JP5359061B2 - Pharmaceutical core particles - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、有効成分（医薬活性成分）を含む皮膜を表面に形成するための製剤用核粒子に関する。 The present invention relates to a preparation core particle for forming a film containing an active ingredient (pharmaceutically active ingredient) on the surface.
製剤の製造技術の一つとして、核粒子を流動状態とし、その状態において薬剤（有効成分）単独又はそれと賦形剤との混合物を投入し、核粒子表面にその薬剤又は混合物をコーティングする手法が採用されている。この場合、核粒子には、１）一般に粒径が均一で球状であること、２）コーティング工程において、核粒子が割れない（所定の機械的強度を有する）ことが要求される。 As one of the preparation techniques of the preparation, there is a technique in which the core particles are made into a fluid state, and in that state, the drug (active ingredient) alone or a mixture of the excipient and the excipient is added, and the core particle surface is coated with the drug or mixture. It has been adopted. In this case, the core particles are required to 1) generally have a uniform particle size and a spherical shape, and 2) the core particles do not break (having a predetermined mechanical strength) in the coating process.
有効成分として用いられる薬剤の中には、特にアルカリ雰囲気下で不安定又は酸性雰囲気下でより安定化するものがある。このような薬剤は、例えば安定化剤として各種の有機酸（クエン酸、酒石酸等）を配合した上で製剤化されているのが現状である（特許文献１〜６）。 Some drugs used as active ingredients are particularly unstable in an alkaline atmosphere or more stable in an acidic atmosphere. Currently, such drugs are formulated after blending various organic acids (citric acid, tartaric acid, etc.) as stabilizers (Patent Documents 1 to 6).
一方、従来から知られている核粒子としては、主に有機材料が使用されている。例えば、結晶セルロース単独の核粒子（特許文献７）、糖単独の核粒子（特許文献８）、糖と結晶セルロースからなる核粒子（特許文献９）、糖と澱粉からなる核粒子（特許文献１０）、糖アルコール、ビタミンＣ及び塩化ナトリウムの群より選ばれた１種を用いる核粒子（特許文献１１）等がある。 On the other hand, organic materials are mainly used as conventionally known core particles. For example, core particles composed of crystalline cellulose alone (Patent Document 7), core particles composed of sugar alone (Patent Document 8), core particles composed of sugar and crystalline cellulose (Patent Document 9), and core particles composed of sugar and starch (Patent Document 10). ), Nuclear particles using one selected from the group consisting of sugar alcohol, vitamin C and sodium chloride (Patent Document 11).
しかしながら、特許文献７〜１１の核粒子においては、いずれもアルカリ雰囲気下で不安定な薬剤を安定させるためには、特許文献１〜６のように有機酸等の安定化剤を含有させなければならない。このため、このような核粒子を用いて製剤化する場合、安定化剤の選定作業、安定化剤の添加工程等が別途に必要となる。 However, in the nuclear particles of Patent Documents 7 to 11, in order to stabilize an unstable drug in an alkaline atmosphere, a stabilizer such as an organic acid must be contained as in Patent Documents 1 to 6. Don't be. For this reason, when formulating using such a core particle, the selection operation | work of a stabilizer, the addition process of a stabilizer, etc. are needed separately.
また、特許文献７の結晶性セルロース単独の核粒子では、その撥水性により、経口投与後の消化管（特に胃）内での崩壊に長時間を要するため、その核粒子表面への薬剤のコーティングが不適当であると、薬剤が完全に溶解せず、消化管で所望の吸収が達成できなくなる。 In addition, the crystalline cellulose single core particle of Patent Document 7 takes a long time to disintegrate in the digestive tract (especially stomach) after oral administration due to its water repellency. If this is not appropriate, the drug will not dissolve completely, and the desired absorption cannot be achieved in the digestive tract.
特許文献８〜１１の核粒子では、糖又は塩化ナトリウムを用いることから、水分の浸透によって糖又は塩化ナトリウムが溶出して加工時の保形性が悪くなり、安定した徐放性が維持できなくなることがある。また、コーティングの際に水系溶液を用いると粒子どうしが凝集したり、造粒装置の器壁に付着しやすくなる。さらに、糖尿病患者へ投与する場合、その負荷が糖尿病の治療上問題となることがある。 In the core particles of Patent Documents 8 to 11, since sugar or sodium chloride is used, sugar or sodium chloride is eluted by permeation of moisture, so that shape retention during processing is deteriorated, and stable sustained release cannot be maintained. Sometimes. In addition, when an aqueous solution is used for coating, the particles tend to aggregate or adhere to the wall of the granulator. Furthermore, when administered to diabetic patients, the burden may become a problem in the treatment of diabetes.
さらに、特許文献８の糖単独の核粒子は、硬度が低いために薬剤をコーティングする工程で粒子が割れ、粉体化することがある。 Furthermore, since the sugar-only core particles of Patent Document 8 have low hardness, the particles may be broken and powdered in the process of coating the drug.
特許文献１０の糖と澱粉からなる核粒子では、硬度が十分でないことに加え、糖として針状結晶のショ糖を用いるために表面の凹凸が大きく、摩損度が大きい。また、特許文献１０のように、糖として還元糖を用いる場合は、医薬有効成分としてアミノ化合物又は有機酸を用いると化学反応を起こし、褐変することが知られている。 In the core particles made of sugar and starch of Patent Document 10, the hardness is not sufficient, and since sucrose of needle-like crystals is used as the sugar, the surface irregularities are large and the friability is large. Moreover, when using reducing sugar as sugar like patent document 10, when an amino compound or an organic acid is used as a pharmaceutical active ingredient, it will be known that it will cause a chemical reaction and will brown.
加えて、特許文献７〜１１のように、有機物を核粒子の構成材料として用いる場合は、加工温度に制限があることから、加工（乾燥）に長時間を要することがある。
従って、本発明の主な目的は、核粒子として要求される特性を備えつつ、アルカリに対して不安定な薬剤（医薬有効成分）との反応性が抑制ないしは防止された製剤用核粒子を提供することにある。 Accordingly, the main object of the present invention is to provide a core particle for pharmaceutical preparations having the characteristics required as a core particle and suppressing or preventing the reactivity with an agent unstable to an alkali (pharmaceutical active ingredient). There is to do.
本発明者は、従来技術の問題点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、特定の無機材料を核粒子として採用することにより上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies in view of the problems of the prior art, the present inventor has found that the above object can be achieved by employing a specific inorganic material as a core particle, and has completed the present invention.
すなわち、本発明は、下記の製剤用核粒子に係る。 That is, the present invention relates to the following preparation core particles.
