JP5312752B2 - 推定プログラム、記録媒体および推定方法 - Google Patents

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Description

本発明は、所定の溶媒を用いて分画された動脈血分画中放射能濃度の推定、局所脳血流量の推定をコンピュータに実行させるための推定プログラム等に関する。
塩酸Ｎ-イソプロピル-４-ヨードアンフェタミン［１２３Ｉ−ＩＭＰ］（１２３Ｉ−ＩＭＰ）を用いた脳血流シンチグラフィは、各種脳神経疾患の診断、予後推定および治療効果判定等に広く用いられている。しかし、三次元脳血流分布像（ＳＰＥＣＴ像）（単光子放出コンピュータ断層撮影：Single Photon Emission Computed Tomography像）を用いた定性的な診断のみでは、患者相互の比較またはより詳細な脳循環動態を把握するための情報としては不十分である。このため、局所脳血流量(regional cerebral blood flow: ｒＣＢＦ)の測定による定量的評価がＳＰＥＣＴ像を用いた定性的な診断と同時に行われることが多い。特に、脳全体の血流が変化するような病態の把握には定量的評価が不可欠であり、診断精度向上に重要な役割を果たしている。定量的評価法としては、持続動脈採血法（非特許文献１乃至８参照）、１回（１点）動脈採血法、例えばTable look up法またはＡＲＧ（Autoradiography）法（非特許文献１４乃至２０参照）が一般的に用いられている。
持続動脈採血法は、薬剤の静脈注射直後から１ｍｌ／ｍｉｎの速度で５分間持続的に動脈から採血する方法である。持続動脈採血によるmicrosphere modelに基づいた局所脳血流量の算出は、解析モデルが明快であり、入力関数の積分値を実測しているため精度および再現性の点で優れた方法である。しかし、精度の高い持続採血ポンプ装置を要し、動脈内に採血チューブを留置して持続採血を行うため侵襲性および手技の煩雑性を伴い、一般の臨床病院への幅広い普及の障害となっている。このため、５分時の１回動脈採血（非特許文献７参照）および２６分時の１回静脈採血（非特許文献８参照）と、全脳の時間放射能濃度曲線を用いて持続動脈採血による入力関数を推測する簡便で侵襲性の少ない方法が報告されている。一方、脳からの洗い出しを考慮した２−コンパートメント・モデルに基づいた解析法も用いられているが、この方法でも同様に入力関数が必要である。このため、上述のように侵襲性および手技の煩雑性を伴っている。
１回（１点）動脈採血法の例であるＡＲＧ法は、分布容積を一定値と仮定することで３時間後のＳＰＥＣＴ収集を省略し、標準入力関数を１０分時の１回動脈採血により補正して入力関数としている。しかし、正確な時刻での採血を実施するためには動脈ラインの確保が必要となり侵襲性の軽減はあまり期待できない。
静脈採血値を用いて入力関数を推測する侵襲性の低い定量法がいくつか試みられている（非特許文献９乃至１３参照）が、いずれも測定精度等の点で必ずしも十分とはいえない。その他、伊藤らによる末梢部の1回静脈採血法（非特許文献１１参照）、森脇らによる加温による静脈血採血法（非特許文献１２参照）が報告されているが、いずれも測定精度などの点で必ずしも十分とはいえない。
Kuhl DE,Barrio JR,Huang S-C, et al:Quantifyinｇ local cerebral blood flow by N-isopropyl-p-［１２３Ｉ］iodoamphetamine (IMP) tomography.J Nucl Med 1982; 23: 196-203. 犬上 篤、相沢康夫、三浦修一、菅野 巌、村上松太郎、宍戸文男、他：脳血管障害の診断におけるN-isopropyl-p-［１２３Ｉ］-iodoamphetamineの有用性の評価―――とくに脳血流量の定量的測定。 医学のあゆみ1985; 134: 56-58. 松田博史、関 宏恭、石田博子、隅屋 寿、辻 志郎、久田欣一、他：N-isopropyl-p-［１２３Ｉ］-iodoamphetamineとガンマカメラ回転型ECTによる局所脳血流測定。核医学1985; 22: 9-18. 井上 武、藤岡弘良、赤宗明久、棚田修二、濱本 研：単検出器回転型ガンマカメラと１２３Ｉ-IMPを用いた局所脳血流定量測定法の時間短縮と分割投与Diamox（登録商標）負荷への応用。核医学1995; 32: 1217-1226. 村瀬研也、棚田修二、最上 博、他：１２３Ｉ-IMPを用いた脳血流測定――Microsphere Model の妥当性について――。核医学 1989;26: 122-123. 小田野行男、大久保真樹、高橋直也、野口栄吉、大滝広雄、羽田野政義、他：動脈一点採血によるN-isopropyl-p-［１２３Ｉ］-iodoamphetamineとＳＰＥＣＴを用いた簡便な脳血流測定法―One-point sampling法―。核医学 1994; 31:1219-1226. 藤岡弘良、村瀬研也、井上 武、石丸良広、赤宗明久、山本祐司、他：１回動脈採血による１２３Ｉ-IMPを用いた局所脳血流測定のための入力関数の積分値の推定。 核医学 1990; 27: 7-14. 藤岡弘良、村瀬研也、井上 武、石丸良広、江原秀実、赤宗明久、他：１回静脈採血によるN-isopropyl-p-［１２３Ｉ］iodoamphetamineを用いた局所脳血流測定のための入力関数の積分値の推定。 核医学 1999; 36: 801-807. Matsuda H, Higashi S, Tsuji S, Seki H,Sumiya H, Fujii H, et al: A new noninvasive quantitative assessment of cerebralblood flow using N-isopropyl-(iodine 123) p-iodoamphetamine. Am J PhysiolImaging 1987; 2: 49-55. 三村浩朗、小野志磨人、福永仁夫、森田浩一、永井清久、大塚信昭、他：N-isopropyl-p-［１２３Ｉ］iodoamphetamineを用いたSinｇle PhotonEmission Computed Tomographyにおける静脈採血法による局所脳血流量の定量の検討：動脈採血法との比較。核医学 1989; 26:1327-1334. 伊藤 浩、赤井沢隆、後藤了以、小山真道、川島隆太、小野修一、他:１２３Ｉ-IMP SPECTを用いた簡便な局所脳血流量測定法（Table look up法およびAutoradiography(ARG)法）における一回動脈採血の静脈採血代替についての検討。核医学1994; 31: 1071-1076. 森脇 博、松本昌泰、橋川一雄、奥 直彦、岡崎 裕、半田伸夫、他：１２３Ｉ-IMP SPECTによる定量的脳血流量測定――前腕加温静脈採血法（WATER BATH法）による非侵襲的計測―――。核医学1993; 30: 481-488. Ramachandran GN, Lakshminarayanan AV:Three-dimensional reconstruction from radiographs and electron micrographs:Application of convolutions instead of Fourier transforms. Proc Natl Acad Sci1975; 68: 2236-2240. 小田野行男、大久保真樹、高橋直也、大滝広雄、野口栄吉、羽田野政義、他： N-isopropyl-p-［１２３Ｉ］-iodoamphetamine(IMP)の分配定数（Distribution volume）とＳＰＥＣＴを用いた新しい診断―Magic Square法の開発―。核医学1993; 30: 1211-1219. 横井孝司、飯田秀博、菅野 巌：ダイナミックSPECTとN-isopropyl-p-［１２３Ｉ］-iodoamphetamineを用いた局所脳血流量および分配係数の新しい解析法―グラフプロット法による定量化の試み―。核医学1991; 28:791-796. 伊藤 浩、飯田秀博、村上松太郎、Bloomfield PM、三浦修一、奥寺利男、他：N-isopropyl-p-［１２３Ｉ］-iodoamphetamine（１２３Ｉ-IMP）およびSPECTによる簡便な局所脳血流量測定法の開発。核医学 1992; 29:1193-1200. 小田野行男、大久保真樹、高橋直也、野口栄吉、大滝広雄、羽田野政義、他： 動脈一点採血によるN-isopropyl-p-［１２３Ｉ］-iodoamphetamineとSPECTを用いた簡便な脳血流測定法―One−point sampling法―。核医学 1994;31: 1219-1226. Iida H, Itoh H, Nakazawa M, Hatazawa J,Nishimura H, Onishi Y, et al: Quantitative mapping regional cerebral blood flowusing ［１２３Ｉ］N-isopropyl-p-iodoamphetamine(IMP) and single photon emissiontomography. J Nucl Med 1994; 35: 2019-2030. 大久保真樹、小田野行男、高橋 誠、野口栄吉、大滝広雄、笠原敏文、他：N-isopropyl-p-［１２３Ｉ］-iodoamphetamine（１２３Ｉ-IMP）SPECTによる局所脳血流および分布容積の新しい定量測定法。核医学1996; 33: 241-249. 撫中正博、飯田秀博、村上松太郎：N-isopropyl-p-［１２３Ｉ］-iodoamphetamine（１２３Ｉ-IMP）と回転型ガンマカメラによる局所脳血流定量法―１回動脈採血による簡便法―。核医学 1992;29: 263-267.
