JP5389666B2 - 造血幹細胞を増加および動員するための方法 - Google Patents
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Description
R1はHまたは−CO−R4を示し、
R2、R3、およびR4は独立して、H、または任意に置換されたC8〜C16脂肪族であり;
Xはペプチドであり、そして
ZはSまたはCH2である。
R1はHまたは−CO−R4を示し、
R2、R3、およびR4は独立して、H、または任意に置換されたC8〜C16脂肪族であり;
Xは糖であり、そして
ZはSまたはCH2である。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
HSC集団の特徴を増大させるための方法であって、該方法には、その必要がある哺乳動物に対して薬剤を含む組成物を投与する工程が含まれ、ここでは、該特徴は、細胞数および移動性からなる群より選択される、方法。
(項目2)
前記集団に、長期間生存する造血幹細胞または分化増殖能を獲得した前駆細胞が含まれる、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記薬剤がリポペプチドである、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記リポペプチドが式:
の化合物であり、式中、
R 1 はHまたは−CO−R 4 を示し、
R 2 、R 3 、およびR 4 は独立して、H、または任意に置換されたC 8 〜C 16 脂肪族であり;
Xはペプチドであり;そして
ZはSまたはCH 2 である、
項目1に記載の方法。
(項目5)
前記ペプチドに配列番号1〜52の配列のうちの任意の1つが含まれる、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記ペプチドの最初の5個のアミノ酸が、表3に記載される位置にあるアミノ酸から選択される、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記ペプチドに、配列番号8、16〜18、20、および21、ならびにそれらの置換体からなる群より選択される配列が含まれる、項目5に記載の方法。
(項目8)
R 1 がHであり、そしてR 2 とR 3 がC 16 脂肪族またはそれらの置換体である、項目4に記載の方法。
(項目9)
前記化合物が、RRまたはRS立体異性体、あるいはそれらの混合物である、項目4に記載の方法。
(項目10)
前記リポペプチドが式:
の化合物である、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記薬剤がリポ糖である、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記リポ糖が式:
の化合物であり、式中、
R 1 はHまたは−CO−R 4 を示し、
R 2 、R 3 、およびR 4 は独立して、H、または任意に置換されたC 8 〜C 16 脂肪族であり;
Xは糖であり、そして
ZはSまたはCH 2 である、
項目1に記載の方法。
(項目13)
放射線防護剤を投与する工程をさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目14)
前記放射線防護剤が抗酸化剤である、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記放射線防護剤がサイトカインである、項目13に記載の方法。
(項目16)
前記サイトカインが幹細胞因子である、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記放射線防護剤がフラジェリンである、項目13に記載の方法。
(項目18)
前記放射線防護剤がTGFβである、項目13に記載の方法。
(項目19)
前記放射線防護剤がTLRの活性化因子である、項目13に記載の方法。
(項目20)
骨髄中の造血幹細胞の数が増加する、項目1に記載の方法。
(項目21)
骨髄から血流への前記造血幹細胞の移動性が増大する、項目1に記載の方法。
(項目22)
項目1に記載の方法にしたがってHSCの特徴を増大させる工程を含む、異常な状態の影響を処置する方法。
(項目23)
