JP5385686B2 - Platelet aggregation inhibitor - Google Patents
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Description
本発明は、血小板凝集抑制剤に関する。より詳細には、ウィスキー中の成分であるコニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、エラグ酸、及びそれらの代謝物からなる群より選択される１以上の化合物を有効成分として含有する血小板凝集抑制剤に関する。 The present invention relates to a platelet aggregation inhibitor. More specifically, the present invention relates to a platelet aggregation inhibitor containing, as an active ingredient, one or more compounds selected from the group consisting of coniferyl aldehyde, sinapyraldehyde, ellagic acid, and metabolites thereof, which are ingredients in whiskey.
血栓とは、一般に血管内で血液が固まった状態をいい、血管内皮の損傷、炎症、潰瘍等の現象があることによってその箇所に血小板等が集まり、膠着血栓を生じ、内腔狭窄や閉塞を生じる。 A blood clot generally refers to a state in which blood has solidified in a blood vessel. When there is a phenomenon such as damage to the vascular endothelium, inflammation, or ulcer, platelets gather at that location, resulting in an agglutinating thrombus, causing stenosis or blockage Arise.
心筋梗塞や脳梗塞を代表とする虚血性循環障害は、血小板等の凝集を通じて血栓が形成されることに起因しており、日本人の死因に占める割合は２８％以上と非常に大きい（厚生労働省、２００５年人口動態統計特殊報告）。 Ischemic circulatory disorders such as myocardial infarction and cerebral infarction are caused by thrombus formation through aggregation of platelets, etc., and the proportion of Japanese causes of death is 28% or more (Ministry of Health, Labor and Welfare) , 2005 Demographic Statistics Special Report).
現在、虚血性循環障害の治療及び予防には抗血小板薬（アスピリンなど）や血栓溶解薬（tPAなど）が用いられている。しかし、脳梗塞の治療に用いられている血栓溶解薬の使用には、発症からの時間や治療を行う施設などに厳しい制限があり、その適応となる患者は少ない。また、抗血小板薬には、薬物耐性の問題など、解決すべき点もある。さらに、虚血性循環障害の治療及び予防には長期的な投薬が一般的であるが、長期投薬によって副作用を引き起こすこともあり、問題になっている。 Currently, antiplatelet drugs (such as aspirin) and thrombolytic drugs (such as tPA) are used for the treatment and prevention of ischemic circulatory disorders. However, the use of thrombolytic drugs used for the treatment of cerebral infarction has strict restrictions on the time since the onset and the facility where the treatment is performed, and there are few patients who are indicated for this. Antiplatelet drugs also have problems to be solved such as drug resistance. Furthermore, long-term medication is common in the treatment and prevention of ischemic circulatory disorders, but long-term medication can cause side effects and is problematic.
厚生労働省は、平成２年に生活習慣についてのアンケートを実施した。４０〜５９歳の男性のうち回答の得られた約２万人を対象に、飲酒と脳卒中発症との関連を１１年間追跡調査して大規模な疫学データを得たところ、1日1合未満の適量飲酒群で、脳梗塞のリスクが低下していることが明らかとなった。これは、アルコール飲料の主成分であるエタノールによって、血中の悪玉コレステロールの減少と善玉コレステロールの上昇が引き起こされ、血液が固まりにくくなるためであると考えられている。 The Ministry of Health, Labor and Welfare conducted a questionnaire on lifestyle habits in 1990. About 20,000 respondents who were 40-59 years old responded to 11 years of follow-up study of the relationship between alcohol consumption and stroke, and obtained large-scale epidemiological data. It became clear that the risk of cerebral infarction was reduced in the appropriate amount of alcohol drinking group. This is thought to be because ethanol, which is the main component of alcoholic beverages, causes a reduction in bad cholesterol in the blood and an increase in good cholesterol, making it difficult for blood to solidify.
また、赤ワインに含まれるポリフェノールの一種であるレスベラトロール（Resveratrol）は血小板凝集抑制作用を有することが報告されている（非特許文献１）。しかし、トロンボキサンＡ２受容体アゴニストＵ４６６１９誘発性血小板凝集に対するレスベラトロールの抑制作用は部分的である(非特許文献２)。 In addition, resveratrol, which is a kind of polyphenol contained in red wine, has been reported to have a platelet aggregation inhibitory effect (Non-patent Document 1). However, the inhibitory action of resveratrol on thromboxane A 2 receptor agonist U46619-induced platelet aggregation is partial (Non-patent Document 2).
本発明は、抗血小板効果に優れ、副作用が少ない血小板凝集抑制剤を提供することを目的とする。 It is an object of the present invention to provide a platelet aggregation inhibitor that is excellent in antiplatelet effect and has few side effects.
ワインに限らず樽の中で熟成を重ねたウイスキーなどの酒類中には、ポリフェノール類を始め、非常に多種の化合物が含まれている。本発明者らは、それらの化合物中に、レスベラトロールよりも強い血小板凝集抑制作用を有する化合物が含まれている可能性があると考えた。そして、酒類に含まれる様々な成分、およびその代謝物の中から強い血小板凝集抑制作用を有する成分を鋭意探索し、コニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、エラグ酸、及びそれらの代謝物に顕著な血小板凝集抑制作用があることを発見し、本発明を完成するに至った。 In addition to wine, alcoholic beverages such as whiskeys that have been aged in barrels contain a wide variety of compounds, including polyphenols. The present inventors considered that these compounds may contain a compound having a stronger platelet aggregation inhibitory effect than resveratrol. And we eagerly search for various components contained in alcoholic beverages and their metabolites that have a strong platelet aggregation inhibitory effect, and coniferyl aldehyde, synapraldehyde, ellagic acid, and their metabolites are prominent in platelets. It was discovered that it has an aggregation-inhibiting action, and the present invention has been completed.
