JP5226396B2 - Method for producing α-hydroxy acid ester - Google Patents
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Description
本発明は、医薬品、農薬、液晶および高分子の原料として有用なα−ヒドロキシ酸エステルの製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing an α-hydroxy acid ester useful as a raw material for pharmaceuticals, agricultural chemicals, liquid crystals and polymers.
酸触媒の存在下、非水溶媒中で還流脱水によりα−ヒドロキシ酸をアルコールとエステル化反応させてα−ヒドロキシ酸エステルを製造する場合、反応液から目的のα−ヒドロキシ酸エステルを回収する操作が必要になる。
α−ヒドロキシ酸エステルなどのエステル化合物の回収方法としては、エステル化反応後、有機塩基により酸触媒を中和して水溶性の有機塩基塩を形成させ、水を加えて生成した有機塩基塩を水相に移行させることにより、エステル化合物と酸触媒とを分離し、その後、目的のエステル化合物を含む非水溶媒相を蒸留する方法が知られている（特許文献１：特開２００２−３０２４９１号公報参照）。しかし、この方法では、有機塩基が酸触媒に対して不足すると、酸触媒を完全に中和できないために平衡がエステルの加水分解方向にずれてしまう。他方、塩基が酸触媒に対して過剰であると、未反応の塩基と反応で生成した水により、やはり平衡がエステルの加水分解方向にずれてしまう。このため、過剰の酸触媒または塩基の存在により、エステル化合物の収率を低下させるだけでなく、エステル化合物の純度が低下してしまう。
また、エステル化反応させた後、水で抽出処理して、酸およびアルコールを抽出水相に移行させた後、該水相をアルコール回収蒸留塔に送って、過剰のアルコール類を塔頂から回収し、塔下部水溶液の一部を抽出工程に循環使用することにより、生成したエステル化合物を回収する方法も知られている（特許文献２：特開昭６２−９９３４５号公報参照）。しかし、この方法では、精製工程が煩雑になるという問題がある。
As a method for recovering an ester compound such as an α-hydroxy acid ester, after the esterification reaction, an acid catalyst is neutralized with an organic base to form a water-soluble organic base salt, and water is added to produce the organic base salt. A method is known in which an ester compound and an acid catalyst are separated by transferring to an aqueous phase, and then a non-aqueous solvent phase containing the target ester compound is distilled (Patent Document 1: Japanese Patent Application Laid-Open No. 2002-302491). See the official gazette). However, in this method, when the organic base is insufficient with respect to the acid catalyst, the acid catalyst cannot be completely neutralized, so that the equilibrium is shifted in the ester hydrolysis direction. On the other hand, if the base is excessive with respect to the acid catalyst, the equilibrium is shifted in the hydrolysis direction of the ester due to the water produced by the reaction with the unreacted base. For this reason, the presence of an excess acid catalyst or base not only reduces the yield of the ester compound, but also reduces the purity of the ester compound.
Also, after the esterification reaction, extraction with water is performed to transfer the acid and alcohol to the extraction aqueous phase, and then the aqueous phase is sent to an alcohol recovery distillation column to recover excess alcohol from the top of the column. In addition, a method is also known in which a part of the tower lower aqueous solution is recycled in the extraction step to recover the produced ester compound (see Patent Document 2: Japanese Patent Laid-Open No. 62-99345). However, this method has a problem that the purification process becomes complicated.
上記実情に鑑み、工業的により簡便な操作で、α−ヒドロキシ酸エステルを高純度かつ高収率で製造する方法を提供できることが望ましい。 In view of the above circumstances, it is desirable to provide a method for producing an α-hydroxy acid ester with high purity and high yield by an industrially simpler operation.
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、α−ヒドロキシ酸エステルを製造する際に、理論当量または過剰量の揮発性の塩基により酸触媒を中和した後、残存するアルコール、塩基および反応で生成した水を蒸留除去するという簡便な操作で、α−ヒドロキシ酸エステルの加水分解を最小限に抑制しながら、α−ヒドロキシ酸エステルを高純度かつ高収率で製造できることを見出し、本発明を完成させるに至った。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the inventors of the present invention neutralized the acid catalyst with a theoretical equivalent or an excess amount of a volatile base and then remained in the production of an α-hydroxy acid ester. The α-hydroxy acid ester is produced in high purity and high yield while minimizing the hydrolysis of the α-hydroxy acid ester by a simple operation of distilling off the alcohol, base and water produced by the reaction. The present inventors have found that the present invention can be accomplished and have completed the present invention.
