JP4992074B2 - シアル酸誘導体、及びシアル酸含有糖誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
シノノン酸の総称のことであり、N−アセチルノイラミン酸、N−グリコリルノイラミ
ン酸、デアミノノイラミン酸の3大分子種と、それらのアセチル化体、ラクチル化体、
硫酸化体等の修飾シアル酸が知られている。これらのシアル酸はの多様性は、他の単糖
類にはない特徴の一つであり、シアル酸が独特の生物学的機能を有すると考えられている一つの根拠である。
直接的なシアリル化反応の方法として、非特許文献1、非特許文献2及び非特許文献3に、5位の保護基をN−Troc、N-Fnmoc、N−TFA、又はNトリクロロアセチルとした変換された誘導体を用いる方法が開示されている。このような誘導体を過剰量用いて、溶媒としてアセトニトリルやプロピオニトリル等の配位性溶媒を用いて、α−選択性を得ている。しかし、非特許文献1、非特許文献2及び非特許文献3に開示された方法では、収率が低く、満足できる値を得ることはできない。また、オリゴマー合成が容易にできる方法ではなかった。
また、本発明は、シアル酸を糖供与体として用いる糖受容体とのグリコシル化反応において、高い収率及び高いα選択性を有するグリコシル結合を形成することのできるグリコシル化法(シアル酸含有糖誘導体の製造方法)を提供することにある。
また、本発明によれば、シアル酸を糖供与体として用いる糖受容体とのグリコシル化反応において、高い収率及びα選択性を有するグリコシル結合を形成することのできるシアル酸含有糖誘導体の製造方法が提供される。
本発明のシアル酸誘導体は、下記一般式(1)で表わされる。
本発明のシアル酸誘導体を製造する方法に特に制限はなく、従来公知の方法によって製造することができる。本発明のシアル酸誘導体を製造する方法としては、例えば、以下の方法が挙げられる。
まず、式(8)で表わされる化合物の8位及び9位に環状保護基を導入し、5位の窒素に保護基を導入する。次いで、4位の酸素に保護基を導入した後、4位の酸素及び5位の窒素をケトン基によって結合させ、環状保護基を形成する。次いで、脱アセチル化、クロロアセチル化を行い、式(7)で表わされる化合物を得る。なお、各工程における反応は公知の反応であり、従来より公知の方法に従って実施することができる。
本発明のシアル酸含有糖誘導体の製造方法は、本発明のシアル酸誘導体を、糖誘導体と反応させる工程を有する。
用いられる糖誘導体としては、下記一般式(4)で表わされる糖誘導体が挙げられる。
また、一般式(5)で表わされる糖誘導体の具体例としては、例えば、R9が水素であり、R10がケトン基である、下記一般式(6)で表わされる化合物が挙げられる。
本発明のシアル酸含有糖誘導体の製造方法において、一般式(1)で表わされるシアル酸誘導体と、糖誘導体との反応は、適当な有機溶媒中で実施することができるが、塩化メチレン、及び塩化メチレンを主成分とする溶媒等の中で実施することが好ましい。また、補助溶媒として、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジエチルエーテル、ニトロメタン、トルエン、ジメチルホルムアミド等を用いることが好ましい。従来、シアル酸含有等誘導体を製造する際は、糖供与体であるシアル酸誘導体と糖受容体とをアセトニトリル中で行うことが通常であったが、本発明の方法によれば、塩化メチレンを使用することができ、カチオン中間体の活性を高めることができる溶媒を用いることができる点から好ましい。
反応は、−78〜0℃程度の温度で、0〜5時間程度行なうことが好ましく、また反応系にはモレキュラーシーブスを存在させて行うことが好ましい。また、シアル酸誘導体を活性化させる必要があり、そのために、反応系に活性化剤を混合することが好ましい。このような活性化剤としては、例えば、N−ヨードコハク酸イミド、トリフルオロメタンスルホン酸、N−ヨードコハク酸イミド+トリフルオロメタンスルホン酸銀、ジメチル(チオメチル)スルホニウムトリフレート等が挙げられる。
実施例1
下記式(9)で表わされる化合物(60g)をメタノール(300mL)及びメタンスルホン酸(66.7mL)混合溶液に加え、60℃の温度で12時間反応を行った。12時間反応を行った後、反応溶液の一部をサンプリングし、TLC(溶媒;クロロホルム/メタノール/水=3/6/1、RF=0.5)を行って反応の終了を確認した。次いで、トリエチルアミン(14.3mL)を添加し、反応溶液を減圧下濃縮し、粗生成物を得た(158.8g)。