すなわち、本発明は、下記の製剤用核粒子に係る。
１． 医薬有効成分を含む皮膜を表面に形成するための核粒子であって、
（１）前記核粒子は、薬学的に許容される無機材料を含み、
（２）前記無機材料の２０℃における水に対する溶解度が１ｇ／３０ｍＬ以下であり、
（３）前記無機材料２．０ｇを水５０ｍＬ（２５℃）に懸濁させた液の液性ｐＨが５未満であり、
（４）前記無機材料が、二酸化ケイ素であって、当該二酸化ケイ素における比表面積（Ａ）に対する内部比表面積（Ｂ）の割合Ｂ／Ａが９０％以下であり、
（５）前記核粒子の粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ ２ 以上である、
ことを特徴とする製剤用核粒子。
２． 前記核粒子が、粒径５０μｍ未満の粒子が５重量％以下、粒径５０μｍ以上５００μｍ未満の粒子が９０重量％以上、粒径５００μｍ以上の粒子が５重量％以下である粒度分布を有する、前記項１に記載の製剤用核粒子。
３． 前記核粒子が、薬学的に許容される無機材料を９０重量％以上処方してなる、前記項１又は２に記載の製剤用核粒子。
４． 前記比表面積（Ａ）が５００〜９００ｍ ２ ／ｇである、前記項１〜３のいずれかに記載の製剤用核粒子。
５． 前記内部比表面積（Ｂ）が２００〜７００ｍ ２ ／ｇである、前記項１〜４のいずれかに記載の製剤用核粒子。
６． 嵩密度が０．２〜１．２ｇ／ｍＬである、前記項１〜５のいずれかに記載の製剤用核粒子。
７． 前記無機材料を含む組成物を造粒して得られる、前記項１〜６のいずれかに記載の製剤用核粒子。
８． 平均粒径が５０μｍ以上である、前記項１〜７のいずれかに記載の製剤用核粒子。
９． 前記項１〜８のいずれかに記載の製剤用核粒子の表面に、医薬有効成分を含む皮膜が形成されてなる薬物含有粒子。
１０． 前記皮膜が医薬有効成分及び賦形剤を含む、前記項９に記載の薬物含有粒子。
That is, the present invention relates to the following preparation core particles.
1. A core particle for forming a film containing a pharmaceutically active ingredient on the surface,
(1) The core particle includes a pharmaceutically acceptable inorganic material,
(2) The solubility of the inorganic material in water at 20 ° C. is 1 g / 30 mL or less,
(3) Ri liquid pH is less than 5 der of the inorganic material 2.0g was suspended in water 50 mL (25 ° C.) solution,
(4) The inorganic material is silicon dioxide, and the ratio B / A of the internal specific surface area (B) to the specific surface area (A) in the silicon dioxide is 90% or less,
(5) The core particle has a particle hardness of 200 g / mm 2 or more.
A core particle for pharmaceutical preparation characterized by the above.
2. Said core particles have particle size of less than 50μm is 5 wt% or less, 500 [mu] m particles of less than or more particle size 50μm 90% by weight or more, the particle size distribution is the particle size 500 [mu] m or more of the particles 5 wt% or less, wherein Item 1. A core particle for pharmaceutical preparation according to Item 1 .
3. Item 3. The core particle for pharmaceutical preparation according to Item 1 or 2 , wherein the core particle comprises 90% by weight or more of a pharmaceutically acceptable inorganic material.
4). Item 4. The core particle for pharmaceutical preparation according to any one of Items 1 to 3, wherein the specific surface area (A) is 500 to 900 m 2 / g.
5. Item 5. The core particle for pharmaceutical preparation according to any one of Items 1 to 4, wherein the internal specific surface area (B) is 200 to 700 m 2 / g.
6). Item 6. The core particle for pharmaceutical preparation according to any one of Items 1 to 5, wherein the bulk density is 0.2 to 1.2 g / mL.
7). Item 7. The core particle for pharmaceutical preparation according to any one of Items 1 to 6 , obtained by granulating a composition containing the inorganic material.
8). Item 8. The core particle for preparation according to any one of Items 1 to 7 , wherein the average particle size is 50 μm or more.
9. 9. Drug-containing particles, wherein a film containing a pharmaceutical active ingredient is formed on the surface of the preparation core particle according to any one of Items 1 to 8 .
10. Item 10. The drug-containing particle according to Item 9 , wherein the film contains a pharmaceutically active ingredient and an excipient.
本発明の製剤用核粒子は、所定の無機材料から構成されており、且つ核粒子として要求される特性（単分散性、流動性、粒子硬度、液性等）を有していることから、アルカリ雰囲気下で不安定な薬剤（医薬有効成分）との反応性を効果的に抑制ないしは防止することができる。また、アルカリ雰囲気下で比較的安定している薬剤においても、より安定化させることができる。このため、そのような医薬有効成分を含む皮膜を表面に形成するための核粒子として好適に用いることができる。特に、従来技術のように、酸性物質からなる安定化剤等を使用しなくても良いので、製剤を製造する上でコスト面、生産効率面等において非常に有利である。特に、無機材料としてｐＨ５未満の二酸化ケイ素及びケイ酸アルミニウムの少なくとも１種を用いる場合は、前記反応性の抑制効果等がより確実に得られる。 The core particle for preparation of the present invention is composed of a predetermined inorganic material, and has characteristics (monodispersity, fluidity, particle hardness, liquidity, etc.) required as the core particle, It is possible to effectively suppress or prevent reactivity with a drug (pharmaceutical active ingredient) that is unstable in an alkaline atmosphere. Further, even a drug that is relatively stable in an alkaline atmosphere can be further stabilized. For this reason, it can use suitably as a core particle for forming the membrane | film | coat containing such a pharmaceutical active ingredient on the surface. In particular, unlike the prior art, it is not necessary to use a stabilizer made of an acidic substance, which is very advantageous in terms of cost, production efficiency, etc. in producing a preparation. In particular, when at least one of silicon dioxide having a pH of less than 5 and aluminum silicate is used as the inorganic material, the effect of suppressing the reactivity can be obtained more reliably.
本発明の製剤用核粒子は、医薬有効成分を含む皮膜を表面に形成するための核粒子であって、
（１）前記核粒子は、薬学的に許容される無機材料を含み、
（２）前記無機材料が、水に対して難溶性であり、
（３）前記無機材料の液性ｐＨが５未満である、
ことを特徴とする。
The core particle for pharmaceutical preparation of the present invention is a core particle for forming a film containing a pharmaceutically active ingredient on the surface,
(1) The core particle includes a pharmaceutically acceptable inorganic material,
(2) The inorganic material is hardly soluble in water,
(3) The liquid pH of the inorganic material is less than 5.
It is characterized by that.
１．製剤用核粒子 1. Pharmaceutical core particles
本発明の製剤用核粒子は、当該粒子の表面に、医薬有効成分（医薬活性成分）を含む皮膜が形成される。すなわち、いわゆるコア・シェル構造を有する製剤に用いられる核粒子（以下「本発明核粒子」ともいう。）である。 In the core particle for pharmaceutical preparation of the present invention, a film containing a pharmaceutically active ingredient (pharmaceutically active ingredient) is formed on the surface of the particle. That is, it is a core particle (hereinafter also referred to as “the core particle of the present invention”) used in a preparation having a so-called core / shell structure.
本発明核粒子は、薬学的（薬理的）に許容される無機材料を含む。この無機材料は、水に対して難溶性のものを用いる。特に、２０℃における水に対する溶解度が１ｇ／３０ｍＬ以下、特に１ｇ／１００ｍＬ以下、さらには１ｇ／１０００ｍＬ以下である無機材料を好ましく用いることができる。水に溶解し得る材料では水の浸透によって保形性が低下することがあるのに対し、本発明では水に難溶性の無機材料を用いることによって、安定した保形性等を達成することができる。 The core particle of the present invention contains a pharmaceutically (pharmacologically) acceptable inorganic material. This inorganic material is hardly soluble in water. In particular, an inorganic material having a solubility in water at 20 ° C. of 1 g / 30 mL or less, particularly 1 g / 100 mL or less, and further 1 g / 1000 mL or less can be preferably used. In the case of a material that can be dissolved in water, the shape retention may decrease due to the penetration of water, whereas in the present invention, a stable shape retention or the like can be achieved by using an inorganic material that is hardly soluble in water. it can.
