JP4955658B2 - Pyrimidine derivatives - Google Patents
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Description
本発明は、ピリミジン誘導体およびそれらの用途すなわちＰ２Ｙ１２受容体拮抗剤として、ヒトまたは他の哺乳動物の末梢血管、内臓血管、肝血管、腎血管、心臓血管、脳血管の疾患および血栓症を含む血小板凝集に関連する状態の治療および／または予防における使用に関する。 The present invention includes pyrimidine derivatives and their uses, ie P2Y 12 receptor antagonists, including human or other mammalian peripheral, visceral, hepatic, renal, cardiovascular, cerebrovascular and cerebrovascular diseases and thrombosis It relates to use in the treatment and / or prevention of conditions associated with platelet aggregation.
止血は血管系における血液の流動性を維持するための自然平衡であると考えられ、血管の傷害による過剰な血液損失を、固形の血餅を急速に形成することにより防ぐ。血管損傷後、血管の収縮と血小板粘着が急速に起こり、続いて血小板の凝集、凝固カスケードの活性化が起こり、最後に線溶系の活性化も起こる。止血異常は過剰の出血および血栓症を招き、いずれも生命に関わる状態である。 Hemostasis is thought to be a natural equilibrium to maintain blood fluidity in the vasculature, preventing excessive blood loss due to vascular injury by rapidly forming solid clots. After vascular injury, vasoconstriction and platelet adhesion occur rapidly, followed by platelet aggregation, activation of the coagulation cascade, and finally activation of the fibrinolytic system. Abnormal hemostasis leads to excessive bleeding and thrombosis, both of which are life-threatening.
一連の抗血小板剤が過去数年以上前から、異なる作用メカニズムに基づいて開発されてきた。抗血小板療法において最も広く使用される薬剤はアスピリンであるが、これはシクロオキシゲナーゼ−１を不可逆的に阻害し、それによってトロンボキサン経路に影響を及ぼす。必ずしも最適の効果を示すわけではないが、アスピリンによる治療は標準的療法である、これに対し新しい治療剤が比較され、評価される。 A series of antiplatelet agents have been developed based on different mechanisms of action over the past few years. The most widely used drug in antiplatelet therapy is aspirin, which irreversibly inhibits cyclooxygenase-1 thereby affecting the thromboxane pathway. Although not necessarily optimal, treatment with aspirin is a standard therapy, against which new therapeutic agents are compared and evaluated.
ホスホジエステラーゼ阻害剤であるジピリダモールおよびシロスタゾールならびにビタミンＫ拮抗剤（ワルファリン）のような他の薬剤が市販されているが、そのような薬剤として要求される全ての好ましい特徴を示していない。静脈投与でき、血小板凝集を阻止する３種の有力なＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗剤（アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、エプティフィバタイド（ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ）、およびチロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ））が市場で利用可能である。そのほか、いくつかの経口活性なＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤（例えば、シブラフィバン（ｓｉｂｒａｆｉｂａｎ）、ゼミロフィバン（ｘｅｍｉｌｏｆｉｂａｎ）またはオルボフィバン（ｏｒｂｏｆｉｂａｎ））はこれまでのところ臨床的開発に成功していない。 Other drugs such as the phosphodiesterase inhibitors dipyridamole and cilostazol and vitamin K antagonist (warfarin) are commercially available, but do not show all the desirable features required for such drugs. Three potent GPIIb / IIIa receptor antagonists that can be administered intravenously and block platelet aggregation (abciximab, eptifibatide, and tirofiban) are available on the market. In addition, some orally active GPIIb / IIIa antagonists such as sibrafiban, xemilofiban or orbofiban have not been successfully clinically developed so far.
アデノシン ５′−ジホスフェート（ＡＤＰ）が血小板活性化と凝集における主要なメディエーターであり、２つの血小板ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２と干渉する。 Adenosine 5'-diphosphate (ADP) is a major mediator in platelet activation and aggregation, interferes with two platelet ADP receptors P2Y 1 and P2Y 12.
血小板ＡＤＰ受容体の拮抗剤が知られており、血小板凝集を阻害し、抗血栓作用を示す。これまでに知られている最も効果的な拮抗剤は、チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ）、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）およびＣＳ−７４７のようなチエノピリジン類であり、臨床的に抗血栓剤として使用されてきた。これらの薬剤は、それらの活性な代謝物によって、不可逆的にＡＤＰ受容体のサブタイプＰ２Ｙ１２を阻害する。 Platelet ADP receptor antagonists are known and inhibit platelet aggregation and show antithrombotic activity. The most effective antagonists known so far are thienopyridines such as ticlopidine, clopidogrel and CS-747, which have been used clinically as antithrombotic agents. These agents, by their active metabolites, irreversibly inhibits subtype P2Y 12 ADP-receptor.
ＡＲ−Ｃ６９９３１ＭＸ（カングレロール（ｃａｎｇｒｅｌｏｒ））又はＡＺＤ６１４０のようないくつかのＰ２Ｙ１２拮抗剤はフェーズＩＩ臨床研究の段階に達している。これらの阻害剤は、選択的血小板ＡＤＰ受容体拮抗剤であり、ＡＤＰ−依存性血小板凝集を阻害し、インビボで有効である。 AR-C69931MX (cangrelor (cangrelor)) or several P2Y 12 antagonists, such as AZD6140 have reached the stage of phase II clinical studies. These inhibitors are selective platelet ADP receptor antagonists that inhibit ADP-dependent platelet aggregation and are effective in vivo.
ピペラジノ−カルボニルメチルアミノカルボニル−ナフチルまたは−キノリル誘導体が、ＡＤＰ受容体拮抗剤として記載されている（例えば、特許文献１、特許文献２参照）。 Piperazino-carbonylmethylaminocarbonyl-naphthyl or -quinolyl derivatives have been described as ADP receptor antagonists (see, for example, Patent Document 1 and Patent Document 2).
しかしながら、２−フェニル−４−（カルボニルメチルアミノカルボニル）−ピリミジン誘導体についてはほんの少しのものが知られているのみである。実際、日本特許ＪＰ５３０７３５８６のみが、ペニシリン誘導体として、そのようなモチーフ（抗生物質のような）を有するものとして記載している。 However, only a few of the 2-phenyl-4- (carbonylmethylaminocarbonyl) -pyrimidine derivatives are known. In fact, only Japanese Patent JP53073586 describes a penicillin derivative as having such a motif (such as an antibiotic).
本発明は、第一に式Ｉの化合物に関する The present invention primarily relates to compounds of formula I
Ｒ１は、場合により１から３個（好ましくは場合により１または２個、より好ましくは場合により１個）の置換基を有するフェニルを表し、置換基はそれぞれ独立にハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から選択される。
Ｗは結合を表し、Ｒ２はアルキル、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、そのアルキル鎖部分に１個の非置換フェニル基で置換されたヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は下記式の基のうちの１個を表す。 W represents a bond, R 2 is alkyl, haloalkyl, cyano, hydroxyalkyl, hydroxyalkyl substituted with one unsubstituted phenyl group on the alkyl chain portion, alkoxyalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl Represents alkyl, aryl, heteroaryl, or one of the groups of the formula
ｍは０でｎは２または３、またはｍは１でｎは２である；
ｐは０でｑは２または３、またはｐは１でｑは２、あるいはｐは２または３でｑは０である；
Ｑは−ＣＯ−または−ＣＨ（ＯＲａ）−であり、Ｒａは水素またはアルキルであり、および
Ｑ′は−ＣＯ−である；または
Ｗは−ＣＨ２−を表し、Ｒ２は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ９、または−ＳＯ２Ｒ１０を表す；
Ｗは−Ｏ−または−Ｓ−を表し、Ｒ２はアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを表す；
Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２は水素、アルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、そのアルキル部分に１個の非置換フェニル基で置換されたカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、２−フェニルシクロプロピル、アラルキル、ジフェニルアルキル、そのヘテロアリールは単環式ヘテロアリールであるヘテロアリールアルキル、−ＣＯＲ１１または−ＳＯ２Ｒ１２を表す；
Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、Ｒ２はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、フェニルまたは−ＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４を表す；または
Ｗは−Ｃ≡Ｃ−を表し、Ｒ２は水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルを表す；または
Ｗは−ＣＯ−を表し、Ｒ２はアルキルを表す；
Ｒ３は水素またはアルキルを表し；
Ｒ７はアルキルまたはアリールアルキルを表し；
Ｒ８はアルキルを表し；
または、Ｒ７とＲ８がそれらと結合する窒素とともに４から７員の複素環を形成し、ここに該複素環を形成するのに必要なメンバーはそれぞれ独立に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨＲｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、および−ＮＲｚ−から選ばれる。ただし、該複素環は−ＣＨＲｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、および−ＮＲｚ−からなる群から選ばれるメンバーを１個より多くは含まないものと理解されるべきである。Ｒｙはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アルコキシカルボニル、またはアルコキシを表し、Ｒｚは水素、アルキルまたはアルコキシカルボニルを表す；
Ｒ９は、シクロアルキルまたはアリールを表し；
Ｒ１０はアルキル、シクロアルキルまたはアリールを表し；
Ｒ１１はアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、単環ヘテロアリールまたはアラルキルを表し；
Ｒ１２はアルキルまたはアリールを表し；
Ｒ１３はアルキルを表し；
Ｒ１４はアルキルを表す；
または、Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合する窒素とともに４から７員の複素環を形成し、ここに該複素環を形成するのに必要なメンバーはそれぞれ独立に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、および−ＮＲ４−から選ばれる。ただし、該複素環は−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、および−ＮＲ４−からなる群から選ばれるメンバーを１個より多くは含まないものと理解されるべきである。Ｒｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、またはアルコキシを表し、Ｒ４は水素またはアルキルを表す；
あるいは、Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合する窒素とともに、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、または１，２，４−トリアゾリル環を形成し、ここで各々の環は１個のアルキル基で置換されていても良い、あるいは、４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル、４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル、２−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル、または３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル環を形成しても良い；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ、独立して水素またはメチルを表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アリール、単環ヘテロアリール、アラルキルまたはＮＲ１５Ｒ１６を表すか、Ｘは−ＳＯ２−を表しＲ６はアルキルを表す；
Ｒ１５はアルキルを表し；
Ｒ１６は水素またはアルキルを表し；
またはＲ１５とＲ１６は、それぞれが結合する窒素とともに４から７員の複素環を形成し、ここに該複素環を形成するのに必要なメンバーはそれぞれ独立に、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲｗ−から選ばれる。Ｒｗは水素またはアルキルを表す。ただし、該複素環は−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲｗ−からなる群から選ばれるメンバーを１個より多くは含まないものと理解されるべきである；および
Ｙは結合を表し、Ｚは水素またはカルボキシアルコキシで置換されたアリールを表す；
または、Ｙはアルキレン、アルコキシアルキレン、フェニルアルキレン、アルコキシフェニレンまたはアルコキシフェニルアルキレンを表し、Ｚは水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、テトラゾリル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１７、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１７、−ＮＨ−ＣＯＯＲ１７、または−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１７を表し、Ｒ１７はアルキルを表す。
m is 0 and n is 2 or 3, or m is 1 and n is 2;
p is 0 and q is 2 or 3, or p is 1 and q is 2, or p is 2 or 3 and q is 0;
Q is —CO— or —CH (OR a ) —, R a is hydrogen or alkyl, and Q ′ is —CO—; or W represents —CH 2 —, R 2 represents — NR 7 R 8, -SR 9, or an -SO 2 R 10;
W represents —O— or —S—, and R 2 represents alkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl. Represents;
W represents —NR 3 —, and R 2 represents hydrogen, alkyl, dialkylaminoalkyl, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl, carboxyalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl substituted with one unsubstituted phenyl group on the alkyl portion. , heterocyclyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, 2-phenyl-cyclopropyl, aralkyl, diphenyl alkyl, the heteroaryl heteroarylalkyl monocyclic heteroaryl, -COR 11 or -SO 2 R 12 Represents;
W represents —CH═CH—, R 2 represents alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, phenyl or —CO—NR 13 R 14 ; or W represents —C≡C— and R 2 represents Represents hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl or alkoxyalkyl; or W represents —CO— and R 2 represents alkyl;
R 3 represents hydrogen or alkyl;
R 7 represents alkyl or arylalkyl;
R 8 represents alkyl;
Alternatively, R 7 and R 8 together with the nitrogen to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the members necessary to form the heterocycle are each independently —CH 2 —, —CH It is selected from (CH 3 ) —, —CHR y —, —O—, —S—, —CO—, and —NR z —. However, it is to be understood that the heterocycle does not contain more than one member selected from the group consisting of —CHR y —, —O—, —S—, —CO—, and —NR z —. is there. R y represents hydroxy, hydroxymethyl, alkoxymethyl, alkoxycarbonyl, or alkoxy; R z represents hydrogen, alkyl, or alkoxycarbonyl;
R 9 represents cycloalkyl or aryl;
R 10 represents alkyl, cycloalkyl or aryl;
R 11 represents alkyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, monocyclic heteroaryl or aralkyl;
R 12 represents alkyl or aryl;
R 13 represents alkyl;
R 14 represents alkyl;
Or W represents —NR 3 —, and R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocyclic ring, wherein the members necessary to form the heterocyclic ring are each independently And —CH 2 —, —CHR x —, —O—, —S—, —CO—, and —NR 4 —. However, it should be understood that the heterocycle does not contain more than one member selected from the group consisting of —CHR x —, —O—, —S—, —CO—, and —NR 4 —. is there. R x represents hydroxy, hydroxymethyl, alkoxymethyl, or alkoxy; R 4 represents hydrogen or alkyl;
Alternatively, W represents —NR 3 —, and R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached form an imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, or 1,2,4-triazolyl ring, wherein And each ring may be substituted with one alkyl group, or 4-oxo-4H-pyridin-1-yl, 4,5-dihydro-pyrazol-1-yl, 2-methyl-4, May form a 5-dihydro-imidazol-1-yl or 3-methyl-5-oxo-2,5-dihydro-pyrazol-1-yl ring;
R 5a and R 5b each independently represent hydrogen or methyl;
X represents —CO—, R 6 represents alkyl, cycloalkyl, alkoxy, alkynyloxy, aryloxy, aralkoxy, aryl, monocyclic heteroaryl, aralkyl or NR 15 R 16 , or X represents —SO 2 —. The formula R 6 represents alkyl;
R 15 represents alkyl;
R 16 represents hydrogen or alkyl;
Or R 15 and R 16 together with the nitrogen to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocyclic ring, wherein the members necessary to form the heterocyclic ring are independently —CH 2 —, —O -, - S-, and -NR w - is selected from the group consisting of. R w represents hydrogen or alkyl. However, it is to be understood that the heterocycle does not contain more than one member selected from the group consisting of —O—, —S—, and —NR w —; and Y represents a bond, Z represents aryl substituted with hydrogen or carboxyalkoxy;
Alternatively, Y represents alkylene, alkoxyalkylene, phenylalkylene, alkoxyphenylene, or alkoxyphenylalkylene, and Z represents hydrogen, —OH, —NH 2 , —COOH, tetrazolyl, —CO—NH 2 , —COOR 17 , —NH—. CO-R 17, represents an -NH-COOR 17 or -NH-SO 2 -R 17,, R 17 represents alkyl.
本発明の特別の態様は、式ＩＰ２の化合物に関する。 A special aspect of the invention relates to compounds of formula I P2 .
Ｒ１は場合により１から３個（好ましくは場合により１または２個、より好ましくは場合により１個）の置換基を有するフェニルを表し、置換基はそれぞれ独立にハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から選ばれる；
Ｗは結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ３−を表し、Ｒ２はアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、１個の非置換フェニル基で置換されたカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、２−フェニルシクロプロピル、アラルキル、ジフェニルアルキル、または下記式のうちの１個の基を表す；
W represents a bond, —CH 2 —, —O—, —S—, or —NR 3 —, and R 2 is substituted with alkyl, dialkylaminoalkyl, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl, or one unsubstituted phenyl group. Carboxyalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, 2-phenylcyclopropyl, aralkyl, diphenylalkyl, or one group of the following formulae:
ｍは０でｎは２または３、あるいはｍは１でｎは２である；
ｐは０でｑは２または３、あるいはｐは１でｑは２である；
Ｑは−ＣＯ−または−ＣＨ（ＯＲａ）−であり、Ｒａは水素またはアルキルである、および
Ｑ′は−ＣＯ−である；
ただし、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ３−の場合は、Ｒ２はヘテロアリールアルキルであっても良いものと理解されるべきである；または
Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−を表し、Ｒ２は水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルを表す；
Ｒ３は水素またはアルキルを表す；
または、Ｗは−ＮＲ３−で、Ｒ２およびＲ３は、それぞれが結合する窒素とともに４から７員の複素環を形成し、ここに該複素環を形成するのに必要なメンバーはそれぞれ独立に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−および−ＮＲ４−から選ばれる。ただし、該複素環は−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−および−ＮＲ４−からなる群から選ばれるメンバーを１個より多くは含まないものと理解されるべきである。Ｒｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチルまたはアルコキシを表し、Ｒ４は水素またはアルキルを表す；
あるいは、Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２およびＲ３は、それぞれが結合する窒素とともに、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリルまたは１，２，４−トリアゾリル環を形成し；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は独立して水素またはメチルを表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリール、またはアラルキルを表すか、またはＸは−ＳＯ２−を表し、Ｒ６はアルキルを表す；および
Ｙは結合を表し、Ｚは水素またはカルボキシアルコキシで置換されたアリールを表す；
またはＹはアルキレン、アルコキシアルキレン、フェニルアルキレン、アルコキシフェニレンまたはアルコキシフェニルアルキレンを表し、Ｚは水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、テトラゾリル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ８、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ８、−ＮＨ−ＣＯＯＲ８、または−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ８を表し、Ｒ８はアルキルを表す。
m is 0 and n is 2 or 3, or m is 1 and n is 2;
p is 0 and q is 2 or 3, or p is 1 and q is 2;
Q is —CO— or —CH (OR a ) —, R a is hydrogen or alkyl, and Q ′ is —CO—;
However, when W is —O—, —S— or —NR 3 —, it should be understood that R 2 may be heteroarylalkyl; or W is —CH═CH— or — C≡C—, R 2 represents hydrogen, alkyl or hydroxyalkyl;
R 3 represents hydrogen or alkyl;
Alternatively, W is —NR 3 —, and R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocyclic ring, wherein the members necessary to form the heterocyclic ring are independent of each other And —CH 2 —, —CHR x —, —O—, —S—, —CO— and —NR 4 —. However, it is to be understood that the heterocycle does not contain more than one member selected from the group consisting of —CHR x —, —O—, —S—, —CO— and —NR 4 —. . R x represents hydroxy, hydroxymethyl, alkoxymethyl or alkoxy, R 4 represents hydrogen or alkyl;
Alternatively, W represents —NR 3 —, and R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached form an imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl or 1,2,4-triazolyl ring;
Each of R 5a and R 5b independently represents hydrogen or methyl;
X represents —CO—, R 6 represents alkoxy, alkynyloxy, aryloxy, aryl, heteroaryl, or aralkyl, or X represents —SO 2 —, R 6 represents alkyl; and Y represents Represents a bond and Z represents hydrogen or aryl substituted with carboxyalkoxy;
Or Y represents alkylene, alkoxyalkylene, phenylalkylene, alkoxyphenylene or alkoxyphenylalkylene, and Z represents hydrogen, —OH, —NH 2 , —COOH, tetrazolyl, —CO—NH 2 , —COOR 8 , —NH—CO -R 8, represents a -NH-COOR 8 or -NH-SO 2 -R 8,, R 8 represents alkyl.
本発明の他の特別の態様は式ＩＰ１の化合物に関する。 Another special aspect of the invention relates to compounds of formula I P1 .
Ｒ１は場合により１から３個（好ましくは場合により１または２個、より好ましくは場合により１個）の置換基を有するフェニルを表し、置換基はそれぞれ独立にハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から選ばれる；
Ｗは結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、または−ＮＲ３−を表す；
Ｒ２はアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、１個の非置換フェニル基で置換されたカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、フェニルシクロプロピル、アラルキル、またはジフェニルアルキルを表す
Ｒ３は水素またはアルキルを表す；
または、Ｒ２およびＲ３は、それぞれが結合する窒素とともに４から７員の複素環を形成し、ここに該複素環を形成するのに必要なメンバーはそれぞれ独立に、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−および−ＮＲ４−から選ばれる。ただし、該複素環は−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ４−からなる群から選ばれるメンバーを１個より多くは含まないものと理解されるべきである。Ｒ４は水素またはアルキルを表す；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂの各々は独立して水素またはメチルを表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルを表すか、あるいはＸは−ＳＯ２−を表しＲ６はアルキルを表す；および
Ｙは結合を表し、Ｚは水素またはカルボキシアルコキシで置換されたアリールを表す；
またはＹはアルキレン、アルコキシアルキレン、フェニルアルキレン、またはアルコキシフェニルアルキレンを表し、Ｚは水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、テトラゾリル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ８、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ８、−ＮＨ−ＣＯＯＲ８、または−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ８を表し、Ｒ８はアルキルを表す。
R 1 represents phenyl having optionally 1 to 3 (preferably optionally 1 or 2, more preferably 1) substituents, each independently of halogen, methyl, methoxy, trifluoro Selected from the group consisting of methyl and trifluoromethoxy;
W represents a bond, —CH 2 —, —O—, or —NR 3 —;
R 2 is alkyl, dialkylaminoalkyl, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl, carboxyalkyl substituted with one unsubstituted phenyl group, hydroxyalkyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, phenylcyclopropyl, aralkyl Or R 3 representing diphenylalkyl represents hydrogen or alkyl;
Alternatively, R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocyclic ring, wherein the members necessary to form the heterocyclic ring are each independently —CH 2 —, — O -, - S -, - CO- and -NR 4 - is selected from. However, it is to be understood that the heterocycle does not contain more than one member selected from the group consisting of —O—, —S—, and —NR 4 —. R 4 represents hydrogen or alkyl;
Each of R 5a and R 5b independently represents hydrogen or methyl;
X represents —CO—, R 6 represents alkoxy, alkynyloxy, aryloxy, aryl, heteroaryl or aralkyl, or X represents —SO 2 — and R 6 represents alkyl; and Y represents a bond Z represents aryl substituted with hydrogen or carboxyalkoxy;
Or Y represents alkylene, alkoxyalkylene, phenylalkylene, or alkoxyphenylalkylene, and Z represents hydrogen, —OH, —NH 2 , —COOH, tetrazolyl, —CO—NH 2 , —COOR 8 , —NH—CO—R. 8 , —NH—COOR 8 , or —NH—SO 2 —R 8 , wherein R 8 represents alkyl.
式Ｉ、ＩＰ１またはＩＰ２の化合物は、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗剤である。したがって、それらは治療法（併用療法を含む）に有用であり、血小板活性化、凝集、および脱顆粒の阻害剤として、血小板乖離の促進剤として、または抗血栓剤として広く使用される。 The compound of formula I, I P1 or I P2 is a P2Y 12 receptor antagonist. Therefore, they are useful in therapeutic methods (including combination therapy) and are widely used as inhibitors of platelet activation, aggregation, and degranulation, as promoters of platelet detachment, or as antithrombotic agents.
式Ｉ、ＩＰ１またはＩＰ２の化合物に関するどのような言及も光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマー混合物、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーのラセミ体、ジアステレオマーのラセミ体混合物、メソ体、幾何学的異性体、或いは溶媒和物および多形体およびそれらの製薬的に受容可能な塩類をも言及しているものと理解されるべきである。 Any reference to a compound of formula I, I P1 or I P2 is optically pure enantiomer, enantiomeric mixture, racemate, optically pure diastereomer, diastereomeric mixture, diastereomeric racemate, It should be understood that reference is also made to racemic mixtures, meso forms, geometric isomers or solvates and polymorphs of the diastereomers and their pharmaceutically acceptable salts.
本発明は特に、上記に定義された式Ｉ、ＩＰ１、またはＩＰ２の化合物、またはそのような化合物の塩（特に、式Ｉ、ＩＰ１、またはＩＰ２の化合物、またはそのような化合物の製薬的に受容可能な塩）に関する。 The invention particularly relates to compounds of formula I, I P1 or I P2 as defined above, or salts of such compounds (especially compounds of formula I, I P1 or I P2 or of such compounds A pharmaceutically acceptable salt).
塩を形成する基は、塩基性または酸性を有する群または基である。少なくとも１個の塩基性群または少なくとも１個の塩基性基、例えばアミノ基、ペプチド結合を形成しない２級アミノ基またはピリジル基、を有する化合物は、たとえば無機酸との、酸付加塩を形成しうる。いくつかの塩基性基が存在する場合はモノ−またはポリ−酸付加塩が形成される。 The group forming the salt is a group or group having basic or acidic properties. A compound having at least one basic group or at least one basic group such as an amino group, a secondary amino group or a pyridyl group that does not form a peptide bond, forms an acid addition salt with an inorganic acid, for example. sell. If several basic groups are present, mono- or poly-acid addition salts are formed.
カルボキシ基あるいはフェノール性ヒドロキシ基のような酸性基を有する化合物は、たとえばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、またはカルシウム塩のようなアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩のような金属塩、または、アンモニアあるいは適切な有機アミノ、たとえばトリエチルアミンまたはトリ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミンのような３級モノアミン、あるいはＮ−エチル−ピペリジン、Ｎ，Ｎ′−ジメチルピペラジンのような複素環塩基とのアンモニウム塩を形成しうる。塩の混合物も可能である。 A compound having an acidic group such as a carboxy group or a phenolic hydroxy group is, for example, a metal salt such as an alkali metal salt or alkaline earth metal salt such as a sodium salt, potassium salt, magnesium salt, or calcium salt, or With ammonia or a suitable organic amino, for example a tertiary monoamine such as triethylamine or tri- (2-hydroxy-ethyl) -amine, or a heterocyclic base such as N-ethyl-piperidine, N, N'-dimethylpiperazine An ammonium salt can be formed. A mixture of salts is also possible.
酸性基と塩基性基の両方を持つ化合物は分子内塩を形成しうる。 Compounds having both acidic and basic groups can form inner salts.
分離または精製の目的のため、あるいは中間体としてさらに使用される化合物の場合には、製薬的に非受容性の塩、例えば、ピクリン酸塩とすることも可能である。しかしながら、製薬的に受容性で非毒性の塩のみが、治療目的に使用でき、したがって、これらの塩が好ましい。 In the case of compounds which are further used for separation or purification purposes or as intermediates, they can also be pharmaceutically unacceptable salts, for example picrates. However, only pharmaceutically acceptable non-toxic salts can be used for therapeutic purposes, and therefore these salts are preferred.
本発明は、式Ｉ、ＩＰ１、またはＩＰ２の化合物のプロドラッグであって、インビボで式Ｉ、ＩＰ１、またはＩＰ２の化合物に変換される化合物にも関する。式Ｉ、ＩＰ１、またはＩＰ２の化合物に関するいかなる言及も、式Ｉ、ＩＰ１、またはＩＰ２の化合物の対応するプロドラッグにも、適切で目的に適ったものとして言及されているものと理解されるべきである。 The present invention provides a prodrug of a compound of formula I, I P1 or I P2,, also relates to compounds which are converted in vivo to compounds of formula I, I P1 or I P2,. Any reference to a compound of formula I, I P1 or I P2, also, the formula I, understood as being referred to as expedient corresponding to prodrugs, suitable for the purpose of a compound of I P1 or I P2, It should be.
以下の段落では、式ＩＰ２またはＩＣＥＰ２の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、他の表現によりなされた定義が、より広いまたはより狭い定義になっている場合を除いて、これらの化合物に適用される。 The following paragraphs define various chemical moieties for compounds of formula I P2 or I CEP2 , unless the definitions made by other expressions are broader or narrower definitions, Applies to these compounds.
別に特定されていない限り、「アルキル」という用語（単独の場合も、または組み合わされて使用されている場合も）は、１から６個の炭素原子、好ましくは、１から４個の炭素原子を含む飽和直鎖または分岐鎖アルキル基、（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、２級−ブチル、３級−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはイソ−ヘキシル）を表す。 Unless otherwise specified, the term “alkyl” (when used alone or in combination) refers to 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms. A saturated linear or branched alkyl group containing (e.g., methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, secondary-butyl, tertiary-butyl, n-pentyl, neopentyl, iso-pentyl, n -Hexyl or iso-hexyl).
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を、好ましくはフッ素、塩素または臭素を、より好ましくはフッ素または塩素を表す。 The term “halogen” represents fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine, chlorine or bromine, more preferably fluorine or chlorine.
「ジアルキルアミノアルキル」という用語は、ここでは、前に定義したアルキル基の１個の水素原子が、ジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を表す。後者の用語は、同一または異なる、前に定義された２個のアルキル基で置換されたアミノ基である。ジアルキルアミノアルキル基の中でもジメチルアミノアルキル基（例としては、２−ジメチルアミノ−エチル、３−ジメチルアミノ−プロピル）が好ましい。 The term “dialkylaminoalkyl” refers here to an alkyl group in which one hydrogen atom of the alkyl group as defined above is replaced by a dialkylamino group. The latter term is an amino group substituted with two alkyl groups as defined above, which may be the same or different. Of the dialkylaminoalkyl groups, dimethylaminoalkyl groups (for example, 2-dimethylamino-ethyl, 3-dimethylamino-propyl) are preferable.
「カルボキシアルキル」という用語は、ここでは、前で定義されたアルキル基の１個の水素原子がカルボキシ基（すなわち−ＣＯＯＨ）で置換されたアルキル基を表す。カルボキシアルキルの例には、カルボキシメチル、２−カルボキシエチルおよび３−カルボキシ−プロピルが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “carboxyalkyl” refers herein to an alkyl group in which one hydrogen atom of the alkyl group as defined above is replaced with a carboxy group (ie, —COOH). Examples of carboxyalkyl include, but are not limited to, carboxymethyl, 2-carboxyethyl and 3-carboxy-propyl.
「ヒドロキシアルキル」という用語は、ここでは、前で定義されたアルキル基の１個の水素原子がヒドロキシ基（すなわち−ＯＨ）で置換されたアルキル基を表す。ヒドロキシアルキルの例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、３−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−ブチル、４−ヒドロキシ−ブチル、３−ヒドロキシ−ペンチルおよび３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “hydroxyalkyl” refers herein to an alkyl group in which one hydrogen atom of the alkyl group as defined above is replaced with a hydroxy group (ie, —OH). Examples of hydroxyalkyl include hydroxymethyl, 2-hydroxy-ethyl, 2-hydroxy-propyl, 2-hydroxy-1-methyl-ethyl, 2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl, 3-hydroxy-propyl, This includes but is not limited to 3-hydroxy-butyl, 4-hydroxy-butyl, 3-hydroxy-pentyl and 3-hydroxy-3-methyl-butyl.
「アルコキシアルキル」という用語は、ここでは、前で定義されたアルキル基の１個の水素原子が以下で定義するアルコキシ基で置換されたアルキル基を表す。アルコキシアルキルの例としては、メトキシメチルおよび２−メトキシ−１−メチル−エチルが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “alkoxyalkyl” refers here to an alkyl group in which one hydrogen atom of the alkyl group as defined above is replaced by an alkoxy group as defined below. Examples of alkoxyalkyl include, but are not limited to, methoxymethyl and 2-methoxy-1-methyl-ethyl.
「アルキニル」という用語は、ここでは、単独にあるいは結合して、２から６個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素３重結合を有する直鎖または分岐炭化水素鎖を表す。アルキニルの代表的な例としては、エチニル、２−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニルおよび５−ヘキシニルが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “alkynyl” refers here to a straight or branched hydrocarbon chain, alone or in combination, having 2 to 6 carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond. Representative examples of alkynyl include, but are not limited to, ethynyl, 2-propynyl, 3-butynyl, 4-pentynyl and 5-hexynyl.
「シクロアルキル」という用語は、ここでは、単独にあるいは結合して、３から７個の炭素原子を含む飽和環状炭化水素成分を表す。これらは、１個のヒドロキシまたはアルコキシ（ここでアルコキシは好ましくはメトキシまたはエトキシであり、より好ましくはメトキシである）で置換されていても良い。シクロアルキルの代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシルおよび２−ヒドロキシ−シクロヘキシルが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “cycloalkyl” as used herein, alone or in combination, represents a saturated cyclic hydrocarbon component containing from 3 to 7 carbon atoms. These may be substituted with one hydroxy or alkoxy, where alkoxy is preferably methoxy or ethoxy, more preferably methoxy. Representative examples of cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4-hydroxy-cyclohexyl and 2-hydroxy-cyclohexyl.
「シクロアルキルアルキル」という用語は、ここでは、前で定義されたアルキル基の１個の水素原子が前で定義されたシクロアルキル基で置換されたアルキル基を表す。シクロアルキルアルキルの一例はシクロプロピルメチルである。 The term “cycloalkylalkyl” refers here to an alkyl group in which one hydrogen atom of an alkyl group as defined above is replaced by a cycloalkyl group as defined above. An example of cycloalkylalkyl is cyclopropylmethyl.
「ヘテロシクリル」という用語は、ここでは、単独にあるいは結合して、窒素、酸素および硫黄から選ばれる、１から２個の複素原子を含み、３から７個の環構成メンバーを含む、非置換の飽和単環成分を表す。ヘテロシクリルの代表的な例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホニリルおよびチオモルホリニルが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “heterocyclyl”, as used herein, alone or in combination, includes 1 to 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and includes 3 to 7 ring members. Represents a saturated monocyclic component. Representative examples of heterocyclyl include, but are not limited to, azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl and thiomorpholinyl.
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ここでは、前で定義されたアルキル基の１個の水素が前で定義されたヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を表す。ヘテロシクリルアルキルの代表的な例としては、２−モルホリン−４−イル−エチル、３−モルホリン−４−イル−プロピルおよびテトラヒドロフラン−２−イルメチルが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “heterocyclylalkyl” refers here to an alkyl group in which one hydrogen of the alkyl group as defined above is replaced by a heterocyclyl group as defined above. Representative examples of heterocyclylalkyl include, but are not limited to, 2-morpholin-4-yl-ethyl, 3-morpholin-4-yl-propyl and tetrahydrofuran-2-ylmethyl.
「アルキレン」という用語は、単独にあるいは結合して、１から６個の炭素原子、好ましくは、１から４個の炭素原子を含む直鎖または分岐の２価の炭化水素鎖を表す。アルキレンの代表的な例としては、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレンおよびイソ−プロピレンが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “alkylene”, alone or in combination, represents a straight or branched divalent hydrocarbon chain containing 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms. Representative examples of alkylene include, but are not limited to, methylene, ethylene, n-propylene, and iso-propylene.
「アルコキシ」という用語（単独にあるいは結合して使われている場合）は、１から６個の炭素原子、好ましくは、１から４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の飽和アルコキシ基（たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、２級−ブトキシ、３級−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ネオペンチルオキシ、イソ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、又はイソ−ヘキシルオキシ）を表す。 The term “alkoxy” (when used alone or in combination) refers to a straight or branched saturated alkoxy group containing 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms ( For example, methoxy, ethoxy, propoxy, iso-propoxy, butoxy, iso-butoxy, secondary-butoxy, tertiary-butoxy, n-pentoxy, neopentyloxy, iso-pentyloxy, n-hexyloxy, or iso-hexyl Oxy).
「アリール」という用語は、６から１４個の炭素環原子、好ましくは６から１０個の炭素環原子を持ち、１、２または３環の芳香族環状基を表す。たとえば、フェニルまたはナフチル基（特に、フェニル基）を表す。さらに、「アリール」という用語は、インダニル基（たとえば、インダン−１−イルまたはインダン−２−イル）およびテトラヒドロナフタレン基も表す。ここで定義されるいずれのアリール基（特に、いずれのフェニル基）も、１、２またはそれ以上の置換基（好ましくは、１から３個、より好ましくは１または２個）で置換されていても良い。それぞれの置換基は、独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、シアノおよびニトロから成る群から選ばれる。アリール基の特定的な例としては、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニルおよび２，４−ジメチルフェニルが挙げられる。 The term “aryl” represents 1, 2 or 3 aromatic ring radicals having 6 to 14 carbon ring atoms, preferably 6 to 10 carbon ring atoms. For example, it represents a phenyl or naphthyl group (particularly a phenyl group). Furthermore, the term “aryl” also refers to indanyl groups (eg, indan-1-yl or indan-2-yl) and tetrahydronaphthalene groups. Any aryl group as defined herein (especially any phenyl group) is substituted with 1, 2 or more substituents (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2). Also good. Each substituent is independently selected from the group consisting of halogen, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, cyano and nitro. Specific examples of aryl groups include phenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 4-methoxyphenyl, 2-methylphenyl, 3 -Methylphenyl, 4-methylphenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethoxyphenyl, 2,4-difluorophenyl, 3,4-difluorophenyl 2,4-dimethoxyphenyl, 3-carboxyphenyl, 4-carboxyphenyl, 5-amino-2,4-difluorophenyl and 2,4-dimethylphenyl.
「アラルキル」という用語は、ここでは、単独にあるいは結合して、アルキル基を経て親分子構造に結合するアリール基を表す。ここで、アリール基は非置換であるか、または、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されていても良い。アリールアルキルの代表的な例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、および２−ナフト−２−イルエチルが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “aralkyl”, as used herein, alone or in combination, represents an aryl group that is attached to the parent molecular structure through an alkyl group. Here, the aryl group may be unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy. . Representative examples of arylalkyl include, but are not limited to, benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, and 2-naphth-2-ylethyl.
「フェニルアルキル」という用語は、ここでは、前に定義されたアルキル基の１個の水素原子が非置換フェニル基で置換されたアルキル基を表す。フェニルアルキルの代表的な例としては、ベンジル、２−フェニルエチルおよび３−フェニルプロピルが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “phenylalkyl” refers here to an alkyl group in which one hydrogen atom of an alkyl group as defined above is replaced with an unsubstituted phenyl group. Representative examples of phenylalkyl include, but are not limited to, benzyl, 2-phenylethyl and 3-phenylpropyl.
「ヘテロアリール」という用語は、ここでは、単独にまたは結合して、１４個までの環原子を含む、１、２または３環式芳香族環状システムを表す。ここで、少なくとも１個の環は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選ばれる少なくとも１個の複素原子を含む。該ヘテロアリール基は、非置換であるか、または、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる、１から３個（好ましくは、１から２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていても良い。ヘテロアリールの代表的な例には、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、カルバゾリル、フェノチアジン、フェノキサジン、および同様な基が含まれるが、これに制限されることはない。 The term “heteroaryl” refers here to a 1, 2 or 3 ring aromatic cyclic system containing up to 14 ring atoms, alone or in combination. Here, the at least one ring contains at least one heteroatom independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. The heteroaryl group may be unsubstituted or independently selected from the group consisting of halogen, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy (preferably 1 to 2, More preferably, it may be substituted with one substituent. Representative examples of heteroaryl include thienyl, furanyl, pyrrolyl, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, quinolinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzofuranyl, indolyl, carbazolyl, phenothiazine, phenoxy Sagin and similar groups are included, but are not limited thereto.
「５員環のヘテロアリール」という用語は、ここでは、１または２個はＯ、ＮおよびＳから選ばれる複素原子である５個の環原子、を含む単環芳香族環システムである。５員環のヘテロアリールの代表的な例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリルおよびオキサゾリルが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “5-membered heteroaryl” refers here to a monocyclic aromatic ring system comprising 5 ring atoms, 1 or 2 of which are heteroatoms selected from O, N and S. Representative examples of 5-membered heteroaryl include, but are not limited to, thienyl, furanyl, pyrrolyl, thiazolyl, imidazolyl and oxazolyl.
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ここでは、前に定義されたアルキル基の１個の水素原子がヘテロアリール基で置換されたアルキル基を表す。該ヘテロアリール基は、１０個までの環原子を含む、１または２環式芳香族環状システムを表す。ここで、少なくとも１個の環は、窒素、酸素または硫黄からなる群から独立して選ばれる少なくとも１個の複素原子を含む。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリールは非置換であるか、または、アルキル基からなる群から独立して選ばれる、１から２個の置換基で置換されていても良い（好ましくは非置換であるか１個の置換基で置換されている）。ヘテロアリールアルキルの代表的な例としては、２−フリルメチル、２−ピロリルメチルおよび２−チエニルメチルが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “heteroarylalkyl” refers here to an alkyl group in which one hydrogen atom of the previously defined alkyl group is replaced by a heteroaryl group. The heteroaryl group represents a 1 or bicyclic aromatic ring system containing up to 10 ring atoms. Here, at least one ring contains at least one heteroatom independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen or sulfur. The heteroaryl of the heteroarylalkyl group is unsubstituted or optionally substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of alkyl groups (preferably unsubstituted) Substituted with one substituent). Representative examples of heteroarylalkyl include, but are not limited to, 2-furylmethyl, 2-pyrrolylmethyl, and 2-thienylmethyl.
「ヘテロアリールメチル」という用語は、ここでは、前に定義されたヘテロアリールアルキル基であって、そのアルキル基がメチルであるものを表す。ヘテロアリールメチルの代表的な例としては、２−フリルメチル、２−ピロリルメチルおよび２−チエニルメチルが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “heteroarylmethyl” refers herein to a heteroarylalkyl group as previously defined, wherein the alkyl group is methyl. Representative examples of heteroarylmethyl include, but are not limited to, 2-furylmethyl, 2-pyrrolylmethyl, and 2-thienylmethyl.
「ジフェニルアルキル」という用語は、ここでは、単独にまたは結合して、その２個の水素原子のそれぞれが非置換フェニル基で置換されたアルキル基を表す。ジフェニルアルキルの一例としては、１，２−ジフェニル−エチルがある。 The term “diphenylalkyl” refers here to an alkyl group, alone or in combination, wherein each of its two hydrogen atoms is replaced with an unsubstituted phenyl group. An example of diphenylalkyl is 1,2-diphenyl-ethyl.
「カルボキシアルコキシ」という用語は、ここでは、前に定義されたアルコキシ基の１個の水素原子が（すなわち、−ＣＯＯＨ）基で置換されたアルコキシ基を表す。カルボキシアルコキシの一例としては、カルボキシメトキシがある。 The term “carboxyalkoxy” refers herein to an alkoxy group in which one hydrogen atom of the previously defined alkoxy group is replaced with a (ie, —COOH) group. An example of carboxyalkoxy is carboxymethoxy.
「フェニルアルキレン」という用語は、ここでは、非置換の２価のフェニルアルキル基を表す。ここでアルキルは前に定義されており、該２価の基は、その一端であるフェニル基の１個の炭素原子で、また他端であるアルキル基の１個の炭素原子で、分子の残余に結合している。 The term “phenylalkylene” represents herein an unsubstituted divalent phenylalkyl group. Here, alkyl is as defined previously, and the divalent group is one carbon atom of the phenyl group at one end and one carbon atom of the alkyl group at the other end, and the rest of the molecule. Is bound to.
「アルコキシアルキレン」という用語は、ここでは、非置換の２価のアルコキシアルキル基を表し、ここで、アルコキシおよびアルキルは前に定義されており、該２価の基は、その一端であるアルキル基の１個の炭素原子で、また他端であるアルコキシ基の１個の炭素原子で、分子の残余に結合している。アルコキシアルキレンの代表的な例としては、メトキシエチレンおよびエトキシメチレンが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “alkoxyalkylene” refers herein to an unsubstituted divalent alkoxyalkyl group, where alkoxy and alkyl have been previously defined, and the divalent group is an alkyl group at one end thereof. And one carbon atom of the alkoxy group at the other end are bonded to the remainder of the molecule. Representative examples of alkoxyalkylene include, but are not limited to, methoxyethylene and ethoxymethylene.
「アルコキシフェニルアルキレン」という用語は、ここでは、アルコキシおよびアルキレン部分は前に定義されており、フェニルは非置換フェニル基である基を表す。アルコキシフェニルアルキレンの代表的な例としては、２−メトキシフェニルメチレンおよび３−メトキシフェニルメチレンが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “alkoxyphenylalkylene” refers herein to a group in which the alkoxy and alkylene moieties have been previously defined and phenyl is an unsubstituted phenyl group. Representative examples of alkoxyphenylalkylene include, but are not limited to, 2-methoxyphenylmethylene and 3-methoxyphenylmethylene.
以下の段落では、式ＩＰ１またはＩＣＥＰ１の化合物の種々の化学的部分の定義がされており、別に表現された定義によって、より広くまたはより狭く定義される場合を除いてこれらの化合物に適用される。 In the following paragraphs, various chemical moieties of the compounds of formula I P1 or I CEP1 are defined and applied to these compounds, except where defined broadly or narrower by differently expressed definitions. Is done.
他の特定がなされない限り、「アルキル」という用語（単独でまたは結合して使用される場合のいずれも）は、１から６個の炭素原子、好ましくは、１から４個の炭素原子、を含む直鎖または分岐鎖の飽和アルキル基を表す（たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、２級−ブチル、３級−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはイソ−ヘキシル）。 Unless otherwise specified, the term “alkyl” (whether used alone or in combination) refers to 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, Represents a linear or branched saturated alkyl group containing (for example, methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, secondary-butyl, tertiary-butyl, n-pentyl, neopentyl, iso-pentyl N-hexyl or iso-hexyl).
「ジアルキルアミノアルキル」の用語は、ここでは、前に定義したアルキル基の１個の水素原子が、ジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を表す。後者の用語は、同一または異なる、前に定義された２個のアルキル基で置換されたアミノ基である。ジアルキルアミノアルキルの中でもジメチルアミノアルキル基が好ましい。 The term “dialkylaminoalkyl” refers here to an alkyl group in which one hydrogen atom of the alkyl group as defined above is replaced by a dialkylamino group. The latter term is an amino group substituted with two alkyl groups as defined above, which may be the same or different. Of the dialkylaminoalkyls, dimethylaminoalkyl groups are preferred.
「カルボキシアルキル」という用語は、ここでは、前で定義されたアルキル基の１個の水素原子がカルボキシ基（すなわち−ＣＯＯＨ）で置換されたアルキル基を表す。 The term “carboxyalkyl” refers herein to an alkyl group in which one hydrogen atom of the alkyl group as defined above is replaced with a carboxy group (ie, —COOH).
