JP5208504B2 - 対象者でメラニン形成を誘導するための方法 - Google Patents
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Description
この明細書を通して、文脈がそれ以外を要求していない限り、“含んでなる”という用語または“含む”または“含んでいる”との態様は、記載された整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を包含していることを意味し、いずれか他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群が除外されることを意味するものではない、と理解される。
(a)下記式の化合物:
Ac‐Ser‐Tyr‐Ser‐M‐Gln‐His‐D‐Phe‐Arg‐Trp‐Gly‐Lys‐Pro‐Val‐NH2
(Mは、Met、Nle、またはLysである)および
(b)下記式の化合物:
R1‐W‐X‐Y‐Z‐R2
(前記式中
R1は、Ac‐Gly‐、Ac‐Met‐Glu‐、Ac‐Nle‐Glu‐、またはAc‐Tyr‐Glu‐であり、
Wは、‐His‐または‐D‐His‐であり、
Xは、‐Phe‐、‐D‐Phe‐、‐Tyr‐、‐D‐Tyr‐、または‐(pNO2)D‐Phe7‐であり、
Yは、‐Arg‐または‐D‐Arg‐であり、
Zは、‐Trp‐または‐D‐Trp‐であり、および
R2は、‐NH2、‐Gly‐NH2、または‐Gly‐Lys‐NH2である)。
Ac‐Ser‐Tyr‐Ser‐Nle‐Glu‐His‐D‐Phe‐Arg‐Trp‐Lys‐Gly‐Pro‐Val‐NH2
Ac‐Ser‐Tyr‐Ser‐Nle‐Asp‐His‐D‐Phe‐Arg‐Trp‐Lys‐Gly‐Pro‐Val‐NH2
Ac‐Nle‐Glu‐His‐D‐Phe‐Arg‐Trp‐Lys‐Gly‐Pro‐Val‐NH2
Ac‐Nle‐Asp‐His‐D‐Phe‐Arg‐Trp‐Lys‐Gly‐Pro‐Val‐NH2
Ac‐Nle‐Asp‐His‐D‐Phe‐Arg‐Trp‐Gly‐NH2
Ac‐Nle‐Glu‐His‐D‐Phe‐Arg‐Trp‐Lys‐NH2
Ac‐Nle‐Asp‐His‐D‐Phe‐Arg‐Trp‐Lys‐NH2
Ac‐Nle‐Glu‐His‐D‐Phe‐Arg‐Trp‐Orn‐NH2
Ac‐Nle‐Asp‐His‐D‐Phe‐Arg‐Trp‐Orn‐NH2
Ac‐Nle‐Glu‐His‐D‐Phe‐Arg‐Trp‐Dab‐NH2
Ac‐Nle‐Asp‐His‐D‐Phe‐Arg‐Trp‐Dab‐NH2
Ac‐Nle‐Glu‐His‐D‐Phe‐Arg‐Trp‐Dpr‐NH2
Ac‐Nle‐Glu‐His‐Phe‐Arg‐Trp‐Lys‐NH2
Ac‐Nle‐Asp‐His‐Phe‐Arg‐Trp‐Lys‐NH2
〔D‐Phe7〕‐α‐MSH、
〔Nle4,D‐Phe7〕‐α‐MSH、
〔D‐Ser1,D‐Phe7〕‐α‐MSH、
〔D‐Tyr2,D‐Phe7〕‐α‐MSH、
〔D‐Ser3,D‐Phe7〕‐α‐MSH、
〔D‐Met4,D‐Phe7〕‐α‐MSH、
〔D‐Glu5,D‐Phe7〕‐α‐MSH、
〔D‐His6,D‐Phe7〕‐α‐MSH、
〔D‐Phe7,D‐Arg8〕‐α‐MSH、
〔D‐Phe7,D‐Trp9〕‐α‐MSH、
〔D‐Phe7,D‐Lys11〕‐α‐MSH、
〔D‐Phe7,D‐Pro12〕‐α‐MSH、
〔D‐Phe7,D‐Val13〕‐α‐MSH、
〔D‐Ser1,Nle4,D‐Phe7〕‐α‐MSH、
〔D‐Tyr2,Nle4,D‐Phe7〕‐α‐MSH、
〔D‐Ser3,Nle4,D‐Phe7〕‐α‐MSH、
〔Nle4,D‐Glu5,D‐Phe7〕‐α‐MSH、
〔Nle4,D‐His6,D‐Phe7〕‐α‐MSH、
〔Nle4,D‐Phe7,D‐Arg8〕‐α‐MSH、
〔Nle4,D‐Phe7,D‐Trp9〕‐α‐MSH、