また、本発明核粒子の無機材料は、液性ｐＨが５未満、好ましくは４．５以下であり、より好ましくは３〜４．５である。液性ｐＨが５を上回る場合は、使用可能な医薬有効成分が限定されてしまい、適用の範囲が狭くなる。 The inorganic material of the core particle of the present invention has a liquid pH of less than 5, preferably 4.5 or less, more preferably 3 to 4.5. When liquid pH exceeds 5, the active pharmaceutical ingredient which can be used will be limited and the range of application will become narrow.
無機材料の種類としては、水に難溶性でかつｐＨ５未満であれば特に限定されず、製剤用として使用されている公知又は市販の無機材料も使用することができる。例えば、水に難溶性でかつｐＨ５未満のリン酸塩、ケイ酸塩、酸化物及び水酸化物の無水物あるいは水和物の少なくとも１種を例示することができる。より具体的には、二酸化ケイ素及びケイ酸アルミニウムの少なくとも１種を好ましく用いることができる。 The kind of the inorganic material is not particularly limited as long as it is hardly soluble in water and less than pH 5, and a publicly known or commercially available inorganic material used for a preparation can also be used. For example, at least one of phosphates, silicates, oxides and hydroxide anhydrides or hydrates which are hardly soluble in water and have a pH of less than 5 can be exemplified. More specifically, at least one of silicon dioxide and aluminum silicate can be preferably used.
また、本発明では、二酸化ケイ素としては、比表面積（ＢＥＴ法）（Ａ）が一般的に５００〜９００ｍ２／ｇ（特に６００〜７００ｍ２／ｇ）のものを好適に用いることができる。また、二酸化ケイ素の内部比表面積（Ｂ）は、通常２００〜７００ｍ２／ｇ（特に２００〜６００ｍ２／ｇ）であることが好ましい。さらに、二酸化ケイ素における前記の比表面積（Ａ）に対する内部比表面積（Ｂ）の割合は、通常９０％以下、特に３０〜８０％であることが好ましい。このような範囲内に設定することによって、特殊な造粒方式を採らなくても、攪拌造粒法、流動層造粒法、転動造粒法等の公知の造粒方法で、製剤用核粒子として適用可能な粒子硬度２００ｇ／ｍｍ２以上という機能を容易に且つより確実に得ることができる。 In the present invention, silicon dioxide having a specific surface area (BET method) (A) of generally 500 to 900 m 2 / g (particularly 600 to 700 m 2 / g) can be preferably used. The internal specific surface area of silicon dioxide (B) is usually preferably 200-700 2 / g (especially 200~600m 2 / g). Furthermore, the ratio of the internal specific surface area (B) to the specific surface area (A) in silicon dioxide is usually 90% or less, particularly preferably 30 to 80%. By setting within such a range, it is possible to use a known granulation method such as agitation granulation method, fluidized bed granulation method, tumbling granulation method, etc. without using a special granulation method. The function of particle hardness of 200 g / mm 2 or more that can be applied as particles can be obtained easily and more reliably.
本発明核粒子中における無機材料の処方は特に制限されないが、通常８０重量%以上、特に９０重量%以上、さらに９５〜１００重量%とすることが望ましい。前記の範囲に設定することによって、優れた保形性等を発揮することができる。本発明核粒子中における無機材料の含有量が１００重量%未満である場合、前記無機材料以外の成分として一般的な医薬品添加剤（例えば、賦形剤、崩壊剤、防湿剤、安定化剤、結合剤等）の添加剤が含まれていても良い。この場合、本発明核粒子中に医薬有効成分を含まない態様（すなわち、医薬有効成分を含まない製剤用核粒子）も包含される。 The prescription of the inorganic material in the core particle of the present invention is not particularly limited, but it is usually 80% by weight or more, particularly 90% by weight or more, and preferably 95 to 100% by weight. By setting to the above range, excellent shape retention and the like can be exhibited. When the content of the inorganic material in the core particle of the present invention is less than 100% by weight, a general pharmaceutical additive (for example, an excipient, a disintegrant, a moisture-proof agent, a stabilizer, A binder or the like) may be included. In this case, the aspect (namely, the core particle for formulation which does not contain a pharmaceutical active ingredient) which does not contain a pharmaceutical active ingredient in this invention core particle is also included.
本発明核粒子の形状は特に限定されず、例えば球状、筒状、板状、不定形状等のいずれであっても良いが、一般的には流動性等の見地より球状であることが望ましい。 The shape of the core particle of the present invention is not particularly limited, and may be any shape such as a spherical shape, a cylindrical shape, a plate shape, and an indefinite shape. In general, the spherical shape is desirable from the viewpoint of fluidity.
本発明核粒子の硬度は、制限されないが、通常は２００ｇ／ｍｍ２以上であることが望ましい。粒子硬度を上記範囲に設定することによって、医薬有効成分を含む皮膜を本発明核粒子表面に形成するコーティング工程において、核粒子が割れたり、粉化することをより効果的に防止することができる。この場合、硬度の上限値は限定的ではないが、一般的には３０００ｇ／ｍｍ２程度とすれば良い。 The hardness of the core particle of the present invention is not limited, but it is usually desirable that it is 200 g / mm 2 or more. By setting the particle hardness within the above range, it is possible to more effectively prevent the core particles from being cracked or pulverized in the coating step of forming a film containing the active pharmaceutical ingredient on the surface of the core particles of the present invention. . In this case, the upper limit value of the hardness is not limited, but generally it may be about 3000 g / mm 2 .
本発明核粒子の平均粒径は、一般的には５０μｍ以上の範囲で適宜設定できるが、特に５０〜５００μｍ、さらには５０〜３５０μｍであることが好ましい。 The average particle diameter of the core particles of the present invention can be appropriately set in the range of generally 50 μm or more, but is preferably 50 to 500 μm, more preferably 50 to 350 μm.
また、粒度分布としては、粒径５０μｍ未満の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量%以下）、粒径５０μｍ以上５００μｍ未満の粒子が９０重量％以上（好ましくは９６重量%以上）、粒径５００μｍ以上の粒子が５重量％以下（好ましくは２重量%以下）であることが望ましい。 The particle size distribution is 5% by weight or less (preferably 2% by weight or less) of particles having a particle size of less than 50 μm, 90% by weight or more (preferably 96% by weight or more) of particles having a particle size of 50 to 500 μm, The particles having a diameter of 500 μm or more are desirably 5% by weight or less (preferably 2% by weight or less).
本発明核粒子の嵩密度は、一般的には０．２〜１．２ｇ／ｍＬ程度、特に０．４〜１．０ｇ／ｍＬとすることが、コーティング加工のし易さ等の見地より望ましい。 The bulk density of the core particle of the present invention is generally about 0.2 to 1.2 g / mL, and particularly preferably 0.4 to 1.0 g / mL from the viewpoint of ease of coating processing and the like. .
本発明核粒子（粉末）における安息角は、通常は４０度以下、特に３７度以下、さらには３５度以下とすることが、装置への均一な投入／排出という点、均一なコーティング層の形成の点等で好ましい。 The angle of repose in the core particles (powder) of the present invention is usually 40 degrees or less, particularly 37 degrees or less, and even 35 degrees or less, in terms of uniform charging / discharging into the apparatus and formation of a uniform coating layer. This is preferable.