すなわち、本発明は次の［１］〜［６］である。
［１］コニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、エラグ酸、及びそれらの代謝物からなる群より選択される１以上の化合物を有効成分として含有する、血小板凝集抑制剤。
［２］有効成分が、コニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、および／またはエラグ酸の代謝物であるユーロリシンＡである、［１］の血小板凝集抑制剤。
［３］有効成分がユーロリシンＡである、［２］の血小板凝集抑制剤。
［４］虚血性循環障害の予防または治療のための、［１］〜［３］のいずれかに記載の血小板凝集抑制剤。
［５］飲食品の形態である、［１］〜［４］のいずれかに記載の血小板凝集抑制剤。
［６］医薬品の形態である、［１］〜［４］のいずれかに記載の血小板凝集抑制剤。
That is, the present invention includes the following [1] to [6].
[1] A platelet aggregation inhibitor containing, as an active ingredient, one or more compounds selected from the group consisting of coniferyl aldehyde, sinapiraldehyde, ellagic acid, and metabolites thereof.
[2] The platelet aggregation inhibitor according to [1], wherein the active ingredient is euroricin A, which is a metabolite of coniferyl aldehyde, sinapiraldehyde, and / or ellagic acid.
[3] The platelet aggregation inhibitor according to [2], wherein the active ingredient is euroricin A.
[4] The platelet aggregation inhibitor according to any one of [1] to [3] for prevention or treatment of ischemic circulatory disorder.
[5] The platelet aggregation inhibitor according to any one of [1] to [4], which is in the form of a food or drink.
[6] The platelet aggregation inhibitor according to any one of [1] to [4], which is in the form of a pharmaceutical product.
本発明の血小板凝集抑制剤は、コニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、エラグ酸、及び／またはそれらの代謝物を含有することにより、優れた抗血小板効果を示し、しかも副作用が少なく、飲食品、または医薬品の形態で、虚血性循環障害の予防または治療に用いることができる。 The platelet aggregation inhibitor of the present invention contains coniferyl aldehyde, sinapyraldehyde, ellagic acid, and / or metabolites thereof, and thus exhibits an excellent antiplatelet effect and has few side effects, food and drink, or It can be used for the prevention or treatment of ischemic circulatory disorder in the form of a pharmaceutical.
以下、本発明の実施の形態について、詳細に説明する。
血小板凝集抑制剤
本発明の血小板凝集抑制剤は、コニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、エラグ酸、及びそれらの代謝物から選択される１以上の化合物を有効成分として含有し、血小板凝集を抑制する作用を有する。
ｉ）有効成分
本発明の血小板凝集抑制剤は、コニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、エラグ酸、及びそれらの代謝物から選択される１以上の化合物を有効成分として含有する。
＜コニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、エラグ酸＞
コニフェリルアルデヒド、およびシナピルアルデヒド、およびエラグ酸は、ウィスキーに含まれる成分である。その構造式を以下に示す。
コニフェリルアルデヒド：
Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail.
Platelet aggregation inhibitor The platelet aggregation inhibitor of the present invention contains one or more compounds selected from coniferyl aldehyde, sinapyraldehyde, ellagic acid, and metabolites thereof as an active ingredient, and suppresses platelet aggregation. Have
i) Active ingredient
The platelet aggregation inhibitor of the present invention contains one or more compounds selected from coniferyl aldehyde, sinapyraldehyde, ellagic acid, and metabolites thereof as an active ingredient.
<Coniferyl aldehyde, cinapyraldehyde, ellagic acid>
Coniferyl aldehyde, cinapyraldehyde, and ellagic acid are components contained in whiskey. Its structural formula is shown below.
Coniferyl aldehyde:
シナピルアルデヒド： Sinapyraldehyde:
エラグ酸： Ellagic acid:
コニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、およびエラグ酸は、ウイスキーから抽出して得ることもできるし、市販品を用いることもできる。また、公知の方法によって化学合成にて得ることもできる。 Coniferyl aldehyde, sinapyraldehyde, and ellagic acid can be obtained by extraction from whiskey, or commercially available products can also be used. It can also be obtained by chemical synthesis by a known method.
コニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、およびエラグ酸の抽出に用いるためのウイスキーは、熟成後のものであればどのようなものでも良く、熟成（貯蔵）後のウイスキー原酒、ブレンド（ヴァッティング）後または熟後のウイスキーを用いることができる。いずれのウイスキーからも、本発明の血小板凝集抑制剤に用いるエラグ酸、コニフェリルアルデヒド、及びシナピルアルデヒドを調製することができ、同様な効果を得ることができる。ウイスキーからエバポレーター等によってアルコール分を除去し、その後、凍結乾燥機等を用いて水分を蒸発させると、ウイスキー中の不揮発成分（コンジェナー）が得られる。このコンジェナーは、コニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、およびエラグ酸を含む抽出物として、そのまま本発明の血小板凝集抑制剤に用いることができる。また、このコンジェナーをさらに精製して、コニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒドまたはエラグ酸を得ることができる。各化合物の精製法や精製の度合いは、当業者が適宜選択することができる。 The whiskey for use in the extraction of coniferyl aldehyde, sinapyraldehyde, and ellagic acid may be any ripened whiskey, after aging (storage), after blending (vatting) or Ripe whiskey can be used. From any of the whiskeys, ellagic acid, coniferyl aldehyde, and sinapyraldehyde used in the platelet aggregation inhibitor of the present invention can be prepared, and similar effects can be obtained. When the alcohol is removed from the whiskey using an evaporator or the like, and then the water is evaporated using a freeze dryer or the like, a non-volatile component (congener) in the whiskey is obtained. This congener can be used as it is for the platelet aggregation inhibitor of the present invention as an extract containing coniferyl aldehyde, sinapyraldehyde, and ellagic acid. This congener can be further purified to give coniferyl aldehyde, sinapyraldehyde or ellagic acid. A person skilled in the art can appropriately select the purification method and the degree of purification of each compound.