〔Nle4,D‐Phe7,D‐Lys11〕‐α‐MSH、
〔Nle4,D‐Phe7,D‐Pro12〕‐α‐MSH、
〔Nle4,D‐Phe7,D‐Val13〕‐α‐MSH、
〔Nle4,D‐Phe7〕‐α‐MSH4‐11、
〔D‐Phe7〕‐α‐MSH5‐11、
〔Nle4,D‐Tyr7〕‐α‐MSH4‐11、
〔(pNO2)D‐Phe7〕‐α‐MSH4‐11、
〔Tyr4,D‐Phe7〕‐α‐MSH4‐10、
〔Tyr4,D‐Phe7〕‐α‐MSH4‐11、
〔Nle4〕‐α‐MSH4‐11、
〔Nle4,(pNO2)D‐Phe7〕‐α‐MSH4‐11、
〔Nle4,D‐His6〕‐α‐MSH4‐11、
〔Nle4,D‐His6,D‐Phe7〕‐α‐MSH4‐11、
〔Nle4,D‐Arg8〕‐α‐MSH4‐11、
〔Nle4,D‐Trp9〕‐α‐MSH4‐11、
〔Nle4,D‐Phe7,D‐Trp9〕‐α‐MSH4‐11、
〔Nle4,D‐Phe7〕‐α‐MSH4‐9、または
〔Nle4,D‐Phe7,D‐Trp9〕‐α‐MSH4‐9。
〔Nle4,D‐Phe7〕‐α‐MSH4‐10、
〔Nle4,D‐Phe7〕‐α‐MSH4‐11、
〔Nle4,D‐Phe7,D‐Trp9〕‐α‐MSH4‐11、または
〔Nle4,D‐Phe7〕‐α‐MSH4‐9。
実施例1‐20mgのメラノタンを含有したインプラントの作製
〔Nle4,D‐Phe7〕‐α‐MSH(メラノタン:MT‐1)が下記の研究に関与する薬物である。4位および7位におけるアミノ酸の置換により、一以上のバイオアッセイで、このアナログをα‐MSHより10〜1000倍高い活性にしている7。インプラント処方物を研究3でメラノタンおよびポリ(DL‐ラクチド)から作製した。ポリ(DL‐ラクチド)は、0.37dL/gの固有粘度を有していた。その固有粘度は、30℃でクロロホルム中0.5g/dLポリマー濃度で測定した。
数種のメラノタンインプラントを実施例1で記載された押出し工程により本質的に作製した。しかしながら、インプラントの特性は下記に関して異なっていた:
・ポリマーのラクチド/グリコリド比
・ポリマー末端基
・ポリマー固有粘度
・メラノタン含有率
表1は、作製された異なるインプラントの代表例を表している。
メラノタンとカルボン酸末端基を有する84:16ポリ(DL‐ラクチド‐コ‐グリコリド)とでインプラント処方物を作製した。ポリ(DL‐ラクチド‐コ‐グリコリド)は0.29dL/gの固有粘度を有していた。固有粘度は30℃でクロロホルム中0.5g/dLポリマー濃度で測定した。
実施例4‐臨床試験
メラノタン(MT‐1)の異なる送達手段を用いて四種類の臨床試験を行った。第一の臨床試験では、二重盲検の無作為割付プラセボコントロール臨床試験をヒト対象者16例で行い、後で対象者を15例に減らした。メラノタン(MT‐1)を対象者12例に10連続日にわたり一定の皮下一日量を投与し、残り対象者4例にプラセボ(塩水)を投与した。対象者1例(メラノタン)は、試験プロトコールを終えなかった。平均基準メラニン密度(MD)およびMD変化(%)を全11例のプロトコール終了者で測定した。第二の臨床試験では、二重盲検無作為割付プラセボコントロール臨床試験をヒト対象者81例で行い、後で対象者を79例に減らした。メラノタン(MT‐1)を対象者59例に70日のうち30日間にわたり一定の皮下一日量を投与し、残り対象者20例にプラセボ(塩水)を投与した。対象者14例は、試験プロトコールを終えなかった(メラノタン12例およびプラセボ2例)。平均基準メラニン密度(MD)およびMD変化(%)を全47例のプロトコール終了者で測定した。第三の臨床試験では、単回持続性薬剤(depot)制御放出処方物の用量漸増研究をヒト対象者3例で行った。メラノタン(MT‐1)を一日目のみ単回の皮下制御放出用量として投与した。平均基準メラニン密度(MD)およびMD変化(%)をこれら3例の対象者で測定した。第四の臨床試験では、単回持続性薬剤(depot)制御放出処方物の用量漸増研究をヒト対象者12例で行った。メラノタン(MT‐1)を一日目のみ単回の皮下制御放出用量として投与した。平均基準メラニン密度(MD)およびMD変化(%)をこれら12例の対象者で測定した。