すなわち、本発明は、以下に示すα−ヒドロキシ酸エステルの製造方法を提供するものである。
［１］下記一般式（I）：
で表されるα−ヒドロキシ酸エステルの製造方法であって、
下記一般式（II）：
で表されるα−ヒドロキシ酸を、一般式（III）：
で表されるアルコールに溶解し、酸触媒の存在下、前記アルコールと反応させた後、理論当量または過剰量の揮発性の塩基により前記酸触媒を中和し、残存するアルコール、塩基および前記反応で生成した水を蒸留除去することを特徴とする、α−ヒドロキシ酸エステルの製造方法。
［２］前記揮発性の塩基がトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたはアンモニアであることを特徴とする［１］記載のα−ヒドロキシ酸エステルの製造方法。
［３］前記Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基または置換基を有していてもよいフェニル基であり、前記Ｒ２が、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基である、［１］または［２］に記載のα−ヒドロキシ酸エステルの製造方法。
［４］前記α−ヒドロキシ酸および前記α−ヒドロキシ酸エステルが光学活性体である、［１］〜［３］のいずれか１項に記載のα−ヒドロキシ酸エステルの製造方法。
That is, this invention provides the manufacturing method of the alpha-hydroxy acid ester shown below.
[1] The following general formula (I):
A process for producing an α-hydroxy acid ester represented by:
The following general formula (II):
An α-hydroxy acid represented by general formula (III):
And then reacting with the alcohol in the presence of an acid catalyst, then neutralizing the acid catalyst with a theoretical equivalent or an excess amount of volatile base, and the remaining alcohol, base, and the reaction A method for producing an α-hydroxy acid ester, characterized by distilling off the water produced in 1.
[2] The method for producing an α-hydroxy acid ester according to [1], wherein the volatile base is triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N-methylmorpholine or ammonia.
[3] The R 1 is an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an optionally substituted phenyl group, and the R 2 has a substituent. The production method of an α-hydroxy acid ester according to [1] or [2], which is an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
[4] The method for producing an α-hydroxy acid ester according to any one of [1] to [3], wherein the α-hydroxy acid and the α-hydroxy acid ester are optically active substances.
本発明の好ましい態様によれば、工業的に簡便な方法で目的のα−ヒドロキシ酸エステルを高純度かつ高収率で得ることができる。また、原料に光学活性体を用いた場合、光学純度を低下させることなく、高い光学純度でα−ヒドロキシ酸エステルを得ることができる。 According to a preferred embodiment of the present invention, the target α-hydroxy acid ester can be obtained with high purity and high yield by an industrially simple method. In addition, when an optically active substance is used as a raw material, an α-hydroxy acid ester can be obtained with high optical purity without reducing optical purity.
以下、本発明のα−ヒドロキシ酸エステルの製造方法について具体的に説明する。
本発明は、下記一般式（I）：
で表されるα−ヒドロキシ酸エステルの製造方法であって、
下記一般式（II）：
で表されるα−ヒドロキシ酸を、一般式（III）：
で表されるアルコールに溶解し、酸触媒の存在下、前記アルコールと反応させた後、理論当量または過剰量の揮発性の塩基により前記酸触媒を中和し、残存するアルコール、塩基および前記反応で生成した水を蒸留除去することにより、目的のα−ヒドロキシ酸エステルを製造することを特徴とする。
Hereinafter, the production method of the α-hydroxy acid ester of the present invention will be specifically described.
The present invention relates to the following general formula (I):
A process for producing an α-hydroxy acid ester represented by:
The following general formula (II):
An α-hydroxy acid represented by general formula (III):
And then reacting with the alcohol in the presence of an acid catalyst, then neutralizing the acid catalyst with a theoretical equivalent or an excess amount of volatile base, and the remaining alcohol, base, and the reaction The objective α-hydroxy acid ester is produced by distilling off the water produced in step (b).
本発明においては、酸触媒の存在下、α−ヒドロキシ酸をアルコールと反応させてα−ヒドロキシ酸エステルを製造する際に、該アルコールを反応溶媒として用い、α−ヒドロキシ酸をこれに溶解して反応させ、その後、揮発性の塩基を用いて酸触媒を中和して、反応後にこれらを蒸留除去するという工業的に簡便な方法で、目的のα−ヒドロキシ酸エステルを高純度かつ高収率で製造することを可能にするものである。 In the present invention, when an α-hydroxy acid ester is produced by reacting an α-hydroxy acid with an alcohol in the presence of an acid catalyst, the alcohol is used as a reaction solvent, and the α-hydroxy acid is dissolved therein. The target α-hydroxy acid ester is obtained in high purity and high yield by an industrially simple method of reacting and then neutralizing the acid catalyst with a volatile base and distilling them off after the reaction. It is possible to manufacture with.
まず、本発明においては、α−ヒドロキシ酸をアルコールに溶解させ、酸触媒の存在下、該アルコールとエステル化反応させる。 First, in this invention, (alpha) -hydroxy acid is dissolved in alcohol and it is made to esterify with this alcohol in presence of an acid catalyst.