本発明核粒子は、その表面に医薬有効成分を含む皮膜を形成することによって用いることができる。例えば、医薬有効成分を含む組成物を本発明核粒子表面にコーティングすることによって所定の薬物含有粒子（医薬品）を製造することができる。 The core particle of the present invention can be used by forming a film containing a pharmaceutically active ingredient on its surface. For example, predetermined drug-containing particles (pharmaceuticals) can be produced by coating the surface of the core particle of the present invention with a composition containing a pharmaceutically active ingredient.
医薬有効成分としては限定的でなく、例えば高脂血症薬、抗潰瘍薬、降圧剤、抗うつ薬、抗喘息薬、抗てんかん薬、抗アレルギー薬、抗菌薬、抗ガン剤、鎮痛薬、抗炎症薬、糖尿病薬、代謝拮抗薬、骨粗しょう症薬、抗血小板薬等、制吐剤、ホルモン剤、麻酔剤等が挙げられる。この中でも、アルカリ雰囲気下で不安定な医薬有効成分を好適に用いることができる。例えば、前記の特許文献１〜６に示す製剤で用いられる医薬有効成分に対しても本発明核粒子を好適に用いることができる。 The active pharmaceutical ingredient is not limited, for example, hyperlipidemia drug, antiulcer drug, antihypertensive drug, antidepressant drug, antiasthma drug, antiepileptic drug, antiallergic drug, antibacterial drug, anticancer drug, analgesic drug, Examples include anti-inflammatory drugs, diabetes drugs, antimetabolites, osteoporosis drugs, antiplatelet drugs, antiemetics, hormonal agents, anesthetics, and the like. Among these, an active pharmaceutical ingredient that is unstable under an alkaline atmosphere can be preferably used. For example, the core particles of the present invention can be suitably used for the active pharmaceutical ingredients used in the preparations shown in Patent Documents 1 to 6.
また、前記組成物中には、必要に応じて賦形剤、崩壊剤、防湿剤、安定化剤、結合剤等の医薬品添加物が含まれていても良い。医薬品添加物の含有量は、その添加剤の種類、医薬有効成分の含有量等に応じて適宜設定することができる。 Moreover, the said composition may contain pharmaceutical additives, such as an excipient | filler, a disintegrating agent, a desiccant, a stabilizer, and a binder as needed. The content of the pharmaceutical additive can be appropriately set according to the kind of the additive, the content of the active pharmaceutical ingredient, and the like.
医薬有効成分を含む組成物を本発明核粒子表面にコーティング方法は、限定的でなく、例えば攪拌造粒法、流動層造粒法、転動造粒法等の公知の造粒方法を採用することができる。この場合、公知又は市販の造粒装置を用いて造粒を実施すれば良い。この場合、医薬有効成分を含む皮膜の厚みは、通常１〜１００μｍ程度の範囲内で調節することができる。 The coating method of the composition containing the active pharmaceutical ingredient on the surface of the core particle of the present invention is not limited. For example, a known granulation method such as stirring granulation method, fluidized bed granulation method, rolling granulation method or the like is adopted. be able to. In this case, the granulation may be performed using a known or commercially available granulator. In this case, the thickness of the film containing the pharmaceutically active ingredient can be usually adjusted within a range of about 1 to 100 μm.
２．製剤用核粒子の製造方法 2. Method for producing core particle for pharmaceutical preparation
本発明核粒子は、前記無機材料を含む組成物を造粒することによって好適に製造することができる。例えば、目的とする核粒子を構成し得る無機材料の微粉末（原料粉末）を造粒することによって得ることができる。 The core particle of the present invention can be suitably produced by granulating a composition containing the inorganic material. For example, it can be obtained by granulating a fine powder (raw material powder) of an inorganic material that can constitute the target core particle.
原料粉末は、薬学的に許容される無機材料であって、水に対して難溶性であり、かつ、液性ｐＨが５未満、好ましくは４．５以下、より好ましくは３〜４．５であれば良く、前記で例示した各無機材料の微粉末を用いることができる。 The raw material powder is a pharmaceutically acceptable inorganic material, is hardly soluble in water, and has a liquid pH of less than 5, preferably 4.5 or less, more preferably 3 to 4.5. The fine powder of each inorganic material illustrated above may be used.
原料粉末の平均粒径は、本発明核粒子の所望の粒径等に応じて適宜決定できるが、通常は０．１〜４０μｍ、特に０．１〜２０μｍとすれば良い。 The average particle size of the raw material powder can be appropriately determined according to the desired particle size of the core particle of the present invention, but is usually 0.1 to 40 μm, particularly 0.1 to 20 μm.
本発明において、無機材料として二酸化ケイ素又はケイ酸アルミニウムを用いる場合は、下記の方法により製造された原料粉末を用いることが好ましい。 In this invention, when using silicon dioxide or aluminum silicate as an inorganic material, it is preferable to use the raw material powder manufactured by the following method.
二酸化ケイ素の場合（製法１）
ケイ酸マグネシウムの水性スラリーを調製する第１工程、前記水性スラリーに酸を添加することによりｐＨ１〜５に調整する第２工程、前記スラリーを固液分離して得られる固形分を水に懸濁して水性スラリーを調製する第３工程、第３工程で得られた水性スラリーに酸を添加することによりｐＨ１〜５に調整する第４工程、前記水性スラリーを固液分離して固形分を得る第５工程を含む製造方法により二酸化ケイ素からなる原料粉末を好適に製造することができる。
In the case of silicon dioxide (Production method 1)
A first step of preparing an aqueous slurry of magnesium silicate, a second step of adjusting the pH to 1 to 5 by adding an acid to the aqueous slurry, and a solid content obtained by solid-liquid separation of the slurry is suspended in water. A third step of preparing an aqueous slurry, a fourth step of adjusting the pH to 1 to 5 by adding an acid to the aqueous slurry obtained in the third step, and obtaining a solid content by solid-liquid separation of the aqueous slurry. A raw material powder made of silicon dioxide can be suitably produced by a production method including five steps.
第１工程では、ケイ酸マグネシウムの水性スラリーを調製する。この場合の調製方法は特に限定されず、例えばマグネシウム塩の水溶液にケイ酸ナトリウムを添加することによって前記水性スラリーを得ることができる。マグネシウム塩としては、水溶性であれば良く、例えば硫酸マグネシウム等を好適に用いることができる。また、マグネシウム塩の水溶液の濃度は限定されないが、通常は１０〜５００ｇ／Ｌ程度とすれば良い。水性スラリーの固形分量は、一般的には１〜２０重量％程度の範囲内で適宜調節すれば良い。 In the first step, an aqueous slurry of magnesium silicate is prepared. The preparation method in this case is not particularly limited. For example, the aqueous slurry can be obtained by adding sodium silicate to an aqueous solution of magnesium salt. As a magnesium salt, what is necessary is just water solubility, For example, magnesium sulfate etc. can be used suitably. The concentration of the magnesium salt aqueous solution is not limited, but is usually about 10 to 500 g / L. What is necessary is just to adjust suitably the solid content of an aqueous slurry generally in the range of about 1 to 20 weight%.
