JP5269096B2 - パルボウイルス癌治療及び化学療法との組み合わせ - Google Patents
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Description
(A)細胞培養及び処理
ヒト膵臓癌細胞株及び転移腫瘍(Colo357、T3M−4、及びSU86.86)をATCC(マサチューセッツ、バージニア州)から取得し、10%ウシ胎仔血清(FCS)を添加した、RPMI1640(MiaPaCa−2、BxPC−3、及びCapan−1)又はDMEM(Panc−1)培地中で培養した。0.0004μg/mLの濃度で2時間から開始して0.004μg/mLの濃度で24時間までゲムシタビン用量を増加させて細胞を複数回継代して耐性細胞を生成させた。
96ウェルディッシュ上に播種し、図に示すように処理した細胞について、比色3−(4,5−ジメチルチアゾイル-2)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)アッセイにより、その生存率を評価した。コロニ形成能の測定のため、細胞を6cm2皿当たり250(Panc−1)又は800(BxPC−3及びCapan−1)の密度で播種し、示す通りに処理し、更に14日間培養した。培地を吸引後、細胞コロニをクリスタル・バイオレットで染色し、水道水で洗浄し、顕微鏡下で計数した。生存画分(surviving fraction:SF)は、式:SF=コロニ数の平均/(播種細胞数×(PE/100))により決定した。ここで、PEは、処理を行わなかった場合の各細胞の播種効率である。
培養物は、ライカ倒立顕微鏡を使用して40倍で観察した。画像取込は、ライカDFC350FXカメラ(Leica Microsystems、ケンブリッジ)及びマッキントッシュ用ライカFireCamソフトウェアを使用して行った。EGFP蛍光は、ライカDMRBE蛍光顕微鏡(Leica,Bensheim、ドイツ)及び分析ソフトウェア(Olympus、ドイツ)を使用して測定した。
野生型H−1ウイルスをNBK細胞を感染させることにより作製し、イオジキサノール勾配遠心分離により精製し、リンガ液に対する透析を行った。H−1PVEGFP組換えウイルスは、293T細胞を組換えベクタDNA及びトランスにウイルスキャプシド遺伝子を発現するヘルパープラスミドでコトランスフェクトして作製した(Wrzesinski C,Tesfay L,Salome Nら, Chimeric and pseudotyped parvoviruses minimize the contamination of recombinant stocks with replication−competent viruses and identify a DNA sequence that restricts parvovirus H−1 in mouse cells.J Virol 2003;77:3851−8)。ウイルスの力価は、以前記述したとおりに測定し、複製中心作成ユニット(cfu)として表す。すなわち、精製ウイルスの段階希釈物をNBK細胞に添加して行った。感染の48時間後に、感染培養物をフィルタ上にブロットし、複製中心をDNA特異的放射性プローブを使用するハイブリダイゼーションにより検出した(Russell SJ,Brandenburger A,Flemming CLら, Transformation−dependent expression of interleukin genes delivered by a recombinant parvovirus.J Virol 1992;66:2821−8)。
(i)麻酔:全ての外科的及び画像処置は、純粋酸素中に3%イソフルラン(Aerrane(登録商標)、Baxter、Maurepas、フランス)を含有するガス麻酔下に行い、外科的処置では、鎮痛剤として2〜3mg/kgの塩酸キシラジン(Rompun(登録商標)、Bayer、Leverkusen、ドイツ)を同時に筋肉内注射した。
パラフィン包埋腫瘍切片をキシレンで脱蝋し、段階的なアルコール溶液で再水和した。内因性パーオキシダーゼ活性は、メタノール中0.3%過酸化水素で抑制した。非特異的結合を阻止するために、スライドを非免疫正常ウサギ血清(Dako、チューリッヒ、スイス)で1時間処理した。H−1PV NS1蛋白質特異的3D9抗体(1:50)(Nathalie Salome博士からの供与、DKFZ、Heidelberg、ドイツ)と一晩静置(4℃)した後、スライドを洗浄し、ウサギ抗マウス西洋ワサビパーオキシダーゼ標識二次抗体(1:200、Sigma)で処理し、DakoEnvision+TMシステム(Dako)を使用して現像し、マイヤー・ヘマトキシリン(Mayer's hematoxylin)により対比染色した。