前記異常な状態が、放射線、化学療法、創傷、中毒、感染、自己骨髄移植、および骨髄不全からなる群より選択される、項目22に記載の方法。
(項目24)
項目1に記載の方法にしたがってHSC集団の特徴を増大させる工程を含む、疾患を処置する方法。
(項目25)
前記疾患が、ガン、自己免疫疾患、貧血、悪性ではない血液疾患、ウィスコット・アルドリッチ症候群、チェディアック・東症候群、重症複合型免疫不全症(SCID)、サラセミア、および鎌状赤血球貧血からなる群より選択される、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記ガンが、白血病、リンパ腫、悪性の血液疾患、乳ガン、睾丸ガン、神経芽細胞腫、卵巣ガン、骨髄腫、およびヴァルデンストレームマクログロブリン血症からなる群より選択される、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記自己免疫疾患の原因がHIV感染である、項目25に記載の方法。
(項目28)
哺乳動物から自己幹細胞集団を生産する方法であって:
(a)項目1に記載の方法にしたがってHSC集団の特徴を増大させる工程;および
(b)該哺乳動物から末梢白血球を単離する工程
を含み、ここでは、該末梢白血球には、該自己幹細胞集団が含まれる、方法。
(項目29)
ガンの処置を受けた哺乳動物に対して項目28に記載の方法にしたがって得られた自己幹細胞集団を投与する工程を含む、ガンの処置の影響を処置する方法。
(項目30)
前記ガンの処置が化学療法または放射線治療である、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記自己幹細胞集団が注射または輸血によって投与される、項目29に記載の方法。
(項目32)
血液試料からHSCを単離するための方法であって、前記方法には:
(a)その必要があるヒトに対して薬剤を含む組成物を投与する工程;
(b)該試料からHSCを単離する工程
が含まれる、方法。
(項目33)
前記薬剤がリポペプチドである、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記リポペプチドが式:
の化合物であり、式中、
R 1 はHまたは−CO−R 4 を示し、
R 2 、R 3 、およびR 4 は独立して、H、または任意に置換されたC 8 〜C 16 脂肪族であり;
Xはペプチドであり;そして
ZはSまたはCH 2 である、
項目33に記載の方法。
(項目35)
前記リポペプチドが式:
の化合物である、項目34に記載の方法。
(項目36)
G−CSFを投与する工程をさらに含む、項目1または28のいずれか1項に記載の方法。
(項目37)
前記組成物が、G−CSFが投与される前に投与される、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記組成物が、G−CSFの投与と同時に投与される、項目36に記載の方法。
(項目39)
前記組成物が、G−CSFの投与後に投与される、項目36に記載の方法。
(項目40)
AMD3100を投与する工程をさらに含む、項目36に記載の方法。
(項目41)
CXCR4アンタゴニストを投与する工程をさらに含む、項目36に記載の方法。
(項目42)
CXCR4アンタゴニストを投与する工程をさらに含む、項目40に記載の方法。
(項目43)
AMD3100が前記哺乳動物からの採血の前に投与される、項目28に記載の方法。
本明細書中で使用される技術用語は特定の実施形態を記載する目的のためのものにすぎず、限定するようには意図されないことが理解されるべきである。明細書と添付の特許請求の範囲において使用される場合は、単数形の「a」、「an」、そして「the」には、別段明記されていない限りは、複数についての言及も含まれることに留意されなければならない。
HSC集団の特徴を増大させるかまたは強化するための方法が本明細書中で提供される。HSC集団の特徴は、細胞数である場合があり、また細胞の移動性である場合もある。
細胞数は、HSC集団の全体的な大きさであり得る。細胞数はまた、個々のHSCの総数でもあり得る。細胞数は、さらに別のHSCになるHSCの分裂速度を増大させることによって強化するかまたは増加させることができる。さらに別のHSCは、骨髄、血流、臍帯、または胚の中のHSCの総数を強化し、そして増加させることができる。細胞数はまた、HSC集団の全体的な量を高めることによって、あるいは、HSC集団の量、数、またはレベルを強化するかまたは増大させることによっても、強化するかまたは増加させることができる。
