JP5209542B2 - Method for separating acidic organic compounds - Google Patents
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Description
本発明は、酸性有機化合物の分離方法に関する。 The present invention relates to a method for separating an acidic organic compound.
クロマトグラフィー法は、固定相の内部を移動相が通過する際に、移動相内に含まれる物質が物質毎に分離される特性を利用して、各種物質の分離、精製を行う方法で、医薬品、化粧品および電子材料など、様々な分野において有用な有機化合物を高純度で得るための精製方法として利用されている。 Chromatography is a method for separating and purifying various substances using the property that substances contained in the mobile phase are separated for each substance when the mobile phase passes through the stationary phase. It is used as a purification method for obtaining organic compounds useful in various fields such as cosmetics and electronic materials with high purity.
上述の固定相として利用される物質については、例えば、シリカゲルまたはその表面処理品、アルミナ、活性炭、イオン交換樹脂および多糖類など、様々なものが使用されている。中でも、シリカゲルは、高い表面積を有し、化学的な安定性も高いことから、実験室から工業分野まで、この方面で多くの利用が見られ、本件発明者らもシリカゲルを改質してなるクロマト分離用充填剤を既に提案している（例えば、特許文献１参照。）。 As for the substance used as the stationary phase, various substances such as silica gel or a surface-treated product thereof, alumina, activated carbon, ion exchange resin and polysaccharide are used. Among them, since silica gel has a high surface area and high chemical stability, many uses are seen in this direction from the laboratory to the industrial field, and the present inventors also modify the silica gel. A packing material for chromatographic separation has already been proposed (for example, see Patent Document 1).
分離対象となる有用な有機化合物は、脂溶性有機化合物と水溶性有機化合物に大別できる。これらのうち、脂溶性有機化合物の場合は、主にシリカゲルを使用した順相クロマトグラフィーが利用される。一方、水溶性有機化合物の場合は、シリカゲルにアルキル基を有する疎水性シランカップリング剤を導入することで疎水化したシリカゲル（例えば、ＯＤＳ（オクタデシルシラン）シリカゲル）を使用した逆相クロマトグラフィーや、イオン交換樹脂を使用したイオン交換クロマトグラフィーが利用される。脂溶性有機化合物の分離も、逆相クロマトグラフィーで行われる場合もあるが、後処理の容易さから順相タイプのクロマトグラフィーが利用されることが多い。 Useful organic compounds to be separated can be broadly classified into fat-soluble organic compounds and water-soluble organic compounds. Among these, in the case of a fat-soluble organic compound, normal phase chromatography using mainly silica gel is used. On the other hand, in the case of a water-soluble organic compound, reverse phase chromatography using a silica gel hydrophobized by introducing a hydrophobic silane coupling agent having an alkyl group into the silica gel (for example, ODS (octadecylsilane) silica gel) Ion exchange chromatography using an ion exchange resin is utilized. Separation of the fat-soluble organic compound may also be performed by reverse phase chromatography, but normal phase type chromatography is often used for ease of post-treatment.
ところで、上述したような脂溶性有機化合物については、その官能基の性質から、塩基性の脂溶性有機化合物、中性の脂溶性有機化合物および酸性の脂溶性有機化合物に分離されるが、それぞれの性質から順相クロマトグラフィーの吸着特性が大きく左右され、良好な分離結果が得られないことがある。 By the way, the fat-soluble organic compound as described above is separated into a basic fat-soluble organic compound, a neutral fat-soluble organic compound and an acidic fat-soluble organic compound from the properties of the functional group. Depending on the nature, the adsorption characteristics of normal phase chromatography are greatly affected, and good separation results may not be obtained.
特に、分離対象が酸性の脂溶性有機化合物（以下、単に酸性有機化合物ともいう。）の場合、カルボキシ基やフェノール類などといった酸性の官能基を有し、その一部がイオン解離するため、解離状態によって吸着特性に差異が生じ、その結果、分離ピークが広がってしまい、鋭利な分離を行うことができない、という問題があった。 In particular, when the separation target is an acidic fat-soluble organic compound (hereinafter, also simply referred to as an acidic organic compound), it has an acidic functional group such as a carboxy group or phenols, and a part thereof is ionically dissociated. There is a problem in that the adsorption characteristics vary depending on the state, and as a result, the separation peak spreads and sharp separation cannot be performed.
このような問題に対し、従来は、移動相となる液体中に、分離対象とは別の酸性成分（例えば、酢酸やリン酸など）を添加して、分離対象となる酸性有機化合物のイオン解離を抑えつつ、分離対象となる酸性有機化合物を分離する、といった方法も試みられている。 To solve this problem, conventionally, an acidic component (for example, acetic acid, phosphoric acid, etc.) that is different from the separation target is added to the liquid that becomes the mobile phase, and the ionic dissociation of the acidic organic compound to be separated Attempts have also been made to separate acidic organic compounds to be separated while suppressing the above.
しかし、このような方法では、分離対象となる酸性有機化合物を含む分画を分取した後に、上記分離対象とは別の酸性成分を分離・除去する必要が生じるため、その分だけ煩雑な工程が必要になる、という別の問題を招いてしまう。 However, in such a method, after the fraction containing the acidic organic compound to be separated is collected, it is necessary to separate and remove an acidic component different from the separation target, and accordingly, a complicated process corresponding to that. Cause another problem that is necessary.
そのため、上述のような酸性有機化合物の分離・精製を行っている技術分野では、分離対象となる酸性有機化合物を、上記のような別の酸性成分を利用する従来法よりも簡単に分離できる技術の開発が望まれていた。 Therefore, in the technical field where the separation and purification of acidic organic compounds as described above is possible, the technology that can separate acidic organic compounds to be separated more easily than the conventional methods using other acidic components as described above Development of was desired.