実施例1で中間物質として得られた、式(11)で表わされる化合物(4.9g)を、テトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、次いで、モレキュラーシーブス4A(1g)を加え、ボロラントリメチルアミン(4.5g)、トリクロロアルミ(8.2g)を氷冷下で加え、室温まで温度を上昇させた後、16時間反応を行った。16時間反応を行った後、溶液の一部をサンプリングし、TLC(溶媒;クロロホルム/メタノール=15/1、Rf=0.4)を行って反応の終了を確認した。次いで、不溶物をセライトろ過によって除去した。次いで、1N硫酸水溶液−酢酸エチル混合溶液(1:1、1000mL)に注いで20分間撹拌を行った。次いで、酢酸エチルを用いて抽出を行った。得られた抽出溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥を行った後濃縮し、得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール、メタノール含有量=1.5%)にて精製を行い、下記式(15)で表わされる化合物(メチル(フェニル5−アミノ−9−O−ベンジル−4−O,5−N−カルボニル−3,5−ジデオキシ−2−チオ−D−グリセロ−β−D−ガラクト−2−ノヌロピラノシド)オネート))を得た(74.6g、収率:93%)。
実施例1で得られた、式(14)で表わされるシアル酸誘導体を糖供与体として用い、下記式(17)で表わされる糖誘導体を糖受容体として、グルコースのシアル酸含有糖誘導体の製造を行った。
反応は、糖誘導体及び糖受容体を等モル量となるように用い、塩化メチレン及びアセトニトリルの混合溶液(塩化メチレン:アセトニトリル=3:2)中で、N−ヨードコハク酸イミド(糖供与体及び糖受容体の1.2倍モル量)、トリフルオロメタンスルホン酸(糖供与体及び糖受容体の0.1倍モル量、及びモレキュラーシーブス3A(糖供与体及び糖受容体に対して0.5g/ミリモル)の存在下で行った。なお、糖供与体の濃度は10mL/ミリモルであり、反応は3時間行い、反応温度は、反応開始時が−78℃で、その後、徐々に上昇させ、反応終了時の温度を−40℃となるようにして反応を行い、下記式(18)で表わされる化合物(メチル2,3,4-トリ-O-ベンジル-6-O-(メチル 7-O-アセチル-5-アミノ-9-O-ベンジル-4-O,5-N-カルボニル -8-O-クロロアセチル-3,5-ジデオキシ-D-グリセロ−β−D-ガラクト-2-ノヌロピラノイルオネート)-a-D-グルコピラノシド)を得た。反応の収率は94%であり、α体及びβ体の混合比(α/β)は95/5以上であった。なお、α体及びβ体の量は1H−NMRにより測定を行った。また、α体及びβ体の混合比(α/β)が95/5以上であることは、β体が検出されない(β体の存在量は検出限界以下である)ことを意味する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.17-7.34 (m, 20H, aromatic), 5.36 (br-s, 1H, NH), 5.29 (br-ddd, 1H, H-8’), 5.24 (dd, 1H, H-7’, J6’,7’= 1.4 Hz, J7’,8’= 10.1 Hz), 4.90 (d, 1H, Bn, J = 11.1 Hz), 4.63-4.80 (m, 5H, Bn ), 4.62 (d, 1H, H-1, J1,2= 3.4 Hz), 4.52 (d, 1H, Bn, J = 12.1 Hz), 4.07 (d, 1H, CH2Cl, Jgem = 15.0 Hz), 4.14-4.21 (m, 4H, H-6a, H-6’, Bn, CH2Cl), 3.94 (dd, 1H, H-3, J2,3=9.7 Hz, J3,4= 9.2 Hz), 3.88 (m, 1H, H-4’), 3.72-3.76 (m, 4H, H-5’, OMe), 3.58 (dd, 1H, H-4, J3,4=9.2 Hz, J4,5= 9.7 Hz), 3.49 (dd, 1H, H-1, J1,2 = 3.4 Hz, J2,3 = 9.7 Hz), 3.34-3.37 (m, 4H, H-6b, OMe), 3.24 (dd, 1H, H-9a’, J8’,9a’ = 1.4 Hz, Jgem= 11.6 Hz), 2.90-2.96 (m, 2H, H-5’, H-3’eq.), 2.86 (dd, 1H, H-9b’, J 8’,9b’ = 2.4 Hz, J gem = 11.6 Hz). 2.24 (dd, 1H, H-3’ax. J = 13.0 Hz, Jgem= 12.6 Hz), 1.64 (s, 3H, Ac)
反応溶媒をアセトニトリルとした以外は、実施例1と同様に操作を行い、反応を行った。式(18)で表わされる化合物の収率は91%であり、α体及びβ体の混合比(α/β)は95/5以上であった。
反応溶媒を塩化メチレンとし、反応終了時の温度を−50℃とした以外は、実施例1と同様に操作を行い、反応を行った。式(18)で表わされる化合物の収率は95%であり、α体及びβ体の混合比(α/β)は95/5以上であった。