「ヒドロキシアルキル」という用語は、ここでは、前で定義されたアルキル基の１個の水素原子がヒドロキシ基（すなわち−ＯＨ）で置換されたアルキル基を表す。 The term “hydroxyalkyl” refers herein to an alkyl group in which one hydrogen atom of the alkyl group as defined above is replaced with a hydroxy group (ie, —OH).
「アルキニル」という用語は、ここでは、単独にあるいは結合して、２から６個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素３重結合を有する直鎖または分岐炭化水素鎖を表す。アルキニルの代表的な例としては、エチニル、２−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、５−ヘキシニルおよび同様例が含まれるが、これに制限されることはない。 The term “alkynyl” refers here to a straight or branched hydrocarbon chain, alone or in combination, having 2 to 6 carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond. Representative examples of alkynyl include, but are not limited to, ethynyl, 2-propynyl, 3-butynyl, 4-pentynyl, 5-hexynyl and the like.
「シクロアルキル」という用語は、ここでは、単独にあるいは結合して、３から７個の炭素原子を含む飽和環状炭化水素成分を表す。シクロアルキルの代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “cycloalkyl” as used herein, alone or in combination, represents a saturated cyclic hydrocarbon component containing from 3 to 7 carbon atoms. Representative examples of cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
「シクロアルキルアルキル」という用語は、ここでは、前で定義されたアルキル基の１個の水素原子が前で定義されたシクロアルキル基で置換されたアルキル基を表す。 The term “cycloalkylalkyl” refers here to an alkyl group in which one hydrogen atom of an alkyl group as defined above is replaced by a cycloalkyl group as defined above.
「ヘテロシクリル」という用語は、ここでは、単独にあるいは結合して、窒素、酸素、および硫黄から選ばれる、１から２個の複素原子を含み、３から７個の環構成メンバーを含む、非置換の飽和単環成分を表す。ヘテロシクリルの代表的な例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “heterocyclyl”, as used herein, alone or in combination, includes 1 to 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur, and includes 3 to 7 ring members. Represents a saturated monocyclic component of Representative examples of heterocyclyl include, but are not limited to, azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine and thiomorpholine.
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ここでは、前で定義されたアルキル基の１個の水素原子が前で定義されたヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を表す。 The term “heterocyclylalkyl” refers herein to an alkyl group in which one hydrogen atom of the alkyl group as defined above is replaced with a heterocyclyl group as defined above.
「アルキレン」という用語は、単独にあるいは結合して、１から６個の炭素原子、好ましくは、１から４個の炭素原子を含む直鎖または分岐の２価の炭化水素鎖を表す。 The term “alkylene”, alone or in combination, represents a straight or branched divalent hydrocarbon chain containing 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms.
「アルコキシ」という用語（単独にあるいは結合して使われている場合のいずれも）は、１から６個の炭素原子、好ましくは、１から４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の飽和アルコキシ基（たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、２級−ブトキシ、３級−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ネオペンチルオキシ、イソ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ又はイソ−ヘキシルオキシ）を表す。 The term “alkoxy” (whether used alone or in combination) is straight or branched chain saturated containing 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms. Alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, iso-propoxy, butoxy, iso-butoxy, secondary-butoxy, tertiary-butoxy, n-pentoxy, neopentyloxy, iso-pentyloxy, n-hexyloxy or iso -Hexyloxy).
「アリール」という用語は、６から１４個の炭素環原子、好ましくは６から１０個の炭素環原子を持ち、１、２または３環の芳香族環状基を表す。たとえば、フェニルまたはナフチル基（特に、フェニル基）を表す。さらに、「アリール」という用語は、インダニル基およびテトラヒドロナフタレン基も表す。ここで定義されるいずれのアリール基（特に、いずれのフェニル基）も、１、２またはそれ以上の置換基（好ましくは１または２個）で置換されていても良い。それぞれの置換基は、独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、シアノおよびニトロから成る群から選ばれる。アリール基の特定的な例としては、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニルおよび２，４−ジメチルフェニルが挙げられる。 The term “aryl” represents 1, 2 or 3 aromatic ring radicals having 6 to 14 carbon ring atoms, preferably 6 to 10 carbon ring atoms. For example, it represents a phenyl or naphthyl group (particularly a phenyl group). Furthermore, the term “aryl” also refers to indanyl and tetrahydronaphthalene groups. Any aryl group defined herein (especially any phenyl group) may be substituted with 1, 2 or more substituents (preferably 1 or 2). Each substituent is independently selected from the group consisting of halogen, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, cyano and nitro. Specific examples of aryl groups include phenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 4-methoxyphenyl, 2-methylphenyl, 3 -Methylphenyl, 4-methylphenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethoxyphenyl, 2,4-difluorophenyl, 3,4-difluorophenyl 2,4-dimethoxyphenyl, 3-carboxyphenyl, 4-carboxyphenyl, 5-amino-2,4-difluorophenyl and 2,4-dimethylphenyl.
「アラルキル」という用語は、ここでは、単独にあるいは結合して、アルキル基を経て親分子構造に結合するアリール基を表す。ここで、アリール基は非置換であるか、または、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されていても良い。アリールアルキルの代表的な例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−ナフト−２−イルエチルおよび同様例が含まれるが、これに制限されることはない。 The term “aralkyl”, as used herein, alone or in combination, represents an aryl group that is attached to the parent molecular structure through an alkyl group. Here, the aryl group may be unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy. . Representative examples of arylalkyl include, but are not limited to, benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 2-naphth-2-ylethyl and the like.
「ヘテロアリール」という用語は、ここでは、単独にまたは結合して、１４個までの環原子を含む、１、２または３環式芳香族環状システムを表す。ここで、少なくとも１個の環は、窒素、酸素または硫黄からなる群から独立して選ばれる少なくとも１個の複素原子を含む。該ヘテロアリール基は、非置換であるか、または、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる、１から３個（好ましくは、１から２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていても良い。ヘテロアリールの代表的な例には、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、カルバゾリル、フェノチアジン、フェノキサジン、および同様な基が含まれるが、これに制限されることはない。 The term “heteroaryl” refers here to a 1, 2 or 3 ring aromatic cyclic system containing up to 14 ring atoms, alone or in combination. Here, at least one ring contains at least one heteroatom independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen or sulfur. The heteroaryl group may be unsubstituted or independently selected from the group consisting of halogen, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy (preferably 1 to 2, More preferably, it may be substituted with one substituent. Representative examples of heteroaryl include thienyl, furanyl, pyrrolyl, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, quinolinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzofuranyl, indolyl, carbazolyl, phenothiazine, phenoxy Sagin and similar groups are included, but are not limited thereto.
「５員環のヘテロアリール」という用語は、ここでは、１または２個はＯ、ＮおよびＳから選ばれる複素原子である５個の環原子、を含む単環芳香族環システムである。５員環のヘテロアリールの代表的な例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリルおよびオキサゾリルが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “5-membered heteroaryl” refers here to a monocyclic aromatic ring system comprising 5 ring atoms, 1 or 2 of which are heteroatoms selected from O, N and S. Representative examples of 5-membered heteroaryl include, but are not limited to, thienyl, furanyl, pyrrolyl, thiazolyl, imidazolyl and oxazolyl.
「ジフェニルアルキル」という用語は、ここでは、単独にまたは結合して、その２個の水素原子のそれぞれが非置換フェニル基で置換されたアルキル基を表す。 The term “diphenylalkyl” refers here to an alkyl group, alone or in combination, wherein each of its two hydrogen atoms is replaced with an unsubstituted phenyl group.
「フェニルアルキレン」という用語は、ここでは、非置換の２価のフェニルアルキル基を表す。ここでアルキルは前に定義されており、該２価の基は、その一端であるフェニル基の１個の炭素原子で、また他端であるアルキル基の１個の炭素原子で、分子の残余に結合している。 The term “phenylalkylene” represents herein an unsubstituted divalent phenylalkyl group. Here, alkyl is as defined previously, and the divalent group is one carbon atom of the phenyl group at one end and one carbon atom of the alkyl group at the other end, and the rest of the molecule. Is bound to.
「アルコキシアルキレン」という用語は、ここでは、非置換の２価のアルコキシアルキル基を表し、ここで、アルコキシおよびアルキルは前に定義されており、該２価の基は、その一端であるアルキル基の１個の炭素原子で、また他端であるアルコキシ基の１個の炭素原子で、分子の残余に結合している。 The term “alkoxyalkylene” refers herein to an unsubstituted divalent alkoxyalkyl group, where alkoxy and alkyl have been previously defined, and the divalent group is an alkyl group at one end thereof. And one carbon atom of the alkoxy group at the other end are bonded to the remainder of the molecule.
「アルコキシフェニルアルキレン」という用語は、ここでは、アルコキシおよびアルキレン部分は前に定義されており、フェニルは非置換フェニル基である基を表す。 The term “alkoxyphenylalkylene” refers herein to a group in which the alkoxy and alkylene moieties have been previously defined and phenyl is an unsubstituted phenyl group.
以下の段落では、本発明による化合物の種々の化学的部分の定義がされている。該定義は、他の表現により、より広いまたはより狭い定義がされている場合を除き、明細書および請求の範囲を通して統一的に適用される（ただし、式ＩＰ１またはＩＣＥＰ１および式ＩＰ２またはＩＣＥＰ２の化合物には、それらの独立の定義がある）。 In the following paragraphs various chemical moieties of the compounds according to the invention are defined. The definitions apply uniformly throughout the specification and claims, except where otherwise broadly or narrowly defined (provided that Formula I P1 or I CEP1 and Formula I P2 or I CEP2 compounds have their independent definitions).
別に特定されていない限り、「アルキル」という用語（単独の場合も結合されている場合も）は、１から７個の炭素原子、好ましくは、１から４個の炭素原子を含む飽和直鎖または分岐鎖アルキル基、（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、２級−ブチル、３級−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルまたはイソ−ヘプチル）を表す。 Unless otherwise specified, the term “alkyl” (whether alone or in combination) is a saturated straight chain containing 1 to 7 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, or A branched alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, secondary-butyl, tertiary-butyl, n-pentyl, neopentyl, iso-pentyl, n-hexyl, iso- Hexyl, n-heptyl or iso-heptyl).
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を、好ましくはフッ素、塩素、または臭素を、より好ましくはフッ素、または塩素を表す。 The term “halogen” represents fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine, chlorine or bromine, more preferably fluorine or chlorine.
「ハロアルキル」という用語は、ここでは、前に定義したアルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子で置換されたアルキル基を表す、ハロアルキルの例としては、フルオロメチルおよびトリフルオロメチルが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “haloalkyl” as used herein refers to an alkyl group in which at least one hydrogen atom of the alkyl group as defined above is substituted with a halogen atom, examples of haloalkyl include fluoromethyl and trifluoromethyl However, it is not limited to this.
「ジアルキルアミノアルキル」という用語は、ここでは、前に定義したアルキル基の１個の水素原子が、ジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を表す、後者の用語は、同一または異なる、前に定義された２個のアルキル基で置換されたアミノ基である。ジアルキルアミノアルキルの中でもジメチルアミノアルキル基（例としては、２−ジメチルアミノ−エチルおよび３−ジメチルアミノ−プロピル）が好ましい。 The term “dialkylaminoalkyl” refers herein to an alkyl group in which one hydrogen atom of an alkyl group as defined above is replaced by a dialkylamino group, the latter term being the same or different, as defined above An amino group substituted by two alkyl groups formed. Among dialkylaminoalkyls, dimethylaminoalkyl groups (for example, 2-dimethylamino-ethyl and 3-dimethylamino-propyl) are preferable.
「カルボキシアルキル」という用語は、ここでは、前で定義されたアルキル基の１個の水素原子がカルボキシ基（すなわち−ＣＯＯＨ）で置換されたアルキル基を表す。カルボキシアルキルの例には、カルボキシメチル、２−カルボキシエチルおよび３−カルボキシ−プロピルが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “carboxyalkyl” refers herein to an alkyl group in which one hydrogen atom of the alkyl group as defined above is replaced with a carboxy group (ie, —COOH). Examples of carboxyalkyl include, but are not limited to, carboxymethyl, 2-carboxyethyl and 3-carboxy-propyl.
「ヒドロキシアルキル」という用語は、ここでは、前で定義されたアルキル基の１個の水素原子がヒドロキシ基（すなわち−ＯＨ）で置換されたアルキル基を表す。ヒドロキシアルキルの例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、１−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−プロピル、１−ヒドロキシ−ブチル、３−ヒドロキシ−ブチル、４−ヒドロキシ−ブチル、３−ヒドロキシ−ペンチルおよび３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “hydroxyalkyl” refers herein to an alkyl group in which one hydrogen atom of the alkyl group as defined above is replaced with a hydroxy group (ie, —OH). Examples of hydroxyalkyl include hydroxymethyl, 2-hydroxy-ethyl, 2-hydroxy-propyl, 2-hydroxy-1-methyl-ethyl, 2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl, 1-hydroxy-propyl, Including but not limited to 3-hydroxy-propyl, 1-hydroxy-butyl, 3-hydroxy-butyl, 4-hydroxy-butyl, 3-hydroxy-pentyl and 3-hydroxy-3-methyl-butyl There is no.
「アルコキシアルキル」という用語は、ここでは、前で定義されたアルキル基の１個の水素原子が以下で定義するアルコキシ基で置換されたアルキル基を表す。アルコキシアルキルの例としては、メトキシメチルおよび２−メトキシ−１−メチル−エチルが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “alkoxyalkyl” refers here to an alkyl group in which one hydrogen atom of the alkyl group as defined above is replaced by an alkoxy group as defined below. Examples of alkoxyalkyl include, but are not limited to, methoxymethyl and 2-methoxy-1-methyl-ethyl.
「アルキニル」という用語は、ここでは、単独にあるいは結合して、２から６個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素３重結合を有する直鎖または分岐炭化水素鎖を表す。アルキニルの代表的な例としては、エチニル、２−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニルおよび５−ヘキシニルが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “alkynyl” refers here to a straight or branched hydrocarbon chain, alone or in combination, having 2 to 6 carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond. Representative examples of alkynyl include, but are not limited to, ethynyl, 2-propynyl, 3-butynyl, 4-pentynyl and 5-hexynyl.
「シクロアルキル」という用語は、ここでは、単独にあるいは結合して、３から７個の炭素原子を含む飽和環状炭化水素成分を表す。これらは、１個の、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル（好ましくは、メトキシメチルまたはエトキシメチルであり、より好ましくはメトキシメチルである）、アルコキシ（好ましくはメトキシまたはエトキシであり、より好ましくはメトキシである）、またはアルコキシカルボニル（ここで、アルコキシは好ましくはメトキシまたはエトキシであり、より好ましくはメトキシである）で置換されていても良い。シクロアルキルの代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−ヒドロキシメチル−シクロプロピルおよび２−エトキシカルボニル−シクロヘキシルが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “cycloalkyl” as used herein, alone or in combination, represents a saturated cyclic hydrocarbon component containing from 3 to 7 carbon atoms. These are one hydroxy, hydroxymethyl, alkoxymethyl (preferably methoxymethyl or ethoxymethyl, more preferably methoxymethyl), alkoxy (preferably methoxy or ethoxy, more preferably methoxy. Or alkoxycarbonyl (wherein alkoxy is preferably methoxy or ethoxy, more preferably methoxy). Representative examples of cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4-hydroxy-cyclohexyl, 2-hydroxy-cyclohexyl, 2-hydroxymethyl-cyclopropyl and 2-ethoxycarbonyl-cyclohexyl. This is not a limitation.
「シクロアルキルアルキル」という用語は、ここでは、前で定義されたアルキル基の１個の水素原子が前で定義されたシクロアルキル基で置換されたアルキル基を表す。シクロアルキルアルキルの一例はシクロプロピルメチルである。 The term “cycloalkylalkyl” refers here to an alkyl group in which one hydrogen atom of an alkyl group as defined above is replaced by a cycloalkyl group as defined above. An example of cycloalkylalkyl is cyclopropylmethyl.
「ヘテロシクリル」という用語は、ここでは、単独にあるいは結合して、窒素、酸素、および硫黄から選ばれる、１から２個の複素原子を含み、３から７個の環構成メンバーを含む、非置換の飽和単環成分を表す。ヘテロシクリルの代表的な例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “heterocyclyl”, as used herein, alone or in combination, includes 1 to 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur, and includes 3 to 7 ring members. Represents a saturated monocyclic component of Representative examples of heterocyclyl include, but are not limited to, azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl and thiomorpholinyl.
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ここでは、前で定義されたアルキル基の１個の水素原子が前で定義されたヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を表す。ヘテロシクリルアルキルの代表的な例としては、２−モルホリン−４−イル−エチル、３−モルホリン−４−イル−プロピルおよびテトラヒドロフラン−２−イルメチルが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “heterocyclylalkyl” refers herein to an alkyl group in which one hydrogen atom of the alkyl group as defined above is replaced with a heterocyclyl group as defined above. Representative examples of heterocyclylalkyl include, but are not limited to, 2-morpholin-4-yl-ethyl, 3-morpholin-4-yl-propyl and tetrahydrofuran-2-ylmethyl.
「アルキレン」という用語は、単独にあるいは結合して、１から６個の炭素原子、好ましくは、１から４個の炭素原子を含む直鎖または分岐の２価の飽和炭化水素鎖を表す。アルキレンの代表的な例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）およびイソ−プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−）が含まれるが、これに制限されることはない。 The term “alkylene”, alone or in combination, represents a straight or branched divalent saturated hydrocarbon chain containing 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms. Representative examples of alkylene include methylene (—CH 2 —), ethylene (—CH 2 —CH 2 —), n-propylene (—CH 2 —CH 2 —CH 2 —) and iso-propylene (—CH 2 -CH (CH 3) -) but it is not limited in these.
「アルコキシ」という用語（単独にあるいは結合して使われている場合）は、１から６個の炭素原子、好ましくは、１から４個の炭素原子を含む直鎖または分岐の飽和アルコキシ基（たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、２級−ブトキシ、３級−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ネオペンチルオキシ、イソ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ又はイソ−ヘキシルオキシ）を表す。 The term “alkoxy” (when used alone or in combination) is a straight or branched saturated alkoxy group containing 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms (eg , Methoxy, ethoxy, propoxy, iso-propoxy, butoxy, iso-butoxy, secondary-butoxy, tertiary-butoxy, n-pentoxy, neopentyloxy, iso-pentyloxy, n-hexyloxy or iso-hexyloxy) Represents.
「アリール」という用語は、６から１４個の炭素環原子、好ましくは６から１０個の炭素環原子を持つ、１、２または３環の芳香族環状基を表す。たとえば、フェニルまたはナフチル基（特に、フェニル基）を表す。さらに、「アリール」という用語は、インダニル基（たとえば、インダン−１−イルまたはインダン−２−イル）およびテトラヒドロナフタレン、ビフェニル−４−イルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリル基も表す。ここで定義されるいずれのアリール基（特に、いずれのフェニル基）も、１、２またはそれ以上の置換基（好ましくは、１から３個、より好ましくは１または２個、特に１個）で置換されていても良い。それぞれの置換基は、独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシメチル、アセチル、メタンスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、シアノおよびニトロから成る群から選ばれる。アリール基の特定的な例としては、フェニル、ビフェニル−４−イル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、４−ヒドロキシメチル−フェニル、５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニルおよび２，４−ジメチルフェニルが挙げられる。 The term “aryl” refers to 1, 2 or 3 aromatic cyclic groups having 6 to 14 carbon ring atoms, preferably 6 to 10 carbon ring atoms. For example, it represents a phenyl or naphthyl group (particularly a phenyl group). Furthermore, the term “aryl” also refers to indanyl groups (eg, indan-1-yl or indan-2-yl) and tetrahydronaphthalene, biphenyl-4-yl and benzo [1,3] dioxolyl groups. Any aryl group as defined herein (especially any phenyl group) is one, two or more substituents (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, especially 1). It may be replaced. Each substituent is independently selected from the group consisting of halogen, alkyl, alkoxy, hydroxymethyl, acetyl, methanesulfonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, cyano and nitro. Specific examples of aryl groups include phenyl, biphenyl-4-yl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoro Methoxyphenyl, 2,4-difluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, 3-carboxyphenyl, 4-carboxyphenyl, 4-hydroxymethyl-phenyl, 5-amino-2,4-difluoro Phenyl and 2,4-dimethyl Butylphenyl, and the like.
「アラルキル」という用語は、ここでは、単独にあるいは結合して、アルキル基を経て親分子構造に結合するアリール基を表す。ここで、アリール基は非置換であるか、または、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されていても良い。アラルキルの代表的な例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、および２−ナフト−２−イルエチルが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “aralkyl”, as used herein, alone or in combination, represents an aryl group that is attached to the parent molecular structure through an alkyl group. Here, the aryl group may be unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy. . Representative examples of aralkyl include, but are not limited to, benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, and 2-naphth-2-ylethyl.
「アラルコキシ」という用語は、ここでは、単独にあるいは結合して、アルコキシ基を経て親分子構造に結合するアリール基を表す。ここで、アリール基は非置換であるか、または、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から独立して選ばれる１から３個の置換基で置換されていても良い。アラルコキシの代表的な例としては、ベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、３−フェニルプロポキシおよび２−ナフト−２−イルエトキシが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “aralkoxy” here represents an aryl group, alone or in combination, attached to the parent molecular structure through an alkoxy group. Here, the aryl group may be unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy. . Representative examples of aralkoxy include, but are not limited to, benzyloxy, 2-phenylethoxy, 3-phenylpropoxy and 2-naphth-2-ylethoxy.
「フェニルアルキル」という用語は、ここでは、前に定義されたアルキル基の１個の水素原子が非置換フェニル基で置換されたアルキル基を表す。フェニルアルキルの代表的な例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、および３−フェニルプロピルが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “phenylalkyl” refers here to an alkyl group in which one hydrogen atom of an alkyl group as defined above is replaced with an unsubstituted phenyl group. Representative examples of phenylalkyl include, but are not limited to, benzyl, 2-phenylethyl, and 3-phenylpropyl.
「フェニルアルコキシ」という用語は、ここでは、前に定義されたアルコキシ基の１個の水素原子が非置換フェニル基で置換されたアルコキシ基を表す。フェニルアルコキシの代表的な例としては、ベンジルオキシ、２−フェニルエトキシおよび３−フェニルプロポキシが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “phenylalkoxy” refers here to an alkoxy group in which one hydrogen atom of an alkoxy group as defined above is replaced by an unsubstituted phenyl group. Representative examples of phenylalkoxy include, but are not limited to, benzyloxy, 2-phenylethoxy and 3-phenylpropoxy.
「ヘテロアリール」という用語は、ここでは、単独にまたは結合して、１４個までの環原子を含む、１、２または３環式芳香族環状システムを表す。ここで、少なくとも１個の環は、窒素、酸素または硫黄からなる群から独立して選ばれる少なくとも１個の複素原子を含む。さらに、「ヘテロアリール」という用語は、１−オキシ−ピリジニル基を表しても良い。該ヘテロアリール基は、非置換であるか、または、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる、１から３個（好ましくは、１から２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていても良い。ヘテロアリールの代表的な例には、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、１−オキシ−４−ピリジニル、１−オキシ−３−ピリジニル、１−オキシ−２−ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、カルバゾリル、フェノチアジニルおよびフェノキサジニルが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “heteroaryl” refers here to a 1, 2 or 3 ring aromatic cyclic system containing up to 14 ring atoms, alone or in combination. Here, at least one ring contains at least one heteroatom independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen or sulfur. Furthermore, the term “heteroaryl” may represent a 1-oxy-pyridinyl group. The heteroaryl group may be unsubstituted or independently selected from the group consisting of halogen, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy (preferably 1 to 2, More preferably, it may be substituted with one substituent. Representative examples of heteroaryl include thienyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, pyridinyl, 1-oxy-4-pyridinyl, 1-oxy-3-pyridinyl, 1-oxy-2-pyridinyl, Examples include, but are not limited to, pyrimidinyl, quinolinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzofuranyl, indolyl, carbazolyl, phenothiazinyl and phenoxazinyl.
「単環ヘテロアリール」という用語は、ここでは、１から２個はＯ、ＮおよびＳから選ばれる複素原子である５から６個の環原子、を含む単環芳香族環システムである。単環ヘテロアリール基は、非置換であるか、または、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる、１から２個（好ましくは１個）の置換基で置換されていても良い。単環ヘテロアリールの代表的な例には、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニルおよびピリミジニルが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “monocyclic heteroaryl” is herein a monocyclic aromatic ring system comprising from 5 to 6 ring atoms, from 1 to 2 heteroatoms selected from O, N and S. Monocyclic heteroaryl groups are unsubstituted or substituted by 1 to 2 (preferably 1) independently selected from the group consisting of halogen, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy It may be substituted with a group. Representative examples of monocyclic heteroaryl include, but are not limited to, thienyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, pyridinyl, and pyrimidinyl.
「５員環のヘテロアリール」という用語は、ここでは、１または２個はＯ、ＮおよびＳから選ばれる複素原子である５個の環原子、を含む単環芳香族環システムである。５員環のヘテロアリールの代表的な例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリルおよびオキサゾリルが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “5-membered heteroaryl” refers here to a monocyclic aromatic ring system comprising 5 ring atoms, 1 or 2 of which are heteroatoms selected from O, N and S. Representative examples of 5-membered heteroaryl include, but are not limited to, thienyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, imidazolyl and oxazolyl.
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ここでは、前に定義されたアルキル基の１個の水素原子がヘテロアリール基で置換されたアルキル基を表す。該ヘテロアリール基は、１０個までの環原子を含む、１または２環式芳香族環状システムを表す。ここで、少なくとも１個の環は、窒素、酸素または硫黄からなる群から独立して選ばれる少なくとも１個の複素原子を含む。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリールは、非置換であるか、または、アルキル基からなる基から独立して選ばれる、１から２個の置換基で置換されていても良い（好ましくは非置換であるか１個の置換基で置換されている）。ヘテロアリールアルキルの代表的な例としては、２−フリルメチル、２−ピロリルメチルおよび２−チエニルメチルが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “heteroarylalkyl” refers here to an alkyl group in which one hydrogen atom of the previously defined alkyl group is replaced by a heteroaryl group. The heteroaryl group represents a 1 or bicyclic aromatic ring system containing up to 10 ring atoms. Here, at least one ring contains at least one heteroatom independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen or sulfur. The heteroaryl of the heteroarylalkyl group is unsubstituted or optionally substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of alkyl groups (preferably unsubstituted) Or a single substituent). Representative examples of heteroarylalkyl include, but are not limited to, 2-furylmethyl, 2-pyrrolylmethyl, and 2-thienylmethyl.
「ヘテロアリールメチル」という用語は、ここでは、前に定義されたヘテロアリールアルキル基であって、そのアルキル基がメチルであるものを表す。ヘテロアリールメチルの代表的な例としては、２−フリルメチル、２−ピロリルメチルおよび２−チエニルメチルが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “heteroarylmethyl” refers herein to a heteroarylalkyl group as previously defined, wherein the alkyl group is methyl. Representative examples of heteroarylmethyl include, but are not limited to, 2-furylmethyl, 2-pyrrolylmethyl, and 2-thienylmethyl.
「ジフェニルアルキル」という用語は、ここでは、単独にまたは結合して、その２個の水素原子のそれぞれが非置換フェニル基で置換されたアルキル基を表す。ジフェニルアルキルの一例としては、１，２−ジフェニル−エチルがある。 The term “diphenylalkyl” refers here to an alkyl group, alone or in combination, wherein each of its two hydrogen atoms is replaced with an unsubstituted phenyl group. An example of diphenylalkyl is 1,2-diphenyl-ethyl.
「カルボキシアルコキシ」という用語は、ここでは、前に定義されたアルコキシ基の１個の水素原子が（すなわち、−ＣＯＯＨ）基で置換されたアルコキシ基を表す。カルボキシアルコキシの一例としては、カルボキシメトキシがある。 The term “carboxyalkoxy” refers herein to an alkoxy group in which one hydrogen atom of the previously defined alkoxy group is replaced with a (ie, —COOH) group. An example of carboxyalkoxy is carboxymethoxy.
「フェニルアルキレン」という用語は、ここでは、非置換の２価のフェニルアルキル基を表す。ここでアルキルは前に定義されており、該２価の基は、その一端であるフェニル基の１個の炭素原子で、また他端であるアルキル基の１個の炭素原子で、分子の残余に結合している。 The term “phenylalkylene” represents herein an unsubstituted divalent phenylalkyl group. Here, alkyl is as defined previously, and the divalent group is one carbon atom of the phenyl group at one end and one carbon atom of the alkyl group at the other end, and the rest of the molecule. Is bound to.
「アルコキシアルキレン」という用語は、ここでは、非置換の２価のアルコキシアルキル基を表し、ここで、アルコキシおよびアルキルは前に定義されており、該２価の基は、その一端であるアルキル基の１個の炭素原子で、また他端であるアルコキシ基の１個の炭素原子で、分子の残余に結合している。アルコキシアルキレンの代表的な例としては、メトキシエチレンおよびエトキシメチレンが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “alkoxyalkylene” refers herein to an unsubstituted divalent alkoxyalkyl group, where alkoxy and alkyl have been previously defined, and the divalent group is an alkyl group at one end thereof. And one carbon atom of the alkoxy group at the other end are bonded to the remainder of the molecule. Representative examples of alkoxyalkylene include, but are not limited to, methoxyethylene and ethoxymethylene.
「アルコキシフェニルアルキレン」という用語は、ここでは、アルコキシおよびアルキレン部分は前に定義されており、フェニルは非置換フェニル基である基を表す。アルコキシフェニルアルキレンの代表的な例としては、２−メトキシフェニルメチレンおよび３−メトキシフェニルメチレンが含まれるが、これに制限されることはない。 The term “alkoxyphenylalkylene” refers herein to a group in which the alkoxy and alkylene moieties have been previously defined and phenyl is an unsubstituted phenyl group. Representative examples of alkoxyphenylalkylene include, but are not limited to, 2-methoxyphenylmethylene and 3-methoxyphenylmethylene.
さらに、以下の段落では、種々の他の用語の定義をしている。該定義は、他の表現により、より広いまたはより狭い定義がされている場合を除いて、明細書および請求の範囲を通して統一的に適用される。 In addition, the following paragraphs define various other terms. The definitions apply uniformly throughout the specification and claims, except where otherwise broadly or narrowly defined.
「製薬的に受容される塩（類）」という表現は、無機酸または有機酸とのどちらの塩類をも包含する、酸の例は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、亜リン酸、亜硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、安息香酸、マンデル酸、桂皮酸、パモ酸、ステアリン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸など、生物体にとって非毒性のものである。また、式Ｉの化合物が本質的に酸性の場合には、アルカリまたはアルカリ土類塩基、のような無機塩基たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどとの塩である。製薬的に受容される塩類の他の例としては、特に「塩基性薬剤のための塩の選択」Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３，２０１−２１７、が引用される。 The expression “pharmaceutically acceptable salt (s)” includes salts with either inorganic or organic acids, examples of acids being hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, sulfamine Acid, phosphoric acid, nitric acid, phosphorous acid, nitrous acid, citric acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid, benzoic acid, mandelic acid, cinnamic acid, pamoic acid, stearic acid, glutamic acid Aspartic acid, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, succinic acid, trifluoroacetic acid and the like are non-toxic to organisms. Also, when the compound of formula I is essentially acidic, it is a salt with an inorganic base such as an alkali or alkaline earth base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide and the like. Other examples of pharmaceutically acceptable salts include, in particular, “Salt Selection for Basic Drugs” Int. J. et al. Pharm. (1986), 33, 201-217.
「室温」という用語は、ここでは、２５℃の温度を表す。 The term “room temperature” here represents a temperature of 25 ° C.
温度に関して、他の記載がされていない場合、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特別の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」（またはその代わりの「およそ」）の用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。 Unless otherwise stated with respect to temperature, the term “about” preceded by the numerical value “X” in this application is between X−10% X and X + 10% X, preferably X−5% Between X and X + 5% X. In the special case of temperature, the term “about” (or alternatively “approximately”) preceding the temperature “Y” is used in this application between Y−10 ° C. and Y + 10 ° C., preferably Y It represents between −5 ° C. and Y + 5 ° C.
さらに、原子の近くに置かれる「＊」という印は、置換基が分子の残余に付く位置を示すために使用される。たとえば、 In addition, the “*” mark placed near the atom is used to indicate the position where the substituent is attached to the remainder of the molecule. For example,
式Ｉの化合物は、特に式ＩＣＥの化合物である。 The compound of formula I is in particular a compound of formula I CE .
Ｒ１は、場合により、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から選ばれる１個の置換基で置換されていても良いフェニルを表す。
R 1 represents phenyl optionally substituted with one substituent selected from the group consisting of halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy.
Ｗは結合を表し、Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、そのアルキル鎖に１個の非置換フェニル基が置換されたヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、３から７個の炭素原子を持ち、場合により、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルから選ばれる１個の置換基を有するシクロアルキル、場合により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシメチル、アセチル、メタンスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキシ、およびシアノから選ばれる１個の置換基を有するフェニル、ビフェニル−４−イル、非置換単環ヘテロアリール、１−オキシ−ピリジン−２−イル、１−オキシ−ピリジン−３−イル、１−オキシ−ピリジン−４−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、または以下の基の１つを表す。 W represents a bond, R 2 represents alkyl, haloalkyl, cyano, hydroxyalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl having 1 unsubstituted phenyl group substituted on its alkyl chain, 3 to 7 A cycloalkyl having a carbon atom and optionally having one substituent selected from hydroxy, hydroxymethyl, alkoxy and alkoxycarbonyl, optionally halogen, alkyl, alkoxy, hydroxymethyl, acetyl, methanesulfonyl, trifluoro Phenyl, biphenyl-4-yl, unsubstituted monocyclic heteroaryl, 1-oxy-pyridin-2-yl, 1-oxy-pyridin-3-yl having one substituent selected from methyl, carboxy, and cyano 1-oxy-pyri Represents din-4-yl, benzo [1,3] dioxol-5-yl, or one of the following groups:
ｍは１でｎは２である；
ｐは１でｑは２である；
Ｑは−ＣＯ−または−ＣＨ（ＯＲａ）−であり、Ｒａは水素である、および
Ｑ′は−ＣＯ−である；または
Ｗは−ＣＨ２−を表し、Ｒ２は−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ９または−ＳＯ２Ｒ１０を表す；または
Ｗは−Ｏ−を表し、Ｒ２はアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、フェニルアルキル、または非置換単環ヘテロアリールを表す；または
Ｗは−Ｓ−を表し、Ｒ２はアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、３から７個の炭素原子を有する非置換シクロアルキル、フェニル、フェニルアルキル、またはヘテロアリールアルキルを表す。ここでヘテロアリールは非置換単環ヘテロアリールである；または
Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２は水素、アルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、そのアルキル部分に１個の非置換フェニル基が置換したカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、場合により１個のハロゲンで置換されたフェニル、インダン−１−イル、インダン−２−イル、２−フェニルシクロプロピル、フェニルアルキル、ジフェニルアルキル、−ＣＯＲ１１、または−ＳＯ２Ｒ１２を表す；
Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、Ｒ２はヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、フェニルまたは−ＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４を表す；または
Ｗは−Ｃ≡Ｃ−を表し、Ｒ２は水素またはヒドロキシアルキルを表す；または
Ｗは−ＣＯ−を表し、Ｒ２はアルキルを表す；
Ｒ３は水素またはアルキルを表す；
Ｒ７はアルキルまたはフェニルアルキルを表す；
Ｒ８はアルキルを表す；
またはＲ７とＲ８は、それらが結合する窒素とともに４から７員の複素環を形成する。ここで該複素環を完成するのに必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨＲｙ−、または−Ｏ−から独立して選ばれる。ただし、該複素環は−ＣＨＲｙ−、または−Ｏ−からなる群から選ばれるメンバーを１個より多くは含まないものと理解されるべきである。Ｒｙはヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはアルコキシカルボニルを表す；
Ｒ９は、３から７個の炭素原子の非置換シクロアルキルまたはフェニルを表す；
Ｒ１０は、アルキル、３から７個の炭素原子の非置換シクロアルキルまたはフェニルを表す；
Ｒ１１は、アルキル、アルコキシアルキル、３から７個の炭素原子の非置換シクロアルキル、そのシクロアルキルは３から７個の炭素原子の非置換シクロアルキルであるシクロアルキルアルキル、フェニル、単環ヘテロアリールまたはフェニルアルキルを表す；
Ｒ１２はアルキルまたはフェニルを表す；
Ｒ１３はアルキルを表す；
Ｒ１４はアルキルを表す；
または、Ｗは−ＮＲ３−を表す場合、Ｒ２とＲ３はそれらが結合する窒素とともに、４から７員複素環を形成できる。ここで該複素環を完成するのに必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ４−から独立して選ばれる。ただし、該複素環は−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ４−からからなる群から選ばれるメンバーを１個より多くは含まないものと理解されるべきである、Ｒｘはヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチルまたはメトキシメチルを表し、Ｒ４は水素を表す；
あるいは、Ｗは−ＮＲ３−を表す場合、Ｒ２とＲ３はそれらが結合する窒素とともに、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリルまたは１，２，４−トリアゾリル環を形成でき、これらの環は、１個のアルキル基で置換されていても良い、あるいは、４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル、４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル、２−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル、３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イルを形成できる；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ、独立して、水素またはメチルを表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシ、アルキニルオキシ、フェノキシ、フェニル、５員環ヘテロアリール、フェニルアルキルまたはＮＲ１５Ｒ１６を表す。または
Ｘは−ＳＯ２−を表し、Ｒ６はアルキルを表す；
Ｒ１５はアルキルを表す；
Ｒ１６は水素を表す；
または、Ｒ１５とＲ１６は、それぞれが結合する窒素とともに、４から７員複素環を形成する、該複素環を形成するのに必要なメンバーはそれぞれ−ＣＨ２−である；および
Ｙは結合を表し、Ｚは水素、またはカルボキシアルコキシで置換されたフェニルを表す；
または、Ｙはアルキレン、アルコキシアルキレン、フェニルアルキレン、アルコキシフェニレンまたはアルコキシフェニルアルキレンを表し、Ｚは水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、テトラゾリル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１７、−ＮＨ−ＣＯＯＲ１７、または−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１７を表し、Ｒ１７はアルキルを表す。
m is 1 and n is 2.
p is 1 and q is 2;
Q is —CO— or —CH (OR a ) —, R a is hydrogen, and Q ′ is —CO—; or W represents —CH 2 —, and R 2 represents —NR 7 R 8 , —SR 9 or —SO 2 R 10 ; or W represents —O—, R 2 is alkyl, carboxyalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl, phenylalkyl, or unsubstituted single Or W represents -S- and R 2 is alkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, hydroxyalkyl, unsubstituted cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, phenyl, phenylalkyl, or Represents heteroarylalkyl. Where heteroaryl is unsubstituted monocyclic heteroaryl; or W represents —NR 3 —, and R 2 represents hydrogen, alkyl, dialkylaminoalkyl, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl, one non-valent in the alkyl portion. Carboxyalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, phenyl optionally substituted with one halogen, indan-1-yl, indan-2-yl, 2-phenyl Represents cyclopropyl, phenylalkyl, diphenylalkyl, —COR 11 , or —SO 2 R 12 ;
W represents —CH═CH—, R 2 represents hydroxyalkyl, alkoxycarbonyl, phenyl or —CO—NR 13 R 14 ; or W represents —C≡C—, R 2 represents hydrogen or hydroxyalkyl. Or W represents —CO— and R 2 represents alkyl;
R 3 represents hydrogen or alkyl;
R 7 represents alkyl or phenylalkyl;
R 8 represents alkyl;
Or R 7 and R 8 together with the nitrogen to which they are attached form a 4 to 7 membered heterocycle. Here members necessary to complete a heterocyclic ring, -CH 2 -, - CH ( CH 3) -, - CHR y -, or independently selected from -O-. However, it is to be understood that the heterocycle does not contain more than one member selected from the group consisting of —CHR y —, or —O—. R y represents hydroxy, hydroxymethyl or alkoxycarbonyl;
R 9 represents unsubstituted cycloalkyl or phenyl of 3 to 7 carbon atoms;
R 10 represents alkyl, unsubstituted cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms or phenyl;
R 11 is alkyl, alkoxyalkyl, unsubstituted cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms, the cycloalkyl is unsubstituted cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms, cycloalkylalkyl, phenyl, monocyclic heteroaryl Or represents phenylalkyl;
R 12 represents alkyl or phenyl;
R 13 represents alkyl;
R 14 represents alkyl;
Or, when W represents —NR 3 —, R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached can form a 4- to 7-membered heterocycle. Here, the members necessary to complete the heterocycle are independently selected from —CH 2 —, —CHR x —, —O—, —S— and —NR 4 —. However, it is to be understood that the heterocycle does not contain more than one member selected from the group consisting of —CHR x —, —O—, —S— and —NR 4 —, R x Represents hydroxy, methoxy, hydroxymethyl or methoxymethyl, R 4 represents hydrogen;
Alternatively, when W represents —NR 3 —, R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached can form an imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl or 1,2,4-triazolyl ring, The ring may be substituted with one alkyl group, or 4-oxo-4H-pyridin-1-yl, 4,5-dihydro-pyrazol-1-yl, 2-methyl-4,5 -Dihydro-imidazol-1-yl, 3-methyl-5-oxo-2,5-dihydro-pyrazol-1-yl can be formed;
R 5a and R 5b each independently represent hydrogen or methyl;
X represents —CO—, and R 6 represents alkoxy, alkynyloxy, phenoxy, phenyl, 5-membered heteroaryl, phenylalkyl or NR 15 R 16 . Or X represents —SO 2 — and R 6 represents alkyl;
R 15 represents alkyl;
R 16 represents hydrogen;
Or R 15 and R 16 together with the nitrogen to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, each member required to form the heterocycle is —CH 2 —; and Y is a bond Z represents hydrogen or phenyl substituted with carboxyalkoxy;
Alternatively, Y represents alkylene, alkoxyalkylene, phenylalkylene, alkoxyphenylene, or alkoxyphenylalkylene, and Z represents hydrogen, —OH, —NH 2 , —COOH, tetrazolyl, —CO—NH 2 , —NH—CO—R 17. , —NH—COOR 17 , or —NH—SO 2 —R 17 , wherein R 17 represents alkyl.
式ＩＰ２の化合物は、特に式ＩＣＥＰ２の化合物である。 The compound of formula I P2 is in particular the compound of formula I CEP2 .
Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から選ばれる１個の置換基で置換されていても良いフェニルを表す。
R 1 represents phenyl optionally substituted with one substituent selected from the group consisting of halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy.
Ｗは結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ３−を表し、Ｒ２は、アルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、１個の非置換フェニル基で置換されたカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、場合により１個のヒドロキシ基で置換されたシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、２−フェニルシクロプロピル、アラルキル、ジフェニルアルキル、または以下の基の１つを表す。 W represents a bond, —CH 2 —, —O—, —S— or —NR 3 —, and R 2 is substituted with alkyl, dialkylaminoalkyl, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl, or one unsubstituted phenyl group. Carboxyalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, 2-phenylcyclopropyl, aralkyl, diphenylalkyl, optionally substituted with one hydroxy group, or Represents one of the groups.
ｍは０でｎは２または３、あるいはｍは１でｎは２である；
ｐは０でｑは２または３、あるいはｐは１でｑは２である；
Ｑは−ＣＯ−または−ＣＨ（ＯＨ）−である；および
Ｑ′は−ＣＯ−である；
Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ３−を表すとき、Ｒ２はヘテロアリールアルキルを表しても良いものと理解されるべきである、ここでヘテロアリールはＯ、ＮおよびＳから独立に選ばれる１から２個の複素原子を含む、５員環ヘテロアリールである；または
Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−を表し、Ｒ２は水素またはヒドロキシアルキルを表す；
Ｒ３は水素またはアルキルを表す；
または、Ｗが−ＮＲ３−を表す場合、Ｒ２とＲ３はそれらが結合する窒素とともに、４から７員複素環を形成できる。ここで該複素環を完成するのに必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ４−から独立して選ばれる。ただし、該複素環は−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ４−からからなる群から選ばれるメンバーを１個より多くは含まないものと理解されるべきである。Ｒｘはヒドロキシ、またはヒドロキシメチルを表し、Ｒ４は水素を表す；
あるいは、Ｗが−ＮＲ３−を表す場合、Ｒ２とＲ３はそれらが結合する窒素とともに、イミダゾリル、またはピラゾリル環を形成できる。
m is 0 and n is 2 or 3, or m is 1 and n is 2;
p is 0 and q is 2 or 3, or p is 1 and q is 2;
Q is —CO— or —CH (OH) —; and Q ′ is —CO—.
When W represents —O—, —S— or —NR 3 —, it should be understood that R 2 may represent heteroarylalkyl, wherein heteroaryl is independent of O, N and S A 5-membered heteroaryl containing 1 to 2 heteroatoms selected from: or W represents —CH═CH— or —C≡C—, R 2 represents hydrogen or hydroxyalkyl;
R 3 represents hydrogen or alkyl;
Or, when W represents —NR 3 —, R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached can form a 4 to 7 membered heterocycle. Here, the members necessary to complete the heterocycle are independently selected from —CH 2 —, —CHR x —, —O—, —S— and —NR 4 —. However, it should be understood that the heterocycle does not contain more than one member selected from the group consisting of —CHR x —, —O—, —S—, and —NR 4 —. R x represents hydroxy or hydroxymethyl, and R 4 represents hydrogen;
Alternatively, when W represents —NR 3 —, R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached can form an imidazolyl or pyrazolyl ring.