研究1:
この研究の一次目的の一つは、健康成人対象者に10連続日で皮下注射により投与されたメラノタン0.16mg/kg/日の薬物動態を調べることであった。
この研究の一次目的の一つは、ベースラインで小さい面積の皮膚(2×2cm)へ制御的太陽光照射(3×MED)後24時間およびメラノタンまたはプラセボで投薬の開始後90日間で誘発された、全対象者における(アポトーシス細胞として定義される)日焼け細胞の発生頻度を比較することであった。
この研究の一次目的の一つは、メラノタンの単回持続性薬剤(depot)注射の用量を増加させて健康成人対象者に皮下投与した際の薬物動態を調べることであった。
白人(caucasian)対象者(研究1)において、0.16mg/kg/日の一定の皮下用量で10連続日液体注射の治療単位として、または白人(caucasian)対象者(研究2)において0.16mg/kg/日の一定皮下用量でメラノタン(MT‐1)の3(10日間、1週5日間×2週間)月々の治療単位として、または白人(caucasian)対象者(研究3および4)においてメラノタン(MT‐1)の単回持続性薬剤(depot)注射として与えられる、メラノタン(MT‐1)の治療単位の(WHO‐CTCで毒性≧グレード3の不在として定義される)安全性および許容性を確かめること。
日焼けの程度
白人(caucasian)対象者においてメラノタンおよびプラセボで投薬の開始後、一定期間で(連続反射率変化で測定される)八つの解剖学的部位の日焼け度を比較すること。
A.試験プロトコール
1.研究群の選択
標的群は男性および女性白人(caucasian)対象者であった。以下の加入基準および除外基準が、研究への参加前に各対象者で満たされねばならなかった。加入基準および除外基準は、実施された三つ全ての研究で同様であった。
・男性および女性白人(caucasian)対象者(Fitzpatrick基準で肌質I〜IV16)
・年齢18〜65歳
・体重≦85kg
・スクリーニング時に調べた病歴(家族の病歴を含む)、身体検査、血液学、血漿生化学、および生命徴候(血圧、脈拍数)を調べて重要な異常所見のないこと
・研究に特有な操作の実施前に書かれたインフォームドコンセント
2.1 研究投薬療法の説明
研究1および2では、注射用無菌塩水1mLに溶解された16mg/mLのメラノタンを各々含有する一回分の無菌6mLバイアルでメラノタンを用意した。プラセボバイアルも同一であり、注射用無菌塩水1mLを含有していた。研究3および4の場合、メラノタンは生分解性ロッドで用意した。
研究1の場合:
活性剤:無菌塩水1mL中に16mg(±5%)のメラノタンを各々含有した一回分の無菌6mLバイアルでメラノタンを用意した。メラノタン処置を受ける各対象者へ皮下注射により、0.16mg/kg/日の用量を投与したが、これは0.01mL/kg/日の用量に相当する。
活性剤:無菌塩水1mL中に16mg(±5%)のメラノタンを各々含有した一回分の無菌6mLバイアルでメラノタンを用意した。メラノタン処置を受ける各対象者へ皮下注射により0.16mg/kg/日の用量を投与したが、これは0.01mL/kg/日の用量に相当する。
活性剤:20mg(±10%)のメラノタンを含有した生分解性ポリ(DL‐ラクチド)ロッドでメラノタンを用意した。各対象者への皮下埋め込みにより20mgの一回用量を投与した。
活性剤:5mg(±10%)のメラノタンを含有した生分解性ポリ(DL‐ラクチド‐コ‐グリコリド)ロッドでメラノタンを用意した。各対象者への皮下埋め込みにより10および20mgの用量を投与した。
対象者が長期間にわたり日光下にいることが予想される場合は、常に全員の対象者にSPF25+日焼け止め剤を露出された皮膚へ塗布するように勧めた。通常の日常活動には、特別な予防処置を要しなかった。