反応溶媒を、塩化メチレン及びMeNO2の混合溶媒(塩化メチレン:MeNo2=2:1)とし、反応終了時の温度を−50℃とした以外は、実施例1と同様に操作を行い、反応を行った。式(18)で表わされる化合物の収率は93%であり、α体及びβ体の混合比(α/β)は95/5以上であった。
実施例1で得られた、式(14)で表わされるシアル酸誘導体を糖供与体として用い、下記式(19)で表わされる糖誘導体を糖受容体として、シアル酸含有糖誘導体の製造を行った。
反応は、糖受容体1モルに対し、糖供与体を1.5モル用い、反応溶媒として塩化メチレンを用い、N−ヨードコハク酸イミド(糖受容体の1.8倍モル量)、トリフルオロメタンスルホン酸(糖受容体の0.15倍モル量、及びモレキュラーシーブス3A(糖供与体及び糖受容体に対して0.5g/ミリモル)の存在下で行った。なお、反応は5時間行い、反応温度は−78℃とした。得られた化合物(メチル[オクチル5-アミノ-4-O,5-N-カルボニル-3,5-ジデオキシ-8-O-(メチル5-アミノ-9-O-ベンジル-4-O,5-N-カルボニル-7,8-O-ジクロロアセチル-3,5-ジデオキシ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシルオネート)-D-グリセロ-α-D- ガラクト-2-ノヌロピラノシド]オネート)は、下記式(20)で表わされる。反応の収率は86%であり、α体及びβ体の混合比(α/β)は95/5以上であった。
実施例7で得られた、式(20)で表わされる化合物のクロロアセチル基を除去した化合物(下記式(21))を糖受容体として用い、糖供与体の使用量を糖受容体の3倍モル量用いた以外は実施例7と同様に操作を行い、シアル酸含有糖誘導体の製造を行った。得られた化合物(メチル[オクチル 5-アミノ-9-O-ベンジル-4-O,5-N-カルボニル-3,5-ジデオキシ-8-O-(メチル 5-アミノ-9-O-ベンジル-4-O,5-N-カルボニル-3,5-ジデオキシ-8-O-(メチル5-アミノ-9-O-ベンジル-4-O,5-N-カルボニル-7,8-O-ジクロロアセチル-3,5-ジデオキシ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシルオネート)-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシルオネート)-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシド]オネート)は、下記式(22)で表わされる。反応の収率は89%であり、α体及びβ体の混合比(α/β)は95/5以上であった。
[α]D 21 -28.6 (c 1.53, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.24-7.39 (m, 15H, aromatic), 5.77-5.81 (br-s, 1H, NHx2), 5.33-5.41 (m, 1H, H-7’’,H-8’’, NH), 4.59 (d, 1H, Bn, Jgem= 12.1 Hz), 4.46-4.55 (m, 4H, Bn), 4.35-4.39 (m, 2H, Bn, CH2Cl ), 4.30 (m, 1H, H-8), 4.19 (d, 1H, CH2Cl, Jgem = 15.0 Hz), 4.18 (m, 1H, H-6’’), 3.65-4.03 (m, 23H, H-4, H-4’, H-4’’, H-6, H-6’, H-7, H-7’, H-8’, H-9a, H-9b, H-9a’, H-9b’, OMe x3, CH2Cl x2), 3.52-3.62 (m, 3H, H-9a’’, H-9b’’, OCH2), 3.37-3.50 (m, 2H, H-5, H-5’), 3.17-3.28 (m, 3H, , OCH2, OHx2), 3.04 (dd, 1H, H-5’’, J = 10.1 Hz, J= 10.6 Hz ), 2.88-2.92 (m, 1H, H-3eq., H-3’eq., H-3’’eq) 2.24 (dd, 1H, H-3’ax., J = 12.6 Hz, J = 13.0 Hz), 2.23 (dd, 1H, H-3’’ax., J = 12.6 Hz, J = 13.0 Hz), 2.00 (dd, 1H, H-3ax., J = 12.6 Hz, J = 12.6 Hz), 1.49 (br-t, 2H, OCH2CH2), 1.26 (m, 10H, aliphatic), 0.87 (t, 3H, CH2CH3, J = 6.8 Hz) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3)a168.7, 168.3x2, 168.0, 167.3, 160.0x2, 159.3, 137.7, 