上述のように、定量的評価法の持続動脈採血法（非特許文献１乃至８参照）には、精度の高い持続採血ポンプ装置を要し、ＡＲＧ法等の１回（１点）動脈採血法には、動脈内に採血チューブを留置するためどちらも侵襲性および手技の煩雑性を伴うという問題があった。上述の静脈採血値を用いて入力関数を推測する侵襲性の低い定量法、伊藤らによる末梢部の1回静脈採血法、森脇らによる加温による静脈血採血法等には、採血箇所による影響や測定精度等の点で必ずしも十分とはいえないという問題があった。
そこで、本発明の目的は、上記問題を解決するためになされたものであり、精度の高い持続採血ポンプ装置を要さず、動脈内に採血チューブを留置して持続採血を行うというような侵襲性および手技の煩雑性を伴うことなく、且つ十分な測定精度等を有する所定の溶媒を用いて分画された動脈血分画中放射能濃度の推定をコンピュータに実行させるための推定プログラムを提供することにある。
本発明の第２の目的は、上記動脈血分画中放射能濃度の推定結果に基づき、局所脳血流量の推定をコンピュータに実行させるための推定プログラムを提供することにある。
この発明の推定プログラムは、所定の溶媒を用いて分画された動脈血分画中放射能濃度の推定をコンピュータに実行させるための推定プログラムであって、ここで所定の溶媒はオクタノールであり、コンピュータに、脳血流トレーサ投与後に測定された静脈血中放射能濃度及び所定の溶媒を用いて分画された静脈血分画中放射能濃度と、該脳血流トレーサ投与後、所定の第１時間及び第２時間が経過した後に測定された全脳の２つの時間放射能カウントとに基づき、該脳血流トレーサ投与後に測定される動脈血分画中放射能濃度を推定する動脈血分画中放射能濃度推定ステップを実行させるための推定プログラムであって、前記動脈血分画中放射能濃度推定ステップは、脳血流トレーサ投与後に測定された静脈血中放射能濃度及び前記所定の溶媒を用いて分画された静脈血分画中放射能濃度と、該脳血流トレーサ投与後、所定の第１時間及び第２時間が経過した後に測定された全脳の２つの時間放射能カウントとを用いて、所定の関数の値を計算する関数計算ステップと、前記関数計算ステップで計算された関数の値に静脈血分画中放射能濃度を乗じて該脳血流トレーサ投与後に測定される動脈血分画中放射能濃度を推定する推定ステップとを備え、前記所定の関数は、脳血流トレーサ投与後に測定された動脈血中放射能濃度及び動脈血分画中放射能濃度と、前記静脈血中放射能濃度と、前記静脈血分画中放射能濃度と、該動脈血中放射能濃度及び該動脈血分画中放射能濃度に基づく所定の指標と、該静脈血中放射能濃度及び該静脈血分画中放射能濃度に基づく所定の指標と、前記全脳の２つの時間放射能カウントと、該全脳の２つの時間放射能カウントに基づく所定の指標との間の関係を、該動脈血分画中放射能濃度と該静脈血分画中放射能濃度との比を目的変数として重回帰分析により求めた関数であることを特徴とする推定プログラムである。
この発明の推定プログラムは、局所脳血流量の推定をコンピュータに実行させるための推定プログラムであって、コンピュータに、脳血流トレーサ投与後に測定された静脈血中放射能濃度及び所定の溶媒を用いて分画された静脈血分画中放射能濃度と、該脳血流トレーサ投与後、所定の第１時間及び第２時間が経過した後に測定された全脳の２つの時間放射能カウントとに基づき、該脳血流トレーサ投与後に測定される動脈血分画中放射能濃度を推定する動脈血分画中放射能濃度推定ステップであって、ここで所定の溶媒はオクタノールであり、前記動脈血分画中放射能濃度推定ステップで推定された動脈血分画中放射能濃度に基づき局所脳血流量を推定する局所脳血流量推定ステップを実行させるための推定プログラムであって、前記動脈血分画中放射能濃度推定ステップは、脳血流トレーサ投与後に測定された静脈血中放射能濃度及び前記所定の溶媒を用いて分画された静脈血分画中放射能濃度と、該脳血流トレーサ投与後、所定の第１時間及び第２時間が経過した後に測定された全脳の２つの時間放射能カウントとを用いて、所定の関数の値を計算する関数計算ステップと、前記関数計算ステップで計算された関数の値に静脈血分画中放射能濃度を乗じて該脳血流トレーサ投与後に測定される動脈血分画中放射能濃度を推定する推定ステップとを備え、前記所定の関数は、脳血流トレーサ投与後に測定された動脈血中放射能濃度及び動脈血分画中放射能濃度と、前記静脈血中放射能濃度と、前記静脈血分画中放射能濃度と、該動脈血中放射能濃度及び該動脈血分画中放射能濃度に基づく所定の指標と、該静脈血中放射能濃度及び該静脈血分画中放射能濃度に基づく所定の指標と、前記全脳の２つの時間放射能カウントと、該全脳の２つの時間放射能カウントに基づく所定の指標との間の関係を、該動脈血分画中放射能濃度と該静脈血分画中放射能濃度との比を目的変数として重回帰分析により求めた関数であることを特徴とする推定プログラムである。
ここで、この発明の推定プログラムにおいて、前記脳血流トレーサは、N−isopropyl-4-[１２３Ｉ]iodoamphetamine（１２３Ｉ−ＩＭＰ）とすることができる。
この発明の記録媒体は、本発明のいずれかの推定プログラムを記録したコンピュータ読取り可能な記録媒体である。
この発明の推定方法は、コンピュータを用いた所定の溶媒を用いて分画された動脈血分画中放射能濃度の推定方法であって、ここで所定の溶媒はオクタノールであり、脳血流トレーサ投与後に測定された静脈血中放射能濃度及び所定の溶媒を用いて分画された静脈血分画中放射能濃度と、該脳血流トレーサ投与後、所定の第１時間及び第２時間が経過した後に測定された全脳の２つの時間放射能カウントとに基づき、該脳血流トレーサ投与後に測定される動脈血分画中放射能濃度を推定する動脈血分画中放射能濃度推定ステップを備えたことを特徴とする推定方法であって、前記動脈血分画中放射能濃度推定ステップは、脳血流トレーサ投与後に測定された静脈血中放射能濃度及び前記所定の溶媒を用いて分画された静脈血分画中放射能濃度と、該脳血流トレーサ投与後、所定の第１時間及び第２時間が経過した後に測定された全脳の２つの時間放射能カウントとを用いて、所定の関数の値を計算する関数計算ステップと、前記関数計算ステップで計算された関数の値に静脈血分画中放射能濃度を乗じて該脳血流トレーサ投与後に測定される動脈血分画中放射能濃度を推定する推定ステップとを備え、前記所定の関数は、脳血流トレーサ投与後に測定された動脈血中放射能濃度及び動脈血分画中放射能濃度と、前記静脈血中放射能濃度と、前記静脈血分画中放射能濃度と、該動脈血中放射能濃度及び該動脈血分画中放射能濃度に基づく所定の指標と、該静脈血中放射能濃度及び該静脈血分画中放射能濃度に基づく所定の指標と、前記全脳の２つの時間放射能カウントと、該全脳の２つの時間放射能カウントに基づく所定の指標との間の関係を、該動脈血分画中放射能濃度と該静脈血分画中放射能濃度との比を目的変数として重回帰分析により求めた関数であることを特徴とする。