本発明において、α−ヒドロキシ酸エステルの原料として用いられるα−ヒドロキシ酸は、一般式（II）：
で表される。
In the present invention, the α-hydroxy acid used as a raw material for the α-hydroxy acid ester is represented by the general formula (II):
It is represented by
一般式（II）において、Ｒ１は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基である。「置換基を有してもよいアルキル基」のアルキル基は、特に制限されるものではないが、分岐状または直鎖状の炭素数１〜１０のアルキル基が好ましく、炭素数１〜６のアルキル基がより好ましく、炭素数１〜４のアルキル基が特に好ましい。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
「置換基を有していてもよいアリール基」のアリール基は、特に制限されるものではないが、Ｃ６〜Ｃ１２アリール基であることが好ましく、例えば、フェニル基、ナフチル、インデニル、ビフェニリル、アントリル、フェナントリルが挙げられる。
置換基を有していてもよいアルキル基またはアリール基の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、置換を有していてもよいアミノ基（例えば、アミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、メチルフェニルアミノ、フェニルアミノなど）、ニトロ基およびトリフルオロメチル基などが挙げられる。あるいは、隣接する炭素原子が有する置換基が一緒になってメチレンジオキシ基を形成してもよい。
In the general formula (II), R 1 is an alkyl group which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent. The alkyl group of the “alkyl group which may have a substituent” is not particularly limited, but is preferably a branched or linear alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and having 1 to 6 carbon atoms. An alkyl group is more preferable, and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is particularly preferable. Examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, and a hexyl group.
The aryl group of the “aryl group optionally having substituent (s)” is not particularly limited, but is preferably a C 6 to C 12 aryl group, for example, phenyl group, naphthyl, indenyl, biphenylyl. , Anthryl and phenanthryl.
Examples of the substituent of the alkyl group or aryl group which may have a substituent include a halogen atom, a hydroxyl group, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and a linear chain having 1 to 4 carbon atoms. Alternatively, a branched alkoxy group, an optionally substituted amino group (for example, amino, dimethylamino, methylamino, methylphenylamino, phenylamino and the like), a nitro group, a trifluoromethyl group, and the like can be given. Or the substituent which an adjacent carbon atom has may combine, and may form a methylenedioxy group.
一般式（II）で表されるα−ヒドロキシ酸としては、例えば、乳酸、マンデル酸、２−クロロマンデル酸、３−クロロマンデル酸、４−クロロマンデル酸、２−メチルマンデル酸、３−メチルマンデル酸、４−メチルマンデル酸、２−ヒドロキシマンデル酸、３−ヒドロキシマンデル酸、４−ヒドロキシマンデル酸、２−メトキシマンデル酸、３−メトキシマンデル酸、４−メトキシマンデル酸、２−トリフルオロメチルマンデル酸、３−トリフルオロメチルマンデル酸、４−トリフルオロメチルマンデル酸、２−アミノマンデル酸、３−アミノマンデル酸、４−アミノマンデル酸、２−ニトロマンデル酸、３−ニトロマンデル酸、４−ニトロマンデル酸、２，４−ジクロロマンデル酸、２，４−ジフルオロマンデル酸、３，４−メチレンジオキシマンデル酸などが挙げられる。なお、これらα−ヒドロキシ酸はラセミ体でも光学活性体でもよい。 Examples of the α-hydroxy acid represented by the general formula (II) include lactic acid, mandelic acid, 2-chloromandelic acid, 3-chloromandelic acid, 4-chloromandelic acid, 2-methylmandelic acid, and 3-methyl. Mandelic acid, 4-methylmandelic acid, 2-hydroxymandelic acid, 3-hydroxymandelic acid, 4-hydroxymandelic acid, 2-methoxymandelic acid, 3-methoxymandelic acid, 4-methoxymandelic acid, 2-trifluoromethyl Mandelic acid, 3-trifluoromethylmandelic acid, 4-trifluoromethylmandelic acid, 2-aminomandelic acid, 3-aminomandelic acid, 4-aminomandelic acid, 2-nitromandelic acid, 3-nitromandelic acid, 4 -Nitromandelic acid, 2,4-dichloromandelic acid, 2,4-difluoromandelic acid, 3,4-methylenedio Examples include xymandelic acid. These α-hydroxy acids may be racemic or optically active.
本発明において、α−ヒドロキシ酸エステルの原料としてだけでなく、反応溶媒としても用いられるアルコールは、一般式（III）：
で表される。
一般式（III）において、Ｒ２は、置換基を有していてもよいアルキル基である。「置換基を有していてもよいアルキル基」の説明および例示は、上記Ｒ１におけるものと同じである。
In the present invention, the alcohol used not only as a raw material of the α-hydroxy acid ester but also as a reaction solvent is represented by the general formula (III):
It is represented by
In the general formula (III), R 2 is an alkyl group which may have a substituent. The explanation and illustration of the “alkyl group optionally having substituent (s)” are the same as those in R 1 above.