このような背景のもと、本件発明者らは、非水系のクロマトグラフィーにおいて、特に酸性有機化合物を良好に分離可能な手法について鋭意検討を重ね、その結果、特定の表面改質処理が施された成分を固定相として用いることにより、上記のような分離対象とは別の酸性成分を添加するようなことをしなくても、分離対象となる酸性有機化合物をきわめて良好に分離できることを見いだした。 Against this background, the present inventors have intensively studied a method that can particularly favorably separate acidic organic compounds in non-aqueous chromatography, and as a result, specific surface modification treatment has been performed. It was found that the acidic organic compound to be separated can be separated very well without adding an acidic component other than the separation target as described above by using the above components as a stationary phase. .
本発明は、上記のような知見に基づいて完成されたものであり、その目的は、非水系のクロマトグラフィーにおいて、分離対象とは別の酸性成分を添加することなく、分離対象となる酸性有機化合物を従来よりも良好に分離可能な酸性有機化合物の分離方法を提供することにある。 The present invention has been completed on the basis of the above knowledge, and its purpose is to add an acidic organic substance to be separated without adding an acidic component different from that to be separated in non-aqueous chromatography. An object of the present invention is to provide a method for separating an acidic organic compound that can separate the compound better than before.
以下、本発明において採用した構成について説明する。
請求項１に記載の酸性有機化合物の分離方法は、脂溶性のある酸性有機化合物を分離対象として、非水系の展開溶媒を移動相、表面が酸性の官能基で修飾されたシリカゲルを固定相とするクロマトグラフィー法により、前記分離対象となる酸性有機化合物を含有する原料から当該酸性有機化合物を分離することを特徴とする。
Hereinafter, the configuration employed in the present invention will be described.
In the method for separating an acidic organic compound according to claim 1, a nonaqueous developing solvent is used as a mobile phase, and a silica gel whose surface is modified with an acidic functional group is used as a stationary phase. The acidic organic compound is separated from the raw material containing the acidic organic compound to be separated by a chromatography method.
請求項２に記載の酸性有機化合物の分離方法は、請求項１に記載の酸性有機化合物の分離方法において、前記酸性の官能基がスルホ基であり、当該スルホ基で表面が修飾されたシリカゲルを前記固定相とすることを特徴とする。
The method for separating an acidic organic compound according to
請求項３に記載の酸性有機化合物の分離方法は、請求項２に記載の酸性有機化合物の分離方法において、エポキシ基を有するシランカップリング剤でシリカゲルの表面を改質することにより、シリカゲルの表面にエポキシ基を導入するとともに、当該エポキシ基に亜硫酸を導入することにより、前記シリカゲルの表面にスルホ基を導入して、当該スルホ基で表面が修飾されたシリカゲルを前記固定相とすることを特徴とする。
The method for separating an acidic organic compound according to
請求項４に記載の酸性有機化合物の分離方法は、請求項３に記載の酸性有機化合物の分離方法において、前記シランカップリング剤は、γ‐グリシドキシプロピル基を有するものであることを特徴とする。
The method for separating an acidic organic compound according to claim 4 is the method for separating an acidic organic compound according to
請求項５に記載の酸性有機化合物の分離方法は、請求項１に記載の酸性有機化合物の分離方法において、前記酸性の官能基がカルボキシ基であり、当該カルボキシ基で表面が修飾されたシリカゲルを前記固定相とすることを特徴とする。
The method for separating an acidic organic compound according to
請求項６に記載の酸性有機化合物の分離方法は、請求項５に記載の酸性有機化合物の分離方法において、アミノ基を有するシランカップリング剤でシリカゲルの表面を改質することにより、シリカゲルの表面にアミノ基を導入するとともに、当該アミノ基と無水ジカルボン酸を結合させることにより、前記シリカゲルの表面にカルボキシ基を導入して、当該カルボキシ基で表面が修飾されたシリカゲルを前記固定相とすることを特徴とする。
The method for separating an acidic organic compound according to claim 6 is the method for separating an acidic organic compound according to
以下、本発明の構成について、具体的な例示を交えながら、さらに詳細に説明する。
本発明は、シリカゲル表面のシラノール基を改質して、シラノール基の代わりに酸性の官能基を導入することで、酸性性状を有するように表面改質を行ったシリカゲルを使用する点に特徴がある。
Hereinafter, the configuration of the present invention will be described in more detail with specific examples.
The present invention is characterized by using a silica gel that has been modified to have an acidic property by modifying the silanol group on the surface of the silica gel and introducing an acidic functional group in place of the silanol group. is there.
シリカゲル表面に導入される酸性の官能基としては、様々な官能基を考え得るが、工業的に利用することやコスト的な面を考慮すると、スルホ基（‐ＳＯ3Ｈ）、あるいはカルボキシ基（‐ＣＯＯＨ）などを利用するのが好ましい。 Various functional groups can be considered as the acidic functional group introduced onto the silica gel surface. However, considering industrial use and cost, a sulfo group (—SO 3 H) or a carboxy group ( -COOH) or the like is preferably used.
このような酸性の官能基を有するシリカゲルそのものは既に市販されている。しかし、こうした市販品は、いずれも水系のクロマトグラフィーにおいてイオン交換体として利用されており、本発明のように、非水系のクロマトグラフィーにおいて利用されているものではない。なお、ここでいう非水系とは、移動相の展開溶媒として、実質的に水と混ざらない溶媒を利用する系のことを言う。 Silica gel itself having such an acidic functional group is already commercially available. However, all of these commercially available products are used as ion exchangers in aqueous chromatography and are not used in non-aqueous chromatography as in the present invention. In addition, the nonaqueous system here means the system using the solvent which is not substantially mixed with water as a developing solvent for the mobile phase.