この発明の推定方法は、コンピュータを用いた局所脳血流量の推定方法であって、脳血流トレーサ投与後に測定された静脈血中放射能濃度及び所定の溶媒を用いて分画された静脈血分画中放射能濃度と、該脳血流トレーサ投与後、所定の第１時間及び第２時間が経過した後に測定された全脳の２つの時間放射能カウントとに基づき、該脳血流トレーサ投与後に測定される動脈血分画中放射能濃度を推定する動脈血分画中放射能濃度推定ステップであって、ここで所定の溶媒はオクタノールであるものと、前記動脈血分画中放射能濃度推定ステップで推定された動脈血分画中放射能濃度に基づき局所脳血流量を推定する局所脳血流量推定ステップとを備えたことを特徴とする推定方法であって、前記動脈血分画中放射能濃度推定ステップは、脳血流トレーサ投与後に測定された静脈血中放射能濃度及び前記所定の溶媒を用いて分画された静脈血分画中放射能濃度と、該脳血流トレーサ投与後、所定の第１時間及び第２時間が経過した後に測定された全脳の２つの時間放射能カウントとを用いて、所定の関数の値を計算する関数計算ステップと、前記関数計算ステップで計算された関数の値に静脈血分画中放射能濃度を乗じて該脳血流トレーサ投与後に測定される動脈血分画中放射能濃度を推定する推定ステップとを備え、前記所定の関数は、脳血流トレーサ投与後に測定された動脈血中放射能濃度及び動脈血分画中放射能濃度と、前記静脈血中放射能濃度と、前記静脈血分画中放射能濃度と、該動脈血中放射能濃度及び該動脈血分画中放射能濃度に基づく所定の指標と、該静脈血中放射能濃度及び該静脈血分画中放射能濃度に基づく所定の指標と、前記全脳の２つの時間放射能カウントと、該全脳の２つの時間放射能カウントに基づく所定の指標との間の関係を、該動脈血分画中放射能濃度と該静脈血分画中放射能濃度との比を目的変数として重回帰分析により求めた関数であることを特徴とする。
ここで、この発明の推定方法において、前記脳血流トレーサは、N−isopropyl-4-[１２３Ｉ]iodoamphetamine（１２３Ｉ−ＩＭＰ）とすることができる。
本発明の動脈血分画中放射能濃度の推定をコンピュータに実行させるための推定プログラムによれば、コンピュータが、脳血流トレーサ投与後に測定された静脈血中放射能濃度を入力する。次に、上記脳血流トレーサ投与後に測定された所定の溶媒を用いて分画された静脈血オクタノール分画中放射能濃度を入力する。脳血流トレーサ投与後、所定の第１時間及び第２時間が経過した後に測定された全脳の２つの時間放射能カウントを入力する。入力した静脈血中放射能濃度と、静脈血オクタノール分画中放射能濃度と、２つの全脳放射能カウントとに基づき、上記脳血流トレーサ投与後に測定されるであろう動脈血オクタノール分画中放射能濃度を推定する。すなわち、本発明の動脈血分画中放射能濃度の推定をコンピュータに実行させるための推定プログラムを用いれば、持続動脈採血が不要であるため、精度の高い持続採血ポンプ装置を要さず、動脈内に採血チューブを留置して採血を行うというような侵襲性および手技の煩雑性を伴うことなく、且つ上述したように十分な測定精度等を有する動脈血分画中放射能濃度の推定を行うことができる。
さらに、本発明の局所脳血流量の推定をコンピュータに実行させるための推定プログラムによれば、上記動脈血オクタノール分画中放射能濃度の推定結果に基づき、局所脳血流量の推定を行うことができるという効果がある。
以下、各実施例について図面を参照して詳細に説明する。
概要．
本発明の動脈血分画中放射能濃度の推定をコンピュータに実行させるための推定プログラム（以下、「動脈血分画中放射能濃度の推定プログラム」と略す。）および局所脳血流量の推定をコンピュータに実行させるための推定プログラム（以下、「局所脳血流量の推定プログラム」と略す。）の概要について説明する。本発明の動脈血分画中放射能濃度の推定プログラムは、持続動脈採血値を１回の静脈採血の血中１２３Ｉ−ＩＭＰ濃度から簡便に推定する機能を有している。当該機能の詳細は以下で説明していくが、その根拠となる発明者らの研究は以下の通りである。まず、１１０例の中枢神経疾患患者に実施した１２３Ｉ−ＩＭＰ ＳＰＥＣＴの検査情報を用いて、静脈血オクタノール分画中放射能濃度（Octanol-extracted Venous radioactivity concentration : Ｃｖｏｃｔ）と動脈血オクタノール分画中放射能濃度（Octanol-extracted Arterial radioactivity concentration :Ｃａｏｃｔ）との実測比（Ｃａｏｃｔ／Ｃｖｏｃｔ）と、１２３Ｉ−ＩＭＰ ＳＰＥＣＴ検査で得られた種々の指標との因果性を重回帰分析により関数化した。関数化の指標として、１）薬剤投与後２７分に採取した静脈血中放射能濃度、２）オクタノール分画中放射能濃度、３）それらの比率および４）５）４検出器型ガンマカメラにより収集した薬剤投与後５分と２８分とを中心時間とした１分間の全脳放射能カウントの合計５因子を用いた場合、Ｃａｏｃｔ／Ｃｖｏｃｔ比と重回帰分析結果より推定したその予測値Ｃａｏｃｔ’／Ｃｖｏｃｔ’比との間には高い相関性（相関係数ｒ＝０．９００）が認められた。さらに、本発明の動脈血分画中放射能濃度の推定プログラムにより予測した入力関数を用いて算出した局所脳血流量と従来の持続動脈採血値を用いて算出した局所脳血流量（ｒＣＢＦ）との間にも良好な相関性（ｒ＝０．８５７）が認められ、臨床応用の可能性が示唆された。
以上の研究に基づき、発明者らは、動脈血関連指標、静脈血関連指標および脳組織中の経時的変化の指標の関係を重回帰分析を用いて関数化し、静脈採血指標から持続動脈採血指標の推定を行う動脈血分画中放射能濃度の推定プログラムおよび方法を開発した。本方動脈血分画中放射能濃度の推定プログラムおよび方法は、個人から得られた多くの検査情報を用いて入力関数を推定している点に大きな特徴を有する。局所脳血流量の推定プログラムは、この動脈血分画中放射能濃度の推定プログラムおよび方法により推定した入力関数を用いてｒＣＢＦ値を算出（推定）する。本明細書では、算出したｒＣＢＦ値の臨床応用の可能性について、従来から行われているKuhlらのmicrosphere model法（非特許文献３および７参照）の改良法によって求めたｒＣＢＦと比較検討した。
以下、動脈血分画中放射能濃度の推定プログラムおよび局所脳血流量の推定プログラムについて説明する。図１は、動脈血分画中放射能濃度の推定プログラムおよび方法と局所脳血流量の推定プログラムおよび方法の機能および流れをフローチャートで示す。図２に示されるように、コンピュータに、脳血流トレーサ投与後に測定された静脈血中放射能濃度を入力する（ステップＳ１０）。入力は、後述する入力操作部１１０によりまたは外部インタフェース（Ｉ／Ｆ）部１１１を介して行われ、入力した静脈血中放射能濃度は後述する記録装置１０８ａ等に記録される（以下同様）。脳血流トレーサとしては、１２３Ｉ−ＩＭＰが好適である。静脈血中放射能濃度の測定は薬剤投与後２７分に採取した静脈血により行うことが好適である。
次に、上記脳血流トレーサ投与後に測定された所定の溶媒を用いて分画された静脈血分画中放射能濃度を入力する（ステップＳ１２）。所定の溶媒としてはオクタノールが好適である。オクタノールを用いた分画とは、オクタノールを用いることにより、静脈（動脈）血中の血中放射能から脳内に移行可能な真のトレーサ量を分離測定することであり、静脈（動脈）血オクタノール分画中放射能濃度とはそのように分離測定された放射能濃度のことである。脳に入力される薬剤（脳血流トレーサ）は脂溶性であるため、採取した全血液中から脂溶性成分を分画してウエルカウンターで測定することにより、静脈血分画中放射能濃度（以下、「静脈血オクタノール分画中放射能濃度」と言う。）を得ることができる。この静脈血オクタノール分画中放射能濃度（上記Ｃｖｏｃｔ）を入力する。
脳血流トレーサ投与後、所定の第１時間及び第２時間が経過した後に測定された２つの時間の全脳放射能カウントを入力する（ステップＳ１４）。放射能カウントは多検出器型ガンマカメラにより収集することが好適であり、第１時間は薬剤投与後５分とし、第２時間は薬剤投与後２８分とすることが好適である。より詳しくは、薬剤投与後５分と２８分とを中心時間とした各１分間の全脳放射能カウントを収集する。この２つの全脳放射能カウントを入力する。