エラグ酸は、本明細書の実施例に示すインビトロの試験においては血小板凝集抑制作用を示していない。しかし、後述するように、エラグ酸の代謝物であるユーロリシンＡが強い血小板凝集抑制作用を有する。このことから、インビボの試験系においては、エラグ酸の投与によって強い血小板凝集抑制作用を示すものと考えられる。
＜コニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、エラグ酸の代謝物＞
本発明の血小板凝集抑制剤は、コニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、またはエラグ酸のそれぞれの代謝物を有効成分として含有することができる。特にエラグ酸の代謝物を好適に用いることができ、なかでもユーロリシンＡ（Ｕｒｏｌｉｔｈｉｎ Ａ）をもっとも好適に用いることができる。ユーロリシンＡは、以下の式Ｉ
Ellagic acid does not show an inhibitory effect on platelet aggregation in the in vitro tests shown in the examples of the present specification. However, as described later, euroricin A, which is a metabolite of ellagic acid, has a strong platelet aggregation inhibitory action. From this, in an in vivo test system, it is considered that administration of ellagic acid exhibits a strong platelet aggregation inhibitory action.
<Coniferyl aldehyde, cinapyraldehyde, ellagic acid metabolite>
The platelet aggregation inhibitor of the present invention can contain each metabolite of coniferyl aldehyde, sinapiraldehyde, or ellagic acid as an active ingredient. In particular, a metabolite of ellagic acid can be preferably used, and among them, euroricin A can be most preferably used. Euroricin A has the following formula I
で表される化合物である。
コニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、またはエラグ酸の代謝物は、それぞれを酵素処理等の当業者が通常行う方法によって処理することにより調製し、回収することができる。また、公知の方法によって化学合成することもできる。たとえば、ユーロリシンＡは、実施例１に記載した方法で合成することができる。
ii)血小板凝集抑制作用
血小板凝集については、以下のようなメカニズムが知られている。まず、血管壁が損傷すると、血管内皮細胞下組織のコラーゲンが露出し、そのコラーゲンに血漿中のvon Willebrand因子（vWF：フォン・ウィルブランド因子）が結合する。血小板はvWFと結合するか、あるいは、ＧＰＶＩなどのコラーゲン受容体を介してコラーゲンと直接結合することにより、血管内皮細胞下組織に粘着する。このようにして活性化された血小板の細胞内ではＣａ２＋濃度が上昇し、血小板凝集反応が誘導される。それと同時に、活性化された血小板からはＡＤＰやセロトニンなどが放出され、新たに血小板凝集反応を誘導する。活性化された血小板の細胞内Ｃａ２＋濃度が上昇するメカニズムは、３つの系が知られている：（１）血小板細胞膜上の受容体にコラーゲン、トロンビン、またはエピネフリンが結合することによって、細胞内のホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）が活性化し、細胞内のアラキドン酸カスケードを介してトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）の生成を促進し、Ｃａ２＋濃度を上昇させる；（２）血小板細胞膜上のＡＤＰ受容体にＡＤＰが結合すると、細胞内のアデニル酸シクラーゼ（ＡＣ）が抑制されて、ｃＡＭＰ濃度が低下し、細胞内Ｃａ２＋濃度を上昇させる；（３）血小板細胞膜上のセロトニン受容体にセロトニンが、あるいはトロンボキサンＡ２受容体にトロンボキサンＡ２が結合することによって、細胞内のホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）が活性化し、細胞内のイノシトールリン脂質系を介してイノシトール三リン酸の生成を促進し、Ｃａ２＋濃度を上昇させる。
It is a compound represented by these.
The metabolites of coniferyl aldehyde, sinapyraldehyde, or ellagic acid can be prepared and recovered by treating each by a method commonly used by those skilled in the art such as enzyme treatment. It can also be chemically synthesized by a known method. For example, euroricin A can be synthesized by the method described in Example 1.
ii) Inhibition of platelet aggregation The following mechanisms are known for platelet aggregation. First, when the blood vessel wall is damaged, collagen in the vascular endothelial subcellular tissue is exposed, and von Willebrand factor (vWF: von Willebrand factor) in plasma binds to the collagen. Platelets adhere to vascular endothelial subcellular tissues by binding to vWF or directly binding to collagen via a collagen receptor such as GPVI. In the cells of platelets activated in this way, the Ca 2+ concentration increases and a platelet aggregation reaction is induced. At the same time, ADP, serotonin, and the like are released from the activated platelets to newly induce a platelet aggregation reaction. Three mechanisms are known for increasing intracellular Ca 2+ concentration in activated platelets: (1) Intracellular by binding collagen, thrombin, or epinephrine to receptors on the platelet cell membrane. Phospholipase A 2 (PLA 2 ) is activated and promotes the generation of thromboxane A 2 (TXA 2 ) via the intracellular arachidonic acid cascade, increasing Ca 2+ concentration; (2) ADP on platelet cell membranes When ADP binds to the receptor, intracellular adenylate cyclase (AC) is suppressed and the cAMP concentration decreases and the intracellular Ca 2+ concentration increases; (3) serotonin is present at the serotonin receptor on the platelet cell membrane. Alternatively, by binding thromboxane A 2 to thromboxane A 2 receptor, intracellular phospholipase C ( PLC) is activated, promotes the production of inositol triphosphate via the intracellular inositol phospholipid system, and increases the Ca 2+ concentration.