第２工程では、前記の水性スラリーに酸を添加することによりｐＨ１〜５に調整する。酸としては、例えば硫酸、塩酸等の無機酸のほか、酢酸、シュウ酸等の有機酸を使用することもできる。これらの酸は、必要に応じて水溶液の形態で使用することもできる。 In the second step, the pH is adjusted to 1 to 5 by adding an acid to the aqueous slurry. Examples of the acid include inorganic acids such as sulfuric acid and hydrochloric acid, and organic acids such as acetic acid and oxalic acid. These acids can be used in the form of an aqueous solution as required.
第３工程では、前記スラリー（反応生成物）を固液分離して得られる固形分を水に懸濁して水性スラリーを調製する。固液分離方法は、公知の方法・装置を用いて実施することができ、例えばろ過、遠心分離等を採用すれば良い。固液分離により回収された固形分は、水洗することが望ましい。次いで、前記固形分を水に懸濁させることにより水性スラリーを調製する。この場合の固形分量は、通常１〜２０重量％程度になるように調節すれば良い。 In the third step, an aqueous slurry is prepared by suspending solids obtained by solid-liquid separation of the slurry (reaction product) in water. The solid-liquid separation method can be carried out using a known method / apparatus, and for example, filtration, centrifugation, etc. may be employed. It is desirable to wash the solids recovered by solid-liquid separation with water. Next, an aqueous slurry is prepared by suspending the solid content in water. What is necessary is just to adjust the solid content in this case so that it may become about 1 to 20 weight% normally.
第４工程では、第３工程で得られた水性スラリーに酸を添加することによりｐＨ１〜５に調整する。酸としては、第１工程で使用したものと同様のものを使用することができる。 In the fourth step, the pH is adjusted to 1 to 5 by adding an acid to the aqueous slurry obtained in the third step. As the acid, the same acid used in the first step can be used.
第５工程では、前記水性スラリーを固液分離して固形分を得る。固液分離方法は、第３工程で用いた方法・装置と同様のものを挙げることができる。得られた固形分は、必要に応じて水洗、乾燥、粉砕、分級等の処理を実施しても良い。特に、水洗する場合は、ろ液（水洗に使用した後の水）のｐＨが２〜４の範囲、特に２．３〜３．３の範囲になるまで水洗することが望ましい。 In the fifth step, the aqueous slurry is subjected to solid-liquid separation to obtain a solid content. As the solid-liquid separation method, the same method and apparatus as used in the third step can be exemplified. The obtained solid content may be subjected to treatments such as washing, drying, pulverization, and classification as required. In particular, when washing with water, it is desirable to wash until the pH of the filtrate (water after being used for washing) is in the range of 2 to 4, particularly 2.3 to 3.3.
二酸化ケイ素の場合（製法２）
ケイ酸アルミニウムの水性スラリーを調製する第１工程、前記水性スラリーに酸を添加することによりｐＨ１〜５に調整する第２工程、前記スラリーを固液分離して得られる固形分を水に懸濁して水性スラリーを調製する第３工程、前記水性スラリーに酸を添加することによりｐＨ１〜５に調整する第４工程、前記水性スラリーを固液分離して固形分を得る第５工程を含む製造方法により二酸化ケイ素からなる原料粉末を好適に製造することができる。
In the case of silicon dioxide (Production method 2)
A first step of preparing an aqueous slurry of aluminum silicate, a second step of adjusting the pH to 1 to 5 by adding an acid to the aqueous slurry, and a solid content obtained by solid-liquid separation of the slurry is suspended in water. A third step of preparing an aqueous slurry, a fourth step of adjusting the pH to 1 to 5 by adding an acid to the aqueous slurry, and a fifth method of obtaining a solid content by solid-liquid separation of the aqueous slurry. Thus, a raw material powder made of silicon dioxide can be suitably produced.
第１工程では、ケイ酸アルミニウムの水性スラリーを調製する。この場合の調製方法は特に限定されず、例えばアルミニウム塩の水溶液にケイ酸ナトリウムを添加することによって前記水性スラリーを得ることができる。アルミニウム塩としては、水溶性であれば良く、例えば硫酸アルミニウム等を好適に用いることができる。また、アルミニウム塩の水溶液の濃度は限定されないが、通常は１０〜２００ｇ／Ｌ程度とすれば良い。水性スラリーの固形分量は、一般的には１〜２０重量％程度の範囲内で適宜調節すれば良い。 In the first step, an aqueous slurry of aluminum silicate is prepared. The preparation method in this case is not particularly limited. For example, the aqueous slurry can be obtained by adding sodium silicate to an aqueous solution of an aluminum salt. As an aluminum salt, what is necessary is just to be water-soluble, for example, aluminum sulfate etc. can be used suitably. Moreover, although the density | concentration of the aqueous solution of aluminum salt is not limited, Usually, what is necessary is just to be about 10-200 g / L. What is necessary is just to adjust suitably the solid content of an aqueous slurry generally in the range of about 1 to 20 weight%.
第２工程では、前記の水性スラリーに酸を添加することによりｐＨ１〜５に調整する。酸としては、例えば硫酸、塩酸等の無機酸のほか、酢酸、シュウ酸等の有機酸を使用することもできる。これらの酸は、必要に応じて水溶液の形態で使用することもできる。 In the second step, the pH is adjusted to 1 to 5 by adding an acid to the aqueous slurry. Examples of the acid include inorganic acids such as sulfuric acid and hydrochloric acid, and organic acids such as acetic acid and oxalic acid. These acids can be used in the form of an aqueous solution as required.
第３工程では、前記スラリー（反応生成物）を固液分離して得られる固形分を水に懸濁して水性スラリーを調製する。固液分離方法は、公知の方法・装置を用いて実施することができ、例えばろ過、遠心分離等を採用すれば良い。固液分離により回収された固形分は、水洗することが望ましい。次いで、前記固形分を水に懸濁させることにより水性スラリーを調製する。この場合の固形分量は、通常１〜２０重量％程度になるように調節すれば良い。 In the third step, an aqueous slurry is prepared by suspending solids obtained by solid-liquid separation of the slurry (reaction product) in water. The solid-liquid separation method can be carried out using a known method / apparatus, and for example, filtration, centrifugation, etc. may be employed. It is desirable to wash the solids recovered by solid-liquid separation with water. Next, an aqueous slurry is prepared by suspending the solid content in water. What is necessary is just to adjust the solid content in this case so that it may become about 1 to 20 weight% normally.
第４工程では、第３工程で得られた水性スラリーに酸を添加することによりｐＨ１〜５に調整する。酸としては、第１工程で使用したものと同様のものを使用することができる。 In the fourth step, the pH is adjusted to 1 to 5 by adding an acid to the aqueous slurry obtained in the third step. As the acid, the same acid used in the first step can be used.
第５工程では、前記水性スラリーを固液分離して固形分を得る。固液分離方法は、第３工程で用いた方法・装置と同様のものを挙げることができる。得られた固形分は、必要に応じて水洗、乾燥、粉砕、分級等の処理を実施しても良い。特に、水洗する場合は、ろ液（水洗に使用した後の水）のｐＨが２〜４の範囲、特に２．３〜３．３の範囲になるまで水洗することが望ましい。 In the fifth step, the aqueous slurry is subjected to solid-liquid separation to obtain a solid content. As the solid-liquid separation method, the same method and apparatus as used in the third step can be exemplified. The obtained solid content may be subjected to treatments such as washing, drying, pulverization, and classification as required. In particular, when washing with water, it is desirable to wash until the pH of the filtrate (water after being used for washing) is in the range of 2 to 4, particularly 2.3 to 3.3.
