JP5101191B2 - Film-form preparation and method for producing the same - Google Patents
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Description
本発明は、フィルム状製剤およびその製造方法に関するものである。さらに詳しくは、苦味のある薬物の苦味がマスキングされた経口投与用フィルム状製剤およびその製造方法に関するものである。 The present invention relates to a film-form preparation and a method for producing the same. More specifically, the present invention relates to a film-form preparation for oral administration in which the bitterness of a bitter drug is masked and a method for producing the same.
経口投与剤は、薬物の苦味や渋味等による不快感、服薬による嘔気や嘔吐、服薬拒否等によって服薬コンプライアンスが低下する場合がある。たとえば、抗ヒスタミン薬は、強弱の相違はあってもほとんどのものが持続性ある苦味を呈する。抗ヒスタミン作用を有する第３世代の抗アレルギー薬であるメキタジンも、比較的眠気が少ない抗ヒスタミン薬であるが、やはり苦味を有する薬剤である。従来は固形製剤が主流であり、胃内での滞留時間が長く、効果の発現までに時間を要するという問題があった（例えば、特許文献１、２参照）。 Orally administered drugs may have reduced medication compliance due to discomfort due to drug bitterness or astringency, nausea or vomiting due to medication, refusal of medication, and the like. For example, most antihistamines have a persistent bitterness, despite differences in strength. Mequitazine, which is a third generation antiallergic agent having antihistamine action, is also an antihistamine with relatively little drowsiness, but also has a bitter taste. Conventionally, solid preparations have been the mainstream, and there has been a problem that the residence time in the stomach is long and it takes time until the effect is manifested (for example, see Patent Documents 1 and 2).
また、塩酸ロペラミドはオピオイドレセプターに作用する下痢止め薬であり、他の下痢止め薬と比較して効果が高いことが知られているが、苦味があるため服用感が悪く、ショ糖や人口甘味料のようなマスキング剤を混ぜた固形製剤やシロップ製剤として用いられている（例えば、特許文献３参照）。しかしながら、これらの製剤においてもマスキング効果は十分ではない。 Loperamide hydrochloride is an antidiarrheal agent that acts on opioid receptors and is known to be more effective than other antidiarrheal agents. However, it has a bitter taste that makes it difficult to take sucrose or artificial sweetness. It is used as a solid preparation or syrup preparation mixed with a masking agent such as a material (see, for example, Patent Document 3). However, even in these preparations, the masking effect is not sufficient.
一方、ショ糖、還元麦芽糖水飴等の甘味剤がマスキング剤として汎用されている。しかし、これらの甘味剤を用いると、多量に添加しなければマスキング効果が認められず、相対的に薬効成分の含有比率が低下するため、一回の摂取量（錠剤の数など）を増加しなければならなくなる。
そこで、ショ糖の数百倍の甘味を呈する高甘味成分を使用することも提案されている。たとえば、高甘味成分であるステビアやアセスルファムカリウムを用いて主剤の呈する味を隠蔽し、服用感を向上させた内服液や錠剤が開示されている（例えば、特許文献４、５参照）。しかし、アセスルファムカリウムには、濃度が高いとやや苦い後味を呈するという欠点がある。そのため、過剰に添加すると甘さが長時間残ったり、苦味を感じたりするというデメリットがある。その他の高甘味成分も、それぞれ高い甘味度を示すため特有の性質を有しており、薬剤との組合せによっては十分なマスキング効果を示さなかったり、逆効果となる場合がある。
On the other hand, sweeteners such as sucrose and reduced maltose starch syrup are widely used as masking agents. However, when these sweeteners are used, the masking effect is not observed unless they are added in a large amount, and the content ratio of the medicinal ingredients is relatively reduced. Therefore, the amount of intake (such as the number of tablets) increases. Will have to.
Thus, it has also been proposed to use a highly sweet component that exhibits a sweetness several hundred times that of sucrose. For example, oral liquids and tablets that have a high sweetness component such as stevia or acesulfame potassium to conceal the taste of the main ingredient and improve the feeling of taking are disclosed (for example, see Patent Documents 4 and 5). However, acesulfame potassium has the disadvantage of having a slightly bitter aftertaste at high concentrations. Therefore, when added excessively, there is a demerit that sweetness remains for a long time or bitterness is felt. Other high sweetness components also have specific properties because they each show a high sweetness level, and depending on the combination with a drug, there may be cases where a sufficient masking effect is not exhibited or an adverse effect may occur.
経口投与剤の一般的な剤型としては、錠剤やカプセル剤等の固形製剤がよく用いられている。しかしながら、これらの固形製剤は、そのままでは飲み込み難いため、通常は十分量の水とともに服用しなければならず、十分量の水とともに服用しても、やはり飲み込み難い場合もある。したがって、服薬コンプライアンスの面から不十分である。特に高齢者や幼児においては、固形製剤を飲み込むことができない場合があり、固形製剤を誤って気管に詰まらせてしまう危険性や、固形製剤が食道に貼り付き、その部分に食道腫瘍が形成されてしまう危険性がある。また、寝たきりの患者においては、固形製剤を口腔内に入れた後、ゆっくりと水を与え、しばらくした後、介護者が自らの指で患者の口腔内を探り、固形製剤が残っていないことを確認しなければならず、服用したか否かを確認する作業の負担が大きい。
このような固形製剤の飲み込み難さを改善し、その服用の容易性や安全性を向上させるには、剤型をゼリーのような半固形状とすることが考えられる（例えば、特許文献６、７参照）。しかしながら、ゼリーのような半固形製剤は、水分を多量に含むため、薬物（特に加水分解しやすい薬物）の安定性が低下する、包装コストがかかるという問題点がある。さらに、製造時及び保存時の無菌的取り扱いのため、ｐＨコントロールを必要する薬物においては、さらに安定性の確保が困難となる。
As general dosage forms for oral administration, solid preparations such as tablets and capsules are often used. However, since these solid preparations are difficult to swallow as they are, they usually have to be taken with a sufficient amount of water, and even if they are taken with a sufficient amount of water, they may still be difficult to swallow. Therefore, it is insufficient from the aspect of medication compliance. Especially in the elderly and infants, the solid preparation may not be swallowed, the risk of accidentally clogging the solid preparation into the trachea, and the solid preparation sticks to the esophagus, where an esophageal tumor is formed. There is a risk that In addition, in bedridden patients, after putting the solid preparation into the oral cavity, slowly give water, and after a while, the caregiver explores the patient's oral cavity with his / her fingers and confirms that no solid preparation remains. It must be confirmed, and the burden of confirming whether or not it has been taken is heavy.
In order to improve the difficulty of swallowing such a solid preparation and improve the ease and safety of taking it, it is conceivable to make the dosage form a semi-solid form such as jelly (for example, Patent Document 6, 7). However, a semi-solid preparation such as jelly has a problem that the stability of a drug (particularly a drug that is easily hydrolyzed) is lowered and packaging cost is high because it contains a large amount of water. Furthermore, due to aseptic handling during production and storage, it is more difficult to ensure stability in drugs that require pH control.
このような問題を解決するため、薬物含有層と機能性層（所定の機能を有する層）とを有するフィルム状の経口投与剤が開発されている（特許文献８、９参照）。フィルム状製剤の最外層に設けられた水膨潤性ゲル形成層は、患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化し、上記経口投与剤は飲み込みやすい大きさ、形状、弾力、粘度等を有する剤型に変化する。これにより患者は上記経口投与剤を容易に服用することができる。また、服用の際、経口投与剤が患者の気管に詰まる危険性が低下するので、患者が老人や乳幼児の場合であっても安全に服用することができる。さらに、上記フィルム状製剤の最外層に水膨潤性ゲル形成層を設けることにより、薬物が患者の舌にある味蕾細胞に直接接することを妨げるため、薬物の味（例えば苦味、渋味）、臭い等をマスキングすることができる。 In order to solve such a problem, a film-form oral administration agent having a drug-containing layer and a functional layer (a layer having a predetermined function) has been developed (see Patent Documents 8 and 9). The water-swellable gel-forming layer provided in the outermost layer of the film-form preparation swells and gels with moisture such as saliva in the patient's mouth, and the oral dosage form is easy to swallow in size, shape, elasticity, viscosity, etc. To a dosage form having As a result, the patient can easily take the oral administration agent. In addition, since the risk of the oral administration agent becoming clogged in the trachea of the patient during taking is reduced, it can be safely taken even if the patient is an elderly person or an infant. Further, by providing a water-swellable gel-forming layer as the outermost layer of the film-form preparation, the drug is prevented from coming into direct contact with the taste bud cells on the patient's tongue, so the taste of the drug (for example, bitter taste, astringency), smell Etc. can be masked.