細胞の移動性は、骨髄から末梢血へと移動する個々のHSCの数を増加させることによって、強化するかまたは増大させることができる。細胞の移動性はまた、骨髄から末梢血へと、その後、末梢血から特定の組織または臓器(たとえば、リンパ節、心臓、肺、肝臓、皮膚、脾臓、小腸および大腸、胃、または膵臓)へと移動する個々のHSCの数を増加させることによって、強化するかまたは増大させることができる。HSCは、骨髄から血流へと移動する場合もある。
上記方法には、HSC集団の特徴を強化するかまたは増大させるために、組成物をそれが必要な哺乳動物に投与する工程が含まれ得る。この組成物は、放射線への被爆、ガンの処置による副作用、ストレス、細胞の老化、および疾患と関係がある異常な状態の処置に使用され得る。組成物は、当該分野で周知の方法を使用して生産され得る薬学的組成物であり得る。組成物には、哺乳動物の中のHSC集団の特徴を増大させることができる薬剤が含まれ得る。組成物にはまた、放射線防護剤、HSC同時刺激因子、外因性の成長因子、サイトカイン、またはそれらの組み合わせが含まれる場合もある。
薬剤には、リポペプチド、リポ多糖、リポ糖、またはそれらの組み合わせが含まれ得る。
(1)リポペプチド
リポペプチドは、グラム陰性細菌、グラム陽性細菌、またはマイコプラズマの外膜の一部から単離することができる。細菌のリポペプチドは、配列相同性を共有していない場合があるが、2個または3個の脂肪酸によってアシル化される通常ではないN末端アミノ酸S−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−L−システインを特徴とし得る。細菌のリポペプチドは強力な免疫調節因子であり得、これは、TLR2−TLR1またはTLR2−TLR6ヘテロ二量体を介してシグナルを伝達し、それによりNF−κBとサイトカインの生産の活性化を導くことにより、感染後の初期の宿主応答を活性化させる。天然のリポペプチドのN末端リポペプチドの合成アナログは、TLRおよびNF−κBの強力な活性化因子であり得、さらには、インビボおよびインビトロでの免疫アジュバントであり得る。
R1はHまたは−CO−R4を示し、
R2、R3、およびR4は独立して、H、または任意に置換された脂肪族であり;
XはHまたはペプチドであり;そして
ZはSまたはCH2である。
(2)リポ多糖とリポ糖
リポ多糖またはリポ糖は、本明細書中に記載される薬剤として使用することができる。リポ多糖は以下の式の化合物であり得る:
R1はHまたは−CO−R4を示し、
R2、R3、およびR4は独立して、H、または任意に置換された脂肪族であり;
XはHまたは多糖であり;そして
ZはSまたはCH2である。
本明細書中に記載される組成物にはまた、放射線防護剤が含まれる場合がある。放射線防護剤は、電離放射線からの防御の規模を大きくするために使用することができる。
本明細書中に記載される組成物にはまた、HSCの同時刺激因子も含まれ得る。たとえば、組成物は、特定の結果を得るために特異的に選択される外因性の成長因子およびサイトカインと組み合わせて投与される場合がある。同時刺激因子は成長因子であり得、そして、そのような細胞のタイプの増殖と分化を刺激するサイトカインが使用され得る。同時刺激因子は、リンパ球の分化に関与しているインターロイキン−1、2、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、および17であり得る。インターロイキン3および4は、肥満細胞の分化に関与している。
本発明の方法はまた、骨髄、末梢血、臍帯血からHSCを、または胚性幹細胞を同定し単離するために使用される場合もある。この方法には、その必要がある哺乳動物またはヒトに対して、骨髄中のHSCの数を増加させ、そしてこれらの細胞を骨髄から血流へと移動させる薬剤を投与する工程が含まれ得る。この方法にはさらに、血液からHSCを単離する工程が含まれる場合がある。