137.6, 128.7, 128.6x2, 128.2, 128.0x2, 127.8, 127.7, (101.1,100.4, 100.3, anomeric), 76.8, 76.6x2, 75.7, 74.1, 73.6x2, 73.5, 71.4, 70.3, 70.1x2, 69.7, 67.0, 65.3, 58.9, 57.9, 57.4, 53.6x2, 53.0, 41.4, 40.4, 37.5, 37.1, 35.7, 31.9, 29.6, 29.4, 29.3, 26.0, 22.7, 14.1; IR (KBr) 3396, 2929, 1739, 1450, 750, 599 (cm-1); HRMS (ESI-TOF) Calcd for C66H83N3O27Cl2Na[M+Na]+ 1442.4483, found 1442.4487
実施例1で得られた、式(14)で表わされるシアル酸誘導体を糖供与体として用い、下記式(23)で表わされる糖誘導体を糖受容体として、シアル酸含有糖誘導体の製造を行った。
反応は、糖受容体1モルに対し、糖供与体を1.0モル用い、反応溶媒として塩化メチレンを用い、N−ヨードコハク酸イミド(糖受容体の1.2倍モル量)、トリフルオロメタンスルホン酸(糖受容体の0.1倍モル量、及びモレキュラーシーブス3A(糖供与体及び糖受容体に対して0.5g/ミリモル)の存在下で行った。なお、糖供与体の濃度は10mL/ミリモルであり、反応は5時間行い、反応初期の温度を、−78℃とし、徐々に温度を上昇させ、反応終了時の温度を−30℃とした。得られた化合物(メチル[オクチル7-O-アセチル-5-アミノ-4-O,5-N-カルボニル-3,5-ジデオキシ-8-O-(メチル 7-O-アセチル-5-アミノ-9-O-ベンジル-4-O,5-N-カルボニル-8-O-クロロアセチル-3,5-ジデオキシ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシルオネート)-D-グリセロ-α-D- ガラクト-2-ノヌロピラノシド]オネート)は、下記式(24)で表わされる。反応の収率は94%であり、α体及びβ体の混合比(α/β)は87/13であった。
[α]D 21 -6.33 (c 0.43, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.38 (m, 5H, aromatic), 5.46 (br-s, 1H, NH), 5.41 (m, 1H, H-8’), 5.39 (br-s, 1H, NH), 5.33 (dd, 1H, H-7’, J6’,7’= 1.4 Hz, J7’,8’= 10.1 Hz), 4.98 (dd, 1H, H-7, J6,7= 2.4 Hz, J7,8= 9.2 Hz), 4.61 (d, 1H, Bn, Jgem = 12.1 Hz), 4.39 (d, 1H, CH2Cl, Jgem= 15.5 Hz), 4.38 (d, 1H, Bn, Jgem = 12.1 Hz), 4.23 (dd, 1H, H-6’, J5’,6’ = 9.7 Hz, J6’,7’= 1.4 Hz), 4.18 (d, 1H, CH2Cl, Jgem= 15.5 Hz), 4.16 (m, 1H, H-8), 4.07 (dd, 1H, H-6, J5,6 = 9.7 Hz, J6,7 = 2.4 Hz), 3.93 (m, 1H, H-4), 3.92 (m, 1H, H-4’), 3.85 (s, 3H, OMe), 3.83 (m, 1H, H-9a ), 3.81 (s, 3H, OMe), 3.74 (m, 1H, OCH2 ), 3.70 (m, 1H, OH ), 3.52-3.59 (m, 2H, H-9a’, H-9b’), 3.40 (dd, 1H, H-9b, J 8,9b = 2.4 Hz, J gem = 9.7 Hz), 3.24 (dt, 1H, OCH2, J = 6.8 Hz, Jgem = 8.7 Hz), 3.08 (dd, 1H, H-5, J4,5= 10.6 Hz, J5,6 = 9.7 Hz), 3.02 (dd, 1H, H-5’, J4’,5’ = 12.6 Hz, J 5’,6’= 9.7 Hz), 3.01 (dd, 1H, H-3eq ), 2.92 (dd, 1H, H-3’eq., J3’eq.,4’= 3.9 Hz, Jgem= 12.1 Hz.), 2.15 (s, 3H, Ac), 2.09 (dd, 1H, H-3ax., J3ax.,4= 13.0 Hz, Jgem= 12.1 Hz), 2.08 (dd, 1H, H-3’ax., J3’ax.,4’= 13.0 Hz, Jgem= 12.1 Hz), 2.02 (s, 3H, Ac),1.54 (br-t, 2H, OCH2CH2), 1.28 (m, 