しかしながら、薬物含有層中に含まれる薬物の種類によっては、マスキング効果が感じられず、服用に適さない場合がある（比較例、試験例を参照）。
従って、本発明の課題は、特定の苦味成分が、特定の高甘味剤により服用に適するようにマスキングされ、携帯性に優れ、かつ、服用の容易なフィルム状製剤およびその製造方法を提供することにある。
However, depending on the kind of the drug contained in the drug-containing layer, the masking effect is not felt and it may not be suitable for taking (see Comparative Examples and Test Examples).
Accordingly, an object of the present invention is to provide a film-form preparation which is masked so that a specific bitter component is suitable for taking with a specific high sweetener, is excellent in portability, and easy to take, and a method for producing the same. It is in.
本発明者等は、前記課題を解決するため、鋭意検討を重ねた結果、メキタジンまたは塩酸ロペラミドを含む薬物含有層と特定の高甘味成分を含む水膨潤性ゲル形成層からなるフィルム状製剤により、上記課題を解決することができることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have obtained a film-form preparation comprising a drug-containing layer containing mequitazine or loperamide hydrochloride and a water-swellable gel-forming layer containing a specific highly sweet component, The present inventors have found that the above problems can be solved and have completed the present invention.
すなわち、本発明は、
（1）メキタジンまたは塩酸ロペラミド（苦味成分）を含む薬物含有層の両面に、直接又は中間層を介して積層された、アセスルファムカリウムまたはスクラロース（高甘味成分）を含む水膨潤性ゲル形成層を有することを特徴とするフィルム状製剤；
（2）前記高甘味成分の含有量が水膨潤性ゲル形成層中０．５〜２５質量％である上記(1)に記載のフィルム状製剤；
（3）フィルム状製剤全体に含まれる苦味成分の含有量をＡ［質量％］、フィルム状製剤全体に含まれる高甘味成分の含有量をＢ［質量％］としたとき、これらの成分比Ａ／Ｂが、１／０．０１〜１／２の範囲である上記(1)または(2)に記載のフィルム状製剤；
（4）メキタジンまたは塩酸ロペラミドを含む薬物含有層の両面に、アセスルファムカリウムまたはスクラロースを含む水膨潤性ゲル形成層を直接又は中間層を介して積層することを特徴とするフィルム状製剤の製造方法；および
（5）アセスルファムカリウムまたはスクラロースを含む水膨潤性ゲル形成層にメキタジンまたは塩酸ロペラミドを含む薬物含有層を直接又は中間層を介して積層し、次いで得られた積層体２枚の薬物含有層同士を貼付することを特徴とするフィルム状製剤の製造方法、
を提供するものである。
That is, the present invention
(1) It has a water-swellable gel-forming layer containing acesulfame potassium or sucralose (highly sweet component) laminated directly or via an intermediate layer on both sides of a drug-containing layer containing mequitazine or loperamide hydrochloride (bitter component) A film-form preparation characterized by:
(2) The film-form preparation according to the above (1), wherein the content of the highly sweet component is 0.5 to 25% by mass in the water-swellable gel-forming layer;
(3) When the content of the bitter component contained in the entire film-form preparation is A [mass%] and the content of the highly sweet component contained in the entire film-form preparation is B [mass%], the ratio A of these components Film-form preparation as described in said (1) or (2) whose / B is the range of 1 / 0.01-1 / 2;
(4) A method for producing a film-form preparation comprising laminating a water-swellable gel-forming layer containing acesulfame potassium or sucralose directly or via an intermediate layer on both sides of a drug-containing layer containing mequitazine or loperamide hydrochloride; And (5) a drug-containing layer containing mequitazine or loperamide hydrochloride is laminated directly or via an intermediate layer on a water-swellable gel-forming layer containing acesulfame potassium or sucralose, and then the two drug-containing layers obtained A method for producing a film-form preparation characterized by attaching
Is to provide.
本発明により、特定の苦味成分が特定の高甘味成分含む水膨潤性ゲル形成層によりマスキングされ、携帯性に優れ、さらに服用の容易なフィルム状製剤およびその製造方法が提供される。
さらに本発明により、特定の苦味成分である塩酸ロペラミドまたはメキタジンが、少量の特定の高甘味成分を含む水膨潤性ゲル形成層によっても、苦味や甘味の程度、痺れの程度、服用感の観点から、十分に服用可能な程度にマスキングされたフィルム状製剤およびその製造方法が提供される。
According to the present invention, a film-form preparation excellent in portability and easy to take and a method for producing the same are provided by masking a specific bitter component with a water-swellable gel-forming layer containing a specific highly sweet component.
Furthermore, according to the present invention, the specific bitterness component loperamide hydrochloride or mequitazine is also a water-swellable gel-forming layer containing a small amount of a specific high-sweetness component, from the viewpoint of bitterness, sweetness, numbness, and feeling of administration. The present invention provides a film-form preparation that is sufficiently maskable and a method for producing the same.
本発明について、以下具体的に説明する。
本発明で用いられる有効成分である苦味成分はメキタジン（抗ヒスタミン薬）または塩酸ロペラミド（止瀉薬）から選ばれるいずれか一つである（以下、苦味成分という）。
The present invention will be specifically described below.
The bitter component which is an active ingredient used in the present invention is any one selected from mequitazine (an antihistamine) or loperamide hydrochloride (an antidiarrheal) (hereinafter referred to as a bitter component).
上記苦味成分は基剤等に保持されて薬物含有層を形成する。
苦味成分を保持するために用いられる基剤としては、特に限定されず、適宜選択することができる。基剤の具体例としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル−ビニルピロリドンコポリマー、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース等のセルロース及びその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩（例えばナトリウム塩）；α−デンプン、酸化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、デキストリン、デキストラン等のデンプン及びそれらの誘導体；白糖、麦芽糖、乳糖、ブドウ糖、果糖、プルラン、キサンタンガム、シクロデキストリン等の糖類；キシリトール、マンニトール、ソルビトール等の糖アルコール類；（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル・（メタ）アクリル酸コポリマー、（メタ）アクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー、（メタ）アクリル酸・（メタ）アクリル酸メチルコポリマー、（メタ）アクリル酸エチル・（メタ）アクリル酸塩化トリメチルアンモニウムコポリマー、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル・（メタ）アクリル酸塩化メチルコポリマー、（メタ）アクリル酸・アクリル酸塩化エチルコポリマー等のアクリル酸誘導体；シエラック；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート；ポリ酢酸ビニル；アラビアゴム、トラガカントゴム等の天然ゴム類；キチン、キトサン等のポリグルコサミン類；ゼラチン、カゼイン、ダイズ蛋白等の蛋白質；酸化チタン；リン酸一水素カルシウム；炭酸カルシウム；タルク；ステアリン酸塩；メタケイ酸アルミン酸マグネシウム；ケイ酸マグネシウム；無水ケイ酸等が挙げられ、これらを単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
The bitter component is held by a base or the like to form a drug-containing layer.
It does not specifically limit as a base used in order to hold | maintain a bitter component, It can select suitably. Specific examples of the base include, for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, vinyl acetate-vinyl pyrrolidone copolymer, crystalline cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose, cellulose acetate, cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl. Cellulose such as methylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose and derivatives thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof (for example, sodium salt); α-starch, oxidized starch, sodium carboxymethyl starch, hydroxypropyl starch Starch, dextrin, dextran, and the like Derivatives thereof; sugars such as sucrose, maltose, lactose, glucose, fructose, pullulan, xanthan gum, cyclodextrin; sugar alcohols such as xylitol, mannitol, sorbitol; dimethylaminoethyl (meth) acrylate and (meth) acrylic acid copolymer, (Meth) acrylic acid / ethyl acrylate copolymer, (meth) acrylic acid / methyl (meth) acrylate copolymer, ethyl (meth) acrylate / (meth) acrylated trimethylammonium copolymer, dimethylaminoethyl (meth) acrylate・ Acrylic acid derivatives such as (meth) acrylated methyl copolymer and (meth) acrylic acid / acrylated ethyl copolymer; shellac; polyvinyl acetal diethylaminoacetate; polyvinyl acetate; gum arabic, tragacan Natural rubbers such as rubber gum; polyglucosamines such as chitin and chitosan; proteins such as gelatin, casein and soybean protein; titanium oxide; calcium monohydrogen phosphate; calcium carbonate; talc; stearate; Examples include magnesium silicate; anhydrous silicic acid and the like, and these can be used alone or in combination of two or more.
また、基剤が可食性高分子化合物であることも好ましい態様の一つである。可食性高分子化合物は、合成高分子化合物及び天然高分子化合物のいずれであってよく、その種類は特に限定されるものではない。可食性高分子化合物は、胃溶性高分子化合物または腸溶性高分子化合物が好ましい。
可食性高分子化合物のうち、好ましいものとしては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、セルロース及びその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩、酢酸ビニル−ビニルピロリドンコポリマー、ポリ酢酸ビニル、（メタ）アクリル酸アルキルエステル（コ）ポリマー等が挙げられ、特に好ましいものとしては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
It is also a preferred embodiment that the base is an edible polymer compound. The edible polymer compound may be either a synthetic polymer compound or a natural polymer compound, and the kind thereof is not particularly limited. The edible polymer compound is preferably a gastric polymer compound or an enteric polymer compound.