異常な状態もしくはストレスが原因で損傷を受けているかまたは死滅した細胞を置き換えるための方法もまた、HSCの特徴を増大させるための方法を適用することによって提供される。これらの損傷を受けた細胞または死滅した細胞は、リンパ系統、骨髄系統、または赤血球系統の血球であり得る。これらの損傷を受けた細胞または死滅した細胞は、赤血球(赤血球)、血小板、顆粒球(たとえば、好中球、好塩基、および好酸球)、マクロファージ、Bリンパ球、Tリンパ球、またはナチュラルキラー細胞であり得る。これらの損傷を受けた細胞または死滅した細胞は、筋細胞(骨格筋細胞と心筋細胞)、脳細胞、肝臓細胞、皮膚細胞、肺細胞、腎臓細胞、腸細胞、および膵臓細胞のような分化した細胞であり得る。
異常な状態は、ガンまたはガンの処置の結果であると考えることができる正常な組織および細胞の損傷であり得る。たとえば、本発明の方法は、化学療法を受けている患者に幹細胞の供給を提供するために使用される場合がある。患者のガン細胞の集団を全滅させるためのガンの処置により、患者の骨髄幹細胞が消滅してしまう場合がある。患者自身の、またはドナーの保存された幹細胞を患者に戻すことにより、患者のHSCのインビボプールが補給され得るか、または再投入され得る。この方法により、HSCの数を増加させ、骨髄から血流へとこれらの細胞を移動させることができ、そして、化学療法または放射線治療のようなガンの処置をより高用量で使用することが可能となり得、しかもこれに伴うリスクは骨髄移植よりも小さい。
組成物はガンの処置を受ける前に患者に、またはドナーに投与することができる。血液または末梢の白血球(PWBC)(これには、HSCを含む幹細胞集団が含まれ得る)は、患者またはドナーから単離することができる。細胞は、組成物の投与後、ガンの処置の前に、患者から単離することができる。自己または異種幹細胞集団は、将来の使用のために保存することができる。幹細胞集団は、以前にガンの処置を受けた患者に、後に投与され得る。加えて、保存された自己幹細胞を移植に使用することができる。組成物は、血液学的な骨髄幹細胞移植において使用され得る。組成物は、免疫抑制性の処置の前、その間、およびその後の移植の成功を促進することができる。自己幹細胞移植には、移植片拒絶および感染のリスクが低いという利点があり得る。なぜなら、免疫機能の回復の効率が優れているからでありえる。移植片対宿主病に罹患している患者の罹患率はドナーとレシピエント患者が同じ個体である場合には極めて低くなり得る。
ガン治療には、細胞毒性薬または細胞増殖抑制剤、またはそれらの混合物の投与が含まれ得る。細胞毒性薬は、以下によりガン細胞の増殖を妨げることができる:(1)DNAを複製する細胞の能力を妨害すること、ならびに、(2)ガン細胞の細胞死および/またはアポトーシスを誘導すること。細胞増殖抑制剤は、細胞増殖を調節する細胞性のシグナル伝達のプロセスを調節すること、妨害すること、または阻害することにより作用する。
ガン治療には、放射線治療が含まる場合がある。放射線治療は、遠隔照射、内照射療法、または原体照射法(ここでは、腫瘍の形状に適合するように放射線ビームを成型するためにコンピューターが使用される)であり得る。放射線治療に使用される放射線は、x線、電子線、またはガンマ線を含む様々な供給源からもたらされ得る。放射線治療の際の放射線の線量と投与のタイミングは、ガンの位置および程度に応じて様々に変えることができるであろう。組成物は、上記に記載されたように、放射線治療の際には放射線防護剤とともに投与することができる。
本発明の方法には、免疫不全の処置に付随する化学療法または放射線治療の症状を緩和するかまたは処置するために、骨髄中のHSCの数を増加させ、これらの細胞を血流へと動員させる組成物を投与する工程が含まれ得る。組成物は、AIDSについて骨髄破壊的な化学療法または放射線治療を受けた患者に投与することができる。たとえば、組成物は、患者の骨髄からのHSCを動員させるか、または患者の骨髄に由来するHSCの数を増加させるために、患者に投与することができる。動員させられたHSCは、その後、白血球除去輸血によって末梢血から回収することができる。その後、HSCは、抗CD34抗体を使用する免疫吸着によって回収された末梢血から富化させることができる。任意に、富化させられたHSCは、幹細胞の増殖を刺激する薬剤の存在化でそれらを培養することによってエキソビボで増殖させられ得る。骨髄破壊的な化学療法または放射線治療の投与後、富化させられ、そして任意に増殖させられたHSCは、次いで、患者の循環している血液に戻され得、それ自体が骨髄へと移植され得る。