ステップＳ１０で入力した静脈血中放射能濃度と、ステップＳ１２で入力した静脈血オクタノール分画中放射能濃度と、ステップＳ１４で入力した２つの全脳放射能カウントとに基づき、上記脳血流トレーサ投与後に測定されるであろう動脈血分画中放射能濃度（以下、「動脈血オクタノール分画中放射能濃度」と言う。）を推定する（動脈血分画中放射能濃度推定ステップまたは動脈血オクタノール分画中放射能濃度推定ステップ）。この動脈血オクタノール分画中放射能濃度推定ステップは、図１のステップＳ１６およびＳ１８から構成される。
すなわち、ステップＳ１０で入力した静脈血中放射能濃度と、ステップＳ１２で入力した静脈血オクタノール分画中放射能濃度と、ステップＳ１４で入力した２つの全脳放射能カウントとを用いて、所定の関数の値を計算する（関数計算ステップ。ステップＳ１６）。所定の関数としては、脳血流トレーサ投与後に測定された動脈血中放射能濃度および動脈血分画中放射能濃度（好適には動脈血オクタノール分画中放射能濃度。上記Ｃａｏｃｔ）と、静脈血中放射能濃度と、静脈血オクタノール分画中放射能濃度（Ｃｖｏｃｔ）と、動脈血中放射能濃度および動脈血オクタノール分画中放射能濃度（Ｃａｏｃｔ）に基づく所定の指標と、静脈血中放射能濃度および該静脈血オクタノール分画中放射能濃度（Ｃｖｏｃｔ）に基づく所定の指標と、全脳の２つの時間放射能カウントと、全脳の２つの時間放射能カウントに基づく所定の指標との間の関係を、動脈血オクタノール分画中放射能濃度（Ｃａｏｃｔ）と静脈血オクタノール分画中放射能濃度（Ｃｖｏｃｔ）との比（Ｃａｏｃｔ／Ｃｖｏｃｔ）を目的変数として重回帰分析により求めた関数である。上記所定の指標については後述する。
次に、関数計算ステップ（ステップＳ１６）で計算された上記関数の値（後述するように、上記予測値Ｃａｏｃｔ’／Ｃｖｏｃｔ’となる。）に静脈血オクタノール分画中放射能濃度（Ｃｖｏｃｔ）を乗じて、動脈血オクタノール分画中放射能濃度（Ｃａｏｃｔ’）を推定する（推定ステップ。ステップＳ１８）。動脈血分画中放射能濃度の推定プログラムは以上のステップＳ１０からステップＳ１８により構成される。
局所脳血流量の推定プログラムは、上記動脈血分画中放射能濃度の推定プログラムにより算出（推定）された動脈血オクタノール分画中放射能濃度（Ｃａｏｃｔ’）に基づき、局所脳血流量（ｒＣＢＦ）を推定する（局所脳血流量推定ステップ。ステップＳ２０）。すなわち、局所脳血流量の推定プログラムは、以上のステップＳ１０からステップＳ２０により構成される。
以下、対象とした被験者、放射能カウントの収集方法、採血および血中放射能濃度の測定方法、重回帰分析、局所脳血流量算出、結果および考察について、順に説明していく。
１．対象とした被験者
対象は、１１０症例（男性５４例、女性５６例、１７〜８９歳、平均６５.７±１５.６歳（平均値±標準偏差）で、その内訳はアルツハイマー型痴呆２３例、脳梗塞３１例、パーキンソン病２６例、その他３０例である。
２．放射能カウントの収集方法（データ収集と画像処理）
データ収集には、１２３Ｉの光子エネルギーに対応したＬＥＧＰ（低エネルギー汎用型；Low Energy General Purposes）コリメータを装着した４検出器型ガンマカメラ（ＧＡＭＭＡ ＶＩＥＷ ＳＰＥＣＴ ２０００Ｈ−４０、株式会社日立メディコ（登録商標）製）を用いた。
図２は採血時期と画像収集時期とのタイムスケジュールを示す。図２において、採血１０側が採血時期のタイムスケジュールを示し、データ収集側２０が画像収集時期とのタイムスケジュールを示す。まず、全脳の時間放射能カウント曲線を作成するため、１２３ＩＭＰ（１２３Ｉ-イオフェタミン、株式会社第一ラジオアイソトープ研究所製）投与直後（１１）から５分３０秒間（２３）と２７分３０秒（２６）から１分間（２７）とのPlanar像を同時４方向から、マトリックスサイズ（Matrix size）６４×６４（３.４ｍｍ／ｐｉｘｅｌ）、１フレーム当たり３０秒で、それぞれ１１フレームの画像データと２フレームの画像データとを連続的にダイナミック（dynamic）収集した（２１、２８）。これらのPlanar画像データから、１２３ＩＭＰ投与５分後（５分を中心とする符号２２から２３で示される１分間。第１時間）の全脳放射能カウント（Brain radioactivity count at 5 min. : Ｃｂ５、ｃｏｕｎｔ／ｍｉｎ）、ＳＰＥＣＴ収集の中央時間である１７分後のカウント（Ｃｂ１７、ｃｏｕｎｔ／ｍｉｎ）、２８分後（上記５分後と同様に、２８分を中心とする符号２６から２７で示される１分間。第２時間）のカウント（Brain radioactivity count at 28 min. :Ｃｂ２８、ｃｏｕｎｔ／ｍｉｎ）、５分後から２８分後までの２３分間の全脳放射能カウントの増加量(Increase of brain radioactivity count from 5 to 28 min. :Ｃｂ２８−５、ｃｏｕｎｔｓ)を求めた。Ｃｂ１７にはＣｂ５とＣｂ２８の平均値を、Ｃｂ２８−５にはＣｂ２８とＣｂ５との差を用いた。なお、全脳放射能カウントには、前後左右から収集した４方向の平均値を用いた。
ＳＰＥＣＴ収集は８分後（２４）から開始し、マトリックスサイズ（Matrix size）６４×６４、１方向当たり１５秒で６４方向から収集し（２５）、４検出器分を集計して画像再構成に用いた。画像再構成には、Convolution補正関数としてRamachandran（非特許文献１３参照)を、前処理フィルタにはWinner filter（分解能ｍ:２.５、Ｐｎ／Ｐｓ:０.１５）を用い、吸収・散乱補正は行わなかった。
３．採血および血中放射能濃度の測定方法
動脈採血は、左上腕動脈にＪＥＬＩＣＯ針（２４Ｇ）を挿入した後、持続採血器（Harvard infusion-withdrawal pump, Ｍｏｄｅｌ９４４）を用いて、図２に示されるように、１２３Ｉ−ＩＭＰ静注直後（１１）から５分４９秒間（１３）一定の速度（１.２３ｍｌ／ｍｉｎ）で行った（１２）。１２３Ｉ−ＩＭＰは１６７または２２２ＭＢｑを右肘正中皮静脈もしくは中心静脈内に速やかに投与し、その後直ちに約１０ｍｌの生理食塩水によるフラッシュを行った。静脈血は、薬剤投与後２７分が中央時間となるように留意し、右前腕皮静脈より約５ｍｌを採取した（１４）。なお、静脈採血部位は薬剤投与部位より少なくとも３ｃｍ以上末梢側とした。
採取した動脈血および静脈血は、試験管およびオクタノール５.０ｍｌが封入された遠心管の各々３本に０.５ｍｌずつ分注した。遠心管はボルテックスミキサーによる十分な混合の後、２５００ｒｐｍで５分間遠心分離し、その上清液１.０ｍｌを別の試験管に注入した。次いで、動脈・静脈の全血と上澄液の各３本（合計１２本）とバックグラウンド用試験管３本とをウェルカウンタ（Auto Well Gamma System ＡＲＣ−３６０、ＡＬＯＫＡ（登録商標）株式会社製）で１０分間計測し、バックグラウンドの減算と減衰補正を行い、それぞれの平均値から、動脈血中放射能濃度（Arterial radioactivity concentration : Ｃａ、ｃｏｕｎｔｓ／ｍｉｎ／ｍｌ）、オクタノール抽出後の動脈血中放射能濃度（Ｃａｏｃｔ、ｃｏｕｎｔｓ／ｍｉｎ／ｍｌ）、静脈血中放射能濃度（Venous radioactivity concentration :Ｃｖ、ｃｏｕｎｔｓ／ｍｉｎ／ｍｌ）、オクタノール抽出後の静脈血中放射能濃度（Ｃｖｏｃｔ、ｃｏｕｎｔｓ／ｍｉｎ／ｍｌ）を求めた。さらに、動脈血および静脈血のオクタノール抽出率（Arterial octanol-extracted ration : Ｎａ、Venous octanol-extracted ration : Ｎｖ。ＮａはＣａおよびＣａｏｃｔに基づく所定の指標。ＮｖはＣｖおよびＣｖｏｃｔに基づく所定の指標。）を以下の式１、２により求めた。