ケイ酸アルミニウムの場合
無機アルミニウム塩及びコロイダルシリカを混合して混合液を調製する第１工程、前記混合液とアルカリ水溶液とを混合することにより第２混合液を得る第２工程、前記第２混合液に酸を添加することによりｐＨ３〜６に調整する第３工程、前記第２混合液を固液分離して固形分を得る第４工程を含む製造方法によりケイ酸アルミニウムからなる原料粉末を好適に製造することができる。
In the case of aluminum silicate, a first step of preparing a mixed solution by mixing an inorganic aluminum salt and colloidal silica, a second step of obtaining a second mixed solution by mixing the mixed solution and an alkaline aqueous solution, the second mixing A raw material powder made of aluminum silicate is suitable for the third step of adjusting the pH to 3 to 6 by adding acid to the solution, and the fourth step of obtaining a solid content by solid-liquid separation of the second mixed solution. Can be manufactured.
第１工程では、無機アルミニウム塩及びコロイダルシリカを混合して混合液を調製する。無機アルミニウム塩としては、アルミニウムの無機酸塩であれば良く、例えば硫酸アルミニウム、塩化アルミニウム及び硝酸アルミニウムの少なくとも１種を好適に用いることができる。また、コロイダルシリカとしては、特に酸性コロイダルシリカを好適に用いることができる。これら無機アルミニウム塩及びコロイダルシリカは、公知又は市販のものを使用することもできる。 In the first step, an inorganic aluminum salt and colloidal silica are mixed to prepare a mixed solution. The inorganic aluminum salt may be any inorganic salt of aluminum, and for example, at least one of aluminum sulfate, aluminum chloride, and aluminum nitrate can be suitably used. Moreover, especially as colloidal silica, acidic colloidal silica can be used suitably. These inorganic aluminum salts and colloidal silica may be known or commercially available.
混合液の調製方法は特に限定されず、例えば無機アルミニウム塩又はコロイダルシリカの水溶液又は水分散液を調製した後、両者を混合する方法を採用することができる。両者の混合比は、モル比（固形分ＳｉＯ２：Ａｌ２Ｏ３）で１：１〜５程度の範囲内で適宜設定すれば良い。 The preparation method of a liquid mixture is not specifically limited, For example, after preparing the aqueous solution or aqueous dispersion of inorganic aluminum salt or colloidal silica, the method of mixing both can be employ | adopted. The mixing ratio of both, the molar ratio (solid SiO 2: Al 2 O 3) in 1: may be set as appropriate within a 1-5 range of about.
第２工程では、前記混合液とアルカリ水溶液とを混合することにより第２混合液を得る。アルカリ水溶液としては、例えば水酸化ナトリウム水溶液を用いることができる。アルカリ水溶液の濃度は特に限定されないが、一般的には１０〜５０重量％程度とすれば良い。両者の混合割合は、所定の反応生成物が形成されるように適宜調節すれば良い。 In the second step, a second mixed solution is obtained by mixing the mixed solution and the alkaline aqueous solution. As the alkaline aqueous solution, for example, an aqueous sodium hydroxide solution can be used. The concentration of the aqueous alkali solution is not particularly limited, but generally it may be about 10 to 50% by weight. What is necessary is just to adjust suitably the mixing ratio of both so that a predetermined reaction product may be formed.
第３工程では、前記第２混合液に酸を添加することによりｐＨ３〜６に調整する。酸としては、例えば硫酸、塩酸等の無機酸のほか、酢酸、シュウ酸等の有機酸を使用することもできる。これらの酸は、必要に応じて水溶液の形態で使用することもできる。 In the third step, the pH is adjusted to 3 to 6 by adding an acid to the second mixed solution. Examples of the acid include inorganic acids such as sulfuric acid and hydrochloric acid, and organic acids such as acetic acid and oxalic acid. These acids can be used in the form of an aqueous solution as required.
第４工程では、前記第２混合液（反応生成物）を固液分離して固形分を得る。固液分離方法は、公知の方法・装置を用いて実施することができ、例えばろ過、遠心分離等を採用すれば良い。得られた固形分は、必要に応じて水洗、乾燥、粉砕、分級等の処理を実施しても良い。 In the fourth step, the second mixed liquid (reaction product) is subjected to solid-liquid separation to obtain a solid content. The solid-liquid separation method can be carried out using a known method / apparatus, and for example, filtration, centrifugation, etc. may be employed. The obtained solid content may be subjected to treatments such as washing, drying, pulverization, and classification as required.
以上のような方法で得られた粉末及び必要に応じて前記添加剤を用いて造粒を行う。造粒方法は特に制限されず、例えば転動造粒法、攪拌造粒法、流動層造粒法、圧縮成型法、成膜処理法、磁気特性処理法、表面改質法、焼結成型法、振動成型法、圧力スイング法、真空成型法等のいずれであっても良い。造粒に際しては、公知又は市販の造粒装置を用いて実施することができる。これらの造粒方法の中でも、本発明では、攪拌造粒法により好適に造粒することができる。 Granulation is performed using the powder obtained by the above method and, if necessary, the additive. The granulation method is not particularly limited. For example, rolling granulation method, stirring granulation method, fluidized bed granulation method, compression molding method, film forming method, magnetic property processing method, surface modification method, sintering molding method Any of vibration molding method, pressure swing method, vacuum molding method and the like may be used. The granulation can be performed using a known or commercially available granulator. Among these granulation methods, in the present invention, it can be suitably granulated by a stirring granulation method.
また、造粒は、湿式法又は乾式法のいずれであっても良いが、本発明では特に湿式法により好適に造粒することができる。湿式法により造粒する場合、溶媒の種類は限定的ではなく、水又は水系溶媒を好適に用いることができる。水系溶媒としては、例えばエタノール−水の混合溶媒（体積比でエタノール：水＝１：１〜５程度）を好適に用いることができる。溶媒の使用量は、原料粉末１００重量部に対して通常３０〜３００重量部程度とすれば良い。 In addition, the granulation may be either a wet method or a dry method, but in the present invention, it can be suitably granulated particularly by a wet method. When granulating by a wet method, the type of solvent is not limited, and water or an aqueous solvent can be suitably used. As the aqueous solvent, for example, a mixed solvent of ethanol and water (ethanol: water = 1: 1 to 5 by volume) can be preferably used. The usage-amount of a solvent should just be about 30-300 weight part normally with respect to 100 weight part of raw material powders.
好適な造粒方法の一例としては、例えば高速攪拌型混合造粒機を用い、原料粉末を前記造粒機に投入し、溶媒を噴射しながら攪拌機で攪拌して流動化することにより造粒することができる。前記の高速攪拌型混合造粒機において、攪拌機としてアジテータ及びチョッパーを用いる場合は、他の条件にもよるが、例えばアジテータ回転数：３００〜１０００ｒｐｍ程度、チョッパー回転数：１０００〜１５００ｒｐｍ程度に設定することにより好適に造粒することができる。形成された湿式造粒物は、造粒機（ホッパー）内で乾燥しても良いし、あるいは造粒機（ホッパー）から湿式造粒物を取り出して乾燥すれば良い。その後、目的とする粒度分布となるように分級することにより本発明核粒子を得ることができる。 As an example of a suitable granulation method, for example, using a high-speed stirring type mixing granulator, the raw material powder is put into the granulator, and granulated by stirring and fluidizing with a stirrer while jetting a solvent. be able to. In the high-speed stirring type mixing granulator, when an agitator and a chopper are used as a stirrer, for example, the agitator rotation speed is set to about 300 to 1000 rpm, and the chopper rotation speed is set to about 1000 to 1500 rpm, depending on other conditions. Therefore, it can granulate suitably. The formed wet granulated product may be dried in a granulator (hopper), or the wet granulated product may be taken out from the granulator (hopper) and dried. Thereafter, the core particles of the present invention can be obtained by classification so as to achieve the intended particle size distribution.