また、イオン交換体であれば酸性の官能基を有するイオン交換樹脂なども存在する。しかし、この種のイオン交換樹脂は、非水系において利用すると基材となる樹脂そのものが体積変化を起こし、固定相の特性が変動するため、本発明において利用できるものではない。 Moreover, if it is an ion exchanger, the ion exchange resin etc. which have an acidic functional group also exist. However, when this type of ion exchange resin is used in a non-aqueous system, the resin itself serving as a base material undergoes a volume change and the characteristics of the stationary phase fluctuate, and therefore cannot be used in the present invention.
つまり、水系のクロマトグラフィーにおいて酸性基を有するシリカゲルやイオン交換樹脂がイオン交換体として利用される例や、分離対象となる酸性有機化合物とは別の酸性成分が添加された非水系の展開溶媒を移動相とした非水系のクロマトグラフィーといった技術は、従来例として存在したが、これらの従来例とは異なり、本発明においては、非水系の移動相を用いるものの、この移動相には上記のような別の酸性成分を添加せず、固定相として、表面が酸性の官能基で修飾されたシリカゲルを利用することで、分離対象となる酸性有機化合物を分離するのである。 In other words, silica gels or ion exchange resins having acidic groups are used as ion exchangers in aqueous chromatography, or non-aqueous developing solvents to which acidic components other than acidic organic compounds to be separated are added. A technique such as non-aqueous chromatography as a mobile phase has existed as a conventional example. Unlike these conventional examples, in the present invention, a non-aqueous mobile phase is used. By using silica gel whose surface is modified with an acidic functional group as a stationary phase without adding another acidic component, the acidic organic compound to be separated is separated.
このような分離方法とした場合、分離対象となる酸性有機化合物は、上記のような酸性基を有するシリカゲル上ではイオン解離が抑制され、イオン解離に伴う物性のばらつきが解消される。したがって、水素結合性の相互作用のみによって異なる物質が互いに分離されるため、それら異なる物質毎に良好な分離ピークを得ることができる。よって、この種の酸性有機化合物を分離する際、分離対象となる酸性有機化合物とは別の酸性成分を添加しないと、鋭利な分離ピークを得ることが難しかった従来技術に比べ、分離対象となる酸性有機化合物を効率良く分離・回収することができ、その収率を従来以上に改善することができる。また、不要な別の酸性成分を後処理で除去するような手間も不要となる。 In the case of such a separation method, the acidic organic compound to be separated is suppressed from ion dissociation on the silica gel having an acidic group as described above, and the dispersion of physical properties associated with ion dissociation is eliminated. Therefore, since different substances are separated from each other only by the hydrogen bonding interaction, a good separation peak can be obtained for each different substance. Therefore, when this type of acidic organic compound is separated, it becomes a separation target as compared with the conventional technique in which it is difficult to obtain a sharp separation peak unless an acidic component different from the acidic organic compound to be separated is added. The acidic organic compound can be efficiently separated and recovered, and the yield can be improved more than before. Moreover, the trouble of removing another unnecessary acidic component by post-processing is also unnecessary.
ところで、以上のような方法で酸性有機化合物の分離を行うに当たって、シリカゲルにスルホ基やカルボキシ基を導入するための具体的な手法については、様々な方法を考え得るが、工業的に実施することを考慮すると、次のような方法を採用すると好ましい。 By the way, in separating the acidic organic compound by the above method, various methods can be considered as specific methods for introducing a sulfo group or a carboxy group into the silica gel. In view of the above, it is preferable to adopt the following method.
まず、スルホ基の導入方法については、以下のような３種の方法を考え得る。一つは、下記化学式１に例示するように、メルカプト基（‐ＳＨ）を有するシランカップリング剤を導入し、ついで過酸化水素により酸化してスルホ基に変換する方法である。 First, as a method for introducing a sulfo group, the following three methods can be considered. One is a method in which a silane coupling agent having a mercapto group (—SH) is introduced and then oxidized with hydrogen peroxide to be converted into a sulfo group, as exemplified in Chemical Formula 1 below.
このようなメルカプト基を有するカップリング剤としては、メルカプトメチルメチルジエトキシシラン、３‐メルカプトプロピルメチルジメトキシシラン、３‐メルカプトプロピルトリエトキシシラン、３‐メルカプトプロピルトリメトキシシラン等を挙げることができる。 Examples of such a coupling agent having a mercapto group include mercaptomethylmethyldiethoxysilane, 3-mercaptopropylmethyldimethoxysilane, 3-mercaptopropyltriethoxysilane, 3-mercaptopropyltrimethoxysilane and the like.
このようなエポキシ基を有するシランカップリング剤としては、（３‐グリシドキシプロピル）ジメチルエトキシシラン、（３‐グリシドキシプロピル）メチルジエトキシシラン、（３‐グリシドキシプロピル）トリエトキシシラン、（３‐グリシドキシプロピル）ジメチルメトキシシラン、（３‐グリシドキシプロピル）メチルジメトキシシラン（３‐グリシドキシプロピル）トリメトキシシラン等を挙げることができる。 Examples of the silane coupling agent having an epoxy group include (3-glycidoxypropyl) dimethylethoxysilane, (3-glycidoxypropyl) methyldiethoxysilane, and (3-glycidoxypropyl) triethoxysilane. (3-glycidoxypropyl) dimethylmethoxysilane, (3-glycidoxypropyl) methyldimethoxysilane (3-glycidoxypropyl) trimethoxysilane, and the like.
