JP5165069B2 - 虚血性心疾患危険群診断薬 - Google Patents
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Description
すなわち、本発明は下記の態様の発明を提供するものである。
1.抗BDNF抗体を含有する虚血性心疾患危険群診断薬。
2.血液中のBDNFの濃度を測定するためのものである上記1に記載の虚血性心疾患危険群診断薬。
3.抗BDNF抗体および標識化抗BDNF抗体を含む上記1または2に記載の虚血性心疾患危険群診断薬。
4.抗BDNF抗体および標識化剤を含有する虚血性心疾患危険群の診断キット。
5.血液中のBDNFの濃度を測定するためのものである上記4に記載の虚血性心疾患危険群の診断キット。
6.抗BDNF抗体および標識化抗BDNF抗体を含む上記4または5に記載の虚血性心疾患危険群の診断キット。
7.血液中のBDNFの濃度を測定することを特徴とする虚血性心疾患危険群の検定方法。
8.抗BDNF抗体を用いてBDNFの濃度を測定するものである上記7に記載の虚血性心疾患危険群の検定方法。
9.抗BDNF抗体および標識化抗BDNF抗体を用いてBDNFの濃度を測定するものである上記7に記載の虚血性心疾患危険群の検定方法。
10.血液中のBDNFの濃度を測定することを特徴とする虚血性心疾患の治療薬の検定方法。
11.BDNFを増加させる化合物を含有する虚血性心疾患の治療薬。
12.BDNFを含有する虚血性心疾患の治療薬。
13.BDNFを増加させる化合物の、虚血性心疾患の治療薬製造のための使用。
14.BDNFの、虚血性心疾患の治療薬製造のための使用。
15.BDNFを増加させる化合物を投与することを特徴とする虚血性心疾患の治療方法。
16.BDNFを投与することを特徴とする虚血性心疾患の治療方法。
17.BDNFを含有する心筋梗塞後の心筋リモデリングの抑制・予防薬。
18.BDNFの、心筋梗塞後の心筋リモデリングの抑制予防薬製造のための使用。
19.BDNFを投与することを特徴とする心筋梗塞後の心筋リモデリングの抑制・予防方法。
「抗脳由来神経栄養因子抗体(抗BDNF抗体)」とは、BDNFを抗原として得られる抗体をいう。該抗体は、BDNFに結合する能力があればよく、ポリクロ−ナル抗体、モノクロ−ナル抗体、さらに遺伝子組み換え技術によって得られる抗体を含む。また必要により当該抗体は、精製や化学修飾を施したものであっても、F(ab‘)2など断片化したものであっても良い。好ましいものとしては、特異的にBDNFに結合するポリクロ−ナル抗体、モノクロ−ナル抗体等が挙げられる。当該抗BDNFモノクローナル抗体としては市販されているものを使用することができる。
「心筋梗塞後の心筋リモデリング」とは、心筋梗塞後に生じる梗塞部位の非薄化による心機能低下の代償として起こる非梗塞部位の心筋細胞の肥大、間質(細胞外マトリクス)の増加、心内腔の拡大などの一連の変化をいう。心筋梗塞後の長期予後は、左心室機能不全の程度と相関するため、心筋リモデリングを抑制することは左心室の機能を維持・保存するために重要である。
1.ポリスチレン、ナイロン、ガラス、シリコンラバ−、セファロ−ス等の固相に抗BDNF抗体を固定する工程;
2.診断する患者の血清を固相に加える、または接触させる工程;
3.固相を洗浄する工程;
4.標識化された抗BDNF抗体を加える、または接触させる工程;
5.該標識を用いてBDNFの量を測定する工程;
からなる方法等が挙げられる。
1.ポリスチレン、ナイロン、ガラス、シリコンラバー、セファロ−ス等の固相に抗BDNF抗体を固定する工程;
2.診断する患者の血清を固相に加える、または接触させる工程;
3.固相を洗浄する工程;
4.ビオチンまたは2,4−ジニトロフェノ−ルで修飾した抗BDNF抗体を加える、または接触させる工程;
5.標識化アビジンまたは標識化2,4−ジニトロフェノ−ル抗体を加える、または接触させる工程;
6.該標識を用いてBDNFの量を測定する工程;
