JP5085134B2 - 両親媒性ポリ(n−ビニル−2−ピロリドン)コポリマーの調整法 - Google Patents
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Description
以下の一覧は本明細書の全体を通して使用される用語、語句及び略語を定義する。用語、語句及び略号は単数形で列挙されているものの、定義は全ての文法的形態を包含することを意図している。
本発明は以下の非限定的実施例によってさらに例示される。
表2は、本方法を用いたPDLLAモル含有百分率の再現率と狭い多分散性を示す。A:方程式1由来(プロトンNMR)、B:方程式2由来(元素分析)
図3に示すように、PVP−OHはVPのフリーラジカル重合によって合成された。VP(30g、270mmol)、AMPAHE(0.7783g、2.7mol)及びMCE(0.844g、10.8mol)をIPA540mLに溶解した。アルゴンで溶液を15分間脱気した。重合は85℃で24時間遂行した。次に、減圧下でIPAをほぼ取り除いた。その後ポリマーをジエチルエーテル約300mLに加えて沈殿させた。ポリマーをジクロロエタン60mLに溶解し、ジエチルエーテル300mLに加えて再度沈殿させた。最後に、生成物(白色粉末)をワットマン抽出用セルロース円筒濾紙に移し、ジエチルエーテルによるソックスレー抽出で24時間精製した。ポリマーは80℃で一晩減圧乾燥した。
図3に例示されているように、PVP−OHをマクロ開始剤として用いたLAの陰イオン重合によりPVP−b−PDLLAを合成した。PVP−OH Mn:2500(15g、5.77mmol)をトルエン250mLに溶解した。ディーンスタークトラップを用い、トルエンを共沸溶媒として全ての生成物を乾燥した。次に減圧下蒸留によりトルエンを取り除いた。150℃、減圧下、P2O5上でポリマーを4時間乾燥した。室温まで冷却した後、アルゴン雰囲気下で鉱物油中の水素化カリウム(KH、0.346mg、8.65mmol)をフラスコに入れた。再びフラスコを30分間減圧下に置いた。蒸留直後でかつ無水のTHF体積75mLを加えて混合物を溶解した。ポリマーを溶解した後、溶液を10分間撹拌した。LA(30g、20.8mmol)及び18−クラウン−6(2.29mg、8.65mmol)はいずれも事前に真空下、80℃で4時間乾燥し、フラスコに入れた後体積150mLのTHFに溶解した。アルゴン雰囲気下で溶液をアルコレート溶液に移し、撹拌した。重合は60℃で18時間遂行した。PVP−b−PDLLAを冷ジエチルエーテル1.2Lに加えて沈殿させた。ポリマーを捕集し、室温で減圧乾燥した。PVP−b−PDLLA(20g)をDMF100mLに溶解した。脱イオン水100mLをポリマー溶液に加えてミセル化した。ミセル溶液を透析袋(スペクトラム、MWカットオフ値:3500)に入れ、4℃の水(8L)で24時間透析した。この間、水は少なくとも4回交換した。水溶液を4℃、11600gで30分間遠心分離した後、0.2humフィルターで濾過した。濾過した溶液を捕集し、48時間凍結乾燥した。ジブロックコポリマーは、分解を防止するために−80℃で保存した。
SEC分析は、Waters 2410屈折計を用いたBreeze Watersシステム(ミルフォード、マサチューセッツ州)及びPrecision Detectors PD 2000 光散乱(LS)検出器で実施した。LSデータは15及び90°で収集した。SECは10MM LiBrを含有するDMF中で実施した。溶液200μL(約3%w/v)を一連のStyragel(r)Waters ET2, HT3及びHT4の3カラムにインジェクトし、MW分離範囲を102〜106とするために流量は1.0mL/分とした。カラム温度(分離)は40℃に保つと共に、屈折計/LS検出器の温度は35℃に設定した。機器は単分散ポリスチレン標準で校正した。
1H−及び13C−NMRスペクトルは、Varian 300及びBruker AMX 600分光分析器(ミルトン、オンタリオ州)を用いて25℃、CDCl3中で記録した。PDLLA含有量(%モル)は、式1を用いて算出した(実施例2の記載通り)。ただしI5.2pprsは5.2ppmの信号の強度を表し、3級プロトン(カルボニル基のα−部分)に対応している。この信号を正規化して1とした。重水(D20)中でも25℃で1H−NMRを実施し、自己集合ミセルの存在を立証した。
EAは酸化性雰囲気下で1021℃で実施した。熱伝導プローブを用い、二酸化窒素、炭酸、二酸化硫黄(NO2、SO2及びCO2)及び水の量を定量して窒素(N)、炭素(C)、水素(H)及びイオウ(S)原子の量をサンプルに提供した。PVP及びPDLLAのブロック組成物は、それぞれ反復単位C6H4O2及びC3H4O2のに相当する。PDLLA含有量(%モル)は式(2)を用い(実施例2の記載に同じ)、かつ(C)及び(N)原子の含有量に基づいて算出した。