(i)生体外実験:3重で行った生体外実験から、平均値と標準偏差(SD)を算出した。H−1PV及びゲムシタビンが生体外で相乗的に相互作用するかどうかを調べるために、他の化学及びウイルス療法において既に説明されているように、MTTアッセイから得られたデータに基づいてアイソボログラフィック(isobolographic)分析を行った(Nowak AK,Robinson BW,Lake RA.Gemcitabine exerts a selective effect on the humoral immune response:implications for combination chemo−immunotherapy.Cancer Res 2002;62:2353−8)。ゲムシタビンとH−1PVの50%及び75%有効濃度(EC)値(EC5O及びEC75)は、それぞれ濃度(0.4〜4000ng/mL)及びMOI(1、10、100RU/細胞)の範囲に基づいて実験的に決定した。アイソボログラム(isobologram)は、2つの薬剤の組み合わせから得られたデータにより作製した。組み合わせ(CI)及び感作(SI)の指標は、次の等式を使って算出した。CI=(DH1.c/DH1.a)+(DG.c/DG.a)+(DH1.c*DG.c/DH1.a*DG.a)、SIH−1PV=DH1.a/DH1.C、SIgem=DG.a/DG.c、ここで、DH1.c、DH1.a、DG.c、DG.aは、それぞれH−1PV又はゲムシタビン単独(Hl.a、G.a)又は組み合わせ(Hl.c、G.c)におけるEC50/75用量である。CI=1は、不変アイソボログラムを示し、相加効果を意味する。CI値が1以下の場合は、期待される相加効果よりも高い(相乗)ことを意味する。
ゲムシタビン単独(4ng/mL)、H−1PV単独(10RU/細胞)、又は両薬剤の組み合わせで処理したPanc−1細胞及びBxPC−3細胞から取得した細胞質及びリソソーム画分におけるカテプシンB活性を測定した。培養物をリン酸塩緩衝生理食塩水(PBS)で回収し、遠心分離でペレット化し、低張緩衝液(0.25Mショ糖、50mM HEPES−NaOH(pH7.4)、1mM EDTA)に再懸濁させ、細胞分解装置でホモジナイズした。4℃、2500×gで、10分間の遠心分離して、核及び重ミトコンドリアをペレット化した。上清部(post−nuclear suspension:PNS)を保存し、潜在する酵素の測定に使用した。PNSを4℃、17000×gで、20分間遠心分離することにより、軽ミトコンドリア画分(LMF)を得た。上清は細胞質抽出物として回収し、LMFペレットは低張緩衝液に再懸濁させた。細胞質及びLMF画分のそれぞれを、50mMモルホリンエタンスルホン酸(MES)(pH6.0)、0.25Mショ糖、1mM EDTA及び2mM N−アセチル−L−システインからなる反応混合液に添加した。10分間静置後、1mMの基質Z−Arg−Arg−AMC(Calbiochem)を加え、360nmで励起後の、波長455nmにおける発光をFluoroskan&FL光度計(Thermolabsystem)で1時間測定した。
ゲムシタビン耐性Colo357細胞及びT3M−4細胞は、それぞれの親株について決定されたゲムシタビンEC50(T3M−4は、1.2ng/mL、Colo357は、1.5ng/mL)で48時間細胞を処理することを含む選択サイクルを5回行って単離した。親細胞及び耐性細胞の薬剤感受性は、MTTとクローン生存アッセイの両方で評価した。
6つのヒトPDAC細胞株、Colo357、T3M−4、SU86.86、MiaPaCa−2、Panc−1、及びBxPC−3について、H−1PV及びゲムシタビン毒性に対する感受性を試験した(表1、図1、及び図13)。MiaPaCa−2、SU86.86、及びT3M−4は、ウイルス誘導性細胞死に過敏であり、Colo357、SU86.86、及びT3M−4はゲムシタビンに対して最も感受性を示した。重要なことは、ゲムシタビン処理に強い抵抗性を示した細胞株(Panc−1、BxPC−3、及びMiaPaCa−2)はH−1PVに感受性を示したことである。
*示す細胞株は、H−1PV殺作用に対して過敏であるため、統計分析にはEC75を使用した。H−1PV及びゲムシタビン単独治療でのEC50値を括弧内に示す。
ゲムシタビンに対する耐性の形成は、PDAC患者の本薬剤での長期治療の大きな障害であるため、ゲムシタビンに対する天然の感受性が異なる前記細胞株の2つ(Panc−1及びBxPC−3)から誘導したゲムシタビン耐性細胞変異体に対する、H−1PVの細胞変性効果を試験した(表1)。耐性(R)群は、薬剤の用量を増加させて細胞を連続的に処理することにより単離した。耐性変異体は、MDR及びMRP1/2薬剤送出マーカの発現促進など、その成長速度の低下及び安定な表現型の変化によりそれぞれの親細胞株から区別できた(図2A)。取り込み(hENT)及び活性化(dCK)マーカのレベルは変化しないか又は僅かな減少にとどまっており(図2A)、耐性表現型は、主により強いゲムシタビン送出によるものと思われる。薬剤耐性変異体はH−1PV感染への感受性を維持している(図2B、図2C、H−1PVカラム)一方、元の細胞株に毒性であるゲムシタビン(40ng/mL、144時間)との長時間の培養には耐性であった(図2C、ベムシタビンカラム)。H−1PVにより誘導された細胞死が、BxPC−3細胞に対して、BxPC−3R細胞で僅かではあるが有意に上昇していることが観察された。これは、H−1PVが、ゲムシタビンに対して獲得した耐性を回避するPDACの第二選択治療として使用できる可能性を示唆している。