JP5026047B2 - 自己免疫疾患の発症に関わる自己応答性t細胞またはt細胞受容体の同定方法、およびその利用 - Google Patents
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Janko Nikolich-Zugich et al.,The Many Important Factors of T-cell Repertoire Diversity,Nature reviews/immunology,Vol.4,123-132,Feb 2004 Christophe Pannetier et al.,The sizes of the CDR3 hypervariable regions of the murine T-cell receptor β chains vary as a function of the recombined germ-line segment,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,Vol.90,4319-4323,May 1993 Giok Kim et al.,CDR3 Size Spectratyping and Sequencing of Spectratype-Derived TCR of Spinal Cord T Cells in Autoimmune Encephalomyelitis,J. Immunol.,1998,160:509-513 Jason G. Huang et al.,The central residues of a T cell receptor sequence motif are key determinants of autoantigen recognition in murine experimental autoimmune encephalomyelitis,Eur. J. Immunol.,2005,35;299-304 Rieko Arakaki et al.,Development of Autoimmune Exocrinopathy Resembling Sjogren’s Syndrome in Adoptively Transferred Mice With Autoreactive CD4+ T Cells,ARTHRITIS & RHEUMATISM,Vol.48,No.12,Dec 2003,3603-3609 Marcin W. Wlodarski et al.,Pathologic clonal cytotoxic T-cell responses:nonrandom nature of the T-cell-receptor restriction in large granular lymphocyte leukemia,Blood,15,Oct 2005,Vol.106,No.8,2769-2780
1)TCR遺伝子中のCDR3領域を構成するポリヌクレオチドの長さの多様性を検出するポリヌクレオチド長検出工程
2)TCRタンパク質中のCDR3領域を構成するポリペプチドの長さの多様性を検出するポリペプチド長検出工程
の少なくとも一つの工程によって検出される同定方法。
1)TCR遺伝子中のCDR3領域を構成するポリヌクレオチドの塩基配列の多様性を検出する塩基配列検出工程
2)TCRタンパク質中のCDR3領域を構成するポリペプチドのアミノ酸配列の多様性を検出するアミノ酸配列検出工程
の少なくとも一つの工程によって検出される同定方法。
本実施の形態の同定方法は、自己免疫疾患に関わる自己応答性T細胞のレパトアの多様性に偏りを生じるという、本願発明者によって独自に見出された事実に基づいている。以下に、本実施の形態の同定方法について説明する。
ポリヌクレオチド長検出工程は、TCR遺伝子中のCDR3領域を構成するポリヌクレオチドの長さの多様性を検出することができる工程であればよく、特に限定されない。当該ポリヌクレオチド長検出工程において、T細胞群におけるレパトアの多様性の偏りを、TCR遺伝子中のCDR3領域を構成するポリヌクレオチドの長さの多様性の偏りを指標として検出することによって、自己免疫疾患の発症に関わる自己免疫応答性T細胞およびT細胞受容体を容易に同定することができる。つまり、正常なT細胞群では、TCR遺伝子中のCDR3領域を構成するポリヌクレオチドの長さの多様性に偏りがないが、自己免疫応答性T細胞群では、TCR遺伝子中のCDR3領域を構成するポリヌクレオチドの長さの多様性に偏りを生じる場合がある。したがって、TCR遺伝子中のCDR3領域を構成するポリヌクレオチドの長さの多様性の偏りを検出することによって、自己免疫疾患の発症に関わる自己免疫応答性T細胞およびT細胞受容体を同定することが可能となる。