本発明の血小板凝集抑制剤は、（１）コラーゲン刺激を介した系を阻害し、血小板凝集反応を抑制する。また、ユーロリシンＡを有効成分として含む場合は、（１）コラーゲン刺激を介した系、および（２）ＡＤＰを介した系を阻害し、またトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）の上昇刺激による血小板凝集反応をも抑制するという、幅広い作用機序を有する。幅広い作用機序を有することにより、多彩な刺激による血小板の活性化をも抑制することが可能になる。
＜血小板凝集抑制効果の測定＞
血小板凝集抑制効果の測定には、当業者が通常用いるいかなる方法をも用いることができるが、たとえば実施例に記載した方法で測定することができる。具体的には、血小板懸濁液をキュベットに入れ、３分間プレインキュベートし、１ｍＭ ＣａＣｌ２溶液と共に、３分間、３７℃、回転数１０００ｒｐｍにて撹拌する。さらに被験物質を加えて５分間プレインキュベートし、血小板凝集惹起剤(コラーゲン、トロンボキサンＡ２受容体刺激薬：Ｕ４６６１９、アデノシン二リン酸−アドレナリン混合薬、またはトロンビン）を加えた後、血小板凝集を測定する。血小板凝集は、標準的なアグリゴメーター(PAM-6C、Merbanix、Tokyo、Japan)を用いた比濁法によって測定することができる。
＜虚血性循環障害の予防または治療＞
本発明の血小板凝集抑制剤は、コニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、エラグ酸、及びそれらの代謝物から選択される１以上の化合物を有効成分として含有することにより、血小板の凝集を抑制し、虚血性循環障害の予防または治療に用いることができる。虚血性循環障害の例としては、虚血性心疾患、虚血性脳疾患、虚血性肺疾患、腎梗塞、急性腸管膜閉塞症、急性動脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症などが挙げられるが、これに限定されない。
飲食品
本発明の血小板凝集抑制剤は、例えばサプリメントのようにコニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、エラグ酸、及びそれらの代謝物から選択される１以上の化合物を有効成分として含有する飲食品、ならびに一般の飲食品にコニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、エラグ酸、及びそれらの代謝物から選択される１以上の化合物を配合して、その飲食品に血小板凝集抑制効果を付与した機能性食品（健康補助食品、栄養機能食品、特別用途食品、特定保健用食品等の健康食品、動物用サプリメントを含む）、動物用飼料等、経口摂取される形態のものであることができる。本発明ではこれらを総称して飲食品という。
The platelet aggregation inhibitor of the present invention (1) inhibits the system mediated by collagen stimulation and suppresses the platelet aggregation reaction. In addition, when eurolysin A is included as an active ingredient, (1) the system mediated by collagen stimulation and (2) the system mediated by ADP are inhibited, and platelet aggregation is caused by an increase stimulation of thromboxane A 2 (TXA 2 ). It has a wide mechanism of action that suppresses reactions. By having a wide mechanism of action, it becomes possible to suppress platelet activation by various stimuli.
<Measurement of platelet aggregation inhibitory effect>
Any method commonly used by those skilled in the art can be used to measure the platelet aggregation inhibitory effect. For example, it can be measured by the method described in the Examples. Specifically, the platelet suspension is placed in a cuvette, pre-incubated for 3 minutes, and stirred with a 1 mM CaCl 2 solution for 3 minutes at 37 ° C. and a rotation speed of 1000 rpm. Further, a test substance is added and preincubated for 5 minutes. After adding a platelet aggregation inducer (collagen, thromboxane A 2 receptor stimulant: U46619, adenosine diphosphate-adrenergic drug, or thrombin), platelet aggregation is performed. taking measurement. Platelet aggregation can be measured by a turbidimetric method using a standard aggregometer (PAM-6C, Merbanix, Tokyo, Japan).
<Prevention or treatment of ischemic circulatory disorder>
The platelet aggregation inhibitor of the present invention contains one or more compounds selected from coniferyl aldehyde, sinapiraldehyde, ellagic acid, and metabolites thereof as an active ingredient, thereby suppressing platelet aggregation and It can be used for the prevention or treatment of blood circulation disorders. Examples of ischemic circulatory disorders include ischemic heart disease, ischemic brain disease, ischemic lung disease, renal infarction, acute mesenteric occlusion, acute arterial occlusion, retinal artery occlusion, retinal vein occlusion, etc. However, it is not limited to this.
Food / beverage products The platelet aggregation inhibitor of the present invention is, for example, a food / beverage product containing one or more compounds selected from coniferyl aldehyde, synapraldehyde, ellagic acid, and metabolites thereof as active ingredients, such as supplements, and A functional food (health) that contains one or more compounds selected from coniferyl aldehyde, synapyraldehyde, ellagic acid, and their metabolites in general food and drink, and has given the food and drink a platelet aggregation inhibitory effect. Supplemental foods, nutritional functional foods, special-purpose foods, health foods such as foods for specified health use, and supplements for animals), animal feeds, etc. In the present invention, these are collectively called food and drink.
本発明の飲食品には、コニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、エラグ酸、及びそれらの代謝物の効果を損なわない、すなわち、コニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、エラグ酸、及びそれらの代謝物との配合により好ましくない相互作用を生じない限り、必要に応じて、他の生理活性成分、例えば、ミネラル；ビタミンＥ、ビタミンＣ、ビタミンＡ等のビタミン類；栄養成分；香料；色素などの他の添加物を混合することができる。これらの添加物はいずれも医薬品、飲食品に一般的に用いられるものが使用できる。 The food and drink of the present invention does not impair the effects of coniferyl aldehyde, sinapiraldehyde, ellagic acid, and their metabolites, that is, coniferyl aldehyde, sinapiraldehyde, ellagic acid, and their metabolites. Other physiologically active ingredients such as minerals; vitamins such as vitamin E, vitamin C and vitamin A; nutritional ingredients; Things can be mixed. Any of these additives commonly used for pharmaceuticals and foods and drinks can be used.