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ、独立して、水素またはメチルを表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシ、アルキニルオキシ、フェノキシ、フェニル、５員環ヘテロアリール、またはフェニルアルキルを表すか、またはＸは−ＳＯ２−を表し、Ｒ６はアルキルを表す；および
Ｙは結合を表し、Ｚは水素、またはカルボキシアルコキシで置換されたフェニルを表す；
または、Ｙはアルキレン、アルコキシアルキレン、フェニルアルキレン、アルコキシフェニレンまたはアルコキシフェニルアルキレンを表し、Ｚは水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、テトラゾリル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ８、−ＮＨ−ＣＯＯＲ８、または−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ８を表し、Ｒ８はアルキルを表す。
R 5a and R 5b each independently represent hydrogen or methyl;
X represents —CO—, R 6 represents alkoxy, alkynyloxy, phenoxy, phenyl, 5-membered heteroaryl, or phenylalkyl, or X represents —SO 2 —, and R 6 represents alkyl; And Y represents a bond, Z represents hydrogen or phenyl substituted with carboxyalkoxy;
Alternatively, Y represents alkylene, alkoxyalkylene, phenylalkylene, alkoxyphenylene, or alkoxyphenylalkylene, and Z represents hydrogen, —OH, —NH 2 , —COOH, tetrazolyl, —CO—NH 2 , —NH—CO—R 8. , —NH—COOR 8 , or —NH—SO 2 —R 8 , wherein R 8 represents alkyl.
式ＩＰ１の化合物は、特にＩＣＥＰ１の化合物である。 The compound of formula I P1 is in particular a compound of I CEP1 .
Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から選ばれる１個の置換基で置換されていても良いフェニルを表す；
Ｗは結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−ＮＲ３−を表す；
Ｒ２は、アルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、１個の非置換フェニル基で置換されたカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により、アルキルおよびカルボキシからなる群から選ばれる１個の置換基を有するフェニル、インダニル、フェニルシクロプロピル、アラルキル、またはジフェニルアルキルを表す；
Ｒ３は水素またはアルキルを表す；
またはＲ２とＲ３は、それらが結合する窒素とともに４から７員複素環を形成できる。ここで該複素環を完成するのに必要なメンバーはそれぞれ−ＣＨ２−である；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ、独立して、水素またはメチルを表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシ、アルキニルオキシ、フェノキシ、フェニル、５員環ヘテロアリール、またはフェニルアルキルを表す。またはＸは−ＳＯ２−を表し、Ｒ６はアルキルを表す；および
Ｙは結合を表し、Ｚは水素またはカルボキシアルコキシで置換されたフェニルを表す；
または、Ｙはアルキレン、アルコキシアルキレン、フェニルアルキレン、またはアルコキシフェニルアルキレンを表し、Ｚは水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、テトラゾリル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ８、−ＮＨ−ＣＯＯＲ８、または−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ８を表し、Ｒ８はアルキルを表す；
一般的に、式Ｉの化合物（または式ＩＰ１またはＩＰ２のおのおの）のうち、
− Ｙは結合を表し、Ｚは水素またはカルボキシアルコキシで置換されたアリールを表す；または
− Ｙはアルキレン、アルコキシアルキレン、フェニルアルキレンまたはアルコキシフェニルアルキレンを表し、Ｚは水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、テトラゾリル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１７、−ＮＨ−ＣＯＯＲ１７、または−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１７を表し、Ｒ１７はアルキルを表す；
ものが式Ｉ（または式ＩＰ１またはＩＰ２のおのおの）の他の化合物よりも好まれる。
R 1 represents phenyl optionally substituted with one substituent selected from the group consisting of halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy;
W represents a bond, —CH 2 —, —O— or —NR 3 —;
R 2 is alkyl, dialkylaminoalkyl, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl, carboxyalkyl substituted with one unsubstituted phenyl group, hydroxyalkyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, optionally alkyl and carboxy Represents phenyl, indanyl, phenylcyclopropyl, aralkyl, or diphenylalkyl having one substituent selected from the group consisting of:
R 3 represents hydrogen or alkyl;
Or R 2 and R 3 can form a 4 to 7 membered heterocycle with the nitrogen to which they are attached. Where each member necessary to complete the heterocycle is —CH 2 —;
R 5a and R 5b each independently represent hydrogen or methyl;
X represents —CO—, and R 6 represents alkoxy, alkynyloxy, phenoxy, phenyl, 5-membered heteroaryl, or phenylalkyl. Or X represents —SO 2 —, R 6 represents alkyl; and Y represents a bond, and Z represents phenyl substituted with hydrogen or carboxyalkoxy;
Alternatively, Y represents alkylene, alkoxyalkylene, phenylalkylene, or alkoxyphenylalkylene, and Z represents hydrogen, —OH, —NH 2 , —COOH, tetrazolyl, —CO—NH 2 , —NH—CO—R 8 , — NH—COOR 8 , or —NH—SO 2 —R 8 , where R 8 represents alkyl;
In general, of the compounds of formula I (or each of formula I P1 or I P2 )
- Y represents a bond, Z is an aryl substituted with hydrogen or carboxyalkoxy; or - Y represents alkylene, alkoxy alkylene, phenyl alkylene, or alkoxyphenyl alkylene, Z is hydrogen, -OH, -NH 2, -COOH, represents tetrazolyl, -CO-NH 2, -NH- CO-R 17, a -NH-COOR 17 or -NH-SO 2 -R 17,, R 17 represents alkyl;
Are preferred over other compounds of formula I (or each of formula I P1 or I P2 ).
式Ｉの好ましい化合物は、次の特質の少なくとも一つを示すものである。 Preferred compounds of formula I are those that exhibit at least one of the following characteristics:
Ｒ１は場合により、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されたフェニルを表す；
Ｗは結合を表し、Ｒ２はアルキル、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、そのアルキル鎖は１個の非置換フェニル基で置換されたヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは以下の基の一つを表す；
R 1 optionally represents phenyl substituted with 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy;
W represents a bond, R 2 is alkyl, haloalkyl, cyano, hydroxyalkyl, the alkyl chain of which is substituted with one unsubstituted phenyl group, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl Represents aryl, heteroaryl or one of the following groups:
ｍは０でｎは２または３、あるいはｍは１でｎは２である；
ｐは０でｑは２または３、あるいはｐは１でｑは２、あるいはｐは２または３でｑは０である；
Ｑは−ＣＯ−または−ＣＨ（ＯＲａ）−であり、Ｒａは水素またはアルキルである；そして
Ｑ′は−ＣＯ−である；または
Ｗは−ＣＨ２−を表し、Ｒ２は−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ９、または−ＳＯ２Ｒ１０を表す；
Ｒ７はアルキルまたはフェニルアルキルを表す；
Ｒ８はアルキルを表す；
または、Ｒ７とＲ８は、それらが結合する窒素とともに４から７員複素環を形成する。ここで該複素環を完成するのに必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨＲｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、および−ＮＲｚ−からそれぞれ独立に選ばれる；ただし、該複素環は−ＣＨＲｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、および−ＮＲｚ−からなる群から選ばれる１個を超えるメンバーを含まないものと理解されるべきである；Ｒｙはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アルコキシカルボニルまたはアルコキシを表す。およびＲｚは水素、アルキルまたはアルコキシカルボニルを表す；
Ｒ９は３から７環員の非置換シクロアルキルまたはアリールを表す；
Ｒ１０はアルキル、３から７環員の非置換シクロアルキルまたはアリールを表す；または
Ｗは−Ｏ−または−Ｓ−を表し、Ｒ２はアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルを表す；または
Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２は水素、アルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、そのアルキル部分に１個の非置換フェニル基が置換したカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、２−フェニルシクロプロピル、アラルキル、ジフェニルアルキル、そのヘテロアリールは単環ヘテロアリールであるヘテロアリールアルキル、−ＣＯＲ１１または−ＳＯ２Ｒ１２を表す；
Ｒ３は水素またはアルキルを表す；
Ｒ１１はアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、単環ヘテロアリールまたはアラルキルを表す；
Ｒ１２はアルキルまたはアリールを表す；または
Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素とともに４から７員複素環を形成する、ここで該複素環を完成するのに必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、および−ＮＲ４−からそれぞれ独立に選ばれる。ただし、該複素環は−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、および−ＮＲ４−からなる群から選ばれる１個を超えるメンバーを含まないものと理解されるべきである。Ｒｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、またはアルコキシを表し、Ｒ４は水素またはアルキルを表す；あるいは
Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素とともに、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリルまたは１，２，４−トリアゾリル環のいずれかを形成する、これらの環は、１個のアルキル基、あるいは、４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル、４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル、２−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イルまたは３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル環で置換されていても良い；
Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、Ｒ２はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、フェニルまたは−ＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４を表す；
Ｒ１３はアルキルを表す；
Ｒ１４はアルキルを表す；または
Ｗは−Ｃ≡Ｃ−を表し、Ｒ２は水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルを表す；または
Ｗは−ＣＯ−を表し、Ｒ２はアルキルを表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルキル、３から７環員の非置換シクロアルキル、アルコキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アリール、単環ヘテロアリール、フェニルアルキルまたはＮＲ１５Ｒ１６を表す。またはＸは−ＳＯ２−を表し、Ｒ６はアルキルを表す；
Ｒ１５はアルキルを表す；
Ｒ１６は水素またはアルキルを表す；
またはＲ１５とＲ１６は、それらが結合する窒素とともに４から７員複素環を形成する。ここで該複素環を完成するのに必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲｗ−からそれぞれ独立に選ばれる。Ｒｗは水素またはアルキルを表す。ただし、該複素環は、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲｗ−からなる群から選ばれる１個を超えるメンバーを含まないものと理解されるべきである；
Ｙは結合を表し、Ｚは水素、またはカルボキシアルコキシで置換されたフェニルを表す；
または、Ｙはアルキレン、アルコキシアルキレン、フェニルアルキレン、アルコキシフェニレン、またはアルコキシフェニルアルキレンを表し、Ｚは水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、テトラゾリル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１７、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１７、−ＮＨ−ＣＯＯＲ１７、または−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１７を表し、Ｒ１７はアルキルを表す。
m is 0 and n is 2 or 3, or m is 1 and n is 2;
p is 0 and q is 2 or 3, or p is 1, q is 2, or p is 2 or 3, and q is 0;
Q is —CO— or —CH (OR a ) —, R a is hydrogen or alkyl; and Q ′ is —CO—; or W represents —CH 2 —, R 2 represents —NR 7 R 8, -SR 9, or an -SO 2 R 10;
R 7 represents alkyl or phenylalkyl;
R 8 represents alkyl;
Alternatively, R 7 and R 8 together with the nitrogen to which they are attached form a 4 to 7 membered heterocycle. Here, the members necessary to complete the heterocycle include —CH 2 —, —CH (CH 3 ) —, —CHR y —, —O—, —S—, —CO—, and —NR z —. Wherein the heterocycle does not contain more than one member selected from the group consisting of —CHR y —, —O—, —S—, —CO—, and —NR z —. It should be understood that R y represents hydroxy, hydroxymethyl, alkoxymethyl, alkoxycarbonyl or alkoxy. And R z represents hydrogen, alkyl or alkoxycarbonyl;
R 9 represents a 3 to 7 ring member unsubstituted cycloalkyl or aryl;
R 10 represents alkyl, 3 to 7-membered unsubstituted cycloalkyl or aryl; or W represents —O— or —S—, and R 2 represents alkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl. , Heterocyclylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, or heteroarylalkyl; or W represents —NR 3 —, R 2 represents hydrogen, alkyl, dialkylaminoalkyl, alkoxycarbonylalkyl, Carboxyalkyl, carboxyalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl substituted with one unsubstituted phenyl group on the alkyl moiety Alkyl, aryl, 2-phenylcyclopropyl, aralkyl, diphenylalkyl, heteroaryl thereof represents a monocyclic heteroaryl heteroarylalkyl, —COR 11 or —SO 2 R 12 ;
R 3 represents hydrogen or alkyl;
R 11 represents alkyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, monocyclic heteroaryl or aralkyl;
R 12 represents alkyl or aryl; or W represents —NR 3 —, and R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, which completes the heterocycle The members necessary for this are independently selected from —CH 2 —, —CHR x —, —O—, —S—, —CO—, and —NR 4 —. However, it should be understood that the heterocyclic ring does not include more than one member selected from the group consisting of —CHR x —, —O—, —S—, —CO—, and —NR 4 —. . R x represents hydroxy, hydroxymethyl, alkoxymethyl, or alkoxy, R 4 represents hydrogen or alkyl; or W represents —NR 3 —, and R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached, imidazolyl , Pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl or 1,2,4-triazolyl ring, these rings are one alkyl group or 4-oxo-4H-pyridin-1-yl 4,5-dihydro-pyrazol-1-yl, 2-methyl-4,5-dihydro-imidazol-1-yl or 3-methyl-5-oxo-2,5-dihydro-pyrazol-1-yl ring May be substituted;
W represents —CH═CH—, R 2 represents alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, phenyl or —CO—NR 13 R 14 ;
R 13 represents alkyl;
R 14 represents alkyl; or W represents —C≡C—, R 2 represents hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl or alkoxyalkyl; or W represents —CO— and R 2 represents alkyl;
X represents —CO—, R 6 represents alkyl, 3 to 7-membered unsubstituted cycloalkyl, alkoxy, alkynyloxy, aryloxy, aralkoxy, aryl, monocyclic heteroaryl, phenylalkyl or NR 15 R 16 . Or X represents —SO 2 — and R 6 represents alkyl;
R 15 represents alkyl;
R 16 represents hydrogen or alkyl;
Or R 15 and R 16 together with the nitrogen to which they are attached form a 4 to 7 membered heterocycle. Here, the members necessary to complete the heterocycle are each independently selected from —CH 2 —, —O—, —S—, and —NR w —. R w represents hydrogen or alkyl. However, it is to be understood that the heterocycle does not include more than one member selected from the group consisting of —O—, —S—, and —NR w —;
Y represents a bond, Z represents hydrogen or phenyl substituted with carboxyalkoxy;
Alternatively, Y represents alkylene, alkoxyalkylene, phenylalkylene, alkoxyphenylene, or alkoxyphenylalkylene, and Z represents hydrogen, —OH, —NH 2 , —COOH, tetrazolyl, —CO—NH 2 , —COOR 17 , —NH. -CO-R 17, represents an -NH-COOR 17 or -NH-SO 2 -R 17,, R 17 represents alkyl.
式Ｉのより好ましい化合物は、次の特徴の内少なくとも一つを示すものである。 More preferred compounds of formula I are those that exhibit at least one of the following characteristics:
Ｒ１は場合により、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群からそれぞれ独立して選ばれる１個の置換基で置換されたフェニルを表す；
Ｗは結合を表し、Ｒ２はアルキル、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、そのアルキル鎖は１個の非置換フェニル基で置換されたヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは以下の基の一つを表す；
R 1 optionally represents phenyl substituted with one substituent each independently selected from the group consisting of halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy;
W represents a bond, R 2 is alkyl, haloalkyl, cyano, hydroxyalkyl, the alkyl chain of which is substituted with one unsubstituted phenyl group, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, aryl, hetero Represents aryl or one of the following groups;
ｍは０でｎは２または３、あるいはｍは１でｎは２である；
ｐは０でｑは２または３、あるいはｐは１でｑは２、あるいはｐは２または３でｑは０である；
Ｑは−ＣＯ−または−ＣＨ（ＯＲａ）−であり、Ｒａは水素またはアルキルである；そして
Ｑ′は−ＣＯ−である；または
Ｗは−ＣＨ２−を表し、Ｒ２は−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ９、または−ＳＯ２Ｒ１０を表す；
Ｒ７はアルキルまたはフェニルアルキルを表す；
Ｒ８はアルキルを表す；
または、Ｒ７とＲ８は、それらが結合する窒素とともに４から７員複素環を形成する。ここで該複素環を完成するのに必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨＲｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、および−ＮＲｚ−からそれぞれ独立して選ばれる。ただし、該複素環は−ＣＨＲｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、および−ＮＲｚ−からなる群から選ばれる１個を超えるメンバーを含まないものと理解されるべきである。Ｒｙはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アルコキシカルボニルまたはアルコキシを表し、およびＲｚは水素、アルキルまたはアルコキシカルボニルを表す；
Ｒ９は３から７環員の非置換シクロアルキルまたはアリールを表す；
Ｒ１０はアルキル、３から７環員の非置換シクロアルキルまたはアリールを表す；または
Ｗは−Ｏ−または−Ｓ−を表し、Ｒ２はアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを表す；または
Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２は水素、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、そのアルキル部分に１個の非置換フェニル基が置換したカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、２−フェニルシクロプロピル、アラルキル、ジフェニルアルキル、そのヘテロアリールが単環ヘテロアリールであるヘテロアリールアルキル、−ＣＯＲ１１または−ＳＯ２Ｒ１２を表す；
Ｒ３は水素またはアルキルを表す；
Ｒ１１はアルキル、アルコキシアルキル、アリール、単環ヘテロアリールまたはアラルキルを表す；
Ｒ１２はアルキルまたはアリールを表す；または
Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素とともに４から７員複素環を形成する、ここで該複素環を完成するのに必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、および−ＮＲ４−からそれぞれ独立に選ばれる。ただし、該複素環は−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、および−ＮＲ４−からなる群から選ばれる１個を超えるメンバーを含まないものと理解されるべきである。Ｒｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチルまたはアルコキシを表し、Ｒ４は水素またはアルキルを表す；あるいは
Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素とともに、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、または１，２，４−トリアゾリル環のいずれかを形成する、これらの環は、１個のアルキル基で置換されていても良い、あるいは、４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル、４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル、２−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル、または３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル環を形成する；
Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、Ｒ２はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、フェニルまたは−ＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４を表す；
Ｒ１３はアルキルを表す；
Ｒ１４はアルキルを表す；または
Ｗは−Ｃ≡Ｃ−を表し、Ｒ２は水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルを表す；または
Ｗは−ＣＯ−を表し、Ｒ２はアルキルを表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルキル、３から７環員の非置換シクロアルキル、アルコキシ、アルキニルオキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ、単環ヘテロアリール、フェニルアルキルまたはＮＲ１５Ｒ１６を表す；
Ｒ１５はアルキルを表す；
Ｒ１６は水素またはアルキルを表す；
Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレンを表し、Ｚは−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、テトラゾリル、または−ＣＯＯＲ１７を表し、Ｒ１７はアルキルを表す；
さらにより好ましい式Ｉの化合物は、次の特徴のうち少なくとも一つを示すものである。
m is 0 and n is 2 or 3, or m is 1 and n is 2;
p is 0 and q is 2 or 3, or p is 1, q is 2, or p is 2 or 3, and q is 0;
Q is —CO— or —CH (OR a ) —, R a is hydrogen or alkyl; and Q ′ is —CO—; or W represents —CH 2 —, R 2 represents —NR 7 R 8, -SR 9, or an -SO 2 R 10;
R 7 represents alkyl or phenylalkyl;
R 8 represents alkyl;
Alternatively, R 7 and R 8 together with the nitrogen to which they are attached form a 4 to 7 membered heterocycle. Here, the members necessary to complete the heterocycle include —CH 2 —, —CH (CH 3 ) —, —CHR y —, —O—, —S—, —CO—, and —NR z —. Each is independently selected. However, it is to be understood that the heterocycle does not contain more than one member selected from the group consisting of —CHR y —, —O—, —S—, —CO—, and —NR z —. . R y represents hydroxy, hydroxymethyl, alkoxymethyl, alkoxycarbonyl or alkoxy, and R z represents hydrogen, alkyl or alkoxycarbonyl;
R 9 represents a 3 to 7 ring member unsubstituted cycloalkyl or aryl;
R 10 represents alkyl, 3 to 7-membered unsubstituted cycloalkyl or aryl; or W represents —O— or —S—, and R 2 represents alkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl. Represents heterocyclyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl; or W represents —NR 3 —, R 2 represents hydrogen, alkyl, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl, alkyl thereof Carboxyalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, 2-phenyl substituted with one unsubstituted phenyl group in the moiety Le cyclopropyl, represents aralkyl, diphenyl alkyl, heteroarylalkyl the heteroaryl is a monocyclic heteroaryl, a -COR 11 or -SO 2 R 12;
R 3 represents hydrogen or alkyl;
R 11 represents alkyl, alkoxyalkyl, aryl, monocyclic heteroaryl or aralkyl;
R 12 represents alkyl or aryl; or W represents —NR 3 —, and R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, which completes the heterocycle The members necessary for this are independently selected from —CH 2 —, —CHR x —, —O—, —S—, —CO—, and —NR 4 —. However, it should be understood that the heterocyclic ring does not include more than one member selected from the group consisting of —CHR x —, —O—, —S—, —CO—, and —NR 4 —. . R x represents hydroxy, hydroxymethyl, alkoxymethyl or alkoxy, R 4 represents hydrogen or alkyl; or W represents —NR 3 —, R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached, imidazolyl, Form either a pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, or 1,2,4-triazolyl ring, these rings may be substituted with one alkyl group, or 4-oxo- 4H-pyridin-1-yl, 4,5-dihydro-pyrazol-1-yl, 2-methyl-4,5-dihydro-imidazol-1-yl, or 3-methyl-5-oxo-2,5-dihydro -Forming a pyrazol-1-yl ring;
W represents —CH═CH—, R 2 represents alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, phenyl or —CO—NR 13 R 14 ;
R 13 represents alkyl;
R 14 represents alkyl; or W represents —C≡C—, R 2 represents hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl or alkoxyalkyl; or W represents —CO— and R 2 represents alkyl;
X represents —CO—, R 6 represents alkyl, 3 to 7 ring unsubstituted cycloalkyl, alkoxy, alkynyloxy, phenoxy, phenylalkoxy, monocyclic heteroaryl, phenylalkyl or NR 15 R 16 ;
R 15 represents alkyl;
R 16 represents hydrogen or alkyl;
Y represents alkylene or alkoxyalkylene, Z represents —OH, —COOH, tetrazolyl, or —COOR 17 and R 17 represents alkyl;
Even more preferred compounds of formula I exhibit at least one of the following characteristics:
Ｒ１はフェニルを表す；
Ｗは結合を表し、Ｒ２はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、３から７環員の場合により１個のヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはアルコキシカルボニル基により置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは以下の基の一つを表す；
R 1 represents phenyl;
W represents a bond, R 2 is alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, aryl, 3 to 7 ring members optionally substituted by one hydroxy, hydroxymethyl or alkoxycarbonyl group, Represents heteroaryl or one of the following groups;
ｍは０でｎは２または３、あるいはｍは１でｎは２である；
ｐは０でｑは２または３、あるいはｐは１でｑは２、あるいはｐは２または３でｑは０である；
Ｑは−ＣＯ−または−ＣＨ（ＯＲａ）−であり、Ｒａは水素である；そして
Ｑ′は−ＣＯ−である；または
Ｗは−ＣＨ２−を表し、Ｒ２は−ＮＲ７Ｒ８を表す；
Ｒ７はフェニルアルキルを表す；
Ｒ８はアルキルを表す；または
Ｗは−Ｏ−または−Ｓ−を表し、Ｒ２はシクロアルキル、フェニルアルキルまたはヘテロアリールアルキルを表す。ここでヘテロアリールは５員環ヘテロアリールである；または
Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２はアルキル、そのアルキル部分に１個の非置換フェニル基が置換したカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキルを表す；
Ｒ３は水素またはメチルを表す；または
Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素とともに４から７員複素環を形成する。ここで該複素環を完成するのに必要なメンバーは、−ＣＨ２−、および−ＣＨＲｘ−からそれぞれ独立して選ばれる。ただし、該複素環は−ＣＨＲｘ−の１個を超えるメンバーを含まないものと理解されるべきである；Ｒｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチルまたはアルコキシを表す；または
Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素とともに、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、または１，２，４−トリアゾリル環のいずれかを形成する。これらの環は、１個のアルキル基で置換されていても良い、あるいは、４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル環を形成する；または
Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、Ｒ２はヒドロキシアルキルまたはアルコキシカルボニルを表す；または
Ｗは−ＣＯ−を表し、Ｒ２はアルキルを表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシ、アルキニルオキシまたはヘテロアリール（好ましくは、アルコキシ、アルキニルオキシ、または５員環ヘテロアリール）を表す；
Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレンを表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す；
特に好ましい式Ｉの化合物は、次の特徴の内少なくとも一つを示すものである。
m is 0 and n is 2 or 3, or m is 1 and n is 2;
p is 0 and q is 2 or 3, or p is 1, q is 2, or p is 2 or 3, and q is 0;
Q is —CO— or —CH (OR a ) —, R a is hydrogen; and Q ′ is —CO—; or W represents —CH 2 —, and R 2 represents —NR 7 R Represents 8 ;
R 7 represents phenylalkyl;
R 8 represents alkyl; or W represents —O— or —S—, and R 2 represents cycloalkyl, phenylalkyl or heteroarylalkyl. Where heteroaryl is a 5-membered heteroaryl; or W represents —NR 3 —, R 2 is alkyl, carboxyalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl wherein the alkyl portion is substituted with one unsubstituted phenyl group Represents heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, aralkyl;
R 3 represents hydrogen or methyl; or W represents —NR 3 —, and R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle. Here, the members necessary to complete the heterocycle are each independently selected from —CH 2 — and —CHR x —. However, it is to be understood that the heterocycle does not contain more than one member of -CHR x- ; R x represents hydroxy, hydroxymethyl, alkoxymethyl or alkoxy; or W is -NR 3- R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached form either an imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, or 1,2,4-triazolyl ring. These rings may be substituted with one alkyl group, or form a 4,5-dihydro-pyrazol-1-yl ring; or W represents —CH═CH— and R 2 represents Represents hydroxyalkyl or alkoxycarbonyl; or W represents —CO— and R 2 represents alkyl;
X represents —CO— and R 6 represents alkoxy, alkynyloxy or heteroaryl (preferably alkoxy, alkynyloxy or 5-membered heteroaryl);
Y represents alkylene or alkoxyalkylene, Z represents —COOH;
Particularly preferred compounds of the formula I are those which exhibit at least one of the following characteristics:
Ｒ１はフェニルを表す；
Ｗは結合を表し、Ｒ２はアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、３から７環員の場合によりヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはアルコキシカルボニル基により置換されたシクロアルキル、場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシメチル、アセチル、メタンスルホニルおよびシアノからなる群から選択される、１個の置換基で置換されたフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、単環ヘテロアリール、１−オキシ−ピリジン−２−イルまたは以下の基を表す；
R 1 represents phenyl;
W represents a bond, R 2 is alkyl, hydroxyalkyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl substituted with 3 to 7 ring members optionally hydroxy, hydroxymethyl or alkoxycarbonyl groups, optionally halogen, alkyl, alkoxy, hydroxymethyl Phenyl, benzo [1,3] dioxolyl, monocyclic heteroaryl, 1-oxy-pyridin-2-yl, or the following, selected from the group consisting of acetyl, methanesulfonyl and cyano Represents a group of
ｍは０でｎは２または３、あるいはｍは１でｎは２である；
Ｑは−ＣＨ（ＯＨ）−、である；または
Ｗは−Ｓ−を表し、Ｒ２はフェニルアルキルを表す；または
Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２はヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、インダン−２−イルまたはフェニルアルキルを表す；
Ｒ３は水素を表す；または
Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素とともに４から７員複素環を形成する。ここで該複素環を完成するのに必要なメンバーは、−ＣＨ２−、および−ＣＨＲｘ−からそれぞれ独立に選ばれる。ただし、該複素環は−ＣＨＲｘ−の１個を超えるメンバーを含まないものと理解されるべきである；Ｒｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチルまたはアルコキシを表す；または
Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素とともに、ピラゾリルまたは１，２，３−トリアゾリル環を形成し、これらの環は、１個のアルキル基で置換されていても良い；または
Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、Ｒ２はアルコキシカルボニルを表す；または
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシまたはアルキニルオキシを表す；
Ｙは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−（好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−）を表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す。
m is 0 and n is 2 or 3, or m is 1 and n is 2;
Q is —CH (OH) —; or W represents —S—, R 2 represents phenylalkyl; or W represents —NR 3 —, R 2 represents hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, heterocyclyl, Represents phenyl, indan-2-yl or phenylalkyl;
R 3 represents hydrogen; or W represents —NR 3 —, and R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached form a 4 to 7 membered heterocyclic ring. Here, the members necessary to complete the heterocycle are each independently selected from —CH 2 — and —CHR x —. However, it is to be understood that the heterocycle does not contain more than one member of -CHR x- ; R x represents hydroxy, hydroxymethyl, alkoxymethyl or alkoxy; or W is -NR 3- R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached form a pyrazolyl or 1,2,3-triazolyl ring, which may be substituted with one alkyl group; or W represents —CH═CH— and R 2 represents alkoxycarbonyl; or
X represents —CO— and R 6 represents alkoxy or alkynyloxy;
Y -CH 2 is -, - CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 - (preferably -CH 2 -CH 2 -) represents, Z is representative of a -COOH.
さらに、式Ｉの化合物において、Ｙがアルキレンまたはアルコキシアルキレンのものが、一般的に式Ｉの他の化合物より好まれる。さらに、式Ｉの化合物において、Ｚが、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、テトラゾリル、または−ＣＯＯＲ１７を表し、Ｒ１７がアルキルを表すものが、一般的に式Ｉの他の化合物より好ましい。 Furthermore, in compounds of formula I, those in which Y is alkylene or alkoxyalkylene are generally preferred over other compounds of formula I. Furthermore, it is generally preferred over other compounds of formula I that in the compounds of formula I that Z represents -OH, -COOH, tetrazolyl, or -COOR 17 and R 17 represents alkyl.
式Ｉの化合物の次の主態様（それらの塩類、特に製薬的に受容されるそれらの塩類）が特に好まれる。 Particular preference is given to the following main embodiments of the compounds of the formula I, their salts, in particular their pharmaceutically acceptable salts.
本発明の最初の主態様によると、式Ｉの化合物は、Ｗが結合を表すようなものである。そのような化合物は、明細書および請求の範囲を通して「式ＩＢの化合物」として集合的に定義されている。そのような場合において、式ＩＢの化合物は好ましくは次のようなものである。 According to a first main aspect of the invention, the compound of formula I is such that W represents a bond. Such compounds are collectively defined as "compounds of formula I B" throughout the specification and claims. In such cases, the compounds of formula I B are preferably as follows.
− Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群からそれぞれ独立に選択される、１または２個の置換基によって置換されているフェニルを表す。 R 1 represents phenyl optionally substituted by 1 or 2 substituents each independently selected from the group consisting of halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy.
− Ｒ２は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、３から７環員の場合によりヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはアルコキシカルボニル基の１個の置換基によって置換されているシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは以下の基の一つを表す。 R 2 is alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, aryl, 3 to 7 ring members optionally substituted by one substituent of hydroxy, hydroxymethyl or alkoxycarbonyl group, Represents heteroaryl or one of the following groups:
ｍは０でｎは２または３、あるいはｍは１でｎは２である；
ｐは０でｑは２または３、あるいはｐは１でｑは２、あるいはｐは２または３でｑは０である；
Ｑは−ＣＯ−または−ＣＨ（ＯＲａ）−であり、Ｒａは水素である；
Ｑ′は−ＣＯ−である；
− Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルキル、３から７環員の非置換シクロアルキル、アルコキシ、アルキニルオキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ、単環ヘテロアリール、フェニルアルキルまたはＮＲ１５Ｒ１６を表す；
Ｒ１５はアルキルを表す；
Ｒ１６は水素またはアルキルを表す；
− Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレンを表し、Ｚは−ＯＨ，−ＣＯＯＨ、テトラゾリル、または−ＣＯＯＲ１７を表し、Ｒ１７はアルキルを表す；
好ましくは、式ＩＢの化合物は、次の特徴の少なくとも一つを有する。
m is 0 and n is 2 or 3, or m is 1 and n is 2;
p is 0 and q is 2 or 3, or p is 1, q is 2, or p is 2 or 3, and q is 0;
Q is —CO— or —CH (OR a ) —, and R a is hydrogen;
Q ′ is —CO—.
- X represents -CO-, R 6 represents alkyl, unsubstituted cycloalkyl of from 3 to 7 ring members, alkoxy, alkynyloxy, phenoxy, phenylalkoxy, monocyclic heteroaryl, a phenyl alkyl or NR 15 R 16;
R 15 represents alkyl;
R 16 represents hydrogen or alkyl;
-Y represents alkylene or alkoxyalkylene, Z represents -OH, -COOH, tetrazolyl, or -COOR 17 , and R 17 represents alkyl;
Preferably the compound of formula I B has at least one of the following features.
Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される、１個の置換基によって置換されているフェニルを表す。 R 1 represents phenyl optionally substituted by one substituent selected from the group consisting of halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy.
Ｒ２は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、３から７環員の場合によりヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはアルコキシカルボニル基の１個で置換されているシクロアルキル、場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシメチル、アセチル、メタンスルホニル、およびシアノからなる群から選択される、１個の置換基で置換されたフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、単環ヘテロアリール、１−オキシ−ピリジン−２−イルまたは次の基を表す。
ここで、ｍは０でｎは２または３、あるいはｍは１でｎは２である。そして
Ｑは−ＣＨ（ＯＨ）−である；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ水素を表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシまたはアルキニルオキシを表す；
Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレンを表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す。
Here, m is 0 and n is 2 or 3, or m is 1 and n is 2. And Q is —CH (OH) —;
R 5a and R 5b each represent hydrogen;
X represents —CO— and R 6 represents alkoxy or alkynyloxy;
Y represents alkylene or alkoxyalkylene, and Z represents —COOH.
より好ましくは、式ＩＢの化合物は、次の特徴の少なくとも一つを有する。 More preferably, the compounds of formula I B has at least one of the following features.
Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチルおよびメトキシからなる群から選択される、１個の置換基によって置換されているフェニル（特に、非置換フェニル）を表す。 R 1 represents phenyl (especially unsubstituted phenyl) optionally substituted by one substituent selected from the group consisting of halogen, methyl and methoxy.
Ｒ２は、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、３から７環員で場合によりヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはアルコキシカルボニル基の１個で置換されているシクロアルキル、場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシメチル、アセチル、メタンスルホニル、およびシアノからなる群から選択される、１個の置換基で置換されたフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、単環ヘテロアリール、１−オキシ−ピリジン−２−イルまたは次の基を表す。 R 2 is alkyl, hydroxyalkyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, optionally substituted with one of hydroxy, hydroxymethyl or alkoxycarbonyl groups with 3 to 7 ring members, optionally halogen, alkyl, alkoxy, hydroxymethyl, Phenyl, benzo [1,3] dioxolyl, monocyclic heteroaryl, 1-oxy-pyridin-2-yl or the following, substituted with one substituent selected from the group consisting of acetyl, methanesulfonyl, and cyano Represents a group of
ｍは０でｎは２または３、あるいはｍは１でｎは２である。そして
Ｑは−ＣＨ（ＯＨ）−である；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ水素を表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシ（特に、エトキシ）を表す；
Ｙはアルキレン（好ましくは、−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、より好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−）を表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す。
R 5a and R 5b each represent hydrogen;
X represents —CO— and R 6 represents alkoxy (particularly ethoxy);
Y (preferably, -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, more preferably -CH 2 -CH 2 -) alkylene represents, Z is a -COOH To express.
本発明の２番目の主態様によると、式Ｉの化合物は、Ｗが−ＣＨ２−であるようなものである。そのような化合物は、「式ＩＭの化合物」として、明細書および請求の範囲を通して集合的に定義されている。そのような場合、式ＩＭの化合物は好ましくは次のようなものである。
− Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群からそれぞれ独立して選択される、１または２個の置換基によって置換されているフェニルを表す。
− Ｗは−ＣＨ２−を表し、Ｒ２は−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ９または−ＳＯ２Ｒ１０を表す；
Ｒ７はアルキルまたはフェニルアルキルを表す；
Ｒ８はアルキルを表す；
または、Ｒ７とＲ８は、それらが結合する窒素とともに、４から７員複素環を形成する。ここで該複素環を完成するのに必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨＲｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−または−ＮＲｚ−からそれぞれ独立して選ばれる。ただし、該複素環は−ＣＨＲｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−および−ＮＲｚ−からなる群から選択される、１個を超えるメンバーを含まないものと理解されるべきである。Ｒｙはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アルコキシカルボニルまたはアルコキシを表し、Ｒｚは水素、アルキルまたはアルコキシカルボニルを表す；
Ｒ９は３から７環員の非置換シクロアルキルまたはアリールを表す；
Ｒ１０はアルキル、３から７環員の非置換シクロアルキルまたはアリールを表す；
− Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルキル、３から７環員の非置換シクロアルキル、アルコキシ、アルキニルオキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ、単環ヘテロアリール、フェニルアルキルまたはＮＲ１５Ｒ１６を表す；
Ｒ１５はアルキルを表す；
Ｒ１６は水素またはアルキルを表す；
− Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレンを表し、Ｚは−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、テトラゾリル、または−ＣＯＯＲ１７を表し、Ｒ１７はアルキルを表す。
According to a second main aspect of the invention, the compound of formula I is such that W is —CH 2 —. Such compounds, as "compound of Formula I M", are collectively defined throughout the specification and claims. In such cases the compounds of formula I M is preferably as follows.
-R 1 represents phenyl optionally substituted by 1 or 2 substituents each independently selected from the group consisting of halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy.
- W is -CH 2 - represents, R 2 represents a -NR 7 R 8, -SR 9 or -SO 2 R 10;
R 7 represents alkyl or phenylalkyl;
R 8 represents alkyl;
Or, R 7 and R 8 together with the nitrogen to which they are attached form a 4 to 7 membered heterocycle. Here, the members necessary to complete the heterocycle are from —CH 2 —, —CH (CH 3 ) —, —CHR y —, —O—, —S—, —CO— or —NR z —. Each is chosen independently. However, it is to be understood that the heterocycle does not contain more than one member selected from the group consisting of —CHR y —, —O—, —S—, —CO— and —NR z —. is there. R y represents hydroxy, hydroxymethyl, alkoxymethyl, alkoxycarbonyl or alkoxy, R z represents hydrogen, alkyl or alkoxycarbonyl;
R 9 represents a 3 to 7 ring member unsubstituted cycloalkyl or aryl;
R 10 represents alkyl, 3 to 7 ring membered unsubstituted cycloalkyl or aryl;
- X represents -CO-, R 6 represents alkyl, unsubstituted cycloalkyl of from 3 to 7 ring members, alkoxy, alkynyloxy, phenoxy, phenylalkoxy, monocyclic heteroaryl, a phenyl alkyl or NR 15 R 16;
R 15 represents alkyl;
R 16 represents hydrogen or alkyl;
-Y represents alkylene or alkoxyalkylene, Z represents -OH, -COOH, tetrazolyl, or -COOR 17 , and R 17 represents alkyl.
好ましくは、式ＩＭの化合物は、次の特徴の少なくとも一つを有する。 Preferably, the compound of Formula I M has at least one of the following features.
Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される、１個の置換基によって置換されているフェニルを表す；
Ｗは−ＣＨ２−を表し、Ｒ２は−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ９または−ＳＯ２Ｒ１０を表す；
Ｒ７はアルキルまたはフェニルアルキルを表す；
Ｒ８はアルキルを表す；
または、Ｒ７とＲ８は、それらが結合する窒素とともに、４から７員複素環を形成する。ここで該複素環を完成するのに必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨＲｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−および−ＮＲｚ−からそれぞれ独立して選ばれる。ただし、該複素環は−ＣＨＲｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−および−ＮＲｚ−からなる群から選択される、１個を超えるメンバーを含まないものと理解されるべきである；Ｒｙはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アルコキシカルボニル、またはアルコキシを表し、Ｒｚは水素、アルキルまたはアルコキシカルボニルを表す；
Ｒ９は３から７環員の非置換シクロアルキルまたはアリールを表す；
Ｒ１０はアルキル、３から７環員の非置換シクロアルキルまたはアリールを表す；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ水素を表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシまたはアルキニルオキシを表す；
Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレンを表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す。
R 1 represents phenyl optionally substituted by one substituent selected from the group consisting of halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy;
W represents —CH 2 — and R 2 represents —NR 7 R 8 , —SR 9 or —SO 2 R 10 ;
R 7 represents alkyl or phenylalkyl;
R 8 represents alkyl;
Or, R 7 and R 8 together with the nitrogen to which they are attached form a 4 to 7 membered heterocycle. Here, the members necessary to complete the heterocycle are from —CH 2 —, —CH (CH 3 ) —, —CHR y —, —O—, —S—, —CO— and —NR z —. Each is chosen independently. However, it is to be understood that the heterocycle does not contain more than one member selected from the group consisting of —CHR y —, —O—, —S—, —CO— and —NR z —. Ry represents hydroxy, hydroxymethyl, alkoxymethyl, alkoxycarbonyl, or alkoxy; Rz represents hydrogen, alkyl, or alkoxycarbonyl;
R 9 represents a 3 to 7 ring member unsubstituted cycloalkyl or aryl;
R 10 represents alkyl, 3 to 7 ring membered unsubstituted cycloalkyl or aryl;
R 5a and R 5b each represent hydrogen;
X represents —CO— and R 6 represents alkoxy or alkynyloxy;
Y represents alkylene or alkoxyalkylene, and Z represents —COOH.
より好ましくは、式ＩＭの化合物は、次の特徴の少なくとも一つを有する。 More preferably, the compounds of the formula I M has at least one of the following features.
Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチルおよびメトキシからなる群から選択される、１個の置換基によって置換されているフェニル、（特に、非置換フェニル）を表す。 R 1 represents phenyl, in particular unsubstituted phenyl, optionally substituted by one substituent selected from the group consisting of halogen, methyl and methoxy.
Ｒ２は−ＮＲ７Ｒ８を表す；
Ｒ７はフェニルアルキルを表す；
Ｒ８はアルキルを表す；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ水素を表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシ（特に、エトキシ）を表す；
Ｙはアルキレン（好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、より好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−）を表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す。
R 2 represents —NR 7 R 8 ;
R 7 represents phenylalkyl;
R 8 represents alkyl;
R 5a and R 5b each represent hydrogen;
X represents —CO— and R 6 represents alkoxy (particularly ethoxy);
Y (preferably, -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, more preferably -CH 2 -CH 2 -) alkylene represents, Z is a -COOH To express.
本発明の３番目の主態様は、式Ｉの化合物の、Ｗが−Ｏ−であるようなものであり、そのような化合物は、「式ＩＯの化合物」として、明細書および請求の範囲を通して集合的に定義されている。そのような場合、式ＩＯの化合物は好ましくは次のようなものである。
− Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群からそれぞれ独立に選択される、１または２個の置換基によって置換されているフェニルを表す；
− Ｒ２は、アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを表す；
− Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルキル、３から７環員の非置換シクロアルキル、アルコキシ、アルキニルオキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ、単環ヘテロアリール、フェニルアルキルまたはＮＲ１５Ｒ１６を表す；
Ｒ１５はアルキルを表す；
Ｒ１６は水素またはアルキルを表す；
− Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレンを表し、Ｚは−ＯＨ，−ＣＯＯＨ、テトラゾリル、または−ＣＯＯＲ１７を表し、Ｒ１７はアルキルを表す。
A third main aspect of the present invention is that of a compound of formula I, wherein W is —O—, and such compound is designated as “compound of formula I 2 O ” in the description and claims. Are collectively defined through In such cases, the compound of formula I 2 O is preferably as follows:
-R 1 represents phenyl optionally substituted by 1 or 2 substituents each independently selected from the group consisting of halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy;
- R 2 represents alkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl;
- X represents -CO-, R 6 represents alkyl, unsubstituted cycloalkyl of from 3 to 7 ring members, alkoxy, alkynyloxy, phenoxy, phenylalkoxy, monocyclic heteroaryl, a phenyl alkyl or NR 15 R 16;
R 15 represents alkyl;
R 16 represents hydrogen or alkyl;
- Y represents an alkylene or alkoxy alkylene, Z is -OH, represents -COOH, tetrazolyl, or -COOR 17, R 17 represents alkyl.
好ましくは、式ＩＯの化合物は、次の特徴の少なくとも一つを有する。 Preferably, the compound of formula I 2 O has at least one of the following characteristics:
Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される、１個の置換基によって置換されているフェニルを表す；
Ｒ２は、シクロアルキル、フェニルアルキル、またはヘテロアリールアルキルを表し、ここでヘテロアリールは５員環ヘテロアリールである；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ水素を表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシまたはアルキニルオキシを表す；
Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレンを表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す；
より好ましくは、式ＩＯの化合物は、次の特徴の少なくとも一つを有する。
R 1 represents phenyl optionally substituted by one substituent selected from the group consisting of halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy;
R 2 represents cycloalkyl, phenylalkyl, or heteroarylalkyl, wherein heteroaryl is a 5-membered heteroaryl;
R 5a and R 5b each represent hydrogen;
X represents —CO— and R 6 represents alkoxy or alkynyloxy;
Y represents alkylene or alkoxyalkylene, Z represents —COOH;
More preferably, the compound of formula I 2 O has at least one of the following characteristics:
Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチルおよびメトキシからなる群から選択される、１個の置換基によって置換されているフェニル（特に、非置換フェニル）である；
Ｒ２は、シクロアルキル（特に、シクロペンチル）を表す；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ水素を表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシ（特に、エトキシ）を表す；
Ｙはアルキレン（好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−で、より好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−）を表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す。
R 1 is phenyl (especially unsubstituted phenyl) optionally substituted by one substituent selected from the group consisting of halogen, methyl and methoxy;
R 2 represents cycloalkyl (especially cyclopentyl);
R 5a and R 5b each represent hydrogen;
X represents —CO— and R 6 represents alkoxy (particularly ethoxy);
Y is an alkylene (preferably, -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 - and, more preferably -CH 2 -CH 2 -) represents, Z is -COOH Represents.
本発明の４番目の主態様によると、式Ｉの化合物はＷが−Ｓ−のようなものであり、そのような化合物は「式ＩＳの化合物」として明細書および請求の範囲を通して集合的に定義されている。そのような場合、式ＩＳの化合物は好ましくは次のようなものである。
− Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群からそれぞれ独立に選択される、１または２個の置換基によって置換されているフェニルを表す；
− Ｒ２は、アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを表す；
− Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルキル、３から７環員の非置換シクロアルキル、アルコキシ、アルキニルオキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ、単環ヘテロアリール、フェニルアルキルまたはＮＲ１５Ｒ１６を表す；
Ｒ１５はアルキルを表す；
Ｒ１６は水素またはアルキルを表す；
− Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレンを表し、Ｚは−ＯＨ，−ＣＯＯＨ、テトラゾリル、または−ＣＯＯＲ１７を表し、Ｒ１７はアルキルを表す。
According to the fourth main aspect of the present invention, compounds of formula I are those, such as W is -S-, collective through such compounds the specification and claims as a "compound of Formula I S" Is defined. In such cases the compounds of formula I S is preferably as follows.