10H, aliphatic), 0.88 (t, 3H, CH2CH3, J = 6.8 Hz) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 171.4, 171.2, 169.5, 168.7, 166.7, 159.3, 159.2, 137.1, 128.6, 128.1x2, (100.2, 99.9 anomeric),76.6, 74.3, 74.0, 73.5, 71.0, 69.3, 68.6, 67.3x2, 65.5, 65.3, 57.9, 57.8, 53.6, 53.2, 41.5, 37.4, 37.1, 31.8, 29.5, 29.3, 29.2, 25.9, 22.7, 20.9, 20.7, 14.1;IR (KBr) 3527, 3399, 2924, 2856, 1742, 1376, 1023, 772 (cm-1); HRMS (ESI-TOF) Calcd for C43H59N2O20ClNa [M+Na]+ 981.3242, found 981.3242
実施例9で得られた、式(24)で表わされる化合物のクロロアセチル基を除去した化合物(下記式(25))を糖受容体として用い、糖供与体の使用量を糖受容体の1.2倍モル量とし、N−ヨードコハク酸イミドの使用量を糖受容体の1.44倍モル量)、トリフルオロメタンスルホン酸の使用量を糖受容体の0.12倍モル量とした以外は実施例9と同様に操作を行い、シアル酸含有糖誘導体の製造を行った。得られた化合物(メチル[オクチル7-O-アセチル-5-アミノ-4-O,5-N-カルボニル-3,5-ジデオキシ-9-O-(メチル7-O-アセチル-5-アミノ-4-O,5-N-カルボニル-3,5-ジデオキシ-9-O-(メチル 7-O-アセチル-5-アミノ-9-O-ベンジル-4-O, 5-N-カルボニル-8-O-クロロアセチル-3,5-ジデオキシ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシルオネート)-D-グリセロ-a-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシルオネート)-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシド]オネート)は、下記式(26)で表わされる。反応の収率は83%であり、α体及びβ体の混合比(α/β)は95/5以上であった。
[α]D 21 -8.35 (c 0.70, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.25-7.38 (m, 5H, aromatic), 5.48 (br-s, 1H, NH), 5.46 (br-s, 1H, NH), 5.41 (br-s, 1H, NH), 5.38 (m, 1H, H-8’’), 5.34 (dd, 1H, H-7’’, J6’’,7’’= 1.9 Hz, J7’’,8’’= 10.6 Hz), 5.07 (dd, 1H, H-7 or H-7’, J = 9.2 Hz, J = 1.9Hz), 5.00 (dd, 1H, H-7 or H-7’, J = 9.2 Hz, J = 1.9Hz), 4.61 (d, 1H, Bn, Jgem = 12.1 Hz), 4.39 (d, 1H, CH2Cl, Jgem = 15.0 Hz), 4.38 (d, 1H, Bn, Jgem= 12.1 Hz), 4.23 (dd, 1H, H-6’’, J5’’,6’’= 9.7 Hz, J6’’,7’’= 1.9 Hz), 4.10-4.19 (m, 3H, H-8, H-8’, CH2Cl), 4.05-4.08 (m, 2H, H-6, H-6’), 3.76-3.95 (m, 14H, H-4, H-4’, H-4’’, H-9a, H-9a’, OMe x3), 3.70 (dt, 1H, OCH2, J = 6.3 Hz, Jgem = 9.2 Hz), 3.64 (d, 1H, OH, J = 4.8 Hz ), 3.51-3.55 (m, 3H, H-9a’’, H-9b’, H-9b’’), 3.38 (dd, 1H, H-9b, J8,9b = 2.4 Hz, J gem = 10.6 Hz), 3.24 (dt, 1H, OCH2, J = 6.8 Hz, Jgem = 9.2 Hz), 2.99-3.12 (m, 5H, H-3eq., H-3’eq., H-5, H-5’, H-5’’), 2.91 (dd, 1H, H-3’’eq., J3’’eq.,4’’= 3.4 Hz, Jgem= 12.1 Hz.), 2.00-2.18 ( m, 12H, H-3ax., H-3’ax., H-3’’ax., Ac x3), 1.54 (br-t, 2H, OCH2CH2), 1.27 (m, 10H, aliphatic), 0.88 (t, 3H, CH2CH3, J = 4.3 Hz) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 171.4, 171.3, 171.2, 169.6, 169.0, 168.6, 166.7, 159.3, 159.2x2, 137.1, 128.7, 128.2, 128.1, (100.2, 100.0x2, anomeric)76.6, 74.7, 74.4, 74.0, 73.5, 70.8x2, 69.2, 68.7, 67.4, 67.2, 65.3, 64.9, 57.9, 57.8, 53.8, 53.3, 41.5, 37.4, 37.0, 36.9, 31.9, 29.5, 29.3, 29.2, 25.9, 22.7, 21.0, 20.7, 14.2 ;IR (KBr) 3400, 2929, 1772, 1732, 743 (cm-1); HRMS (ESI-TOF) Calcd for C56H76N3O29ClNa[M+Na]+ 1312.4145, found 1312.4165
実施例8で得られた、式(22)で表わされる化合物50.6mgをエタノール1mL及び水1mLの混合物に溶解し、水酸化リチウム一水和物44.8mgを加え、80℃で7時間反応させた。反応溶液の一部をサンプリングし、TLC(溶媒;クロロホルム/メタノール/水=3/6/1)を行って反応の終了を確認した。次いで、反応溶液を減圧下濃縮し、得られた濃縮物を逆相のシリカゲル(溶媒;メタノール/水=10/90)にて精製を行い、式(27)で表わされる化合物(オクチル5-アミノ-8-O-(5-アミノ-8-O-(5-アミノ-9-O-ベンジル-3,5-ジデオキシ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシロン酸)-9-O-ベンジル-3,5-ジデオキシ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシロン酸)-9-O-ベンジル-3,5-ジデオキシ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシロン酸)を得た(35.7mg、収率:87%)。
実施例11で得られた式(27)で表わされる化合物4.0mg、及び炭酸水素ナトリウム50mgを水(40μL)に溶解し、室温下においたまま、無水酢酸(100μL)を加えた。次いで、室温で3時間撹拌した。3時間撹拌した後、反応溶液の一部をサンプリングし、TLC(溶媒;クロロホルム/メタノール水=9:9:1)を行って反応の終了を確認した。次いで、次いで、減圧下で溶媒を除去した後、メタノール500μL及び水500μLを加えて残渣を溶解させ、ナトリウムメトキシド6.8mgを加えた。室温下で24時間反応させた後、減圧下で溶媒を除去し、ゲルろ過(LH20)を用いて精製を行い、式(28)で表わされる化合物(オクチル 5-アセトアミド-8-O-(5-アセトアミド-8-O-(5-アセトアミド-9-O-ベンジル-3,5-ジデオキシ-D-グリセロ -α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシロン酸)-9-O-ベンジル-3,5-ジデオキシ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2 -ノヌロピラノシロン酸)-9-O-ベンジル-3,5-ジデオキシ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシロン酸)を得た(4.6mg、収率:87%)。
実施例12で得られた、式(28)の化合物14.3mgを、メタノール1mL及び水1mLの混合溶液に溶解し、1気圧の水素の存在下に反応させた。反応溶液の一部をサンプリングし、TLC(溶媒;クロロホルム/メタノール/水=9:9:1)を行って反応の終了を確認した。次いで、減圧下で溶媒を除去し、得られた粗精製物をゲルろ過(LH20)を用いて精製を行い、式(29)で表わされる化合物(オクチル 5-アセトアミド-8-O-(5-アセトアミド-8-O-(5-アセトアミド-3,5-ジデオキシ-D-グリセロ-α
-D-ガラクト -2-ノヌロピラノシロン酸)-3,5-ジデオキシ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシロン酸)-3,5-ジデオキシ-D-グリセロ-α-D-ガラクト-2-ノヌロピラノシロン酸)を得た(8.7mg、収率:77%)。
Claims (5)
- 請求項1又は2に記載のシアル酸誘導体を、糖誘導体と反応させる工程を有する、シアル酸含有糖誘導体の製造方法。
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