JP5200474B2 - Drug-encapsulated carbon nanohorn aggregate and method for producing the same - Google Patents
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Description
本発明は、磁性体を利用することによってターゲッティング効果を有する薬物内包カーボンナノホーン集合体とその製造方法に関するものである。すなわち、中心部に外部から遮蔽された磁性体を持つカーボンナノホーン集合体を酸化開孔し、その後薬剤などを内包することで、外部から磁石により集合体を所定の部位まで移動させ、その後内包された薬剤を徐放することが可能であることを特徴とするカーボンナノホーン集合体、及び、その製造方法を提供するものである。 The present invention relates to a drug-encapsulated carbon nanohorn aggregate having a targeting effect by using a magnetic substance and a method for producing the same. That is, the carbon nanohorn aggregate having a magnetic material shielded from the outside at the center is oxidized and opened, and then the drug is encapsulated to move the aggregate from the outside to a predetermined site, and then encapsulated. It is possible to provide a carbon nanohorn aggregate characterized by being capable of sustained release of a drug and a method for producing the same.
カーボンナノチューブの直径が２〜５ｎｍで先端がホーン状に閉じた凝集構造を持つカーボンナノホーン（例えば、特許文献１）は、内包物質の徐放作用があること（非特許文献１参照）、カーボンナノホーン担持体自身が化学的に安定であること、及び、容易に親水性にすることができる等の理由から生体応用などへの可能性が期待されている。特に、ドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）における薬物の担体への応用が有望であるため各種の検討が行われている。 A carbon nanohorn having an aggregate structure in which the diameter of the carbon nanotube is 2 to 5 nm and the tip is closed in a horn shape (for example, Patent Document 1) has a sustained release action of the inclusion substance (see Non-Patent Document 1). The possibility that the carrier itself is chemically stable and can be easily rendered hydrophilic is expected to be applied to living organisms. In particular, various studies have been conducted because of the promising application of drugs to carriers in drug delivery systems (DDS).
たとえば、特許文献２には、必要な薬剤をカーボンナノホーンに内包する方法に関する技術が開示され、溶液中でも容易に内包されることが示されている。 For example, Patent Document 2 discloses a technique related to a method of encapsulating a necessary drug in carbon nanohorns, and shows that it can be easily encapsulated even in a solution.
また、特許文献３には、カーボンナノホーンに薬剤であるシスプラチンなど抗がん剤を内包させ、それら内包物質を徐放させることができるという報告がなされている。さらに、特許文献３には、薬剤を内包後プラグをつけることで周囲の環境に応じてプラグをはずし、薬剤を放出させることの報告があり、ＤＤＳ応用におけるコントロールドリリースの可能性が示されている。
特許文献３などで開示されたＤＤＳ応用におけるコントロールドリリースに関しては、様々な報告がされているが、体内にある患部に選択的に薬剤を搬送し、患部だけに薬剤を作用させるターゲッティング技術は未だ開発されていないため、ＤＤＳを実用化する上で大きな課題となっている。 Although various reports have been made regarding controlled release in DDS applications disclosed in Patent Document 3 and the like, a targeting technique for selectively transporting a drug to an affected part in the body and causing the drug to act only on the affected part is not yet available. Since it has not been developed, it is a big problem in putting DDS into practical use.
本発明は、以上の事情に鑑みてなされたものであり、本発明の目的は、薬物担体としてカーボンナノホーン集合体を用い、酸性雰囲気等の外部環境の影響を受けることなく、患部まで薬物を運ぶことを可能とするターゲンティング材料およびその作製方法を提供することにある。 The present invention has been made in view of the above circumstances, and an object of the present invention is to use a carbon nanohorn aggregate as a drug carrier and carry a drug to an affected area without being affected by an external environment such as an acidic atmosphere. It is an object of the present invention to provide a targeting material and a manufacturing method thereof.
本発明は、上記の課題を解決するものであり、本発明にかかるターゲンティング材料は、カーボンナノホーンの凝集構造の中心部に金属微粒子からなる凝集体を保持し、かつナノホーンに薬剤を内包することを特徴とするカーボンナノホーン集合体を含むターゲッティング材料である。 The present invention solves the above-mentioned problems, and the targeting material according to the present invention holds an aggregate composed of metal fine particles at the center of the aggregate structure of carbon nanohorn, and encapsulates the drug in the nanohorn. A targeting material comprising a carbon nanohorn aggregate characterized by the above.
また本発明にかかるターゲンティング材料の製造方法は、開孔カーボンナノホーン集合体に金属微粒子を外部から取り込んで内包させる工程と、熱処理により、前記カーボンナノホーン集合体の開孔を閉じ、かつ、カーボンナノホーンの凝集構造の中心部に前記金属微粒子を集める工程と、酸化処理により、カーボンナノホーンの鞘を再び開孔して薬剤を内包する工程と、を有することを特徴とするカーボンナノホーン集合体を含むターゲッティング材料の製造方法である。 In addition, the method for producing a targeting material according to the present invention includes a step of incorporating metal fine particles into an open carbon nanohorn aggregate from the outside and enclosing the carbon nanohorn aggregate through a heat treatment, Including a step of collecting the metal fine particles in the center of the aggregated structure of the nanohorn, and a step of reopening the sheath of the carbon nanohorn by an oxidation treatment to encapsulate the drug, A method for producing a targeting material.