Ｎａ = １０( Ｃａｏｃｔ ／ Ｃａ ) （１）
Ｎｖ = １０( Ｃｖｏｃｔ ／ Ｃｖ ) （２）
４．重回帰分析
発明者らは、上記研究において１０種類のパラメータを使用した。このうち、血液関連のパラメータは、Ｃａ、Ｃａｏｃｔ、Ｃｖ、Ｃｖｏｃｔ、ＮａおよびＮｖの６種類、脳組織集積関連のパラメータは、Ｃｂ５、Ｃｂ２８、Ｃｂ１７／Ｃｂ５（Count ratio of brain radioactivity at 5 min to 17 min）およびＣｂ２８−５の４種類である（Ｃｂ１７／Ｃｂ５、Ｃｂ２８−５はＣｂ５、Ｃｂ２８に基づく所定の指標）。これら１０因子すべてを用い、入力信号と出力信号との経時的因果性を観察した。すなわち、入力信号として重要なＣａｏｃｔと出力信号として重要なＣｖｏｃｔの両者の比を目的変数とし、１０因子の関連性を観察した。次に、実測値より算出したＣａｏｃｔ／Ｃｖｏｃｔと重回帰分析により算出したＣａｏｃｔ’／Ｃｖｏｃｔ’との関連性を検討した。Ｃａｏｃｔ’およびＣｖｏｃｔ’の「’」は予測値であることを示す。さらに、１）１０因子のうち持続動脈採血値関連の因子Ｃａ、ＣａｏｃｔおよびＮａを省いた残り７因子（Ｃｖ、Ｃｖｏｃｔ、Ｎｖ、Ｃｂ５、Ｃｂ２８、Ｃｂ５／Ｃｂ１７、Ｃｂ２８−５）を用いた場合、２）脳組織関連因子のうち他の因子より算出可能な因子Ｃｂ５／Ｃｂ１７およびＣｂ２８−５を省いた５因子（Ｃｖ、Ｃｖｏｃｔ、Ｎｖ、Ｃｂ５、Ｃｂ２８）を用いた場合、３）オクタノール抽出率Ｎｖを省いた４因子（Ｃｖ、Ｃｖｏｃｔ、Ｃｂ５、Ｃｂ２８）を用いた場合も同様に、それぞれの推測値（Ｃａｏｃｔ’／Ｃｖｏｃｔ’）と実測値（Ｃａｏｃｔ／Ｃｖｏｃｔ）との関連性を研究した。
５．局所脳血流量算出
本方法によるｒＣＢＦ値算出の臨床応用の可能性を評価するために、持続動脈採血値を用いて算出したｒＣＢＦ値と静脈採血値を用いて算出したｒＣＢＦ値との相関性を検討した。対象は１１０症例より無作為に抽出した４９例とし、１症例当たり５箇所の関心領域（Region of Interest ：ＲＯＩ）を設定した。持続動脈採血値を用いたｒＣＢＦ値の算出には、式３を用いた。
Ｆａ＝１００・Ｒ・Ｃｂ／(Ｎａ・Ａ) （３）
ここで、ＦａはｒＣＢＦ値（ｍｌ／１００ｇ／ｍｉｎ）、Ｒは持続採血速度（１．２３ｍｌ／ｍｉｎ）、ＣｂはＳＰＥＣＴ画像にＲＯＩを設定して求めた脳組織中の放射能カウント、Ａは全動脈血の放射能濃度（＝Ｃａ・Ｔ・Ｒ、Ｔ：採血時間）、Ｎａは先に記載した式１で示されるオクタノール抽出率である。Ｃｂ値は、ＳＰＥＣＴ値を全脳の放射能比（Ｃｂ５／Ｃｂ１７）で補正して求めた。
静脈採血値を用いたｒＣＢＦ値の算出には、式３を変形した式４を用いた。
Ｆｖ＝１００・Ｃｂ／Ｃａｏｃｔ’・Ｔ （４）
ここで、ＦｖはｒＣＢＦ値（ｍｌ／１００ｇ／ｍｉｎ）、Ｃｂ、Ｔは上記と同じである。Ｃａｏｃｔ’は今回検討した１０因子のうち持続動脈採血値関連因子を省いた因子（上述の４における１）乃至３））を用いて予測した。すなわち、Ｃａｏｃｔ’は今回の検討で得た回帰式を用いて予測したＣａｏｃｔ’／Ｃｖｏｃｔ’にＣｖｏｃｔを乗ずることにより推定した（動脈血オクタノール分画中放射能濃度を推定する推定ステップ）。
ＦａとＦｖとの比較は回帰式の説明変数が７因子、５因子あるいは４因子の場合のそれぞれについて行った。
６．結果
（１）重回帰分析
表１は、１０種類のパラメータ（Variables）およびＣａｏｃｔ／Ｃｖｏｃｔの平均値（Ｍｅａｎ）、標準偏差（Ｓ．Ｄ．）および共分散（Ｃ．Ｖ．）の各値を示す。
Figure 0005312752
表１に示されるように、最も小さいＣ．Ｖ．値を示したのはＮａで４．２％、次いでＣｂ５／Ｃｂ１７は５．８％、Ｎｖは１３．４％、後はＣｂ２８、Ｃａ、Ｃａｏｃｔ、Ｃｂ５、Ｃｖ、Ｃｂ２８−５、Ｃｖｏｃｔの順に大きくなり、Ｃａｏｃｔ／Ｃｖｏｃｔは４０．７％と最も大きなＣ．Ｖ．値を示した。この結果から、Ｃａｏｃｔ／Ｃｖｏｃｔは個体差を鋭敏に反映する因子と考えられる。そこで、以下では目的変数をＣａｏｃｔ／Ｃｖｏｃｔとして血液関連および脳組織集積関連の合計１０因子との因果性を関数化した。
目的変数であるＣａｏｃｔ／Ｃｖｏｃｔと上記１０種類の因子との因果性を重回帰分析した結果、両者の間には、式５で示されるような関係式（重回帰式。所定の関数）が得られた。
Ｃａｏｃｔ’／Ｃｖｏｃｔ’＝
Ａ・Ｃａ＋Ｂ・Ｃａｏｃｔ＋Ｃ・Ｃｖ＋Ｄ・Ｃｖｏｃｔ＋Ｅ・Ｎａ＋Ｆ・Ｎｖ
＋Ｇ・Ｃｂ５ ＋Ｈ・Ｃｂ２８ ＋Ｉ・（Ｃｂ５／Ｃｂ１７）＋Ｊ・Ｃｂ２８−５
＋Ｋ （５）
ここでＡからＫは回帰式の係数であり、詳細は表２に示す。
Figure 0005312752
表２の左欄は説明変数（explanatory variables）の数、右欄第１列は１０因子（１０ｔｈ）の場合の係数、右欄第２列は７因子（７ｔｈ）の場合の係数、右欄第３列は５因子（５ｔｈ）の場合の係数、右欄第４列は４因子（４ｔｈ）の場合の係数を示す。
１０因子の場合．
図３は、１０因子すべてを用いて予測したＣａｏｃｔ’／Ｃｖｏｃｔ’（縦軸）と実測値を用いて算出したＣａｏｃｔ／Ｃｖｏｃｔ（横軸）との関係をグラフ３０で示す。図３に示されるように、両者の間には高い相関性（式６）が認められた。
ｒ＝０．９７５、ｙ＝０．９５１ｘ＋０．５００８ （６）
ここで、ｒは相関係数、ｙは図３の縦軸の変数、ｘは横軸の変数である（以下、同様）。Ｃａｏｃｔ／Ｃｖｏｃｔ、Ｃａｏｃｔ’／Ｃｖｏｃｔ’の平均値および標準偏差は、それぞれ１０．２４±４．１７（表１参照）と１０．２４±４．０６（図３による）であり、両者の間に統計学的有意差は認められなかった。
次に、説明変数の因子数を順次減らした場合の、重回帰分析の妥当性を評価した。
７因子の場合．
図４は、持続動脈採血値関連の因子を省いた合計７因子（Ｃｖ、Ｃｖｏｃｔ、Ｎｖ、Ｃｂ５、Ｃｂ２８、Ｃｂ５／Ｃｂ１７、Ｃｂ２８−５）を用いて予測したＣａｏｃｔ’／Ｃｖｏｃｔ’（縦軸）と実測値を用いて算出したＣａｏｃｔ／Ｃｖｏｃｔ（横軸）との関係をグラフ４０で示す。この場合の回帰式を式７に示す。
Ｃａｏｃｔ’／Ｃｖｏｃｔ’＝
Ｃ・Ｃｖ＋Ｄ・Ｃｖｏｃｔ＋Ｆ・Ｎｖ＋Ｇ・Ｃｂ５
＋Ｈ・Ｃｂ２８ ＋Ｉ・（Ｃｂ５／Ｃｂ１７）＋Ｊ・Ｃｂ２８−５
＋Ｋ （７）
この場合も図４に示されるように、両者の間には高い相関性（式８）が認められた。
ｒ＝０．８９９２、ｙ＝０．８０８６ｘ＋１．９６０５ （８）
Ｃａｏｃｔ’／Ｃｖｏｃｔ’の平均値および標準偏差は、１０．２４±３．７５（図４による）であり、Ｃａｏｃｔ／Ｃｖｏｃｔのそれ（表１参照）と比較して統計学的有意差は認められなかった。
５因子の場合．
図５は、さらに脳組織関連因子のうち他の因子より算出可能な因子を省いた合計５因子（Ｃｖ、Ｃｖｏｃｔ、Ｎｖ、Ｃｂ５、Ｃｂ２８）を用いて予測したＣａｏｃｔ’／Ｃｖｏｃｔ’（縦軸）と実測値を用いて算出したＣａｏｃｔ／Ｃｖｏｃｔ（横軸）との関係をグラフ５０で示す。この場合の回帰式を式９に示す。
Ｃａｏｃｔ’／Ｃｖｏｃｔ’＝
Ｃ・Ｃｖ＋Ｄ・Ｃｖｏｃｔ＋Ｆ・Ｎｖ＋Ｇ・Ｃｂ５＋Ｈ・Ｃｂ２８＋Ｋ （９）
この場合も図５に示されるように、両者の間には高い相関性（式１０）が認められた。
ｒ＝０．８９９５、ｙ＝０．８００６ｘ＋２．０４２３ （１０）
Ｃａｏｃｔ’／Ｃｖｏｃｔ’の平均値および標準偏差は、１０．２４±３．７３（図５による）であり、Ｃａｏｃｔ／Ｃｖｏｃｔのそれ（表１参照）と比較して統計学的有意差は認められなかった。
４因子の場合．
