JP5305554B2 - 鉄ニトロシル化ヘモグロビンの生成 - Google Patents
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Description
本出願は、2002年12月12日出願の米国仮特許出願番号60/432,616の利益を主張する。
本明細書中の発明は、輸液の危険性を緩和するための一つの事例に関し、赤血球またはヘモグロビンベースの治療剤を提供するための別の事例に関する。
代用血液、ヘモグロビンおよび赤血球の輸液を受ける患者は、罹患率および/または死亡率が増加することは、公知である。この罹患率および/または死亡率の増加は、一酸化窒素の過剰な除去により血管の狭窄を引き起こした結果と考えられている。S−ニトロシル化ヘモグロビン(SNO−Hb)は、血管拡張剤であることが知られているが、代用血液中または輸液において有効には使用されていない。これは、不安定であり、劣化せずに容易に保存することができないことにかなりの部分が起因する。従って、罹患率改善調製物である代替の安定かつ生物活性な調製物を生成するという動機が存在する。
本明細書中で、無機亜硝酸塩が、体内で非常に安定かつ酸素化された鉄ニトロシル化ヘモグロビンの形成を仲介し、血管拡張活性および抗血小板活性を有するSNO−Hbを形成し得る(すなわち、鉄ニトロシル化ヘモグロビンを形成するための無機亜硝酸塩反応が、体内への送達時に血管拡張活性および抗血小板活性を与えられ、かつ輸液により増加した罹患および死亡の危険性を緩和し、ヘモグロビンおよび赤血球ベースの治療剤と関連した罹患率を緩和するために機能的である分子を作り出す)こと、ならびに、鉄ニトロシル化ヘモグロビンが、低いヘモグロビン 対 亜硝酸塩の割合で、デオキシヘモグロビンとの亜硝酸塩インキュベーション(ここで、酸素化によりSNO−Hbを生成する)により形成され得ることが発見された。
ここで、本発明の第1の実施形態を参照すると、この実施形態は、血流に導入された場合、SNO−ヘモグロビンに変換する安定な鉄ニトロシル化ヘモグロビンを調製するための方法に関し、その方法は、無機亜硝酸塩をデオキシヘモグロブリンと、1:10〜1:1000の範囲の亜硝酸塩 対 デオキシヘモグロビン(ヘモグロブリンベースで)のモル比で反応させ、鉄ニトロシル化ヘモグロビンを形成する工程を包含する。
鉄ヘムと一酸化窒素との間の反応についてのモデルとして、ヒトメトヘモグロビンの還元性ニトロシル化を試験した。100mM HEPESまたは10mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH 7.4)中のメトヘモグロビン溶液は、ヒトメトヘモグロビンA0(Apex Bioscience,NC)およびHEPESまたはリン酸ナトリウム緩衝液(pH 7.4)からGow,A.J.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96,9027(1999)に記載されるように調製した。還元性ニトロシル化反応を、亜硝酸ナトリウムがメタヘモグロビン溶液に0.05〜0.75までわずかに変化する[NO]0/[ヘム]のモル比で添加することにより行った([NO]0は、このメタヘモグロビン溶液中のこの添加されたNOの最初の濃度である)。溶液を、アリコートの添加後すぐにボルテックスすることにより混合した。このタンパク質濃度を、全ての実験において75μMより多くで保持し、二量体へのヘモグロビンの分離を避けかつ理想的な溶液を維持するために250μMより低く保持した。SNO−ヘモグロビンを、反応生成物であると決定した。
一酸化窒素(NO)または亜硝酸ナトリウムを、室温で15分間、約5mMの脱酸素化赤血球ヘム濃度で緩衝化生理食塩水中に濃縮脱酸素化赤血球と共に1:250(NOまたはNO2 −/ヘモグロビン)のモル比でインキュベートした。
亜硝酸塩との反応を、オキシヘモグロビン溶液(ヘム中約4mM)と亜硝酸ナトリウムとを約100:1(ヘム:亜硝酸)のモル比で混合することにより行った。この溶液を、数分間〜数時間室温に静置させ、次いでアルゴンを噴霧することにより脱酸素化した。サンプルを、生成物の特徴付けのために脱酸素化の直前および直後に回収した。脱酸素化前後のこの生成物は、脱酸素化後の生成物が、鉄ニトロシル化ヘモグロビンを含む点で異なる。反応後の生成物の酸化を、過剰量のフェリシアン化カリウムを用いて約2mMの溶液中で実施した。その結果は、SNO−ヘモグロビンの生成であった。