この出願の発明によれば、薬物内包カーボンナノホーン集合体は、カーボンナノホーン集合体の中心部に形成されたサイズの大きな磁性物質が外部環境から遮蔽されているため、体内等の環境においても安定に存在することができる。また、磁性物質が強磁性を示すため、対外から磁力などを利用して所定の患部まで周囲の環境に影響を受けず安定に移動させることができる。 According to the invention of this application, the drug-encapsulating carbon nanohorn aggregate is stable even in an environment such as the body because the large-sized magnetic substance formed at the center of the carbon nanohorn aggregate is shielded from the external environment. Can exist. Moreover, since the magnetic substance exhibits ferromagnetism, it can be stably moved from outside to a predetermined affected area without being affected by the surrounding environment using a magnetic force.
さらにナノホーンの鞘の部分の内包物である薬剤が徐放作用を持つことから、患部において効果的に放出することが可能であり、ＤＤＳにおけるターゲッティングへの応用に最適である。 Furthermore, since the drug that is the inclusion of the nanohorn sheath has a sustained release action, it can be effectively released in the affected area, and is optimal for application to targeting in DDS.
この出願の発明は、上記の通りの特徴を持つものであるが、以下に実施の形態について説明する。 The invention of this application has the features as described above, and embodiments will be described below.
次に、本発明の実施の形態について図面を参照して説明する。 Next, embodiments of the present invention will be described with reference to the drawings.
図１は、本発明の薬物内包カーボンナノホーン集合体の製造プロセスの概要を模式的に示す図である。 FIG. 1 is a diagram schematically showing an outline of a production process of a drug-encapsulating carbon nanohorn aggregate of the present invention.
本発明による薬物内包カーボンナノホーン集合体は、図１に示されるように、最初に酸化開孔カーボンナノホーン集合体を作製するための酸化処理を行う。この際、ナノホーンの鞘の部分に存在する五員環や七員環を有する部位が開孔しやすい。次に、この開孔部からカーボンナノホーンの鞘の内部に金属などの内包物質を取り込む。内包物質は金属材料ないしその前駆体である。内包物質は、昇華させて直接内部に導入するか、あるいは、溶媒に溶かされた状態でカーボンナノホーン内部に導入される。次いで、真空、不活性ガス、水素、およびそれらの組み合わせでの加熱処理により内包物をカーボンナノホーン集合体の中心部に移動させる。この結果、サイズの大きな凝集体として磁性を示す金属物質がカーボンナノホーン集合体の中心部に形成される。その後、再び酸化処理を行うことによって、磁性を示す金属を中心部に内包したカーボンナノホーン集合体を開孔する。その後、再びカーボンナノホーンの鞘の部分に薬剤などを内包する。 As shown in FIG. 1, the drug-encapsulated carbon nanohorn aggregate according to the present invention is first subjected to an oxidation treatment for producing an oxidized open carbon nanohorn aggregate. At this time, a portion having a five-membered ring or a seven-membered ring existing in the sheath portion of the nanohorn is easily opened. Next, an inclusion substance such as a metal is taken into the inside of the sheath of the carbon nanohorn from this hole. The inclusion substance is a metal material or a precursor thereof. The inclusion substance is sublimated and directly introduced into the interior, or is introduced into the carbon nanohorn in a state dissolved in a solvent. Next, the inclusion is moved to the center of the carbon nanohorn aggregate by heat treatment with vacuum, inert gas, hydrogen, and a combination thereof. As a result, a metallic substance exhibiting magnetism as a large aggregate is formed in the center of the carbon nanohorn aggregate. Thereafter, the carbon nanohorn aggregate containing a metal exhibiting magnetism in the center is opened by performing oxidation treatment again. Thereafter, a drug or the like is encapsulated in the sheath of the carbon nanohorn again.
出発物質として用いるカーボンナノホーンは、各々は２〜５ｎｍの直径を持つカーボンナノホーンがホーンの先端を外側にして球状に集合した凝集体であるが、その凝集体の直径は３０〜２００ｎｍのものが使用可能である。 Carbon nanohorns used as starting materials are aggregates in which carbon nanohorns each having a diameter of 2 to 5 nm are gathered in a spherical shape with the horn tip at the outside, and the diameter of the aggregate is 30 to 200 nm. Is possible.