-R 1 represents phenyl optionally substituted by 1 or 2 substituents each independently selected from the group consisting of halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy;
- R 2 represents alkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl;
- X represents -CO-, R 6 represents alkyl, unsubstituted cycloalkyl of from 3 to 7 ring members, alkoxy, alkynyloxy, phenoxy, phenylalkoxy, monocyclic heteroaryl, a phenyl alkyl or NR 15 R 16;
R 15 represents alkyl;
R 16 represents hydrogen or alkyl;
- Y represents an alkylene or alkoxy alkylene, Z is -OH, represents -COOH, tetrazolyl, or -COOR 17, R 17 represents alkyl.
好ましくは、式ＩＳの化合物は、次の特徴の少なくとも一つを有する。 Preferably, compounds of Formula I S has at least one of the following features.
Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される、１個の置換基によって置換されているフェニルを表す；
Ｒ２は、アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを表す；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ水素を表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシまたはアルキニルオキシを表す；
Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレンを表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す。
R 1 represents phenyl optionally substituted by one substituent selected from the group consisting of halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy;
R 2 represents alkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl;
R 5a and R 5b each represent hydrogen;
X represents —CO— and R 6 represents alkoxy or alkynyloxy;
Y represents alkylene or alkoxyalkylene, and Z represents —COOH.
より好ましくは、式ＩＳの化合物は、次の特徴の少なくとも一つを有する。 More preferably, the compounds of formula I S has at least one of the following features.
Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチル、およびメトキシからなる群から選択される、１個の置換基によって置換されているフェニル（特に、非置換フェニル）を表す。 R 1 represents phenyl (especially unsubstituted phenyl) optionally substituted by one substituent selected from the group consisting of halogen, methyl, and methoxy.
Ｒ２は、フェニルアルキル（特に、ベンジル）を表す；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ水素を表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシ（特に、エトキシ）を表す；
Ｙはアルキレン（好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−で、より好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−）を表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す。
R 2 represents phenylalkyl (especially benzyl);
R 5a and R 5b each represent hydrogen;
X represents —CO— and R 6 represents alkoxy (particularly ethoxy);
Y is an alkylene (preferably, -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 - and, more preferably -CH 2 -CH 2 -) represents, Z is -COOH Represents.
本発明の５番目の主態様によると、式Ｉの化合物はＷが−ＮＲ３−のようなものであり、そのような化合物は「式ＩＮの化合物」として明細書および請求の範囲を通して集合的に定義されている。そのような場合、式ＩＮの化合物は次のようなものである。
− Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群からそれぞれ独立に選択される、１または２個の置換基によって置換されているフェニルを表す；
− Ｒ２は、水素、アルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、そのアルキル部分に１個の非置換フェニル基が置換したカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、２−フェニルシクロプロピル、アラルキル、ジフェニルアルキル、そのヘテロアリールは単環ヘテロアリールであるヘテロアリールアルキル、−ＣＯＲ１１、または−ＳＯ２Ｒ１２を表す；
Ｒ３は水素またはアルキルを表す；
Ｒ１１はアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、単環ヘテロアリールまたはアラルキルを表す；
Ｒ１２はアルキルまたはアリールを表す；または
Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素とともに４から７員複素環を形成する。ここで該複素環を完成するのに必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−および−ＮＲ４−からそれぞれ独立して選ばれる。ただし、該複素環は−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−および−ＮＲ４−からなる 群から選択される、１個を超えるメンバーを含まないものと理解されるべきである。Ｒｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、またはアルコキシを表し、Ｒ４は水素、またはアルキルを表す；また
Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素とともに、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、または１，２，４−トリアゾリル環を形成する。これらの環は１個のアルキル基で置換されていても良く、あるいは、４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル、４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル、２−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル、または３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル環を形成する；
− Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルキル、３から７環員の非置換シクロアルキル、アルコキシ、アルキニルオキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ、単環ヘテロアリール、フェニルアルキルまたはＮＲ１５Ｒ１６を表す；
Ｒ１５はアルキルを表す；
Ｒ１６は水素またはアルキルを表す；
− Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレンを表し、Ｚは−ＯＨ，−ＣＯＯＨ、テトラゾリル、または−ＣＯＯＲ１７を表し、Ｒ１７はアルキルを表す。
According to a fifth main embodiment of this invention, compounds of the formula I W is -NR 3 - is like a, a set throughout the specification and claims such compounds as "compound of Formula I N" Defined. In such cases, the compound of formula I N is as follows:
-R 1 represents phenyl optionally substituted by 1 or 2 substituents each independently selected from the group consisting of halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy;
- R 2 is hydrogen, alkyl, dialkylaminoalkyl, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl, carboxyalkyl one unsubstituted phenyl group is substituted in the alkyl moiety, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl , Cycloalkylalkyl, aryl, 2-phenylcyclopropyl, aralkyl, diphenylalkyl, where heteroaryl represents a monocyclic heteroaryl, heteroarylalkyl, —COR 11 , or —SO 2 R 12 ;
R 3 represents hydrogen or alkyl;
R 11 represents alkyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, monocyclic heteroaryl or aralkyl;
R 12 represents alkyl or aryl; or R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached form a 4 to 7 membered heterocycle. Here, the members necessary to complete the heterocycle are each independently selected from —CH 2 —, —CHR x —, —O—, —S—, —CO— and —NR 4 —. However, it is to be understood that the heterocycle does not contain more than one member selected from the group consisting of —CHR x —, —O—, —S—, —CO— and —NR 4 —. is there. R x represents hydroxy, hydroxymethyl, alkoxymethyl, or alkoxy; R 4 represents hydrogen or alkyl; and R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached, imidazolyl, pyrazolyl, 1, 2, 3 -Forming a triazolyl or 1,2,4-triazolyl ring; These rings may be substituted with one alkyl group, or 4-oxo-4H-pyridin-1-yl, 4,5-dihydro-pyrazol-1-yl, 2-methyl-4,5 Forming a dihydro-imidazol-1-yl or 3-methyl-5-oxo-2,5-dihydro-pyrazol-1-yl ring;
- X represents -CO-, R 6 represents alkyl, unsubstituted cycloalkyl of from 3 to 7 ring members, alkoxy, alkynyloxy, phenoxy, phenylalkoxy, monocyclic heteroaryl, a phenyl alkyl or NR 15 R 16;
R 15 represents alkyl;
R 16 represents hydrogen or alkyl;
- Y represents an alkylene or alkoxy alkylene, Z is -OH, represents -COOH, tetrazolyl, or -COOR 17, R 17 represents alkyl.
好ましくは、式ＩＮの化合物は、次の特徴の少なくとも一つを有する。 Preferably, compounds of Formula I N has at least one of the following features.
Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される、１個の置換基によって置換されているフェニルを表す；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、そのアルキル部分に１個の非置換フェニル基が置換したカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、２−フェニルシクロプロピル、アラルキル、ジフェニルアルキル、そのヘテロアリールは単環ヘテロアリールであるヘテロアリールアルキル、−ＣＯＲ１１、または−ＳＯ２Ｒ１２を表す；
Ｒ３は水素またはアルキルを表す；
Ｒ１１はアルキル、アルコキシアルキル、アリール、単環ヘテロアリールまたはアラルキルを表す；
Ｒ１２はアルキルまたはアリールを表す；または
Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素とともに４から７員複素環を形成する。ここで該複素環を完成するのに必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−または−ＮＲ４−からそれぞれ独立して選ばれる。ただし、該複素環は−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−および−ＮＲ４−の１個を超えるメンバーを含まないものと理解されるべきである。Ｒｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、またはアルコキシを表し、Ｒ４は水素またはアルキルを表す；また
Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素とともに、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、または１，２，４−トリアゾリル環を形成する。これらの環は１個のアルキル基で置換されていても良い、あるいは、４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル、４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル、２−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル、または３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル環を形成する；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ水素を表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシ、またはアルキニルオキシを表す；
Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレンを表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す。
R 1 represents phenyl optionally substituted by one substituent selected from the group consisting of halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy;
R 2 is hydrogen, alkyl, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl, carboxyalkyl substituted with one unsubstituted phenyl group on the alkyl portion, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, Aryl, 2-phenylcyclopropyl, aralkyl, diphenylalkyl, where heteroaryl represents a monocyclic heteroaryl, heteroarylalkyl, —COR 11 , or —SO 2 R 12 ;
R 3 represents hydrogen or alkyl;
R 11 represents alkyl, alkoxyalkyl, aryl, monocyclic heteroaryl or aralkyl;
R 12 represents alkyl or aryl; or R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached form a 4 to 7 membered heterocycle. Here, the members necessary to complete the heterocycle are each independently selected from —CH 2 —, —CHR x —, —O—, —S—, —CO— or —NR 4 —. However, heterocycle -CHR x -, - O -, - S -, - CO- and -NR 4 - is to be understood as not including members of more than one of. R x represents hydroxy, hydroxymethyl, alkoxymethyl, or alkoxy, R 4 represents hydrogen or alkyl; and R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3- Forms a triazolyl or 1,2,4-triazolyl ring. These rings may be substituted with one alkyl group, or 4-oxo-4H-pyridin-1-yl, 4,5-dihydro-pyrazol-1-yl, 2-methyl-4,5 Forming a dihydro-imidazol-1-yl or 3-methyl-5-oxo-2,5-dihydro-pyrazol-1-yl ring;
R 5a and R 5b each represent hydrogen;
X represents —CO— and R 6 represents alkoxy or alkynyloxy;
Y represents alkylene or alkoxyalkylene, and Z represents —COOH.
より好ましくは、式ＩＮの化合物は、次の特徴の少なくとも一つを有する。 More preferably, the compounds of the formula I N has at least one of the following features.
Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチル、およびメトキシからなる群から選択される、１個の置換基によって置換されているフェニル（特に、非置換フェニル）を表す；
Ｒ２は、アルキル、そのアルキル部分に１個の非置換フェニル基が置換したカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールまたはアラルキルを表す；
Ｒ３は水素またはメチルを表す；または
Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素とともに４から７員複素環を形成する。ここで該複素環を完成するのに必要なメンバーは、−ＣＨ２−および−ＣＨＲｘ−からそれぞれ独立して選ばれる。ただし、該複素環は−ＣＨＲｘ−の１個を超えるメンバーを含まないものと理解されるべきである；Ｒｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、またはアルコキシを表す；また
Ｗは−ＮＲ３−で、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素とともに、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、または１，２，４−トリアゾリル環を形成する。これらの環は１個のアルキル基で置換されていても良い、あるいは４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル環を形成する；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ水素を表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシ（特に、エトキシ）を表す；
Ｙはアルキレン（好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−で、より好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−）を表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す。
R 1 represents phenyl (particularly unsubstituted phenyl) optionally substituted by one substituent selected from the group consisting of halogen, methyl, and methoxy;
R 2 represents alkyl, carboxyalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl or aralkyl, wherein the alkyl portion is substituted with one unsubstituted phenyl group;
R 3 represents hydrogen or methyl; or R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached form a 4 to 7 membered heterocyclic ring. Here, the members necessary to complete the heterocycle are each independently selected from —CH 2 — and —CHR x —. However, it is to be understood that the heterocycle does not contain more than one member of —CHR x —; R x represents hydroxy, hydroxymethyl, alkoxymethyl, or alkoxy; and W represents —NR 3 -And R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached form an imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, or 1,2,4-triazolyl ring. These rings may be substituted with one alkyl group or form a 4,5-dihydro-pyrazol-1-yl ring;
R 5a and R 5b each represent hydrogen;
X represents —CO— and R 6 represents alkoxy (particularly ethoxy);
Y is an alkylene (preferably, -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 - and, more preferably -CH 2 -CH 2 -) represents, Z is -COOH Represents.
該５番目の主態様の一変形によると、式ＩＮの化合物は−ＮＲ３−の窒素原子が環の一員ではないようなものであり、すなわち、Ｒ２は水素、アルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、そのアルキル部分に１個の非置換フェニル基が置換したカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、２−フェニルシクロプロピル、アラルキル、ジフェニルアルキル、そのヘテロアリールが単環ヘテロアリールであるヘテロアリールアルキル、−ＣＯＲ１１または−ＳＯ２Ｒ１２であるようなものである。そのような化合物は「式ＩＮＬの化合物」として明細書および請求の範囲を通して、集合的に定義されている。 According to a variant of the fifth main embodiment, the compounds of Formula I N is -NR 3 - is like nitrogen atom is not a member of the ring, i.e., R 2 is hydrogen, alkyl, dialkylaminoalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl, carboxyalkyl substituted with one unsubstituted phenyl group on the alkyl portion, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, 2-phenylcyclopropyl, aralkyl, diphenyl alkyl, heteroarylalkyl the heteroaryl is a monocyclic heteroaryl is as is -COR 11 or -SO 2 R 12. Such compounds are collectively defined throughout the specification and claims as “compounds of formula I NL ”.
好ましくは、式ＩＮＬの化合物は、次の特徴の少なくとも一つを有する。 Preferably, the compound of formula I NL has at least one of the following characteristics:
Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される、１個の置換基によって置換されているフェニルを表す；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、そのアルキル部分に１個の非置換フェニル基が置換したカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、２−フェニルシクロプロピル、アラルキル、ジフェニルアルキル、そのヘテロアリールは単環ヘテロアリールであるヘテロアリールアルキル、−ＣＯＲ１１、または−ＳＯ２Ｒ１２を表す；
Ｒ３は水素またはアルキルを表す；
Ｒ１１はアルキル、アルコキシアルキル、アリール、単環ヘテロアリールまたはアラルキルを表す；
Ｒ１２はアルキルまたはアリールを表す；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ水素を表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシ、またはアルキニルオキシを表す；
Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレンを表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す。
R 1 represents phenyl optionally substituted by one substituent selected from the group consisting of halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy;
R 2 is hydrogen, alkyl, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl, carboxyalkyl substituted with one unsubstituted phenyl group on the alkyl portion, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, Aryl, 2-phenylcyclopropyl, aralkyl, diphenylalkyl, where heteroaryl represents a monocyclic heteroaryl, heteroarylalkyl, —COR 11 , or —SO 2 R 12 ;
R 3 represents hydrogen or alkyl;
R 11 represents alkyl, alkoxyalkyl, aryl, monocyclic heteroaryl or aralkyl;
R 12 represents alkyl or aryl;
R 5a and R 5b each represent hydrogen;
X represents —CO— and R 6 represents alkoxy or alkynyloxy;
Y represents alkylene or alkoxyalkylene, and Z represents —COOH.
より好ましくは、式ＩＮの化合物は、次の特徴の少なくとも一つを有する。 More preferably, the compounds of the formula I N has at least one of the following features.
Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチル、およびメトキシからなる群から選択される、１個の置換基によって置換されているフェニル（特に、非置換フェニル）を表す；
Ｒ２は、アルキル、そのアルキル部分に１個の非置換フェニル基が置換したカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールまたはアラルキルを表す；
Ｒ３は水素またはメチルを表す；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ水素を表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシ（特に、エトキシ）を表す；
Ｙはアルキレン（好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−で、より好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−）を表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す。
R 1 represents phenyl (particularly unsubstituted phenyl) optionally substituted by one substituent selected from the group consisting of halogen, methyl, and methoxy;
R 2 represents alkyl, carboxyalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl or aralkyl, wherein the alkyl portion is substituted with one unsubstituted phenyl group;
R 3 represents hydrogen or methyl;
R 5a and R 5b each represent hydrogen;
X represents —CO— and R 6 represents alkoxy (particularly ethoxy);
Y is an alkylene (preferably, -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 - and, more preferably -CH 2 -CH 2 -) represents, Z is -COOH Represents.
該５番目の主態様の他の変形によると、式ＩＮの化合物は−ＮＲ３−の窒素原子が環の一員であるようなものであり、すなわち、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素とともに、４から７員複素環を形成する。ここで該複素環を完成するのに必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−および−ＮＲ４−からそれぞれ独立して選ばれる。ただし、該複素環は−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−または−ＮＲ４−の１個を超えるメンバーを含まないものと理解されるべきである。Ｒｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、またはアルコキシを表し、Ｒ４は水素、またはアルキルを表すようなものであり、あるいはＲ２とＲ３は、それらが結合する窒素とともに、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、または１，２，４−トリアゾリル環を形成する。これらの環は、アルキル基で置換されていても良く、あるいは、４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル、４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル、２−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル、または３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル環を形成する。そのような化合物は「式ＩＮＣの化合物」として明細書および請求の範囲を通して、集合的に定義されている。 According to another variant of the fifth main aspect, the compound of formula I N is such that the nitrogen atom of —NR 3 — is a member of the ring, ie R 2 and R 3 are bonded Together with the nitrogen forming a 4 to 7 membered heterocyclic ring. Here, the members necessary to complete the heterocycle are each independently selected from —CH 2 —, —CHR x —, —O—, —S—, —CO— and —NR 4 —. However, it is to be understood that the heterocycle does not include more than one member of —CHR x —, —O—, —S—, —CO— or —NR 4 —. R x represents hydroxy, hydroxymethyl, alkoxymethyl, or alkoxy, R 4 represents hydrogen, or alkyl, or R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached, imidazolyl, pyrazolyl, A 1,2,3-triazolyl or 1,2,4-triazolyl ring is formed. These rings may be substituted with alkyl groups, or 4-oxo-4H-pyridin-1-yl, 4,5-dihydro-pyrazol-1-yl, 2-methyl-4,5-dihydro -Form an imidazol-1-yl or 3-methyl-5-oxo-2,5-dihydro-pyrazol-1-yl ring. Such compounds are collectively defined throughout the specification and claims as “compounds of formula I NC ”.
好ましくは、式ＩＮＲの化合物は、次の特徴の少なくとも一つを有する。 Preferably, the compound of formula INR has at least one of the following characteristics:
Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される、１個の置換基によって置換されているフェニルを表す；
Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素とともに、４から７員複素環を形成する。ここで該複素環を完成するのに必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−および−ＮＲ４−からそれぞれ独立して選ばれる。ただし、該複素環は−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−および−ＮＲ４−の１個を超えるメンバーを含まないものと理解されるべきである。Ｒｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、またはアルコキシを表し、Ｒ４は水素、またはアルキルを表す；あるいは
Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素とともに、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、または１，２，４−トリアゾリル環を形成する。これらの環はアルキル基で置換されていても良い。あるいは、４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル、４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル、２−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル、または３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル環を形成する；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ水素を表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシ、またはアルキニルオキシを表す；
Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレンを表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す。
R 1 represents phenyl optionally substituted by one substituent selected from the group consisting of halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy;
R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached form a 4 to 7 membered heterocyclic ring. Here, the members necessary to complete the heterocycle are each independently selected from —CH 2 —, —CHR x —, —O—, —S—, —CO— and —NR 4 —. However, heterocycle -CHR x -, - O -, - S -, - CO- and -NR 4 - is to be understood as not including members of more than one of. R x represents hydroxy, hydroxymethyl, alkoxymethyl, or alkoxy; R 4 represents hydrogen or alkyl; or R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached, imidazolyl, pyrazolyl, 1, 2, 3 -Forming a triazolyl or 1,2,4-triazolyl ring; These rings may be substituted with an alkyl group. Alternatively, 4-oxo-4H-pyridin-1-yl, 4,5-dihydro-pyrazol-1-yl, 2-methyl-4,5-dihydro-imidazol-1-yl, or 3-methyl-5-oxo Forming a -2,5-dihydro-pyrazol-1-yl ring;
R 5a and R 5b each represent hydrogen;
X represents —CO— and R 6 represents alkoxy or alkynyloxy;
Y represents alkylene or alkoxyalkylene, and Z represents —COOH.
より好ましくは、式ＩＮＲの化合物は、次の特徴の少なくとも一つを有する。 More preferably, the compound of formula INR has at least one of the following characteristics:
Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチル、およびメトキシからなる群から選択される、１個の置換基によって置換されているフェニル（特に、非置換フェニル）を表す；
Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素とともに４から７員複素環を形成する。ここで該複素環を完成するのに必要なメンバーは、−ＣＨ２−、および−ＣＨＲｘ−からそれぞれ独立して選ばれる。ただし、該複素環は−ＣＨＲｘ−の１個を超えるメンバーを含まないものと理解されるべきである。Ｒｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、またはアルコキシを表す；あるいは
Ｗは−ＮＲ３−で、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素とともに、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、または１，２，４−トリアゾリル環を形成する。これらの環は１個のアルキル基で置換されていても良い。あるいは４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル環を形成する；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ水素を表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシ（特に、エトキシ）を表す；
Ｙはアルキレン（好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、より好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−）を表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す。
R 1 represents phenyl (particularly unsubstituted phenyl) optionally substituted by one substituent selected from the group consisting of halogen, methyl, and methoxy;
R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached form a 4 to 7 membered heterocycle. Here, the members necessary to complete the heterocycle are each independently selected from —CH 2 — and —CHR x —. However, it is to be understood that the heterocycle does not include more than one member of -CHR x- . R x represents hydroxy, hydroxymethyl, alkoxymethyl, or alkoxy; or W is —NR 3 —, and R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl Or a 1,2,4-triazolyl ring. These rings may be substituted with one alkyl group. Or forms a 4,5-dihydro-pyrazol-1-yl ring;
R 5a and R 5b each represent hydrogen;
X represents —CO— and R 6 represents alkoxy (particularly ethoxy);
Y (preferably, -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, more preferably -CH 2 -CH 2 -) alkylene represents, Z is a -COOH To express.
本発明の６番目の主態様によると、式Ｉの化合物は、Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−のようなものであり、そのような化合物は「式ＩＤの化合物」として明細書および請求の範囲を通して、集合的に定義されている。そのような場合、式ＩＤの化合物は好ましくは次のようなものである。
− Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される、１または２個の置換基によって置換されているフェニルを表す；
− Ｒ２は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、フェニル、または、−ＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４を表す；
Ｒ１３はアルキルを表す；
Ｒ１３はアルキルを表す；
− Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルキル、３から７環員の非置換シクロアルキル、アルコキシ、アルキニルオキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ、単環ヘテロアリール、フェニルアルキルまたはＮＲ１５Ｒ１６を表す；
Ｒ１５はアルキルを表す；
Ｒ１６は水素またはアルキルを表す；
− Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレンを表し、Ｚは−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、テトラゾリル、または−ＣＯＯＲ１７を表し、Ｒ１７はアルキルを表す。
According to a sixth main aspect of the present invention, the compound of formula I is such that W is —CH═CH—, and such compound is described and claimed as “compound of formula ID ”. Are defined collectively. In such cases, the compound of formula ID is preferably as follows:
R 1 represents phenyl optionally substituted by one or two substituents selected from the group consisting of halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy;
- R 2 represents alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, phenyl, or a -CO-NR 13 R 14;
R 13 represents alkyl;
R 13 represents alkyl;
- X represents -CO-, R 6 represents alkyl, unsubstituted cycloalkyl of from 3 to 7 ring members, alkoxy, alkynyloxy, phenoxy, phenylalkoxy, monocyclic heteroaryl, a phenyl alkyl or NR 15 R 16;
R 15 represents alkyl;
R 16 represents hydrogen or alkyl;
-Y represents alkylene or alkoxyalkylene, Z represents -OH, -COOH, tetrazolyl, or -COOR 17 , and R 17 represents alkyl.
好ましくは、式ＩＤの化合物は、次の特徴の少なくとも一つを有する。 Preferably, the compound of formula ID has at least one of the following characteristics:
Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される、１個の置換基によって置換されているフェニルを表す；
Ｒ２は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、フェニル、または−ＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４を表す；
Ｒ１３はアルキルを表す；
Ｒ１３はアルキルを表す；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ水素を表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシまたはアルキニルオキシを表す；
Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレンを表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す。
R 1 represents phenyl optionally substituted by one substituent selected from the group consisting of halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy;
R 2 represents alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, phenyl, or —CO—NR 13 R 14 ;
R 13 represents alkyl;
R 13 represents alkyl;
R 5a and R 5b each represent hydrogen;
X represents —CO— and R 6 represents alkoxy or alkynyloxy;
Y represents alkylene or alkoxyalkylene, and Z represents —COOH.
より好ましくは、式ＩＤの化合物は、次の特徴の少なくとも一つを有する。 More preferably, the compound of formula ID has at least one of the following characteristics:
Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチル、およびメトキシからなる群から選択される、１個の置換基によって置換されているフェニル（特に、非置換フェニル）を表す；
Ｒ２は、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシカルボニルを表す；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ水素を表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシ（特にエトキシ）を表す；
Ｙはアルキレン（好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、より好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−）で、Ｚは−ＣＯＯＨを表す。
R 1 represents phenyl (particularly unsubstituted phenyl) optionally substituted by one substituent selected from the group consisting of halogen, methyl, and methoxy;
R 2 represents hydroxyalkyl or alkoxycarbonyl;
R 5a and R 5b each represent hydrogen;
X represents —CO— and R 6 represents alkoxy (particularly ethoxy);
Y (preferably, -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, more preferably -CH 2 -CH 2 -) alkylene In, Z is represents -COOH .
本発明の７番目の主態様によると、式Ｉの化合物は、Ｗが−Ｃ≡Ｃ−のようなものであり、そのような化合物は「式ＩＴの化合物」として明細書および請求の範囲を通して、集合的に定義されている。そのような場合、式ＩＴの化合物は好ましくは次のようなものである。
− Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される、１または２個の置換基によって置換されているフェニルを表す；
− Ｒ２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルを表す；
− Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルキル、３から７環員の非置換シクロアルキル、アルコキシ、アルキニルオキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ、単環ヘテロアリール、フェニルアルキルまたはＮＲ１５Ｒ１６を表す；
Ｒ１５はアルキルを表す；
Ｒ１６は水素またはアルキルを表す；
− Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレンを表し、Ｚは−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、テトラゾリル、または−ＣＯＯＲ１７を表し、Ｒ１７はアルキルを表す。
According to the seventh main aspect of the present invention, compounds of formula I, W is like a -C≡C-, specification and claims as such compounds "compounds of formula I T ' Are defined collectively. In such cases the compounds of formula I T is preferably as follows.
R 1 represents phenyl optionally substituted by 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy;
-R 2 represents hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl or alkoxyalkyl;
- X represents -CO-, R 6 represents alkyl, unsubstituted cycloalkyl of from 3 to 7 ring members, alkoxy, alkynyloxy, phenoxy, phenylalkoxy, monocyclic heteroaryl, a phenyl alkyl or NR 15 R 16;
R 15 represents alkyl;
R 16 represents hydrogen or alkyl;
-Y represents alkylene or alkoxyalkylene, Z represents -OH, -COOH, tetrazolyl, or -COOR 17 , and R 17 represents alkyl.
好ましくは、式ＩＴの化合物は、次の特徴の少なくとも一つを有する。 Preferably, compounds of formula I T has at least one of the following features.
Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される、１個の置換基によって置換されているフェニルを表す；
Ｒ２は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルを表す；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ水素を表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシまたはアルキニルオキシを表す；
Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレンを表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す。
R 1 represents phenyl optionally substituted by one substituent selected from the group consisting of halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy;
R 2 represents hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl or alkoxyalkyl;
R 5a and R 5b each represent hydrogen;
X represents —CO— and R 6 represents alkoxy or alkynyloxy;
Y represents alkylene or alkoxyalkylene, and Z represents —COOH.
より好ましくは、式ＩＴの化合物は、次の特徴の少なくとも一つを有する。 More preferably, the compounds of formula I T has at least one of the following features.
Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチル、およびメトキシからなる群から選択される、１個の置換基によって置換されているフェニル（特に、非置換フェニル）を表す；
Ｒ２は、ヒドロキシアルキルを表す；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ水素を表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシ（特にエトキシ）を表す；
Ｙはアルキレン（好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−で、より好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−）を表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す。
R 1 represents phenyl (particularly unsubstituted phenyl) optionally substituted by one substituent selected from the group consisting of halogen, methyl, and methoxy;
R 2 represents hydroxyalkyl;
R 5a and R 5b each represent hydrogen;
X represents —CO— and R 6 represents alkoxy (particularly ethoxy);
Y is an alkylene (preferably, -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 - and, more preferably -CH 2 -CH 2 -) represents, Z is -COOH Represents.
本発明の８番目の主態様によると、式Ｉの化合物は、Ｗが−ＣＯ−のようなものであり、そのような化合物は「式ＩＣＯの化合物」として明細書および請求の範囲を通して、集合的に定義されている。そのような場合、式ＩＣＯの化合物は、次のようなものである。
− Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される、１または２個の置換基によって置換されているフェニルを表す。
− Ｒ２は、アルキルを表す；
− Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルキル、３から７環員の非置換シクロアルキル、アルコキシ、アルキニルオキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ、単環ヘテロアリール、フェニルアルキルまたはＮＲ１５Ｒ１６を表す；
Ｒ１５はアルキルを表す；
Ｒ１６は水素またはアルキルを表す；
− Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレンを表し、Ｚは−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、テトラゾリル、または−ＣＯＯＲ１７を表し、Ｒ１７はアルキルを表す。
According to an eighth main aspect of the present invention, the compound of formula I is such that W is —CO—, and such compound is referred to as “compound of formula I CO ” throughout the specification and claims, It is defined collectively. In such a case, the compound of formula ICO is as follows:
R 1 represents phenyl optionally substituted by 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy.
-R 2 represents alkyl;
- X represents -CO-, R 6 represents alkyl, unsubstituted cycloalkyl of from 3 to 7 ring members, alkoxy, alkynyloxy, phenoxy, phenylalkoxy, monocyclic heteroaryl, a phenyl alkyl or NR 15 R 16;
R 15 represents alkyl;
R 16 represents hydrogen or alkyl;
-Y represents alkylene or alkoxyalkylene, Z represents -OH, -COOH, tetrazolyl, or -COOR 17 , and R 17 represents alkyl.
好ましくは、式ＩＣＯの化合物は、次の特徴の少なくとも一つを有する。 Preferably, the compound of formula ICO has at least one of the following characteristics:
Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される、１個の置換基によって置換されているフェニルを表す；
Ｒ２は、１から４個の炭素原子のアルキルを表す；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ水素を表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシまたはアルキニルオキシを表す；
Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレンを表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す。
R 1 represents phenyl optionally substituted by one substituent selected from the group consisting of halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy;
R 2 represents alkyl of 1 to 4 carbon atoms;
R 5a and R 5b each represent hydrogen;
X represents —CO— and R 6 represents alkoxy or alkynyloxy;
Y represents alkylene or alkoxyalkylene, and Z represents —COOH.
より好ましくは、式ＩＣＯの化合物は、次の特徴の少なくとも一つを有する。 More preferably, the compound of formula ICO has at least one of the following characteristics:
Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチル、およびメトキシからなる群から選択される、１個の置換基によって置換されているフェニル（特に、非置換フェニル）を表す；
Ｒ２は、メチルを表す；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ水素を表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシ（特にエトキシ）を表す；
Ｙはアルキレン（好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、より好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−）を表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す。
R 1 represents phenyl (particularly unsubstituted phenyl) optionally substituted by one substituent selected from the group consisting of halogen, methyl, and methoxy;
R 2 represents methyl;
R 5a and R 5b each represent hydrogen;
X represents —CO— and R 6 represents alkoxy (particularly ethoxy);
Y (preferably, -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, more preferably -CH 2 -CH 2 -) alkylene represents, Z is a -COOH To express.
次の追加の態様は、特に式ＩＰ２また時には式ＩＰ１の化合物に関する。 The following additional embodiments relate specifically to compounds of formula I P2 or sometimes formula I P1 .
本発明の特別の態様によると、式Ｉの化合物は式ＩＰ２の化合物であり、次のようなものである。 According to a particular embodiment of the invention, the compound of formula I is a compound of formula I P2 and is as follows:
ｉ） Ｗは結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ３−を表し、Ｒ２はヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、１個のヒドロキシ基で置換されたシクロアルキル、そのシクロアルキルは１個のヒドロキシ基で置換されたシクロアルキルアルキル、アラルキルまたは次の基の一つを表す。 i) W represents a bond, —CH 2 —, —O—, —S—, or —NR 3 —, wherein R 2 is substituted with hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, one hydroxy group Cycloalkyl, cycloalkyl represents cycloalkylalkyl substituted with one hydroxy group, aralkyl or one of the following groups:
ｍは０でｎは２または３、あるいはｍは１でｎは２である；
ｐは０でｑは２または３、あるいはｐは１でｑは２である；
Ｑは−ＣＯ−または−ＣＨ（ＯＲａ）であり、Ｒａは水素またはアルキルである；そして
Ｑ′は−ＣＯ−である。
m is 0 and n is 2 or 3, or m is 1 and n is 2;
p is 0 and q is 2 or 3, or p is 1 and q is 2;
Q is —CO— or —CH (OR a ), R a is hydrogen or alkyl; and Q ′ is —CO—.
または、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ３−を表し、Ｒ２はヘテロアリールアルキルを表す；
ｉｉ） Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素とともに４から７員複素環を形成する。ここで該複素環を完成するのに必要なメンバーは、−ＣＨ２−、および−ＣＨＲｘ−からそれぞれ独立して選ばれる。ただし、該複素環は−ＣＨＲｘ−の１個を超えるメンバーを含まないものと理解されるべきである。Ｒｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、またはアルコキシを表す；または
ｉｉｉ） Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素とともに、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、または１，２，４−トリアゾリル環を形成する；または
ｉｖ） Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−を表し、Ｒ２はヒドロキシアルキルを表す；
好ましくは、本発明の上記の特別の態様によると、式ＩＰ２の化合物は次のようである。
Or, W represents —O—, —S—, or —NR 3 —, and R 2 represents heteroarylalkyl;
ii) W is -NR 3 - represents, R 2 and R 3, they form a 7-membered heterocycle 4 together with the nitrogen to which they bind. Here, the members necessary to complete the heterocycle are each independently selected from —CH 2 — and —CHR x —. However, it is to be understood that the heterocycle does not include more than one member of -CHR x- . R x represents hydroxy, hydroxymethyl, alkoxymethyl, or alkoxy; or
iii) W represents —NR 3 —, and R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached form an imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, or 1,2,4-triazolyl ring; Or
iv) W represents —CH═CH— or —C≡C—, R 2 represents hydroxyalkyl;
Preferably, according to the above particular embodiment of the invention, the compound of formula I P2 is:
ｉ） Ｗは結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ３−を表し、Ｒ２はヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、１個のヒドロキシ基で置換されたシクロアルキル、そのシクロアルキルが１個のヒドロキシ基で置換されたシクロアルキルアルキル、４−オキソ−シクロヘキス−１−エニル、４−ヒドロキシ−シクロヘキス−１−エニル、または４−オキソ−シクロヘキシルを表す；または
ｉｉ） Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素とともに４から７員複素環を形成する。ここで該複素環を完成するのに必要なメンバーは、−ＣＨ２−、および−ＣＨＲｘ−からそれぞれ独立して選ばれる。ただし、該複素環は−ＣＨＲｘ−の１個を超えるメンバーを含まないものと理解されるべきである。Ｒｘはヒドロキシ、またはヒドロキシメチルを表す；または
ｉｉｉ） Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素とともに、イミダゾリルまたはピラゾリル環を形成する；または
ｉｖ） Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−を表し、Ｒ２はヒドロキシアルキルを表す。
i) W represents a bond, —CH 2 —, —O—, —S—, or —NR 3 —, wherein R 2 is hydroxyalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl substituted with one hydroxy group, Represents cycloalkylalkyl, 4-oxo-cyclohex-1-enyl, 4-hydroxy-cyclohex-1-enyl, or 4-oxo-cyclohexyl, wherein the cycloalkyl is substituted with one hydroxy group; or
ii) W is -NR 3 - represents, R 2 and R 3, they form a 7-membered heterocycle 4 together with the nitrogen to which they bind. Here, the members necessary to complete the heterocycle are each independently selected from —CH 2 — and —CHR x —. However, it is to be understood that the heterocycle does not include more than one member of -CHR x- . R x represents hydroxy or hydroxymethyl; or
iii) W represents —NR 3 —, and R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached form an imidazolyl or pyrazolyl ring; or
iv) W represents —CH═CH— or —C≡C—, and R 2 represents hydroxyalkyl.
より好ましくは、本発明の上記の特別の態様によると、式ＩＰ２の化合物は次のようである。 More preferably, according to the above particular embodiment of the invention, the compound of formula I P2 is:
ｉ） Ｗは結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ３−を表し、Ｒ２はヒドロキシアルキル（特に、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシ−プロピルまたは２−ヒドロキシ−２−プロピル）、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、４−オキソ−シクロヘキス−１−エニル、４−ヒドロキシ−シクロヘキス−１−エニル、または４−オキソ−シクロヘキシルを表す；または
ｉｉ） Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素とともに、次のような複素環を形成する。ここで基−ＮＲ２Ｒ３は、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、または２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イルを表す；または
ｉｉｉ） Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素とともに、イミダゾリルまたはピラゾリル環を形成する；または
ｉｖ） Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−を表し、Ｒ２はヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシ−プロピルまたは２−ヒドロキシ−２−プロピルを表す。
i) W represents a bond, —CH 2 —, —O—, —S—, or —NR 3 —, wherein R 2 is hydroxyalkyl (especially hydroxymethyl, 1-hydroxy-ethyl, 1-hydroxy-propyl or 2-hydroxy-2-propyl), tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydrofuran-2-ylmethyl, 4-hydroxycyclohexyl, 2-hydroxycyclohexyl, 4-oxo-cyclohexyl-1-enyl, 4- Represents hydroxy-cyclohexyl-1-enyl, or 4-oxo-cyclohexyl; or
ii) W represents —NR 3 —, and R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached form the following heterocyclic ring. Wherein the group —NR 2 R 3 is 4-hydroxy-piperidin-1-yl, (R) -2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl, (S) -2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl, (R) -3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl, (S) -3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl, 3-hydroxy-piperidin-1-yl, or 2-hydroxymethyl-piperidin-1-yl Represent; or
iii) W represents —NR 3 —, and R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached form an imidazolyl or pyrazolyl ring; or
iv) W represents —CH═CH— or —C≡C—, and R 2 represents hydroxymethyl, 1-hydroxy-ethyl, 1-hydroxy-propyl or 2-hydroxy-2-propyl.
上記の特別の態様の最初の変形によると、式ＩＰ２の化合物は、上記特徴リストの一つのポイントｉ）に述べた特徴を有する。上記の特別の態様の２番目の変形によると、式ＩＰ２の化合物は、上記特徴リストの一つのポイントｉｉ）に述べた特徴を有する。上記の特別の態様の３番目の変形によると、式ＩＰ２の化合物は、上記特徴リストの一つのポイントｉｉｉ）に述べた特徴を有する。上記の特別の態様の４番目の変形によると、式ＩＰ２の化合物は、上記特徴リストの一つのポイントｉｖ）に述べた特徴を有する。 According to a first variant of the above particular embodiment, the compound of formula I P2 has the characteristics mentioned in one point i) of the above characteristic list. According to a second variant of the special embodiment above, the compound of formula IP2 has the characteristics mentioned in one point ii) of the above characteristic list. According to a third variant of the above special embodiment, the compound of formula I P2 has the characteristics mentioned in one point iii) of the above characteristic list. According to a fourth variant of the above special embodiment, the compound of formula I P2 has the characteristics mentioned in one point iv) of the above characteristic list.
式ＩＰ２の好ましい化合物は、次の特徴の少なくとも一つを有するものでもある。 Preferred compounds of formula I P2 are also those having at least one of the following characteristics:
Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群からそれぞれ独立に選択される（好ましくは、ハロゲン、メチル、およびメトキシからなる群からそれぞれ独立に選択される）、１から２個の置換基によって置換されているフェニルを表す。 R 1 is optionally independently selected from the group consisting of halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy (preferably independently selected from the group consisting of halogen, methyl and methoxy) Represents phenyl substituted by 1 to 2 substituents.
Ｗは結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ３−を表し、Ｒ２はアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、１個の非置換フェニル基が置換したカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ジフェニルアルキル、またはヘテロアリールメチル（好ましくは、１個の非置換フェニル基が置換したカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ジフェニルアルキル、またはヘテロアリールメチル）を表す；
Ｒ３は、水素またはメチルを表す；
Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素とともに４から７員複素環を形成する。ここで該複素環を完成するのに必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、および−ＮＲ４−からそれぞれ独立して選ばれる。ただし、該複素環は−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ４−の１個を超えるメンバーを含まないものと理解されるべきである。Ｒｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、またはアルコキシを表し、Ｒ４は水素またはアルキル（特に、水素またはメチル、さらに特別には水素）を表す；
Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素とともに、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、または１，２，４−トリアゾリル環（特別には、イミダゾリルまたはピラゾリル環）を形成する；
Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−を表し、Ｒ２は水素またはヒドロキシアルキルを表す；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも一つが水素を表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシ、アルキニルオキシ、またはヘテロアリール（好ましくはアルコキシ、特にメトキシまたはエトキシ、特別にはエトキシ）を表す；
Ｙはアルキレン、アルコキシアルキレンまたはフェニルアルキレン（好ましくはアルキレンまたはアルコキシアルキレン、特にアルキレン、特別には、１から３炭素原子のアルキレン）を表す；
Ｚは−ＣＯＯＨまたはテトラゾリル（特別には−ＣＯＯＨ）を表す。
W represents a bond, —CH 2 —, —O—, —S—, or —NR 3 —, R 2 represents alkyl, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl, carboxyalkyl substituted with one unsubstituted phenyl group, Hydroxyalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, diphenylalkyl, or heteroarylmethyl (preferably carboxyalkyl, hydroxyalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl substituted with one unsubstituted phenyl group , Cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, diphenylalkyl, or heteroarylmethyl);
R 3 represents hydrogen or methyl;
W represents —NR 3 —, and R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached form a 4 to 7 membered heterocyclic ring. Here, the members necessary to complete the heterocycle are each independently selected from —CH 2 —, —CHR x —, —O—, —S—, —CO—, and —NR 4 —. However, heterocycle -CHR x -, - O -, - S-, and -NR 4 - is to be understood as not including members of more than one of. R x represents hydroxy, hydroxymethyl, alkoxymethyl or alkoxy and R 4 represents hydrogen or alkyl (especially hydrogen or methyl, more particularly hydrogen);
W represents —NR 3 —, and R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached, an imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, or 1,2,4-triazolyl ring (specifically imidazolyl) Or a pyrazolyl ring);
W represents —CH═CH— or —C≡C—, R 2 represents hydrogen or hydroxyalkyl;
At least one of R 5a and R 5b represents hydrogen;
X represents —CO— and R 6 represents alkoxy, alkynyloxy or heteroaryl (preferably alkoxy, especially methoxy or ethoxy, especially ethoxy);
Y represents alkylene, alkoxyalkylene or phenylalkylene (preferably alkylene or alkoxyalkylene, in particular alkylene, in particular alkylene of 1 to 3 carbon atoms);
Z represents -COOH or tetrazolyl (specifically -COOH).
式ＩＰ２のより好ましい化合物（および式ＩＰ１の好ましい化合物）は、次の特徴の少なくとも一つを有する。 More preferred compounds of formula I P2 (and preferred compounds of formula I P1 ) have at least one of the following characteristics:
Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群からそれぞれ独立に選択される（好ましくは、ハロゲン、メチル、およびメトキシからなる群からそれぞれ独立に選択される）、１から２個の置換基によって置換されているフェニルを表す；
Ｒ２は、アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、１個の非置換フェニル基が置換したカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキルまたはジフェニルアルキルを表す；
Ｒ３は、水素又はメチルを表す；
Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素とともに、４から６員複素環を形成する。ここで該複素環を完成するのに必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ４からそれぞれ独立して選ばれる。ただし、該複素環は−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ４の１個を超えるメンバーを含まないものと理解されるべきである。Ｒ４は水素を表す；
Ｒ４は水素またはメチルを表す；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも一つが水素を表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシ、アルキニルオキシ、またはヘテロアリールを表す；
Ｙはアルキレン、アルコキシアルキレンまたはフェニルアルキレンを表す；
Ｚは−ＣＯＯＨまたはテトラゾリルを表す。
R 1 is optionally independently selected from the group consisting of halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl, and trifluoromethoxy (preferably selected independently from the group consisting of halogen, methyl, and methoxy). Represents phenyl substituted by 1 to 2 substituents;
R 2 represents alkyl, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl, carboxyalkyl substituted with one unsubstituted phenyl group, hydroxyalkyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl or diphenylalkyl;
R 3 represents hydrogen or methyl;
R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached form a 4 to 6 membered heterocycle. Here, the members necessary to complete the heterocycle are each independently selected from —CH 2 —, —O—, —S—, and —NR 4 . However, heterocycle -O -, - S-, and it should be understood as not including members of more than one of -NR 4. R 4 represents hydrogen;
R 4 represents hydrogen or methyl;
At least one of R 5a and R 5b represents hydrogen;
X represents —CO— and R 6 represents alkoxy, alkynyloxy, or heteroaryl;
Y represents alkylene, alkoxyalkylene or phenylalkylene;
Z represents -COOH or tetrazolyl.
式ＩＰ２の特に好ましい化合物（および式ＩＰ１のより好ましい化合物）は、次の特徴の少なくとも一つを有する。 Particularly preferred compounds of formula I P2 (and more preferred compounds of formula I P1 ) have at least one of the following characteristics:
Ｒ１は、非置換フェニルを表す；
Ｒ２は、アルキル、１個の非置換フェニル基が置換したカルボキシアルキル、シクロアルキル（特に、非置換アルキル）、アリール、またはアラルキルを表す；
Ｒ３は、水素を表す；
Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素とともに、４から６員（好ましくは５員）複素環を形成する。ここで該複素環を完成するのに必要なメンバーは、−ＣＨ２−である；
Ｒ４は、水素を表す；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ水素を表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシを表す；
Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレン（特に、アルキレン）を表す；
Ｚは−ＣＯＯＨを表す。
R 1 represents unsubstituted phenyl;
R 2 represents alkyl, carboxyalkyl substituted with one unsubstituted phenyl group, cycloalkyl (especially unsubstituted alkyl), aryl, or aralkyl;
R 3 represents hydrogen;
R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached form a 4 to 6 membered (preferably 5 membered) heterocycle. Here, the member necessary to complete the heterocycle is —CH 2 —;
R 4 represents hydrogen;
R 5a and R 5b each represent hydrogen;
X represents —CO— and R 6 represents alkoxy;
Y represents alkylene or alkoxyalkylene (especially alkylene);
Z represents -COOH.