一般式（III）で表されるアルコールは、特に制限されなく、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどが好ましい。その使用量は、α−ヒドロキシ酸に対して１．０〜１０．０倍量が好ましく、２．０〜５．０倍量であることがさらに好ましい。アルコールの量が多すぎる場合は、反応後に蒸留除去する際に時間を要することから、工業的に好ましくない。一方、溶媒量が少なすぎる場合は、α−ヒドロキシ酸とアルコールとの反応が平衡反応であることから、収率を低下させてしまう。 The alcohol represented by the general formula (III) is not particularly limited, and for example, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol, tert-butanol and the like are preferable. The amount used is preferably 1.0 to 10.0 times the amount, more preferably 2.0 to 5.0 times the α-hydroxy acid. If the amount of alcohol is too large, it takes time to distill off after the reaction, which is not industrially preferable. On the other hand, if the amount of the solvent is too small, the reaction between the α-hydroxy acid and the alcohol is an equilibrium reaction, which decreases the yield.
本発明に用いられる酸触媒は、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸などの鉱酸、およびメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸などが挙げられる。その使用量はα−ヒドロキシ酸に対して０．１０モル当量以下が好ましく、０．０５モル当量以下がさらに好ましい。酸触媒の使用量が多すぎる場合は、反応速度が速くなるものの、酸触媒を中和するために必要となる塩基の量が多くなり、析出する塩を除去する必要があるなど操作が煩雑になる。一方、酸触媒が少なすぎる場合は、反応速度が低下し、反応を完結させるための時間が長くなるなど効率が悪くなる。 Examples of the acid catalyst used in the present invention include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, and organic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, and trifluoroacetic acid. The amount used is preferably 0.10 molar equivalent or less, more preferably 0.05 molar equivalent or less, relative to the α-hydroxy acid. If the amount of acid catalyst used is too large, the reaction rate will be faster, but the amount of base required to neutralize the acid catalyst will increase, and the operation will be complicated, such as the need to remove the precipitated salt. Become. On the other hand, when there are too few acid catalysts, reaction rate will fall and efficiency will worsen, such as time to complete reaction becoming long.
エステル化反応終了後、本発明においては、反応液に塩基を添加して酸触媒を中和する。 After completion of the esterification reaction, in the present invention, the base is added to the reaction solution to neutralize the acid catalyst.
本発明において、酸触媒を中和するために用いる塩基は、揮発性であり、目的とするα−ヒドロキシ酸エステルより沸点が低く、エステル化反応終了後に蒸留除去することができるものであれば特に制限されない。本発明に好ましく用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたはアンモニアなどが挙げられる。本発明において、揮発性の塩基の添加量は、理論当量以上であればよいが、１．０〜２．０当量が好ましく、１．０〜１．５当量であることがさらに好ましい。塩基の使用量が多すぎる場合は、溶媒を蒸留除去した後に未反応の塩基と反応で生成した水によりエステル化合物が加水分解し、収率が低下するなど、工業的に好ましくない。一方、塩基の使用量が少なすぎると、酸触媒が残存することによりエステル化合物が、反応で生成した水により加水分解し、収率を低下させる要因になってしまう。 In the present invention, the base used for neutralizing the acid catalyst is particularly volatile so long as it has a lower boiling point than the target α-hydroxy acid ester and can be distilled off after completion of the esterification reaction. Not limited. Examples of the base preferably used in the present invention include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, and ammonia. In the present invention, the addition amount of the volatile base may be not less than the theoretical equivalent, but is preferably 1.0 to 2.0 equivalent, and more preferably 1.0 to 1.5 equivalent. When the amount of the base used is too large, the ester compound is hydrolyzed by water produced by the reaction with the unreacted base after the solvent is distilled off, which is not industrially preferable. On the other hand, if the amount of the base used is too small, the ester catalyst remains hydrolyzed by the water produced by the reaction due to the remaining acid catalyst, which causes a decrease in yield.
本発明において、揮発性の塩基の滴下温度は、５０℃以下が好ましく、３０℃以下がさらに好ましい。温度が高くなりすぎると、過剰量の塩基によりエステルが加水分解し、収率を低下させるだけでなく、原料に光学活性体を用いた場合は、ラセミ化による光学純度も低下してしまう。 In the present invention, the dropping temperature of the volatile base is preferably 50 ° C. or lower, and more preferably 30 ° C. or lower. If the temperature becomes too high, the ester is hydrolyzed by an excessive amount of base, and the yield is lowered. When an optically active substance is used as a raw material, the optical purity due to racemization is also lowered.