更に、ゲムシタビン耐性表現型は、パルボウイルス生活環の進行に対する毒性薬剤用量による障害の低下に関連していることが見出された。実際、Panc−1R細胞内における、組換えパルボウイルスベクタにより発現されるマーカ蛋白質EGFPの発現は、親細胞におけるEGFP形質導入を阻止するゲムシタビン用量で曝露した後であっても促進された(図2D)。従って、ゲムシタビン治療が続けられている状況下においても、化学療法剤耐性腫瘍細胞変異体はH−1PVの標的のままであると結論づけることができる。効果的なウイルス殺作用は、高ゲムシタビン用量で短期処理して選択したゲムシタビン耐性Colo357細胞及びT3M−4細胞の感染後でも、同様に観察された(図15)。これらのデータに一致して、耐性及び親のColo357細胞株及びT3M−4細胞株はウイルス複製について同様の能力を有していた(データは非図示)。
臨床状態をより近似させるために、PDACを同所的に移植した同系ラットモデルをH−1PVの抗癌活性を評価するために使用した。ラットはH−1PVの自然宿主であるので、前記系は、臨床応用に必須である、この腫瘍溶解性薬剤の毒性評価にも適している。モデル(HA−RPC)に使用されるラットPDAC細胞は、まずH−1PV感染に対する感受性を生体外で検査し、ウイルスとゲムシタビン毒性に対して前記ヒト細胞と同様の範囲の感受性を有することを確認した(図3E(a))。
H−1PVが、生体外で観察されたように、生体内でもゲムシタビンの治療効果を促進できるかどうかを検討した(表1、図13)。臨床的状況に近似させるために、PDAC担持ラットをまずゲムシタビンで処理し、2週間後に手術的にH−1PVを腫瘍に播種した。図5A(ゲムシタビン プレ H1−パルボウイルス)に示すように、当該処置は、擬似処理(対照)、又は化学療法剤単独治療(ゲムシタビン)と比較してラットの生存を有意に伸ばした。両方を同時に投与した場合(H−1PV及びゲムシタビン)には、H−1PVはゲムシタビンの治療効果を改善しなかった。これは、遺伝毒性薬のパルボウイルス生活環への負の作用によるものと思われる(図2Dも参照)。
まず、検討に使用された細胞株がH−1PV感染及びテモゾロジン(TMZ)処理に対して感受性であるかどうかを検査するために、これらの細胞株の生存率をMTTアッセイにより測定した。また、H−1PVとTMZの併用治療後の生存率を測定した。明らかに効果を示すが、細胞の完全な溶菌は起こさない濃度であると推定される、5pfU/細胞のMOI及び25μMのTMZで細胞を感染及び処理した。図7〜11は、3日後及び6日後の結果を示すグラフである。処理3日後には既に明確な効果が観察された。処理6日後に対照細胞が既にコンフルエントな状態となったため実験を中止した。また、6日後には(特定の細胞株によるが)生存率が非常に低かったため、更なる分析は行えなかった。
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Claims (14)
- パルボウイルス属のウイルス及び化学療法剤を含有し、該化学療法剤がゲムシタビン又はテモゾロミドであり、かつ、パルボウィルスがH1(H1PV)である、腫瘍の治療に使用するための医薬組成物。
- (a)パルボウイルス及び(b)化学療法剤を別々の構成として含有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記腫瘍が脳腫瘍又は膵臓癌である、請求項1又は請求項2に記載の医薬組成物。
- 膵臓癌が膵管腺癌(PDAC)であることを特徴とする、請求項3に記載の医薬組成物。
- 脳腫瘍が神経膠腫、髄芽腫又は髄膜腫であることを特徴とする、請求項3に記載の医薬組成物。
- 神経膠腫がヒト悪性膠芽細胞腫であることを特徴とする、請求項5に記載の使用。
- 癌治療用医薬組成物の製造のための(a)パルボウイルス及び(b)化学療法剤の使用であって、該パルボウイルス(a)がH1(H1PV)であり、かつ、該パルボウイルス(a)が該化学療法剤(b)の後に投与されることを特徴とし、ここで、化学療法剤(b)がゲムシタビン又はテモゾロミドである使用。
- 前記癌が脳腫瘍又は膵臓癌である、請求項7に記載の使用。
- 膵臓癌が膵管腺癌(PDAC)であることを特徴とする、請求項8に記載の使用。
- 脳腫瘍が神経膠腫、髄芽腫又は髄膜腫であることを特徴とする、請求項8に記載の使用。
- 神経膠腫がヒト悪性膠芽細胞腫であることを特徴とする、請求項10に記載の使用。
- パルボウイルスを腫瘍内投与することを特徴とする、請求項7〜11のいずれか1つに記載の使用。
- ゲムシタビン耐性膵臓癌治療用医薬組成物の製造のためのパルボウイルスH1(H1PV)、又はLuIII、マウス微小ウイルス(MMV)、マウスパルボウイルス(MPV)、ラット微小ウイルス(RMV)、ラットパルボウイルス(RPV)、若しくはラットウイルス(RV)からなる群から選択される関連するげっ歯類パルボウイルスの使用。
- 関連するげっ歯類パルボウイルスがパルボウイルスH1(H1PV)である、請求項9に記載の使用。
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