さらに、式Ｉ（または式ＩＰ２あるいはＩＰ１）のＹとＺの意味の好ましい組合せは、次の通りである。 Further, preferred combinations of the meanings of Y and Z in formula I (or formula I P2 or I P1 ) are as follows.
Ｙはアルキレン（特に、メチレン、エチレンまたはプロピレン、特別にはエチレン）を表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す；
Ｙはアルコキシアルキレンを表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す（特別には、−Ｙ−Ｚは−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）；または
Ｙはアルキレン（特に、メチレン）を表し、Ｚはテトラゾリルを表す。
Y represents alkylene (especially methylene, ethylene or propylene, especially ethylene) and Z represents —COOH;
Y represents alkoxyalkylene and Z represents —COOH (specifically —YZ is — (CH 2 ) 2 —O—CH 2 —COOH); or
Y represents alkylene (especially methylene) and Z represents tetrazolyl.
ある特に好ましい態様によると、式ＩＰ２（または式ＩＰ１）の化合物は、Ｗは結合または−ＣＨ２−であるようなものである。そのような化合物は「式ＩＣＰ２の化合物」（各々「式ＩＣＰ１の化合物」）として明細書および請求の範囲を通して集合的に定義されている。そのような場合、式ＩＰ２（または式ＩＰ１）の化合物は好ましくは次のようなものである。
− Ｒ１は非置換フェニルを表す；
− Ｒ２はアルキル、シクロアルキルまたはアリールを表す；
− Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ水素を表す；
− Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシを表す；
− Ｙはアルキレンを表す；そして
− Ｚは−ＣＯＯＨを表す。
According to certain particularly preferred embodiments, the compound of formula I P2 (or formula I P1 ) is such that W is a bond or —CH 2 —. Such compounds are collectively defined throughout the specification and claims as “compounds of formula I CP2 ” (each “compound of formula I CP1 ”). In such cases, the compound of formula I P2 (or formula I P1 ) is preferably as follows:
-R 1 represents unsubstituted phenyl;
-R 2 represents alkyl, cycloalkyl or aryl;
-R 5a and R 5b each represent hydrogen;
- X represents -CO-, R 6 represents alkoxy;
-Y represents alkylene; and -Z represents -COOH.
対応する態様の好ましい変形によると、式ＩＣＰ２（または式ＩＣＰ１）の化合物は、次の特徴の少なくとも一つを有する。 According to a preferred variant of the corresponding embodiment, the compound of formula I CP2 (or formula I CP1 ) has at least one of the following characteristics:
Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチルおよびメトキシからなる群からそれぞれ独立に選択される、１個の置換基によって置換されていても良いフェニル（特別には非置換フェニル）を表す；
Ｒ２は、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルまたは場合によりハロゲン、メチル、メトキシおよびカルボキシからなる群から選択される、１個の置換基によって置換されているフェニル（特別には、ヒドロキシアルキル、非置換シクロアルキルまたは１個のヒドロキシによって置換されたシクロアルキル）を表す；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ水素を表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシ（特別にはエトキシ）を表す；
Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレンを表し、Ｚは−ＣＯＯＨまたはテトラゾリル（好ましくは、Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレンを表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す。特別にはＹはメチレン、エチレン、またはプロピレンを表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す）を表す。
R 1 represents phenyl (particularly unsubstituted phenyl) optionally substituted by one substituent, each independently selected from the group consisting of halogen, methyl and methoxy;
R 2 is phenyl (specifically hydroxyalkyl, unsubstituted) substituted by one substituent selected from the group consisting of alkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl or optionally halogen, methyl, methoxy and carboxy Cycloalkyl or cycloalkyl substituted by one hydroxy);
R 5a and R 5b each represent hydrogen;
X represents —CO— and R 6 represents alkoxy (specifically ethoxy);
Y represents alkylene or alkoxyalkylene, Z represents —COOH or tetrazolyl (preferably Y represents alkylene or alkoxyalkylene, Z represents —COOH, specifically Y represents methylene, ethylene or propylene, Z Represents -COOH).
対応する態様の好ましい亜変形によると、式ＩＣＰ２（または式ＩＣＰ１）の化合物は、Ｗは結合であるようなものである。好ましくは、この亜変形の化合物は次の特徴の少なくとも一つを有する。 According to a preferred sub-variation of the corresponding embodiments, the compound of formula I CP2 (or formula I CP1 ) is such that W is a bond. Preferably, the sub-variant compound has at least one of the following characteristics:
Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチルおよびメトキシからなる群からそれぞれ独立に選択される、１個の置換基によって置換されていても良いフェニル（特別には非置換フェニル）を表す；
Ｒ２は、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルまたは場合によりハロゲン、メチル、メトキシおよびカルボキシからなる群から選択される、１個の置換基によって置換されていても良いフェニルを表す（特別には、ヒドロキシアルキル、非置換シクロアルキルまたは１個のヒドロキシによって置換されたシクロアルキルを表す）；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ水素を表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシ（特別には、エトキシ）を表す；
Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレンを表し、Ｚは−ＣＯＯＨまたはテトラゾリルを表す（好ましくは、Ｙはアルキレンを表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す。特別にはＹはメチレン、エチレン、またはプロピレンを表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す）。
R 1 represents phenyl (particularly unsubstituted phenyl) optionally substituted by one substituent, each independently selected from the group consisting of halogen, methyl and methoxy;
R 2 represents alkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl or phenyl optionally substituted by one substituent selected from the group consisting of halogen, methyl, methoxy and carboxy (particularly hydroxy Represents alkyl, unsubstituted cycloalkyl or cycloalkyl substituted by one hydroxy);
R 5a and R 5b each represent hydrogen;
X represents —CO— and R 6 represents alkoxy (specifically ethoxy);
Y represents alkylene or alkoxyalkylene, Z represents —COOH or tetrazolyl (preferably Y represents alkylene, Z represents —COOH. Specially, Y represents methylene, ethylene, or propylene, and Z represents Represents COOH).
対応する態様の好ましい亜変形によると、式ＩＣＰ２（または式ＩＣＰ１）の化合物は、Ｗは−ＣＨ２−であるようなものである。好ましくは、この亜変形の化合物は次のさらなる特徴の少なくとも一つを有する。 According to a preferred sub-variation of the corresponding embodiments, the compound of formula I CP2 (or formula I CP1 ) is such that W is —CH 2 —. Preferably, this sub-variant compound has at least one of the following additional characteristics:
Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチルおよびメトキシからなる群から選択される、１個の置換基によって置換されているフェニル（特別には、非置換フェニル）を表す；
Ｒ２は、水素またはアルキル（特別には、アルキル）を表す；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ水素を表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシ（特別にはエトキシ）を表す；
Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレンを表し、Ｚは−ＣＯＯＨまたはテトラゾリルを表す（好ましくは、Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレンを表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す。特別にはＹはメチレン、エチレン、またはプロピレンを表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す）。
R 1 represents phenyl (particularly unsubstituted phenyl) optionally substituted by one substituent selected from the group consisting of halogen, methyl and methoxy;
R 2 represents hydrogen or alkyl (specifically alkyl);
R 5a and R 5b each represent hydrogen;
X represents —CO— and R 6 represents alkoxy (specifically ethoxy);
Y represents alkylene or alkoxyalkylene, Z represents —COOH or tetrazolyl (preferably Y represents alkylene or alkoxyalkylene, Z represents —COOH. Specially Y represents methylene, ethylene or propylene. , Z represents -COOH).
他の特に好ましい態様によると、式ＩＰ２（または式ＩＰ１）の化合物は、Ｗは−Ｏ−であるようなものである。そのような化合物は「式ＩＯＰ２の化合物」（各々「式ＩＯＰ１の化合物」）として明細書および請求の範囲を通して集合的に定義されている。そのような場合、式ＩＰ２（または式ＩＰ１の化合物）は好ましくは次のようなものである。
− Ｒ１は、非置換フェニルを表す；
− Ｒ２は、シクロアルキル（特別には、シクロペンチル）を表す；
− Ｒ５は水素を表す；
− Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシまたはアルケニルオキシを表す；
− Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレン（特に、アルキレン）を表す；そして
− Ｚは−ＣＯＯＨを表す。
According to another particularly preferred embodiment, the compound of formula I P2 (or formula I P1 ) is such that W is —O—. Such compounds are collectively defined throughout the specification and claims as “compounds of formula I OP2 ” (each “compound of formula I OP1 ”). In such cases, the formula I P2 (or the compound of formula I P1 ) is preferably as follows:
-R 1 represents unsubstituted phenyl;
-R 2 represents cycloalkyl (specifically cyclopentyl);
-R 5 represents hydrogen;
- X represents -CO-, R 6 represents an alkoxy or alkenyloxy;
-Y represents alkylene or alkoxyalkylene (especially alkylene); and -Z represents -COOH.
対応する態様の好ましい変形によると、式ＩＯＰ２（または式ＩＯＰ１）の化合物は、次の特徴の少なくとも一つを有する。 According to a preferred variant of the corresponding embodiment, the compound of formula I OP2 (or formula I OP1 ) has at least one of the following characteristics:
Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチルおよびメトキシからなる群から選択される、１個の置換基によって置換されているフェニル（特別には、非置換フェニル）を表す；
Ｒ２は、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルまたは場合によりハロゲン、メチル、メトキシおよびカルボキシからなる群から選択される、１個の置換基によって置換されているフェニル（特別には、ヒドロキシアルキル、非置換シクロアルキルまたは１個のヒドロキシによって置換されたシクロアルキル）を表す；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ水素を表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシ（特別には、エトキシ）を表す；
Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレンを表し、Ｚは−ＣＯＯＨまたはテトラゾリルを表す（好ましくは、Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレンを表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す。特別にはＹはメチレン、エチレン、またはプロピレンを表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す）。
R 1 represents phenyl (particularly unsubstituted phenyl) optionally substituted by one substituent selected from the group consisting of halogen, methyl and methoxy;
R 2 is phenyl (specifically hydroxyalkyl, unsubstituted) substituted by one substituent selected from the group consisting of alkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl or optionally halogen, methyl, methoxy and carboxy Cycloalkyl or cycloalkyl substituted by one hydroxy);
R 5a and R 5b each represent hydrogen;
X represents —CO— and R 6 represents alkoxy (specifically ethoxy);
Y represents alkylene or alkoxyalkylene, Z represents —COOH or tetrazolyl (preferably Y represents alkylene or alkoxyalkylene, Z represents —COOH. Specially Y represents methylene, ethylene or propylene. , Z represents -COOH).
式ＩＰ２（または式ＩＰ１）の化合物に関連するさらに別の好ましい態様は、式ＩＰ２（または式ＩＰ１）の化合物においてＷは−ＮＲ３−であるようなものである。このような化合物は「式ＩＮＰ２の化合物」（各々「式ＩＮＰ１の化合物」）として明細書および請求の範囲を通して集合的に定義されている。そのような場合、式ＩＰ２（または式ＩＰ１）の化合物は好ましくは次のようなものである。 Yet another preferred embodiment relating to a compound of formula I P2 (or formula I P1 ) is such that in the compound of formula I P2 (or formula I P1 ) W is —NR 3 —. Such compounds are collectively defined throughout the specification and claims as “compounds of formula I NP2 ” (each “compound of formula I NP1 ”). In such cases, the compound of formula I P2 (or formula I P1 ) is preferably as follows:
− Ｒ１は、非置換フェニルを表す；
− Ｒ２は、アリール、アラルキル、１個の非置換フェニル基によって置換されたカルボキシアルキルを表す；
− Ｒ３は水素を表す；
− Ｒ５は水素を表す；
− Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシを表す；
− Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレン（特に、アルキレン）を表す；そして
− Ｚは−ＣＯＯＨまたはテトラゾリル（特に、−ＣＯＯＨ）を表す。
-R 1 represents unsubstituted phenyl;
- R 2 represents aryl, aralkyl, carboxyalkyl substituted by one unsubstituted phenyl group;
-R 3 represents hydrogen;
-R 5 represents hydrogen;
- X represents -CO-, R 6 represents alkoxy;
-Y represents alkylene or alkoxyalkylene (especially alkylene); and -Z represents -COOH or tetrazolyl (especially -COOH).
対応する態様の好ましい変形によると、式ＩＮＰ２（または式ＩＮＰ１）の化合物は、次の特徴の少なくとも一つを有する。 According to a preferred variant of the corresponding embodiment, the compound of formula I NP2 (or formula I NP1 ) has at least one of the following characteristics:
Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチルおよびメトキシからなる群から選択される、１個の置換基によって置換されているフェニル（特別には、非置換フェニル）を表す；
Ｒ２は、アルキル、１個の非置換フェニル基で置換されたカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、場合によりハロゲン、メチル、メトキシおよびカルボキシからなる群から選択される、１個の置換基によって置換されているフェニル、フェニルアルキル（特別には、ヒドロキシアルキル、非置換シクロアルキルまたは１個のヒドロキシによって置換されたシクロアルキル）を表し、Ｒ３は水素を表す；
Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素とともに４から７員複素環を形成する。ここで該複素環を完成するのに必要なメンバーは、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−および−ＮＲ４−からそれぞれ独立して選ばれる。ただし、該複素環は−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲ４−からなる群から選ばれる１個を超えるメンバーを含まないものと理解されるべきである。Ｒｘはヒドロキシまたはヒドロキシメチルを表し、Ｒ４は水素またはアルキルを表す；
Ｒ２とＲ３は、それらが結合する窒素とともに、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、または１，２，４−トリアゾリル環を形成する；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ水素を表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシ（特別にはエトキシ）を表す；
Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレンを表し、Ｚは−ＣＯＯＨまたはテトラゾリルを表す（好ましくは、Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレンを表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す。特別にはＹはメチレン、エチレン、またはプロピレンを表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す）。
R 1 represents phenyl (particularly unsubstituted phenyl) optionally substituted by one substituent selected from the group consisting of halogen, methyl and methoxy;
R 2 is substituted by one substituent selected from the group consisting of alkyl, carboxyalkyl substituted with one unsubstituted phenyl group, hydroxyalkyl, cycloalkyl, optionally halogen, methyl, methoxy and carboxy Phenyl, phenylalkyl (specially hydroxyalkyl, unsubstituted cycloalkyl or cycloalkyl substituted by one hydroxy), R 3 represents hydrogen;
R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached form a 4 to 7 membered heterocycle. Here, the members necessary to complete the heterocycle are each independently selected from —CH 2 —, —CHR x —, —O—, —S—, —CO— and —NR 4 —. However, it should be understood that the heterocyclic ring does not include more than one member selected from the group consisting of —CHR x —, —O—, —S—, and —NR 4 —. R x represents hydroxy or hydroxymethyl and R 4 represents hydrogen or alkyl;
R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached form an imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, or 1,2,4-triazolyl ring;
R 5a and R 5b each represent hydrogen;
X represents —CO— and R 6 represents alkoxy (specifically ethoxy);
Y represents alkylene or alkoxyalkylene, Z represents —COOH or tetrazolyl (preferably Y represents alkylene or alkoxyalkylene, Z represents —COOH. Specially Y represents methylene, ethylene or propylene. , Z represents -COOH).
式ＩＰ２（または式ＩＰ１）の一般式の化合物に関するさらに別の好ましい態様として、式ＩＰ２（または式ＩＰ１）の一般式の化合物でそのＷは−Ｓ−であるようなものであり、そのような化合物は「一般式ＩＳＰ２の化合物」（各々「一般式ＩＳＰ１の化合物」）として、明細書および請求の範囲を通して集合的に定義されている。 In yet another preferred embodiment for the general formula of the compound of formula I P2 (or formula I P1), the W in the general formula of the compounds of formula I P2 (or formula I P1) is like a -S- such compounds are collectively defined through the "compound of the general formula I SP2" (each "compound of the general formula I SP1"), the specification and claims.
対応する態様の好ましい変形によると、一般式ＩＳＰ２の化合物は次の特徴の少なくとも一つを有する。 According to a preferred variant of the corresponding embodiment, the compound of general formula ISP2 has at least one of the following characteristics:
Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチルおよびメトキシからなる群から選択される、１個の置換基によって置換されているフェニル（特別には、非置換フェニル）を表す；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、フェニルアルキルまたはヘテロアリールアルキル（特別には、フェニルアルキルまたはヘテロアリールアルキル、特にベンジルまたはテトラヒドロフラン−２−イルメチル）を表す；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ水素を表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシ（特別には、エトキシ）を表す；
Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレンを表し、Ｚは−ＣＯＯＨまたはテトラゾリルを表す（好ましくは、Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレンを表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す。特別にはＹはメチレン、エチレン、またはプロピレンを表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す）。
R 1 represents phenyl (particularly unsubstituted phenyl) optionally substituted by one substituent selected from the group consisting of halogen, methyl and methoxy;
R 2 represents alkyl, cycloalkyl, phenylalkyl or heteroarylalkyl (particularly phenylalkyl or heteroarylalkyl, in particular benzyl or tetrahydrofuran-2-ylmethyl);
R 5a and R 5b each represent hydrogen;
X represents —CO— and R 6 represents alkoxy (specifically ethoxy);
Y represents alkylene or alkoxyalkylene, Z represents —COOH or tetrazolyl (preferably Y represents alkylene or alkoxyalkylene, Z represents —COOH. Specially Y represents methylene, ethylene or propylene. , Z represents -COOH).
式ＩＰ２の化合物に関するさらに別の好ましい態様として、式ＩＰ２の化合物でそのＷは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であるようなものであり、そのような化合物は「式ＩＤＴＰ２の化合物」（各々「式ＩＤＴＰ１の化合物」）として、明細書および請求の範囲を通して集合的に定義されている。 In yet another preferred embodiment relates to compounds of formula I P2, the W in the compound of formula I P2 is like a -CH = CH- or -C≡C-, such compounds "Formula I DTP2 Are defined collectively throughout the specification and claims as “compounds of” (each “compound of formula I DTP1 ”).
対応する態様の好ましい変形によると、式ＩＤＴＰ２（または式ＩＤＴＰ１）の化合物は次の特徴の少なくとも一つを有する。Ｒ２は水素またはヒドロキシアルキル（特別にはヒドロキシアルキル）を表す。 According to a preferred variant of the corresponding embodiment, the compound of formula I DTP2 (or formula I DTP1 ) has at least one of the following characteristics: R 2 represents hydrogen or hydroxyalkyl (particularly hydroxyalkyl).
Ｒ１は、場合によりハロゲン、メチルおよびメトキシからなる群から選択される、１個の置換基によって置換されていても良いフェニル（特別には、非置換フェニル）を表す；
Ｒ２は水素またはヒドロキシアルキル（特別には、ヒドロキシアルキル）を表す；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ水素を表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルコキシ（特別には、エトキシ）を表す；
Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレンを表し、Ｚは−ＣＯＯＨまたはテトラゾリルを表す（好ましくは、Ｙはアルキレンまたはアルコキシアルキレンを表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す、特別にはＹはメチレン、エチレン、またはプロピレンを表し、Ｚは−ＣＯＯＨを表す）。
R 1 represents phenyl (particularly unsubstituted phenyl) optionally substituted by one substituent selected from the group consisting of halogen, methyl and methoxy;
R 2 represents hydrogen or hydroxyalkyl (particularly hydroxyalkyl);
R 5a and R 5b each represent hydrogen;
X represents —CO— and R 6 represents alkoxy (specifically ethoxy);
Y represents alkylene or alkoxyalkylene, Z represents —COOH or tetrazolyl (preferably Y represents alkylene or alkoxyalkylene, Z represents —COOH, particularly Y represents methylene, ethylene or propylene. , Z represents -COOH).
一般式Ｉのうち、次の化合物が特に好まれる。 Of the general formula I, the following compounds are particularly preferred:
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−３−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−５−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−３−カルバモイル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルバモイル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−３−アミノ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−６−アミノ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘキサノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -3-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -5-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4- {2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -acetyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3-methyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -3-carbamoyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carbamoyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -3-amino-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -6-amino-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -hexanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3-hydroxy-propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−ヒドロキシ−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−６−ヒドロキシ−ヘキサノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−３−アセチルアミノ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシカルボニルアミノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−メタンスルホニルアミノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシメトキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-{(S) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-hydroxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-hydroxy-pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -6-hydroxy-hexanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -3-acetylamino-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3-methoxycarbonylamino-propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3-methanesulfonylamino-propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxymethoxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-[(S) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (1H-tetrazol-5-yl) -propionyl] -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-[(S) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4- (1H-tetrazol-5-yl) -butyryl] -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- [4- (1H-tetrazol-5-yl) -phenyl] -propionyl } -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
− ４−｛（Ｓ）−３−（４−カルボキシ−フェニル）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−カルボキシメトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−プロポキシ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロプロピルメトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロヘキシルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イソプロポキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−メトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-{(S) -3- (4-carboxy-phenyl) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-{(S) -3- (4-carboxymethoxy-phenyl) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-carboxymethoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-propoxy-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-ethoxy) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-{(S) -2-[(6-benzyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopropylmethoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclohexyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-isopropoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-methoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
− ４−｛３−（３−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛３−（２−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸プロプ−２−イニルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
− （Ｓ）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタン酸；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルエステル；
4- {3- (3-carboxymethoxy-phenyl) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4- {3- (2-carboxymethoxy-phenyl) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2- (4-carboxymethoxy-phenyl) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -acetyl} -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid prop-2-ynyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid butyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid isobutyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid 2,2-dimethyl- Propyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid isopropyl ester;
-(S) -4-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5- [4- (furan-2-carbonyl) -piperazin-1-yl] -5 Oxo-pentanoic acid;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid phenyl ester;
− （Ｓ）−５−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−ペンタン酸；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
− （Ｓ）−５−（４−ブチリル−ピペラジン−１−イル）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−ペンタン酸；
− （Ｓ）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−５−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンタン酸；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−トランス−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−メチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
-(S) -5- (4-benzoyl-piperazin-1-yl) -4-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-pentanoic acid;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester;
-(S) -5- (4-butyryl-piperazin-1-yl) -4-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-pentanoic acid;
-(S) -4-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-5- [4- (propane-1-sulfonyl) -piperazin-1-yl ] -Pentanoic acid;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -3-methyl-piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -trans-2,5-dimethyl-piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-methylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-propylamino-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ブチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イソブチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロヘキシルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（エトキシカルボニルメチル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（カルボキシメチル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−エトキシカルボニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−カルボキシ−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-{(S) -2-[(6-butylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-isobutylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclohexylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (ethoxycarbonylmethyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (carboxymethyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-ethoxycarbonyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-carboxy-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−カルボキシ−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-carboxy-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-dimethylamino-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-dimethylamino-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-morpholin-4-yl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-morpholin-4-yl-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6-((S) -1-phenyl-ethylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6-((R) -1-phenyl-ethylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((S) -2-carboxy-1-phenyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フェネチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（２−フェニル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（トランス−２−フェニル−シクロプロピルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（インダン−１−イルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（インダン−２−イルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−ジメチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−アゼチジン−１−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -2-carboxy-1-phenyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-phenethylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (2-phenyl-propylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1,2-diphenyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4- (4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (trans-2-phenyl-cyclopropylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (indan-1-ylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -indan-1-ylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (indan-2-ylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-dimethylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-azetidin-1-yl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（ブチル−メチル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−メチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イソプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イソブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-piperidin-1-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -2-{[6- (butyl-methyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -4-carboxy-butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-phenylamino-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-fluoro-phenylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-methyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-isopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-butyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-isobutyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ｏ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ｍ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−カルボキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−カルボキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2,6-diphenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-o-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-m-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-p-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-carboxy-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-carboxy-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[2- (4-fluoro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[2- (3-fluoro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[2- (2-fluoro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−メチル−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−メチル−２−ｍ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（３−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛２−［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-((S) -4-carboxy-2-{[2- (4-chloro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[2- (3-chloro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[2- (2-chloro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-methyl-2-p-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-methyl-2-m-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[2- (4-methoxy-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[2- (3-methoxy-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4- {2-[(6-Isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -acetyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4- {2-[(6-benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -acetyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4- {2-[(2,6-diphenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -acetyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
− ４−｛２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−３−（４−カルボキシ−フェニル）−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−カルボキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−３−（４−カルボキシ−フェニル）−２−［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−３−（４−カルボキシ−フェニル）−２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−５−カルボキシ−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−カルボキシ−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4- {2-[(6-cyclopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -acetyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-Isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3-methyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3-methyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(2,6-diphenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3-methyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -3- (4-carboxy-phenyl) -2-[(6-isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-[(S) -2-[(6-benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (4-carboxy-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-{(S) -3- (4-carboxy-phenyl) -2-[(2,6-diphenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -3- (4-carboxy-phenyl) -2-[(6-cyclopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-{(S) -5-carboxy-2-[(6-isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-carboxy-pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
− ４−｛（Ｓ）−５−カルボキシ−２−［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−５−カルボキシ−２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−カルバモイル−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−３−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−５−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−エトキシカルボニルメトキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-{(S) -5-carboxy-2-[(2,6-diphenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -5-carboxy-2-[(6-cyclopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3-carbamoyl-propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-[(S) -2-[(6-Benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (2H-tetrazol-5-yl) -propionyl] -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -3- (4-hydroxy-phenyl) -2-[(6-isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
-4-{(S) -5-tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-ethoxycarbonylmethoxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-[(S) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (4-methoxycarbonyl-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
− ４−［（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−カルボキシメトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−プロポキシ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジロキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロプロピルメトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロヘキシルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−イソプロポキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−メトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（３−エトキシ−カルボニルメトキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-[(S) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (4-methoxycarbonylmethoxy-phenyl) -propionyl] -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-carboxymethoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-propoxy-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-ethoxy) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-benzyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopropylmethoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclohexyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-isopropoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-methoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4- [2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (3-ethoxy-carbonylmethoxy-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carboxylate ester;
− ４−［２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（２−エトキシ−カルボニルメトキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−２−（４−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸プロプ−２−イニルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
− ４−［（Ｓ）−（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタン酸３級−ブチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルエステル；
− ５−（（Ｓ）−４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−ペンタン酸３級−ブチルエステル；
Ethyl 4- [2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (2-ethoxy-carbonylmethoxy-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carboxylate ester;
4-[(S) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -2- (4-ethoxycarbonylmethoxy-phenyl) -acetyl] -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid prop-2 -Inyl esters;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid butyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid isobutyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid 2,2 -Dimethyl-propyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid isopropyl ester;
4-[(S)-(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5- [4- (furan-2-carbonyl) -piperazin-1-yl] -5- Oxo-pentanoic acid tertiary-butyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid phenyl ester;
5-((S) -4-benzoyl-piperazin-1-yl) -4-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-pentanoic acid tertiary -Butyl ester;
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
− ５−（（Ｓ）−４−ブチリル−ピペラジン−１−イル）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−ペンタン酸３級−ブチルエステル；
− （Ｓ）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−５−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンタン酸３級−ブチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−トランス−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−メチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−ブチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester;
5-((S) -4-butyryl-piperazin-1-yl) -4-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-pentanoic acid tertiary -Butyl ester;
-(S) -4-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-5- [4- (propane-1-sulfonyl) -piperazin-1-yl ] -Pentanoic acid tertiary-butyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -3-methyl-piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -2-methyl-piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -trans-2,5-dimethyl-piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-methylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-propylamino-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-butylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−イソブチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロヘキシルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（エトキシカルボニルメチル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−エトキシカルボニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−３級ブトキシカルボニル−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-isobutylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclohexylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (ethoxycarbonylmethyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-ethoxycarbonyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
-4-((S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-{[6- (3-3 butoxycarbonyl-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-dimethylamino-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−イル−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｓ）−２−３級ブトキシカルボニル−１−フェニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−２−３級ブトキシカルボニル−１−フェニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−フェネチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（２−フェニル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-dimethylamino-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-morpholin-4-yl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-morpholin-4-yl-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-Benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-butyryl} -piperazin-1-yl-carboxylate ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[2-phenyl-6-((S) -1-phenyl-ethylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[2-phenyl-6-((R) -1-phenyl-ethylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-{[6-((S) -2-tertiary butoxycarbonyl-1-phenyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl ] -Amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -2-tertiary butoxycarbonyl-1-phenyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl ] -Amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-phenethylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[2-phenyl-6- (2-phenyl-propylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（トランス−２−フェニル−シクロプロピルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（インダン−１−イルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（インダン−２−イルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−ジメチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−アゼチジン−１−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（ブチル−メチル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (1,2-diphenyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[2-phenyl-6- (trans-2-phenyl-cyclopropylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (indan-1-ylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -indan-1-ylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (indan-2-ylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-dimethylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-azetidin-1-yl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-piperidin-1-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (butyl-methyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−メチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−イソプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−ブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−イソブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−ｏ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-phenylamino-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (4-fluoro-phenylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-methyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-isopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-butyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-isobutyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2,6-diphenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-o-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−ｍ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−カルボキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４−カルボキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-m-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-p-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-carboxy-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (4-carboxy-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[2- (4-fluoro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[2- (3-fluoro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[2- (2-fluoro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[2- (4-chloro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[2- (3-chloro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[2- (2-chloro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−メチル−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−メチル−２−ｍ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−（３−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（Ｓ）−［２−［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−５−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−３級ブトキシカルボニル−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-methyl-2-p-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-methyl-2-m-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[2- (4-methoxy-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[2- (3-methoxy-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-[(S) -2-[(6-Isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (4-methoxycarbonyl-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
4-[(S) -2-[(6-benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (4-methoxycarbonyl-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
4- (S)-[2-[(2,6-diphenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (4-methoxycarbonyl-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
4-[(S) -2-[(6-cyclopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (4-methoxycarbonyl-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
-4-{(S) -5-tert-butoxycarbonyl-2-[(6-isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-tert-butoxycarbonyl-pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
− ４−｛（Ｓ）−５−３級ブトキシカルボニル−２−［２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−５−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−モルホリン−４−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−チアゾリジン−３−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−ヒドロキシ−ブチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-{(S) -5-tertiary butoxycarbonyl-2- [2,6-diphenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -5-tertiary butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-methoxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (isopropyl-methyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-morpholin-4-yl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-thiazolidin-3-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-hydroxy-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (piperazin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-hydroxy-butylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）アミノ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イミダゾール−１−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-[(S) -4-carboxy-2-({2-phenyl-6-[(tetrahydro-furan-2-ylmethyl) -amino] -pyrimidine-4-carbonyl} -amino) -butyryl] -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((S) -2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((S) -3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-[(S) -4-carboxy-2-({2-phenyl-6-[(R)-(tetrahydro-furan-3-yl) amino] -pyrimidine-4-carbonyl} -amino) -butyryl ] -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-imidazol-1-yl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-pyrazol-1-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((S) -2-hydroxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（トランス−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イソプロピルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イソプロピルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -2-hydroxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxymethyl-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (trans-2-hydroxy-cyclohexylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-propylsulfanyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-isopropylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-isopropylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロヘキシルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−エトキシカルボニルメチルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−エトキシカルボニル−エチルスルファニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−カルボキシメチルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−カルボキシ−エチルスルファニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−フェニルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−エチニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ブト−１−イニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclohexylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-ethoxycarbonylmethylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-ethoxycarbonyl-ethylsulfanyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-carboxymethylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-carboxy-ethylsulfanyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-phenylsulfanyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-benzylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-ethynyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-prop-1-ynyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-but-1-ynyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ペント−１−イニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブト−１−イニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ブチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ペンチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−ブト−１−エニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−モルホリン−４−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-pent-1-ynyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-3-methyl-but-1-ynyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-butyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-pentyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-3-methyl-butyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((E) -3-hydroxy-but-1-enyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-methoxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (isopropyl-methyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-morpholin-4-yl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−チアゾリジン−３−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４−ヒドロキシ−ブチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−（｛２−フェニル−６−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-thiazolidin-3-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (4-hydroxy-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (piperazin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (4-hydroxy-butylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-[(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-({2-phenyl-6-[(tetrahydro-furan-2-ylmethyl) -amino] -pyrimidine-4-carbonyl} -amino) -butyryl ] -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino } -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6-((S) -2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino } -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3butoxycarbonyl-2-{[6-((S) -3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）アミノ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−（イミダゾール−１−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-[(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-({2-phenyl-6-[(R)-(tetrahydro-furan-3-yl) amino] -pyrimidine-4-carbonyl} -amino ) -Butyryl] -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6- (imidazol-1-yl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-pyrazol-1-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-{[6-((S) -2-hydroxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino } -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -2-hydroxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino } -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino}- Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-{[6- (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxymethyl-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（トランス−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−イソプロピルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−イソプロピルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロヘキシルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−エトキシカルボニルメチルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−エトキシカルボニル−エチルスルファニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−フェニルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (trans-2-hydroxy-cyclohexylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-propylsulfanyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-isopropylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-isopropylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclohexylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-{(S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-[(6-ethoxycarbonylmethylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-ethoxycarbonyl-ethylsulfanyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-phenylsulfanyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-benzylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−エチニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ブト−１−イニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ペント−１−イニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブト−１−イニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ブチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ペンチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｚ）−３−ヒドロキシ−ブト−１−エニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-ethynyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
-4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-prop-1-ynyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-but-1-ynyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-pent-1-ynyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-3-methyl-but-1-ynyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-butyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-pentyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-3-methyl-butyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6-((Z) -3-hydroxy-but-1-enyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−オキソ−シクロヘキス−１−エニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−オキソ−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキス−１−エニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４−オキソ−シクロヘキス−１−エニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４−オキソ−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-oxo-cyclohex-1-enyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-oxo-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-hydroxy-cyclohex-1-enyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-hydroxy-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (4-oxo-cyclohex-1-enyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (4-oxo-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((S) -3-methoxy-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((S) -2-methoxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-methoxy-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -3-methoxy-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -2-methoxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-methoxymethyl-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((S) -2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-methoxy-1,1-dimethyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4,5-dihydro-pyrazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-methyl-4,5-dihydro-imidazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino}- Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6- [1,2,4] triazol-1-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-methyl-pyrazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-methyl-pyrazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（４−ブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−アミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛６−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−フェニルアセチルアミノ−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6- [1,2,3] triazol-1-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -2-{[6- (4-butyl- [1,2,3] triazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -4-carboxy -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-amino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (cyclohexanecarbonyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
4-[(S) -4-carboxy-2-({2-phenyl-6-[(thiophen-2-carbonyl) -amino] -pyrimidine-4-carbonyl} -amino) -butyryl] -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-[(S) -4-carboxy-2-({6-[(furan-2-carbonyl) -amino] -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl} -amino) -butyryl] -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-({2-phenyl-6-phenylacetylamino-pyrimidine-4-carbonyl} -amino) -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (3-phenyl-propionylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-cyclopentyl-propionylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2,2-dimethyl-propionylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（２−プロピル−ペンタノイルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンゾイルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−シクロペンチル−アセチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（シクロブタンカルボニル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛６−ペンタノイルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−メチル−ブチリルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−アセチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (2-propyl-pentanoylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-benzoylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-cyclopentyl-acetylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-methoxy-acetylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (cyclobutanecarbonyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (cyclopentanecarbonyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-({6-pentanoylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl} -amino) -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-methyl-butyrylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (cyclopropanecarbonyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-{(S) -2-[(6-acetylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ブチリルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イソブチリルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−プロピオニルアミノ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−エタンスルホニルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンゼンスルホニルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピルスルファニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-{(S) -2-[(6-butyrylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-isobutyrylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-propionylamino-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (propane-1-sulfonylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-ethanesulfonylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-benzenesulfonylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (propane-2-sulfonylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-oxo-4H-pyridin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-methyl-5-oxo-2,5-dihydro-pyrazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -Amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-1-methyl-propylsulfanyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−プロピルスルファニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−２−（｛６−［（ベンジル−メチル−アミノ）−メチル］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−メトキシカルボニル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−モルホリン−４−イルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-propylsulfanyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-[(S) -2-({6-[(benzyl-methyl-amino) -methyl] -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl} -amino) -4-carboxy-butyryl] -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-ethoxycarbonyl-piperidin-1-ylmethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((S) -2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-methoxycarbonyl-piperidin-1-ylmethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxymethyl-piperidin-1-ylmethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-morpholin-4-ylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -3-hydroxy-pyrrolidin-1-ylmethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-({2-phenyl-6-piperidin-1-ylmethyl-pyrimidine-4-carbonyl} -amino) -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛６−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−ジエチルアミノメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−エタンスルホニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−フェニルスルファニルメチル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンゼンスルホニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルスルファニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンタンスルホニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−チオフェン−３−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2,6-dimethyl-morpholin-4-ylmethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester;
4-[(S) -4-carboxy-2-({6-[(ethyl-methyl-amino) -methyl] -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl} -amino) -butyryl] -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-diethylaminomethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-pyrrolidin-1-ylmethyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-ethanesulfonylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-phenylsulfanylmethyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-benzenesulfonylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentylsulfanylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentanesulfonylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-thiophen-3-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（４−アセチル−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−シアノ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フラン−３−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-methoxy-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-methanesulfonyl-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -2-{[6- (4-acetyl-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -4-carboxy-butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-fluoro-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-cyano-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-fluoro-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-methoxy-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-furan-3-yl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-Benzo [1,3] dioxol-5-yl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-methoxy-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−シアノ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−クロロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ビフェニル−４−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（（Ｅ）−スチリル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-hydroxymethyl-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-thiophen-2-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-cyano-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-chloro-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-{(S) -2-[(6-biphenyl-4-yl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (1H-pyrazol-4-yl) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6-((E) -styryl) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (3-trifluoromethyl-phenyl) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-pyridin-3-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-pyridin-4-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−チアゾール−２−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−アセチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−メトキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−エトキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−メトキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-thiazol-2-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-acetyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1-hydroxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1-methoxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1-ethoxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-ethoxycarbonyl-2-{[6- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-methoxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−メトキシ−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−メトキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−エトキシカルボニル−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-methoxy-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-cyclopentyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-methoxy-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (tetrahydro-pyran-4-yl) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-ethoxycarbonyl-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1-oxy-pyridin-3-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((E) -2-ethoxycarbonyl-vinyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (tetrahydro-furan-2-ylmethyl) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｅ）−４−ヒドロキシ−ブト−１−エニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｅ）−２−ジメチルカルバモイル−ビニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シアノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−ブチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−エトキシメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((E) -4-hydroxy-but-1-enyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-2-methyl-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (tetrahydro-furan-3-yl) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((E) -2-dimethylcarbamoyl-vinyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyano-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1-hydroxy-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1-hydroxy-butyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (hydroxy-phenyl-methyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-2-phenyl-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-ethoxymethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−３級−ブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フェノキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− （Ｓ）−５−（４−３級ブチルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−ペンタン酸；
− （Ｓ）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−（４−イソプロピルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−ペンタン酸；
− （Ｓ）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−５−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンタン酸；
− （Ｓ）−５−（４−シクロペンタンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−ペンタン酸；
− （Ｓ）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−５−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンタン酸；
− ４−（４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-trifluoromethyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-tert-butyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-phenoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (pyridin-3-yloxy) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
-(S) -5- (4-tert-butylcarbamoyl-piperazin-1-yl) -4-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-pentane acid;
-(S) -4-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5- (4-isopropylcarbamoyl-piperazin-1-yl) -5-oxo-pentanoic acid;
-(S) -4-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-5- [4- (thiophen-2-carbonyl) -piperazin-1-yl ] -Pentanoic acid;
-(S) -5- (4-Cyclopentanecarbonyl-piperazin-1-yl) -4-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-pentanoic acid ;
-(S) -4-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-5- [4- (piperidin-1-carbonyl) -piperazin-1-yl ] -Pentanoic acid;
4- (4-tert-butoxycarbonyl-2-{[6-((S) -3-methoxy-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-((S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-{[6-((S) -2-methoxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino } -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (4-methoxy-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4- (4-tert-butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -3-methoxy-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -2-methoxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino } -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-methoxymethyl-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6-((S) -2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino } -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino } -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-methoxy-1,1-dimethyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino}- Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (4,5-dihydro-pyrazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-methyl-4,5-dihydro-imidazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl]- Amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（４−ブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−アミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−エタンスルホニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−エチルスルファニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンゼンスルホニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルスルファニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6- [1,2,4] triazol-1-yl) -pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl } -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (4-methyl-pyrazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-methyl-pyrazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -2-{[6- (4-butyl- [1,2,3] triazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -4-3 Secondary butoxycarbonyl-butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-amino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-methyl-5-oxo-2,5-dihydro-pyrazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4 -Carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-ethanesulfonylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-ethylsulfanylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
4-{(S) -2-[(6-Benzenesulfonylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentylsulfanylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンタンスルホニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−チアゾール２−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−アセチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−メトキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−エトキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentanesulfonylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-pyridin-3-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-pyridin-4-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-thiazol-2-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester;
4-{(S) -2-[(6-acetyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (1-hydroxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (1-methoxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (1-ethoxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−メトキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−メトキシ−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−メトキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−エトキシカルボニル−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-methoxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-methoxy-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-cyclopentyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-methoxy-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[2-phenyl-6- (tetrahydro-pyran-4-yl) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-ethoxycarbonyl-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (1-oxy-pyridin-3-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｅ）−２−ジメチルカルバモイル−ビニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−ブチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6-((E) -2-ethoxycarbonyl-vinyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[2-phenyl-6- (tetrahydro-furan-2-ylmethyl) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-2-methyl-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[2-phenyl-6- (tetrahydro-furan-3-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6-((E) -2-dimethylcarbamoyl-vinyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (1-hydroxy-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (1-hydroxy-butyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (hydroxy-phenyl-methyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
-4-((S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-2-phenyl-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-trifluoromethyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−３級−ブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−フェノキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
並びに、これらの化合物の塩類（特別には、これらの化合物の製薬的に受容される塩類）。
4-{(S) -2-[(6-tert-butyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-3-3 butoxycarbonyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-phenoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1-oxy-pyridin-2-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1-oxy-pyridin-4-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (1-oxy-pyridin-2-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (1-oxy-pyridin-4-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxymethyl-cyclopropyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxymethyl-cyclopropyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
And salts of these compounds (especially pharmaceutically acceptable salts of these compounds).
式Ｉのこれらの化合物の中で特に好ましいものは、上記リストの最初の３１６化合物（式ＩＰ２の化合物）、 特別には上記リストの最初の２２２化合物（式ＩＰ１の化合物）である。さらに、最初の１０７化合物、１１５番目から１２２番目に名前を記載した化合物、１２４番目に名前を記載した化合物、２２３番目から２６７番目に名前を記載した化合物、３１１番目から３１４番目に名前を記載した化合物、３１７番目から４３９番目に名前を記載した化合物、４９３番目から４９５番目に名前を記載した化合物、および５００番（最後）の化合物（特に、最初の１０７化合物、２２３番目から２６７番目に名前を記載した化合物、および３１１番目から３１４番目に名前を記載した化合物）は上記リスト中の他の化合物より好まれる。 Particularly preferred among these compounds of formula I are the first 316 compounds in the list above (compounds of formula I P2 ), in particular the first 222 compounds in the list above (compounds of formula I P1 ). Furthermore, the first 107 compounds, the compounds with names from 115 to 122, the compounds with names in 124th, the compounds with names in 223 to 267, and the names from 311 to 314 Compounds, 317th to 439th named compounds, 493th to 495th named compounds, and 500th (last) compound (especially the first 107 compounds, 223th to 267th names) The compounds listed and the compounds listed in names 311 to 314) are preferred over the other compounds in the list.
式Ｉの化合物（または式ＩＰ２あるいは式ＩＰ１）は、溶媒和、特に水和されていても良い。水和は製造段階中に起こりうるし、式Ｉ（または式ＩＰ２あるいは式ＩＰ１）の最初は水がついていない化合物の吸湿性の性質からの結果としても起こりうる。 The compound of formula I (or formula I P2 or formula I P1 ) may be solvated, in particular hydrated. Hydration can occur during the manufacturing stage or as a result of the hygroscopic nature of the initially water-free compound of formula I (or formula I P2 or formula I P1 ).
本発明の更なる目的は、薬剤としての式Ｉの化合物（または式ＩＰ２、ＩＰ１、ＩＣＥ、ＩＣＥＰ２あるいはＩＣＥＰ１）またはこれらの化合物の製薬的に受容される塩類である。 A further object of the invention is a compound of formula I (or formula I P2 , I P1 , I CE , I CEP2 or I CEP1 ) or a pharmaceutically acceptable salt of these compounds as a medicament.
本発明は、本発明による化合物（特に、式Ｉ、ＩＰ２、ＩＰ１、ＩＣＥ、ＩＣＥＰ２またはＩＣＥＰ１）またはこれらの化合物の製薬的に受容される塩類の少なくとも一つ、および製薬的に受容される担体、希釈剤または賦形剤を含む製薬組成物にも関する。特に、本発明は、式Ｉの化合物（特に、式ＩＰ２、ＩＰ１、ＩＣＥ、ＩＣＥＰ２またはＩＣＥＰ１）およびこれらの化合物の製薬的に受容される塩類の少なくとも一つ、希釈剤または賦形剤を含む製薬組成物に関する。 The invention relates to a compound according to the invention (especially formula I, I P2 , I P1 , I CE , I CEP2 or I CEP1 ) or at least one of the pharmaceutically acceptable salts of these compounds, and pharmaceutically It also relates to a pharmaceutical composition comprising an acceptable carrier, diluent or excipient. In particular, the present invention relates to compounds of formula I (especially formulas I P2 , I P1 , I CE , I CEP2 or I CEP1 ) and pharmaceutically acceptable salts of these compounds, diluents or enhancers. It relates to a pharmaceutical composition comprising a dosage form.