本発明の飲食品は、慣用の飲食品材料に有効成分であるコニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、エラグ酸、及びそれらの代謝物から選択される１以上の化合物を添加、配合して調整する形態であってもよく、例えば、ジュース、牛乳、コーヒー飲料、茶飲料等の飲料、スープ等の液状食品、ヨーグルト等のペースト状食品、ゼリー、グミ等の半固形状食品、クッキー、ガム等の固形状食品、ドレッシング、マヨネーズ等の油脂含有食品等のどのような形態でもよい。 The food / beverage products of the present invention are prepared by adding, blending and adjusting one or more compounds selected from coniferyl aldehyde, sinapyraldehyde, ellagic acid, and their metabolites, which are active ingredients, into conventional food / beverage food materials For example, drinks such as juice, milk, coffee drinks, tea drinks, liquid foods such as soup, pasty foods such as yogurt, semi-solid foods such as jelly and gummi, solids such as cookies and gum It may be in any form such as shaped food, dressing, oil and fat containing food such as mayonnaise.
本発明の飲食品には、有効成分であるコニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、エラグ酸、及びそれらの代謝物から選択される１以上の化合物を、所望の効果が得られる有効量で含有する形態として使用できる。
医薬品
本発明の血小板凝集抑制剤は、コニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、エラグ酸、及びそれらの代謝物から選択される１以上の化合物をそのままの形態で、又は薬学的に許容される添加剤を配合した医薬品の形態で使用してもよい。
The food / beverage product of the present invention contains one or more compounds selected from coniferyl aldehyde, sinapyraldehyde, ellagic acid, and their metabolites, which are active ingredients, in an effective amount that provides a desired effect. Can be used as
Pharmaceutical platelet aggregation inhibitor of the present invention, coniferyl aldehyde, sinapyl aldehyde, ellagic acid, and as it is the form of one or more compounds selected from their metabolites, or pharmaceutically acceptable additive You may use with the form of the compounded medicine.
本発明の医薬品の形態であることを特徴とする血小板凝集抑制剤は、薬理学的に許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤等と共に、一般的な方法により目的に応じて製剤化できる。希釈剤、担体の例としては、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン等の液体希釈剤、グルコース、シュークロース、デキストリン、シクロデキストリン、アラビアガム等固体希釈剤又は賦形剤を挙げることができる。また、製剤化において一般的に使用される乳化剤、緊張化剤（等張化剤）、緩衝剤、溶解補助剤、防腐剤、安定化剤、抗酸化剤等を適宜配合することもできる。 The platelet aggregation inhibitor characterized by being in the form of the pharmaceutical of the present invention can be formulated according to the purpose by a general method together with a pharmacologically acceptable carrier, diluent or excipient. Examples of diluents and carriers include liquid diluents such as water, ethanol, propylene glycol and glycerin, solid diluents and excipients such as glucose, sucrose, dextrin, cyclodextrin and gum arabic. In addition, emulsifiers, tonicity agents (isotonic agents), buffers, solubilizers, preservatives, stabilizers, antioxidants, and the like that are generally used in formulation can be appropriately blended.
本発明の医薬品の形態であることを特徴とする血小板凝集抑制剤には、コニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、エラグ酸、及びそれらの代謝物の効果を損なわない、コニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、エラグ酸、及びそれらの代謝物との配合により好ましくない相互作用を生じない限り、必要に応じて、他の生理活性成分、例えば、ミネラル；ビタミンＥ、ビタミンＣ、ビタミンＡ、等のビタミン類；栄養成分；香料；色素などの他の添加物を混合することができる。これらの添加物はいずれも医薬品、飲食品に一般的に用いられるものが使用できる。 The platelet aggregation inhibitor characterized by being in the form of a pharmaceutical product of the present invention includes coniferyl aldehyde, sinapiraldehyde, sinapiraldehyde, which do not impair the effects of coniferyl aldehyde, sinapyraldehyde, ellagic acid, and metabolites thereof. Other physiologically active ingredients, for example, minerals; vitamins such as vitamin E, vitamin C, vitamin A, etc., as necessary, unless undesirable interactions occur with ellagic acid and their metabolites; Nutritional ingredients; fragrances; other additives such as pigments can be mixed. Any of these additives commonly used for pharmaceuticals and foods and drinks can be used.
本発明の医薬品の形態であることを特徴とする血小板凝集抑制剤は、その形態は特に制限されるものではなく、例えば、粉末状、顆粒状、錠剤状などの固体状；溶液状、乳液状、分散液状等の液状；またはペースト状等の半固体状等の、任意の形態に調整することができる。具体的な剤形としては、散剤、顆粒剤、細粒剤、錠剤、丸剤、トローチ剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、ハードカプセル剤を含む）、チュアブル剤、溶液剤などが例示できる。 The platelet aggregation inhibitor characterized by being in the form of the pharmaceutical product of the present invention is not particularly limited in form, for example, solid form such as powder, granule, tablet, etc .; solution, emulsion It can be adjusted to any form such as a liquid such as a dispersed liquid; or a semi-solid such as a paste. Specific examples of the dosage form include powders, granules, fine granules, tablets, pills, troches, capsules (including soft capsules and hard capsules), chewable agents, and solutions.
本発明の本発明の医薬品の形態であることを特徴とする血小板凝集抑制剤には、有効成分であるコニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、エラグ酸、及びそれらの代謝物から選択される１以上の化合物を、所望の効果が得られる有効量で含有する形態として使用できる。 The platelet aggregation inhibitor characterized by being in the form of the pharmaceutical product of the present invention includes at least one selected from coniferyl aldehyde, synapraldehyde, ellagic acid, and metabolites thereof as active ingredients. The compound can be used as a form containing an effective amount for obtaining a desired effect.
本発明の本発明の医薬品の形態であることを特徴とする血小板凝集抑制剤の投与量や投与形態は、対象、病態やその進行状況、その他の条件によって適宜選択すればよい。
本発明を以下の実施例により、さらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
What is necessary is just to select suitably the dosage amount and dosage form of the platelet aggregation inhibitor characterized by being the form of the pharmaceutical of this invention of this invention according to a subject, a disease state, its progress, and other conditions.