本明細書中に記載される方法により、HSCの数を増加させ、これらの細胞を血流へと動員させることができる。自己幹細胞は、血液または末梢白血球から単離することができ、老化が原因でストレスを受けた細胞または死滅した細胞を置き換えるために投与され得る。
本明細書中に記載される方法により、放射線被爆が原因でストレスを受けたかまたは死滅した細胞を置き換えることができる。本発明の方法によってはまた、放射線治療が原因でストレスを受けたかまたは損傷を受けた細胞を置き換えることもできる。
本発明の方法には、火傷を緩和または処置するために、骨髄中のHSCの数を増加させ、これらの細胞を血流へと動員させる組成物を投与する工程が含まれ得る。この方法には、HSC集団の特徴を増大させ、そして末梢白血球を単離する工程が含まれ得る。末梢白血球には自己幹細胞が含まれ得、これは、火傷した哺乳動物に投与することができる。自己幹細胞は、火傷の部位での組織の再生を促進する栄養素(trophic factor)の供給源であり得る。火傷は放射線被爆に付随する場合がある。
HSCを用いて疾患を処置するための方法もまた提供される。この方法には、骨髄中のHSCの数を増加させ、異常細胞を置き換えるためにこれらの細胞を血流に動員させる組成物を投与する工程が含まれ得る。
この組成物は、そのために赤血球、骨髄細胞、またはリンパ造血細胞のプールを再生させる必要が暗示される疾患あるいは症状を処置する方法において使用することができる。たとえば、この組成物は、HSC移植(たとえば、動物またはヒトへの骨髄移植)の必要が暗示される場合に、疾患または症状を処置する方法において使用することができる。この組成物は、被験体の中の造血細胞の数の不足を回復させるかまたは防ぐために使用することができる。不足は、たとえば、良性の疾患もしくは症状、遺伝的な異常、疾患、ストレス、化学療法によって、あるいは放射線治療によって生じる場合がある。
本発明の方法には、ガンを緩和するかまたは処置するために、骨髄中のHSCの数を増加させ、血流へ移動するようにこれらの細胞を動員させる組成物を投与する工程が含まれ得る。ガンは、以下を含むがこれらに限定されない血液悪性腫瘍であり得る:リンパ系の血液系腫瘍(白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、組織球性リンパ腫、およびバーキットリンパ腫を含む);骨髄系統の血液系腫瘍(急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、および前骨髄球性白血病を含む)。処置することができる他のガンとしては、以下が挙げられる:膀胱ガン(進行性膀胱ガンおよび転移性膀胱ガンを含む)、乳ガン、結腸ガン(結腸直腸がンを含む)、腎臓ガン、肝臓ガン、肺ガン(小細胞肺ガンおよび非小細胞肺ガン、ならびに肺腺ガンを含む)、卵巣ガン、前立腺ガン、精巣ガン、尿生殖器ガン、リンパ系のガン、喉頭ガン、膵臓ガン(膵外分泌ガンを含む)、口腔ガン、咽頭ガン、食道ガン、胃ガン、小腸ガン、結腸ガン、直腸ガン、胆嚢ガン、子宮頸ガン、甲状腺ガン、および皮膚ガン(扁平細胞ガンを含む);中枢神経系および末梢神経系の腫瘍(星状細胞腫、神経芽細胞腫、膠芽細胞腫、神経鞘腫を含む);間質を起源とする腫瘍(繊維肉腫、横紋筋肉腫、および骨肉腫を含む);ならびに他の腫瘍(黒色腫、先天性色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、濾胞性甲状腺癌、および奇形ガンを含む)。
本発明の方法には、良性の疾患の兆候または症状を緩和するかまたは処置するために、骨髄中のHSCの数を増加させ、これらの細胞を血流へと動員させる組成物を投与する工程が含まれ得る。良性の疾患または障害は造血系に関係するものであり得、これには、以下が含まれるがこれらに限定されない:異常ヘモグロビン症、骨髄不全症候群、免疫不全、代謝性蓄積症、好中球機能異常(neutrophil disorder)、血小板の疾患、ウイルス感染(たとえば、HIV感染)、および自己免疫疾患。異常ヘモグロビン症は、サラセミア(たとえば、輸血によるサラセミア(transfusion−dependent thalassemia)、サラセミアメジャーなど)、またはサラセミア鎌状赤血球貧血(thalassemia sickle cell anemia)もしくは鎌状赤血球病)であり得る。