上述したように、式Ｉ（または、式ＩＰ２、ＩＰ１、ＩＣＥ、ＩＣＥＰ２またはＩＣＥＰ１）の化合物、それらの溶媒和物、塩類を含む治療的に有用な薬物または製剤もまた、本発明の範囲に含まれる。一般的には、式Ｉの化合物は、錠剤、被覆錠、糖衣剤、軟ゼラチンカプセル、硬ゼラチンカプセル、丸剤、水溶液、油性溶液、乳濁剤、懸濁剤またはシロップのような剤形で経口的に、坐剤の形で経直腸的に、注射液、注入液のような剤形で非経口的に、溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、油剤またはエアゾ−ルの剤形で経皮的に投与される。 As described above, therapeutically useful drugs or formulations comprising compounds of formula I (or formulas I P2 , I P1 , I CE , I CEP2 or I CEP1 ), solvates, salts thereof are also provided herein. It is included in the scope of the invention. In general, the compounds of the formula I are in dosage forms such as tablets, coated tablets, dragees, soft gelatin capsules, hard gelatin capsules, pills, aqueous solutions, oily solutions, emulsions, suspensions or syrups. Orally, rectally in the form of suppositories, parenterally in dosage forms such as injections, infusions, and in the form of solutions, suspensions, ointments, creams, oils or aerosols. It is administered dermally.
本発明の更なる別の目的は、式Ｉ（または、式ＩＰ２、ＩＰ１、ＩＣＥ、ＩＣＥＰ２またはＩＣＥＰ１）の化合物またはこれらの化合物の製薬的に受容される塩類を、以下に列挙するような治療のための薬剤の製造のために使用することである。 Still another object of the present invention is to list compounds of formula I (or formulas I P2 , I P1 , I CE , I CEP2 or I CEP1 ) or pharmaceutically acceptable salts of these compounds: It is used for the manufacture of drugs for such treatment.
安定狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、塞栓症（動脈硬化合併症、特に塞栓性脳卒中を含む）、動脈血栓症（動脈硬化の一次動脈血栓性合併症、特に血栓性脳卒中を含む）、静脈血栓症（特に、深部静脈血栓症）、血管損傷または炎症（脈管炎、動脈炎および糸球体腎炎を含む）による２次的血栓症、肝内性肝静脈閉塞症、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、血栓の有無を問わない心筋梗塞、骨髄増殖性疾患、血小板血症、鎌状赤血球病、炎症性大腸炎、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群を含む疾患の治療または予防；
敗血症の血栓性合併症、成人呼吸窮迫症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリン起因性血小板減少症、および前子癇／子癇の予防；
ある種の手術方法（特に血管形成のような冠血行再建術（ＰＴＣＡ）、他の血管移植手術、動脈内膜切除またはステント留置）または突発性外傷傷害の後の心血管系合併症の予防；
移植器官拒絶の予防。
Stable angina, unstable angina, myocardial infarction, embolism (including arteriosclerotic complications, especially embolic stroke), arterial thrombosis (including primary arterial thrombotic complications, especially thrombotic stroke) ), Venous thrombosis (especially deep venous thrombosis), secondary thrombosis due to vascular injury or inflammation (including vasculitis, arteritis and glomerulonephritis), intrahepatic hepatic vein occlusion, transient Cerebral ischemic attack, peripheral vascular disease, myocardial infarction with or without thrombus, myeloproliferative disease, thrombocythemia, sickle cell disease, inflammatory bowel disease, thrombotic thrombocytopenic purpura, hemolytic uremic syndrome Treatment or prevention of diseases including:
Prevention of septic thrombotic complications, adult respiratory distress syndrome, antiphospholipid syndrome, heparin-induced thrombocytopenia, and preeclampsia / eclampsia;
Prevention of cardiovascular complications after certain surgical methods (especially coronary revascularization (PTCA) such as angioplasty, other vascular graft surgery, endarterectomy or stenting) or sudden trauma injury;
Prevention of transplant organ rejection.
より一般的には、本発明は、式Ｉ（または、式ＩＰ２、ＩＰ１、ＩＣＥ、ＩＣＥＰ２またはＩＣＥＰ１）の化合物、それらの製薬的に受容可能な塩類の、血管閉塞性疾患の治療および／または予防のための薬剤の製造のために使用することに関し、並びに、式Ｉ（あるいは、式ＩＰ２、ＩＰ１、ＩＣＥ、ＩＣＥＰ２またはＩＣＥＰ１）の化合物の、ヒトまたは他の哺乳類の血栓症を含む、末梢血管疾患、内臓血管疾患、肝血管疾患、腎血管疾患、心臓血管疾患、脳血管疾患または血小板凝集に関連する状態の薬剤の製造のために使用することに関する。 More generally, the present invention relates to compounds of formula I (or formulas I P2 , I P1 , I CE , I CEP2 or I CEP1 ), pharmaceutically acceptable salts thereof, of vaso-occlusive diseases. For use in the manufacture of a medicament for treatment and / or prevention, as well as for compounds of formula I (or formulas I P2 , I P1 , I CE , I CEP2 or I CEP1 ), human or other The present invention relates to use for the manufacture of a medicament for conditions related to peripheral vascular disease, visceral vascular disease, hepatic vascular disease, renal vascular disease, cardiovascular disease, cerebrovascular disease or platelet aggregation, including mammalian thrombosis.
式Ｉ（あるいは、式ＩＰ２、ＩＰ１、ＩＣＥ、ＩＣＥＰ２またはＩＣＥＰ１）の化合物、それらの製薬的に受容可能な塩類の薬剤の製造のための使用の中で、心筋梗塞、動脈血栓症（特に血栓性脳卒中）、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患および安定狭心症、不安定狭心症の治療および／または予防のための薬剤の製造のために使用することが好まれる。 Among the uses for the preparation of compounds of formula I (or formulas I P2 , I P1 , I CE , I CEP2 or I CEP1 ), their pharmaceutically acceptable salts, myocardial infarction, arterial thrombus Preferred for use in the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of infectious diseases (especially thrombotic stroke), transient cerebral ischemic attacks, peripheral vascular disease and stable angina, unstable angina It is.
本発明は、さらに、式Ｉ（あるいは、式ＩＰ２、ＩＰ１、ＩＣＥ、ＩＣＥＰ２またはＩＣＥＰ１）の化合物、それらの製薬的に受容可能な塩類の、血液製剤のインビトロでの保存（たとえば、血小板濃縮物の保存）、体外血液の閉塞の予防、血液製剤処理機械（たとえば、腎臓透析機または血漿交換機）での閉塞の予防のための使用にも関する。 The invention further relates to the in vitro storage of blood products of compounds of formula I (or formulas I P2 , I P1 , I CE , I CEP2 or I CEP1 ), their pharmaceutically acceptable salts (eg It also relates to the use of platelet concentrate storage), prevention of extracorporeal blood occlusion, prevention of occlusion in blood product processing machines (eg kidney dialysis machines or plasma exchangers).
本発明は、また、該疾患の治療方法、すなわち、式Ｉ（あるいは、式ＩＰ２、ＩＰ１、ＩＣＥ、ＩＣＥＰ２またはＩＣＥＰ１）の化合物、それらの製薬的に受容可能な塩類の、有効量を必要とする患者に投与することからなる方法に関する。 The present invention also provides an effective method of treating the disease, ie, a compound of formula I (or formula I P2 , I P1 , I CE , I CEP2 or I CEP1 ), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It relates to a method comprising administering to a patient in need thereof.
医薬組成物の製造は、当業者にとってよく知られた方法により（たとえば、Ｍａｒｋ Ｇｉｂｓｏｎ編集、医薬の予備処方および処方、ＩＨＳ Ｈｅａｌｔｈ Ｇｒｏｕｐ，Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ，ＣＯ，ＵＳＡ，２００１； Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、薬学の科学と実際、第２０版、フィラデルフィア薬科大学；を参照）、式Ｉ（あるいは、式ＩＰ２、ＩＰ１、ＩＣＥ、ＩＣＥＰ２またはＩＣＥＰ１）の化合物、それらの製薬的に受容可能な塩類を用意し、場合により他の薬用物質と共に、適当な非毒性、非活性製薬的に相性の良い固形または液状の担体と、必要ならば通常の製薬的助剤を用いて投与製剤形態とすることにより達成される。 The manufacture of pharmaceutical compositions is carried out by methods well known to those skilled in the art (eg, edited by Mark Gibson, pharmaceutical pre-formulations and formulations, IHS Health Group, England, CO, USA, 2001; Remington, Pharmaceutical Sciences and Practice, A 20th edition, Philadelphia University of Pharmacy;), a compound of formula I (or formula I P2 , I P1 , I CE , I CEP2 or I CEP1 ), pharmaceutically acceptable salts thereof, This can be achieved by using a suitable non-toxic, non-active pharmaceutically compatible solid or liquid carrier and, if necessary, conventional pharmaceutical auxiliaries, optionally in combination with other medicinal substances, in dosage form. .
式Ｉの化合物に示される優先性は、式ＩＰ２、式ＩＰ１，式ＩＣＥ、式ＩＣＥＰ２，式ＩＣＥＰ１、式ＩＢ、式ＩＣ，式ＩＭ，式ＩＯ、式ＩＳ、式ＩＮ、式ＩＮＬ、式ＩＮＲ、式ＩＤ、式ＩＴ、式ＩＣＯ、式ＩＣＰ２、式ＩＣＰ１、式ＩＯＰ２、式ＩＯＰ１、式ＩＮＰ２、式ＩＮＰ１、式ＩＳＰ２、式ＩＳＰ１、式ＩＤＴＰ２、式ＩＤＴＰ１の化合物に準用され、ならびに、式Ｉ、式ＩＰ２、式ＩＰ１，式ＩＣＥ、式ＩＣＥＰ２，式ＩＣＥＰ１、式ＩＢ、式ＩＣ，式ＩＭ，式ＩＯ、式ＩＳ、式ＩＮ、式ＩＮＬ、式ＩＮＲ、式ＩＤ、式ＩＴ、式ＩＣＯ、式ＩＣＰ２、式ＩＣＰ１、式ＩＯＰ２、式ＩＯＰ１、式ＩＮＰ２、式ＩＮＰ１、式ＩＳＰ２、式ＩＳＰ１、式ＩＤＴＰ２、式ＩＤＴＰ１の化合物の光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体、ジアステレオマーのラセミ体の混合物、メソ体、幾何学的異性体、溶媒和物、多形体、塩類および製薬的に受容可能な塩類、にも準用される。本発明に従う、薬剤としてのこれらの化合物、これらの化合物を活性成分として含む医薬組成物、これらの化合物の疾病の治療のための薬剤の製造のための使用においても同様に扱われる。 The preferences shown for compounds of formula I are those of formula I P2 , formula I P1 , formula I CE , formula I CEP2 , formula I CEP1 , formula I B , formula I C , formula I M , formula I O , formula I S , Formula I N , formula I NL , formula I NR , formula I D , formula I T , formula I CO , formula I CP2 , formula I CP1 , formula I OP2 , formula I OP1 , formula I NP2 , formula I NP1 , formula I SP2 , Formula I SP1 , Formula I DTP2 , Formula I DTP1 are applied mutatis mutandis, and Formula I, Formula I P2 , Formula I P1 , Formula I CE , Formula I CEP2 , Formula I CEP1 , Formula I B , Formula I C , Formula I M , Formula I O , Formula I S , Formula I N , Formula I NL , Formula I NR , Formula I D , Formula I T , Formula I CO , Formula I CP2 , Formula I CP1 , Formula I OP2 , Formula I OP1 , Formula I NP2 , Formula I NP1 , Formula I SP2 , Formula I SP1 , Formula I DTP 2 , optically pure enantiomers, mixtures of enantiomers, racemates, optically pure diastereomers, mixtures of diastereomers, diastereomeric racemates, diastereomeric racemates of the compound of formula I DTP1 It applies mutatis mutandis to mixtures, meso forms, geometric isomers, solvates, polymorphs, salts and pharmaceutically acceptable salts of The same applies to these compounds as medicaments according to the invention, pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredients, and the use of these compounds for the manufacture of medicaments for the treatment of diseases.
本発明によると、式Ｉ（あるいは式ＩＰ２、ＩＰ１、ＩＣＥ、ＩＣＥＰ２、またはＩＣＥＰ１）の化合物は、下記の方法によって製造することができる。 According to the present invention, compounds of formula I (or formulas I P2 , I P1 , I CE , I CEP2 , or I CEP1 ) can be prepared by the following method.
[式Ｉの化合物の製造]
省略語
明細書および実施例を通して、次の省略語が使われている。
[Production of compounds of formula I]
The following abbreviations are used throughout the abbreviation specification and examples.
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ． 水性
ｃＨｅｘ シクロヘキサン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＣＩ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ２Ｏ ジエチル エ−テル
Ｈｅｐｔ ヘプタン
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＶ 高度真空
ＭＣＰＢＡ メタ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＥｔ３ トリエチルアミン
ｏｒｇ． 有機
Ｐｄ／Ｃ 炭素上パラジウム
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＲＴ 室温
ｔＲ 保持時間
［一般的製造ルート］
式Ｉの多くの化合物が、この後のスキーム１に要約されている一般的ルートを用いて製造される。スキーム１に示される式Ｉ．１、式Ｉ．２、式Ｉ．３、式Ｉ．４、式Ｉ．５、式Ｉ．６、式Ｉ．７、式Ｉ．８または式ＩＩの全ての化合物において、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６は式Ｉの場合と同じ意味を有する。Ｙ′はアルキレン、アルコキシアルキレン、フェニルアルキレン、またはアルコキシフェニルアルキレンを示す。
AcOH acetic acid aq. Aqueous cHex cyclohexane DCM dichloromethane DIPEA diisopropylethylamine DMF N, N-dimethylformamide EA ethyl acetate EDCI N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide EtOH ethanol Et 2 O diethyl ether hept heptane Hex hexane HOBT 1 Hydroxybenzotriazole HV High vacuum MCPBA meta-chloroperbenzoic acid MeCN acetonitrile MeOH methanol NEt 3 triethylamine org. Organic Pd / C Palladium on carbon
PyBOP Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-
Phosphonium hexafluorophosphate TBAF Tetrabutylammonium fluoride TFA Trifluoroacetic acid THF Tetrahydrofuran TLC Thin layer chromatography RT Room temperature t R Retention time
[General production route]
Many compounds of Formula I are prepared using the general route summarized in Scheme 1 below. Formula I. shown in Scheme 1 1. Formula I.1. 2, Formula I. 3. Formula I.1. 4. Formula I.1. 5. Formula I.1. 6. Formula I.1. 7. Formula I.1. In all compounds of 8 or formula II, W, X, R 1 , R 2 , R 5a , R 5b and R 6 have the same meaning as in formula I. Y ′ represents alkylene, alkoxyalkylene, phenylalkylene, or alkoxyphenylalkylene.
Ｘ１が−ＳＯ２−Ｒ１７、−ＣＯＲ１７、または−ＣＯＯＲ１７（Ｒ１７は式Ｉで定義されている）を表す、式Ｉ．２の化合物は、Ｚ′が−ＮＨ２である式Ｉ．１の対応するアミンを変換することによって得られる（スキーム１）。その方法は式Ｒ１７−ＳＯ２−Ｃｌのスルホニルクロライド、式Ｒ１７−ＣＯ−Ｃｌの酸クロライド、式Ｒ１７−Ｏ−ＣＯ−Ｃｌのクロロホルメートを用い、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡまたはＮ−メチルモルホリンのような適当な塩基の存在下で、ＤＣＭ、ＴＨＦ、またはＤＭＦのような適当な溶媒の中で、好ましくはＲＴにおいて反応させる、標準的な方法である。 X 1 represents —SO 2 —R 17 , —COR 17 , or —COOR 17, where R 17 is defined in Formula I. Compounds of formula I.2 wherein Z ′ is —NH 2. Obtained by converting the corresponding amine of 1 (Scheme 1). The method uses sulfonyl chloride of formula R 17 —SO 2 —Cl, acid chloride of formula R 17 —CO—Cl, chloroformate of formula R 17 —O—CO—Cl, NEt 3 , DIPEA or N-methyl. Standard methods for reacting in a suitable solvent such as DCM, THF or DMF, preferably at RT, in the presence of a suitable base such as morpholine.
式Ｉ．３のテトラゾール誘導体は、Ｚ′が−ＣＮである、式ＩＩの対応するシアノ誘導体を、ナトリウムアジドを用いる公知の方法で、変換することによって得られる（スキーム１）。 Formula I.1. The tetrazole derivative of 3 is obtained by converting the corresponding cyano derivative of formula II in which Z ′ is —CN, in a known manner using sodium azide (Scheme 1).
式Ｉ．４の化合物は、Ｚ′が−ＣＯＮＨ２である一般式ＩＩの対応するアミド誘導体を、公知のバ−ジェス（Ｂｕｒｇｅｓｓ）試薬を用いて、変換することによって得られる（スキーム１）。 Formula I.1. The compound of 4 is obtained by converting the corresponding amide derivative of the general formula II, wherein Z ′ is —CONH 2 , using the known Burgess reagent (Scheme 1).
式Ｉ．５の化合物は、Ｚ′が−ＣＯＯＲ１７（Ｒ１７はアルキルである）の式ＩＩの対応する化合物を、当業者に公知の標準的条件で加水分解することによって得られる（スキーム１）。 式Ｉ．６の化合物は、式Ｉ．５の酸の還元によって製造される（スキーム１）。そのような還元は、式Ｉ．５の酸をクロロギ酸エチルと、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリンのような適当な塩基の存在下に、ＤＣＭ、ＴＨＦ，またはＤＭＦのような適当な溶媒の中で、−１０から０℃で反応させ、ついでＮａＢＨ４のような還元剤を加えることによって行われる。 Formula I.1. The compound of 5 is obtained by hydrolyzing the corresponding compound of formula II in which Z ′ is —COOR 17 (R 17 is alkyl) under standard conditions known to those skilled in the art (Scheme 1). Formula I.1. The compound of 6 has the formula I.I. Prepared by reduction of 5 acids (Scheme 1). Such reduction can be accomplished by the formula I.I. 5 acids in the presence of ethyl chloroformate and a suitable base such as NEt 3 , DIPEA, N-methylmorpholine in a suitable solvent such as DCM, THF, or DMF at −10 to 0 ° C. Followed by addition of a reducing agent such as NaBH 4 .
式Ｉ．７の化合物は、Ｚ′が−Ｏ−ＰＧ２でＰＧ２がアルコール基の適当な保護基である式ＩＩの対応する化合物の脱保護をすることによって製造される（スキーム１）。適当なアルコール基の保護基、保護または脱保護の方法は当業者にとって公知である（特に、「有機合成における保護基」、Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９ 参照）。 Formula I.1. The compound of 7 is prepared by deprotecting the corresponding compound of formula II where Z ′ is —O—PG 2 and PG 2 is a suitable protecting group for the alcohol group (Scheme 1). Suitable alcohol protecting groups, methods of protection or deprotection are known to those skilled in the art (especially “protecting groups in organic synthesis”, Greene TW; Wuts PGM, Wiley-Interscience, 1999).
Ｘ２が式Ｉで定義されるＺ基によって置換されているアルキレンである式Ｉ．８の化合物は、通常のアルキル化技術によって製造することができる（スキーム１）（必要ならば、当業者にとって標準的な方法により保護する）。アルキル化方法は、式Ｉ．７のアルコールと、式Ｘ２−Ｂｒの臭化化合物とを、カリウム ヘキサメチルジシラザン、炭酸セシウムまたはＫ２ＣＯ３のような適当な塩基の存在下、ＴＨＦまたはＤＭＦのような適当な溶媒の中で、好ましくは０℃からＲＴまでの間で反応させる方法である。 A compound of the formula I.2 in which X 2 is alkylene substituted by a Z group as defined in formula I. The compound of 8 can be prepared by conventional alkylation techniques (Scheme 1) (if necessary, protected by methods standard to those skilled in the art). The alkylation process is described in Formula I.1. 7 and alcohol, and a bromide compound of the formula X 2 -Br, potassium hexamethyldisilazane in the presence of a suitable base such as cesium carbonate or K 2 CO 3, in a suitable solvent such as THF or DMF Among them, the reaction is preferably performed between 0 ° C. and RT.
さらに、式Ｉの化合物がエナンチオマーの混合物として得られたときには、当業者に公知の方法（たとえば、ジアステレオマー塩の形成と分割またはキラルな固定層の上でのクロマトグラフィー）でエナンチオマーを分割することができる。式Ｉの化合物が、ジアステレオマーの混合物として得られた場合には、シリカゲル クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、および結晶化方法の適当な組み合わせによって分割できるであろう。 Further, when the compound of Formula I is obtained as a mixture of enantiomers, the enantiomers are resolved by methods known to those skilled in the art (eg, formation and resolution of diastereomeric salts or chromatography on chiral fixed layers). be able to. If the compound of formula I was obtained as a mixture of diastereomers, it could be resolved by an appropriate combination of silica gel chromatography, HPLC, and crystallization methods.
［種々の合成中間体の製造］
式ＩＩの化合物の製造
式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物、ここで、Ｘ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｙ′およびＺ′は式ＩＩの場合と同じ意味である、と式ＩＶの化合物、ここで、Ｗ、Ｒ１、およびＲ２は式ＩＩの場合と同じ意味である、とを、ＨＯＢＴ、ＥＤＣＩ塩酸塩、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートのような標準のペプチド結合法を用いて、場合により、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、またはＮ−メチルモルホリンのような適当な塩基の存在下に、ＤＣＭ、ＴＨＦ、またはＤＭＦのような適当な溶媒の中で、好ましくは、ＲＴ付近の温度で結合させることによって得られる。（スキーム２）
[Manufacture of various synthetic intermediates]
Preparation of compounds of formula II
A compound of formula II is a compound of formula III, where X, R 5a , R 5b , R 6 , Y ′ and Z ′ have the same meaning as in formula II, wherein W, R 1 , and R 2 have the same meanings as in Formula II, HOBT, EDCI hydrochloride, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphonium hexa Fluorophosphate, benzotriazol-1-yl-oxy-tris- (dimethylamino) -phosphonium Using standard peptide linkage methods such as hexafluorophosphate, optionally as NEt 3 , DIPEA, or N-methylmorpholine. Preferably in a suitable solvent such as DCM, THF, or DMF in the presence of a suitable base. Is obtained by bonding at a temperature near RT. (Scheme 2)
別法として、式ＩＩの化合物は、式Ｖの化合物、ここでＸ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６は式ＩＩの場合と同じ意味である、と、式ＶＩの化合物、ここでＷ、Ｒ１，Ｒ２、Ｙ′およびＺ′は式ＩＩの場合と同じ意味である、とを、式ＩＩＩとＩＶの化合物を含む結合反応として上記した標準の結合方法で製造することができる。（スキーム２ａ）
Alternatively, the compound of formula II is a compound of formula V, wherein X, R 5a , R 5b and R 6 have the same meaning as in formula II, and the compound of formula VI, where W, R 1 , R 2 , Y ′ and Z ′ have the same meaning as in formula II can be prepared by the standard coupling method described above as a coupling reaction involving compounds of formula III and IV. (Scheme 2a)
得られた式ＶＩＩＩの中間体は、Ｗが−Ｏ−でＲ２がアリールまたはヘテロアリールの式ＩＩの化合物に、ＮａＨのような適当な塩基の存在下に、式Ｒ２ＯＨのアルコールとの芳香族置換反応によって、変換される。反応は、ＴＨＦ、ＭｅＣＮまたはＤＭＦのような適当な溶媒の中で、好ましくは、ＲＴ付近の温度で実行される。 The resulting intermediate of formula VIII is a compound of formula II wherein W is —O— and R 2 is aryl or heteroaryl in the presence of a suitable base such as NaH with an alcohol of formula R 2 OH. It is converted by an aromatic substitution reaction. The reaction is carried out in a suitable solvent such as THF, MeCN or DMF, preferably at a temperature near RT.
得られた式ＶＩＩＩの中間体は、Ｗが−Ｓ−である式ＩＩの化合物に、式ＨＳＲ２のチオールとの芳香族置換反応によって、ＮａＨのような適当な塩基の存在下に、変換される。反応は、ＴＨＦ、ＭｅＣＮまたはＤＭＦのような適当な溶媒の中で、好ましくは、ＲＴ付近の温度で実行される。 The resulting intermediate of formula VIII is converted to a compound of formula II where W is —S— by aromatic substitution with a thiol of formula HSR 2 in the presence of a suitable base such as NaH. The The reaction is carried out in a suitable solvent such as THF, MeCN or DMF, preferably at a temperature near RT.
得られた式ＶＩＩＩの中間体は、Ｗが−ＮＲ３−で、Ｒ２とＲ３はそれらが結合する窒素とともに、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、または１，２，４−トリアゾリル環を形成する式ＩＩの化合物に、適当な複素環との芳香族置換反応により、ＮａＨのような適当な塩基の存在下に、ＴＨＦ、ＭｅＣＮまたはＤＭＦのような適当な溶媒の中で、好ましくは、ＲＴ付近の温度で変換される。別法として、式ＶＩＩＩの中間体は、Ｗが−ＮＲ３−で、Ｒ２とＲ３はそれらが結合する窒素とともに、置換された１，２，３−トリアゾール環を形成する式ＩＩの化合物に変換される。変換は、ナトリウムアジドとの芳香族置換反応により、ＤＭＦのような適当な溶媒の中で、好ましくは、０℃で変換される。アジド誘導体は、適当なアルキンとの反応によって、当業者に公知の方法で、置換された１，２，３−トリアゾール環に変換される。 The resulting intermediate of formula VIII has W as —NR 3 — and R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, or 1,2,4- A compound of formula II forming a triazolyl ring is subjected to an aromatic substitution reaction with a suitable heterocycle in the presence of a suitable base such as NaH in a suitable solvent such as THF, MeCN or DMF. Preferably, the conversion is performed at a temperature near RT. Alternatively, the intermediate of formula VIII is a compound of formula II where W is —NR 3 — and R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached form a substituted 1,2,3-triazole ring. Is converted to The conversion is preferably carried out at 0 ° C. in an appropriate solvent such as DMF by an aromatic substitution reaction with sodium azide. The azide derivative is converted to a substituted 1,2,3-triazole ring by reaction with the appropriate alkyne in a manner known to those skilled in the art.
式ＶＩＩＩの中間体は、Ｗが−ＣＨ２−または結合である式ＩＩの化合物に、Ｗが−ＣＨ２−の場合は式Ｒ２−ＣＨ２−Ｂ（ＯＲ）２の試薬と、Ｗが結合の場合は式Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２の試薬と（ここでＲは水素またはアルキルである）、Ｓｕｚｕｋｉ反応の通常の条件で、変換することができる。好ましくは、ボロン酸またはそのエステル誘導体は、リン酸カリウム、またはＫ２ＣＯ３のような適当な塩基の存在下に、適当なパラジウム触媒、たとえば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムの存在下に、場合によりトリフェニルホスフィンのような適当な触媒の存在下に、ジオキサン、またはトルエン／ＥｔＯＨ混合物のような適当な溶媒の中で、好ましくは、約１００℃に加熱して反応させる。別法として、式ＶＩＩＩの中間体は、Ｗが−ＣＨ２−または結合である式ＩＩの化合物に、式Ｒ２−ＣＨ２−ＭｇＢｒ（Ｗが−ＣＨ２−の場合）またはＲ２−ＭｇＢｒ（Ｗが結合の場合）のマグネシウム誘導体と、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネ−トのような適当な鉄触媒の存在下で、ＴＨＦのような適当な溶媒の中で、好ましくは、ＲＴ付近の温度で反応させることにより変換される。（Ｆｕｒｓｔｎｅｒ Ａ．，ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（２００２）、１３８５６−１３８６３参照）。さらに、式ＶＩＩＩの中間体は、Ｗが結合である式ＩＩの化合物に、式Ｒ２−ＳｎＢｕ３の試薬を用いて、Ｓｔｉｌｌｅ反応の通常の条件で、好ましくはトリブチル錫誘導体と、トルエンのような適当な溶媒の中で、好ましくは、約１１０℃に加熱して反応させることにより変換される。 An intermediate of formula VIII is a compound of formula II where W is —CH 2 — or a bond, and when W is —CH 2 —, a reagent of formula R 2 —CH 2 —B (OR) 2 and W is In the case of a bond, it can be converted with a reagent of the formula R 2 —B (OR) 2 (where R is hydrogen or alkyl) and under the usual conditions of the Suzuki reaction. Preferably, the boronic acid or ester derivative thereof is a suitable palladium catalyst, such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium, or tris (di-) in the presence of a suitable base such as potassium phosphate or K 2 CO 3. Benzylideneacetone) dipalladium, optionally in the presence of a suitable catalyst such as triphenylphosphine, in a suitable solvent such as dioxane or a toluene / EtOH mixture, preferably at about 100 ° C. Heat to react. Alternatively, an intermediate of formula VIII can be added to a compound of formula II where W is —CH 2 — or a bond to a compound of formula R 2 —CH 2 —MgBr (when W is —CH 2 —) or R 2 —MgBr. In the presence of a magnesium derivative (when W is a bond) and a suitable iron catalyst such as iron (III) acetylacetonate in a suitable solvent such as THF, preferably near RT. Converted by reacting at temperature. (See Furstner A., et al., J. Am. Chem. Soc., (2002), 13856-13863). Further, the intermediate of formula VIII can be prepared by using a reagent of formula R 2 -SnBu 3 on a compound of formula II where W is a bond, preferably under the normal conditions of Stille reaction, preferably tributyltin derivatives and toluene. In a suitable solvent, the conversion is preferably effected by heating to about 110 ° C. for reaction.
式ＶＩＩＩの中間体は、さらに、Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−である式ＩＩの化合物に、式Ｒ２−ＣＨ＝ＣＨ２の試薬を用いて、Ｈｅｃｋ反応の通常の条件で、好ましくはアルケン誘導体と、ＤＩＰＥＡのような適当な塩基の存在下に、酢酸パラジウム（ＩＩ）のような適当なパラジウム触媒の存在下に、トリ（オルト−トリル）ホスフィンのような適当なリガンドの存在下に、ＭｅＣＮのような適当な溶媒の中で、好ましくは、約９０℃に加熱して反応させることにより変換される。 The intermediates of formula VIII is further a compound of formula II W is -CH = CH-, using reagents of formula R 2 -CH = CH 2, under normal conditions of the Heck reaction, preferably alkene And MeCN in the presence of a suitable base such as DIPEA, in the presence of a suitable palladium catalyst such as palladium (II) acetate, and in the presence of a suitable ligand such as tri (ortho-tolyl) phosphine. In a suitable solvent such as, it is preferably converted by heating to about 90 ° C. for reaction.
別法として、式ＶＩＩＩの中間体は、Ｗが−Ｃ≡Ｃ−である式ＩＩの化合物に、式Ｒ２−Ｃ≡ＣＨの試薬を用いて、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応の通常の条件で、好ましくはアルキン誘導体とともに、ＮＥｔ３のような適当な塩基の存在下に、ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）−ジクロライドのような適当なパラジウム触媒の存在下に、ヨウ化銅（Ｉ）のような適当な銅触媒の存在下に、ＤＭＦのような適当な溶媒の中で、ＲＴで反応させることにより変換される。Ｗが−Ｃ≡Ｃ−である式ＩＩの化合物は、Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−の式ＩＩの化合物に、３重結合を２重結合または１重結合に還元して変換される。３重結合は、硫酸バリウム上のパラジウムのような適当な触媒の存在下に、ピリジンのような適当な溶媒の中で、好ましくはＲＴ付近の温度でまた水素雰囲気中で還元して２重結合とすることができる。別法として、３重結合は、ラネ−ニッケルのような適当な触媒の存在下に、ＭｅＯＨのような適当な溶媒の中で、好ましくはＲＴ付近の温度でまた水素雰囲気中で還元して１重結合とすることができる。 Alternatively, the intermediate of formula VIII is a compound of formula II where W is —C≡C—, using a reagent of formula R 2 —C≡CH, preferably under normal conditions of the Sonogashira reaction, preferably an alkyne. Along with the derivatives, in the presence of a suitable base such as NEt 3 , in the presence of a suitable palladium catalyst such as bis- (triphenylphosphine) palladium (II) -dichloride, such as copper (I) iodide. It is converted by reacting at RT in a suitable solvent such as DMF in the presence of a suitable copper catalyst. A compound of formula II in which W is —C≡C— is converted to a compound of formula II in which W is —CH═CH— or —CH 2 — by reducing the triple bond to a double bond or a single bond. Is done. Triple bonds are reduced in the presence of a suitable catalyst such as palladium on barium sulfate in a suitable solvent such as pyridine, preferably at a temperature near RT and in a hydrogen atmosphere. It can be. Alternatively, the triple bond can be reduced to 1 in the presence of a suitable catalyst such as Raney-Nickel in a suitable solvent such as MeOH, preferably at a temperature near RT and in a hydrogen atmosphere. It can be a double bond.
−Ｗ−Ｒ２がメチル基である式ＩＩの化合物へのさらに別のルートが以下のスキーム２ｃに示される。 Yet another route to compounds of formula II where —W—R 2 is a methyl group is shown in Scheme 2c below.
スキーム２ｃに示されたルートによると、市販品として得られるメチル−２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸エステルが、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨのような通常の条件を用いて、水、ＭｅＯＨ、ＴＨＦのような適当な溶媒の中で、ＲＴで、対応する酸に加水分解される。続いて、この酸は前述した式ＩＩＩの化合物と、式ＩＩＩとＩＶの化合物を含む結合反応で上述した方法のような通常の結合方法を用いて、結合される。式ＩＸのクロロ誘導体は、式ＩＩの化合物に、Ｓｕｚｕｋｉ反応により、式Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸誘導体を用いて、そのような反応の通常の条件を用いて変換される（この条件は、式ＶＩＩＩの化合物から、対応する式ＩＩの化合物に変換する条件として上述した）。
According to the route shown in Scheme 2c, the commercially available methyl-2-chloro-6-methylpyrimidine-4-carboxylic acid ester is prepared using conventional conditions such as LiOH or NaOH, water, MeOH, Hydrolyzed to the corresponding acid at RT in a suitable solvent such as THF. Subsequently, the acid is coupled using a conventional coupling method, such as the method described above in the coupling reaction involving the compound of formula III described above and the compound of formula III and IV. A chloro derivative of formula IX is converted to a compound of formula II by a Suzuki reaction using a boronic acid derivative of formula R 1 B (OH) 2 using the usual conditions of such a reaction (this condition Are described above as conditions for converting a compound of formula VIII to the corresponding compound of formula II).
Ｗが−ＣＨ２−でＲ２が−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ９または−ＳＯ２Ｒ１０の式ＩＩの化合物へのさらに別のルートが以下のスキーム２ｄに示されている。 Yet another route to compounds of Formula II where W is —CH 2 — and R 2 is —NR 7 R 8 , —SR 9 or —SO 2 R 10 is shown in Scheme 2d below.
得られた式ＸＸＸＩの中間体は、Ｒ２が−ＳＲ９の式ＩＩの化合物に、式ＨＳＲ９のチオールを用いた求核置換反応により、Ｗが−Ｓ−の式ＩＩの化合物のために上記したのと同一の方法により変換することができる。 The resulting intermediate of formula XXXI is obtained for a compound of formula II where R 2 is —SR 9 by a nucleophilic substitution reaction using a thiol of formula HSR 9 and W is —S—. It can be converted by the same method as described above.
Ｗが−ＣＨ２−でＲ２が−ＳＲ９である得られた式ＩＩの化合物は、Ｒ２が−ＳＯ２Ｒ１０である式ＩＩの化合物に、ＭＣＰＢＡのような通常の酸化剤を用いてチオールを酸化することにより、ＤＣＭのような適当な溶媒中で、０℃からＲＴまでの温度で、変換することができる。 The resulting compound of formula II in which W is —CH 2 — and R 2 is —SR 9 uses a conventional oxidant such as MCPBA for the compound of formula II in which R 2 is —SO 2 R 10. By oxidizing the thiol, it can be converted in a suitable solvent such as DCM at a temperature from 0 ° C. to RT.
得られた式ＸＸＸＩの中間体は、Ｗが結合でＲ２が−ＣＨ２ＯＲでＲがアルキルである式ＩＩの化合物に、式Ｒ−ＣＨ２ＯＨのアルコールを用いた求核置換反応により、ＮａＨのような塩基の存在下に、ＴＨＦまたはＤＭＦのような適当な溶媒中で、好ましくは０℃からＲＴまでの温度で、変換することができる。 The resulting intermediate of formula XXXI is obtained by nucleophilic substitution reaction of the compound of formula II where W is a bond, R 2 is —CH 2 OR and R is alkyl with an alcohol of formula R—CH 2 OH. The conversion can be carried out in the presence of a base such as NaH, in a suitable solvent such as THF or DMF, preferably at a temperature from 0 ° C. to RT.
Ｗが−ＮＨ−である式ＩＩの化合物へのさらに別のルートが以下のスキーム２ｅに示されている。 Yet another route to compounds of Formula II where W is —NH— is shown in Scheme 2e below.
特別な場合として、離脱基としてクロロ基を有する式ＶＩＩＩの中間体は、離脱基としてフェニルスルホニルを有する式ＸＸＸＩＶの中間体によって、さらなる反応（スキーム２ｆ）のために置き換えられても良い。式ＸＸＸＩＶの中間体は、Ｗが−Ｓ−の式ＩＩの化合物のために上記したのと同一の方法で合成されても良い。式ＸＸＸＩＩＩのチオール中間体は、中間体ＸＸＸＩＶに、Ｗが−ＣＨ２−でＲ２が−ＳＲ９である式ＩＩの化合物のために上記したのと同一の方法で酸化されても良い。 As a special case, an intermediate of formula VIII having a chloro group as the leaving group may be replaced for further reaction (Scheme 2f) by an intermediate of formula XXXIV having phenylsulfonyl as the leaving group. Intermediates of formula XXXIV may be synthesized in the same manner as described above for compounds of formula II where W is —S—. The thiol intermediate of formula XXXIII may be oxidized to intermediate XXXIV in the same manner as described above for the compound of formula II where W is —CH 2 — and R 2 is —SR 9 .
式ＩＩＩの化合物は、式Ｖのピペラジン誘導体、ここで、Ｘ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ６は式ＩＩＩの場合と同じ意味、と、式Ｘの化合物、ここで、Ｙ′およびＺ′は式ＩＩＩの場合と同じ意味、との結合によって、式ＩＩＩとＩＶの化合物を含む結合反応において上記した通常のペプチド結合方法を用いて、製造することができる（スキーム３）。得られた式ＸＩの中間体は、通常の方法（たとえば「有機合成における保護基」、Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）によって脱保護して、式ＩＩＩの化合物を生成する。
The compound of formula III is a piperazine derivative of formula V, where X, R 5a , R 5b , and R 6 have the same meaning as in formula III, and the compound of formula X, where Y ′ and Z ′ Can be prepared by conjugation with the same meaning as in Formula III, using the conventional peptide conjugation method described above in a conjugation reaction involving compounds of Formula III and IV (Scheme 3). The resulting intermediate of formula XI is deprotected by conventional methods (see, eg, “Protecting Groups in Organic Synthesis”, Greene TW and Wuts PMGM Wiley-Interscience, 1999) to give the formula The compound of III is produced.
Ｗが酸素原子を示す式ＩＶのカルボキシピリミジン誘導体は、以下のスキーム４に要約される方法で製造される。
Carboxypyrimidine derivatives of formula IV where W represents an oxygen atom are prepared by the method summarized in Scheme 4 below.
別法として、Ｗが酸素原子である式ＩＶのカルボキシピリミジン誘導体は、以下のスキーム４ａに要約されているように製造される。 Alternatively, carboxypyrimidine derivatives of formula IV where W is an oxygen atom are prepared as summarized in Scheme 4a below.
この代替ルートによると、式ＸＩＶの化合物は、通常の条件（たとえば、ホスホリルクロライドとの還流）でクロル化され、式ＸＶＩの化合物を生成する。Ｘ３がメトキシ基である好ましい場合には、式ＸＶの化合物は、式ＸＩＶの化合物が式ＩＶの酸に変換される場合と同じ上記方法で、対応する式ＶＩＩの酸に変換される。式ＶＩＩの化合物は、ＮａＨのような塩基の存在下、ＴＨＦのような適当な溶媒中、好ましくは０℃からＲＴの間の温度で、式Ｒ２ＯＨのアルコールにより置換（芳香族求核置換）される。
According to this alternative route, the compound of formula XIV is chlorinated under normal conditions (eg, reflux with phosphoryl chloride) to produce the compound of formula XVI. In the preferred case where X 3 is a methoxy group, the compound of formula XV is converted to the corresponding acid of formula VII in the same manner as when the compound of formula XIV is converted to the acid of formula IV. The compound of formula VII is substituted with an alcohol of formula R 2 OH (aromatic nucleophilic substitution) in the presence of a base such as NaH, in a suitable solvent such as THF, preferably at a temperature between 0 ° C. and RT. )
−Ｗ−Ｒ２がメチル基を表す特別な場合には、下記スキーム４ｂに要約される製造ルートが用いられる。 In the special case where —W—R 2 represents a methyl group, the production route summarized in Scheme 4b below is used.
Ｗが−ＣＨ２−である式ＩＶのカルボキシピリミジン誘導体は、以下のスキーム４ｃに要約されているように製造される。 Carboxypyrimidine derivatives of formula IV where W is —CH 2 — are prepared as summarized in Scheme 4c below.
Ｗが結合でＲ２がアルキルまたはアルコキシアルキル基である式ＩＶのカルボキシピリミジン誘導体のさらなる別の製造ルートは、以下のスキーム４ｄに要約されている。 Yet another route for the preparation of carboxypyrimidine derivatives of formula IV where W is a bond and R 2 is an alkyl or alkoxyalkyl group is summarized in Scheme 4d below.
さらに特別な事例として、Ｗが結合を表し、Ｒ２が−ＣＨ（ＯＨ）Ｒまたは−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）Ｒを表し、Ｒがアルキルまたはフェニルである式ＩＶのカルボキシピリミジン誘導体は、以下のスキーム４ｅに要約されているように製造される。 As a further special case, the carboxypyrimidine derivative of formula IV wherein W represents a bond, R 2 represents —CH (OH) R or —CH 2 —CH (OH) R, and R is alkyl or phenyl, As outlined in Scheme 4e.
別法として、式ＩＶの中間体は、式ＲＣＨＯのアルデヒド誘導体との反応により、式ＸＸＸＶＩＩの中間体に、ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド 溶液のような適当な塩基の存在下、ＴＨＦのような適当な溶媒中、好ましくは０℃の温度で、変換される。 Alternatively, an intermediate of formula IV can be reacted with an aldehyde derivative of formula RCHO to an intermediate of formula XXXVII in the presence of a suitable base such as sodium bis (trimethylsilyl) amide solution, such as THF. In a suitable solvent, preferably at a temperature of 0 ° C.
式Ｖの化合物の製造
式Ｖの化合物の製造のためには、３つの状況が区別されなければならない。即ち、Ｒ５ａとＲ５ｂが両方とも水素である場合（スキーム５）、Ｒ５ａとＲ５ｂの一方が水素で他方がメチルである場合（スキーム５ａ）、最終的にはＲ５ａとＲ５ｂの両方がメチルである場合である。
Preparation of compounds of formula V
For the preparation of the compound of formula V, three situations must be distinguished. That is, when both R 5a and R 5b are hydrogen (Scheme 5), when one of R 5a and R 5b is hydrogen and the other is methyl (Scheme 5a), finally R 5a and R 5b This is the case when both are methyl.
Ｒ５ａとＲ５ｂが両方とも水素である式Ｖの化合物は、式ＸＶＩＩＩのピペラジン誘導体（ここで、ＰＧ１はアミン官能の適当な保護基）と式Ｒ６−Ｘ−Ｃｌのクロロ誘導体（ここで、ＸとＲ６は式Ｖにおける意味と同一である）との反応により、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、またはＮ−メチルモルホリンのような適当な塩基の存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦのような適当な溶媒中、好ましくはＲＴ付近の温度で、製造される（スキーム５）。式ＸＩＸの中間体は、アミンの脱保護のための通常の条件を用いて保護基ＰＧ１を除去して式Ｖの化合物に、選択的には、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、またはＥＡのような適当な溶媒中炭素上パラジウム、またはＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ジオキサンまたはＥＡのような適当な溶媒中のＴＦＡまたは塩化水素を用いて、変換される。
A compound of formula V where R 5a and R 5b are both hydrogen is a piperazine derivative of formula XVIII (where PG 1 is a suitable protecting group of the amine function) and a chloro derivative of formula R 6 -X-Cl (here In which X and R 6 are the same as in Formula V) in the presence of a suitable base such as NEt 3 , DIPEA, or N-methylmorpholine. In a suitable solvent, preferably at a temperature near RT (Scheme 5). Intermediates of formula XIX can be used to remove the protecting group PG 1 using conventional conditions for deprotection of amines to compounds of formula V, optionally such as MeOH, EtOH, THF, or EA. Conversion using palladium on carbon in a suitable solvent or TFA or hydrogen chloride in a suitable solvent such as DCM, Et 2 O, dioxane or EA.
Ｒ５ａとＲ５ｂの一方が水素で他方がメチルである、２つの事例が上記スキーム５ａに示されている。
Two cases are shown in Scheme 5a above, where one of R 5a and R 5b is hydrogen and the other is methyl.
式Ｖ．１の化合物は、式Ｒ６−Ｘ−Ｃｌのクロロ誘導体との直接結合によって製造される（スキーム５ａの上部）。 Formula V. The compound of 1 is prepared by direct conjugation with a chloro derivative of formula R 6 —X—Cl (top of Scheme 5a).
式Ｖ．２の化合物の場合には、最初にアミン保護基ＰＧ１による保護がされる（スキーム５ａの下部）。こうして得られる式ＸＸの中間体が、続いて、式Ｒ６−Ｘ−Ｃｌのクロロ誘導体と結合される。式ＸＸＩの結合生成物が、続いて、式ＸＩＸの化合物のために上記されたように脱保護される。 Formula V. In the case of the compound of 2, it is first protected by the amine protecting group PG 1 (lower part of scheme 5a). The intermediate of formula XX thus obtained is subsequently coupled with a chloro derivative of formula R 6 —X—Cl. The coupled product of Formula XXI is subsequently deprotected as described above for the compound of Formula XIX.