一方、カルボキシ基を導入する方法については、以下のような２種の方法を考え得る。一つは、下記化学式４に例示するように、エポキシ基を酸により加水分解させジオール体とした後、過マンガン酸やクロム酸などの酸化剤で酸化してカルボン酸とする方法である。この場合、エポキシ基を有するシランカップリング剤については、スルホ基を導入する場合について例示したものと同じものが使用できる。 On the other hand, as a method for introducing a carboxy group, the following two methods can be considered. One is a method in which an epoxy group is hydrolyzed with an acid to form a diol, and then oxidized with an oxidizing agent such as permanganic acid or chromic acid to form a carboxylic acid, as exemplified in Chemical Formula 4 below. In this case, about the silane coupling agent which has an epoxy group, the same thing as illustrated about the case where a sulfo group is introduce | transduced can be used.
このようなアミノ基を有するシランカップリング剤としては、４‐アミノブチルトリエトキシシラン、１‐アミノ‐２‐（ジメチルエトキシシリル）プロパン、Ｎ‐（２‐アミノエチル）‐３‐アミノイソブチルジメチルメトキシラン、Ｎ‐（２‐アミノエチル）‐３‐アミノイソブチルメチルジメトキシラン、（アミノエチルアミノメチル）フェネチルトリエトキシシラン、Ｎ‐（２‐アミノエチル）‐３‐アミノプロピルメチルジメトキシシラン、Ｎ‐（２‐アミノエチル）‐３‐アミノプロピルシシラントリオール、Ｎ‐（２‐アミノエチル）‐３‐アミノプロピルトリエトキシシラン、Ｎ‐（２‐アミノエチル）‐３‐アミノプロピルトリメトキシシラン、Ｎ‐（６‐アミノヘキシル）‐３‐アミノメチルトリメトキシシラン、Ｎ‐（６‐アミノヘキシル）‐３‐アミノメチルトリエトキシシラン、Ｎ‐（２‐アミノエチル）‐１１‐アミノウンデシルトリメトキシシラン、
アミノメチルトリメトキシシラン、３‐（ｍ‐アミノフェノキシ）プロピルトリメトキシシラン、ｍ‐アミノフェニルトリメトキシシラン、ｐ‐アミノフェニルトリメトキシシラン、アミノフェニルトリメトキシシラン、Ｎ‐３‐〔アミノ（ポリプロピレンオキシ）〕アミノプロピルトリメトキシシラン、３‐アミノプロピルジイソプロピルエトキシシラン、３‐アミノプロピルメチルビス（トリメチルシロキシ）シラン、３‐アミノプロピルジメチルエトキシシラン、３‐アミノプロピルメチルジエトキシシラン、アミノプロピルシラントリオール、３‐アミノプロピルトリエトキシシラン、３‐アミノプロピルトリメトキシシラン、１１‐アミノウンデシルトリエトキシシラン、１，３‐ビス（２‐アミノエチルアミノメチル）‐テトラメチルジシロキサン、１，３‐ビス（２‐アミノプロピル）‐テトラメチルジシロキサン、ｎ‐ブチルアミノプロピルトリメトキシシラン、ｔ‐ブチルアミノプロピルトリメトキシシラン、Ｎ‐メチルアミノプロピルメチルジメトキシシラン、Ｎ‐メチルアミノプロピルトリメトキシシラン、Ｎ‐フェニルアミノメチルトリエトキシシラン、Ｎ‐フェニルアミノプロピルトリメトキシシラン等を挙げることができる。
Examples of the silane coupling agent having such an amino group include 4-aminobutyltriethoxysilane, 1-amino-2- (dimethylethoxysilyl) propane, and N- (2-aminoethyl) -3-aminoisobutyldimethylmethoxy. Lan, N- (2-aminoethyl) -3-aminoisobutylmethyldimethoxylane, (aminoethylaminomethyl) phenethyltriethoxysilane, N- (2-aminoethyl) -3-aminopropylmethyldimethoxysilane, N- ( 2-aminoethyl) -3-aminopropylsisilanetriol, N- (2-aminoethyl) -3-aminopropyltriethoxysilane, N- (2-aminoethyl) -3-aminopropyltrimethoxysilane, N- (6-Aminohexyl) -3-aminomethyltrimethoxysilane, N- 6-aminohexyl) -3-aminomethyl-triethoxysilane, N- (2- aminoethyl) -11-Amino undecyl trimethoxysilane,
Aminomethyltrimethoxysilane, 3- (m-aminophenoxy) propyltrimethoxysilane, m-aminophenyltrimethoxysilane, p-aminophenyltrimethoxysilane, aminophenyltrimethoxysilane, N-3- [amino (polypropyleneoxy ] Aminopropyltrimethoxysilane, 3-aminopropyldiisopropylethoxysilane, 3-aminopropylmethylbis (trimethylsiloxy) silane, 3-aminopropyldimethylethoxysilane, 3-aminopropylmethyldiethoxysilane, aminopropylsilanetriol, 3-aminopropyltriethoxysilane, 3-aminopropyltrimethoxysilane, 11-aminoundecyltriethoxysilane, 1,3-bis (2-aminoethylaminomethyl) -tetra Tildisiloxane, 1,3-bis (2-aminopropyl) -tetramethyldisiloxane, n-butylaminopropyltrimethoxysilane, t-butylaminopropyltrimethoxysilane, N-methylaminopropylmethyldimethoxysilane, N- Examples thereof include methylaminopropyltrimethoxysilane, N-phenylaminomethyltriethoxysilane, and N-phenylaminopropyltrimethoxysilane.