揮発性の塩基により酸触媒を中和した後、本発明においては、残存するアルコール、塩基および前記反応で生成した水を蒸留除去する。 After neutralizing the acid catalyst with a volatile base, in the present invention, the remaining alcohol, base and water produced by the reaction are distilled off.
本発明において、残存するアルコール、塩基および反応で生成した水を蒸留除去する際の温度は、使用したアルコールおよび塩基の沸点以上であれば問題なく、特に限定されないが、温度が高すぎると、不純物が増加するとともに、反応液が着色するため、１００℃以下が好ましく、６０℃以下がさらに好ましい。圧力に関しては、溶媒を濃縮することが可能であればよく、常圧でも減圧下でも問題ない。 In the present invention, the temperature when distilling off the remaining alcohol, base and water produced by the reaction is not particularly limited as long as it is equal to or higher than the boiling point of the alcohol and base used, but if the temperature is too high, impurities Is increased, and the reaction solution is colored, so that it is preferably 100 ° C. or lower, and more preferably 60 ° C. or lower. Regarding the pressure, it is sufficient if the solvent can be concentrated, and there is no problem at normal pressure or under reduced pressure.
残存するアルコール、塩基および反応で生成した水を蒸留除去する際に用いられる装置は、溶媒等の蒸留除去に通常用いられるものであれば特に制限されない。例えば、回分式の単蒸留装置、フラッシュ蒸留装置、薄膜蒸留装置などが挙げられる。 The apparatus used for distilling off the remaining alcohol, base and water produced by the reaction is not particularly limited as long as it is usually used for distilling off a solvent or the like. For example, a batch-type simple distillation apparatus, a flash distillation apparatus, a thin film distillation apparatus, and the like can be given.
以上の操作により、簡便な操作で、目的とするα−ヒドロキシ酸エステルを高純度かつ高収率で得ることができる。本発明の好ましい態様によれば、化学純度９５％以上の高品質な製品を取得することができる。 By the above operation, the target α-hydroxy acid ester can be obtained with high purity and high yield by a simple operation. According to a preferred embodiment of the present invention, a high-quality product having a chemical purity of 95% or more can be obtained.
本発明により製造される一般式（Ｉ）で表されるα−ヒドロキシ酸エステルの具体例としては、乳酸メチルエステル、マンデル酸メチルエステル、２−クロロマンデル酸メチルエステル、３−クロロマンデル酸メチルエステル、４−クロロマンデル酸メチルエステル、２−メチルマンデル酸メチルエステル、３−メチルマンデル酸メチルエステル、４−メチルマンデル酸メチルエステル、２−ヒドロキシマンデル酸メチルエステル、３−ヒドロキシマンデル酸メチルエステル、４−ヒドロキシマンデル酸メチルエステル、２−メトキシマンデル酸メチルエステル、３−メトキシマンデル酸メチルエステル、４−メトキシマンデル酸メチルエステル、２−トリフルオロメチルマンデル酸メチルエステル、３−トリフルオロメチルマンデル酸メチルエステル、４−トリフルオロメチルマンデル酸メチルエステル、２−アミノマンデル酸メチルエステル、３−アミノマンデル酸メチルエステル、４−アミノマンデル酸メチルエステル、２−ニトロマンデル酸メチルエステル、３−ニトロマンデル酸メチルエステル、４−ニトロマンデル酸メチルエステル、２，４−ジクロロマンデル酸メチルエステル、２，４−ジフルオロマンデル酸メチルエステル、３，４−メチレンジオキシマンデル酸メチルエステル、乳酸エチルエステル、マンデル酸エチルエステル、２−クロロマンデル酸エチルエステル、３−クロロマンデル酸エチルエステル、４−クロロマンデル酸エチルエステル、２−メチルマンデル酸エチルエステル、３−メチルマンデル酸エチルエステル、４−メチルマンデル酸エチルエステル、２−ヒドロキシマンデル酸エチルエステル、３−ヒドロキシマンデル酸エチルエステル、４−ヒドロキシマンデル酸エチルエステル、２−メトキシマンデル酸エチルエステル、３−メトキシマンデル酸エチルエステル、４−メトキシマンデル酸エチルエステル、２−トリフルオロメチルマンデル酸エチルエステル、３−トリフルオロメチルマンデル酸エチルエステル、４−トリフルオロメチルマンデル酸エチルエステル、２−アミノマンデル酸エチルエステル、３−アミノマンデル酸エチルエステル、４−アミノマンデル酸エチルエステル、２−ニトロマンデル酸エチルエステル、３−ニトロマンデル酸エチルエステル、４−ニトロマンデル酸エチルエステル、２，４−ジクロロマンデル酸エチルエステル、２，４−ジフルオロマンデル酸エチルエステル、３，４−メチレンジオキシマンデル酸エチルエステル、乳酸プロピルエステル、マンデル酸プロピルエステル、２−クロロマンデル酸プロピルエステル、３−クロロマンデル酸プロピルエステル、４−クロロマンデル酸プロピルエステル、２−メチルマンデル酸プロピルエステル、３−メチルマンデル酸プロピルエステル、４−メチルマンデル酸プロピルエステル、２−ヒドロキシマンデル酸プロピルエステル、３−ヒドロキシマンデル酸プロピルエステル、４−ヒドロキシマンデル酸プロピルエステル、２−メトキシマンデル酸プロピルエステル、３−メトキシマンデル酸プロピルエステル、４−メトキシマンデル酸プロピルエステル、２−トリフルオロメチルマンデル酸プロピルエステル、３−トリフルオロメチルマンデル酸プロピルエステル、４−トリフルオロメチルマンデル酸プロピルエステル、２−アミノマンデル酸プロピルエステル、３−アミノマンデル酸プロピルエステル、４−アミノマンデル酸プロピルエステル、２−ニトロマンデル酸プロピルエステル、３−ニトロマンデル酸プロピルエステル、４−ニトロマンデル酸プロピルエステル、２，４−ジクロロマンデル酸プロピルエステル、２，４−ジフルオロマンデル酸プロピルエステル、３，４−メチレンジオキシマンデル酸プロピルエステル、などが挙げられる。