MALDI−TOF質量スペクトルは、Micromass TofSpec-2E質量分析(マンチェスター、イギリス)により得た。機器は、加速電位+20kVの陽イオンリフレクトロンモードで操作した。スペクトルは少なくとも100回のレーザーショットを平均して得た。ジスラノールはマトリクス、クロロホルムは溶媒として用いた。ヨウ化ナトリウムはメタノールに溶解し、イオン化剤として使用した。サンプルはポリマー溶液20μL(6〜8mg/mL)とマトリクス溶液20μL(10mg/mL)及びイオン化剤溶液10μL(2mg/mL)を混合して調製した。これらの混合液1mLをターゲットプレートに載せ、窒素気流により溶媒を除去した。外部マルチポイント校正は、ブラジキニン(1060.2g/mol)、アンジオテンシン(1265.5g/mol)、物質P(1347.6g/mol)、レニンの基質であるテトラデカペプチド(1759.0g/mol)及びインスリン(5733.5g/mol)を標準として使用することにより実施した。
BASFプロトコル(米国薬局方)に従い、1a型ウベローデ粘度計を用いてホモポリマーPVP−OHの制限的な粘度値である「K値」(あるいはフィケンツッシャーのK値)を測定した。Mvは、K−値を用いて式Mv=22.22(K+0.075K2)1.69より直接得ることができる。
CACは定常状態ピレン蛍光法により測定した(Benahmed他Pharm. Res. 18:323-328 2001)。以下に方法を簡単に記載する。ピレンを10−7M含有する数種類のポリマー水溶液を調製し、暗所、4℃で一晩撹拌した。定常状態蛍光スペクトル(λex’、390nm)は、20℃で5分間撹拌した後、Series 2 Amnico Bowman蛍光光度計(スペクトロニックインスツルメンツ社、ロシェスター、ニューヨーク州)を用いて測定した。実験はそれぞれ2回ずつ実施した。
TGA測定値は、TA Instrument Hi-Res TGA 2950 Thermogravimetric Analyser(ニューキャッスル、デラウェア州)で収集した。
メルカプト化合物は、鎖端を官能基化し、ポリマー分子量を間接的に制御することのできる、良好な連鎖移動剤である(Ranucci他Macroml. Chem. Phys. 196:763-774 1995;Ranucci他Macromol. Chem. Phys. 201:1219-1225 2000;Sanner他Proceedings of the International Symposium on Povidone; University of Kentucky: Lexington, KY, page 20, 1983)。ヒドロキシル基は、ビニルモノマーのフリーラジカル重合においてCTAとしてMCEを用いることにより、ポリマー鎖の末端に導入することができる。しかし、メルカプト誘導体の存在下でVPをラジカル重合したところ、少量の官能基化短鎖オリゴマー分画のみが得られたことが報告された。さらに、製品中には末端に官能基を持たない大量の高MWポリマーが確認されている。これは、チオールからVPへの高い移動係数による(Ranucci他Macromol. Chem. Phys. 196:763-774 1995; Ranucci 他Macromol. Chem. Phys. 201:1219-1225 2000)。VPのフリーラジカル重合においては、ラジカルが溶媒に移動しておそらくはモノマーに転移することができる。従って、官能基化PVPは特定の溶媒(すなわちイソプロポキシエタノール)を用いて合成されていた。しかし、PVPの官能基化は定量的に制御されなかった(Ranucci他Macromol. Chem. Phys. 196:763-774 1995; Ranucci他Macromol. Chem. Phys. 201:1219-1225 2000)。ヒドロキシル末端を有するPVPホモポリマーを定量的に得、かつその分子量プロフィールも制御するために、本発明においてはIPA、MCE及びヒドロキシルを有するアゾ開始剤(AMPAHE)を全て合わせてVPをラジカル重合している(図3参照)。
Claims (24)
- ジブロック及びトリブロックコポリマーを調製する方法であって、
(a)ラジカル開始剤、及び、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n−プロパノール、n−ブタノール、2−ブタノール、tert−ブタノール、1−ペンタノール及び2−ペンタノールからなる群から選択されるアルコール溶媒の存在下でN−ビニル−2−ピロリドンのラジカル重合を実施してヒドロキシ末端を有するポリ(N−ビニルピロリドン)を形成する、及び
(b)触媒又は塩基、及びマクロ開始剤の存在下でのモノマーあるいはコモノマーのイオン重合であって、前記マクロ開始剤が段階(a)で形成されたヒドロキシ末端を有するポリ(N−ビニルピロリドン)である重合を実施することにより前記ジブロック及びトリブロックコポリマーを調製する段階を含む方法。 - ジブロック及びトリブロックコポリマーを調製する方法であって、