このカーボンナノホーンに微細な孔を開けるためには、様々な酸化条件により、開孔するサイズを制御できる。酸素雰囲気中での熱処理による酸化では、酸化処理温度を変えることにより、カーボンナノホーンの孔のサイズが制御でき、３５０℃から５５０℃で直径０．３ｎｍから１ｎｍの孔を開けることができる。また、特開２００３−９５６２４号公報に示されるように、酸などによる処理でも開孔は可能である。硝酸溶液であれば、１１０℃、１５分で１ｎｍの孔を空けることが可能で、過酸化水素であれば、１００℃、２時間で１ｎｍの孔を空けることができる。開孔時の条件を制御して開孔の径を変化させることにより、カーボンナノホーンの内部に取り込む内包物質の量（サイズ）を制御することができる。後述するように、内包物質の取り込み時の条件を変えることによってもカーボンナノホーンの内部に取り込む内包物質の量を制御することができる。 In order to make fine holes in the carbon nanohorn, the size of the holes can be controlled by various oxidation conditions. In the oxidation by heat treatment in an oxygen atmosphere, the pore size of the carbon nanohorn can be controlled by changing the oxidation treatment temperature, and a hole having a diameter of 0.3 nm to 1 nm can be formed at 350 ° C. to 550 ° C. Further, as disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-95624, it is possible to open holes by treatment with acid or the like. With a nitric acid solution, a 1 nm hole can be formed at 110 ° C. for 15 minutes, and with hydrogen peroxide, a 1 nm hole can be formed at 100 ° C. for 2 hours. By controlling the conditions at the time of opening and changing the diameter of the opening, the amount (size) of the inclusion substance taken into the carbon nanohorn can be controlled. As will be described later, the amount of the inclusion substance taken into the carbon nanohorn can also be controlled by changing the conditions during the inclusion of the inclusion substance.
また、真空、不活性ガス、水素中およびそれらの組み合わせで加熱処理することで内包物を中心部に移動させて凝集化させる。この場合、加熱処理温度は室温〜１８００℃の範囲が好ましい。加熱する温度は、内包物の融点付近で適宜温度制御することが望ましい。また、内包物の種類によっては、内包物の蒸発温度でも移動させることができる。ここで、１８００℃以上では、カーボンナノホーンのグラファイト化が起こりやすく好ましくない。不活性ガスの種類としては、窒素、アルゴン、ヘリウム、ネオン等が好ましい。更に水素などで内包物を還元しながら移動させることも可能である。 In addition, the inclusions are moved to the central part to be agglomerated by heat treatment in vacuum, inert gas, hydrogen, or a combination thereof. In this case, the heat treatment temperature is preferably in the range of room temperature to 1800 ° C. It is desirable that the heating temperature is appropriately controlled near the melting point of the inclusion. Further, depending on the type of inclusion, it can be moved even at the evaporation temperature of the inclusion. Here, at 1800 ° C. or higher, graphitization of the carbon nanohorn tends to occur, which is not preferable. As the kind of the inert gas, nitrogen, argon, helium, neon and the like are preferable. Furthermore, it is also possible to move the inclusions while reducing them with hydrogen or the like.
本発明の薬物内包カーボンナノホーン集合体の製造プロセスにおいて、酸化開孔されたカーボンナノホーンへ内包される物質はその種類に制限はないが、金属では、常磁性金属や強磁性金属などを用いることができる。これらの金属としては、Ｇｄ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｅｒ、Ｈｏ、Ｔｍ、Ｙｂから選ばれる希土類金属、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｒｕ、Ｒｈ、ＰｔならびにＰｄなどから選ばれる金属の単体および合金を用いることができる。患部へのターゲッティングを行うために強磁性金属であれば好ましい。この場合、たとえば、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｃｏの単体およびその合金を用いることができる。これらを導入する雰囲気において、気相では、１気圧以下が好ましく、導入量、温度、時間など変えることでサイズや量を制御することができる。導入量は、カーボンナノホーン集合体に対して重量比で６０％程度までが好ましい。また、導入する際の温度は、室温〜１８００℃程度が好ましく、時間は〜７２時間程度まで可能である。液相では、溶媒の種類や溶液中のｐＨ、濃度、温度、時間などを変えることで、その導入する物質のサイズや量を制御することができる。この時、液相での内包物質の濃度は、各溶媒での飽和濃度まで利用でき、液相の温度は室温から３００℃程度が好ましく、内包させるために要する時間は〜２００時間程度まで可能である。また、導入する量は、気相、液相のいずれにおいても内包させる物質の仕込み量によっても調整することができる。 In the manufacturing process of the drug-encapsulated carbon nanohorn aggregate of the present invention, the type of substance encapsulated in the carbon nanohorn that has been oxidized and opened is not limited, but the metal may be a paramagnetic metal or a ferromagnetic metal. it can. These metals include rare earth metals selected from Gd, Ce, Pr, Sm, Eu, Tb, Dy, Er, Ho, Tm, and Yb, Mn, Fe, Ni, Co, Ru, Rh, Pt, and Pd. The simple substance and alloy of the metal selected can be used. A ferromagnetic metal is preferred for targeting the affected area. In this case, for example, a simple substance of Fe, Ni, Co or an alloy thereof can be used. In the atmosphere in which these are introduced, the gas phase is preferably 1 atm or less, and the size and amount can be controlled by changing the introduction amount, temperature, time, and the like. The introduction amount is preferably up to about 60% by weight with respect to the carbon nanohorn aggregate. Moreover, the temperature at the time of introduction is preferably room temperature to about 1800 ° C., and the time can be up to about 72 hours. In the liquid phase, the size and amount of the substance to be introduced can be controlled by changing the type of solvent, pH, concentration, temperature, time, etc. in the solution. At this time, the concentration of the inclusion substance in the liquid phase can be used up to the saturation concentration in each solvent, and the temperature of the liquid phase is preferably from room temperature to about 300 ° C., and the time required for inclusion can be up to about 200 hours. is there. The amount to be introduced can also be adjusted by the amount of substance to be included in either the gas phase or the liquid phase.