Among the edible polymer compounds, preferred are polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, cellulose and derivatives thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, vinyl acetate-vinyl pyrrolidone copolymer, polyvinyl acetate, (meth) acrylic acid. Examples include alkyl ester (co) polymers, and particularly preferable examples include polyvinyl alcohol and polyvinyl pyrrolidone.
薬物含有層における基剤の含有量は、層を形成することが可能となる量であり、その量は基剤の種類等に応じて適宜調節し得るが、薬物含有層中の通常１０質量％以上である。基剤を１０質量％以上とすることにより薬物含有層の形成が可能である。なお、薬物含有層における基剤の含有量の上限値は、１００質量％から薬物含有層に含有される苦味成分の最小含有量を差し引いた値であり、苦味成分の種類等に応じて適宜設定される。 The content of the base in the drug-containing layer is an amount that enables the layer to be formed, and the amount can be appropriately adjusted according to the type of the base, but is usually 10% by mass in the drug-containing layer. That's it. The drug-containing layer can be formed by setting the base to 10% by mass or more. The upper limit of the content of the base in the drug-containing layer is a value obtained by subtracting the minimum content of the bitter component contained in the drug-containing layer from 100% by mass, and is appropriately set according to the type of the bitter component, etc. Is done.
薬物含有層における苦味成分の含有量は、苦味成分の効能・効果／用法・用量および製剤サイズに応じて適宜調節することができるが、薬物含有層中の通常５０質量％以下、好ましくは３０質量％以下である。苦味成分の含有量を５０質量％以下とすることによりフィルム状製剤のフィルム強度の低下を防止できる。なお、薬物含有層中の苦味成分の含有量下限値は、薬物含有層に含有させる苦味成分の種類に応じて適宜設定され、通常は０．００１質量％程度である。 The content of the bitter component in the drug-containing layer can be appropriately adjusted according to the efficacy / effect / use / dose and formulation size of the bitter component, but is usually 50% by mass or less, preferably 30% in the drug-containing layer. % Or less. By making content of a bitterness component 50 mass% or less, the fall of the film strength of a film-form preparation can be prevented. In addition, the content lower limit value of the bitter component in the drug-containing layer is appropriately set according to the type of the bitter component to be contained in the drug-containing layer, and is usually about 0.001% by mass.
薬物含有層の坪量（単位面積あたりの質量）は、フィルム状製剤を経口投与することが可能な範囲内において適宜調節することができる。当該坪量は０．１〜１０００ｇ／ｍ2であることが好ましく、１０〜２００ｇ／ｍ2であることがさらに好ましい。薬物含有層の坪量を０．１ｇ／ｍ2以上とすることにより精度よくフィルム化することができる（０．１ｇ／ｍ2より少ないと薬物含有層中の苦味成分含有量にバラツキが生じる）。一方、薬物含有層の坪量を１０００ｇ／ｍ2以下とすることにより、フィルムのコシが強くなり過ぎて服用し難くなるのを防止できる。 The basis weight (mass per unit area) of the drug-containing layer can be appropriately adjusted within a range in which the film-form preparation can be orally administered. Preferably the basis weight is 0.1~1000g / m 2, further preferably 10 to 200 g / m 2. By making the basis weight of the drug-containing layer 0.1 g / m 2 or more, it is possible to form a film with high precision (if less than 0.1 g / m 2 , the content of bitter components in the drug-containing layer varies) . On the other hand, by setting the basis weight of the drug-containing layer to 1000 g / m 2 or less, it is possible to prevent the film from becoming too strong and difficult to take.
薬物含有層には、適度な柔軟性を付与して加工し易くし、薬物含有層の割れや欠けを防止するために、可塑剤を含ませることができる。可塑剤としては、可食性のもの、具体的にはグリセリン、プロピレングリコール、グリセリントリアセテート、ポリエチレングリコール、ソルビトール、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、ラウリル酸、ショ糖等が挙げられ、これらのうち１種類又は２種類以上を選択して使用することができる。
薬物含有層に含有される可塑剤の量は、基剤の種類に応じて適宜調節することができるが、通常、薬物と基剤の合計量１００質量部に対して４０質量部以下、好ましくは３５質量部以下、さらに好ましくは３０質量部以下である。可塑剤の含有量を４０質量部以下とすることにより経口投与剤であるフィルム状製剤の端部から薬物含有層の染み出しが生じにくくなる。本発明のフィルム状製剤においては、後記する水膨潤性ゲル形成層中の高甘味成分等がマスキング作用を発揮するわけであるが、薬物含有層には、機能を損なわない範囲で、薬学的に許容され通常用いられているマスキング剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、酸化チタンのような無機フィラー等の添加剤を含ませることができる。
例えばマスキング剤としては、クエン酸、酒石酸、フマル酸等の酸味を与えるもの、サッカリン、グリチルリチン酸、白糖、果糖、マンニトール等の甘味料、メントール、ハッカ油、ペパーミント、スペアミント等の清涼化剤、天然又は合成の香料等が挙げられ、これらのうち１種類又は２種類を選択して使用することができる。
The drug-containing layer can contain a plasticizer in order to impart moderate flexibility to facilitate processing and to prevent cracking and chipping of the drug-containing layer. Examples of the plasticizer include edible ones, specifically glycerin, propylene glycol, glycerin triacetate, polyethylene glycol, sorbitol, diethyl phthalate, triethyl citrate, lauric acid, sucrose, and the like. Alternatively, two or more types can be selected and used.
The amount of the plasticizer contained in the drug-containing layer can be appropriately adjusted according to the type of the base, but is usually 40 parts by weight or less, preferably 100 parts by weight or less based on the total amount of the drug and the base. 35 parts by mass or less, more preferably 30 parts by mass or less. By setting the content of the plasticizer to 40 parts by mass or less, it is difficult for the drug-containing layer to exude from the end of the film-form preparation which is an orally administered agent. In the film-form preparation of the present invention, the highly sweet component in the water-swellable gel-forming layer described later exerts a masking action, but the drug-containing layer is pharmaceutically effective as long as the function is not impaired. Acceptable and commonly used masking agents, excipients, binders, disintegrants, colorants, additives such as inorganic fillers such as titanium oxide can be included.
For example, as masking agents, those that give acidity such as citric acid, tartaric acid, fumaric acid, sweeteners such as saccharin, glycyrrhizic acid, sucrose, fructose, mannitol, refreshing agents such as menthol, mint oil, peppermint, spearmint, natural Or a synthetic fragrance | flavor etc. are mentioned, Among these, 1 type or 2 types can be selected and used.
本発明のフィルム状製剤における水膨潤性ゲル形成層中の高甘味成分はアセスルファムカリウム（甘味度２００程度）またはスクラロース（甘味度６００程度）であり、いずれも極めて高い甘味度を有しており、前記苦味成分に対してマスキング作用を発揮する。
ちなみに、後記する比較例において使用している、高甘味成分として著名なステビア（甘味度１５０〜３００程度）、ソーマチン（甘味度３０００〜５０００程度）およびアスパルテーム（甘味度２００程度）は上記２種類の高甘味成分のような前記苦味成分に対するマスキング作用を示さない。
これら高甘味成分の含有量は、通常、水膨潤性ゲル形成層中０．５〜２５質量％、好ましくは０．５〜２０質量％、さらに好ましくは０．５〜１．０質量％である。０．５質量％以上とすることにより、苦味成分に対してマスキング作用を充分に発揮させることができ、２５質量％以下とすることにより、フィルム状製剤の服用者が快適で適度な甘味を感じるようにすることができる。
The high sweetness component in the water-swellable gel-forming layer in the film-form preparation of the present invention is acesulfame potassium (sweetness of about 200) or sucralose (sweetness of about 600), both of which have extremely high sweetness, Exhibits a masking action on the bitter component.
Incidentally, the stevia (sweetness of about 150-300), thaumatin (sweetness of about 3000-5000) and aspartame (sweetness of about 200), which are well-known as high-sweetness components, are used in the comparative examples described later. It does not show masking action on the bitter components such as high sweetness components.
The content of these high-sweetness components is usually 0.5 to 25% by mass, preferably 0.5 to 20% by mass, more preferably 0.5 to 1.0% by mass in the water-swellable gel-forming layer. . By setting the content to 0.5% by mass or more, the masking action can be sufficiently exerted on the bitter component, and by setting the content to 25% by mass or less, the user of the film-form preparation feels comfortable and moderate sweetness. Can be.