図６は、さらにオクタノール抽出率Ｎｖを省いた合計４因子（Ｃｖ、Ｃｖｏｃｔ、Ｃｂ５、Ｃｂ２８）を用いて予測したＣａｏｃｔ’／Ｃｖｏｃｔ’（縦軸）と実測値を用いて算出したＣａｏｃｔ／Ｃｖｏｃｔ（横軸）との関係をグラフ６０で示す。この場合の回帰式を式１１に示す。
Ｃａｏｃｔ’／Ｃｖｏｃｔ’＝
Ｃ・Ｃｖ＋Ｄ・Ｃｖｏｃｔ＋Ｇ・Ｃｂ５
＋Ｈ・Ｃｂ２８＋Ｋ （１１）
両者の相関性はやや低下した（式１２）。
ｒ＝０．８０７、ｙ＝０．６５０７ｘ＋３．５７６９ （１２）
しかし、Ｃａｏｃｔ’／Ｃｖｏｃｔ’の平均値および標準偏差は、１０．２４±３．３６（図６による）であり、Ｃａｏｃｔ／Ｃｖｏｃｔのそれ（表１参照）と比較して統計学的有意差は認められなかった。
（２）局所脳血流量
図７は、回帰式の説明変数の数が７因子（Ｃｖ、Ｃｖｏｃｔ、Ｎｖ、Ｃｂ５、Ｃｂ２８、Ｃｂ５／Ｃｂ１７、Ｃｂ２８−５）の場合のＦｖ（縦軸）とＦａ（横軸）との関係をグラフ７０で示す。図７に示されるように、両者の間には高い相関性（式１３）が認められた。
ｒ＝０．８６３、ｙ＝０．７５７１ｘ＋５．４８２３ （１３）
Ｆａ、Ｆｖの平均値および標準偏差は、それぞれ２５．９２±１０．６４と、２５．１１±９．３４（ｍｌ／１００ｇ／ｍｉｎ）であり、両者の間に統計学的有意差は認められなかった。
図８は、回帰式の説明変数の数が５因子（Ｃｖ、Ｃｖｏｃｔ、Ｎｖ、Ｃｂ５、Ｃｂ２８）の場合のＦｖ（縦軸）とＦａ（横軸）との関係をグラフ８０で示す。図８に示されるように、両者の間には比較的高い相関性（式１４）が認められた。
ｒ＝０．８５７、ｙ＝０．７５２６ｘ＋５．５６６１ （１４）
Ｆｖの平均値および標準偏差は２５．０８±９．３５（ｍｌ／１００ｇ／ｍｉｎ）であり、２５．９２±１０．６４（ｍｌ／１００ｇ／ｍｉｎ）と比較して平均値および標準偏差は低値に算出される傾向が認められるものの、統計学的に有意な差は認められなかった。
図９は、回帰式の説明変数の数が４因子（Ｃｖ、Ｃｖｏｃｔ、Ｃｂ５、Ｃｂ２８）の場合のＦｖ（縦軸）とＦａ（横軸）との関係をグラフ９０で示す。図９に示されるように、両者の間には比較的高い相関性（式１５）が認められた。
ｒ＝０．８０４、ｙ＝０．６３７６ｘ＋８．８８８１ （１５）
Ｆｖの平均値および標準偏差は２５．４２±８．４４（ｍｌ／１００ｇ／ｍｉｎ）であり、２５．９２±１０．６４（ｍｌ／１００ｇ／ｍｉｎ）と比較して平均値および標準偏差は低値に算出される傾向が認められるものの、統計学的に有意な差は認められなかった。
７．考察
１２３Ｉ−ＩＭＰを用いた脳血流シンチグラフィにおいて、定性的（視覚的）な画像診断に加えて局所脳血流量を用いた定量的診断を付加する意義は大きい。特に、脳全体の血流が変化するような病態では、通常の視覚的評価のみでは血流状態の評価は困難である。
今回、発明者らは、静脈血関連指標および脳組織中の経時的変化の指標の関係を重回帰分析を用いて関数化し、静脈採血指標から持続動脈採血指標の推定を行う方法を開発した。本方法は、個人から得られた多くの検査情報を用いて入力関数を推定している点に大きな特徴を有する。この方法により推定した入力関数を用いて算出したｒＣＢＦ値の臨床応用の可能性について、持続動脈採血法によるｒＣＢＦ値と比較検討した。
対象とした１１０症例より得た１０因子とＣａｏｃｔ／Ｃｖｏｃｔの分散を検討した結果、Ｃａｏｃｔ／Ｃｖｏｃｔが最も高値を示し個体差を鋭敏に反映する因子と考えられた。そこで、目的変数をＣａｏｃｔ／Ｃｖｏｃｔとして血液関連と脳組織集積関連の合計１０因子との因果性を関数化する試みを行った。得られた関数式を用いて推定したＣａｏｃｔ’／Ｃｖｏｃｔ’と実際に測定したＣａｏｃｔ／Ｃｖｏｃｔとの関係を検討したところ、両者の間には良好な相関関係が認められた。その回帰式の傾きは０．９５１で１．０に近似した値を示し、ｙ軸との切片も小さな値（０．５０）を示した。また、Ｃａｏｃｔ／Ｃｖｏｃｔの平均値とＣａｏｃｔ’／Ｃｖｏｃｔ’の平均値とを比較したところ、両者間に有意差は認められなかった。これらの結果から、入力信号と出力信号との経時的因果性を関数化することが可能と思われた。
持続動脈採血を行わずにｒＣＢＦ値を算出するためには、動脈血関連の指標を省く必要がある。このため、１０因子から動脈血関連の指標を除いた７因子で同様に関数化を試みた。その結果、Ｃａｏｃｔ’／Ｃｖｏｃｔ’とＣａｏｃｔ／Ｃｖｏｃｔとの間には、良好な相関関係（ｒ＝０．８９９）が認められ、２７分に採取された静脈血関連の３指標とガンマカメラにより収集された脳組織集積関連の４指標の合計７指標を関数式に代入することにより、持続動脈採血による入力関数の推測が可能となった。ただし、その回帰式の傾きおよびｙ切片は、０．８０９および１．９８であり、Ｃａｏｃｔ’／Ｃｖｏｃｔ’の推定値は若干低値に算出される傾向を示した。簡便で効率性の高い臨床使用を想定した場合、関数式に代入する項目は少ないことが望まれる。そこで、脳組織関連因子のうち他の因子より算出可能な因子を省いた合計５因子と、さらにオクタノール抽出率も省略した４因子による入力関数の推定も検討した。その結果、５因子では７因子の結果とほぼ同様な結果を得られたのに対し、４因子における一次式の相関係数（ｒ＝０．８０７）は若干低下した（多項式ではｒ＝０．８６１。図６参照）。さらに、４因子による推定では、１１０症例中１例において推定されたＣａｏｃｔ’／Ｃｖｏｃｔ’がマイナス値を示した（図６参照）。関連因子を必要以上に削除することは算出精度の低下を招くため、今回の検討結果からは５因子までに留めた方が良いと思われた。
この様にして推定されたＣａｏｃｔ’／Ｃｖｏｃｔ’のＣｖｏｃｔ’に実際に計測したＣｖｏｃｔを乗ずることにより得たＣａｏｃｔ’を用いてｒＣＢＦ値（Ｆｖ）を算出し、持続動脈採血値を用いて算出したｒＣＢＦ値（Ｆａ）との関係を、無作為に抽出した４９例（２４５点）で観察した。その結果、両者の間には高い相関性（７因子でｒ＝０．８６３、５因子でｒ＝０．８５７、４因子でｒ＝０．８０４）が認められ、臨床応用の可能性が示唆された。
静脈採血の時期に関しては、種々の時間が採用されている（非特許文献８および１１参照）。発明者らは、２７分３０秒から収集を開始するPlanner像が採血行為に起因した体動に影響されることを危惧し、２７分後の採血時期（２６分３０秒から２７分３０秒までの１分間で採血。図２参照）を選択した。これは上記の報告等から考え妥当と思われる。
採血部位については、今回は薬剤投与部位より若干末梢側からの採血を採用した。
今回の検討では４検出器型ガンマカメラを使用したため、全脳放射能カウントを前後左右から収集した４方向の平均値より求めた。
結語．
１．静脈採血値および脳組織中の経時的変化指標の関係を重回帰分析を用いて関数化し、静脈採血値を用いて局所脳血流量を算出する動脈血分画中放射能濃度の推定プログラムおよび方法と局所脳血流量の推定プログラムおよび方法とを開発した。
２．本発明の動脈血分画中放射能濃度の推定プログラムおよび方法により推定した動脈血オクタノール分画中放射能濃度と静脈血オクタノール分画中放射能濃度濃度との比（Ｃａｏｃｔ’／Ｃｖｏｃｔ’）は、実測した値（Ｃａｏｃｔ／Ｃｖｏｃｔ）と高い相関性を示し、持続動脈採血による入力関数を静脈採血値で代用可能である。
３．本発明の動脈血分画中放射能濃度の推定プログラムおよび方法を用いれば侵襲性が少なく簡便であり、本発明の動脈血分画中放射能濃度の推定プログラムおよび方法で推定した入力関数による局所脳血流量は持続動脈採血法によるそれと高い相関性を示し、臨床使用の可能性は高い。