からなる方法等が挙げられる。
1.ポリスチレン、ナイロン、ガラス、シリコンラバ−、セファロ−ス等の固相に抗BDNF抗体を固定する工程;
2.診断する患者の血液を固相に加える、または接触させる工程;
3.固相を洗浄する工程;
4.ビオチンで修飾した抗BDNF抗体を加える、または接触させる工程;
5.標識化アビジンを加える、または接触させる工程;
6.該標識を用いてBDNFの量を測定する工程;
からなる方法等が挙げられる。
このような評価は、BDNFの測定単独で行う方法のほかにBDNFとそれ以外の指標、例えば公知のマーカー等の測定値と関連付けて行う方法が挙げられる。ここで関連付けるとは、計算式を使用してBDNF測定単独では得ることができなかった情報を得ることをいう。関連付ける方法として、BDNFの測定値を公知のマーカーの測定値で除し、求めた比(二つの測定値の比)を新たな指標とすることなどが例示できる。これにより検査・診断の精度を所望のものに調整することができる。
(1)被験者
後記表1に示す虚血性心疾患の患者39名(男性29名、女性10名、平均年齢:65.0歳(標準偏差9.4)、年齢範囲:34歳〜82歳)、ならびに同一年齢層の健康者33名(男性11名、女性22名、平均年齢:68.3歳(標準偏差12.0)、年齢範囲:35歳〜82歳)を正常対照として被験者に選んだ。虚血性心疾患のすべての患者は心臓カテーテル法による冠動脈造影を施行し、冠動脈に動脈硬化による有意な冠動脈狭窄を確認することで診断した。冠動脈造影上定量的評価法により50%以上の狭窄をもって有意狭窄とした。実験対象すべてに対して冠動脈の危険因子である高脂血症、糖尿病、高血圧の治療歴、および喫煙歴について調査した。高脂血症については、日本動脈硬化学会の診断基準、すなわち血清脂質のうち総コレステロール220mg/dl以上、LDLコレステロール140mg/dl以上、HDLコレステロール40mg/dl未満、トリグリセリド150mg/dl以上、を満たすことにより診断した。糖尿病については、日本糖尿病学会の診断基準、すなわち空腹時静脈血漿グルコース濃度が126mg/dl以上、75gブドウ糖負荷試験(OGTT)の2時間値200mg/dl以上、または随時血糖値200mg/dl以上、を満たすことにより診断した。高血圧症については、国際高血圧学会の診断基準、すなわち収縮期血140mmHg以上または拡張期血圧90mmHg以上、を満たすことによって診断した。すべての被験者に対して、自覚症状をCCS(Canadian Cardiovascular Society)分類にて付した。CCS分類は狭心症の労作時症状を重症度に応じて4段階に分類したものである(例えばCampeau,L.ら著、Grading Angina pectoris.Circulation(1976)54:522参照)。
被験者の血清検体を採取し、測定まで−80℃で保存した。BDNFの血清レベルはBDNF測定キット(「BDNF Emax(R) ImmunoAssay Systems」、プロメガ社、米国)を用い、製造者の指示に従って測定した。すなわち、抗BDNFモノクローナル抗体を96穴プレ−トにコ−ティングし、4℃で18時間インキュベーションした。プレートをブロッキング緩衝液にて室温で1時間ブロッキング処理した。緩衝液で洗浄した後、希釈した血清100μLを添加した。定量用のスタンダ−ドとして、ヒトBDNF(78−5000pg/mL)を添加したものを用いた。室温で2時間反応させた後、緩衝液で5回洗浄し、抗ヒトBDNF抗体を添加し室温で2時間反応させた。緩衝液で5回洗浄した後、ワサビペルオキシダ−ゼ標識抗IgY抗体(100μL)を添加し、室温で1時間反応させた。次に、緩衝液で5回洗浄した後、TMB溶液(100μL)を添加し、室温で10分間反応させた後、停止液(1M塩酸:100μL)を添加して反応を止め、30分以内に450nm波長での吸光度を自動マイクロプレートリーダー(Emax、モレキュラーデバイス、米国)で測定した。検体中のBDNFの含量をサンドイッチ型ELISA法にて測定し、検量線からそのBDNFの濃度を算出した。また、これと同時にすべての被験者において血圧、血糖値、グリコヘモグロビン(HbA1c)値、血清総コレステロール値、血清LDLコレステロール値を測定した。