これらのα−ヒドロキシ酸エステルは、対応するα−ヒドロキシ酸とアルコールとを反応させることにより得ることができる。 Specific examples of the α-hydroxy acid ester represented by the general formula (I) produced by the present invention include methyl lactate, mandelic acid methyl ester, 2-chloromandelic acid methyl ester, and 3-chloromandelic acid methyl ester. , 4-chloromandelic acid methyl ester, 2-methylmandelic acid methyl ester, 3-methylmandelic acid methyl ester, 4-methylmandelic acid methyl ester, 2-hydroxymandelic acid methyl ester, 3-hydroxymandelic acid methyl ester, 4 -Hydroxymandelic acid methyl ester, 2-methoxymandelic acid methyl ester, 3-methoxymandelic acid methyl ester, 4-methoxymandelic acid methyl ester, 2-trifluoromethylmandelic acid methyl ester, 3-trifluoromethylmandelic acid methyl ester Ester, 4-trifluoromethylmandelic acid methyl ester, 2-aminomandelic acid methyl ester, 3-aminomandelic acid methyl ester, 4-aminomandelic acid methyl ester, 2-nitromandelic acid methyl ester, methyl 3-nitromandelate Ester, 4-nitromandelic acid methyl ester, 2,4-dichloromandelic acid methyl ester, 2,4-difluoromandelic acid methyl ester, 3,4-methylenedioxymandelic acid methyl ester, lactate ethyl ester, mandelic acid ethyl ester 2-chloromandelic acid ethyl ester, 3-chloromandelic acid ethyl ester, 4-chloromandelic acid ethyl ester, 2-methylmandelic acid ethyl ester, 3-methylmandelic acid ethyl ester, 4-methylmandelic acid ethyl ester Ter, 2-hydroxymandelic acid ethyl ester, 3-hydroxymandelic acid ethyl ester, 4-hydroxymandelic acid ethyl ester, 2-methoxymandelic acid ethyl ester, 3-methoxymandelic acid ethyl ester, 4-methoxymandelic acid ethyl ester, 2-trifluoromethylmandelic acid ethyl ester, 3-trifluoromethylmandelic acid ethyl ester, 4-trifluoromethylmandelic acid ethyl ester, 2-aminomandelic acid ethyl ester, 3-aminomandelic acid ethyl ester, 4-aminomandel Acid ethyl ester, 2-nitromandelic acid ethyl ester, 3-nitromandelic acid ethyl ester, 4-nitromandelic acid ethyl ester, 2,4-dichloromandelic acid ethyl ester, 2,4-difluoromande Acid ethyl ester, 3,4-methylenedioxymandelic acid ethyl ester, lactic acid propyl ester, mandelic acid propyl ester, 2-chloromandelic acid propyl ester, 3-chloromandelic acid propyl ester, 4-chloromandelic acid propyl ester, 2 -Methylmandelic acid propyl ester, 3-methylmandelic acid propyl ester, 4-methylmandelic acid propyl ester, 2-hydroxymandelic acid propyl ester, 3-hydroxymandelic acid propyl ester, 4-hydroxymandelic acid propyl ester, 2-methoxy Mandelic acid propyl ester, 3-methoxymandelic acid propyl ester, 4-methoxymandelic acid propyl ester, 2-trifluoromethylmandelic acid propyl ester, 3-trifluoromethyl Ndelic acid propyl ester, 4-trifluoromethylmandelic acid propyl ester, 2-aminomandelic acid propyl ester, 3-aminomandelic acid propyl ester, 4-aminomandelic acid propyl ester, 2-nitromandelic acid propyl ester, 3-nitro Mandelic acid propyl ester, 4-nitromandelic acid propyl ester, 2,4-dichloromandelic acid propyl ester, 2,4-difluoromandelic acid propyl ester, 3,4-methylenedioxymandelic acid propyl ester, and the like. These α-hydroxy acid esters can be obtained by reacting the corresponding α-hydroxy acid with an alcohol.