また、無水ジカルボン酸としては、無水コハク酸、無水マレイン酸、グルタル酸無水物等を挙げることができる。 Examples of the dicarboxylic anhydride include succinic anhydride, maleic anhydride, and glutaric anhydride.
さらに、基材として使用するシリカゲルについては、通常クロマトグラフィー用に使用される表面積、細孔容積、平均細孔径および平均粒子径のものであれば、いずれも利用可能である。代表的な物性を例示すれば、例えば、表面積として２０ｍ2／ｇから７００ｍ2／ｇ、細孔容積として０．３ｍＬ／ｇから１．５ｍＬ／ｇ、平均細孔径として３ｎｍから１００ｎｍ、平均粒子径としては３μｍ、５μｍ、１０μｍ、３０μｍ、６０μｍ、１００μｍ、５００μｍなどが好適である。 Furthermore, as for the silica gel used as the substrate, any of those having a surface area, a pore volume, an average pore diameter and an average particle diameter usually used for chromatography can be used. Examples of typical physical properties include, for example, a surface area of 20 m 2 / g to 700 m 2 / g, a pore volume of 0.3 mL / g to 1.5 mL / g, an average pore diameter of 3 nm to 100 nm, and an average particle diameter For example, 3 μm, 5 μm, 10 μm, 30 μm, 60 μm, 100 μm, and 500 μm are preferable.
加えて、本発明の分離方法を実施するに当たっては、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、カートリッジ、またはガラスカラムによる中圧液体クロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィーおよびオープンカラムクロマトグラフィーなどを利用できる。特にｐＨ調整のためのバッファーを使用することなく、分離対象となる酸性有機化合物を分離することができるので、本発明は、分離精製を主とした分取液体クロマトグラフィーに利用するのに好適である。 In addition, high-performance liquid chromatography (HPLC), medium pressure liquid chromatography using a cartridge or glass column, flash chromatography, open column chromatography, and the like can be used to carry out the separation method of the present invention. In particular, since the acidic organic compound to be separated can be separated without using a pH adjustment buffer, the present invention is suitable for use in preparative liquid chromatography mainly for separation and purification. is there.
次に、本発明の実施形態について、いくつかの具体例を挙げて説明する。なお、以下に例示する具体例は、本発明の特徴とするところを、より具体的かつ詳細に説明するために例示するものであるが、本発明が以下に説明する具体的な例だけに限定されるものではないのはもちろんである。 Next, embodiments of the present invention will be described with some specific examples. In addition, although the specific example illustrated below is illustrated in order to explain the feature of the present invention more specifically and in detail, the present invention is limited only to the specific example described below. Of course not.
〔実施例１〕…スルホン化シリカゲルの製造（その１）
市販の球状シリカゲル（商品名：スーパーマイクロビーズシリカゲル、富士シリシア化学株式会社製、グレード：ＳＭＢ１００−５μｍ）１０ｇを１８０℃で乾燥したのち、冷却器、撹拌機を設置した２００ｍＬ三つ口フラスコに入れた。
[Example 1] ... Production of sulfonated silica gel (Part 1)
After drying 10 g of commercially available spherical silica gel (trade name: Super Microbead Silica Gel, manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd., grade: SMB100-5 μm) at 180 ° C., it is put into a 200 mL three-necked flask equipped with a condenser and a stirrer. It was.
トルエン１００ｍＬを加え、スラリーを撹拌しながらγ‐グリシドキシプロピルトリメトキシシラン２．１ｇを加え、窒素雰囲気下で１１０℃、３時間加熱撹拌した。冷却後、スラリーを吸引ろ過し、シリカゲルをトルエン２００ｍＬ、メチルアルコール２００ｍＬで洗浄した後、８０℃で１２時間乾燥させ、エポキシ化シリカゲルを１１．２ｇ得た。 100 mL of toluene was added, 2.1 g of γ-glycidoxypropyltrimethoxysilane was added while stirring the slurry, and the mixture was heated and stirred at 110 ° C. for 3 hours in a nitrogen atmosphere. After cooling, the slurry was suction filtered, and the silica gel was washed with 200 mL of toluene and 200 mL of methyl alcohol, and then dried at 80 ° C. for 12 hours to obtain 11.2 g of epoxidized silica gel.
３００ｍＬビーカーに１ｍｏｌ／Ｌ亜硫酸ナトリウム水溶液４０ｍＬを入れ、エポキシ化シリカゲル１０ｇを加え、８０℃で５時間撹拌した。常温まで冷却後、スラリーを吸引ろ過し、次いで０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸６０ｍＬをゆっくり通液させた。 40 mL of 1 mol / L sodium sulfite aqueous solution was put into a 300 mL beaker, 10 g of epoxidized silica gel was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 5 hours. After cooling to room temperature, the slurry was suction filtered, and then 60 mL of 0.5 mol / L hydrochloric acid was slowly passed.
次いで、イオン交換水６０ｍＬ、メチルアルコール４０ｍＬで洗浄した後、８０℃で１２時間乾燥させ、スルホン化シリカゲル１０．８ｇを得た。炭素分析でＣ＝４．０％、ＮａＯＨ滴定でＳＯ3Ｈ量は０．４０ｍｍｏｌ／ｇであった。 Next, after washing with 60 mL of ion-exchanged water and 40 mL of methyl alcohol, it was dried at 80 ° C. for 12 hours to obtain 10.8 g of sulfonated silica gel. Carbon analysis gave C = 4.0% and NaOH titration gave an SO 3 H content of 0.40 mmol / g.