本明細書中に記載される方法を使用する組成物の投与は、経口投与、非経口投与、舌下投与、経皮投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与、吸入による投与、口腔投与による投与、またはそれらの組み合わせであり得る。非経口投与としては、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、くも膜下投与、および関節内投与が挙げられるが、これらに限定されない。獣医学的使用については、組成物は、通常の獣医学的な実施方法にしたがって、適切に許容される処方物として投与することができる。獣医師は、特定の動物に最も適している投与レジュメと投与経路を容易に決定することができる。組成物は、ヒト患者、ネコ、イヌ、大動物、または鳥に投与され得る。
本発明の方法には、疾患の兆候または症状を緩和するかまたは処置するために、骨髄中のHSCの数を増加させ、これらの細胞を血流へと動員させる組成物を投与する工程が含まれる場合がある。本明細書中で提供される組成物は、従来の様式で処方された錠剤またはトローチ剤の形態であり得る。たとえば、経口投与のための錠剤およびカプセル剤には、結合剤、増量剤、潤滑剤、崩壊剤、および湿潤剤を含むがこれらに限定されない従来の賦形剤が含まれ得る。結合剤としては、シロップ剤、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプンの粘液、およびポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。増量剤としては、ラクトース、糖、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、およびソルビトールが挙げられるが、これらに限定されない。潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、およびシリカが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、ジャガイモデンプン、およびグリコール酸ナトリウムデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられるがこれに限定されない。錠剤は、当該分野で周知の方法にしたがってコーティングすることができる。
本発明の方法には、その必要がある患者に対して治療有効量の組成物を投与する工程が含まれ得る。治療での使用に必要な治療有効量は、処置される症状の性質、血流へのHSCを増加させるために所望される時間の長さ、および患者の年齢/症状に応じて様々である。しかし、一般的には、成人の処置に使用される用量は、通常、1日あたり0.001mg/kgから約200mg/kgの範囲であり得る。用量は、1日あたり約1μg/kgから約100μg/kgであり得る。所望される用量は、単回用量で投与されることが便利であり得るが、適切な間隔で、たとえば、1日あたり2回、3回、4回、またはそれ以上に分けられた用量で投与される複数回の用量として投与される場合もある。複数回の用量が所望される場合も、また必要である場合もある。
様々な遺伝的疾患および後天性疾患を有している患者において、骨髄中のHSCの数を増加させ、血流へとこれらの細胞を動員させる組成物を使用して遺伝子治療を行うための方法が本明細書中で提供される。この方法においては、HSCは、組成物の投与によって患者の血流から動員させられ得る。その後、末梢血がロイコフェレーシスによって回収される。HSCはさらに、抗CD34抗体を使用した免疫吸着によって回収された末梢血からさらに富化させることができる。任意に、富化させられたHSCが、その後、幹細胞の増殖を刺激する薬剤の存在下でそれらを培養することによって、エキソビボで増殖させられる。富化させられ、そして任意に増殖させられた幹細胞には、その後、遺伝性疾患もしくは後天性疾患を緩和する遺伝子を発現する両種性レトロウイルスベクターまたは他の適切なベクターが形質導入される。任意に、ベクターには、発現される選択マーカーを持たせることもできる。この場合、うまく形質導入された細胞は、選択マーカーの存在について選択することができる。形質導入され、任意に選択されたHSCはその後、患者の循環している血液へと戻され、それ自体を骨髄に移植することができる。
放射線防護剤の中のリポペプチド