ポリペプチド長検出工程は、TCRタンパク質中のCDR3領域を構成するポリペプチドの長さの多様性を検出することができる工程であればよく、特に限定されない。当該ポリペプチド長検出工程において、T細胞群におけるレパトアの多様性の偏りを、TCRタンパク質中のCDR3領域を構成するポリペプチドの長さの多様性の偏りを指標として検出することによって、自己免疫疾患の発症に関わる自己免疫応答性T細胞およびT細胞受容体を容易に同定することができる。つまり、正常なT細胞群では、TCRタンパク質中のCDR3領域を構成するポリペプチドの長さの多様性に偏りがないが、自己免疫応答性T細胞群では、TCRタンパク質中のCDR3領域を構成するポリペプチドの長さの多様性に偏りを生じる場合がある。したがって、TCRタンパク質中のCDR3領域を構成するポリペプチドの長さの多様性の偏りを検出することによって、自己免疫疾患の発症に関わる自己免疫応答性T細胞およびT細胞受容体を同定することが可能となる。
塩基配列検出工程は、TCR遺伝子中のCDR3領域を構成するポリヌクレオチドの塩基配列の多様性を検出することができる工程であればよく、特に限定されない。当該塩基配列検出工程において、T細胞群におけるレパトアの多様性の偏りを、TCR遺伝子中のCDR3領域を構成するポリヌクレオチドの塩基配列の多様性の偏りを指標として検出することによって、自己免疫疾患の発症に関わる自己免疫応答性T細胞およびT細胞受容体を容易に同定することができる。つまり、正常なT細胞群では、TCR遺伝子中のCDR3領域を構成するポリヌクレオチドの塩基配列の多様性に偏りがないが、自己免疫応答性T細胞群では、TCR遺伝子中のCDR3領域を構成するポリヌクレオチドの塩基配列の多様性に偏りを生じる。したがって、TCR遺伝子中のCDR3領域を構成するポリヌクレオチドの塩基配列の多様性の偏りを検出することによって、自己免疫疾患の発症に関わる自己免疫応答性T細胞およびT細胞受容体を同定することが可能となる。
アミノ酸配列検出工程は、TCRタンパク質中のCDR3領域を構成するポリペプチドのアミノ酸配列の多様性を検出することができる工程であればよく、特に限定されない。当該アミノ酸配列検出工程において、T細胞群におけるレパトアの多様性の偏りを、TCRタンパク質中のCDR3領域を構成するポリペプチドのアミノ酸配列の多様性の偏りを指標として検出することによって、自己免疫疾患の発症に関わる自己免疫応答性T細胞およびT細胞受容体を容易に同定することができる。つまり、正常なT細胞群では、TCRタンパク質中のCDR3領域を構成するポリペプチドのアミノ酸配列の多様性に偏りがないが、自己免疫応答性T細胞群では、TCRタンパク質中のCDR3領域を構成するポリペプチドのアミノ酸配列の多様性に偏りを生じる。したがって、TCRタンパク質中のCDR3領域を構成するポリペプチドのアミノ酸配列の多様性の偏りを検出することによって、自己免疫疾患の発症に関わる自己免疫応答性T細胞およびT細胞受容体を同定することが可能となる。
本実施の形態の判定方法は、自己免疫疾患の発症または発症可能性を判定する方法であって、本願発明の自己免疫疾患の発症に関わる自己応答性T細胞およびT細胞受容体の同定方法の何れかを用いるものである。本願発明の同定方法については先に詳細に説明したので、ここでは説明を省略することにする。
本発明の同定キットは、本発明の自己免疫疾患の発症に関わる自己応答性T細胞またはT細胞受容体の同定方法を実施するためのものであればよく、これに含まれる具体的な構成、材料、機器等は、特に限定されるものではない。具体的には、上記同定方法の各工程を実施するための物が含まれていればよい。例えば、TCR遺伝子のCDR3領域を増幅するためのプライマーが含まれることが好ましい。
2匹のBALB/Cマウス(雌、7週齢)に対し、SEB(25μg)を5日毎に8回免疫した。最終免疫から9日後にサクリファイスを行い、B細胞およびCD8+T細胞を除去した脾細胞から、Dyna beads(DYNAL社製)を用いてVβ+8細胞を単離した。なお、Vβ+8細胞の具体的な単離方法は、添付のプロトコールに従った。
Cβプライマー :5’-CTTGGGTGGAGTCACATTTCTC-3’(配列番号2)
次いで、増幅されたDNA断片をTOPOベクター(Invitrogen社製)にクローニングし、当該ベクターを用いて大腸菌を形質転換した。なお、形質転換された大腸菌を、カナマイシンを含有するLB培地上で選択した。
上述したように、上記実験は、2匹のBALB/Cマウス(以下、各々をNo.1個体、No.2個体と呼ぶ)に対して行った。上記実験の結果、No.1個体からは、21種類のCDR3領域の塩基配列が得られた。また、No.2個体からは、15種類のCDR3領域の塩基配列が得られた。
次いで、No.1個体由来の21種類のCDR3領域のアミノ酸配列、およびNo.2個体由来の15種類のCDR3領域のアミノ酸配列に共通した特徴的な配列が存在するか否かについて検討した。