The present invention will be described more specifically with reference to the following examples, but the present invention is not limited thereto.
酒類に関連する各種成分の血小板凝集抑制効果の測定
（サンプルの調製）
被験サンプルは、以下に示す13種のサンプルを対象とした。なお、結果を示す際の便宜上、各サンプルにID番号をつけた。
＜ウイスキー関連成分＞
・W1／山崎12年コンジェナー（凍結乾燥品）
エバポレーターによって、アルコール分を飛ばし、その後、凍結乾燥機により水分を蒸発させ、ウイスキー中の不揮発成分（コンジェナー）を得た。
・W2／コニフェリルアルデヒド（Coniferyl Aldehyde）（SIGMA ALDRICH）
・W3／エラグ酸（Ellaic Acid）（SIGMA ALDRICH）
・W4／リオニレシノール（Lyoniresinol）
ＷＯ２００６／０６８２５４に記載の方法により合成した。
・W5／シナピン酸（Sinapic Acid）（SIGMA ALDRICH）
・W6／シナピルアルデヒド（Sinapyl Aldehyde）（SIGMA ALDRICH）
・W7／シリングアルデヒド（Syring Aldehyde）（ナカライテスク株式会社）
・W8／シリング酸（Syringic Acid）（ナカライテスク株式会社）
・W9／ユーロリシンＡ（Urolithin A）
ユーロリシンＡは、以下に示す方法にて合成した。
Measurement of platelet aggregation inhibitory effects of various components related to liquor (sample preparation)
The test samples were the 13 samples shown below. For convenience in showing the results, each sample was given an ID number.
<Whisky related ingredients>
・ W1 / Yamazaki 12 Year Congener (Freeze-dried product)
The alcohol was removed by an evaporator, and then water was evaporated by a freeze dryer to obtain a non-volatile component (congener) in whiskey.
・ W2 / Coniferyl Aldehyde (SIGMA ALDRICH)
・ W3 / Ellaic Acid (SIGMA ALDRICH)
・ W4 / Lyoniresinol
It was synthesized by the method described in WO2006 / 068254.
・ W5 / Sinapic Acid (SIGMA ALDRICH)
・ W6 / Sinapyl Aldehyde (SIGMA ALDRICH)
・ W7 / Syring Aldehyde (Nacalai Tesque)
・ W8 / Syringic Acid (Nacalai Tesque)
・ W9 / Eurolithin A
Eurolysin A was synthesized by the method shown below.
化合物1：800.0g(3.463mol)、CH2Cl2：9Lの懸濁液に、氷冷下1M BBrs/CH2Cl2溶液：7.6Lを10℃を超えないように2時間かけて滴下し、室温まで戻して一晩撹拌を続けた。 To a suspension of Compound 1 : 800.0 g (3.463 mol) and CH 2 Cl 2 : 9 L, add 1M BBrs / CH 2 Cl 2 solution: 7.6 L dropwise over 2 hours under ice-cooling so as not to exceed 10 ° C. The temperature was returned to room temperature and stirring was continued overnight.
反応終了確認後、氷水中に注入し、IPEを加えて有機層を取り出した。これを水洗浄、飽和食塩水洗浄した後、Na2SO4にて乾燥を行い、減圧下濃縮を行うことによって化合物2：740.2g(収率：98.5%)を白色結晶として得た。 After confirming the completion of the reaction, it was poured into ice water, and IPE was added to take out the organic layer. This was washed with water and saturated brine, dried over Na 2 SO 4 , and concentrated under reduced pressure to give Compound 2 (740.2 g, yield: 98.5%) as white crystals.
化合物2：740.2g(3.410mol)、DMA：13L、Cs2CO3：2777.4g(8.524mol)を投入し、激しく撹拌しながらBnBr：1458.0g(8.524mol)を注入し、室温にて一晩撹拌を続けた。 Compound 2 : 740.2 g (3.410 mol), DMA: 13 L, C s2 CO 3 : 2777.4 g (8.524 mol) were charged, and BnBr: 1458.0 g (8.524 mol) was injected with vigorous stirring, and overnight at room temperature. Stirring was continued.
氷水：70L中に注入し、酢酸エチル：34Lにて抽出を行った。有機層を水：20L、飽和食塩水：20Lにて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下にて濃縮することによって化合物3：1354.6g(quant.)を得た。 The mixture was poured into 70 L of ice water and extracted with 34 L of ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water: 20 L and saturated brine: 20 L, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain Compound 3 : 1354.6 g (quant.).
化合物3：1354.6g(3.410mol)、THF：8.8L、メタノール：5.1Lを仕込み、氷冷下2N NaOH aq.：5.1Lを注入し、室温に戻して2時間撹拌を続けた。 Compound 3 : 1354.6 g (3.410 mol), THF: 8.8 L, methanol: 5.1 L were charged, and 2N NaOH aq .: 5.1 L was injected under ice cooling, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 2 hours.
反応終了確認後、水：15Lを注入し、IPE：10Lにて洗浄を行った。水層を氷冷下6N HCl aq.にて酸性化し、酢酸エチル：17Lにて抽出を行った。水：10L、飽和食塩水：10Lにて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下にて濃縮を行い、化合物4：877.3g(収率：83.8%)を得た。 After confirming the completion of the reaction, water: 15 L was injected and washed with IPE: 10 L. The aqueous layer was acidified with 6N HCl aq. Under ice cooling and extracted with 17 L of ethyl acetate. The extract was washed successively with water: 10 L and saturated saline: 10 L, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 877.3 g of Compound 4 (yield: 83.8%).