上記ようにして内包物質を導入した後、真空または不活性ガスもしくは還元性雰囲気中で熱処理を加えることで、最初に導入した物質が先端部または中心部に移動する。このときの熱処理の温度範囲が８００℃〜１８００℃であれば、前述した開孔処理に伴って形成されていたナノ開孔が修復されて開孔部を閉じることができる。内包物が金属微粒子などの金属材料である場合、これらが中心部に移動することで凝集体を形成し、磁性を利用して体内の患部までカーボンナノホーン集合体を移動させることができる。その場合には、金属からなる凝集体の直径は５〜５０ｎｍであることが好ましく、また、金属材料としては強磁性金属であることが好ましい。そして、患部に移動させたカーボンナノホーン集合体は、患部において内包する薬剤を徐放させることができる。また、水素などの還元性雰囲気中での熱処理により、金属微粒子を還元処理することもできる。 After introducing the encapsulated substance as described above, heat treatment is performed in a vacuum or an inert gas or a reducing atmosphere, whereby the initially introduced substance moves to the tip or the center. If the temperature range of the heat treatment at this time is 800 ° C. to 1800 ° C., the nano-holes formed along with the above-described hole-opening treatment are repaired, and the hole-opening portion can be closed. When the inclusion is a metal material such as metal fine particles, these move to the central part to form an aggregate, and the carbon nanohorn aggregate can be moved to the affected part in the body using magnetism. In that case, the diameter of the aggregate made of metal is preferably 5 to 50 nm, and the metal material is preferably a ferromagnetic metal. Then, the carbon nanohorn aggregate moved to the affected area can gradually release the drug contained in the affected area. Further, the metal fine particles can be reduced by heat treatment in a reducing atmosphere such as hydrogen.
上記のように金属などの内包物を熱処理などにより中心部に集め、再び開孔した後、様々な物質、たとえば薬物などをカーボンナノホーンの鞘の内部に再びとりこむことができる。たとえば薬剤では、ステロイド系のデキソメタゾン（ＤＥＸ）またはそのエステル誘導体、あるいは抗がん剤として知られるシスプラチンのような金属含有薬物などを取り込むことができる。また、薬剤以外でも内包することができ、フラーレンや金属内包フラーレン；ナノダイヤモンドを代表とするナノ炭素材料；ＴＴＦ（テトラチアフルバレン）、ＴＣＮＱ（テトラシアノキノジメタン）のような有機機能性分子；フェロセン、フタロシアニンなどの金属錯体を用いることも可能である。 As described above, inclusions such as metals are collected in the center by heat treatment or the like, and after opening again, various substances such as drugs can be taken into the inside of the carbon nanohorn sheath again. For example, the drug can incorporate steroidal dexomethasone (DEX) or an ester derivative thereof, or a metal-containing drug such as cisplatin known as an anticancer agent. In addition, it can be encapsulated in addition to drugs, and fullerenes and metal-encapsulated fullerenes; nanocarbon materials typified by nanodiamonds; organic functional molecules such as TTF (tetrathiafulvalene) and TCNQ (tetracyanoquinodimethane); It is also possible to use metal complexes such as ferrocene and phthalocyanine.