さらには、フィルム状製剤全体に含まれる苦味成分の含有量をＡ［質量％］、フィルム状製剤全体に含まれる高甘味成分の含有量をＢ［質量％］としたとき、苦味成分と高甘味成分の成分比Ａ／Ｂが、１／０．０１〜１／２の範囲であることが好ましく、１／０．０１〜１／１の範囲であることがより好ましく、１／０．０１〜１／０．０３の範囲であることが特に好ましい。また、フィルム状製剤全体に含まれる高甘味成分の含有量Ｂは、通常、０．０１〜１０質量％、好ましくは０．０１〜６質量％、さらに好ましくは０．０１〜０．２５質量％である。これにより、上述した効果がより顕著に発揮される。
上記のように、苦味成分と高甘味成分の比Ａ／Ｂを１／２以下とすることにより、フィルム化ができなくなるのを防止でき、１／０．０１以上とすることにより、マスキング効果が低下するのを防止できるため、特に好ましい。
苦味を有する薬物を用いて他の剤型に変更する際には、マスキングされた従来の薬剤における苦味成分と高甘味成分の混合比率を基準にして、適宜調製するのが通常である。本発明においては、後で述べる実施例で示した通り、マスキングされた従来の薬剤から予測されるよりもかなり少ない量、たとえば、上記範囲における下限値付近でも十分マスキング効果が発揮されることがわかった。
Furthermore, when the content of the bitter component contained in the entire film-form preparation is A [mass%] and the content of the high-sweet component contained in the entire film-form preparation is B [mass%], the bitter component and the high sweetness The component ratio A / B of the components is preferably in the range of 1 / 0.01 to 1/2, more preferably in the range of 1 / 0.01 to 1/1, A range of 1 / 0.03 is particularly preferable. In addition, the content B of the high sweetness component contained in the whole film-form preparation is usually 0.01 to 10% by mass, preferably 0.01 to 6% by mass, more preferably 0.01 to 0.25% by mass. It is. Thereby, the effect mentioned above is exhibited more notably.
As described above, when the ratio A / B between the bitter component and the high sweetness component is ½ or less, it is possible to prevent the film from becoming impossible. Since it can prevent falling, it is especially preferable.
When changing to another dosage form using a drug having a bitter taste, it is usually prepared as appropriate based on the mixing ratio of the bitter component and the high sweetness component in the masked conventional drug. In the present invention, as shown in the examples described later, it is found that the masking effect is sufficiently exerted even in an amount considerably smaller than that predicted from the masked conventional drug, for example, near the lower limit in the above range. It was.
本発明のフィルム状製剤において、水膨潤性ゲル形成層中の上記高甘味成分を保持するためのゲル形成剤としては、特に限定されず、添加目的に応じて適宜選択することができる。
具体的には、水分により膨潤してゲルを形成し得る限り、その種類は特に限定されるものではなく、架橋されたものであっても架橋されていないものであってもよい。例えば、カルボキシビニルポリマー、デンプン及びその誘導体、寒天、アルギン酸、アラビノガラクタン、ガラクトマンナン、セルロース及びその誘導体、カラゲーン、デキストラン、トラガカント、ゼラチン、ペクチン、ヒアルロン酸、ジェランガム、コラーゲン、カゼイン、キサンタンガム等が挙げられ、これらのうち１種類又は２種類以上を選択して使用することができる。
In the film-form preparation of the present invention, the gel-forming agent for retaining the high sweetness component in the water-swellable gel-forming layer is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose of addition.
Specifically, as long as it can swell with water to form a gel, the type thereof is not particularly limited, and it may be cross-linked or non-cross-linked. Examples include carboxyvinyl polymer, starch and derivatives thereof, agar, alginic acid, arabinogalactan, galactomannan, cellulose and derivatives thereof, carrageen, dextran, tragacanth, gelatin, pectin, hyaluronic acid, gellan gum, collagen, casein, xanthan gum and the like. Of these, one type or two or more types can be selected and used.
水膨潤性ゲル形成層に含有されるゲル形成剤は、その強度を向上させるという観点で、多価金属イオンと反応し得るイオン性官能基を有していることが好ましい。多価金属イオンと反応し得るイオン性官能基としては、例えば、カルボキシル基、スルホン酸基、リン酸基、フェノール性水酸基等が挙げられる。
多価金属イオンと反応し得るイオン性官能基を有しているゲル形成剤の具体例としては、カルボキシビニルポリマーが挙げられ、上記高甘味成分を保持するためには、架橋化カルボキシビニルポリマーが好ましく、架橋化ポリアクリル酸が特に好ましい。架橋化カルボキシビニルポリマー、特に架橋化ポリアクリル酸は、フィルム形成能に悪影響を及ぼさず、膨潤時に程よいゲル強度を示すことができるためである。
架橋化は、架橋されるゲル形成剤の種類に応じた架橋剤によって行なうことができる。カルボキシビニルポリマーは、例えば、多価金属化合物によって架橋することができる。このような多価金属化合物の具体例としては、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化アルミニウム、硫酸アルミニウム、カリミョウバン、塩化鉄ミョウバン、アンモニウムミョウバン、硫酸第二鉄、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、リン酸アルミニウム、クエン酸鉄、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化亜鉛、硫酸亜鉛等が挙げられ、これらの１種類又は２種類以上を選択して使用することができる。
The gel-forming agent contained in the water-swellable gel-forming layer preferably has an ionic functional group that can react with a polyvalent metal ion from the viewpoint of improving its strength. Examples of the ionic functional group that can react with the polyvalent metal ion include a carboxyl group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, and a phenolic hydroxyl group.
Specific examples of the gel-forming agent having an ionic functional group capable of reacting with a polyvalent metal ion include a carboxyvinyl polymer, and in order to retain the high sweetness component, a crosslinked carboxyvinyl polymer is used. Preferably cross-linked polyacrylic acid is particularly preferred. This is because the crosslinked carboxyvinyl polymer, particularly the crosslinked polyacrylic acid does not adversely affect the film-forming ability and can exhibit an appropriate gel strength during swelling.
Crosslinking can be performed with a crosslinking agent according to the type of gel forming agent to be crosslinked. The carboxyvinyl polymer can be crosslinked by, for example, a polyvalent metal compound. Specific examples of such polyvalent metal compounds include calcium chloride, magnesium chloride, aluminum chloride, aluminum sulfate, potassium alum, iron chloride alum, ammonium alum, ferric sulfate, aluminum hydroxide, aluminum silicate, and phosphoric acid. Aluminum, iron citrate, magnesium oxide, calcium oxide, zinc oxide, zinc sulfate and the like can be mentioned, and one or more of these can be selected and used.
水膨潤性ゲル形成層にはフィルム形成性を向上させるために、フィルム形成剤を含有させることが好ましい。
フィルム形成剤は、フィルム形成能を有する限り、その種類は特に限定されるものではない。フィルム形成剤の具体例としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、ポリ酢酸ビニルフタレート、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース）、アルキルセルロース（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース）、カルボキシアルキルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース）、（メタ）アクリル酸及びそのエステル、キサンタンガム、カラギーナン、アルギン酸等が挙げられ、これらの１種類又は２種類以上を選択して使用することができる。
水膨潤性ゲル形成層に含まれるフィルム形成剤の量は、その種類等に応じて適宜調節することができるが、好ましくは水膨潤性ゲル形成層の３０〜８５質量％である。
フィルム形成剤の量を３０質量％以上とすることにより、水膨潤性ゲル形成層がフィルム形成能を有し、前記高甘味成分によるマスキング作用を補強し、８５質量％以下とすることにより、ゲル形成剤によるゲル形成能が低下するのを防止する。
The water-swellable gel-forming layer preferably contains a film-forming agent in order to improve the film-forming property.
The type of the film forming agent is not particularly limited as long as it has film forming ability. Specific examples of the film forming agent include polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl acetate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxyalkyl cellulose (for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose), alkylcellulose (for example, Methyl cellulose, ethyl cellulose), carboxyalkyl cellulose (for example, carboxymethyl cellulose), (meth) acrylic acid and its ester, xanthan gum, carrageenan, alginic acid, and the like. One or more of these may be selected and used. it can.
The amount of the film-forming agent contained in the water-swellable gel-forming layer can be appropriately adjusted according to the type and the like, but is preferably 30 to 85% by mass of the water-swellable gel-forming layer.
By setting the amount of the film-forming agent to 30% by mass or more, the water-swellable gel-forming layer has a film-forming ability, reinforces the masking action by the highly sweet component, and is set to 85% by mass or less. It prevents that the gel formation ability by a forming agent falls.
水膨潤性ゲル形成層に含有されるフィルム形成剤は水溶性であることが好ましい。
フィルム形成剤が水溶性であると、水膨潤性ゲル形成層に水分が浸入しやすくなり、腔内において水膨潤性ゲル形成層の膨潤及びゲル形成を速やかに生じさせることができる。
水溶性のフィルム形成剤としては、例えば、ポリビニルアルコール；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース；ポリビニルピロリドン；キサンタンガム；カラギーナン；アルギン酸等が挙げられ、これらの１種類又は２種類以上を選択して使用することができる。
The film forming agent contained in the water-swellable gel-forming layer is preferably water-soluble.