以下、実施例および比較例により本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a comparative example demonstrate this invention in more detail, this invention is not limited to these Examples at all.
［実施例１］
攪拌機および温度計を備えた１０００ｍＬ三口フラスコに、Ｒ−３−クロロマンデル酸５０．０ｇ（０．２７ｍｏｌ）を量り取り、メタノール１７３ｇを加えてこれに溶解させた。この溶液に酸触媒として９８％硫酸０．３ｇ（０．００２ｍｏｌ）を加えた後、７５℃まで昇温し、７５℃で５時間煮沸還流した。その後、反応液を３０℃まで冷却し、トリエチルアミン０．３０ｇ（０．００３ｍｏｌ）を加え、酸触媒を中和した。その後、５０℃、２００ｍｍＨｇの減圧下で溶媒を蒸留除去し、Ｒ−３−クロロマンデル酸メチルエステル５２．０ｇ（０．２６ｍｏｌ）を収率９６．０％で得た。得られたＲ−３−クロロマンデル酸メチルエステルについて、高速液体クロマトグラフィーにより純度分析を行ったところ、Ｒ−３−クロロマンデル酸メチルエステルの化学純度は９８．５％であった。また、光学純度は９９．９％ｅｅ以上であった。分析条件は下記のとおりである。
[Example 1]
In a 1000 mL three-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer, 50.0 g (0.27 mol) of R-3-chloromandelic acid was weighed and 173 g of methanol was added and dissolved therein. After adding 0.3 g (0.002 mol) of 98% sulfuric acid as an acid catalyst to this solution, the temperature was raised to 75 ° C. and the mixture was boiled and refluxed at 75 ° C. for 5 hours. Thereafter, the reaction solution was cooled to 30 ° C., and 0.30 g (0.003 mol) of triethylamine was added to neutralize the acid catalyst. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure at 50 ° C. and 200 mmHg to obtain 52.0 g (0.26 mol) of R-3-chloromandelic acid methyl ester in a yield of 96.0%. When the purity of the obtained R-3-chloromandelic acid methyl ester was analyzed by high performance liquid chromatography, the chemical purity of R-3-chloromandelic acid methyl ester was 98.5%. The optical purity was 99.9% ee or higher. The analysis conditions are as follows.
〔分析条件〕
α−ヒドロキシ酸エステルの高速液体クロマトグラフィーによる化学純度分析
試料調製方法：試料２５ｍｇを溶離液２５ｍＬに溶解
装置：カラムオーブン 日本分光社製 ８６５−ＣＯ
ＵＶ 日本分光社製 ８７０−ＵＶ
ポンプ 日本分光社製 ８８０−ＰＵ
インテグレーター 島津製作所社製 Ｃ−Ｒ３Ａ
カラム：ＯＤＳ−２（ＧＬサイエンス社製）
キャリヤー：アセトニトリル：１０ｍＭリン酸水溶液＝３０／７０
カラム温度：４０℃
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
波長：２３０ｎｍ
α−ヒドロキシ酸エステルの高速液体クロマトグラフィーによる光学純度分析
試料調製方法：試料２５ｍｇを溶離液２５ｍＬに溶解
装置：カラムオーブン 日本分光社製 ８６５−ＣＯ
ＵＶ 日本分光社製 ８７０−ＵＶ
ポンプ 日本分光社製 ８８０−ＰＵ
インテグレーター 島津製作所社製 Ｃ−Ｒ３Ａ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（ダイセル化学工業社製）
キャリヤー：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９５／５
カラム温度：３５℃
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
波長：２５４ｎｍ
〔Analysis conditions〕
Chemical purity analysis of α-hydroxy acid ester by high performance liquid chromatography Sample preparation method: Dissolve 25 mg of sample in 25 mL of eluent Device: Column oven 865-CO manufactured by JASCO Corporation
UV 870-UV manufactured by JASCO
Pump 880-PU manufactured by JASCO Corporation
Integrator Shimadzu Corporation C-R3A
Column: ODS-2 (manufactured by GL Sciences)
Carrier: acetonitrile: 10 mM aqueous phosphoric acid solution = 30/70
Column temperature: 40 ° C
Flow rate: 1 mL / min
Wavelength: 230nm
Analysis of optical purity of α-hydroxy acid ester by high performance liquid chromatography Sample preparation method: Dissolve 25 mg of sample in 25 mL of eluent Device: Column oven 865-CO manufactured by JASCO Corporation
UV 870-UV manufactured by JASCO
Pump 880-PU manufactured by JASCO Corporation
Integrator Shimadzu Corporation C-R3A