データは平均値±標準偏差で示した。2群間の統計分析はスチュデントt−テストを用いて行った。変数間の関係はピアソンの積率相関係数で確認した。多群の差は一元配置分散分析(ANOVA)で解析した。自覚症状間の多重比較のため、ボンフェロニ・ダンテストを行った。0.05以下のp値を統計的に有意とした。
表1に虚血性心疾患患者の特徴および上記実験結果を示す。
正常対照(NC)、虚血性心疾患(IHD)の被験者における血清BDNF濃度の散布状態を図1に示す。
スチュデントt−テストの結果、虚血性心疾患でのBDNF血清レベル(平均値:21.6ng/mL[標準偏差:9.6])は正常対照での平均値:33.2ng/mL[標準偏差:11.4],p<0.0001)よりも有意に低いことが判明した。NC群とIHD群(n=72)を総合して、血清BDNF値と年齢間に有意な相関(r=−0.120,p=0.317)はなかった。また、NC群とIHD群を総合して男性(n=40)のBDNF血清レベル(平均値:25.8ng/mL[標準偏差:11.2])と女性の(n=32)のBDNF血清レベル(平均値:28.4ng/mL[標準偏差:12.7])は有意に違わなかった(スチュデントt−テスト、p=0.347)。
虚血性心疾患患者のうち、糖尿病の既往歴のある者(n=14)の血清BDNFレベル(平均値:19.8ng/mL[標準偏差:7.7])と糖尿病の既往歴の無い者(n=25)の血清BDNFレベル(平均値:25.0ng/mL[標準偏差:11.7])の比較を図2に示す。両群間のBDNF血清レベルは有意に違わなかった(スチュデントt−テスト、p=0.102)。また、虚血性心疾患患者の血清BDNF値と血糖値の相関関係を図3に、全被験者の血清BDNF値とグリコヘモグロビンの相関関係を図4に示す。血清BDNF値と血糖値(r=−0.014,p=0.933)、グリコヘモグロビン(r=0.114,p=0.488)にはいずれも有意な相間はなかった。
虚血性心疾患患者のうち、高脂血症の既往歴のある者(n=27)の血清BDNFレベル(平均値:22.7ng/mL[標準偏差:9.5])と高脂血症の既往歴の無い者(n=12)の血清BDNFレベル(平均値:19.3ng/mL[標準偏差:9.7])の比較を図5に示す。両群間のBDNF血清レベルは有意に違わなかった(スチュデントt−テスト、p=0.319)。また、虚血性心疾患患者の血清BDNF値と血清総コレステロール値の相関関係を図6に、虚血性心疾患患者の血清BDNF値と血清LDLコレステロール値の相関関係を図7に示す。血清BDNF値と血清総コレステロール値(r=−0.205、p=0.210)、血清LDLコレステロール値(r=−0.190,p=0.246)にはいずれも有意な相関はなかった。
虚血性心疾患患者のうち、高血圧症の既往歴のある者(n=22)の血清BDNFレベル(平均値:23.0ng/mL[標準偏差:10.6])と高血圧症の既往歴の無い者(n=17)の血清BDNFレベル(平均値:19.9ng/mL[標準偏差:8.0])の比較を図8に示す。両群間のBDNF血清レベルは有意に違わなかった(スチュデントt−テスト、p=0.333)。また、虚血性心疾患患者の血清BDNF値と収縮期血圧の相関関係を図9に、虚血性心疾患患者の血清BDNF値と拡張期血圧の相関関係を図10に示す。血清BDNF値と収縮期血圧(r=−0.112,p=0.458)、拡張期血圧(r=−0.112,p=0.476)にはいずれも有意な相関はなかった。