When the film-forming agent is water-soluble, water easily enters the water-swellable gel-forming layer, and the water-swellable gel-forming layer can be rapidly swollen and gel-formed in the cavity.
Examples of the water-soluble film forming agent include polyvinyl alcohol; hydroxyalkyl cellulose such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and methylcellulose; polyvinylpyrrolidone; xanthan gum; carrageenan; alginic acid, and the like. Can be selected and used.
水膨潤性ゲル形成層には、水膨潤性ゲル形成層に適度な柔軟性を付与するために、可塑剤を含有させてもよい。可塑剤としては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、グリセリントリアセテート、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、ラウリル酸、ショ糖等が挙げられ、これらのうち１種類又は２種類を選択して使用することができる。
可塑剤の量は、ゲル形成剤やフィルム形成剤の種類に応じて適宜調節することができるが、通常、ゲル形成剤とフィルム形成剤の合計量１００質量部に対して２〜２５質量部、好ましくは４〜２１質量部、さらに好ましくは６〜１７質量部である。可塑剤の含有量を２５質量部以下とすることにより水膨潤性ゲル形成層のコシの強さを保持し、２質量部以上とすることにより可塑剤としての作用を十分に発揮させることができる。
The water-swellable gel-forming layer may contain a plasticizer in order to impart appropriate flexibility to the water-swellable gel-forming layer. Examples of the plasticizer include glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, sorbitol, glycerin triacetate, diethyl phthalate, triethyl citrate, lauric acid, sucrose, and the like. Can be used.
The amount of the plasticizer can be appropriately adjusted according to the type of the gel forming agent and the film forming agent, but usually 2 to 25 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the total amount of the gel forming agent and the film forming agent, Preferably it is 4-21 mass parts, More preferably, it is 6-17 mass parts. By setting the plasticizer content to 25 parts by mass or less, the stiffness of the water-swellable gel-forming layer can be maintained, and by setting it to 2 parts by mass or more, the effect as a plasticizer can be sufficiently exhibited. .
水膨潤性ゲル形成層の坪量は、フィルム状製剤を経口投与することが可能な範囲内において適宜調節することができる。当該坪量は０．１〜１０００ｇ／ｍ2であることが好ましく、１０〜２００ｇ／ｍ2であることがさらに好ましい。水膨潤性ゲル形成層の坪量を０．１ｇ／ｍ2以上とすることにより精度よくフィルム化することができる（０．１ｇ／ｍ2より少ないと水膨潤性ゲル形成層中の高甘味成分含有量にバラツキが生じる）。一方、水膨潤性ゲル形成層の坪量を１０００ｇ／ｍ2以下とすることにより、フィルムのコシが強くなり過ぎて服用し難くなるのを防止できる。 The basis weight of the water-swellable gel-forming layer can be appropriately adjusted within a range in which the film-form preparation can be orally administered. Preferably the basis weight is 0.1~1000g / m 2, further preferably 10 to 200 g / m 2. By making the basis weight of the water-swellable gel-forming layer 0.1 g / m 2 or more, it is possible to form a film with high precision (if less than 0.1 g / m 2 , a highly sweet component in the water-swellable gel-forming layer) The content varies.) On the other hand, by setting the basis weight of the water-swellable gel-forming layer to 1000 g / m 2 or less, it is possible to prevent the film from becoming too strong and difficult to take.
水膨潤性ゲル形成層中のゲル形成剤や高甘味成分等は程度の差はあるもののいずれもマスキング作用を示すが、さらに、前記薬物含有層に含有される前記苦味成分をマスキングするため、通常用いられているマスキング剤を水膨潤性ゲル形成層中に含有させてもよい。水膨潤性ゲル形成層がマスキング剤を含有することによって、水膨潤性ゲル形成層による前記苦味成分のマスキング作用を向上させることができる。通常用いられているマスキング剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、フマル酸等の酸味を与えるもの、サッカリン、グリチルリチン酸、白糖、果糖、マンニトール等の甘味剤、メントール、ハッカ油、ペパーミント、スペアミント等の清涼化剤、天然又は合成の香料等が挙げられ、これらの１種類又は２種類以上を選択して使用することができる。 Although the gel-forming agent and the highly sweet component in the water-swellable gel-forming layer are different in degree, they all have a masking action, but in order to mask the bitter component contained in the drug-containing layer, The masking agent used may be contained in the water-swellable gel forming layer. When the water-swellable gel-forming layer contains a masking agent, the masking action of the bitter component by the water-swellable gel-forming layer can be improved. Commonly used masking agents include, for example, those that give acidity such as citric acid, tartaric acid, fumaric acid, sweeteners such as saccharin, glycyrrhizic acid, sucrose, fructose, mannitol, menthol, mint oil, peppermint, spearmint, etc. These can be selected from one kind or two or more kinds of them.
水膨潤性ゲル形成層がポリビニルアルコールのような前記フィルム形成剤を含有する場合、前記高甘味成分とともに、これらのフィルム形成剤もマスキング剤としての役割も果たすことができる。このようにマスキング作用を有するフィルム形成剤を使用することが好ましい。 When the water-swellable gel-forming layer contains the film-forming agent such as polyvinyl alcohol, these film-forming agents can also serve as a masking agent together with the high-sweetness component. Thus, it is preferable to use a film forming agent having a masking action.
水膨潤性ゲル形成層には、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル等の防腐剤および食用レーキ着色剤等の添加剤を含有させてもよい。水膨潤性ゲル形成層への添加剤の混入は、一般的に、水膨潤性ゲル形成層の強度を減少させるので、水膨潤性ゲル形成層に水分が浸入しやすくなり、水膨潤性ゲル形成層に浸入した水分によりゲル形成剤の膨潤及びゲル形成が生じやすくなるので好ましい。
水膨潤性ゲル形成層には、機能を損なわない範囲で、さらに薬学的に許容される賦形剤、結合剤、崩壊剤、着色剤等の添加剤を含ませることができる。
The water-swellable gel-forming layer may contain additives such as preservatives such as methyl hydroxybenzoate and propyl hydroxybenzoate and edible lake colorants. Addition of additives to the water-swellable gel-forming layer generally reduces the strength of the water-swellable gel-forming layer, so that water can easily enter the water-swellable gel-forming layer and form a water-swellable gel. The moisture that has entered the layer is preferred because swelling and gel formation of the gel forming agent are likely to occur.
The water-swellable gel-forming layer can further contain additives such as pharmaceutically acceptable excipients, binders, disintegrants, and colorants as long as the function is not impaired.
フィルム状製剤を構成する層間（例えば、水膨潤性ゲル形成層と水膨潤性ゲル形成層との間、薬物含有層と水膨潤性ゲル形成層との間、薬物含有層と薬物含有層との間）には中間層を設けることができ、中間層の成分は目的に応じて適宜選択し得る。例えば、層と層との接着を目的として中間層を設ける場合には、薬学的に許容され得る接着剤が含有される。このような接着剤のうち、溶媒を含んだ状態で用いることによって接着性を示す接着剤の具体例としては、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム等のポリアクリル酸又はその薬学的に許容される非毒性塩、アクリル酸共重合体又はその薬学的に許容される塩、カルボキシメチルセルロース及びナトリウム塩等の親水性セルロース誘導体、プルラン、ポビドン、カラヤガム、ペクチン、キサンタンガム、トラガント、アルギン酸、アラビアゴム、酸性多糖類又はその誘導体若しくはその薬学的に許容される塩等が挙げられ、加熱によって接着性を示す（すなわち熱融着可能な）接着剤の具体例としては、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、酢酸ビニルとビニルピロリドンとのコポリマー等が挙げられ、これらのうちの１種類又は２種類以上を選択して使用することができる。 The layers constituting the film-form preparation (for example, between the water-swellable gel-forming layer and the water-swellable gel-forming layer, between the drug-containing layer and the water-swellable gel-forming layer, between the drug-containing layer and the drug-containing layer) An intermediate layer can be provided in the middle), and the components of the intermediate layer can be appropriately selected according to the purpose. For example, when an intermediate layer is provided for the purpose of adhesion between layers, a pharmaceutically acceptable adhesive is contained. Among such adhesives, specific examples of adhesives that exhibit adhesiveness when used in a solvent-containing state include carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid such as sodium polyacrylate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Non-toxic salts, acrylic acid copolymers or pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrophilic cellulose derivatives such as carboxymethyl cellulose and sodium salt, pullulan, povidone, karaya gum, pectin, xanthan gum, tragacanth, alginic acid, gum arabic, Saccharides or derivatives thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof may be mentioned, and specific examples of adhesives that exhibit adhesiveness upon heating (that is, heat-sealable) include polyvinylpyrrolidone, polyvinyl acetate, and vinyl acetate. Examples include copolymers with vinyl pyrrolidone. It can be used to select the kind or two or more kinds.