上記のように薬物内包カーボンナノホーン集合体は、金属などの内包物を熱処理などにより中心部に集め、再び開孔する際、酸化処理条件（酸素中加熱、硝酸や過酸化水素中加熱、など）を変えることで、カルボニル基、カルボキシル基、ラクトン基、水酸基、無水物などの置換基を付加することができる。そのため、この置換基を利用して、さらに化学修飾をすることも可能である。化学修飾されるものとしてはたとえば、Bovine serum albumin（ＢＳＡ）、１ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、1,4-ジアミノブタン（1,4-diaminobutane）、スペルミン（ｓｐｅｒｍｉｎｅ）、1,1,4,7,10,10-ヘキサメチルトリエチレンテトラミン（1,1,4,7,10,10-hexamethyltriethylenetetramine）、1,4,8,11-テトラメチル-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン（1,4,8,11-tetramethyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane）、ブチルアミン（Ｂｕｔｙｌａｍｉｎｅ）、グリシン（Ｇｌｙｃｉｎｅ）、葉酸などが利用できる。 As described above, the drug-encapsulated carbon nanohorn aggregate collects inclusions such as metals in the central part by heat treatment, etc., and then re-opens the holes under oxidation treatment conditions (heating in oxygen, heating in nitric acid or hydrogen peroxide, etc.) By changing the above, substituents such as a carbonyl group, a carboxyl group, a lactone group, a hydroxyl group, and an anhydride can be added. Therefore, further chemical modification can be performed using this substituent. Examples of chemically modified substances include Bovine serum albumin (BSA), 1 polyethylene glycol (PEG), 1,4-diaminobutane, 1, spermine, 1,1,4,7, 10,10-hexamethyltriethylenetetramine (1,1,4,7,10,10-hexamethyltriethylenetetramine), 1,4,8,11-tetramethyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane (1 4,8,11-tetramethyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane), butylamine (Butylamine), glycine (Glycine), folic acid, and the like.
上記のように薬物内包カーボンナノホーン複合体は、薬物などを内包後、表面の開孔部にプラグをつけることで放出速度を制御することができる。このときのプラグとしてはＦｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、及び希土類金属の金属錯体が好い。またプラグがｐＨ環境に的確に応答して選択的に開閉するプラグをつけることで、内包物質を放出制御することもできる。そのようなプラグとしては、開孔部がカルボキシル基を有する場合は、上記化学修飾に利用できる化合物として挙げたポリアミンなどのアミノ基を有する化合物が適当である。また、開孔部がアミノ基を有していればカルボキシル基などを有する化合物をプラグとして利用できる。 As described above, the drug-encapsulated carbon nanohorn complex can control the release rate by attaching a plug to the surface opening after encapsulating the drug or the like. The plug at this time is preferably a metal complex of Fe, Co, Ni, and a rare earth metal. The inclusion substance can also be controlled to release by attaching a plug that selectively opens and closes in response to the pH environment. As such a plug, when the opening has a carboxyl group, a compound having an amino group such as polyamine mentioned as the compound that can be used for the chemical modification is suitable. In addition, if the aperture has an amino group, a compound having a carboxyl group or the like can be used as a plug.
上記で記載された薬物内包カーボンナノホーン集合体は、ペタルのようなグラフェンシートを含んだカーボンナノホーン集合体（ペタル含有カーボンナノホーン集合体）、ダリア型カーボンナノホーン集合体、つぼみ型カーボンナノホーン集合体、Ｓｅｅｄ型カーボンナノホーン集合体を利用することが可能である。ここでペタルとは、グラフェンが１〜１０層程度重なり、縦横寸法が、３０ｎｍ〜２００ｎｍ程度である構造体をさす。 The drug-encapsulated carbon nanohorn aggregate described above includes a carbon nanohorn aggregate including a petal-like graphene sheet (petal-containing carbon nanohorn aggregate), a dahlia type carbon nanohorn aggregate, a bud type carbon nanohorn aggregate, Seed Type carbon nanohorn aggregates can be used. Here, the petal refers to a structure in which graphene is overlapped by about 1 to 10 layers and the vertical and horizontal dimensions are about 30 nm to 200 nm.
金属微粒子を中心部に有するカーボンナノホーン集合体においては、熱処理前には０．３〜５ｎｍの金属微粒子が鞘の内部に分散していたのに対して、熱処理によってカーボンナノホーン集合体の中心部に５ｎｍ以上のサイズの大きな粒子を内包させることが可能になる。次に、もう一度酸化処理でカーボンナノホーンの鞘を開孔し、薬剤を内包する。これによりカーボンナノホーン集合体の中心部に強磁性を示す金属等の材料が５ｎｍ〜５０ｎｍで存在するため、その強磁性を利用して体内の患部まで磁力によって移動させ、その後、鞘の部分に内包された薬剤を徐放させて患部だけに薬剤を作用させることが可能になる。 In the carbon nanohorn aggregate having metal fine particles in the central part, the metal fine particles of 0.3 to 5 nm were dispersed inside the sheath before the heat treatment, whereas in the central part of the carbon nanohorn aggregates by the heat treatment, It becomes possible to enclose large particles having a size of 5 nm or more. Next, the sheath of the carbon nanohorn is opened again by oxidation treatment, and the drug is encapsulated. As a result, a metal such as a metal exhibiting ferromagnetism exists in the central part of the carbon nanohorn aggregate at 5 nm to 50 nm. Therefore, the ferromagnetism is used to move to the affected part of the body by a magnetic force, and then encapsulated in the sheath part. It is possible to allow the drug to act only on the affected part by gradually releasing the applied drug.