(a)ラジカル開始剤、2−メルカプトエタノール、3−メルカプト−1−プロパノール、3−メルカプト−2−プロパノール、4−メルカプト−1−ブタノール、3−メルカプト−2−ブタノール及び6−メルカプト1−ヘキサノールからなる群から選択されるチオール誘導体である連鎖移動剤、及び、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n−プロパノール、n−ブタノール、2−ブタノール、tert−ブタノール、1−ペンタノール及び2−ペンタノールからなる群から選択されるアルコール溶媒の存在下でN−ビニル−2−ピロリドンのラジカル重合を実施してヒドロキシ末端を有するポリ(N−ビニルピロリドン)を形成する、及び
(b)触媒又は塩基、及びマクロ開始剤の存在下でのモノマーあるいはコモノマーのイオン重合であって、前記マクロ開始剤が段階(a)で形成されたヒドロキシ末端を有するポリ(N−ビニルピロリドン)である重合を実施することにより前記ジブロック及びトリブロックコポリマーを調製する段階を含む方法。 - 請求項1又は2に記載の方法であって、前記モノマーあるいはコモノマーが環状あるいはビニルである方法。
- 請求項1又は2に記載の方法であって、前記モノマーあるいはコモノマーがポリエステルである方法。
- 請求項4に記載の方法であって、前記ポリエステルが分解性である方法。
- 請求項5に記載の方法であって、前記ポリエステルがポリ(D,L−ラクチド)、ポリ(D−ラクチド)、ポリ(L−ラクチド)、ポリ(ε−カプロラクトン)及びポリ(γ−カプロラクトン)からなる群から選択される方法。
- 請求項1又は2に記載の方法であって、前記ラジカル開始剤が2,2’−アゾビス(2−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−プロピオンアミド、2,2’−アゾビス(2−メチル−N−[2−(1−ヒドロキシブチル)]−プロピオンアミド及び1,1−アゾビス(シクロヘキサン−カルボニトリル)からなる群から選択されるアゾ誘導体である方法。
- 請求項1又は2に記載の方法であって、前記触媒がアルミニウムあるいはスズアルコキシドであり、前記塩基が水素化カリウムあるいはナトリウムである方法。
- 請求項1又は2に記載の方法であって、段階(a)で形成された前記ポリ(N−ビニルピロリドン)が少なくとも一方の鎖端にヒドロキシル基を含む方法。
- 請求項1又は2に記載の方法であって、段階(a)で形成された前記ポリ(N−ビニルピロリドン)が溶解及び沈殿によって分離される方法。
- 請求項10に記載の方法であって、前記溶解のための溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノール(イソプロピルアルコール)、アセトン、2−ブタノン、4−メチル−2−ペンタノン、ジクロロメタン及びテトラヒドロフランからなる群から選択される方法。
- 請求項11に記載の方法であって、前記溶解のために少なくとも2つの溶媒を組み合わせる方法。
- 請求項10に記載の方法であって、前記沈殿のための溶媒がジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン及びキシレンからなる群から選択される方法。
- 請求項13に記載の方法であって、前記沈殿のために少なくとも2つの溶媒を組み合わせる方法。
- 請求項1又は2に記載の方法であって、段階(a)で形成された前記ポリ(N−ビニルピロリドン)が100℃を上回る最終温度で減圧下乾燥される方法。
- 請求項1又は2に記載の方法であって、段階(a)で形成された前記ポリ(N−ビニルピロリドン)が不活性有機溶媒を用いた共沸蒸留によって乾燥される方法。
- 請求項16に記載の方法であって、前記不活性有機溶媒がトルエン、キシレン及びヘプタンからなる群から選択される方法。
- 請求項1又は2に記載の方法であって、前記ジブロック及びトリブロックコポリマーが不活性有機溶媒を用いた沈殿によって分離される方法。
- 請求項18に記載の方法であって、前記不活性溶媒がジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン及びキシレンからなる群から選択される方法。
- 請求項19に記載の方法であって、前記沈殿のために少なくとも2つの不活性有機溶媒を組み合わせる方法。
- 請求項1に記載の方法であって、段階(a)で形成された前記ポリ(N−ビニルピロリドン)が1,000D〜700kDの分子量を有する方法。
- 請求項1又は2に記載の方法であって、前記ジブロック及びトリブロックコポリマーが2000〜700kDの分子量を有する方法。
- 請求項1又は2に記載の方法であって、前記ジブロック及びトリブロックコポリマーが水溶液中で自己集合してポリマーミセルとなる方法。
- 請求項1又は2に記載の方法であって、前記ジブロック及びトリブロックコポリマーが水溶液中で自己集合して安定化ナノ粒子となる方法。
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