本発明のフィルム状製剤は、以下の手順に従って製造することができる。
＜保持基材面に水膨潤性ゲル形成層、次いで薬物含有層が積層された積層体の製造＞
シリコーン樹脂剥離剤等で剥離処理したプラスチックフィルムまたは台紙のような保持基材面に、上記高甘味成分、ゲル形成剤、および必要に応じて使用されるフィルム形成剤等を含有する塗工液（溶液または懸濁液、溶媒は、例えば精製水）を塗布または噴霧した後、これを乾燥させて水膨潤性ゲル形成層を形成させ、保持基材面に水膨潤性ゲル形成層が積層された積層体１を製造する。
次いで、積層体１の水膨潤性ゲル形成層の面に、上記苦味成分、基剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤等の添加剤を含有する塗工液（溶液または分散液、溶媒は、例えばエタノール）を塗布または噴霧等により積層した後、これを乾燥させて薬物含有層を形成させる。薬物含有層の形成方法は上記方法に限定されるものではなく、例えば、スクリーン印刷法等の原理を応用した公知の方法を利用した印刷により、薬物含有層を水膨潤性ゲル形成層の上面に形成させることもできる。このようにして、保持基材の上面に水膨潤性ゲル形成層及び薬物含有層が順次積層された積層体２が調製される。
The film-form preparation of the present invention can be produced according to the following procedure.
<Manufacture of a laminate in which a water-swellable gel-forming layer and then a drug-containing layer are laminated on the holding substrate surface>
A coating liquid containing the above-mentioned high sweetness component, gel-forming agent, and film-forming agent used as necessary on a holding substrate surface such as a plastic film or backing sheet that has been subjected to a release treatment with a silicone resin release agent or the like ( After applying or spraying a solution, suspension, or solvent (purified water, for example), this was dried to form a water-swellable gel-forming layer, and the water-swellable gel-forming layer was laminated on the holding substrate surface The laminated body 1 is manufactured.
Next, on the surface of the water-swellable gel-forming layer of the laminate 1, a coating liquid (solution or dispersion, solvent containing an additive such as the bitter component, base, excipient, binder, disintegrant, etc.) (For example, ethanol) is laminated by application or spraying, and then dried to form a drug-containing layer. The method for forming the drug-containing layer is not limited to the above method. For example, the drug-containing layer is formed on the upper surface of the water-swellable gel-forming layer by printing using a known method applying a principle such as a screen printing method. It can also be formed. In this way, a laminate 2 is prepared in which a water-swellable gel-forming layer and a drug-containing layer are sequentially laminated on the upper surface of the holding substrate.
＜フィルム状製剤の製造方法１＞
前記のように製造した積層体２の薬物含有層上に、前記積層体１を製造する際に使用した高甘味成分を含む塗工液を塗布または噴霧して積層した後、これを乾燥させて水膨潤性ゲル形成層を形成させ、薬物含有層の両面に水膨潤性ゲル形成層が積層された積層体３が製造される。得られるフィルム状製剤の品質保持および生産性の観点から、乾燥は６０〜１３０℃程度で、２０〜９００秒の間で行なうのが好ましい。以下の製造方法２以降においても同様である。
このようにして調製された積層体３から保持基材を剥離することにより本発明のフィルム状製剤を調製することができる。
<Method 1 for producing film-form preparation>
On the drug-containing layer of the laminate 2 produced as described above, a coating liquid containing a highly sweet component used in producing the laminate 1 is applied or sprayed and laminated, and then dried. A water-swellable gel-forming layer is formed, and a laminate 3 is produced in which water-swellable gel-forming layers are laminated on both sides of the drug-containing layer. From the viewpoint of maintaining the quality of the obtained film-form preparation and productivity, drying is preferably performed at about 60 to 130 ° C. for 20 to 900 seconds. The same applies to the following manufacturing method 2.
The film-form preparation of the present invention can be prepared by peeling the holding substrate from the laminate 3 thus prepared.
＜フィルム状製剤の製造方法２＞
前記のように製造した２枚の積層体２の薬物含有層同士を、例えば６０〜１２０℃、１〜５ｋｇｆ/ｃｍ2、０．１〜１０秒間の条件で熱融着させ、次いで、両側の保持基材を剥離することにより本発明のフィルム状製剤を調製することができる。
<Method 2 for producing film-form preparation>
The drug-containing layers of the two laminates 2 produced as described above are heat-sealed, for example, under conditions of 60 to 120 ° C., 1 to 5 kgf / cm 2 and 0.1 to 10 seconds, The film-form preparation of the present invention can be prepared by peeling the holding substrate.
＜フィルム状製剤の製造方法３＞
２枚の積層体２の薬物含有層同士を、例えば６０〜１２０℃、１〜５ｋｇｆ/ｃｍ２、０．１〜１０秒間の条件で熱融着させることにより積層体４が得られる。この積層体４から２枚の保持基材を剥離し、露出した水膨潤性ゲル形成層に前記積層体１の水膨潤性ゲル形成層の面を、前記の条件で熱融着させることにより積層体５が得られる。
積層体５から保持基材を剥離することにより、肉厚の水膨潤性ゲル形成層を薬物含有層の両面に有する本発明のフィルム状製剤を調製することができる。
<Method 3 for producing film-form preparation>
The laminate 4 is obtained by thermally fusing the drug-containing layers of the two laminates 2 under conditions of, for example, 60 to 120 ° C., 1 to 5 kgf / cm 2 , and 0.1 to 10 seconds. By laminating the two holding substrates from the laminate 4 and thermally bonding the surface of the water-swellable gel-forming layer of the laminate 1 to the exposed water-swellable gel-forming layer under the above conditions. A body 5 is obtained.
By peeling the holding substrate from the laminate 5, the film-form preparation of the present invention having a thick water-swellable gel-forming layer on both sides of the drug-containing layer can be prepared.
＜フィルム状製剤の製造方法４＞
前記積層体１の水膨潤性ゲル形成層の上に接着性成分を含む中間層を形成するための塗工液を塗布または噴霧して積層した後、これを乾燥させて中間層を形成させ、保持基材の上面に水膨潤性ゲル形成層及び中間層が順次積層された積層体６が得られる。
前記積層体４から２枚の保持基材を剥離し、露出した水膨潤性ゲル形成層にそれぞれ前記積層体６の中間層の面を、前記の条件で熱融着させることにより積層体７が得られる。
積層体７から保持基材を剥離することにより、薬物含有層の両面に水膨潤性ゲル形成層を有し、さらにその外側に中間層を介して積層された水膨潤性ゲル形成層を有する本発明のフィルム状製剤を調製することができる。
<Method 4 for producing film-form preparation>
After applying or spraying a coating liquid for forming an intermediate layer containing an adhesive component on the water-swellable gel-forming layer of the laminate 1 and laminating it, this is dried to form an intermediate layer, A laminate 6 is obtained in which a water-swellable gel-forming layer and an intermediate layer are sequentially laminated on the upper surface of the holding substrate.
The laminate 7 is peeled off from the laminate 4 and the surface of the intermediate layer of the laminate 6 is heat-sealed to the exposed water-swellable gel-forming layer under the above conditions. can get.
A book having a water-swellable gel-forming layer formed on both sides of the drug-containing layer by peeling the holding substrate from the laminate 7, and further having a water-swellable gel-forming layer laminated on the outside via an intermediate layer The film-form preparation of the invention can be prepared.
上記フィルム状製剤の製造方法３および４におけるように、水膨潤性ゲル形成層を肉厚にすることにより、苦味に対するマスキング作用をさらに向上させることができる。 As in the production methods 3 and 4 for the film-form preparation, the masking action against bitterness can be further improved by increasing the thickness of the water-swellable gel-forming layer.
上記のフィルム状製剤の製造方法において熱融着する替わりに接着剤を用いても良い。ただし、用いられる接着剤は薬学的に許容され得るものでなければならない。薬学的に許容され得る接着剤としては、前述した中間層と同様の成分を用いることができる。
上記のようにして調製された本発明のフィルム状製剤は５〜２０ｍｍ程度の円形、楕円形、多角形等に打ち抜いて服用できる形態に加工され、ラミネートフィルム等で封入されて出荷される。
An adhesive may be used instead of heat-sealing in the film-form preparation method. However, the adhesive used must be pharmaceutically acceptable. As the pharmaceutically acceptable adhesive, the same components as those of the intermediate layer described above can be used.
The film-form preparation of the present invention prepared as described above is processed into a form that can be punched into a circle, an ellipse, a polygon or the like of about 5 to 20 mm, and enclosed and shipped with a laminate film or the like.