〔実施例２〕…スルホン化シリカゲルカラムの作成と評価（その１）
上記実施例１で得られたスルホン化シリカゲル試料２．７ｇを、グリセリン／メチルアルコール混合溶液（１：２）３５ｍＬに加え、超音波で分散させ、内径４．６ｍｍ×長さ２５０ｍｍのステンレスカラムに３０Ｍｐａの圧力で充填した。ＨＰＬＣ装置に接続して以下の条件でカルボン酸類の分析を行った。
[Example 2] ... Preparation and evaluation of sulfonated silica gel column (Part 1)
2.7 g of the sulfonated silica gel sample obtained in Example 1 above was added to 35 mL of a glycerin / methyl alcohol mixed solution (1: 2), dispersed by ultrasonic waves, and applied to a stainless steel column having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 250 mm. Filled at a pressure of 30 Mpa. The carboxylic acids were analyzed under the following conditions by connecting to an HPLC apparatus.
［条件］
移動相：１０％イソプロパノール：ｎ‐ヘキサン（１：９）（Ｖ／Ｖ）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２５４ｎｍ
試料：１．ｏ‐トルイル酸、２．安息香酸、３．ｔｒａｎｓ‐桂皮酸、
４．サリチル酸、５．フタル酸
結果として、図１のクロマトグラムに示されるように良好な分離結果が得られた。図１中に示した数字は、それぞれ１．ｏ‐トルイル酸、２．安息香酸、３．ｔｒａｎｓ‐桂皮酸、４．サリチル酸、５．フタル酸のピークを表す。このように、上記のようなスルホン化シリカゲルを固定相に利用すれば、酸性有機化合物を良好に分離・回収することができる。
[conditions]
Mobile phase: 10% isopropanol: n-hexane (1: 9) (V / V)
Flow rate: 1 mL / min, detection: UV254 nm
Sample: 1. o-toluic acid, 2. 2. benzoic acid, trans-cinnamic acid,
4). 4. salicylic acid, Phthalic acid As a result, good separation results were obtained as shown in the chromatogram of FIG. The numbers shown in FIG. o-toluic acid, 2. 2. benzoic acid, trans-cinnamic acid, 4. 4. salicylic acid, Represents the peak of phthalic acid. As described above, when the sulfonated silica gel as described above is used for the stationary phase, the acidic organic compound can be favorably separated and recovered.
〔実施例３〕…スルホン化シリカゲルの製造（その２）
市販の球状シリカゲル（商品名：スーパーマイクロビーズシリカゲル、富士シリシア化学株式会社製、グレードＳＭＢ１００−２０／４５μｍ）１００ｇを１８０℃で乾燥したのち、冷却器、撹拌機を設置した５００ｍＬ三つ口フラスコに入れた。
[Example 3] ... Production of sulfonated silica gel (Part 2)
After drying 100 g of commercially available spherical silica gel (trade name: Super microbead silica gel, manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd., grade SMB100-20 / 45 μm) at 180 ° C., it was placed in a 500 mL three-necked flask equipped with a condenser and a stirrer. I put it in.
トルエン５００ｍＬを加え、スラリーを撹拌しながらγ‐グリシドキシプロピルトリメトキシシラン２１ｇを加え、窒素雰囲気下で１１０℃、３時間加熱撹拌した。冷却後、スラリーを吸引ろ過し、シリカゲルをトルエン２０００ｍＬ、メチルアルコール２０００ｍＬで洗浄した後、８０℃で１２時間乾燥させ、エポキシ化シリカゲルを１１０ｇ得た。 500 mL of toluene was added, 21 g of γ-glycidoxypropyltrimethoxysilane was added while stirring the slurry, and the mixture was heated and stirred at 110 ° C. for 3 hours in a nitrogen atmosphere. After cooling, the slurry was suction filtered, and the silica gel was washed with 2000 mL of toluene and 2000 mL of methyl alcohol and then dried at 80 ° C. for 12 hours to obtain 110 g of epoxidized silica gel.
３リットルビーカーに１ｍｏｌ／Ｌ亜硫酸ナトリウム水溶液４００ｍＬを入れ、エポキシ化シリカゲルを１００ｇを加え、８０℃で５時間撹拌した。常温まで冷却後、スラリーを吸引ろ過し、次いで０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸６００ｍＬをゆっくり通液させた。 400 mL of 1 mol / L sodium sulfite aqueous solution was put into a 3 liter beaker, 100 g of epoxidized silica gel was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 5 hours. After cooling to room temperature, the slurry was suction filtered, and then 600 mL of 0.5 mol / L hydrochloric acid was slowly passed.
次いで、イオン交換水６００ｍＬ、メチルアルコール４００ｍＬで洗浄した後、８０℃で１２時間乾燥させ、スルホン化シリカゲル１０８ｇを得た。炭素分析でＣ＝５．０％、ＮａＯＨ滴定でＳＯ3Ｈ量は０．３６ｍｍｏｌ／ｇであった。 Next, after washing with 600 mL of ion-exchanged water and 400 mL of methyl alcohol, drying was performed at 80 ° C. for 12 hours to obtain 108 g of sulfonated silica gel. Carbon analysis showed C = 5.0% and NaOH titration gave an SO 3 H content of 0.36 mmol / g.
〔実施例４〕…スルホン化シリカゲルカラムの作成と評価（その２）
実施例３で得られたスルホン化シリカゲル試料３０ｇを使用して、内径２８ｍｍのカートリッジカラムに乾式充填した（長さ１００ｍｍ）。分取用液体クロマトグラフィー装置に接続して以下の条件でカルボン酸類の分取を行った。
Example 4 Preparation and Evaluation of Sulfonated Silica Gel Column (Part 2)
30 g of the sulfonated silica gel sample obtained in Example 3 was used and dry-packed into a 28 mm inner diameter cartridge column (length 100 mm). It was connected to a preparative liquid chromatography apparatus, and carboxylic acids were separated under the following conditions.