リポペプチドは、放射線の影響から哺乳動物を防御することができる。この作用を、以下のような放射線照射後の脾臓の重量を通じて免疫系をモニターすることによって明らかにした。ICRマウスにPBSまたは3μgのCBLB601を注射し、その後、0Gyまたは6Gyの全身照射(TBI)を照射した。それぞれの処置から5匹のマウスのグループを3日おきに屠殺し、それらの脾臓と胸腺を取り出し、重量を測定した。脾臓の重量は、個々の対応する動物の体重に対して正規化した。図2は、照射した対照マウスとCBLB601で処置したマウスによる脾臓の平均重量のグラフを示す。体重あたりの脾臓の重量を、照射の24時間前にマウス1匹あたりPBSまたは3μgのCBLB601の筋肉内投与後に0Gyまたは6GyのTBIを照射したマウスについてプロットした。6Gyの放射線を照射したPBSで処置したマウスの脾臓は、13〜14日後に標準的な重量に回復した。比較すると、同じ量の放射線を照射したCBLB601で処置したマウスの脾臓は、8日目までに標準的な重量に回復した。
リポペプチドで処置したマウスから輸血された血液は放射線から防護することができる
リポペプチドで処置されたマウスからの輸血された血液は、放射線の影響からレシピエントマウスを防御することができる。これは、3日間連続して50μgのリポペプチドCBLB612をマウスに毎日注射することによって明らかになった。CBCL612の影響についての対照のために、マウスの1つのグループに、100μg/kgのG−CSF、またはPBSを4日間連続して毎日注射した。
リポペプチドはHSC数を増加させ、移動性を強化することができる
以下は、リポペプチドが実際にHSCの数を増加させ、骨髄(BM)から血流へとそれらを動員させることができることを明らかにする。この作用は、以下のように、BM細胞および末梢血細胞の中の公知のHSCマーカーをモニターすることによって観察した。細胞を、CBLB601で処置したマウスまたは対照マウスのBMから単離し、その後、これらの細胞を蛍光活性化細胞選別法(FACS)によって分析した。FACSを、共通の骨髄前駆細胞をマークするCD117(c−kit)posおよびLinnegを提示するKL細胞集団;長期間生存するHSCをマークするCD117(c−kit)pos、Sca−1pos、Linneg、およびCD34neg/lowを提示するKSL/CD34−細胞集団;短期間生存するHSCと持続性のリンパ骨髄造血(しかし好ましくは、骨髄造血ではなくリンパ造血を再構成する)を伴う多能性前駆細胞をマークするCD117(c−kit)pos、Sca−1pos、Linneg、CD34posを提示するKSL/CD34+細胞集団を選択するために使用した。図3は、BMの中でのc−kitpos、KSL細胞、KSL/CD34−、およびKSL/CD34+細胞の割合(%)が、対照と比較してCBLB601で処置したマウスにおいて増加し、CBLB601の投与後72時間でピークとなることを示している。したがって、長期間生存するHSCと短期間生存するHSC細胞の集団、ならびに、共通のおよび多能性骨髄前駆細胞の集団は、CBLB601での処理によって増大させられる。
リポペプチドは複数の幹細胞集団を動員させることができる
以下は、リポペプチドが血液中の多数の幹細胞集団を動員させることができることを示す。C57/B6マウスに、単回皮下(SC)注射、または4回の毎日50μgのCBLB612のSC注射のいずれかを投与した。血液試料をそれぞれのマウスから回収し、幹細胞集団の間で一般的である以下の分子マーカーを使用してFACSによって分析した:Lin、sca−1、c−kit、およびCD34。以下の表5は、FACSによって分析した、試料中の様々な細胞集団についての細胞数/mLを経時的に示す。Lin−、sca−1+、およびc−kit+(LSK)は全ての幹細胞について共通のマーカーである。LSK/CD34−を示す細胞は真の万能である長期間生存する造血幹細胞であるが、LSK/CD34+を示す細胞は短期間しか生存できないHSCであり、多能性前駆細胞である。
リポペプチドは、アカゲザルにおいて骨髄中のHSC数を増加させ、そして末梢血への移動性を増大させることができる
以下は、リポペプチドがHSC数を増加させることができ、これらを骨髄(BM)から血流へと動員させることができることを示す。この作用を、アカゲザルの細胞および周辺細胞においてBM中のHSCについての公知のマーカーをモニターすることによって観察した。