以下に、実施例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は下記の例になんら限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to the following examples.
調製例１−１〔高甘味成分等を含有するゲル形成層用塗工液の調製〕
水膨潤性ゲル形成層のための高甘味成分等を含有する塗工液を以下のように調製した。各成分の配合比率（質量基準）を表１〜２に示す。
ガラス製容器に精製水[日本薬局方精製水（小堺製薬社）、以下同じ]を供給し、その中に塩化カルシウムを添加して室温で１０分間攪拌して溶解し、これにポリアクリル酸[カーボポール９７４Ｐ（Ｎｏｖｅｏｎ，Ｉｎｃ．製）、以下同じ]を加え、室温で約１時間攪拌して完全に溶解させて溶液を得た。次いで、この溶液を撹拌しながらポリビニルアルコール[ゴセノールＥＧ−０５Ｔ（日本合成社製）、ケン化度８６．５〜８９．０、以下同じ]を添加し、７０℃に加温して約２時間攪拌して完全に溶解させた。室温に冷却した後、高甘味成分およびグリセリン[日本薬局方濃グリセリン（旭電化社製）、以下同じ]を添加して１０分間攪拌して溶解し、水膨潤性ゲル形成層のための塗工液を得た。なお、ポリアクリル酸は多価金属イオン（塩化カルシウム）により架橋され得るゲル形成剤、ポリビニルアルコールはフィルム形成剤、そしてグリセリンは可塑剤である。
Preparation Example 1-1 [Preparation of Gel Forming Layer Coating Liquid Containing High Sweetness Component etc.]
A coating solution containing a highly sweet component for the water-swellable gel-forming layer was prepared as follows. The compounding ratio (mass basis) of each component is shown in Tables 1-2.
Purified water [Nippon Pharmacopoeia purified water (Kominato Pharmaceutical Co., Ltd.), the same shall apply hereinafter] is supplied to a glass container, and calcium chloride is added therein and dissolved by stirring for 10 minutes at room temperature. Carbopol 974P (manufactured by Noveon, Inc., hereinafter the same)] was added and stirred at room temperature for about 1 hour to completely dissolve it to obtain a solution. Next, while stirring the solution, polyvinyl alcohol [Gosenol EG-05T (manufactured by Nippon Gosei Co., Ltd.), saponification degree 86.5-89.0, the same applies hereinafter] was added, and the mixture was heated to 70 ° C. for about 2 hours. Stir to dissolve completely. After cooling to room temperature, a highly sweet ingredient and glycerin [Japanese Pharmacopoeia Concentrated Glycerin (Asahi Denka Co., Ltd.), the same shall apply hereinafter] are added and dissolved by stirring for 10 minutes to form a water-swellable gel-forming layer. A liquid was obtained. Polyacrylic acid is a gel-forming agent that can be crosslinked by polyvalent metal ions (calcium chloride), polyvinyl alcohol is a film-forming agent, and glycerin is a plasticizer.
調製例１−２〔比較例におけるゲル形成層用塗工液の調製〕
高甘味成分を含まない以外は上記調製例１−１と同様の手順で塗工液を調製した。
Preparation Example 1-2 [Preparation of coating liquid for gel forming layer in comparative example]
A coating solution was prepared in the same procedure as in Preparation Example 1-1 except that the high sweetness component was not included.
薬物含有層を形成させるための苦味成分等を含有する塗工液を以下のように調製した。各成分の添加量は表１および２に示されている通りである。 A coating solution containing a bitter component for forming a drug-containing layer was prepared as follows. The amount of each component added is as shown in Tables 1 and 2.
調製例２−１〔メキタジンまたは塩酸ロペラミドを含む塗工液の調製〕
ガラス製容器に精製水を供給し、その中にグリセリンを室温下、充分攪拌しながら添加し、室温で１０分間攪拌して溶解させ、この中に苦味成分（メキタジンまたは塩酸ロペラミド）を添加して分散させた。これにポリビニルピロリドンを添加して室温で約１時間攪拌して溶解させて薬物含有層を形成させるための塗工液を調製した。
Preparation Example 2-1 [Preparation of coating solution containing mequitazine or loperamide hydrochloride]
Purified water is supplied to a glass container, and glycerin is added to the glass container with sufficient stirring at room temperature, dissolved by stirring for 10 minutes at room temperature, and a bitter component (mequitazine or loperamide hydrochloride) is added thereto. Dispersed. Polyvinylpyrrolidone was added thereto and stirred at room temperature for about 1 hour to dissolve, thereby preparing a coating solution for forming a drug-containing layer.
調製例２−２〔参考例における塩酸ジフェンヒドラミンを含む塗工液の調製〕
苦味成分として塩酸ジフェンヒドラミンを用いた以外は上記調製例２−１と同様の手順で塗工液を調製した。
Preparation Example 2-2 [Preparation of coating solution containing diphenhydramine hydrochloride in Reference Example]
A coating solution was prepared in the same procedure as in Preparation Example 2-1, except that diphenhydramine hydrochloride was used as a bitter component.
調製例３〔保持基材面上への水膨潤性ゲル形成層の形成〕
調製例１−１または調製例１−２で調製した塗工液を十分に脱泡した後、乾燥後の塗布量が所定の坪量（メキタジン製剤用は１８ｇ/ｍ2、塩酸ロペラミド製剤用は５ｇ/ｍ2、参考例の塩酸ジフェンヒドラミン製剤用は１８ｇ/ｍ2）となるようにギャップを調整したアプリケーターを用いて、保持基材であるポリエチレンテレフタレート製剥離フィルム（リンテック株式会社製、製品名：ＳＰ−ＰＥＴ３８０１）のシリコーン樹脂剥離剤処理面の反対面上に展延塗布し、８０℃の温風で６分間乾燥させ、保持基材面に水膨潤性ゲル形成層を有する積層体Ａを得た。
Preparation Example 3 [Formation of water-swellable gel-forming layer on holding substrate surface]
After sufficiently defoaming the coating liquid prepared in Preparation Example 1-1 or Preparation Example 1-2, the coating amount after drying is a predetermined basis weight (18 g / m 2 for a mequitazine preparation, and for a loperamide hydrochloride preparation) Using an applicator with a gap adjusted to 5 g / m 2 and 18 g / m 2 for the diphenhydramine hydrochloride preparation of the reference example, a release film made of polyethylene terephthalate as a holding substrate (product name: Lintec Corporation) SP-PET3801) is spread-coated on the surface opposite to the silicone resin release agent treated surface and dried with hot air at 80 ° C. for 6 minutes to obtain a laminate A having a water-swellable gel-forming layer on the holding substrate surface. It was.
調製例４〔水膨潤性ゲル形成層への薬物含有層の形成〕
調製例２−１または調製例２−２で調製した塗工液を十分に脱泡した後、乾燥後の塗布量が所定の坪量（メキタジン製剤用は５２．５ｇ/ｍ2、塩酸ロペラミド製剤用は５０ｇ/ｍ2、参考例の塩酸ジフェンヒドラミン製剤用は１０５ｇ/ｍ2）となるようにギャップを調整したアプリケーターを用いて、調製例３で調製された積層体Ａの水膨潤性ゲル形成層上に展延塗布し、８０℃の温風で６分間乾燥させ、薬物含有層を形成させて積層体Ｂを得た。
Preparation Example 4 [Formation of drug-containing layer on water-swellable gel-forming layer]
After sufficiently defoaming the coating solution prepared in Preparation Example 2-1 or Preparation Example 2-2, the coating amount after drying is a predetermined basis weight (52.5 g / m 2 for mequitazine preparation, loperamide hydrochloride preparation The water-swellable gel-forming layer of the laminate A prepared in Preparation Example 3 using an applicator whose gap was adjusted to 50 g / m 2 , and 105 g / m 2 for the diphenhydramine hydrochloride preparation of Reference Example) The coating was spread on the substrate and dried with hot air at 80 ° C. for 6 minutes to form a drug-containing layer, whereby a laminate B was obtained.