以上より、本発明の実施例１によれば、コンピュータが、脳血流トレーサ投与後に測定された静脈血中放射能濃度を入力する。次に、所定の溶媒を用いて分画された静脈血分画中放射能濃度を入力する。脳血流トレーサ投与後、所定の第１時間及び第２時間が経過した後に測定された全脳の２つの時間放射能カウントを入力する。入力した静脈血中放射能濃度と、静脈血オクタノール分画中放射能濃度と、２つの全脳放射能カウントとに基づき、上記脳血流トレーサ投与後に測定されるであろう動脈血オクタノール分画中放射能濃度を推定する。
当該推定は、詳しくは、入力した静脈血中放射能濃度と、静脈血オクタノール分画中放射能濃度と、２つの全脳放射能カウントとを用いて、所定の関数の値を計算する。所定の関数としては、脳血流トレーサ投与後に測定された静脈血中放射能濃度と、静脈血オクタノール分画中放射能濃度と、静脈血中放射能濃度および該静脈血オクタノール分画中放射能濃度に基づく所定の指標と、全脳の２つの時間放射能カウントと、全脳の２つの時間放射能カウントに基づく所定の指標との間の関係を、動脈血オクタノール分画中放射能濃度と静脈血オクタノール分画中放射能濃度との比を目的変数として重回帰分析により求めた関数である。次に、計算された上記関数の値に静脈血オクタノール分画中放射能濃度を乗じて、脳血流トレーサ投与後に測定されるであろう動脈血オクタノール分画中放射能濃度を推定する。
局所脳血流量の推定プログラムは、上記動脈血分画中放射能濃度の推定プログラムにより算出（推定）された動脈血オクタノール分画中放射能濃度に基づき、局所脳血流量（ｒＣＢＦ）を推定する。
本発明の動脈血分画中放射能濃度の推定プログラムによれば、持続動脈採血が不要であるため、精度の高い持続採血ポンプ装置を要さず、動脈内に採血チューブを留置して持続採血を行うというような侵襲性および手技の煩雑性を伴うことなく、且つ上述したように十分な測定精度等で、動脈血オクタノール分画中放射能濃度の推定を行うことができる。
本発明の局所脳血流量の推定プログラムによれば、上記動脈血オクタノール分画中放射能濃度の推定結果に基づき、局所脳血流量の推定を行うことができる。
図１０は、本発明の動脈血分画中放射能濃度の推定プログラムおよび局所脳血流量の推定プログラムを実行するコンピュータの内部回路１００を示すブロック図である。図１０に示されるように、ＣＰＵ１０１、ＲＯＭ１０２、ＲＡＭ１０３、画像制御部１０６、コントローラ１０７、入力制御部１０９および外部Ｉ／Ｆ部１１１はバス１１２に接続されている。図１０において、上述の本発明のコンピュータ・プログラムは、ＲＯＭ１０２、ディスク１０８ａまたはＤＶＤ若しくはＣＤ−ＲＯＭ１０８ｎ等の記録媒体（脱着可能な記録媒体を含む）に記録されている。ディスク１０８ａには、入力した静脈血中放射能濃度（Ｃｖ）、静脈血オクタノール分画中放射能濃度（Ｃｖｏｃｔ）および全脳放射能カウント（Ｃｂ５、Ｃｂ２８等）を記録しておくことができる。このコンピュータ・プログラムは、ＲＯＭ１０２からバス１１２を介し、あるいはディスク１０８ａまたはＤＶＤ若しくはＣＤ−ＲＯＭ１０８ｎ等の記録媒体からコントローラ１０７を経由してバス１１２を介しＲＡＭ１０３へロードされる。画像制御部１０６は、ディスク１０８ａ等に記録された上記データまたは推定（算出）された動脈血分画中放射能濃度、局所脳血流量等を表示するためのデータをＶＲＡＭ１０５へ送出する。表示装置１０４はＶＲＡＭ１０５から送出された上記データ等を表示するディスプレイ等である。ＶＲＡＭ１０５は表示装置１０４の一画面分のデータ容量に相当する容量を有している画像メモリである。入力操作部１１０はコンピュータに入力を行うためのマウス、テンキー等の入力装置であり、入力制御部１０９は入力操作部１１０と接続され入力制御等を行う。外部Ｉ／Ｆ部１１１は、例えば全脳放射能カウントを行うカウンタ等と接続する際のインタフェース機能を有している。
上述のようにＣＰＵ１０１が本発明のコンピュータ・プログラムを実行することにより、本発明の目的を達成することができる。当該コンピュータ・プログラムは上述のようにＤＶＤ若しくはＣＤ−ＲＯＭ１０８ｎ等の記録媒体の形態でコンピュータＣＰＵ１０１に供給することができ、当該コンピュータ・プログラムを記録したＤＶＤ若しくはＣＤ−ＲＯＭ１０８ｎ等の記録媒体も同様に本発明を構成することになる。当該コンピュータ・プログラムを記録した記録媒体としては上述された記録媒体の他に、例えばメモリ・カード、メモリ・スティック、光ディスク、ＦＤ等を用いることができる。
本発明の活用例として、一般臨床病院における局所脳血流量の推定等に適用することができる。
動脈血分画中放射能濃度の推定プログラムおよび方法と局所脳血流量の推定プログラムおよび方法の機能および流れを示すフローチャートである。 採血時期と画像収集時期とのタイムスケジュールを示す図である。 １０因子すべてを用いて予測したＣａｏｃｔ’／Ｃｖｏｃｔ’（縦軸）と実測値を用いて算出したＣａｏｃｔ／Ｃｖｏｃｔ（横軸）との関係を示すグラフ３０である。 持続動脈採血値関連の因子を省いた合計７因子（Ｃｖ、Ｃｖｏｃｔ、Ｎｖ、Ｃｂ５、Ｃｂ２８、Ｃｂ５／Ｃｂ１７、Ｃｂ２８−５）を用いて予測したＣａｏｃｔ’／Ｃｖｏｃｔ’（縦軸）と実測値を用いて算出したＣａｏｃｔ／Ｃｖｏｃｔ（横軸）との関係を示すグラフ４０である。 さらに脳組織関連因子のうち他の因子より算出可能な因子を省いた合計５因子（Ｃｖ、Ｃｖｏｃｔ、Ｎｖ、Ｃｂ５、Ｃｂ２８）を用いて予測したＣａｏｃｔ’／Ｃｖｏｃｔ’（縦軸）と実測値を用いて算出したＣａｏｃｔ／Ｃｖｏｃｔ（横軸）との関係を示すグラフ５０である。 さらにオクタノール抽出率Ｎｖを省いた合計４因子（Ｃｖ、Ｃｖｏｃｔ、Ｃｂ５、Ｃｂ２８）を用いて予測したＣａｏｃｔ’／Ｃｖｏｃｔ’（縦軸）と実測値を用いて算出したＣａｏｃｔ／Ｃｖｏｃｔ（横軸）との関係を示すグラフ６０である。 回帰式の説明変数の数が７因子（Ｃｖ、Ｃｖｏｃｔ、Ｎｖ、Ｃｂ５、Ｃｂ２８、Ｃｂ５／Ｃｂ１７、Ｃｂ２８−５）の場合のＦｖ（縦軸）とＦａ（横軸）との関係を示すグラフ７０である。 回帰式の説明変数の数が５因子（Ｃｖ、Ｃｖｏｃｔ、Ｎｖ、Ｃｂ５、Ｃｂ２８）の場合のＦｖ（縦軸）とＦａ（横軸）との関係を示すグラフ８０である。 回帰式の説明変数の数が４因子（Ｃｖ、Ｃｖｏｃｔ、Ｃｂ５、Ｃｂ２８）の場合のＦｖ（縦軸）とＦａ（横軸）との関係を示すグラフ９０である。 本発明の動脈血分画中放射能濃度の推定プログラムおよび局所脳血流量の推定プログラムを実行するコンピュータの内部回路１００を示すブロック図である。
符号の説明
１０ 採血側タイムスケジュール、 １１ １２３Ｉ−ＩＭＰ静注時点、 １２ 持続動脈採血時間、 １３、２２、２３、２６、２７ 時間、 １４ 静脈血採取時点、 ２０ データ収集側タイムスケジュール、 ２１ Planar画像収集時間、 ２４ ＳＰＥＣＴ開始時点、 ２５ ＳＰＥＣＴ収集時間、 ３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０ グラフ、 １００ 内部回路、 １０１ ＣＰＵ、 １０２ ＲＯＭ、 １０３ ＲＡＭ、 １０４ 表示装置、 １０５ ＶＲＡＭ、 １０６ 画像制御部、 １０７ コントローラ、 １０８ａ ディスク、 １０８ｎ ＤＶＤ、ＣＤ−ＲＯＭ、 １０９ 入力制御部、 １１０ 入力操作部、 １１１ 外部Ｉ／Ｆ部、 １１２ バス。

Claims (7)

  1. 所定の溶媒を用いて分画された動脈血分画中放射能濃度の推定をコンピュータに実行させるための推定プログラムであって、ここで所定の溶媒はオクタノールであり、コンピュータに、
    脳血流トレーサ投与後に測定された静脈血中放射能濃度及び所定の溶媒を用いて分画された静脈血分画中放射能濃度と、該脳血流トレーサ投与後、所定の第１時間及び第２時間が経過した後に測定された全脳の２つの時間放射能カウントとに基づき、該脳血流トレーサ投与後に測定される動脈血分画中放射能濃度を推定する動脈血分画中放射能濃度推定ステップを実行させるための推定プログラムであって、