NaOH：227g(5.665mol)、水：2.8L、化合物4：870.0g(2.833mol)を仕込み、resolcinol：623.8g(5.665mol)を加え、1時間還流させた。室温まで冷却後、5wt%CuSO4 aq.：1.1Lを注入し、1時間還流させた。析出した結晶を濾取し、1N HCl：20L、酢酸エチル：30L、THF：15L中に加え溶解させた後、有機層を取り出した。飽和食塩水：30Lにて洗浄後、無水硫酸ナトリウム、及びシリカゲル：1kgを加え30分撹拌し、乾燥剤及びシリカゲルを濾別した。濾液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をTHF/ヘキサンにて再結晶することによって化合物5：474.3g(収率：52.6%)を得た。 NaOH: 227 g (5.665 mol), water: 2.8 L, compound 4 : 870.0 g (2.833 mol) were charged, resolcinol: 623.8 g (5.665 mol) was added, and the mixture was refluxed for 1 hour. After cooling to room temperature, 5 wt% CuSO 4 aq .: 1.1 L was injected and refluxed for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration and dissolved in 1N HCl: 20 L, ethyl acetate: 30 L, THF: 15 L, and then the organic layer was taken out. After washing with saturated saline: 30 L, anhydrous sodium sulfate and silica gel: 1 kg were added and stirred for 30 minutes, and the desiccant and silica gel were separated by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was recrystallized from THF / hexane to obtain Compound 5 (474.3 g, yield: 52.6%).
10%Pd/C：46.5g、THF：23.25L、化合物5：465gを仕込み、水素を吹き込みながら激しく撹拌を続けた。
HPLCにて反応終了確認後、Pd/Cを濾液で除き、濾液を減圧下にて濃縮を行うことによってユーロリシンＡ：327.0g(収率：98.1%)を黄色結晶として得た。
＜ビール関連成分＞
・B1／モルツコンジェナー（凍結乾燥品）
エバポレーターによって、アルコール分を飛ばし、その後、凍結乾燥機により水分を蒸発させ、ウイスキー中の不揮発成分（コンジェナー）を得た。
・B2／ホルダチン（Hordatine）
特開２００６−２７３８４２の方法により合成した。
・B3／Ｎ−メチルチラミン（N-Methyltyramine）
Journal of American Chemical Society, 72: 1950, 2522-2523に記載の方法にて合成した。
＜ワイン関連成分＞
・Wi／レスベラトロール（Resveratrol）（LKT laboratories Incorporated）
（洗浄血小板の調製）
雄性ウサギ (日本白色種2.5-3.5kg) の全血を、ACD液（1/6血液量）、クエン酸（65mM）、クエン酸三ナトリウム（85mM）、ブドウ糖(2%)の入ったプラスティックチューブに入れ、その血液を、250×g、12分間、遠心分離することにより、多血小板血漿を得た。この多血小板血漿から、汚染された赤血球と白血球を取り除くため、90×gにて遠心分離し、その後、さらに450×g、15分間、室温(20-25℃)で遠心分離をした。得られた沈殿物を、タイロード/HEPES溶液（NaCl 138.3mM、KCｌ 2.68mM、MgCl2 1.0mM、NaHCO3 4.0mM、HEPES 10mM、ブドウ糖 0.1%、ウシ血清アルブミン 0.35%、pH6.35）で2回洗浄し、さらに、タイロード/HEPES溶液(pH7.35)を用いて再懸濁し、血小板数が3-5×108/mLになるよう調製した。
（血小板凝集抑制作用の測定法）
血小板凝集は、標準的なアグリゴメーター(PAM-6C、Merbanix、Tokyo、Japan)を用いた比濁法によって測定した。血小板懸濁液測定時の光透過率を0%、タイロード/HEPES溶液(pH7.35)測定時の光透過率を100％とした。血小板懸濁液(3×108/mL、0.3mL)をキュベットに入れ、3分間プレインキュベートし、1mM CaCl2 溶液と共に、3分間、37℃、回転数1000rpmにて撹拌した。さらに被験物質を加えて5分間プレインキュベートし、血小板凝集惹起剤(コラーゲン、トロンボキサンA2受容体刺激薬：U46619、アデノシン二リン酸-アドレナリン混合薬、またはトロンビン）を加えた後、血小板凝集を測定した。
結果
コラーゲン (3 μg/mL) 誘導性血小板凝集に対し、Wi／レスベラトロールの他、ウイスキー含有成分であるW2／コニフェリルアルデヒド、W6／シナピルアルデヒドおよびW9／ユーロリシンＡが有意な血小板凝集抑制作用を示した（図１）。
10% Pd / C: 46.5 g, THF: 23.25 L, Compound 5 : 465 g were charged, and vigorous stirring was continued while blowing hydrogen.
After confirming the completion of the reaction by HPLC, Pd / C was removed by the filtrate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain eurolysin A: 327.0 g (yield: 98.1%) as yellow crystals.
<Beer-related ingredients>
・ B1 / Moltz Congener (freeze-dried product)
The alcohol was removed by an evaporator, and then water was evaporated by a freeze dryer to obtain a non-volatile component (congener) in whiskey.
・ B2 / Hordatine
Synthesized by the method of JP-A-2006-273842.
・ B3 / N-Methyltyramine
It was synthesized by the method described in Journal of American Chemical Society, 72: 1950, 2522-2523.
<Wine related ingredients>
・ Wi / Resveratrol (LKT laboratories Incorporated)
(Preparation of washed platelets)
A plastic tube containing whole blood of a male rabbit (Japanese white species 2.5-3.5 kg) containing ACD solution (1/6 blood volume), citric acid (65 mM), trisodium citrate (85 mM), and glucose (2%) And the blood was centrifuged at 250 × g for 12 minutes to obtain platelet-rich plasma. In order to remove contaminating red blood cells and white blood cells from this platelet-rich plasma, the blood was centrifuged at 90 × g, and then further centrifuged at 450 × g for 15 minutes at room temperature (20-25 ° C.). The resulting precipitate was diluted with Tyrode / HEPES solution (NaCl 138.3 mM, KCl 2.68 mM, MgCl 2 1.0 mM, NaHCO 3 4.0 mM, HEPES 10 mM, glucose 0.1%, bovine serum albumin 0.35%, pH 6.35). The plate was washed twice and further resuspended using Tyrode / HEPES solution (pH 7.35) to prepare a platelet count of 3-5 × 10 8 / mL.