薬物内包カーボンナノホーン集合体の製造方法は、開孔カーボンナノホーン集合体に金属微粒子を外部から取り込んで内包させる工程と、熱処理により、前記カーボンナノホーン集合体の開孔を閉じ、かつ、カーボンナノホーンの凝集構造の中心部に前記金属微粒子を集める工程と、酸化処理でカーボンナノホーンの鞘を再び開孔して薬剤を内包する工程とを有する。 The method for producing a drug-encapsulated carbon nanohorn aggregate includes a step of incorporating metal fine particles from the outside into an open carbon nanohorn aggregate and encapsulating the carbon nanohorn aggregate by heat treatment, and agglomeration of the carbon nanohorn A step of collecting the metal fine particles at the center of the structure, and a step of reopening the sheath of the carbon nanohorn by an oxidation treatment to encapsulate the drug.
次に、本発明の実施例について説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 Next, examples of the present invention will be described, but the present invention is not limited to these examples.
（物質内包カーボンナノホーン集合体の作製）
カーボンナノホーン集合体（ＣＮＨと記す）を、酸素中で５００℃で１０分間熱処理し、酸化されたカーボンホーン集合体（ｏｘＣＮＨと記す）を用意した。この時の、酸素の流量は、２００ｍｌ/ｍｉｎで行った。次に、酢酸鉄（５０ｍｇ）とｏｘＣＮＨ（５０ｍｇ）をエタノール溶液２０ｍｌ中で混合し、室温で約２４時間攪拌した。その後、フィルターを使って３回ろ過した後、２４時間真空乾燥を行い、含まれている溶媒などを蒸発させて完全に取り除いた。これにより、酸化鉄内包カーボンナノホーン集合体（Ｆｅ＠ｏｘＣＮＨと記す）を得た。次に、Ｆｅ＠ｏｘＣＮＨを、１２００℃、不活性ガス雰囲気で３時間熱処理し、熱処理された酸化鉄内包カーボンナノホーン集合体（ＨＴＦｅ＠ｏｘＣＮＨと記す）を得た。担持率は、熱重量分析（ＴＧＡ）により求めた。酸素雰囲気化で１０℃/ｍｉｎの昇温速度で室温から１０００℃まで測定した。残った残留物は、Ｘ線回折実験結果からＦｅ3Ｏ4になっていることから上記のＦｅ＠ｏｘＣＮＨ中のＦｅの量を求めることができた。その結果担持率は、重量比で３０％であった。
(Production of substance-encapsulated carbon nanohorn aggregate)
A carbon nanohorn aggregate (denoted as CNH) was heat-treated in oxygen at 500 ° C. for 10 minutes to prepare an oxidized carbon horn aggregate (denoted as oxCNH). At this time, the flow rate of oxygen was 200 ml / min. Next, iron acetate (50 mg) and oxCNH (50 mg) were mixed in 20 ml of ethanol solution and stirred at room temperature for about 24 hours. Then, after filtering 3 times using a filter, it vacuum-dried for 24 hours, the contained solvent etc. were evaporated and removed completely. Thereby, an iron oxide-containing carbon nanohorn aggregate (referred to as Fe @ oxCNH) was obtained. Next, Fe @ oxCNH was heat-treated at 1200 ° C. in an inert gas atmosphere for 3 hours to obtain a heat-treated iron oxide-containing carbon nanohorn aggregate (referred to as HTFe @ oxCNH). The loading was determined by thermogravimetric analysis (TGA). The measurement was performed from room temperature to 1000 ° C. at a rate of temperature increase of 10 ° C./min in an oxygen atmosphere. Since the remaining residue was Fe 3 O 4 from the X-ray diffraction experiment results, the amount of Fe in the above Fe @ oxCNH could be determined. As a result, the loading rate was 30% by weight.