虚血性心疾患患者のうち、喫煙の既往歴のある者(n=22)の血清BDNFレベル(平均値:23.3ng/mL[標準偏差:8.9])と喫煙の既往歴の無い者(n=17)の血清BDNFレベル(平均値:19.5ng/mL[標準偏差:10.3])の比較を図11に示す。両群間のBDNF血清レベルは有意に違わなかった(スチュデントt−テスト、p=0.223)。
図12に示すように、虚血性心疾患患者の血清BDNF濃度はCCS分類によって有意な違いは無かった(F=1.807、p=0.179)。
(方法)
実験には10週齢のC57/BL6バックグラウンドの野生型マウス(Wild)とBDNFノックアウトマウスへテロタイプ(BDNF(+/−))(Nature(1994)368:147−150、THE JACKSON LABORATORYより入手した。)を用いた。前記2種類のマウスについて、麻酔・人工呼吸管理下で開胸し、冠動脈左前下行枝を結紮することによって急性心筋梗塞(MI)を作成し、それぞれを「Wild+MI」群、「BDNF(+/−)+MI」群とした。同時に前記2種類のマウスそれぞれにsham手術(偽手術)を行いコントロールとしての「sham」群とした。BDNF(住友製薬)(1mg/kg)の投与は心筋梗塞作成直後から開始し連続10日間腹腔内投与した(図13)。心筋梗塞作成2週間後に心エコー(Agilent Sonos 4500)を施行した(表3)。その後屠殺し、実体顕微鏡にて心臓の肉眼的な所見を撮影し(図14)、左心室の重量測定を行った(表2)。心臓サンプルのホルマリン固定後パラフィン切片を作成し、マッソントリクローム染色(図15)を用いて心筋梗塞サイズの定量化を行った(図16)。多群の差は、一元配置分散分析(ANOVA)で解析した。
図14において、「△」は結紮した冠動脈左前下行枝を示し、「↑」は心筋梗塞後の心筋リモデリングが認められた部位を示す。野生型マウスの心筋梗塞群(Wild+MI)(下段中央)と比較して、BDNFノックアウトマウス群(BDNF(+/−)+MI)(下段右側)では、心筋梗塞後の心筋リモデリングが増大していたのに対し、BDNF投与群(Wild+MI+BDNF ip)(下段左側)では小さい傾向にあった(図14)。
表2は、各試験群における左心室重量の変化を示す。心筋梗塞後の体重で補正した左心室重量(HW/BW)は、コントロールであるsham群と比較して心筋梗塞群(MI)で有意に増加しており(p<0.01)、その増加はBDNF投与群(MI+BDNF ip)では小さい傾向にあった(表2、Wildの欄)。
BDNFノックアウトマウスの心筋梗塞群(BDNF(+/−)+MI)では、野生型マウスの心筋梗塞群(Wild+MI)と比較して心筋梗塞後の左心室重量増加が有意に大きかった(p<0.05)。
図15は、各心筋梗塞群における心筋梗塞サイズを示す。野生型マウスの心筋梗塞群(Wild+MI)と比較してBDNFノックアウトマウスの心筋梗塞群(BDNF(+/−)+MI)では梗塞サイズが大きい傾向にあった(図15〜16)。BDNF投与群(Wild+MI+BDNF ip)の梗塞サイズは野生型マウスの心筋梗塞群(Wild+MI)と比較して小さい傾向にあった。
表3は、心エコーによる解析結果を示す。コントロールであるsham群と比較して心筋梗塞群(MI)では、左室拡張期径(LVDD)の有意な増加、左室内径短縮率(FS)の有意な減少がみられた。心筋梗塞後の左室拡張期径(LVDD)の増加や左室内径短縮率(FS)の減少は、BDNF投与群(Wild+MI+BDNF ip)において有意に抑制されていた。逆に、BDNFノックアウトマウスの心筋梗塞群(BDNF(+/−)+MI)では野生型マウスの心筋梗塞群(Wild+MI)と比較して心筋梗塞後の左室拡張期径(LVDD)がより増加傾向を示し、左室内径短縮率(FS)はより減少傾向を示した。
Claims (2)
- 脳由来神経栄養因子を含有する心筋梗塞後の心筋リモデリングの抑制・予防薬。
- 脳由来神経栄養因子の、心筋梗塞後の心筋リモデリングの抑制・予防薬製造のための使用。
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