    前記動脈血分画中放射能濃度推定ステップは、
    脳血流トレーサ投与後に測定された静脈血中放射能濃度及び前記所定の溶媒を用いて分画された静脈血分画中放射能濃度と、該脳血流トレーサ投与後、所定の第１時間及び第２時間が経過した後に測定された全脳の２つの時間放射能カウントとを用いて、所定の関数の値を計算する関数計算ステップと、
    前記関数計算ステップで計算された関数の値に静脈血分画中放射能濃度を乗じて該脳血流トレーサ投与後に測定される動脈血分画中放射能濃度を推定する推定ステップとを備え、
    前記所定の関数は、脳血流トレーサ投与後に測定された動脈血中放射能濃度及び動脈血分画中放射能濃度と、前記静脈血中放射能濃度と、前記静脈血分画中放射能濃度と、該動脈血中放射能濃度及び該動脈血分画中放射能濃度に基づく所定の指標と、該静脈血中放射能濃度及び該静脈血分画中放射能濃度に基づく所定の指標と、前記全脳の２つの時間放射能カウントと、該全脳の２つの時間放射能カウントに基づく所定の指標との間の関係を、該動脈血分画中放射能濃度と該静脈血分画中放射能濃度との比を目的変数として重回帰分析により求めた関数であることを特徴とする推定プログラム。
  2. 局所脳血流量の推定をコンピュータに実行させるための推定プログラムであって、コンピュータに、
    脳血流トレーサ投与後に測定された静脈血中放射能濃度及び所定の溶媒を用いて分画された静脈血分画中放射能濃度と、該脳血流トレーサ投与後、所定の第１時間及び第２時間が経過した後に測定された全脳の２つの時間放射能カウントとに基づき、該脳血流トレーサ投与後に測定される動脈血分画中放射能濃度を推定する動脈血分画中放射能濃度推定ステップであって、ここで所定の溶媒はオクタノールであり、
    前記動脈血分画中放射能濃度推定ステップで推定された動脈血分画中放射能濃度に基づき局所脳血流量を推定する局所脳血流量推定ステップを実行させるための推定プログラムであって、
    前記動脈血分画中放射能濃度推定ステップは、
    脳血流トレーサ投与後に測定された静脈血中放射能濃度及び前記所定の溶媒を用いて分画された静脈血分画中放射能濃度と、該脳血流トレーサ投与後、所定の第１時間及び第２時間が経過した後に測定された全脳の２つの時間放射能カウントとを用いて、所定の関数の値を計算する関数計算ステップと、
    前記関数計算ステップで計算された関数の値に静脈血分画中放射能濃度を乗じて該脳血流トレーサ投与後に測定される動脈血分画中放射能濃度を推定する推定ステップとを備え、
    前記所定の関数は、脳血流トレーサ投与後に測定された動脈血中放射能濃度及び動脈血分画中放射能濃度と、前記静脈血中放射能濃度と、前記静脈血分画中放射能濃度と、該動脈血中放射能濃度及び該動脈血分画中放射能濃度に基づく所定の指標と、該静脈血中放射能濃度及び該静脈血分画中放射能濃度に基づく所定の指標と、前記全脳の２つの時間放射能カウントと、該全脳の２つの時間放射能カウントに基づく所定の指標との間の関係を、該動脈血分画中放射能濃度と該静脈血分画中放射能濃度との比を目的変数として重回帰分析により求めた関数であることを特徴とする推定プログラム。
  3. 請求項１又は２記載の推定プログラムにおいて、前記脳血流トレーサは、N−isopropyl-4-[１２３Ｉ]iodoamphetamine（１２３Ｉ−ＩＭＰ）であることを特徴とする推定プログラム。
  4. 請求項１乃至３のいずれかに記載の推定プログラムを記録したコンピュータ読取り可能な記録媒体。
  5. コンピュータを用いた所定の溶媒を用いて分画された動脈血分画中放射能濃度の推定方法であって、ここで所定の溶媒はオクタノールであり、
    脳血流トレーサ投与後に測定された静脈血中放射能濃度及び所定の溶媒を用いて分画された静脈血分画中放射能濃度と、該脳血流トレーサ投与後、所定の第１時間及び第２時間が経過した後に測定された全脳の２つの時間放射能カウントとに基づき、該脳血流トレーサ投与後に測定される動脈血分画中放射能濃度を推定する動脈血分画中放射能濃度推定ステップを備えたことを特徴とする推定方法であって、
    前記動脈血分画中放射能濃度推定ステップは、
    脳血流トレーサ投与後に測定された静脈血中放射能濃度及び前記所定の溶媒を用いて分画された静脈血分画中放射能濃度と、該脳血流トレーサ投与後、所定の第１時間及び第２時間が経過した後に測定された全脳の２つの時間放射能カウントとを用いて、所定の関数の値を計算する関数計算ステップと、
    前記関数計算ステップで計算された関数の値に静脈血分画中放射能濃度を乗じて該脳血流トレーサ投与後に測定される動脈血分画中放射能濃度を推定する推定ステップとを備え、
    前記所定の関数は、脳血流トレーサ投与後に測定された動脈血中放射能濃度及び動脈血分画中放射能濃度と、前記静脈血中放射能濃度と、前記静脈血分画中放射能濃度と、該動脈血中放射能濃度及び該動脈血分画中放射能濃度に基づく所定の指標と、該静脈血中放射能濃度及び該静脈血分画中放射能濃度に基づく所定の指標と、前記全脳の２つの時間放射能カウントと、該全脳の２つの時間放射能カウントに基づく所定の指標との間の関係を、該動脈血分画中放射能濃度と該静脈血分画中放射能濃度との比を目的変数として重回帰分析により求めた関数であることを特徴とする推定方法。
  6. コンピュータを用いた局所脳血流量の推定方法であって、
    脳血流トレーサ投与後に測定された静脈血中放射能濃度及び所定の溶媒を用いて分画された静脈血分画中放射能濃度と、該脳血流トレーサ投与後、所定の第１時間及び第２時間が経過した後に測定された全脳の２つの時間放射能カウントとに基づき、該脳血流トレーサ投与後に測定される動脈血分画中放射能濃度を推定する動脈血分画中放射能濃度推定ステップであって、ここで所定の溶媒はオクタノールであるものと、
    前記動脈血分画中放射能濃度推定ステップで推定された動脈血分画中放射能濃度に基づき局所脳血流量を推定する局所脳血流量推定ステップとを備えたことを特徴とする推定方法であって、
    前記動脈血分画中放射能濃度推定ステップは、
    脳血流トレーサ投与後に測定された静脈血中放射能濃度及び前記所定の溶媒を用いて分画された静脈血分画中放射能濃度と、該脳血流トレーサ投与後、所定の第１時間及び第２時間が経過した後に測定された全脳の２つの時間放射能カウントとを用いて、所定の関数の値を計算する関数計算ステップと、
    前記関数計算ステップで計算された関数の値に静脈血分画中放射能濃度を乗じて該脳血流トレーサ投与後に測定される動脈血分画中放射能濃度を推定する推定ステップとを備え、
    前記所定の関数は、脳血流トレーサ投与後に測定された動脈血中放射能濃度及び動脈血分画中放射能濃度と、前記静脈血中放射能濃度と、前記静脈血分画中放射能濃度と、該動脈血中放射能濃度及び該動脈血分画中放射能濃度に基づく所定の指標と、該静脈血中放射能濃度及び該静脈血分画中放射能濃度に基づく所定の指標と、前記全脳の２つの時間放射能カウントと、該全脳の２つの時間放射能カウントに基づく所定の指標との間の関係を、該動脈血分画中放射能濃度と該静脈血分画中放射能濃度との比を目的変数として重回帰分析により求めた関数であることを特徴とする推定方法。
  7. 請求項５又は６記載の推定方法において、前記脳血流トレーサは、N−isopropyl-4-[１２３Ｉ]iodoamphetamine（１２３Ｉ−ＩＭＰ）であることを特徴とする推定方法。
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