以下に実施例を示し、本発明の特徴をより具体的に説明する。ただし、本発明の範囲は、実施例に限定されない。 The features of the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the scope of the present invention is not limited to the examples.
＜実施例１＞
500L容量タンクに水道水260Lを入れ、硫酸マグネシウムをMgO固形分換算で2.7kgになるように溶解した。溶解液に3号ケイ酸ナトリウム35L（SiO２固形分：14.2kg）を滴下し、更に硫酸を滴下してpH2に調製し、反応生成物をろ過・水洗して、スラリーA1を得た。
<Example 1>
260 L of tap water was put into a 500 L capacity tank, and magnesium sulfate was dissolved so as to be 2.7 kg in terms of MgO solid content. No. 3 sodium silicate 35L (SiO 2 solid content: 14.2 kg) was added dropwise to the solution, and sulfuric acid was added dropwise to adjust to pH 2. The reaction product was filtered and washed with water to obtain slurry A1.
得られたスラリーA1を固形分が8%になるように再度水道水を入れ懸濁し、硫酸を加えてpH2に調製し、反応生成物をろ過・水洗して、スラリーA2を得た。なお、水洗終点は、ろ液pH2.3〜2.7とした。 The obtained slurry A1 was suspended again with tap water so that the solid content was 8%, and sulfuric acid was added to adjust to pH 2, and the reaction product was filtered and washed with water to obtain slurry A2. The end point of washing with water was filtrate pH 2.3 to 2.7.
スラリーA2を棚式乾燥機にて24時間乾燥後、ハンマー式粉砕機にて粉砕することにより二酸化ケイ素粉末Aを得た。 Slurry A2 was dried with a shelf dryer for 24 hours and then pulverized with a hammer-type pulverizer to obtain silicon dioxide powder A.
＜実施例２＞
300L容量タンクに水道水90Lを入れ、3号ケイ酸ナトリウム38L（SiO２固形分：15kg）と硫酸アルミニウム液25L（Al２O３固形分：2.6kg）をpH3.5〜4.5にて同時滴下した。更に硫酸を滴下してpH2に調製し、反応生成物をろ過・水洗して、スラリーB1を得た。
<Example 2>
90L of tap water is put into a 300L tank and No. 3 sodium silicate 38L (SiO 2 solid content: 15kg) and aluminum sulfate solution 25L (Al 2 O 3 solid content: 2.6kg) are dripped simultaneously at pH 3.5-4.5. did. Further, sulfuric acid was added dropwise to adjust to pH 2, and the reaction product was filtered and washed with water to obtain slurry B1.
得られたスラリーB1を固形分が13%になるように再度水道水Lに入れ懸濁し、硫酸を加えてpH2に調製し、反応生成物をろ過・水洗して、スラリーB2を得た。なお、水洗終点は、ろ液pH2.3〜2.7とした。 The obtained slurry B1 was suspended again in tap water L so as to have a solid content of 13%, adjusted to pH 2 by adding sulfuric acid, and the reaction product was filtered and washed with water to obtain slurry B2. The end point of washing with water was filtrate pH 2.3 to 2.7.
スラリーB2を棚式乾燥機にて24時間乾燥後、ハンマー式粉砕機にて粉砕することにより二酸化ケイ素粉末Bを得た。 Slurry B2 was dried with a shelf dryer for 24 hours and then pulverized with a hammer-type pulverizer to obtain silicon dioxide powder B.
＜実施例３＞
硫酸アルミニウム液（Al２O３含量：8.0%）29Lと酸性コロイダルシリカ（日産化学社製：スノーテックスO）2.7kgを混合し、水道水で33Lとした液（調製液X）と12％苛性ソーダ液33L（調製液Y）を予め原料タンクに準備した。300L容量タンクに水道水150Lを入れ、調製液Xと調製液YをpH4.5〜5.5にて同時滴下した。反応生成物をろ過・水洗して、スラリーCを得た。
<Example 3>
A mixture of 29 L of aluminum sulfate (Al 2 O 3 content: 8.0%) and 2.7 kg of acidic colloidal silica (Nissan Chemical Co., Ltd .: Snowtex O) and made 33 L with tap water (preparation solution X) and 12% caustic soda Liquid 33L (preparation liquid Y) was prepared in a raw material tank in advance. 150 L of tap water was placed in a 300 L capacity tank, and Preparation Solution X and Preparation Solution Y were simultaneously added dropwise at pH 4.5 to 5.5. The reaction product was filtered and washed with water to obtain slurry C.
得られたスラリーCを棚式乾燥機にて24時間乾燥後、ハンマー式粉砕機にて粉砕することによりケイ酸アルミニウム粉末Cを得た。 The obtained slurry C was dried for 24 hours with a shelf dryer and then pulverized with a hammer pulverizer to obtain aluminum silicate powder C.
＜比較例１＞
アドソリダー102（成分：二酸化ケイ素、フロイント産業社製）を入手した。（粉末D）
<Comparative Example 1>
Adsolider 102 (component: silicon dioxide, manufactured by Freund Corporation) was obtained. (Powder D)
各粉末サンプルの物性は表１に示す通りである。 The physical properties of each powder sample are as shown in Table 1.
＜試験例１＞ <Test Example 1>
（１）pH
試料2.0ｇを水50mL（25℃）に懸濁させた液のpHをpH計により測定した。
(1) pH
The pH of a solution obtained by suspending 2.0 g of a sample in 50 mL of water (25 ° C.) was measured with a pH meter.
（２）比表面積
測定方法は、以下の装置および解析条件で行った。
・装置：Quantachrome社製高速比表面積・細孔分布測定装置（型式NOVA4200e）
・前処理条件：試料0.05gを正確に測り、吸着管に封入し、105℃、5時間脱気
・比表面積の測定及び解析：液体窒素ガス温度下で窒素ガスの吸着等温線を求め、その吸着等温線を用いて多点BET法により算出
(2) Specific surface area The measuring method was performed with the following apparatus and analysis conditions.
・ Device: High-speed specific surface area / pore distribution measuring device manufactured by Quantachrome (model NOVA4200e)
・ Pretreatment conditions: Accurately measure 0.05 g of sample, sealed in an adsorption tube, degassed for 5 hours at 105 ° C. ・ Measurement and analysis of specific surface area: Find nitrogen gas adsorption isotherm under liquid nitrogen gas temperature, Calculated by multipoint BET method using adsorption isotherm
（３）内部比表面積；細孔径2nm以下（ミクロ領域）の比表面積
前記（２）で求めた窒素ガス吸着等温線に基づいて、比表面積を測定した後、ｔ‐プロット法により解析した。
(3) Internal specific surface area; specific surface area with pore diameter of 2 nm or less (micro region) The specific surface area was measured based on the nitrogen gas adsorption isotherm determined in (2), and then analyzed by the t-plot method.