3.1 一次目的の測定
研究1の場合:
用量投与後に薬物動態分析のため研究の1日目および10日目に、処置後0時間(処置の時間)および0.5、1、2、3、4、6、8、10、16、および24時間目に採血を行った。バリデートされたLC/MS/MS法を用いて、メラノタンについて対象者血漿試料を分析した。
−7〜−2日目に、対象者のMED(最小紅斑量)を調べ、MEDの3.0倍で制御UV光を照射し、皮膚水疱生体組織試料をその翌日に集めた。89日目に対象者にMEDの3.0倍で制御UV光を照射し、皮膚水疱生体組織試料をその翌日に集めた。研究期間の最初と最後で3×MED暴露から生じる表皮の日焼け(アポトーシスの)細胞の数/100細胞の変化を光学顕微鏡で調べて計算した。
用量投与後に薬物動態分析のため埋め込み後0日目(処置の時間)および2、4、6、8、10、12、15、18、21、および25日目に採血を行った。バリデートされたLC/MS/MS法を用いて、メラノタンについて対象者血漿試料を分析した。
用量投与後に薬物動態分析のため埋め込み後0日目(処置の時間)および1、2、3、4、6、8、10、12、15、20、および25日目に採血を行った。バリデートされたLC/MS/MS法を用いて、メラノタンについて対象者血漿試料を分析した。
皮膚反射率‐日焼け度&メラニン密度(MD)
研究1の場合:
処置前(0日目)、9日目、および30日目に、非侵襲的定量皮膚の色度(反射率)の読取により対象者の皮膚色素沈着を測定した。波長範囲400〜700nmで20nm間隔で測定された光波長帯の皮膚による反射率を、八つの皮膚部位(額、頬、首、肩甲骨、内上腕、前腕、腹部、およびふくらはぎ)でミノルタ508i分光光度計を用いて記録した。間違いを最小に抑えるため、各セッションにおいて各部位で三回の別々な測定を行うように、分光光度計をプログラムした。各対象者の予定表をベースラインで作成し、ベースラインで全部で八つの皮膚部位の測定位置をこの予定表に記録した。各皮膚部位で初回測定とできるだけ同様に行われることを保証するために、後の繰返し測定は当初の予定表に基づき行った。
処置前(0日目)、12、30、40、60、および90日目に、非侵襲的定量皮膚の色度(反射率)の読取により対象者の皮膚色素沈着を測定した。波長範囲400〜700nmで20nm間隔で測定された光波長帯の皮膚による反射率を、八つの皮膚部位(額、頬、首、肩甲骨、内上腕、前腕、腹部、およびふくらはぎ)でミノルタ 508i分光光度計を用いて記録した。間違いを最小に抑えるため、各セッションにおいて各部位で三回の別々の測定を行うように、分光光度計をプログラムした。各対象者の予定表をベースラインで作成し、ベースラインで全部で八つの皮膚部位の測定位置をこの予定表に記録した。各皮膚部位で初回測定とできるだけ同様に行われることを保証するために、後の繰返し測定は当初の予定表に基づき行った。
処置前(0日目)、10、21、30、および60日目に、非侵襲的定量皮膚の色度(反射率)の読取により対象者の皮膚色素沈着を測定した。波長範囲400〜700nmで20nm間隔で測定された光波長帯の皮膚による反射率を、八つの皮膚部位(額、頬、首、肩甲骨、内上腕、前腕、腹部、およびふくらはぎ)でミノルタ 508i分光光度計を用いて記録した。間違いを最小に抑えるため、各セッションにおいて各部位で三回の別々の測定を行うように、分光光度計をプログラムした。各対象者の予定表をベースラインで作成し、ベースラインで全部で八つの皮膚部位の測定位置をこの予定表に記録した。各皮膚部位で初回測定とできるだけ同様に行われることを保証するために、後の繰返し測定は当初の予定表に基づき行った。