実施例１〜８、比較例１〜８および参考例１、２
調製例４で得られた積層体Ｂを２枚準備して、その薬物含有層同士を圧着して１００℃で２秒間熱融着した後、保持基材であるポリエチレンテレフタレートフィルム２枚を剥離することにより、苦味成分を含む薬物含有層の両面に高甘味成分を含む水膨潤性ゲル形成層を有する本発明のフィルム状製剤が得られた。これから１５ｍｍφの打ち抜き型を用いて打ち抜いた。苦味成分を含む薬物含有層の両面に高甘味成分を含む水膨潤性ゲル形成層を有する積層体が得られ、これから１５ｍｍφの打ち抜き型を用いて打ち抜くことにより本発明のフィルム状製剤が得られた。（実施例１〜４：苦味成分がメキタジン（１錠あたり２ｍｇ含有）、実施例５〜８：苦味成分が塩酸ロペラミド（１錠あたり０．５ｍｇ含有））
Examples 1 to 8, Comparative Examples 1 to 8 and Reference Examples 1 and 2
Two laminates B obtained in Preparation Example 4 were prepared, the drug-containing layers were pressure-bonded and heat-sealed at 100 ° C. for 2 seconds, and then two polyethylene terephthalate films, which are holding substrates, were peeled off. Thus, the film-form preparation of the present invention having a water-swellable gel-forming layer containing a highly sweet component on both sides of the drug-containing layer containing a bitter component was obtained. This was punched out using a 15 mmφ punching die. A laminate having a water-swellable gel-forming layer containing a high-sweetness component on both sides of the drug-containing layer containing the bitter component was obtained, and the film-form preparation of the present invention was obtained by punching using a 15 mmφ punching die. . (Examples 1-4: Bitterness component is mequitazine (containing 2 mg per tablet), Examples 5-8: Bitterness component is loperamide hydrochloride (containing 0.5 mg per tablet))
上記の表からも明らかなように、比較例１〜８は、苦味成分としてメキタジンまたは塩酸ロペラミドを使用して水膨潤性ゲル形成層が高甘味成分を含んでいないか、または高甘味成分としてステビア、ソーマチンまたはアスパルテームを含んでいる場合である。
参考例１、２は、水膨潤性ゲル形成層に高甘味成分としてアセスルファムカリウムまたはスクラロースを含み、薬物含有層に苦味成分として塩酸ジフェンヒドラミン（抗ヒスタミン薬、１錠あたり２５ｍｇ含有）を含んでいる場合である。
As is clear from the above table, Comparative Examples 1 to 8 are those in which mequitazine or loperamide hydrochloride is used as a bitter component and the water-swellable gel-forming layer does not contain a high sweet component, or stevia as a high sweet component. This is the case if it contains thaumatin or aspartame.
In Reference Examples 1 and 2, the water-swellable gel-forming layer contains acesulfame potassium or sucralose as a high sweetness component, and the drug-containing layer contains diphenhydramine hydrochloride (an antihistamine drug, 25 mg per tablet) as a bitter component It is.
官能試験
上記で得られた実施例１〜８、比較例１〜８、参考例１、２のフィルム状製剤を用いて製剤開発者５名のパネリストによる以下のような官能評価試験を行なった。
各例のフィルム状製剤サンプルを口中に入れ、それを２０秒間口中で膨潤させ嚥下した後、下記に示す評価基準に従い、苦味の程度、甘味の程度、痺れの程度（嚥下後１０分後における舌の痺れの程度）、服用感および総合評価を行い、製品としての問題の有無を判定した。その結果を表３および４に示した。
Sensory test Using the film-form preparations of Examples 1 to 8, Comparative Examples 1 to 8, and Reference Examples 1 and 2 obtained above, the following sensory evaluation tests were conducted by 5 panelists of the formulation developers.
A film-form preparation sample of each example was placed in the mouth, swollen in the mouth for 20 seconds, swallowed, and according to the evaluation criteria shown below, the degree of bitterness, the degree of sweetness, the degree of numbness (tongue 10 minutes after swallowing) The degree of numbness), feeling of taking, and comprehensive evaluation were performed to determine whether there was a problem as a product. The results are shown in Tables 3 and 4.
[評価基準]
１．苦味の程度
◎：苦味を感じない
○：苦味をやや感じるが製品として問題のない程度である
×：苦味を感じる
２．甘味の程度
◎：甘味のバランスが良い（適当な甘味である）
○：甘味がやや残るが許容の範囲である
×：甘味のバランスが悪い（後味に甘味が残るまたは甘味が不足している）
３．痺れの程度（嚥下後１０分後における舌の痺れの程度）
◎：舌の痺れが残らない
○：舌の痺れがやや残るが、製品として問題のない程度である
×：舌に痺れが残る
４．服用感（美味しさ）
◎：美味しい
○：美味しいが、やや苦味あるいは甘味が残る（製品として問題はない程度）
×：美味しくない
[Evaluation criteria]
1. Degree of bitterness ◎: Does not feel bitterness ○: Feels slightly bitter but has no problem as a product ×: Feels bitterness Degree of sweetness ◎: Good balance of sweetness (appropriate sweetness)
○: Sweetness remains slightly, but is acceptable ×: Sweetness balance is poor (sweetness remains in the aftertaste or sweetness is insufficient)
3. Degree of numbness (degree of tongue numbness 10 minutes after swallowing)
◎: No numbness of the tongue remains ○: Some numbness of the tongue remains, but there is no problem as a product ×: The numbness of the tongue remains Feeling of taking (delicious)
◎: Delicious ○: Delicious but slightly bitter or sweet (no problem as a product)
×: Not delicious
５．総合評価
前記の１〜４に示した評価をもとに、マスキング不足から感じる苦味、あるいは高甘味度甘味剤の添加過剰から感じる甘味が、服用時に不快であるか否かを総合評価し、不快でなければ製品として問題がなく、不快であれば製品として問題であると判定した。
○：製品として問題がない
×：製品として問題がある
5. Comprehensive evaluation Based on the evaluations shown in the above 1 to 4, comprehensive evaluation was made to determine whether the bitter taste felt due to insufficient masking or the sweetness felt due to excessive addition of a high-intensity sweetener is unpleasant when taken. Otherwise, there was no problem as a product, and if it was unpleasant, it was determined as a problem as a product.
○: There is no problem as a product ×: There is a problem as a product
表３および４に示されている結果より明らかなように、苦味を有する薬物であるメキタジンや塩酸ロペラミドに高甘味成分としてアセスルファムカリウムまたはスクラロースを添加した本発明のフィルム状製剤は、苦味の程度、甘味の程度、痺れの程度、服用感のいずれの評価においても優れ、総合評価として服用に適するフィルム状製剤となった。さらに、従来の薬剤から予測されるよりもかなり少ない量の甘味剤でもマスキング効果は十分であった。
これに対し、他の高甘味成分では、苦味の程度、甘味の程度、痺れの程度、服用感が十分ではなく、フィルム状製剤として不十分であった。
また、他の苦味を有する薬物である塩酸ジフェンヒドラミンについては、アセスルファムカリウムを用いてマスキングしたとしても、全ての評価項目において問題があり、薬効用量を有する薬物を含有する製品とはならないことがわかる。
As is apparent from the results shown in Tables 3 and 4, the film-form preparation of the present invention obtained by adding acesulfame potassium or sucralose as a high-sweetness component to mequitazine or loperamide hydrochloride, which is a bitter drug, It was excellent in all evaluations of the degree of sweetness, the degree of numbness, and the feeling of taking, and as a comprehensive evaluation, it became a film-form preparation suitable for taking. Furthermore, the masking effect was sufficient even with a considerably smaller amount of sweetener than expected from conventional drugs.
On the other hand, with other high sweetness components, the degree of bitterness, the degree of sweetness, the degree of numbness, and the feeling of ingestion were not sufficient and the film-form preparation was insufficient.
Further, it can be seen that diphenhydramine hydrochloride, which is a drug having another bitter taste, has a problem in all evaluation items even if masked with acesulfame potassium, and does not become a product containing a drug having a medicinal dose.
本発明における効果を、例えば、前記の特許文献３と比較してみると以下のようになる。特許文献３に記載された液剤の場合、塩酸ロペラミド０．５ｍｇに対しステビア７．５ｍｇを混合することが記載されている。
これをステビア（甘味度１５０〜３００）とアセスルファムカリウム（甘味度２００）の甘味度を考慮して予測される量を算出してみると、塩酸ロペラミド０．５ｍｇに対し、アセスルファムカリウムを５．６〜１１．２５ｍｇ程度添加すればよいこととなる。しかし、上記試験例からも明らかな通り、塩酸ロペラミド０．５ｍｇに対してアセスルファムカリウムはわずか０．０１〜０．３５ｍｇでも十分に塩酸ロペラミドに対するマスキング効果が示されている。
The effects of the present invention are as follows when compared with, for example, Patent Document 3 described above. In the case of the solution described in Patent Document 3, it is described that 7.5 mg of stevia is mixed with 0.5 mg of loperamide hydrochloride.
When calculating the predicted amount in consideration of the sweetness of stevia (sweetness 150 to 300) and acesulfame potassium (sweetness 200), acesulfame potassium is 5.6 with respect to 0.5 mg of loperamide hydrochloride. About 11.25 mg should be added. However, as is clear from the above test examples, even when acesulfame potassium is only 0.01 to 0.35 mg relative to 0.5 mg of loperamide hydrochloride, the masking effect on loperamide hydrochloride is sufficiently shown.
本発明のフィルム状製剤は水を必要としない経口投与剤の分野で好適に使用される。 The film-form preparation of the present invention is suitably used in the field of oral administration that does not require water.
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