（薬剤の内包）
ＨＴＦｅ＠ｏｘＣＮＨ（２０ｍｇ）を、５０ｍｌの過酸化水素溶液中に分散し、１００℃、２．５ｈで酸化処理を行うことにより、再び開孔した。フィルターで十分に過酸化水素を洗浄、除去し、真空中で乾燥させた。得られたサンプル（２０ｍｇ）は、N、N-dimethylformamide（ＤＭＦ）中２０ｍｌ中に分散させた。それらの分散液に内包させるシスプラチン（ＣＤＤＰ）（１０ｍｇ）を混合し、十分攪拌した後、窒素雰囲気下で徐々にＤＭＦ溶媒を蒸発させて乾燥させ、ＣＤＤＰを内包したＨＴＦｅ＠ｏｘＣＮＨ（ＣＤＤＰ内包ＨＴＦｅ＠ｏｘＣＮＨと記す）を作製した。比較のために、開孔処理をしていないＨＴＦｅ＠ｏｘＣＮＨにＣＤＤＰを上記と同様な手法で担持したもの（ＣＤＤＰＨＴＦｅ＠ｏｘＣＮＨと記す）を用意した。ＣＤＤＰの内包量は、上記と同様に熱重量分析（ＴＧＡ）で行い、Ｆｅの担持率が既知であることから残留物の重量から求めることができ、担持率は、３０％であった。
(Drug inclusion)
HTFe @ oxCNH (20 mg) was dispersed in 50 ml of hydrogen peroxide solution and subjected to oxidation treatment at 100 ° C. for 2.5 h to reopen holes. The filter thoroughly washed and removed the hydrogen peroxide and dried in vacuum. The obtained sample (20 mg) was dispersed in 20 ml in N, N-dimethylformamide (DMF). Cisplatin (CDDP) (10 mg) to be encapsulated in these dispersions was mixed and sufficiently stirred, and then the DMF solvent was gradually evaporated and dried under a nitrogen atmosphere. HTFe @ oxCNH (CDDP encapsulated HTFe @ (referred to as oxCNH). For comparison, an HTFe @ oxCNH that was not subjected to hole opening treatment was prepared by carrying CDDP in the same manner as described above (denoted as CDDPHTFe @ oxCNH). The amount of CDDP encapsulated was determined by thermogravimetric analysis (TGA) in the same manner as described above. Since the Fe loading was known, it could be determined from the weight of the residue, and the loading was 30%.
（ＣＤＤＰの放出結果）
ＣＤＤＰ内包ＨＴＦｅ＠ｏｘＣＮＨに内包するＣＤＤＰの放出特性は、可視紫外吸収スペクトルによって、溶液中に溶け出したＣＤＤＰの吸収を測定し、濃度に変換することで求めた。また、開孔していないＨＴＦｅ＠ｏｘＣＮＨについても同様にして放出特性を求めた。そして、放出する前の担持量と飽和時の放出量をまとめたものを表１に示している。表１では、実施例で作製されたＣＤＤＰ内包ＨＴＦｅ＠ｏｘＣＮＨおよびＣＤＤＰＨＴＦｅ＠ｏｘＣＮＨにおける熱重量分析によって測定されたＣＤＤＰ担持量、ならびにそれらの生理食塩水中でのＵＶ/Ｖis吸収スペクトルから見積もったＣＤＤＰ放出の飽和時間およびＣＤＤＰ放出量を示している。
(CDDP release results)
The release characteristics of CDDP encapsulated in CDDP-encapsulated HTFe @ oxCNH were determined by measuring the absorption of CDDP dissolved in the solution by the visible ultraviolet absorption spectrum and converting it to a concentration. Moreover, the release characteristic was similarly calculated | required also about HTFe @ oxCNH which is not open. Table 1 shows a summary of the carrying amount before release and the release amount at saturation. Table 1 shows the CDDP loadings measured by thermogravimetric analysis in CDDP-encapsulated HTFe @ oxCNH and CDDPHTFe @ oxCNH prepared in Examples, and the CDDP release estimated from their UV / Vis absorption spectra in physiological saline. Saturation time and CDDP release are shown.
生理食塩水中にＣＤＤＰ内包ＨＴＦｅ＠ｏｘＣＮＨを浸漬させるとＣＤＤＰは徐々に内部から放出され、約４０時間で、ＣＤＤＰの放出量は飽和し、ＴＧＡで得られた内包量の８割に達した（表１参照）。それに対して、開孔していないＨＴＦｅ＠ｏｘＣＮＨでは、ＣＤＤＰの放出量は約５時間で飽和し、担持量の８割に達した（表１参照）。このことは、カーボンナノホーンにＣＤＤＰを内包することにより薬剤の徐放作用が期待できるということであり、コントロールドリリースが可能であることを示している。 When CDDP-encapsulated HTFe @ oxCNH is immersed in physiological saline, CDDP is gradually released from the inside, and in about 40 hours, the released amount of CDDP is saturated, reaching 80% of the encapsulated amount obtained by TGA (Table). 1). On the other hand, in the case of HTFe @ oxCNH without opening, the amount of CDDP released was saturated in about 5 hours and reached 80% of the loaded amount (see Table 1). This means that a sustained release action of the drug can be expected by encapsulating CDDP in the carbon nanohorn, indicating that controlled release is possible.
（ＨＴＦｅ＠ｏｘＣＮＨの磁性）
外部からの磁性により生理食塩水中でＨＴＦｅ＠ｏｘＣＮＨが移動するか確認するために、ガラス容器にＨＴＦｅ＠ｏｘＣＮＨとｏｘＣＮＨを０．５ｍｇ/ｃｍ3のＰＢＳ溶液にそれぞれ分散させた。その後、磁石をガラス容器の横に置き、１時間放置した。その結果、ｏｘＣＮＨは、まったく変化せず分散していたが、ＨＴＦｅ＠ｏｘＣＮＨは、磁石の方のガラスの壁面に吸着した。このことから、磁石によりＨＴＦｅ＠ｏｘＣＮＨを所定の部位に移動させることが可能であることがわかった。
(Magnetic properties of HTFe @ oxCNH)
In order to confirm whether HTFe @ oxCNH moves in physiological saline due to magnetism from the outside, HTFe @ oxCNH and oxCNH were dispersed in a 0.5 mg / cm 3 PBS solution in a glass container. Thereafter, the magnet was placed next to the glass container and left for 1 hour. As a result, oxCNH was dispersed without changing at all, but HTFe @ oxCNH was adsorbed on the glass wall of the magnet. From this, it was found that HTFe @ oxCNH can be moved to a predetermined site by a magnet.