（４）平均細孔径
平均細孔径（Dave）は、全細孔容積とBET表面積から下式により算出した。
(4) Average pore diameter The average pore diameter (D ave ) was calculated from the total pore volume and BET surface area according to the following equation.
Dave = （4 Vtotal / S） D ave = (4 V total / S)
Daveは平均細孔直径 Vtotal は全細孔容積、SはBET表面積を表す。 D ave is the average pore diameter V total is the total pore volume, and S is the BET surface area.
（５）見かけの嵩
試料20gを50mLメスシリンダーに入れ、そのメスシリンダーを粉体減少度測定器（筒井理化学器械製「TMP−7−P」）にセットし、測定条件としてタッピング回数100回、タッピング高さ4cm、タッピング速度36回/分で試験した後、容量F（mL）を目視で測定した。その後、F／20にて見かけの嵩（mL/10g）を算出した。
(5) Apparent volume 20 g of sample is put in a 50 mL measuring cylinder, and the measuring cylinder is set in a powder reduction measuring instrument (“TMP-7-P” manufactured by Tsutsui Riken Kikai Co., Ltd.). After testing at a tapping height of 4 cm and a tapping speed of 36 times / minute, the capacity F (mL) was measured visually. Thereafter, the apparent bulk (mL / 10 g) was calculated at F / 20.
（６）吸水量
試料10gを平滑なプラスチック板上に移し、精製水をビュレットから1mL単位で試料上に滴下し、分散させて混合物が均一になるように円形を描く操作で丁寧に練った。終点近くなったら1滴ずつ加えて、全体が最もまとまった状態になった時点を終点とし、その時の精製水滴下量を読み取り、下式により算出した。
(6) Water absorption amount 10 g of a sample was transferred onto a smooth plastic plate, and purified water was dropped onto the sample in units of 1 mL from a burette and dispersed, and kneaded carefully by drawing a circle so that the mixture became uniform. When the end point was approached, one drop was added, and when the whole was in the most complete state, the end point was taken as the end point.
吸水量（mL/g）＝ 滴下量（mL）／10（g） Water absorption (mL / g) = Drop volume (mL) / 10 (g)
＜実施例５〜７、比較例２＞
実施例１〜３、比較例１で得られた粉末（粉末A〜D）を高速撹拌型混合造粒機（深江パウテック製「LFS-GS-25J」）に投入し、水を添加して湿式造粒した後、80℃で24時間乾燥し、篩いにて分級した。各サンプルの調製条件は表２、物性は表３に示す通りである。
<Examples 5 to 7, Comparative Example 2>
The powders (powder A to D) obtained in Examples 1 to 3 and Comparative Example 1 were put into a high-speed stirring type mixing granulator (“LFS-GS-25J” manufactured by Fukae Pautech), water was added, and wet processing was performed. After granulation, it was dried at 80 ° C. for 24 hours and classified with a sieve. The preparation conditions of each sample are shown in Table 2, and the physical properties are shown in Table 3.
＜試験例２＞
各実施例で得られた核粒子について、粒子の外観形状、pH、粒子硬度、嵩密度、安息角及び粒度分布を測定した。各物性の測定方法は、以下のとおりである。
<Test Example 2>
About the core particle obtained in each Example, the external appearance shape, pH, particle hardness, bulk density, angle of repose, and particle size distribution of the particle were measured. The measuring method of each physical property is as follows.
（１）外観形状
走査型電子顕微鏡により観察した。
(1) Appearance shape It observed with the scanning electron microscope.
（２）ｐＨ
試料2.0ｇを水50mL（25℃）に懸濁させた液のpHをpH計により測定した。
(2) pH
The pH of a solution obtained by suspending 2.0 g of a sample in 50 mL of water (25 ° C.) was measured with a pH meter.
（３）粒子硬度
粒子硬度測定装置（岡田精工（株）製「グラノ」）を用い、1個の粒子の圧潰強度のピーク値（ｇ）を測定し、粒子20個の平均値として求めた。
(3) Particle Hardness Using a particle hardness measuring device (“Grano” manufactured by Okada Seiko Co., Ltd.), the peak value (g) of the crushing strength of one particle was measured and obtained as an average value of 20 particles.
（４）安息角
直径50mmの皿の上方の高さ100mmの位置にホッパーを配置し、このホッパーから試料を少量ずつ皿に落下させて円錐状の試料の山を作り、その山の試料がずり落ちずに安定した時の高さ（h）を測定し、皿と山の斜面がなす角度〔安息角α＝ｔａｎ−１（h／25mm）〕を算出した。
(4) Angle of repose A hopper is placed at a height of 100 mm above a 50 mm diameter dish, and a sample is dropped from the hopper to the dish to make a cone-shaped pile of samples. The height (h) when stabilized without falling was measured, and the angle formed by the dish and the slope of the mountain [repose angle α = tan −1 (h / 25 mm)] was calculated.
（５）嵩密度
試料20gを50mLメスシリンダーに入れ、そのメスシリンダーを粉体減少度測定器（筒井理化学器械製「TMP−7−P」）にセットし、測定条件としてタッピング回数100回、タッピング高さ4cm、タッピング速度36回/分で試験した後、容量F（mL）を目視で測定した。その後、20／Fにて嵩密度（g/mL）を算出した。
(5) Bulk density 20 g of sample is placed in a 50 mL measuring cylinder, and the measuring cylinder is set in a powder reduction measuring instrument (“TMP-7-P” manufactured by Tsutsui Riken Kikai Co., Ltd.). After testing at a height of 4 cm and a tapping speed of 36 times / min, the capacity F (mL) was measured visually. Thereafter, the bulk density (g / mL) was calculated at 20 / F.
（６）粒度分布
試料10gを用いて、ロボットシフターにて測定した（使用篩：30M、60M、83M、142M）。測定装置として、（型式：RPS−105、セイシン社製）を用いた。
(6) Particle size distribution Using 10 g of the sample, measurement was performed with a robot shifter (used sieve: 30M, 60M, 83M, 142M). As a measuring device, (model: RPS-105, manufactured by Seishin Co., Ltd.) was used.
Claims (8)
（１）前記核粒子は、薬学的に許容される無機材料を含み、
（２）前記無機材料の２０℃における水に対する溶解度が１ｇ／３０ｍＬ以下であり、
（３）前記無機材料２．０ｇを水５０ｍＬ（２５℃）に懸濁させた液の液性ｐＨが５未満であり、
（４）前記無機材料が、二酸化ケイ素であって、当該二酸化ケイ素における比表面積（Ａ）に対する内部比表面積（Ｂ）の割合Ｂ／Ａが９０％以下であり、
（５）前記核粒子の粒子硬度が２００ｇ／ｍｍ ２ 以上である、
ことを特徴とする製剤用核粒子。 A core particle for forming a film containing a pharmaceutically active ingredient on the surface,
(1) The core particle includes a pharmaceutically acceptable inorganic material,
(2) The solubility of the inorganic material in water at 20 ° C. is 1 g / 30 mL or less,
(3) Ri liquid pH is less than 5 der of the inorganic material 2.0g was suspended in water 50 mL (25 ° C.) solution,
(4) The inorganic material is silicon dioxide, and the ratio B / A of the internal specific surface area (B) to the specific surface area (A) in the silicon dioxide is 90% or less,
(5) The core particle has a particle hardness of 200 g / mm 2 or more.
A core particle for pharmaceutical preparation characterized by the above.
The core particle for pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 7 , wherein the average particle size is 50 µm or more.
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