亜硝酸ナトリウムを、濃縮脱酸素化赤血球と共に室温で、15分間インキュベートした。この生成物は、鉄ニトロシル化ヘモグロビンを含むことを示した。
同一のシナリオを、実施例IIにおけるように示すが、リン酸緩衝化生理食塩水中の亜硝酸ナトリウム溶液の注入を、一分あたり1μMで開始した後、赤血球の輸液を副作用なく与える。
アンギナを有し、かつヘマトクリット40を有する75歳男性は、100ccの亜硝酸塩前処理された赤血球(実施例IIに記載されるように前処理される)の注入を受け、この注入は、彼の血液の酸素運搬能力を変化させないが、それにもかかわらず、アンギナを解消しない。
(変更物)
変更物は、当業者に明白である。従って、本発明の範囲は、特許請求の範囲により規定される。
Claims (10)
- 血液輸液製剤として使用するための、体内でS−ニトロシル化ヘモグロビンに変換される安定な鉄ニトロシル化ヘモグロビンを調製するための方法であって、該方法は、脱酸素化ヘモグロビンおよび無機亜硝酸塩を、1:10〜1:1000の範囲の無機亜硝酸塩 対 脱酸素化ヘモグロビンのモル比で反応させて鉄ニトロシル化ヘモグロビンを形成する工程を包含する、方法。
- 血液製剤輸液の必要なヒト患者への血液製剤輸液のための組成物であって、該組成物は、無機亜硝酸塩と、脱酸素化ヘモグロビンを含む代用血液または赤血球とを含み、該無機亜硝酸塩と代用血液または赤血球とは、1:10〜1:1000の範囲の無機亜硝酸塩 対 脱酸素化ヘモグロビンの初期モル比で同時インキュベートされて、鉄ニトロシル化ヘモグロビンを含有する代用血液または赤血球製剤を形成し、鉄ニトロシル化ヘモグロビンを含有する組成物が、該患者に輸液するために処方される、組成物。
- 血液製剤輸液の必要なヒト患者への血液製剤輸液のための組成物であって、該組成物は、該患者に同時注入するために処方された脱酸素化ヘモグロビンを含む代用血液もしくは赤血球、および無機亜硝酸塩を含有し、該無機亜硝酸塩が、1分間あたり0.01〜10マイクロモルの速度で注入するために処方されており、該脱酸素化ヘモグロビンを含む代用血液は、1時間あたり1〜1000cm3の速度で注入するために処方されている、組成物。
- 後で使用するための輸液のための組成物を製造する方法であって、該方法は、機能および全ての赤血球を維持するために、脱酸素化ヘモグロビンを含む血液、代用血液、赤血球、血液ヘモグロビンまたはこれらの組合せを無機亜硝酸塩で処理する工程を包含し、鉄ニトロシル化ヘモグロビンを形成するための該無機亜硝酸塩 対 脱酸素化ヘモグロビンのモル比は、1:10〜1:1000の範囲である、方法。
- 無機亜硝酸塩での前処理後に、後で使用するための、脱酸素化ヘモグロビンを含む保存血液、保存代用血液、保存赤血球、もしくは保存血液ヘモグロビンまたはこれらの二つ以上の組合せであって、鉄ニトロシル化ヘモグロビンを形成するための該無機亜硝酸塩 対 脱酸素化ヘモグロビンのモル比は、1:10〜1:1000の範囲である、脱酸素化ヘモグロビンを含む保存血液、保存代用血液、保存赤血球、もしくは保存血液ヘモグロビンまたはこれらの二つ以上の組合せ。
- 一酸化窒素治療の必要な患者を処置するための組成物であって、該組成物は、赤血球または血液ヘモグロビンベースの治療剤を含有し、該治療剤は、脱酸素化ヘモグロビンを含む赤血球または血液ヘモグロビンを、無機亜硝酸塩とともに、1:10〜1:1000の範囲の無機亜硝酸塩 対 脱酸素化ヘモグロビンのモル比でインキュベートして鉄ニトロシル化ヘモグロビンを形成することにより入手され、それによって、該治療剤は該患者に投与するために処方された鉄ニトロシル化ヘモグロビンを含有する、組成物。
- 前記無機亜硝酸塩が亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムである、請求項1または4に記載の方法。
- 前記無機亜硝酸塩が亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムである、請求項2、3、5または6に記載の組成物。
- 前記無機亜硝酸塩が生理食塩水またはリン酸緩衝化溶液の水溶液中で処方される、請求項3に記載の組成物。
- 前記水溶液が1μM〜1mMの無機亜硝酸塩を含む、請求項9に記載の組成物。
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