血液を、サル2〜6から2日目から5日目の試験の際に採取した。骨髄を、サル6(未処置)からは1日目、サル2からは2日目、サル3からは3日目、サル4からは4日目、そしてサル5からは5日目に採取した(表6を参照のこと)。
HSCの動員はCBLB612用量に依存する
これは、所定のグループ配分のマウスの平均体重に比例するように調節された薬物の容量を投与することによって明らかとなった。用量は、意図した用量/kg平均体重として計算した。用量の調節は、注入量を一定に保ったまま注射される化合物の濃度を調節することによって行った。表8を参照のこと。
HSC動員の速度論
CBLB612の注射後の骨髄から末梢血へのHSCおよび前駆細胞のその後の動員。これを、所定のグループ配分のマウスの平均体重に比例するように調整された薬物の容量を投与することによって明らかにした。用量は、意図した用量/kg平均体重として計算した。用量の調節は、注入量を一定に保ち、注射される化合物の濃度を調整することによって行った。表12を参照のこと。
Claims (13)
- 疾患を処置するための組成物であって、リポペプチドを含み、該リポペプチドが式:
R1はHまたは−CO−R4を示し、
R2、R3、およびR4は独立して、H、または必要に応じて置換されたC8〜C16脂肪族であり;
Xは配列番号8、16〜18、20、および21からなる群より選択されるペプチドであり;そして
ZはSまたはCH2であり;
該リポペプチドは、造血幹細胞の移動性を増大させ;そして、
該疾患は、ガン、自己免疫疾患、貧血、悪性ではない血液疾患、ウィスコット・アルドリッチ症候群、チェディアック・東症候群、重症複合型免疫不全症(SCID)、サラセミア、および鎌状赤血球貧血からなる群より選択される、組成物。 - R1がHであり、そしてR2とR3がC16脂肪族またはそれらの置換体である、請求項1に記載の組成物。
- 放射線防護剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記放射線防護剤が抗酸化剤である、請求項3に記載の組成物。
- 前記放射線防護剤がサイトカインである、請求項3に記載の組成物。
- 前記サイトカインが幹細胞因子である、請求項5に記載の組成物。
- 前記放射線防護剤がフラジェリンである、請求項3に記載の組成物。
- 前記放射線防護剤がTGFβである、請求項3に記載の組成物。
- 骨髄から血流への前記造血幹細胞の移動性が増大する、請求項1に記載の組成物。
- 前記疾患が、自己免疫疾患、貧血、悪性ではない血液疾患、ウィスコット・アルドリッチ症候群、チェディアック・東症候群、重症複合型免疫不全症(SCID)、サラセミア、および鎌状赤血球貧血からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記ガンが、白血病、リンパ腫、悪性の血液疾患、乳ガン、睾丸ガン、神経芽細胞腫、卵巣ガン、骨髄腫、およびヴァルデンストレームマクログロブリン血症からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- 幹細胞集団を生産するための組成物であって、該組成物はリポペプチドを含み、
該リポペプチドは、以下の式
の化合物であり、式中、
R1はHまたは−CO−R4を示し、
R2、R3、およびR4は独立して、H、または必要に応じて置換されたC8〜C16脂肪族であり;
Xは配列番号8、16〜18、20、および21からなる群より選択されるペプチドであり;そして
ZはSまたはCH2であり、
そして、該幹細胞集団は、該組成物で処置された哺乳動物から得られた試料からの末梢白血球を単離することによって生産され、ここで、該末梢白血球には、該幹細胞集団が含まれる、組成物。 - 幹細胞集団を生産する方法であって、哺乳動物から得られた試料からの末梢白血球を単離する工程を含み、ここで、該哺乳動物は、リポペプチドを含む組成物で処置されており、
ここで、該リポペプチドは、以下の式
の化合物であり、式中、
R1はHまたは−CO−R4を示し、
R2、R3、およびR4は独立して、H、または必要に応じて置換されたC8〜C16脂肪族であり;
Xは配列番号8、16〜18、20、および21からなる群より選択されるペプチドであり;そして
ZはSまたはCH2であり、
そして、該末梢白血球には、該幹細胞集団が含まれる、方法。
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