(Measurement of platelet aggregation inhibitory action)
Platelet aggregation was measured by turbidimetry using a standard aggregometer (PAM-6C, Merbanix, Tokyo, Japan). The light transmittance at the time of measuring platelet suspension was 0%, and the light transmittance at the time of measuring Tyrode / HEPES solution (pH 7.35) was 100%. Platelet suspension (3 × 10 8 / mL, 0.3 mL) was placed in a cuvette, pre-incubated for 3 minutes, and stirred with 1 mM CaCl 2 solution for 3 minutes at 37 ° C. and 1000 rpm. Add test substance and preincubate for 5 minutes. Add platelet aggregation inducer (collagen, thromboxane A 2 receptor stimulant: U46619, adenosine diphosphate-adrenergic drug, or thrombin), and then platelet aggregation. It was measured.
Results In addition to Wi / resveratrol, W2 / coniferyl aldehyde, W6 / cinapyraldehyde, and W9 / eurolicine A significantly inhibit platelet aggregation against collagen (3 μg / mL) -induced platelet aggregation. The action was shown (FIG. 1).
一方、U46619 (3 μM) やアデノシン二リン酸 (10 μM)-アドレナリン (10 μM) 混合薬によって誘導される血小板凝集に対しては、W9／ユーロリシンＡのみが有意な血小板凝集抑制作用を示した。（図２、及び図３）
トロンビン誘発性血小板凝集に対しては、10 μg/mLで抑制効果を示す成分はなかった（図４）。
On the other hand, for platelet aggregation induced by U46619 (3 μM) and adenosine diphosphate (10 μM) -adrenaline (10 μM) mixed drugs, only W9 / Eurolysin A showed a significant inhibitory effect on platelet aggregation. . (Fig. 2 and Fig. 3)
There was no component showing an inhibitory effect on thrombin-induced platelet aggregation at 10 μg / mL (FIG. 4).
酒類関連成分による血小板凝集抑制作用の濃度依存性
次に、各種凝集惹起物質に対して有意な血小板凝集抑制作用を示した成分について、濃度依存性を検討した。
Concentration dependence of platelet aggregation inhibitory action by alcoholic beverage-related components Next, the concentration dependence of components that showed significant platelet aggregation inhibitory action on various aggregation-inducing substances was examined.
コラーゲン誘導性血小板凝集に対し、Wi／レスベラトロールのIC50は1.5 μM（図５）、W2／コニフェリルアルデヒドは15 μM（図６）、W6／シナピルアルデヒドは25 μM（図７）、そしてW9／ユーロリシンＡは10 μM（図８）であった。 For collagen-induced platelet aggregation, Wi / resveratrol IC 50 is 1.5 μM (FIG. 5), W2 / coniferyl aldehyde is 15 μM (FIG. 6), W6 / cinapyraldehyde is 25 μM (FIG. 7), W9 / Eurolysin A was 10 μM (FIG. 8).
一方、U46619誘導性血小板凝集に対するW9／ユーロリシンＡのIC50はおよそ20 μM（図９）、アデノシン二リン酸-アドレナリン混合薬誘導性血小板凝集に対するW9／ユーロリシンＡのIC50は20 μMであった（図10）。W9／ユーロリシンＡはさらに、130 μMにおいて部分的にトロンビン誘発性血小板凝集を抑制した（図11）。 Meanwhile, the IC 50 of W9 / Yurorishin A against induced platelet aggregation U46619 approximately 20 [mu] M (FIG. 9), adenosine diphosphate - IC 50 of W9 / Yurorishin A for adrenergic drug combination-induced platelet aggregation was 20 [mu] M (Figure 10). W9 / Eurolysin A further partially inhibited thrombin-induced platelet aggregation at 130 μM (FIG. 11).
酒類に含まれる化合物中には、レスベラトロール以外にも幾つか血小板凝集抑制作用を示す成分が含まれていた。コラーゲン誘導性血小板凝集に対してはレスベラトロールが最も強い血小板凝集抑制作用を示したものの、ユーロリシンＡはU46619やアデノシン二リン酸-アドレナリン混合薬誘導性血小板凝集に対しても凝集抑制作用を示し、最も幅広い作用機序を有することが示された。 In addition to resveratrol, some compounds that show platelet aggregation inhibitory activity were included in the compounds contained in alcoholic beverages. Although resveratrol showed the strongest platelet aggregation inhibitory action against collagen-induced platelet aggregation, Eurolysin A also showed aggregation inhibitory action against U46619 and adenosine diphosphate-adrenergic drug-induced platelet aggregation. Have the broadest mechanism of action.
本発明は、優れた抗血小板効果を示し、かつ副作用が少ない血小板凝集抑制剤を提供する。本発明の血小板凝集抑制剤は、コニフェリルアルデヒド、シナピルアルデヒド、エラグ酸、及び／またはそれらの代謝物を含有することにより、優れた抗血小板効果を示し、しかも副作用が少なく、飲食品、または医薬品の形態で、虚血性循環障害の予防または治療に用いることができる。 The present invention provides a platelet aggregation inhibitor that exhibits an excellent antiplatelet effect and has few side effects. The platelet aggregation inhibitor of the present invention contains coniferyl aldehyde, sinapyraldehyde, ellagic acid, and / or metabolites thereof, and thus exhibits an excellent antiplatelet effect and has few side effects, food and drink, or It can be used for the prevention or treatment of ischemic circulatory disorder in the form of a pharmaceutical.
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