Claims (8)
- 自己免疫疾患の発症に関わる自己応答性T細胞またはT細胞受容体の同定方法であって、
T細胞群におけるレパトアの多様性の偏りを検出する多様性検出工程を含み、
上記多様性検出工程では、TCR遺伝子またはTCRタンパク質中のCDR3領域の多様性の偏りが検出され、
上記CDR3領域の多様性の偏りは、以下の1)および2)の少なくとも一つの工程によって検出されることを特徴とする同定方法。
1)TCR遺伝子中のCDR3領域を構成するポリヌクレオチドの長さの多様性を検出するポリヌクレオチド長検出工程であって、TCR遺伝子中のCDR3領域が、39個のヌクレオチドから構成されているT細胞の割合と、TCR遺伝子中のCDR3領域が、39個以外のヌクレオチドから構成されているT細胞の割合とが比較される工程
2)TCRタンパク質中のCDR3領域を構成するポリペプチドの長さの多様性を検出するポリペプチド長検出工程であって、TCRタンパク質中のCDR3領域が、13個のアミノ酸から構成されているT細胞の割合と、TCRタンパク質中のCDR3領域が、13個以外のアミノ酸から構成されているT細胞の割合とが比較される工程。 - 上記ポリヌクレオチド長検出工程は、T細胞におけるTCR遺伝子中のCDR3領域の長さが、39個のヌクレオチドを中心として、正規分布しているか否かを検出する工程を含み、
上記ポリペプチド長検出工程は、T細胞におけるTCRタンパク質中のCDR3領域の長さが、13個のアミノ酸を中心として、正規分布しているか否かを検出する工程を含むことを特徴とする請求項1に記載の同定方法。 - 上記ポリヌクレオチド長検出工程は、T細胞におけるTCR遺伝子中のCDR3領域が、30〜48個のヌクレオチドから構成されるように分布しているか否かを検出する工程を含み、
上記ポリペプチド長検出工程は、T細胞におけるTCRタンパク質中のCDR3領域が、10〜16個のアミノ酸から構成されるように分布しているか否かを検出する工程を含むことを特徴とする請求項1または2に記載の同定方法。 - 自己免疫疾患の発症に関わる自己応答性T細胞またはT細胞受容体の同定方法であって、
T細胞群におけるレパトアの多様性の偏りを検出する多様性検出工程を含み、
上記多様性検出工程では、TCR遺伝子またはTCRタンパク質中のCDR3領域の多様性の偏りが検出され、
上記CDR3領域の多様性の偏りは、以下の1)および2)の少なくとも一つの工程によって検出されることを特徴とする同定方法。
1)TCR遺伝子中のCDR3領域を構成するポリヌクレオチドの塩基配列の多様性を検出する塩基配列検出工程であって、TCR遺伝子中のCDR3領域が、グリシン(G)、セリン(S)、スレオニン(T)、アスパラギン(N)およびグルタミン(Q)からなる群より選択されるアミノ酸のうち、少なくとも1つのアミノ酸が連続して配置されることによって形成される、2つのアミノ酸からなる親水性領域をコードするT細胞の割合と、当該親水性領域をコードしないT細胞の割合とが比較される工程
2)TCRタンパク質中のCDR3領域を構成するポリペプチドのアミノ酸配列の多様性を検出するアミノ酸配列検出工程であって、上記アミノ酸配列検出工程では、TCRタンパク質中のCDR3領域が、グリシン(G)、セリン(S)、スレオニン(T)、アスパラギン(N)およびグルタミン(Q)からなる群より選択されるアミノ酸のうち、少なくとも1つのアミノ酸が連続して配置されることによって形成される、2つのアミノ酸からなる親水性領域を有するT細胞の割合と、当該親水性領域を有さないT細胞の割合とが比較される工程 - 上記親水性領域を形成する2つのアミノ酸は、少なくとも一方がグリシン(G)であることを特徴とする請求項4に記載の同定方法。
- 上記自己免疫疾患が、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎、自己免疫性溶血性貧血、発作性血色素尿症、特発性血小板減少性紫斑病、シェーグレン症候群、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、多発性筋炎、強皮症または混合結合組織病であることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の同定方法。
- 生体から分離された生体サンプルを用いて自己免疫疾患の発症または発症可能性を判定する方法であって、
請求項1〜6の何れか1項に記載の同定方法によって自己応答性T細胞またはT細胞受容体を検出する工程を含むことを特徴とする判定方法。 - 請求項1〜6の何れか1項に記載の同定方法を実施するための同定キットであって、
TCR遺伝子中のCDR3領域を増幅可能なプライマー対を含むことを特徴とする同定キット。
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