Ｒ５ａとＲ５ｂが両方ともメチルで、Ｘが−ＣＯ−である特別な事例では、ジ置換ピペラジンがＲ６−ＣＯ−Ｃｌのクロロ誘導体と、Ｂｉｓｈｏｐ Ｍ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００３）、６２３−６３３に記載された方法に従い、結合され、対応する式Ｖのピペラジン誘導体を生成する。 In the special case where R 5a and R 5b are both methyl and X is —CO—, the disubstituted piperazine is a chloro derivative of R 6 —CO—Cl, Bishop M. et al. J. et al. et al. J. et al. Med. Chem. (2003), 623-633, and is coupled to produce the corresponding piperazine derivative of formula V.
式ＶＩの化合物の製造
式ＶＩの置換ピリミジン誘導体は、以下のスキーム６に要約されているように製造される。
Preparation of compounds of formula VI
The substituted pyrimidine derivatives of formula VI are prepared as summarized in Scheme 6 below.
式ＩＶのカルボキシピリミジン誘導体（ここで、Ｗ、Ｒ１およびＲ２は式ＶＩの場合と同一の意味である）は、式ＸＸＩＩのアミノ酸（ここで、Ｙ′およびＺ′は式ＶＩの場合と同一の意味で、ＰＧ３はカルボキシ基の適当な保護基である）と、式ＩＩＩとＩＶの化合物に関してすでに上記した通常の結合条件を用いて結合される。式ＸＸＩＩＩの化合物の保護基ＰＧ２は、アミノ酸の脱保護における通常の条件を用いて除去され、式ＶＩの化合物を生成する。
Carboxypyrimidine derivatives of formula IV (where W, R 1 and R 2 have the same meaning as in formula VI) and amino acids of formula XXII (where Y ′ and Z ′ are as in formula VI). In the same sense, PG 3 is a suitable protecting group for the carboxy group) and is coupled using the normal coupling conditions already described above for compounds of formula III and IV. The protecting group PG 2 of the compound of formula XXIII is removed using the usual conditions in amino acid deprotection to produce the compound of formula VI.
式ＶＩＩの化合物の製造
これらの化合物は、上記のように製造される（スキーム４ａの「式ＩＶの化合物の製造」参照）。
Preparation of compounds of formula VII
These compounds are prepared as described above (see “Preparation of compounds of formula IV” in Scheme 4a).
式Ｘ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩの化合物の製造
市販品として得られない場合には、これらの化合物は、市販品として利用可能な化合物から、当業者にとって標準の方法により製造される。
Preparation of compounds of formula X, XII, or XIII
If not commercially available, these compounds are prepared by standard methods for those skilled in the art from commercially available compounds.
本発明の特別の態様が、以下の実施例として記載されている。これらは本発明をさらに詳しく例示するものであり、いかにしても発明の範囲を制限するものではない。 Specific embodiments of the invention are described in the following examples. These illustrate the invention in more detail and do not limit the scope of the invention in any way.
使用された特性決定方法：
ＬＣ−ＭＳ保持時間は、次の溶出条件を用いて得られた。
Characterization method used:
LC-MS retention time was obtained using the following elution conditions.
Ａ）ＬＣ−ＭＳ（Ａ）；
Ｘ−ｔｅｒｒａ（登録商標）カラム（ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ、４．６×５０ｍｍ）が用いられた。２種類の展開溶媒は次の通りである；
溶媒Ａ＝水＋０．０６％ギ酸； 溶媒Ｂ＝アセトニトリル＋０．０６％ギ酸。
A) LC-MS (A);
An X-terra® column (MS C18 5 μm, 4.6 × 50 mm) was used. The two developing solvents are as follows:
Solvent A = water + 0.06% formic acid; Solvent B = acetonitrile + 0.06% formic acid.
展開速度は３ｍｌ／分であり、展開混合液の割合における特徴は、展開の最初からの時間ｔの関数として、下の表に要約されている。（２つの連続した時点の間では直線的傾きが採用された）。 The development rate is 3 ml / min and the characteristics in the ratio of the development mixture are summarized in the table below as a function of the time t from the beginning of the development. (A linear slope was adopted between two consecutive time points).
Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ．Ａｑ ５μｍ、４．６×５０ｍｍ）が用いられた。２種類の展開溶媒は次の通りである；
溶媒Ａ＝水＋０．０６％ギ酸； 溶媒Ｂ＝アセトニトリル＋０．０６％ギ酸。
展開速度は３ｍｌ／分であり、展開混合液の割合における特徴は、展開の最初からの時間ｔの関数として、下の表に要約されている。（２つの連続した時点の間では直線的傾きが採用された）。
A Zorbax® column (Agilent SB.Aq 5 μm, 4.6 × 50 mm) was used. The two developing solvents are as follows:
Solvent A = water + 0.06% formic acid; Solvent B = acetonitrile + 0.06% formic acid.
The development rate is 3 ml / min and the characteristics in the ratio of the development mixture are summarized in the table below as a function of the time t from the beginning of the development. (A linear slope was adopted between two consecutive time points).
Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ．Ａｑ ５μｍ、４．６×５０ｍｍ）が用いられた。２種類の展開溶媒は次の通りである；
溶媒Ａ＝水＋０．０５％ＴＦＡ； 溶媒Ｂ＝アセトニトリル。
展開速度は４．５ｍｌ／分であり、展開混合液の割合における特徴は、展開の最初からの時間ｔの関数として、下の表に要約されている。（２つの連続した時点の間では直線的傾きが採用された）。
A Zorbax® column (Agilent SB.Aq 5 μm, 4.6 × 50 mm) was used. The two developing solvents are as follows:
Solvent A = water + 0.05% TFA; Solvent B = acetonitrile.
The development rate is 4.5 ml / min and the characteristics in the ratio of the development mixture are summarized in the table below as a function of the time t from the beginning of the development. (A linear slope was adopted between two consecutive time points).
生産的ＬＣ−ＭＳによる精製が、以下に記載される条件を用いて実行された。
Purification by productive LC-MS was performed using the conditions described below.
Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）カラム（ＰｒｅｐＨＴ ＳＢ．Ａｑ ５ｍｍ、２１．２×５０ｍｍ）が使用された。２種類の展開溶媒は次の通りである；
溶媒Ａ＝水＋０．２％ギ酸； 溶媒Ｂ＝アセトニトリル＋０．２％ギ酸。
展開速度は９５ｍｌ／分であり、展開混合液の割合における特徴は、展開の最初からの時間ｔの関数として、下の表に要約されている。（２つの連続した時点の間では直線的傾きが採用された）。
A Zorbax® column (PrepHT SB.Aq 5 mm, 21.2 × 50 mm) was used. The two developing solvents are as follows:
Solvent A = water + 0.2% formic acid; Solvent B = acetonitrile + 0.2% formic acid.
The development rate is 95 ml / min and the characteristics in the ratio of the development mixture are summarized in the table below as a function of time t from the beginning of development. (A linear slope was adopted between two consecutive time points).
Ｉ）生産的ＬＣ−ＭＳ（Ｉ） I) Productive LC-MS (I)
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
１．１ ４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
Ｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（５ｇ）、ＨＯＢＴ水和物（２．５ｇ）およびＥＤＣＩ塩酸塩（３．１ｇ）がＤＣＭ／ＴＨＦ（１／１、４２ｍｌ）に溶解された。１５分攪拌後、１−エトキシカルボニルピペラジン（２．６ｇ）が添加され、攪拌がＲＴで一夜継続された。ＥＡ １５０ｍｌおよびＮａＨＣＯ３溶液６０ｍｌが混合物に添加され、層が分離された。有機層が１Ｍ ＮａＨＳＯ４溶液６０ｍｌおよびＮａＣｌ溶液６０ｍｌで洗浄され、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、溶媒が減圧除去された。ＨＶ乾燥の後、目的化合物７ｇが得られた。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
1.1 4-((S) -2-Benzyloxycarbonylamino-4-tert-butoxycarbonyl-butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
Z- (L) Glu (OtBu) -OH (5 g), HOBT hydrate (2.5 g) and EDCI hydrochloride (3.1 g) were dissolved in DCM / THF (1/1, 42 ml). After stirring for 15 minutes, 1-ethoxycarbonylpiperazine (2.6 g) was added and stirring was continued overnight at RT. 150 ml EA and 60 ml NaHCO 3 solution were added to the mixture and the layers were separated. The organic layer was washed with 60 ml of 1M NaHSO 4 solution and 60 ml of NaCl solution, dried (Na 2 SO 4 ) and the solvent removed in vacuo. After HV drying, 7 g of the target compound was obtained.
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１２ ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．１２．
１．２ ４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
中間体１．１（７ｇ）がＥｔＯＨ（１７ｍｌ）中、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３５０ｍｇ）とともに２４時間、水素添加された。混合物はセライトを通して濾過され、減圧濃縮された。ＨＶ乾燥により無色油状物５．３ｇが得られた。
LC-MS (A): tR = 1.12 min; [M + H] +: 478.12.
1.2 4-((S) -2-Amino-4-3-3 tert-butoxycarbonyl-butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
Intermediate 1.1 (7 g) was hydrogenated in EtOH (17 ml) with Pd / C (10%, 350 mg) for 24 hours. The mixture was filtered through celite and concentrated in vacuo. HV drying gave 5.3 g of a colorless oil.
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４４．０６．
１．３ ６−メトキシメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−オール：
ベンズアミジン（１５ｇ）、メチル−４−メトキシアセテート（１８．２ｇ）およびナトリウムメトキサイド（３０％ＭｅＯＨ溶液、２３．１ｍｌ）がＥｔＯＨ（１３０ｍｌ）に溶解され、得られた混合物は一夜還流させられた。混合物は冷却され、濾過された。固体はＥｔＯＨで洗浄された。得られたエタノール性溶液は減圧濃縮され、残渣は高真空下に乾燥され、黄褐色固体２７ｇが得られた。
LC-MS (A): tR = 0.66 min; [M + H] +: 344.06.
1.3 6-Methoxymethyl-2-phenyl-pyrimidin-4-ol:
Benzamidine (15 g), methyl-4-methoxyacetate (18.2 g) and sodium methoxide (30% MeOH solution, 23.1 ml) were dissolved in EtOH (130 ml) and the resulting mixture was refluxed overnight. The mixture was cooled and filtered. The solid was washed with EtOH. The obtained ethanolic solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dried under high vacuum to obtain 27 g of a tan solid.
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７９ ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１７．０２；［Ｍ−Ｈ］−：２１５．０８．
１．４ ４−シクロペンチルオキシ−６−メトキシメチル−２−フェニル−ピリミジン：
中間体１．３（２７ｇ）のＤＭＦ（７８０ｍｌ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２０３．４ｇ）およびブロモシクロペンタン（６６．９ｍｌ）が添加された。混合物は６０℃に２時間加熱された。水（１．５ｌ）およびＥＡ（１．５ｌ）が冷却後に添加された。層分離後、有機層が水（１ｌ）で洗浄された。ａｑ．層はＥＡ（０．５ｌ）で抽出され、得られた有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。ＨＶ乾燥後、目的物３５．５ｇが得られた。
LC-MS (A): tR = 0.79 min; [M + H] +: 217.02; [M−H] −: 215.08.
1.4 4-Cyclopentyloxy-6-methoxymethyl-2-phenyl-pyrimidine:
To a solution of intermediate 1.3 (27 g) in DMF (780 ml) was added Cs 2 CO 3 (203.4 g) and bromocyclopentane (66.9 ml). The mixture was heated to 60 ° C. for 2 hours. Water (1.5 l) and EA (1.5 l) were added after cooling. After layer separation, the organic layer was washed with water (1 l). aq. The layer was extracted with EA (0.5 l) and the resulting organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. After HV drying, 35.5 g of the desired product was obtained.
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．４６ ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８５．１３．
１．５ （６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−イル）−メタノール：
中間体１．４（３５．５ｇ）のＤＣＭ（６６０ｍｌ）溶液が５℃まで冷却された。ＢＢｒ３（１１．８ｍｌ）のＤＣＭ（５００ｍｌ）溶液が、反応混合物の温度が１０℃を超えて上昇しないように、ゆっくりと添加された。５℃で１５分置いた後、氷浴が取り除かれ、混合物はＲＴで１時間攪拌された。反応混合物が冷却され、水（１．３ｌ）と１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１．７ｌ）を加えて、注意深く反応を停止させた。混合物はＲＴで一夜放置され、ＤＣＭ（６００ｍｌ）で希釈された。層が分離され、ａｑ．層がＤＣＭ（０．５ｌ）で抽出処理された。有機層が水（０．５ｌ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。ＨＶ乾燥後、目的物３１ｇが得られた。
LC-MS (A): tR = 1.46 min; [M + H] +: 285.13.
1.5 (6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidin-4-yl) -methanol:
A solution of intermediate 1.4 (35.5 g) in DCM (660 ml) was cooled to 5 ° C. A solution of BBr 3 (11.8 ml) in DCM (500 ml) was added slowly so that the temperature of the reaction mixture did not rise above 10 ° C. After 15 minutes at 5 ° C., the ice bath was removed and the mixture was stirred at RT for 1 hour. The reaction mixture was cooled and water (1.3 l) and 1M NaOH solution (1.7 l) were added to carefully quench the reaction. The mixture was left at RT overnight and diluted with DCM (600 ml). The layers are separated, aq. The layer was extracted with DCM (0.5 l). The organic layer was washed with water (0.5 l), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. After HV drying, 31 g of the target product was obtained.
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．２４ ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７１．１５．
１．６ ６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボアルデヒド：
デス・マーチン・ペルヨージナン溶液（１５ｗｔ％ＤＣＭ溶液、１５０ｍｌ）が、中間体１．５（１６．５ｇ）のＤＣＭ（３５０ｍｌ）溶液に、温度が２０℃より上昇しないように、添加された。混合物はＲＴで２時間、アルゴン気流中で攪拌され、ＤＣＭ（６００ｍｌ）と１Ｍ ＮａＯＨ溶液（６００ｍｌ）を順次加えて、反応を停止させた。３０分攪拌後、２層は分離され、有機層が１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１００ｍｌ）と水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された。減圧濃縮、ＨＶ下の乾燥により目的物１６ｇが得られた。
LC-MS (A): tR = 1.24 min; [M + H] +: 271.15.
1.6 6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbaldehyde:
Dess-Martin periodinane solution (15 wt% DCM solution, 150 ml) was added to a solution of intermediate 1.5 (16.5 g) in DCM (350 ml) so that the temperature did not rise above 20 ° C. The mixture was stirred in a stream of argon for 2 hours at RT and quenched with DCM (600 ml) and 1M NaOH solution (600 ml) added sequentially. After stirring for 30 minutes, the two layers were separated and the organic layer was washed with 1M NaOH solution (100 ml) and water and dried over Na 2 SO 4 . Concentration under reduced pressure and drying under HV gave 16 g of the desired product.
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： １０ （ｓ， １Ｈ）； ８．５ （ｄ， ２Ｈ）； ７．５ （ｍ， ３Ｈ）； ７．０５ （ｓ， １Ｈ）； ５．６ （ｍ， １Ｈ）； ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）； １．９ （ｍ， ４Ｈ）； １．６５ （ｍ， ２Ｈ）．
１．７ ６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸：
硝酸銀（２３．７ｇ）が中間体１．６（１５ｇ）とＮａＯＨ（１７．９ｇ）のＥｔＯＨ（１．４ｌ）／水（１ｌ）の溶液に添加された。混合物はＲＴで３時間攪拌した後、１Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ １まで酸性にされ、銀は濾過して除かれた。濾液は減圧濃縮され、得られたａｑ．混合物はＤＣＭで２回抽出処理された。有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、減圧濃縮された。残渣はｃＨｅｘで再結晶された。ＨＶ乾燥後、淡黄色の粉末が１２．５ｇ得られた。
1H-NMR (CDCl3): 10 (s, 1H); 8.5 (d, 2H); 7.5 (m, 3H); 7.05 (s, 1H); 5.6 (m, 1H); 2.05 (m, 2H); 1.9 (m, 4H); 1.65 (m, 2H).
1.7 6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid:
Silver nitrate (23.7 g) was added to a solution of intermediate 1.6 (15 g) and NaOH (17.9 g) in EtOH (1.4 l) / water (1 l). The mixture was stirred at RT for 3 hours, then acidified with 1M HCl solution to pH 1 and silver was filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the aq. The mixture was extracted twice with DCM. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized with cHex. After HV drying, 12.5 g of pale yellow powder was obtained.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２８５．０６； ［Ｍ−Ｈ］−： ２８３．２６．
１．８ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体１．７（５７ｍｇ）、ＨＯＢＴ水和物（４０．６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（７０μｌ）およびＥＤＣＩ塩酸塩（５８ｍｇ）がＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶解された。１５分攪拌後、中間体１．２（１０３ｍｇ）が添加され、ＲＴで３時間半攪拌が継続された。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液が加えられ、混合物はＥＡにより抽出処理された。有機層が乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／３）により、４０ｍｇの目的物が得られた。
LC-MS (A): tR = 1.26 min; [M + H] +: 285.06; [M−H] −: 283.26.
1.8 ethyl 4-{(S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
Intermediate 1.7 (57 mg), HOBT hydrate (40.6 mg), DIPEA (70 μl) and EDCI hydrochloride (58 mg) were dissolved in DMF (1.5 ml). After stirring for 15 minutes, Intermediate 1.2 (103 mg) was added and stirring was continued for 3 hours at RT. Saturated NH 4 Cl solution was added and the mixture was extracted with EA. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. The crude product was subjected to column chromatography (EA / Hept 1/3) to obtain 40 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１０．２３．
１．９ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体１．８（４０ｍｇ）がＴＦＡ／ＤＣＭ（１／１、２ｍｌ）に溶解された。ＲＴで１時間攪拌した後、溶媒が除去された。残渣はトルエンに取り込まれ、減圧濃縮された。凍結乾燥して、２４ｍｇの化合物が得られた。
LC-MS (A): tR = 1.47 min; [M + H] +: 610.23.
1.9 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
Intermediate 1.8 (40 mg) was dissolved in TFA / DCM (1/1, 2 ml). After stirring for 1 hour at RT, the solvent was removed. The residue was taken up in toluene and concentrated under reduced pressure. Lyophilization gave 24 mg of compound.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５４．０２； ［Ｍ−Ｈ］−： ５５２．２５．
LC-MS (A): t R = 1.23 min; [M + H] +: 554.02; [M-H] -: 552.25.
４−｛（Ｓ）−３−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２．１ ４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−３級ブトキシカルボニル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．１と同様な方法により、Ｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨの代わりにＺ−（Ｌ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨを用いて製造された。
4-{(S) -3-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
2.1 4-((S) -2-Benzyloxycarbonylamino-3-tert-butoxycarbonyl-propionyl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in step 1.1 of Example 1, using Z- (L) -Asp (OtBu) -OH instead of Z- (L) Glu (OtBu) -OH. .
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．９６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４６４．３６．
２．２ ４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−３級ブトキシカルボニル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−３級ブトキシカルボニル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（３．２７ｇ）がＥＡ（２５ｍｌ）中で、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３２７ｍｇ）を用いて一夜水素添加された。混合物はセライトを通して濾過され、減圧濃縮された。ＨＶ乾燥後、目的物２．２９ｇを得た。
LC-MS (B): tR = 0.96 min; [M + H] +: 464.36.
2.2 4-((S) -2-Amino-3-tert-butoxycarbonyl-propionyl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
4-((S) -2-benzyloxycarbonylamino-3-3 tert-butoxycarbonyl-propionyl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester (3.27 g) in EA (25 ml) was dissolved in Pd / C (10 %, 327 mg). The mixture was filtered through celite and concentrated in vacuo. After HV drying, 2.29 g of the desired product was obtained.
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ４．１５ （ｑ， ２Ｈ）； ４．０５ （ｄｄ， １Ｈ）； ３．６ ｔｏ ３．４ （ｍ， ８Ｈ）； ２．６ （ｄｄ， １Ｈ）； ２．４ （ｄｄ， １Ｈ）； １．６ （ｓ， ２Ｈ）； １．４５ （ｓ， ９Ｈ）； １．２５ （ｔ， ３Ｈ）．
２．３ ４−｛（Ｓ）−３−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．８と同様な方法により、中間体１．２の代わりに中間体２．２を用い、ＤＩＰＥＡを使用せずに製造された。
1H-NMR (CDCl3): 4.15 (q, 2H); 4.05 (dd, 1H); 3.6 to 3.4 (m, 8H); 2.6 (dd, 1H); 2.4 (Dd, 1H); 1.6 (s, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.25 (t, 3H).
2.3 4-{(S) -3-3-3 Butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was prepared in the same manner as in Example 1, Step 1.8, using Intermediate 2.2 instead of Intermediate 1.2 and without DIPEA.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９６．２５．
２．４ ４−｛（Ｓ）−３−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体２．３を用いて、製造された。
LC-MS (B): tR = 1.26 min; [M + H] +: 596.25.
2.4 4-{(S) -3-Carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 2.3 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４０．０２； ［Ｍ−Ｈ］−： ５３８．２２．
LC-MS (B): t R = 1.10 min; [M + H] +: 540.02; [M-H] -: 538.22.
４−｛（Ｓ）−５−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
３．１ ４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−３級ブトキシカルボニル−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．１と同様な方法により、Ｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨの代わりにＺ−（Ｌ）−Ａａｄ（ＯｔＢｕ）−ＯＨを用いて製造された。
4-{(S) -5-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
3.1 4-((S) -2-Benzyloxycarbonylamino-5-tert-butoxycarbonyl-pentanoyl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.1 of Example 1, using Z- (L) -Aad (OtBu) -OH instead of Z- (L) Glu (OtBu) -OH. .
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．９８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４９２．４６．
３．２ ４−（（Ｓ）−２−アミノ−５−３級ブトキシカルボニル−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．２と同様な方法により、中間体１．１の代わりに中間体３．１を用い、製造された。
LC-MS (B): tR = 0.98 min; [M + H] +: 492.46.
3.2 4-((S) -2-Amino-5-tert-butoxycarbonyl-pentanoyl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.2 in Example 1 using intermediate 3.1 instead of intermediate 1.1.
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ４．１５ （ｑ， ２Ｈ）； ３．７ （ｍ， １Ｈ）； ３．６ ｔｏ ３．４ （ｍ， ８Ｈ）； ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）； １．９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）； １．７ （ｍ， ３Ｈ）； １．５ （ｍ， １Ｈ）； １．４５ （ｓ， ９Ｈ）； １．２５ （ｔ， ３Ｈ）．
３．３ ４−｛（Ｓ）−５−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．８と同様な方法により、中間体１．２の代わりに中間体３．２を用い、ＤＩＰＥＡを使用せずに製造された。
1H-NMR (CDCl3): 4.15 (q, 2H); 3.7 (m, 1H); 3.6 to 3.4 (m, 8H); 2.25 (m, 2H); 1.9 (Br s, 2H); 1.7 (m, 3H); 1.5 (m, 1H); 1.45 (s, 9H); 1.25 (t, 3H).
3.3 4-{(S) -5-tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanoyl} -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was prepared in the same manner as in Example 1, Step 1.8, using Intermediate 3.2 instead of Intermediate 1.2 and without DIPEA.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２４．１６．
３．４ ４−｛（Ｓ）−３−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体３．３を用いて、製造された。
LC-MS (B): tR = 1.27 min; [M + H] +: 624.16.
3.4 4-{(S) -3-Carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 in Example 1 using intermediate 3.3 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６８．１３； ［Ｍ−Ｈ］−： ５６６．２６．
LC-MS (B): t R = 1.12 min; [M + H] +: 568.13; [M-H] -: 566.26.
４−｛２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４．１ ４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
Ｚ−Ｇｌｙ−ＯＨ（２．０９ｇ）、ＨＯＢＴ水和物（１．５７ｇ）、ＤＩＰＥＡ（１．７６ｍｌ）およびＥＤＣＩ塩酸塩（１．９６ｇ）がＤＣＭ／ＤＭＦ（６０ｍｌ／１５ｍｌ）に溶解された。１５分攪拌後、１−エトキシカルボニルピペラジン（１．４９ｍｌ）が加えられ、ＲＴで一夜攪拌が続けられた。ＥＡとＮａＨＣＯ３溶液が混合物に加えられ、層が分離された。有機層が１Ｍ ＮａＨＳＯ４溶液およびＮａＣｌ溶液で洗浄され、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。ＨＶ乾燥後、目的物３．５ｇが得られた。
4- {2-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -acetyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
4.1 4- (2-Benzyloxycarbonylamino-acetyl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
Z-Gly-OH (2.09 g), HOBT hydrate (1.57 g), DIPEA (1.76 ml) and EDCI hydrochloride (1.96 g) were dissolved in DCM / DMF (60 ml / 15 ml). After stirring for 15 minutes, 1-ethoxycarbonylpiperazine (1.49 ml) was added and stirring was continued overnight at RT. EA and NaHCO 3 solution were added to the mixture and the layers were separated. The organic layer was washed with 1M NaHSO 4 solution and NaCl solution, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo. After HV drying, 3.5 g of the desired product was obtained.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．９１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３５０．１４； ［Ｍ−Ｈ］−： ３４９．１１．
４．２ ４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２の工程２．２と同様な方法により、中間体１．１の代わりに中間体４．１を用いて、製造された。
LC-MS (A): t R = 0.91 min; [M + H] +: 350.14; [M-H] -: 349.11.
4.2 4- (2-Amino-acetyl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 2.2 of Example 2, using intermediate 4.1 instead of intermediate 1.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．７０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２１６．１３．
４．３ ４−｛２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸（５７ｍｇ）、ＨＯＢＴ水和物（３４ｍｇ）およびＥＤＣＩ塩酸塩（４４ｍｇ）がＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解された。１５分攪拌後、中間体４．２（４７ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液が添加され、ＲＴで６時間の攪拌が続けられた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液が加えられ、混合物はＥＡによる抽出処理がなされた。有機層は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／２）に続いて生産的ＴＬＣ（ＥＡ）により、粗生成物から４２ｍｇの目的物が得られた。
LC-MS (A): t R = 0.70 min; [M + H] +: 216.13.
4.3 4- {2-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -acetyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid (57 mg), HOBT hydrate (34 mg) and EDCI hydrochloride (44 mg) were dissolved in DMF (1 ml). After stirring for 15 minutes, a solution of intermediate 4.2 (47 mg) in DMF (0.5 ml) was added and stirring was continued at RT for 6 hours. Saturated NH 4 Cl solution was added and the mixture was extracted with EA. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. Column chromatography (EA / Hept 1/2) followed by productive TLC (EA) gave 42 mg of the desired product from the crude product.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４８１．９９．
LC-MS (A): tR = 1.27 min; [M + H] +: 481.99.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
５．１ ４−（（Ｓ）−２−３級ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．１と同様な方法により、Ｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨの代わりにＢｏｃ−（Ｌ）−Ｖａｌ−ＯＨを用いて製造された。
4-{(S) -2-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3-methyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
5.1 4-((S) -2-tertiary butoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced by the same method as in Step 1.1 of Example 1 using Boc- (L) -Val-OH instead of Z- (L) Glu (OtBu) -OH.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．８９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋： ２５８．２６．
５．２ ４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
中間体５．１（３２９ｍｇ）がＥＡ（５ｍｌ）に溶解され、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液が添加された。反応完了後、溶媒が除去され、残渣が凍結乾燥されて、２８０ｍｇの目的の塩酸塩を得た。
LC-MS (C): tR = 0.89 min; [M + H-Boc] +: 258.26.
5.2 4-((S) -2-Amino-3-methyl-butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride:
Intermediate 5.1 (329 mg) was dissolved in EA (5 ml) and 4M HCl in dioxane was added. After completion of the reaction, the solvent was removed and the residue was lyophilized to give 280 mg of the desired hydrochloride salt.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．５７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２５８．２５．
５．３ ４−｛（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸（２０ｍｇ）、１−ＨＯＢＴ水和物（１０．４ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２１μｌ）およびＥＤＣＩ塩酸塩（１４．８ｍｇ）がＴＨＦ／ＤＣＭ（１／４、５ｍｌ）に溶解された。１５分攪拌後、中間体５．２（２０．６ｍｇ）が添加され、ＲＴで反応終了まで攪拌が続けられた。ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３溶液が混合物に加えられ、層が分離された。有機層は１Ｍ ＮａＨＳＯ４溶液とＮａＣｌ溶液で洗浄され、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。生産的ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５％）により２０ｍｇの目的物を得た。
LC-MS (B): t R = 0.57 min; [M + H] +: 258.25.
5.3 4-{(S) -2-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3-methyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid (20 mg), 1-HOBT hydrate (10.4 mg), DIPEA (21 μl) and EDCI hydrochloride (14.8 mg) were dissolved in THF / DCM (1 / 4, 5 ml). After stirring for 15 minutes, intermediate 5.2 (20.6 mg) was added and stirring was continued at RT until the reaction was complete. DCM and NaHCO 3 solution were added to the mixture and the layers were separated. The organic layer was washed with 1M NaHSO 4 solution and NaCl solution, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo. Productive TLC (DCM / MeOH 5%) gave 20 mg of desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５２４．０６．
LC-MS (B): tR = 1.25 min; [M + H] +: 524.06.
４−｛（Ｓ）−３−カルバモイル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
６．１ ４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−カルバモイル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．１と同様な方法により、Ｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨの代わりにＺ−（Ｌ）−Ａｓｎ−ＯＨを用いて製造された。
4-{(S) -3-carbamoyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
6.1 4-((S) -2-Benzyloxycarbonylamino-3-carbamoyl-propionyl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.1 of Example 1, using Z- (L) -Asn-OH instead of Z- (L) Glu (OtBu) -OH.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０． ８４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｎａ］＋： ４２８．９７．
６．２ ４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−カルバモイル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．２と同様な方法により、中間体１．１の代わりに中間体６．１を用いて、製造された。
LC-MS (B): tR = 0. 84 min; [M + Na] +: 428.97.
6.2 4-((S) -2-Amino-3-carbamoyl-propionyl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.2 in Example 1 using intermediate 6.1 instead of intermediate 1.1.
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ５．５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ４．１５ （ｑ， ２Ｈ）； ３．７ ｔｏ ３．４ （ｍ， ８Ｈ）； ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）； ２．１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）； １．２５ （ｔ， ３Ｈ）．
６．３ ４−｛（Ｓ）−３−カルバモイル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例５の工程５．３と同様な方法により、中間体５．２の代わりに中間体６．２を用いて、製造された。
1 H-NMR (CDCl 3 ): 7 (br s, 1H); 5.5 (br s, 1H); 4.15 (q, 2H); 3.7 to 3.4 (m, 8H); 2 .45 (m, 2H); 2.1 (br s, 2H); 1.25 (t, 3H).
6.3 4-{(S) -3-carbamoyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 5.3 in Example 5 using intermediate 6.2 instead of intermediate 5.2.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５３９．２９； ［Ｍ−Ｈ］−： ５３７．２１．
LC-MS (B): tR = 1.07 min; [M + H] +: 539.29; [M-H]-: 537.21.
４−｛（Ｓ）−４−カルバモイル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
７．１ ４−（（Ｓ）−２−３級ブトキシカルボニルアミノ−４−カルバモイル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．１と同様な方法により、Ｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨの代わりにＢｏｃ−（Ｌ）−Ｇｌｎ−ＯＨを用いて製造された。
4-{(S) -4-carbamoyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
7.1 4-((S) -2-tertiary butoxycarbonylamino-4-carbamoyl-butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 1.1 of Example 1 using Boc- (L) -Gln-OH instead of Z- (L) Glu (OtBu) -OH.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．７１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３８７．３３．
７．２ ４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−カルバモイル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
この化合物は、実施例５の工程５．２と同様な方法により、中間体５．１の代わりに中間体７．１を用いて、製造された。
LC-MS (C): tR = 0.71 min; [M + H] +: 387.33.
7.2 4-((S) -2-Amino-4-carbamoyl-butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride:
This compound was prepared by a method similar to step 5.2 of Example 5, using intermediate 7.1 instead of intermediate 5.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．４６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２８７．２７．
７．３ ４−｛（Ｓ）−４−カルバモイル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例５の工程５．３と同様な方法により、中間体５．２の代わりに中間体７．２を用いて、製造された。
LC-MS (B): tR = 0.46 min; [M + H] +: 287.27.
7.3 4-{(S) -4-carbamoyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 5.3 of Example 5 using intermediate 7.2 instead of intermediate 5.2.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５２．９６； ［Ｍ−Ｈ］−： ５５１．２８．
LC-MS (B): tR = 1.10 min; [M + H] +: 552.96; [M−H] −: 551.28.
４−｛（Ｓ）−３−アミノ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
８．１ ４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−３級ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．１と同様な方法により、Ｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨの代わりにＺ−（Ｌ）−Ｄａｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨを用いて製造された。
4-{(S) -3-amino-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride:
8.1 4-((S) -2-Benzyloxycarbonylamino-3-tert-butoxycarbonylamino-propionyl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.1 of Example 1 using Z- (L) -Dap (Boc) -OH instead of Z- (L) Glu (OtBu) -OH. .
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４７９．１１．
８．２ ４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−３級ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．２と同様な方法により、中間体１．１の代わりに中間体８．１を用いて、製造された。
LC-MS (B): tR = 1.03 min; [M + H] +: 479.11.
8.2 4-((S) -2-Amino-3-tert-butoxycarbonylamino-propionyl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.2 in Example 1 using intermediate 8.1 instead of intermediate 1.1.
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ５．３５ （ｍ， １Ｈ）； ４．１５ （ｑ， ２Ｈ）； ３．９ （ｍ， １Ｈ）； ３．７ （ｍ， １Ｈ）； ３．６５ ｔｏ ３．５ （ｍ， ８Ｈ）； ３．０５ （ｍ， １Ｈ）； ２．０５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）； １．４ （ｓ， ９Ｈ）； １．２５ （ｔ， ３Ｈ）．
８．３ ４−｛（Ｓ）−３−３級ブトキシカルボニルアミノ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例５の工程５．３と同様な方法により、中間体５．２の代わりに中間体８．２を用いて、ＤＩＰＥＡを使用せずに製造された。
1H-NMR (CDCl3): 5.35 (m, 1H); 4.15 (q, 2H); 3.9 (m, 1H); 3.7 (m, 1H); 3.65 to 3.5 (M, 8H); 3.05 (m, 1H); 2.05 (br s, 2H); 1.4 (s, 9H); 1.25 (t, 3H).
8.3 4-{(S) -3-3 tert-butoxycarbonylamino-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
This compound was prepared by the same method as in Example 5.3, step 5.3, using intermediate 8.2 instead of intermediate 5.2, without using DIPEA.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： １．２２ｍｉｎ； ６１１．１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋； ６０９．２６ ［Ｍ−Ｈ］−．
８．４ ４−｛（Ｓ）−３−アミノ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
この化合物は、実施例５の工程５．２と同様な方法により、中間体５．１の代わりに中間体８．３を用いて、製造された。
LC-MS (B): 1.22 min; 611.17 [M + H] +; 609.26 [M-H]-.
8.4 4-{(S) -3-Amino-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride :
This compound was prepared by a method similar to step 5.2 of Example 5, using intermediate 8.3 instead of intermediate 5.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．８７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５１１．１１．
LC-MS (B): t R = 0.87 min; [M + H] +: 511.11.
４−｛（Ｓ）−６−アミノ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘキサノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
９．１ ４−（（Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−３級ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．１と同様な方法により、Ｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨの代わりにＢｏｃ−（Ｌ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＨを用いて製造された。
4-{(S) -6-amino-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -hexanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
9.1 4-((S) -6-Benzyloxycarbonylamino-2-tertiary butoxycarbonylamino-hexanoyl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 1.1 of Example 1, using Boc- (L) -Lys (Z) -OH instead of Z- (L) Glu (OtBu) -OH. .
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５２０．６２．
９．２ ４−（（Ｓ）−２−アミノ−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
この化合物は、実施例５の工程５．２と同様な方法により、中間体５．１の代わりに中間体９．１を用いて、製造された。
LC-MS (C): tR = 0.96 min; [M + H] +: 520.62.
9.2 4-((S) -2-Amino-6-benzyloxycarbonylamino-hexanoyl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride:
This compound was prepared by a method similar to step 5.2 of Example 5, using intermediate 9.1 instead of intermediate 5.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．７３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４２１．３３．
９．３ ４−｛（Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘキサノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例５の工程５．３と同様な方法により、中間体５．２の代わりに中間体９．２を用いて、製造された。
LC-MS (B): tR = 0.73 min; [M + H] +: 421.33.
9.3 4-{(S) -6-Benzyloxycarbonylamino-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -hexanoyl} -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was prepared by a method similar to step 5.3 in Example 5 using intermediate 9.2 instead of intermediate 5.2.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６８７．２７； ［Ｍ−Ｈ］−： ６８５．３３．
９．４ ４−｛（Ｓ）−６−アミノ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘキサノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．２と同様な方法により、中間体１．１の代わりに中間体９．３を用いて、製造された。
LC-MS (B): tR = 1.25 min; [M + H] +: 687.27; [M−H] −: 685.33.
9.4 4-{(S) -6-amino-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -hexanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.2 in Example 1 using intermediate 9.3 instead of intermediate 1.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．８８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５３．０３．
LC-MS (B): t R = 0.88 min; [M + H] +: 553.03.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
１０．１ ４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−３級ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．１と同様な方法により、Ｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨの代わりにＢｏｃ−（Ｌ）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨを用いて製造された。
4-{(S) -2-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3-hydroxy-propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
10.4-((S) -3-Benzyloxy-2-tertiary butoxycarbonylamino-propionyl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by the same method as in step 1.1 of Example 1, using Boc- (L) -Ser (Bzl) -OH instead of Z- (L) Glu (OtBu) -OH. .
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋： ３３５．８７．
１０．２ ４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ベンジルオキシ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
この化合物は、実施例５の工程５．２と同様な方法により、中間体５．１の代わりに中間体１０．１を用いて、製造された。
LC-MS (B): tR = 1.07 min; [M + H-Boc] +: 335.87.
10.4 4-((S) -2-Amino-3-benzyloxy-propionyl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride:
This compound was prepared by a method similar to step 5.2 of Example 5 using intermediate 10.1 instead of intermediate 5.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．６５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３３５．９７．
１０．３ ４−｛（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例５の工程５．３と同様な方法により、中間体５．２の代わりに中間体１０．２を用いて、製造された。
LC-MS (B): tR = 0.65 min; [M + H] +: 335.97.
10.3 4-{(S) -3-Benzyloxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 5.3 in Example 5 using intermediate 10.2 instead of intermediate 5.2.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０２．１４．
１０．４ ４−｛（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．２と同様な方法により、中間体１．１の代わりに中間体１０．３を用いて、製造された。
LC-MS (B): tR = 1.26 min; [M + H] +: 602.14.
10.4 4-{(S) -2-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3-hydroxy-propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.2 in Example 1 using intermediate 10.3 instead of intermediate 1.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５１２．１１； ［Ｍ−Ｈ］−： ５１０．３１．
LC-MS (B): t R = 1.11 min; [M + H] +: 512.11; [M-H] -: 510.31.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４−｛（Ｓ）−３−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（６４ｍｇ）がＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解され、−１０℃まで冷却された。Ｎ−メチルモルホリン（１３μｌ）およびクロロギ酸エチル（１１μｌ）が加えられ、−１０℃で１０分後に、ナトリウム ボロハイドライド（１３．５ｍｇ）が加えられた。５分後に、混合物は０℃まで暖められ、ＭｅＯＨが１０分以上かけて加えられた。溶媒は除去された。残渣はＥＡに取り込まれ、１Ｍ ＨＣｌ溶液、水、１０％ＮａＨＣＯ３溶液、ＮａＣｌ溶液で洗浄された。有機層は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。生産的ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５％）により３１ｍｇの目的物を得た。
4-{(S) -2-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-hydroxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
4-{(S) -3-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester (64 mg) is THF. (1 ml) and cooled to −10 ° C. N-methylmorpholine (13 μl) and ethyl chloroformate (11 μl) were added and after 10 minutes at −10 ° C. sodium borohydride (13.5 mg) was added. After 5 minutes, the mixture was warmed to 0 ° C. and MeOH was added over 10 minutes. The solvent was removed. The residue was taken up in EA and washed with 1M HCl solution, water, 10% NaHCO 3 solution, NaCl solution. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. Productive TLC (DCM / MeOH 5%) gave 31 mg of desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５２５．９９．
実施例１２および１３の化合物は、実施例１１と同様な方法で、４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルおよび４−｛（Ｓ）−５−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを出発物質としてそれぞれ製造された。
LC-MS (B): tR = 1.14 min; [M + H] +: 525.99.
The compounds of Examples 12 and 13 were prepared in the same manner as in Example 11 with 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino. ] -Butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester and 4-{(S) -5-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanoyl} -Prepared starting from piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester, respectively.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−ヒドロキシ−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４０．０９．
4-{(S) -2-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-hydroxy-pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
LC-MS (B): tR = 1.12 min; [M + H] +: 540.09.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−６−ヒドロキシ−ヘキサノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５４．１４； ［Ｍ−Ｈ］−： ５５２．４１．
4-{(S) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -6-hydroxy-hexanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
LC-MS (B): tR = 1.15 min; [M + H] +: 554.14; [M−H] −: 552.41.
４−｛（Ｓ）−３−アセチルアミノ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４−｛（Ｓ）−３−アミノ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（８０ｍｇ）がＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解され、ＮＥｔ３（４５μｌ）が加えられた。混合物は０℃まで冷却され、アセチルクロライド（１１μｌ）が加えられた。１５分攪拌後、ＲＴまで温められた。４５分後、溶液は減圧濃縮され、残渣はＥＡ／水に取り込まれた。有機層はＮａＣｌ溶液で洗浄され、ａｑ．層はＥＡにより再抽出された。有機層は、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。生産的ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０％）により、４１ｍｇの目的物が得られた。
4-{(S) -3-acetylamino-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
4-{(S) -3-Amino-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride (80 mg) Was dissolved in DCM (2 ml) and NEt 3 (45 μl) was added. The mixture was cooled to 0 ° C. and acetyl chloride (11 μl) was added. After stirring for 15 minutes, it was warmed to RT. After 45 minutes, the solution was concentrated in vacuo and the residue was taken up in EA / water. The organic layer is washed with NaCl solution and aq. The layer was re-extracted by EA. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. Productive TLC (DCM / MeOH 10%) gave 41 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５２．９７； ［Ｍ−Ｈ］−： ５５１．２１．
実施例１５および１６の化合物は、実施例１４と同様の方法で、アセチルクロライドの代わりに、メチルクロロホルメートおよびメシルクロライドを用いてそれぞれ製造された。
LC-MS (B): tR = 1.12 min; [M + H] +: 552.97; [M−H] −: 551.21.
The compounds of Examples 15 and 16 were prepared in the same manner as in Example 14 using methyl chloroformate and mesyl chloride, respectively, instead of acetyl chloride.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシカルボニルアミノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６８．９９； ［Ｍ−Ｈ］−： ５６７．２８．
4-{(S) -2-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3-methoxycarbonylamino-propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
LC-MS (B): tR = 1.15 min; [M + H] +: 568.99; [M−H] −: 567.28.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−メタンスルホニルアミノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８９．００； ［Ｍ−Ｈ］−： ５８７．２３．
4-{(S) -2-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3-methanesulfonylamino-propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
LC-MS (B): tR = 1.13 min; [M + H] +: 589.00; [M−H] −: 587.23.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシメトキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
１７．１ ４−｛（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−エトキシカルボニルメトキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４−｛（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１６．８ｍｇ）がＴＨＦ（１ｍｌ）にアルゴン気流下で溶解され、０℃に冷却された。カリウム ビス−（トリメチルシリル）−アミド（０．５Ｍ トルエン溶液、８μｌ）の溶液が添加され、５分後に、エチルブロモアセテート（５μｌ）が添加された。混合物は０℃で１時間攪拌され、減圧濃縮された。残渣は水に取り込まれ、ＥＡで２回抽出処理された。有機層が水、ＮａＣｌ溶液で洗浄され、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮されて、１９ｍｇの目的物を得た。
4-{(S) -4-carboxymethoxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
17.1 4-{(S) -2-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-ethoxycarbonylmethoxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
4-{(S) -2-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-hydroxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester (16.8 mg) Was dissolved in THF (1 ml) under a stream of argon and cooled to 0 ° C. A solution of potassium bis- (trimethylsilyl) -amide (0.5 M in toluene, 8 μl) was added and after 5 minutes ethyl bromoacetate (5 μl) was added. The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in water and extracted twice with EA. The organic layer was washed with water, NaCl solution, dried (Na 2 SO 4 ), and concentrated under reduced pressure to obtain 19 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１２．３８．
１７．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシメトキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体１７．１（１９ｍｇ）とＬｉＯＨ（２．６ｍｇ）がＴＨＦ／水（１／１、１ｍｌ）に溶解された。ＲＴで一夜攪拌した後、ＴＨＦは減圧除去された。残ったａｑ．層はＥＡで抽出処理され、酸性化（１Ｍ ＨＣｌ溶液）された。ＥＡで抽出処理され、得られた有機層はＮａＣｌ溶液で洗浄され、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製して、１ｍｇの目的物質を得た。
LC-MS (B): tR = 1.21 min; [M + H] +: 612.38.
17.2 4-{(S) -4-Carboxymethoxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
Intermediate 17.1 (19 mg) and LiOH (2.6 mg) were dissolved in THF / water (1/1, 1 ml). After stirring overnight at RT, THF was removed under reduced pressure. The remaining aq. The layer was extracted with EA and acidified (1M HCl solution). The organic layer obtained by extraction with EA was washed with NaCl solution, dried (Na 2 SO 4 ), and concentrated under reduced pressure. Purification by productive LC-MS (IV) gave 1 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８４．３２； ［Ｍ−Ｈ］−： ５８２．３８．
LC-MS (B): tR = 1.12 min; [M + H] +: 584.32; [M−H] −: 582.38.