［条件］
移動相：酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン（１５：８５）（Ｗ／Ｗ）
流速：２８ｍＬ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２５４ｎｍ
試料：１．ベンゼン、２．サリチル酸、３．ｔｒａｎｓ‐桂皮酸
結果として、図２のクロマトグラムに示されるように良好な分離が得られた。図２中に示した数字は、それぞれ１．ベンゼン、２．サリチル酸、３．ｔｒａｎｓ‐桂皮酸のピークを表す。このように、上記のようなスルホン化シリカゲルを固定相に利用すれば、酸性有機化合物を良好に分離・回収することができる。
[conditions]
Mobile phase: ethyl acetate: n-hexane (15:85) (W / W)
Flow rate: 28 mL / min, detection: UV254 nm
Sample: 1. Benzene, 2. 2. salicylic acid; trans-Cinnamic acid As a result, good separation was obtained as shown in the chromatogram of FIG. The numbers shown in FIG. Benzene, 2. 2. salicylic acid; Represents the trans-cinnamic acid peak. As described above, when the sulfonated silica gel as described above is used for the stationary phase, the acidic organic compound can be favorably separated and recovered.
〔実施例５〕…カルボキシル化シリカゲルの製造
球状シリカゲル（商品名：スーパーマイクロビーズシリカゲル、富士シリシア化学株式会社製、グレード：ＳＭＢ１００−５μｍ）１０ｇを１８０℃で乾燥したのち、冷却器、撹拌機を設置した２００ｍＬ三つ口フラスコに入れた。
[Example 5] Production of carboxylated silica gel After drying 10 g of spherical silica gel (trade name: Super microbead silica gel, manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd., grade: SMB100-5 μm) at 180 ° C, a cooler and a stirrer were used. It put into the installed 200 mL three necked flask.
トルエン１００ｍＬを加え、スラリーを撹拌しながらγ‐アミノプロピルトリエトキシシラン２．２ｇを加え、窒素雰囲気下で１１０℃、３時間加熱撹拌した。冷却後、スラリーを吸引ろ過し、シリカゲルをトルエン２００ｍＬ、メチルアルコール２００ｍＬで洗浄した後、８０℃で１２時間乾燥させ、アミノ化シリカゲルを１１ｇ得た。 100 mL of toluene was added, 2.2 g of γ-aminopropyltriethoxysilane was added while stirring the slurry, and the mixture was heated and stirred at 110 ° C. for 3 hours in a nitrogen atmosphere. After cooling, the slurry was suction filtered, and the silica gel was washed with 200 mL of toluene and 200 mL of methyl alcohol, and then dried at 80 ° C. for 12 hours to obtain 11 g of aminated silica gel.
３００ｍＬビーカーに３％コハク酸アセトニトリル溶液４０ｇを入れ、エポキシ化シリカゲルを１０ｇ加え、室温で３時間撹拌した。その後スラリーを吸引ろ過し、次いでメチルアルコール６０ｍＬで洗浄した後、８０℃で１２時間乾燥させカルボキシル化シリカゲル１０．４ｇを得た。炭素分析でＣ＝７．１％、Ｎ＝１．３％、またＮａＯＨを加え、ＨＣｌ逆滴定でＣＯＯＨ量は０．３９ｍｍｏｌ／ｇであった。 A 300 mL beaker was charged with 40 g of a 3% succinic acid acetonitrile solution, 10 g of epoxidized silica gel was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Thereafter, the slurry was suction filtered, washed with 60 mL of methyl alcohol, and then dried at 80 ° C. for 12 hours to obtain 10.4 g of carboxylated silica gel. By carbon analysis, C = 7.1%, N = 1.3%, NaOH was added, and the amount of COOH was 0.39 mmol / g by HCl back titration.
〔実施例６〕…カルボキシル化シリカゲルカラムの作成と評価
実施例５で得られたカルボキシル化シリカゲル試料２．７ｇを採取し、グリセリン／メチルアルコール混合溶液（１：２）３５ｍＬに加え、超音波で分散させ、内径４．６ｍｍ×長さ２５０ｍｍのステンレスカラムに３０Ｍｐａの圧力で充填した。ＨＰＬＣ装置に接続して、以下の条件でカルボン酸類の分析を行った。
[Example 6] ... Preparation and evaluation of carboxylated silica gel column 2.7 g of the carboxylated silica gel sample obtained in Example 5 was collected, added to 35 mL of a glycerin / methyl alcohol mixed solution (1: 2), and ultrasonically. The sample was dispersed and packed into a stainless steel column having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 250 mm at a pressure of 30 Mpa. The carboxylic acids were analyzed by connecting to an HPLC apparatus under the following conditions.
［条件］
カラム：カルボキシル化シリカゲル
（シリカゲル細孔径１０ｎｍ、粒子径５μｍベース）
カラムサイズ：内径４．６ｍｍ×長さ２５０ｍｍ ステンレスカラム
移動相：１０％イソプロパノール：ｎ‐ヘキサン（１：９）（Ｖ／Ｖ）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２５４ｎｍ
試料：１．ｏ‐トルイル酸、２．安息香酸、３．ｔｒａｎｓ‐桂皮酸
結果として、図３のクロマトグラムに示されるように良好な分離が得られた。図３中に示した数字は、それぞれ１．ｏ‐トルイル酸、２．安息香酸、３．ｔｒａｎｓ‐桂皮酸のピークを表す。このように、上記のようなカルボキシル化シリカゲルを固定相に利用すれば、酸性有機化合物を良好に分離・回収することができる。
[conditions]
Column: Carboxylated silica gel
(Silica gel pore diameter 10nm, particle diameter 5μm base)
Column size: inner diameter 4.6 mm × length 250 mm Stainless steel column Mobile phase: 10% isopropanol: n-hexane (1: 9) (V / V)
Flow rate: 1 mL / min, detection: UV254 nm
Sample: 1. o-toluic acid, 2. 2. benzoic acid, trans-Cinnamic acid As a result, good separation was obtained as shown in the chromatogram of FIG. The numbers shown in FIG. o-toluic acid, 2. 2. benzoic acid, Represents the trans-cinnamic acid peak. As described above, when the carboxylated silica gel as described above is used for the stationary phase, the acidic organic compound can be favorably separated and recovered.