Column: CHIRALCEL OD (manufactured by Daicel Chemical Industries)
Carrier: n-hexane / 2-propanol = 95/5
Column temperature: 35 ° C
Flow rate: 0.5 mL / min
Wavelength: 254nm
［比較例１］
攪拌機および温度計を備えた１０００ｍＬ三口フラスコに、Ｒ−３−クロロマンデル酸５０．０ｇ（０．２７ｍｏｌ）を量り取り、メタノール１７３ｇを加えてこれに溶解させた。この溶液に酸触媒として９８％硫酸０．３ｇ（０．００２ｍｏｌ）を加えた後、７５℃まで昇温し、７５℃で５時間煮沸還流した。その後、５０℃、２００ｍｍＨｇの減圧下で溶媒を蒸留除去し、Ｒ−３−クロロマンデル酸メチルエステル４７．９ｇ（０．２４ｍｏｌ）を収率８８．５％で得た。得られたＲ−３−クロロマンデル酸メチルエステルについて、前述の分析条件を用いて高速液体クロマトグラフィーにより純度分析を行ったところ、Ｒ−３−クロロマンデル酸メチルエステルの化学純度は９５．１％であった。また、光学純度は９９．９％ｅｅ以上であった。
[Comparative Example 1]
In a 1000 mL three-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer, 50.0 g (0.27 mol) of R-3-chloromandelic acid was weighed and 173 g of methanol was added and dissolved therein. After adding 0.3 g (0.002 mol) of 98% sulfuric acid as an acid catalyst to this solution, the temperature was raised to 75 ° C. and the mixture was boiled and refluxed at 75 ° C. for 5 hours. Then, the solvent was distilled off under reduced pressure at 50 ° C. and 200 mmHg to obtain 47.9 g (0.24 mol) of R-3-chloromandelic acid methyl ester in a yield of 88.5%. When the purity of the obtained R-3-chloromandelic acid methyl ester was analyzed by high performance liquid chromatography using the analysis conditions described above, the chemical purity of R-3-chloromandelic acid methyl ester was 95.1%. Met. The optical purity was 99.9% ee or higher.
本発明によれば、反応溶媒としてアルコールを用いて、酸触媒の存在下、α−ヒドロキシ酸をエステル化した後、揮発性の塩基を加え、溶媒を蒸留除去するという簡便な操作で、高純度かつ高収率でα−ヒドロキシ酸エステルを製造することができる。また、本発明によれば、原料として光学活性体を用いた場合、高い光学純度で目的のα−ヒドロキシ酸エステルを得ることができる。得られたアルカンジオールは、医薬品、農薬、液晶および高分子の原料として幅広く用いることができる。 According to the present invention, alcohol is used as a reaction solvent, and after α-hydroxy acid is esterified in the presence of an acid catalyst, a volatile base is added, and the solvent is removed by distillation. In addition, the α-hydroxy acid ester can be produced in a high yield. Further, according to the present invention, when an optically active substance is used as a raw material, the target α-hydroxy acid ester can be obtained with high optical purity. The obtained alkanediol can be widely used as a raw material for pharmaceuticals, agricultural chemicals, liquid crystals and polymers.
Claims (3)
下記一般式（II）：
で表されるα−ヒドロキシ酸を、一般式（III）：
で表されるアルコールに溶解し、酸触媒の存在下、前記アルコールと反応させた後、理論当量または過剰量の揮発性の塩基により前記酸触媒を中和し、残存するアルコール、塩基および前記反応で生成した水を蒸留除去することを特徴とする、α−ヒドロキシ酸エステルの製造方法であって、前記揮発性の塩基がトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、またはＮ−メチルモルホリンである前記方法。 The following general formula (I):
The following general formula (II):
An α-hydroxy acid represented by general formula (III):
And then reacting with the alcohol in the presence of an acid catalyst, then neutralizing the acid catalyst with a theoretical equivalent or an excess amount of volatile base, and the remaining alcohol, base, and the reaction A method for producing an α-hydroxy acid ester, characterized in that the water produced in (2) is distilled off, wherein the volatile base is triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, or N-methylmorpholine .
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