（プラグを付与したＨＴＦｅ＠ｏｘＣＮＨの作製）
ＣＤＤＰ内包ＨＴＦｅ＠ｏｘＣＮＨ（２０ｍｇ）とポリアミンの一種である1,4,8,11-tetramethyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane（ＴＭＴＡＣＴＤ）（２０ｍｇ）をＣＤＤＰのほとんど溶解しないヘキサン（１５ｍｌ）に分散させ、約２４時間攪拌する。その後、フィルターを使ってろ過し、残ったＴＭＴＡＣＴＤプラグをしたＣＤＤＰ内包ＨＴＦｅ＠ｏｘＣＮＨは、不活性ガス中で十分に乾燥させた。
(Production of HTFe @ oxCNH with plug)
CDDP-encapsulated HTFe @ oxCNH (20 mg) and polyamine 1,4,8,11-tetramethyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane (TMTACTD) (20 mg) in hexane (15 ml) that hardly dissolves CDDP Disperse and stir for about 24 hours. After that, the CDDP-encapsulated HTFe @ oxCNH having the TMTACTD plug remaining after filtration using a filter was sufficiently dried in an inert gas.
（ｐＨ変化によるＣＤＤＰの選択的放出）
ＨＴＦｅ＠ｏｘＣＮＨに内包するＣＤＤＰの放出特性は、可視紫外吸収スペクトルによって、溶液中に溶け出したＣＤＤＰの吸収を測定し、濃度に変換することで求めた。ｐＨ７の生理食塩水中にプラグをしていないＣＤＤＰ内包ＨＴＦｅ＠ｏｘＣＮＨを浸漬させるとＣＤＤＰは徐々に内部から放出され、約４０時間で、ＣＤＤＰの放出量は飽和し、ＴＧＡで得られた内包量の７割に達した。それに対して、ＴＭＴＡＣＴＤのプラグをつけたＣＤＤＰ内包ＨＴＦｅ＠ｏｘＣＮＨでは、ＣＤＤＰの放出量は約５０時間でＣＤＤＰ内包量の３０％程度に達し、その後飽和した。その後、塩酸を徐々に添加し酸性度ｐＨ７からｐＨ３程度にすると、ＣＤＤＰの放出量が増加するようになり、最終的にプラグのない場合とほぼ同じＣＤＤＰ放出量になった。
(Selective release of CDDP by pH change)
The release characteristics of CDDP encapsulated in HTFe @ oxCNH were determined by measuring the absorption of CDDP dissolved in the solution by the visible ultraviolet absorption spectrum and converting it to a concentration. When CDDP-encapsulated HTFe @ oxCNH without plugs is immersed in physiological saline at pH 7, CDDP is gradually released from the inside, and in about 40 hours, the released amount of CDDP is saturated, and the amount of encapsulated amount obtained by TGA It reached 70%. In contrast, in the CDDP-encapsulated HTFe @ oxCNH with the TMTACTD plug, the CDDP release amount reached about 30% of the CDDP-encapsulated amount in about 50 hours, and then saturated. Thereafter, when hydrochloric acid was gradually added and the acidity was adjusted to about pH 7 to pH 3, the amount of CDDP released increased, and finally the amount of CDDP released was almost the same as that without plug.
Claims (14)
開孔カーボンナノホーン集合体に磁性を有する金属微粒子を外部から取り込んで内包させる工程と、
熱処理により、前記カーボンナノホーン集合体の開孔を閉じ、かつ、カーボンナノホーンの凝集構造の中心部に前記磁性を有する金属微粒子を集める工程と、
酸化処理により、カーボンナノホーンの鞘を再び開孔して薬剤を内包する工程と、を有することを特徴とするカーボンナノホーン集合体を含むターゲッティング材料の作製方法。 A method for producing a targeting material comprising the carbon nanohorn aggregate according to any one of claims 1 to 13,
A step of incorporating metal fine particles having magnetism into the apertured carbon nanohorn aggregate from the outside and enclosing them,
The step of closing the pores of the carbon nanohorn aggregate by heat treatment and collecting the metal fine particles having the magnetism at the center of the aggregated structure of the carbon nanohorn;
And a step of reopening the sheath of the carbon nanohorn by oxidation treatment to encapsulate the drug, and a method for producing a targeting material including the carbon nanohorn aggregate.
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