〔比較例１〕
実施例６と同様の分離試験をシリカゲルカラムを使用して行った。
［条件］
カラム：シリカゲル（細孔径１０ｎｍ、粒子径５μｍ）
カラムサイズ：内径４．６ｍｍ×長さ２５０ｍｍ ステンレスカラム
移動相：１０％イソプロパノール：ｎ‐ヘキサン（１：９）（Ｖ／Ｖ）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２５４ｎｍ
試料：１．ｏ‐トルイル酸、２．安息香酸、３．ｔｒａｎｓ‐桂皮酸
結果として、図４のクロマトグラムに示されるように良好な分離は行われなかった。
[Comparative Example 1]
A separation test similar to that in Example 6 was performed using a silica gel column.
[conditions]
Column: Silica gel (pore
Column size: 4.6 mm ID x 250 mm length Stainless steel column Mobile phase: 10% isopropanol: n-hexane (1: 9) (V / V)
Flow rate: 1 mL / min, detection: UV254 nm
Sample: 1. o-toluic acid, 2. 2. benzoic acid, trans-Cinnamic acid As a result, good separation was not performed as shown in the chromatogram of FIG.
以上、本発明の実施形態について説明したが、本発明は上記の具体的な一実施形態に限定されず、この他にも種々の形態で実施することができる。
例えば、上記実施形態では、特定の物性を持つシリカゲルを利用してスルホン化およびカルボキシル化を行っていたが、クロマトグラフィー用として利用可能なシリカゲルであれば任意に利用することができる。
As mentioned above, although embodiment of this invention was described, this invention is not limited to said specific one Embodiment, In addition, it can implement with a various form.
For example, in the above embodiment, sulfonation and carboxylation are performed using silica gel having specific physical properties. However, any silica gel that can be used for chromatography can be used.
また、上記実施形態では、移動相の展開溶媒について特定の非水系溶媒を利用していたが、これも他の非水系溶媒を利用してもよく、また、２種以上の非水系溶媒を混合して用いる場合には、その配合比を変更してもよい。 In the above embodiment, a specific non-aqueous solvent is used as the developing solvent for the mobile phase. However, another non-aqueous solvent may be used, or two or more non-aqueous solvents may be mixed. In the case of using it, the blending ratio may be changed.
さらに、上記実施形態では特定の方法でシリカゲルをスルホン化する例、およびカルボキシル化する例を示したが、これについても、課題を解決するための手段の欄で説明した通り、他の方法でスルホン化またはカルボキシル化を行ってもよい。 Furthermore, in the above-described embodiment, examples of sulfonating silica gel by a specific method and examples of carboxylating were shown. However, as described in the section of means for solving the problem, this also applies sulfone by other methods. Or carboxylation may be performed.
Claims (6)
非水系の展開溶媒を移動相、表面が酸性の官能基で修飾されたシリカゲルを固定相とするクロマトグラフィー法により、前記分離対象となる酸性有機化合物を含有する原料から、当該酸性有機化合物を分離する
ことを特徴とする酸性有機化合物の分離方法。 Separation of fat-soluble acidic organic compounds,
The acidic organic compound is separated from the raw material containing the acidic organic compound to be separated by a chromatography method using a non-aqueous developing solvent as a mobile phase and a silica gel whose surface is modified with an acidic functional group as a stationary phase. A method for separating an acidic organic compound, comprising:
ことを特徴とする請求項１に記載の酸性有機化合物の分離方法。 The method for separating an acidic organic compound according to claim 1, wherein the acidic functional group is a sulfo group, and the silica gel whose surface is modified with the sulfo group is used as the stationary phase.
ことを特徴とする請求項２に記載の酸性有機化合物の分離方法。 Introducing an epoxy group on the surface of the silica gel by modifying the surface of the silica gel with a silane coupling agent having an epoxy group, and introducing a sulfo group on the surface of the silica gel by introducing sulfurous acid into the epoxy group The method for separating an acidic organic compound according to claim 2, wherein silica gel whose surface is modified with the sulfo group is used as the stationary phase.
ことを特徴とする請求項３に記載の酸性有機化合物の分離方法。 The method for separating an acidic organic compound according to claim 3, wherein the silane coupling agent has a γ-glycidoxypropyl group.
ことを特徴とする請求項１に記載の酸性有機化合物の分離方法。 The method for separating an acidic organic compound according to claim 1, wherein the acidic functional group is a carboxy group, and silica gel whose surface is modified with the carboxy group is used as the stationary phase.
ことを特徴とする請求項５に記載の酸性有機化合物の分離方法。 By modifying the surface of the silica gel with a silane coupling agent having an amino group, the amino group is introduced to the surface of the silica gel, and the amino group and dicarboxylic anhydride are bonded to each other to thereby bind the carboxy group to the surface of the silica gel. The method for separating an acidic organic compound according to claim 5, wherein silica gel having a surface modified with the carboxy group is used as the stationary phase.
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