処置前(0日目)、4、10、20、30、および60日目に、非侵襲的定量皮膚の色度(反射率)の読取により対象者の皮膚色素沈着を測定した。波長範囲400〜700nmで20nm間隔で測定された光波長帯の皮膚による反射率を、八つの皮膚部位(額、頬、首、肩甲骨、内上腕、前腕、腹部、およびふくらはぎ)でミノルタ 508i分光光度計を用いて記録した。間違いを最小に抑えるため、各セッションにおいて各部位で三回の別々な測定を行うように、分光光度計をプログラムした。各対象者の予定表をベースラインで作成し、ベースラインで全部で八つの皮膚部位の測定位置をこの予定表に記録した。各皮膚部位で初回測定とできるだけ同様に行われることを保証するために、後の繰返し測定は当初の予定表に基づき行った。
4.1 効力評価
一次効力目的
研究1の場合:
八つの解剖学的部位(額、頬、首、肩甲骨、内上腕、前腕、腹部、およびふくらはぎ)で基準日(0日目)〜30日目における日焼けの変化率を、皮膚反射率測定からメラニン密度(MD)〔Dwyerら28,MD=100×(0.035307+0.009974(R420−R400))〕により調べて計算した。
八つの解剖学的部位(額、頬、首、肩甲骨、内上腕、前腕、腹部、およびふくらはぎ)で基準日(0日目)〜90日目における日焼けの変化率を、皮膚反射率測定からメラニン密度(MD)〔Dwyerら28,MD=100×(0.035307+0.009974(R420−R400))〕により調べて計算した。
八つの解剖学的部位(額、頬、首、肩甲骨、内上腕、前腕、腹部、およびふくらはぎ)で基準日(0日目)〜60日目における日焼けの変化率を、皮膚反射率測定からメラニン密度(MD)〔Dwyerら28,MD=100×(0.035307+0.009974(R420−R400))〕により調べて計算した。
Claims (2)
- 対象者のメラノコルチン‐1レセプターの同種脱感作を誘導することなく、前記対象者の表皮組織でメラノサイトによりメラニン形成を誘導し、かつ増強するために、α‐MSHアナログが投与される、ヒト対象者においてメラニン形成を誘導し、かつ増強するための医薬組成物であり、
前記α‐MSHアナログが〔Nle4,D‐Phe7〕‐α‐MSHであり、
前記α‐MSHアナログが、インプラントまたはロッドを含む送達系により投与されるものであり、かつ前記インプラントまたはロッドはポリ(ラクチド‐コ‐グリコリド)を含むものであり、該ポリ(ラクチド‐コ‐グリコリド)が、30℃でクロロホルム中0.5g/dLの濃度での測定により、0.36〜1.09dL/gの固有粘度を有し、かつ該ポリ(ラクチド‐コ‐グリコリド)が85:15ポリ(ラクチド‐コ‐グリコリド)を含んでなり、
前記α‐MSHアナログが、前記対象者の血漿中で少なくとも24時間にわたり10ng/mLを超えない水準で投与されるものであり、および
前記送達系中におけるα‐MSHアナログの量が5〜60重量%であり、かつα‐MSHアナログがインプラントまたはロッドの15〜45重量%の量である、
医薬組成物。 - 対象者のメラノコルチン‐1レセプターの同種脱感作を誘導することなく、前記対象者の表皮組織でメラノサイトによりメラニン形成を誘導し、かつ増強するために、α‐MSHアナログが投与される、ヒト対象者においてUV光誘導皮膚障害を防止するための医薬組成物であり、
前記α‐MSHアナログが〔Nle4,D‐Phe7〕‐α‐MSHであり、
前記α‐MSHアナログが、インプラントまたはロッドを含む送達系により投与されるものであり、かつ前記インプラントまたはロッドはポリ(ラクチド‐コ‐グリコリド)を含むものであり、該ポリ(ラクチド‐コ‐グリコリド)が、30℃でクロロホルム中0.5g/dLの濃度での測定により、0.36〜1.09dL/gの固有粘度を有し、かつ該ポリ(ラクチド‐コ‐グリコリド)が85:15ポリ(ラクチド‐コ‐グリコリド)を含んでなり、
前記α‐MSHアナログが、前記対象者の血漿中で少なくとも24時間にわたり10ng/mLを超えない水準で投与されるものであり、および
前記送達系中におけるα‐MSHアナログの量が5〜60重量%であり、かつα‐MSHアナログがインプラントまたはロッドの15〜45重量%の量である、
医薬組成物。
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