４−［（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
１８．１ ４−｛（Ｓ）−３−シアノ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４−｛（Ｓ）−３−カルバモイル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（６７ｍｇ）がＤＣＭ（２ｍｌ）にアルゴン気流下で溶解され、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（１０３ｍｇ）が分割して加えられた。ＲＴで１時間攪拌後、溶媒が除去され、粗生成物が生産的ＴＬＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／１）で精製され、３５ｍｇの目的物を得た。
4-[(S) -2-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (1H-tetrazol-5-yl) -propionyl] -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
18.1 4-{(S) -3-cyano-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
4-{(S) -3-carbamoyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester (67 mg) was converted to DCM. (2 ml) was dissolved in an argon stream and Burgess reagent (103 mg) was added in portions. After stirring at RT for 1 hour, the solvent was removed and the crude product was purified by productive TLC (EA / Hept 1/1) to give 35 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５２１．０８．
１８．２ ４−［（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体１８．１（３５ｍｇ）、ナトリウムアジド（５２ｍｇ）およびＮＨ４Ｃｌ（４３ｍｇ）がＤＭＦ（１ｍｌ）に懸濁された。混合物は、電子レンジ中１５０℃で１時間加熱された。 １Ｍ ＨＣｌ溶液が、混合物が酸性になるまで加えられ、ＥＡで抽出処理された。有機層は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。生産的ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ５％／ＡｃＯＨ１％）で２０ｍｇの目的物を得た。
LC-MS (C): tR = 1.06 min; [M + H] +: 521.08.
18.2 4-[(S) -2-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidin-4-carbonyl) -amino] -3- (1H-tetrazol-5-yl) -propionyl] -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
Intermediate 18.1 (35 mg), sodium azide (52 mg) and NH 4 Cl (43 mg) were suspended in DMF (1 ml). The mixture was heated in a microwave at 150 ° C. for 1 hour. 1M HCl solution was added until the mixture was acidic and extracted with EA. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. Productive TLC (DCM / MeOH 5% / AcOH 1%) gave 20 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．００ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６４．０６．
LC-MS (C): tR = 1.00 min; [M + H] +: 564.06.
４−［（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
１９．１ ４−｛（Ｓ）−４−シアノ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１８の工程１８．１と同様な方法により、４−｛（Ｓ）−４−カルバモイル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを出発物質として用いて、製造された。ただし精製工程は実施されなかった。
4-[(S) -2-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4- (1H-tetrazol-5-yl) -butyryl] -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
19.1 4-{(S) -4-cyano-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to that in Step 18.1 of Example 18 and 4-{(S) -4-carbamoyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino. ] -Butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester was prepared as starting material. However, no purification process was performed.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５３５．２７．
１９．２ ４−［（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１８の工程１８．２と同様な方法により、中間体１８．１の代わりに中間体１９．１を用いて製造された。
LC-MS (B): tR = 1.18 min; [M + H] +: 535.27.
19.2 4-[(S) -2-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidin-4-carbonyl) -amino] -3- (1H-tetrazol-5-yl) -propionyl] -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a similar manner to Example 18. Step 18.2 using Intermediate 19.1 instead of Intermediate 18.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７８．２９； ［Ｍ−Ｈ］−： ５７６．２８．
LC-MS (B): tR = 1.12 min; [M + H] +: 578.29; [M−H] −: 576.28.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２０．１ ４−［（Ｓ）−２−３級ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−シアノ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．１と同様な方法により、Ｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨの代わりにＢｏｃ−（Ｌ）−４−シアノ−Ｐｈｅ−ＯＨを用いて製造された。
4-{(S) -2-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- [4- (1H-tetrazol-5-yl) -phenyl] -propionyl} -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
20.1 4-[(S) -2-tertiary butoxycarbonylamino-3- (4-cyano-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound is prepared by the same method as in Step 1.1 of Example 1, using Boc- (L) -4-cyano-Phe-OH instead of Z- (L) Glu (OtBu) -OH. It was.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４３１．０９．
２０．２ ４−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−シアノ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
この化合物は、実施例５の工程５．２と同様な方法により、中間体５．１の代わりに中間体２０．１を用いて製造された。
LC-MS (B): tR = 1.16 min; [M + H] +: 431.09.
20.2 4-[(S) -2-Amino-3- (4-cyano-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride:
This compound was prepared by a method similar to step 5.2 of Example 5 using intermediate 20.1 instead of intermediate 5.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．６８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３３１．１７．
２０．３ ４−｛（Ｓ）−３−（４−シアノ−フェニル）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例５の工程５．３と同様な方法により、中間体５．２の代わりに中間体２０．２を用いて製造された。
LC-MS (B): t R = 0.68 min; [M + H] +: 331.17.
20.3 4-{(S) -3- (4-Cyano-phenyl) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 5.3 in Example 5 using intermediate 20.2 instead of intermediate 5.2.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９７．３４； ［Ｍ−Ｈ］−： ５９５．４０．
２０．４ ４−｛（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１８の工程１８．２と同様な方法により、中間体１８．１の代わりに中間体２０．３を用いて製造された。
LC-MS (B): tR = 1.25 min; [M + H] +: 597.34; [M−H] −: 595.40.
20.4 4-{(S) -2-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidin-4-carbonyl) -amino] -3- [4- (1H-tetrazol-5-yl) -phenyl] -Propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a similar manner to Example 18. Step 18.2 using Intermediate 20.3 instead of Intermediate 18.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４０．１１； ［Ｍ−Ｈ］−： ６３８．３６．
LC-MS (B): tR = 1.16 min; [M + H] +: 640.11; [M−H] −: 638.36.
４−｛（Ｓ）−３−（４−カルボキシ−フェニル）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２１．１ ４−［（Ｓ）−２−３級ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−３級ブトキシカルボニル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．１と同様な方法により、Ｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨの代わりにＢｏｃ−（Ｌ）−ｐ−カルボキシ−Ｐｈｅ（ＯｔＢｕ）−ＯＨを用いて製造された。
4-{(S) -3- (4-Carboxy-phenyl) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylate ester:
21.1 4-[(S) -2-tertiary butoxycarbonylamino-3- (4-tertiary butoxycarbonyl-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared using Boc- (L) -p-carboxy-Phe (OtBu) -OH in place of Z- (L) Glu (OtBu) -OH in the same manner as in Step 1.1 of Example 1. Manufactured.
２１．２ ４−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−カルボキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
この化合物は、実施例５の工程５．２と同様な方法により、中間体５．１の代わりに中間体２１．１を用いて製造された。
21.2 4-[(S) -2-Amino-3- (4-carboxy-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride:
This compound was prepared by a method similar to step 5.2 of Example 5 using intermediate 21.1 instead of intermediate 5.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．６３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３５０．１４．
２１．３ ４−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
中間体２１．２（３７５ｍｇ）をＨＣｌのＭｅＯＨ中３Ｍ溶液（３ｍｌ）に溶解することによりエステル化された。ＲＴで２時間後、溶媒は除去され、残渣が凍結乾燥され、４１３ｍｇの目的物を得た。
LC-MS (B): t R = 0.63 min; [M + H] +: 350.14.
21.3 4-[(S) -2-Amino-3- (4-methoxycarbonyl-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride:
Intermediate 21.2 (375 mg) was esterified by dissolving it in a 3M solution of HCl in MeOH (3 ml). After 2 hours at RT, the solvent was removed and the residue was lyophilized to give 413 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．６７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３６４．１３．
２１．４ ４−［（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例５の工程５．３と同様な方法により、中間体５．２の代わりに中間体２１．３を用いて製造された。
LC-MS (B): t R = 0.67 min; [M + H] +: 364.13.
21.4 4-[(S) -2-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (4-methoxycarbonyl-phenyl) -propionyl] -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 5.3 in Example 5 using intermediate 21.3 instead of intermediate 5.2.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３０．３９； ［Ｍ−Ｈ］−： ６２８．３１．
２１．５ ４−｛（Ｓ）−３−（４−カルボキシ−フェニル）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１７の工程１７．２と同様な方法により、中間体１７．１の代わりに中間体２１．４を用いて製造された。ただし、表題化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製された。
LC-MS (B): tR = 1.26 min; [M + H] +: 630.39; [M−H] −: 628.31.
21.5 4-{(S) -3- (4-Carboxy-phenyl) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a similar manner to Example 17. Step 17.2 using Intermediate 21.4 instead of Intermediate 17.1. However, the title compound was purified by productive LC-MS (IV).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１６．１６； ［Ｍ−Ｈ］−： ６１４．３２．
LC-MS (B): tR = 1.17 min; [M + H] +: 616.16; [M−H] −: 614.32.
４−｛（Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２２．１ ４−［（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−３級ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．１と同様な方法により、Ｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨの代わりにＢｏｃ−（Ｌ）−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨを用いて製造された。
4-{(S) -3- (4-Carboxymethoxy-phenyl) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
22.1 4-[(S) -3- (4-Benzyloxy-phenyl) -2-tertiary butoxycarbonylamino-propionyl] -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by the same method as in step 1.1 of Example 1, using Boc- (L) -Tyr (Bzl) -OH instead of Z- (L) Glu (OtBu) -OH. .
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５１２．３６．
２２．２ ４−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
この化合物は、実施例５の工程５．２と同様な方法により、中間体５．１の代わりに中間体２２．１を用いて製造された。
LC-MS (C): tR = 1.04 min; [M + H] +: 512.36.
22.2 4-[(S) -2-Amino-3- (4-benzyloxy-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride:
This compound was prepared by a method similar to step 5.2 of Example 5 using intermediate 22.1 instead of intermediate 5.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．７７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４１２．３１．
２２．３ ４−｛（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例５の工程５．３と同様な方法により、中間体５．２の代わりに中間体２２．２を用いて製造された。
LC-MS (B): t R = 0.77 min; [M + H] +: 412.31.
22.3 4-{(S) -3- (4-Benzyloxy-phenyl) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 5.3 of Example 5 using intermediate 22.2 instead of intermediate 5.2.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．３２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６７８．１８．
２２．４ ４−［（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．２と同様な方法により、中間体１．１の代わりに中間体２２．３を用いて製造された。
LC-MS (B): tR = 1.32 min; [M + H] +: 678.18.
22.4 4-[(S) -2-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (4-hydroxy-phenyl) -propionyl] -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.2 in Example 1 using intermediate 22.3 instead of intermediate 1.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８８．２０； ［Ｍ−Ｈ］−： ５８６．１３．
２２．５ ４−［（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体２２．４（４１ｍｇ）と炭酸セシウム（４７ｍｇ）がＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解され、メチルブロモアセテート（１２ｍｌ）が加えられた。ＲＴで一夜攪拌後、５ｍｌの水が加えられ、混合物はＥＡによる抽出処理がされた。有機層が水、ＮａＣｌ溶液で洗浄され、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮されて、３８ｍｇの目的物を得た。
LC-MS (B): tR = 1.18 min; [M + H] +: 588.20; [M-H]-: 586.13.
22.5 4-[(S) -2-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (4-methoxycarbonylmethoxy-phenyl) -propionyl] -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
Intermediate 22.4 (41 mg) and cesium carbonate (47 mg) were dissolved in DMF (1 ml) and methyl bromoacetate (12 ml) was added. After stirring overnight at RT, 5 ml of water was added and the mixture was extracted with EA. The organic layer was washed with water, NaCl solution, dried (Na 2 SO 4 ), and concentrated under reduced pressure to obtain 38 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６６０．１８．
２２．６ ４−｛（Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１７の工程１７．２と同様な方法により、中間体１７．１の代わりに中間体２２．５を用いて製造された。ただし、表題化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（Ｖ）により精製された。
LC-MS (B): tR = 1.24 min; [M + H] +: 660.18.
22.6 4-{(S) -3- (4-Carboxymethoxy-phenyl) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a similar manner to Example 17. Step 17.2 using Intermediate 22.5 instead of Intermediate 17.1. However, the title compound was purified by productive LC-MS (V).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４６．４０； ［Ｍ−Ｈ］−： ６４４．３９．
LC-MS (B): tR = 1.16 min; [M + H] +: 646.40; [M−H] −: 644.39.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−カルボキシメトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２３．１ ６−メチル−２−フェニル−ピリミジン−４−オール：
ベンズアミジン塩酸塩（１．５６ｇ）、エチルアセトアセテート（１．２６ｍｌ）およびナトリウムメトキサイド（３０％ＭｅＯＨ溶液、３．７ｍｌ）がＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に溶解され、得られた混合物が一夜還流された。冷却後、白色の懸濁物が濾過された。固体は水で洗浄され、高度真空のもとで乾燥された。１．８３ｇの白色固体が得られた。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-carboxymethoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
23.1 6-Methyl-2-phenyl-pyrimidin-4-ol:
Benzamidine hydrochloride (1.56 g), ethyl acetoacetate (1.26 ml) and sodium methoxide (30% MeOH solution, 3.7 ml) were dissolved in EtOH (10 ml) and the resulting mixture was refluxed overnight. After cooling, the white suspension was filtered. The solid was washed with water and dried under high vacuum. 1.83 g of white solid was obtained.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．７５ ｍｉｎ； １８７．０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １８５．２０ ［Ｍ−Ｈ］−．
２３．２ ４−クロロ−６−メチル−２−フェニル−ピリミジン：
５酸化リン（８ｍｌ）が中間体２３．１（９３５ｍｇ）の攪拌された粉末にゆっくりと加えられた。溶液が２時間還流され、冷却され、砕氷の上に注意深く加えられた。３０分攪拌後、得られた懸濁液からＥＡにより２回抽出処理がされた。有機層はＮａＨＣＯ３溶液で２回洗浄され、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。ＨＶ乾燥後、９６０ｍｇの目的物が得られた。
LC-MS (A): tR = 0.75 min; 187.07 [M + H] +; 185.20 [M-H]-.
23.2 4-Chloro-6-methyl-2-phenyl-pyrimidine:
Phosphorus pentoxide (8 ml) was slowly added to the stirred powder of intermediate 23.1 (935 mg). The solution was refluxed for 2 hours, cooled and added carefully over crushed ice. After stirring for 30 minutes, the resulting suspension was extracted twice with EA. The organic layer was washed twice with NaHCO 3 solution, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo. After HV drying, 960 mg of the target product was obtained.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２０４．９６； ［Ｍ＋Ｈ］−： ２０３．２１．
２３．３ （６−メチル−２−フェニル−ピリミジン−４−イルオキシ）−酢酸メチルエステル：
グリコール酸メチル（１８８μｌ）がＮａＨ（１００ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中の懸濁液に加えられた。攪拌３０分後、中間体２３．２（５１０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液が添加された。混合物は一夜攪拌された。ＮＨ４Ｃｌ溶液が加えられ、得られた混合物がＥＡにより抽出処理された。有機層は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。粗生成物（５８０ｍｇ、純度８５％）がそのまま次の工程に用いられた。
LC-MS (A): tR = 1.28 min; [M + H] +: 204.96; [M + H]-: 203.21.
23.3 (6-Methyl-2-phenyl-pyrimidin-4-yloxy) -acetic acid methyl ester:
Methyl glycolate (188 μl) was added to a suspension of NaH (100 mg) in anhydrous DMF (3 ml). After 30 minutes of stirring, a solution of intermediate 23.2 (510 mg) in DMF (1 ml) was added. The mixture was stirred overnight. NH 4 Cl solution was added and the resulting mixture was extracted with EA. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. The crude product (580 mg, purity 85%) was used as such for the next step.
２３．４ ６−メトキシカルボニルメトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸：
２酸化セレン（２９０ｍｇ）と中間体２３．３（４５８ｍｇ）のピリジン（１８ｍｌ）溶液との混合物が６４時間還流された。冷却後、ｐＨが３−４になるまでクエン酸溶液が加えられた。混合物はＥＡにより抽出処理された。有機層はクエン酸溶液で洗浄され、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。ＮＭＲ分析によると生成物の純度は約５０％であった。それにもかかわらず、そのまま次の工程に用いられた。
23.4 6-Methoxycarbonylmethoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid:
A mixture of selenium dioxide (290 mg) and a solution of intermediate 23.3 (458 mg) in pyridine (18 ml) was refluxed for 64 hours. After cooling, the citric acid solution was added until the pH was 3-4. The mixture was extracted with EA. The organic layer was washed with citric acid solution, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. According to NMR analysis, the purity of the product was about 50%. Nevertheless, it was used as it was in the next step.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．９９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２８９．０１； ［Ｍ−Ｈ］−： ２８７．００．
２３．５ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−メトキシカルボニルメトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体２３．３（１１５ｍｇ、純度５０％）、ＨＯＢＴ水和物（４０ｍｇ）およびＥＤＣＩ塩酸塩（５８ｍｇ）がＤＭＦ（１ｍｌ）に０℃で溶解された。０℃で１５分攪拌後、４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１０３ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液が加えられ、ＲＴで１６時間攪拌が続けられた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液が加えられ、混合物はＥＡにより抽出処理された。有機層は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／４から１／１）により、３７ｍｇの目的物が得られた。
LC-MS (A): tR = 0.99 min; [M + H] +: 289.01; [M−H] −: 287.00.
23.5 4-{(S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-[(6-methoxycarbonylmethoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
Intermediate 23.3 (115 mg, 50% purity), HOBT hydrate (40 mg) and EDCI hydrochloride (58 mg) were dissolved in DMF (1 ml) at 0 ° C. After stirring at 0 ° C for 15 minutes, a solution of 4-((S) -2-amino-4-tert-butoxycarbonyl-butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester (103 mg) in DMF (0.5 ml) was added And stirring was continued for 16 hours at RT. Saturated NH 4 Cl solution was added and the mixture was extracted with EA. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. By column chromatography (EA / Hept 1/4 to 1/1), 37 mg of the desired product was obtained.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１４．１９．
２３．６ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−カルボキシメトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１７の工程１７．２と同様な方法により、中間体１７．１の代わりに中間体２３．５を用いて製造された。ただし、精製は行われなかった。
LC-MS (A): t R = 1.23 min; [M + H] +: 614.19.
23.6 ethyl 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-carboxymethoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was prepared in a similar manner to Example 17. Step 17.2 using Intermediate 23.5 instead of Intermediate 17.1. However, no purification was performed.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６００．１３； ［Ｍ−Ｈ］−： ５９８．２６．
２３．７ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−カルボキシメトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体２３．６を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.15 min; [M + H] +: 600.13; [M−H] −: 598.26.
23.7 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-carboxymethoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 23.6 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．９４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４４．０３； ［Ｍ−Ｈ］−： ５４２．０９．
LC-MS (A): t R = 0.94 min; [M + H] +: 544.03; [M-H] -: 542.09.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−プロポキシ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２４．１ ４−クロロ−６−メトキシメチル−２−フェニル−ピリミジン：
５酸化リン（２０ｍｌ）が６−メトキシメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−オール（４．３ｇ）の攪拌されている粉末の上にゆっくりと加えられた。溶液は、１時間半還流され、冷却され、砕氷の上に注意深く加えられた。３０分攪拌後、得られた懸濁液はＥＡにより２回抽出処理がされた。有機層はＮａＨＣＯ３溶液で２回洗浄され、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。高度真空乾燥後、４．１７ｇの目的物が得られた。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-propoxy-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
24.1 4-Chloro-6-methoxymethyl-2-phenyl-pyrimidine:
Phosphorus pentoxide (20 ml) was added slowly over a stirred powder of 6-methoxymethyl-2-phenyl-pyrimidin-4-ol (4.3 g). The solution was refluxed for 1.5 hours, cooled and carefully added over crushed ice. After stirring for 30 minutes, the resulting suspension was extracted twice with EA. The organic layer was washed twice with NaHCO 3 solution, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo. After high vacuum drying, 4.17 g of the desired product was obtained.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２３７．０３； ［Ｍ−Ｈ］−： ２３５．０９．
２４．２ （６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−イル）−メタノール：
ＢＢｒ３（１．８３ｍｌ）のＤＣＭ（２５ｍｌ）溶液が、中間体２４．１（４．１７ｇ）のＤＣＭ（９０ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下、０℃で注入された。０℃で３０分後、反応が終了した。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１００ｍｌ）を加えることにより反応は停止させられた。ＲＴで１時間攪拌後、混合物はＤＣＭで抽出処理され、有機層は水で洗浄され、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。得られた油状物は粉砕され、得られた固体がＨｅｐｔで洗浄された。ＨＶ乾燥後、３．２９ｇのベ−ジュ色の粉末が得られた。
LC-MS (A): t R = 1.28 min; [M + H] +: 237.03; [M-H] -: 235.09.
24.2 (6-Chloro-2-phenyl-pyrimidin-4-yl) -methanol:
A solution of BBr 3 (1.83 ml) in DCM (25 ml) was poured into a solution of intermediate 24.1 (4.17 g) in DCM (90 ml) at 0 ° C. under a stream of argon. After 30 minutes at 0 ° C., the reaction was complete. The reaction was quenched by adding Et 2 O (100 ml), water (100 ml) and 1M NaOH solution (100 ml). After stirring at RT for 1 h, the mixture was extracted with DCM and the organic layer was washed with water, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo. The resulting oil was ground and the resulting solid was washed with Hept. After HV drying, 3.29 g of beige powder was obtained.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．０５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２２３．１２； ［Ｍ−Ｈ］−： ２２１．１１．
２４．３ ６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸：
中間体２４．２（２．２ｇ）がジオキサン（５０ｍｌ）に溶解され、ＮａＯＨ（３９８ｍｇ）の水（３５０ｍｌ）溶液が加えられ、続いてＫＭｎＯ４（４．７ｇ）が加えられた。混合物は、ＲＴで２時間半攪拌された。２Ｍ ａｑ．ＨＣｌ溶液（５０ｍｌ）が溶液に加えられた。１時間攪拌し、濾過された。溶液はＥＡにより２回抽出処理された。有機層は、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。ＨＶ乾燥後、２．２４ｇの淡黄色粉末が得られた。
LC-MS (A): t R = 1.05 min; [M + H] +: 223.12; [M-H] -: 221.11.
24.3 6-Chloro-2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid:
Intermediate 24.2 (2.2 g) was dissolved in dioxane (50 ml) and a solution of NaOH (398 mg) in water (350 ml) was added followed by KMnO 4 (4.7 g). The mixture was stirred at RT for 2.5 hours. 2M aq. HCl solution (50 ml) was added to the solution. Stir for 1 hour and filter. The solution was extracted twice with EA. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. After HV drying, 2.24 g of pale yellow powder was obtained.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２３５．０２； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２３７．０３； ［Ｍ−Ｈ］−： ２３３．０８．
２４．４ ２−フェニル−６−プロポキシ−ピリミジン−４−カルボン酸
１−プロパノール（４６μｌ）がＮａＨ（２４ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中の懸濁液に０℃で加えられた。０℃で３０分攪拌後、中間体２４．３（４７ｍｇ）のＴＨＦ（０．６ｍｌ）溶液が加えられた。混合物は、ＲＴまで温められ、一夜攪拌された。１ＭＨＣｌ溶液が加えられ、得られた混合物はＥＡにより抽出処理がされた。有機層は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。粗生成物はそのまま次の工程で用いられた。
LC-MS (A): t R = 1.10 min; [M + H] +: 235.02; [M + H] +: 237.03; [M-H] -: 233.08.
24.4 2-Phenyl-6-propoxy-pyrimidine-4-carboxylic acid
1-propanol (46 μl) was added at 0 ° C. to a suspension of NaH (24 mg) in anhydrous THF (1 ml). After stirring at 0 ° C. for 30 minutes, a solution of intermediate 24.3 (47 mg) in THF (0.6 ml) was added. The mixture was warmed to RT and stirred overnight. 1M HCl solution was added and the resulting mixture was extracted with EA. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. The crude product was used as such in the next step.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２５８．７５； ［Ｍ−Ｈ］−： ２５７．０７．
２４．５ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−プロポキシ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．８と同様な方法により、中間体１．７の代わりに中間体２４．４を用いて、反応液は一夜放置され、精製は行わずに製造された。
LC-MS (A): t R = 1.18 min; [M + H] +: 258.75; [M-H] -: 257.07.
24.5 4-{(S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-propoxy-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
This compound was produced in the same manner as in Step 1.8 of Example 1, using Intermediate 24.4 instead of Intermediate 1.7, leaving the reaction solution overnight, and without purification. .
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８４．１４．
２４．６ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−プロポキシ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体２４．５を用いて製造された。
LC-MS (A): t R = 1.40 min; [M + H] +: 584.14.
24.6 4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-propoxy-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 24.5 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５２８．０８； ［Ｍ−Ｈ］−： ５２６．２１．
LC-MS (A): t R = 1.16 min; [M + H] +: 528.08; [M-H] -: 526.21.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２５．１ ６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸：
エチレングリコール（３４μｌ）が水素化ナトリウム（２４ｍｇ）の無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中の懸濁液に０℃で加えられた。０℃で３０分攪拌後、６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸（４７ｍｇ）のＴＨＦ（１．２ｍｌ）溶液が加えられた。混合物は、ＲＴまで温められ、一夜攪拌された。１Ｍ ＨＣＬ溶液が加えられ、得られた混合物はＥＡにより抽出処理がされた。有機層は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-ethoxy) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
25.1 6- (2-Hydroxy-ethoxy) -2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid:
Ethylene glycol (34 μl) was added at 0 ° C. to a suspension of sodium hydride (24 mg) in anhydrous THF (2 ml). After stirring at 0 ° C. for 30 minutes, a solution of 6-chloro-2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid (47 mg) in THF (1.2 ml) was added. The mixture was warmed to RT and stirred overnight. 1M HCL solution was added and the resulting mixture was extracted with EA. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．８４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２６０．８７； ［Ｍ−Ｈ］−： ２５９．１４．
２５．２ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．８と同様な方法により、中間体１．７の代わりに中間体２５．１を用いて製造された。
LC-MS (A): t R = 0.84 min; [M + H] +: 260.87; [M-H] -: 259.14.
25.2 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-ethoxy) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.8 of Example 1 using intermediate 25.1 instead of intermediate 1.7.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８６．２０； ［Ｍ−Ｈ］−： ５８４．２６．
２５．３ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８を中間体２５．２に置き換えて製造された。表題化合物は、生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）により精製された。
LC-MS (A): t R = 1.14 min; [M + H] +: 586.20; [M-H] -: 584.26.
25.3 4-((S) -4-Carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-ethoxy) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, substituting intermediate 25.2 for intermediate 1.8. The title compound was purified by productive LC-MS (IV).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．９２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５２９．９１； ［Ｍ−Ｈ］−： ５２８．２２．
LC-MS (A): t R = 0.92 min; [M + H] +: 529.91; [M-H] -: 528.22.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２６．１ ６−ベンジルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸：
この化合物は、実施例２５の工程２５．１と同様な方法により、エチレングリコールの代わりにベンジルアルコールを用いて製造された。
4-{(S) -2-[(6-Benzyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
26.1 6-Benzyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid:
This compound was prepared in the same manner as in Example 25, step 25.1 using benzyl alcohol instead of ethylene glycol.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３０６．７４； ［Ｍ−Ｈ］−： ３０５．１２．
２６．２ ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．８と同様な方法により、中間体１．７の代わりに中間体２６．１を用いて製造された。
LC-MS (A): t R = 1.22 min; [M + H] +: 306.74; [M-H] -: 305.12.
26.2 ethyl 4-{(S) -2-[(6-benzyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.8 in Example 1 using intermediate 26.1 instead of intermediate 1.7.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３２．１９．
２６．３ ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体２６．２を用いて製造された。表題化合物は、生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）により精製された。
LC-MS (A): t R = 1.39 min; [M + H] +: 632.19.
26.3 4-{(S) -2-[(6-Benzyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 26.2 instead of intermediate 1.8. The title compound was purified by productive LC-MS (IV).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７６．２９； ［Ｍ−Ｈ］−： ５７４．３５．
LC-MS (A): t R = 1.19 min; [M + H] +: 576.29; [M-H] -: 574.35.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロプロピルメトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２７．１ ６−シクロプロピルメトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸：
この化合物は、実施例２５の工程２５．１と同様な方法により、エチレングリコールの代わりにシクロプロピルメタノールを用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopropylmethoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
27.1 6-Cyclopropylmethoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid:
This compound was prepared in the same manner as in Example 25, Step 25.1 using cyclopropylmethanol instead of ethylene glycol.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１７ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２７０．８９； ［Ｍ−Ｈ］−： ２６９．１０．
２７．２ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロプロピルメトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．８と同様な方法により、中間体１．７の代わりに中間体２７．１を用いて製造された。
LC-MS (A): t R = 1.17min; [M + H] +: 270.89; [M-H] -: 269.10.
27.2 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopropylmethoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.8 in Example 1 using intermediate 27.1 instead of intermediate 1.7.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９６．２４．
２７．３ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロプロピルメトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体２７．２を用いて製造された。表題化合物は、生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）により精製された。
LC-MS (A): t R = 1.39 min; [M + H] +: 596.24.
27.3 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopropylmethoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 27.2 instead of intermediate 1.8. The title compound was purified by productive LC-MS (III).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４０．２７； ［Ｍ−Ｈ］−： ５３８．３３．
LC-MS (A): t R = 1.19 min; [M + H] +: 540.27; [M-H] -: 538.33.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロヘキシルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２８．１ ６−シクロヘキシルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸：
この化合物は、実施例２５の工程２５．１と同様な方法により、エチレングリコールの代わりにシクロヘキシルアルコールを用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclohexyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
28.1 6-Cyclocyclohexyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid:
This compound was produced in the same manner as in Step 25.1 of Example 25 using cyclohexyl alcohol instead of ethylene glycol.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２９８．７８； ［Ｍ−Ｈ］−： ２９７．１７．
２８．２ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロヘキシルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．８と同様な方法により、中間体１．７を中間体２８．１に置き換えて製造された。
LC-MS (A): t R = 1.32 min; [M + H] +: 298.78; [M-H] -: 297.17.
28.2 ethyl 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclohexyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 1 of Example 1, substituting intermediate 28.1 for intermediate 1.7.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．５４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２４．１１．
２８．３ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロヘキシルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体２８．２を用いて製造された。表題化合物は、生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）により精製された。
LC-MS (A): t R = 1.54 min; [M + H] +: 624.11.
28.3 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclohexyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 28.2 instead of intermediate 1.8. The title compound was purified by productive LC-MS (IV).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６８．３２； ［Ｍ−Ｈ］−： ５６６．３８．
LC-MS (A): t R = 1.27 min; [M + H] +: 568.32; [M-H] -: 566.38.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イソプロポキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２９．１ ６−イソプロポキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸：
この化合物は、実施例２５の工程２５．１と同様な方法により、エチレングリコールの代わりにイソプロピルアルコールを用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-isopropoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
29.1 6-Isopropoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid:
This compound was prepared in the same manner as in Example 25, Step 25.1 using isopropyl alcohol instead of ethylene glycol.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２５８．９３； ［Ｍ−Ｈ］−： ２５７．１４．
２９．２ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−イソプロポキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．８と同様な方法により、中間体１．７の代わりに中間体２９．１を用いて製造された。
LC-MS (A): t R = 1.17 min; [M + H] +: 258.93; [M-H] -: 257.14.
29.2 ethyl 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-isopropoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.8 of Example 1 using intermediate 29.1 instead of intermediate 1.7.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８４．０６．
２９．３ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イソプロポキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体２９．２を用いて製造された。
LC-MS (A): t R = 1.39 min; [M + H] +: 584.06.
29.3 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-isopropoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 29.2 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５２８．０８； ［Ｍ−Ｈ］−： ５２６．２１．
LC-MS (A): t R = 1.15 min; [M + H] +: 528.08; [M-H] -: 526.21.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−メトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
３０．１ ６−メトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸：
この化合物は、実施例２５の工程２５．１と同様な方法により、エチレングリコールの代わりにＭｅＯＨを用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-methoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
30.1 6-Methoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid:
This compound was prepared in the same manner as in Example 25, step 25.1 using MeOH instead of ethylene glycol.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．０３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２３１．０８； ［Ｍ−Ｈ］−： ２２９．４９．
３０．２ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−メトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．８と同様な方法により、中間体１．７の代わりに中間体３０．１を用いて製造された。
LC-MS (A): t R = 1.03 min; [M + H] +: 231.08; [M-H] -: 229.49.
30.2 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-methoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
This compound was prepared by a method similar to step 1.8 of Example 1 using intermediate 30.1 instead of intermediate 1.7.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５６．２６．
３０．３ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−メトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体３０．２を用いて製造された。
LC-MS (A): t R = 1.30 min; [M + H] +: 556.26.
30.3 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-methoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 30.2 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５００．０４； ［Ｍ−Ｈ］−： ４９８．１４．
LC-MS (A): t R = 1.37 min; [M + H] +: 500.04; [M-H] -: 498.14.
４−｛３−（３−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
３１．１ ２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル：
ＤＬ−ｍ−チロシン（１ｇ）がＨＣｌの３Ｍ ＭｅＯＨ溶液（１０ｍｌ）中、ＲＴで２時間攪拌された。溶媒は除去され、ＨＶ乾燥により１．４３ｇの目的物を得た。
4- {3- (3-carboxymethoxy-phenyl) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
31.1 2-Amino-3- (3-hydroxy-phenyl) -propionic acid methyl ester:
DL-m-tyrosine (1 g) was stirred in 3M MeOH in HCl (10 ml) at RT for 2 hours. The solvent was removed, and 1.43 g of the desired product was obtained by HV drying.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．４９ ｍｉｎ； ［Ｍ−Ｈ］−： ２３０．３２．
３１．２ ２−３級ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸メチルエステル：
中間体３１．１（１．４３ｇ）とＮＥｔ３（１．７２ｍｌ）がＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解され、Ｂｏｃ無水物（１．３５ｇ）が加えられた。混合物は、ＲＴで一夜攪拌された。２０ｍｌのＤＣＭが加えられ、混合物は水およびＮａＣｌ溶液で洗浄された。ａｑ．層はＤＣＭで再抽出され、有機層は、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮されて、１．７７ｇの目的物を得た。
LC-MS (B): t R = 0.49 min; [M-H] -: 230.32.
31.2 2-3 tertiary butoxycarbonylamino-3- (3-hydroxy-phenyl) propionic acid methyl ester:
Intermediate 31.1 (1.43 g) and NEt 3 (1.72 ml) were dissolved in THF (10 ml) and Boc anhydride (1.35 g) was added. The mixture was stirred overnight at RT. 20 ml DCM was added and the mixture was washed with water and NaCl solution. aq. The layer was re-extracted with DCM and the organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo to give 1.77 g of desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．９６ ｍｉｎ； ［Ｍ−Ｈ］−： ２９４．２０．
３１．３ ３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−３級ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル：
この化合物は、実施例２２の工程２２．５と同様な方法により、中間体２２．４の代わりに中間体３１．２を、メチルブロモアセテートの代わりにベンジルブロマイドを用いて製造された。
LC-MS (B): t R = 0.96 min; [M-H] -: 294.20.
31.3 3- (3-Benzyloxy-phenyl) -2-tertiary butoxycarbonylamino-propionic acid methyl ester:
This compound was prepared in a similar manner to Example 22 step 22.5 using intermediate 31.2 instead of intermediate 22.4 and benzyl bromide instead of methyl bromoacetate.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋： ２８６．１０．
３１．４ ３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−３級ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸：
この化合物は、実施例１７の工程１７．２と同様な方法により、中間体１７．１の代わりに中間体３１．３を用いて製造された。しかし、精製は実施されなかった。
LC-MS (B): t R = 1.17 min; [M + H-Boc] +: 286.10.
31.4 3- (3-Benzyloxy-phenyl) -2-tertiary butoxycarbonylamino-propionic acid:
This compound was prepared in a similar manner to Example 17. Step 17.2 using Intermediate 31.3 instead of Intermediate 17.1. However, no purification was performed.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９８ ｍｉｎ．
３１．５ ４−［３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−３級ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．１と同様な方法により、Ｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨの代わりに３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−３級ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を用いて製造された。
LC-MS (C): t R = 0.98 min.
31.5 4- [3- (3-Benzyloxy-phenyl) -2-tertiary butoxycarbonylamino-propionyl] -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 1.1 of Example 1 by replacing 3- (3-benzyloxy-phenyl) -2-tertiary butoxycarbonylamino instead of Z- (L) Glu (OtBu) -OH. -Produced using propionic acid.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ］＋： ５３４．１６．
３１．６ ４−［２−アミノ−３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
この化合物は、実施例５の工程５．２と同様な方法により、中間体５．１の代わりに中間体３１．５を用いて製造された。
LC-MS (B): t R = 1.15 min; [M + H + Na] +: 534.16.
31.6 4- [2-Amino-3- (3-benzyloxy-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride:
This compound was prepared by a method similar to step 5.2 of Example 5 using intermediate 31.5 instead of intermediate 5.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．７６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４１２．１９．
３１．７ ４−｛３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例５の工程５．３と同様な方法により、中間体５．２の代わりに中間体３１．６を用いて製造された。
LC-MS (B): t R = 0.76 min; [M + H] +: 412.19.
31.7 4- {3- (3-Benzyloxy-phenyl) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was prepared by a method similar to step 5.3 in Example 5 using intermediate 31.6 instead of intermediate 5.2.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．２０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６７８．０７．
３１．８ ４−［２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．２と同様な方法により、中間体１．１の代わりに中間体３１．７を用いて製造された。表題化合物は生産的ＴＬＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／１）により精製された。
LC-MS (C): t R = 1.20 min; [M + H] +: 678.07.
31.8 4- [2-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (3-hydroxy-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
This compound was prepared by a method similar to step 1.2 in Example 1 using intermediate 31.7 instead of intermediate 1.1. The title compound was purified by productive TLC (EA / Hept 1/1).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８８．２７； ［Ｍ−Ｈ］−： ５８６．６３．
３１．９ ４−［２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（３−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２２の工程２２．５と同様な方法により、中間体２２．４の代わりに中間体３１．８を、メチルブロモアセテートの代わりにエチルブロモアセテートを用いて製造された。
LC-MS (B): t R = 1.19 min; [M + H] +: 588.27; [M-H] -: 586.63.
31.9 4- [2-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (3-ethoxycarbonylmethoxy-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
This compound was prepared in a similar manner to Example 22 step 22.5 using intermediate 31.8 instead of intermediate 22.4 and ethyl bromoacetate instead of methyl bromoacetate.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６７４．５３．
３１．１０ ４−｛３−（３−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１７の工程１７．２と同様な方法により、中間体１７．１の代わりに中間体３１．９を用いて製造された。しかし、精製は実施されなかった。
LC-MS (B): t R = 1.26 min; [M + H] +: 674.53.
31.10 ethyl 4- {3- (3-carboxymethoxy-phenyl) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was prepared in a similar manner to Example 17. Step 17.2 using Intermediate 31.9 instead of Intermediate 17.1. However, no purification was performed.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４６．４０； ［Ｍ−Ｈ］−： ６４４．４６．
LC-MS (B): t R = 1.17 min; [M + H] +: 646.40; [M-H] -: 644.46.
４−｛３−（２−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体３２．１から３２．９および実施例３２の化合物（＝化合物３２．１０）は、中間体３１．１から３１．９および実施例３１の化合物（＝化合物３１．１０）の製造方法と同様な方法で、ただし、工程３２．１においてＤＬ−ｍ−チロシンをＤＬ−ｏ−チロシンに代えて製造した。
4- {3- (2-carboxymethoxy-phenyl) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
Intermediates 32.1 to 32.9 and the compound of Example 32 (= Compound 32.10) were prepared from the methods for producing Intermediates 31.1 to 31.9 and the compound of Example 31 (= Compound 31.10). In a similar manner, except that DL-m-tyrosine was replaced with DL-o-tyrosine in step 32.1.
３２．１ ２−アミノ−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸メチルエステル：
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．５０ ｍｉｎ．
３２．２ ２−３級ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸メチルエステル：
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．００ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋： １９６．１４．
３２．３ ３−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−２−３級ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステル：
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋： ２８６．１０．
３２．４ ３−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−２−３級ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸：
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ０．９９ｍｉｎ； ［Ｍ ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋： ２７２．１４．
３２．５ ４−［３−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−２−３級ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５１２．３１．
３２．６ ４−［２−アミノ−３−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．７８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４１２．１９．
３２．７ ４−｛３−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．２１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６７８．０９．
３２．８ ４−［２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８８．３４； ［Ｍ−Ｈ］−： ５８６．３３．
３２．９ ４−［２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６７４．７３．
３２．１０ ４−｛３−（２−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４６．３３； ［Ｍ−Ｈ］−： ６４４．３２．
32.1 2-Amino-3- (2-hydroxy-phenyl) propionic acid methyl ester:
LC-MS (C): t R = 0.50 min.
32.2 2-3 tertiary butoxycarbonylamino-3- (2-hydroxy-phenyl) propionic acid methyl ester:
LC-MS (B): t R = 1.00 min; [M + H-Boc] +: 196.14.
32.3 3- (2-Benzyloxy-phenyl) -2-tertiary butoxycarbonylamino-propionic acid methyl ester:
LC-MS (B): t R = 1.19 min; [M + H-Boc] +: 286.10.
32.4 3- (2-Benzyloxy-phenyl) -2-tertiary butoxycarbonylamino-propionic acid:
LC-MS (C): 0.99 min; [M + H-Boc] + : 272.14.
32.5 4- [3- (2-Benzyloxy-phenyl) -2-tertiary butoxycarbonylamino-propionyl] -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
LC-MS (C): t R = 1.05 min; [M + H] +: 512.31.
32.6 4- [2-Amino-3- (2-benzyloxy-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride:
LC-MS (B): t R = 0.78 min; [M + H] +: 412.19.
32.7 4- {3- (2-Benzyloxy-phenyl) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylate ester:
LC-MS (C): t R = 1.21 min; [M + H] +: 678.09.
32.8 4- [2-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (2-hydroxy-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
LC-MS (B): t R = 1.21 min; [M + H] +: 588.34; [M-H] -: 586.33.
32.9 4- [2-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (2-ethoxycarbonylmethoxy-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
LC-MS (B): t R = 1.27 min; [M + H] +: 674.73.
32.10 ethyl 4- {3- (2-carboxymethoxy-phenyl) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylate ester:
LC-MS (B): t R = 1.19 min; [M + H] +: 646.33; [M-H] -: 644.32.
４−｛（Ｓ）−２−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体３３．１から３３．９および実施例３３の化合物（＝化合物３３．１０）は、中間体３１．１から３１．９および実施例３１の化合物（＝化合物３１．１０）の製造方法と同様な方法で、ただし、工程３３．１においてＤＬ−ｍ−チロシンを４−ヒドロキシ−Ｌ−フェニルグリシンに代えて製造した。
4-{(S) -2- (4-Carboxymethoxy-phenyl) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -acetyl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
Intermediates 33.1 to 33.9 and the compound of Example 33 (= Compound 33.10) were prepared from the methods for producing Intermediates 31.1 to 31.9 and the compound of Example 31 (= Compound 31.10). In a similar manner, except that DL-m-tyrosine was replaced with 4-hydroxy-L-phenylglycine in step 33.1.
３３．１ （Ｓ）−アミノ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル：
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．３７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ−Ｍｅ］＋： １６５．０７．
３３．２ （Ｓ）−３級ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル：
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．９３ ｍｉｎ； ［Ｍ−Ｈ］−： ２８０．１５．
３３．３ （Ｓ）−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３級ブトキシカルボニルアミノ−酢酸メチルエステル：
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋： ２７０．１１．
３３．４ （Ｓ）−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３級ブトキシカルボニルアミノ−酢酸：
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０８ ｍｉｎ； ［Ｍ−Ｈ］−： ３５６．１６．
３３．５ ４−［（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−３級ブトキシカルボニルアミノ−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４９８．２７．
３３．６ ４−［（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．７７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３９９．３７．
３３．７ ４−｛（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．１９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６６４．０７．
３３．８ ４−［（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７４．３４．
３３．９ ４−［（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−２−（４−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６６０．５３．
３３．１０ ４−｛（Ｓ）−２−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３２．６１； ［Ｍ−Ｈ］−： ６３０．３２．
33.1 (S) -Amino- (4-hydroxy-phenyl) -acetic acid methyl ester:
LC-MS (B): t R = 0.37 min; [M + H-Me] +: 165.07.
33.2 (S) -3 tertiary butoxycarbonylamino- (4-hydroxy-phenyl) -acetic acid methyl ester:
LC-MS (B): t R = 0.93 min; [M-H] -: 280.15.
33.3 (S)-(4-Benzyloxy-phenyl) -3 tertiary butoxycarbonylamino-acetic acid methyl ester:
LC-MS (B): t R = 1.16 min; [M + H-Boc] +: 270.11.
33.4 (S)-(4-Benzyloxy-phenyl) -tertiary butoxycarbonylamino-acetic acid:
LC-MS (B): t R = 1.08 min; [M-H] -: 356.16.
33.5 4-[(S) -2- (4-Benzyloxy-phenyl) -2-tertiary butoxycarbonylamino-acetyl] -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
LC-MS (C): t R = 1.03 min; [M + H] +: 498.27.
33.6 4-[(S) -2-Amino-2- (4-benzyloxy-phenyl) -acetyl] -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride:
LC-MS (B): t R = 0.77 min; [M + H] +: 399.37.
33.7 4-{(S) -2- (4-benzyloxy-phenyl) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -acetyl} -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester:
LC-MS (C): t R = 1.19 min; [M + H] +: 664.07.
33.8 4-[(S) -2-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -2- (4-hydroxy-phenyl) -acetyl] -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
LC-MS (B): t R = 1.18 min; [M + H] +: 574.34.
33.9 4-[(S) -2-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -2- (4-ethoxycarbonylmethoxy-phenyl) -acetyl] -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
LC-MS (B): t R = 1.24 min; [M + H] +: 660.53.
33.10 4-{(S) -2- (4-carboxymethoxy-phenyl) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -acetyl} -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester:
LC-MS (B): t R = 1.17 min; [M + H] +: 632.61; [M-H] -: 630.32.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸プロプ−２−イニルエステル：
３４．１ ２−［（Ｓ）−（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン２酸 ５−３級ブチルエステル １−メチルエステル：
この化合物は、実施例５の工程５．３と同様な方法により、中間体５．２の代わりにＨ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＭｅを用いて製造された。ただし、この化合物はカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｘ １／４）により精製された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid prop-2-ynyl ester:
34.1 2-[(S)-(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanedioic acid 5-tert-butyl ester 1-methyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 5.3 in Example 5 using H-Glu (OtBu) -OMe instead of intermediate 5.2. However, this compound was purified by column chromatography (EA / Hex 1/4).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４８４．０７．
３４．２ ２−［（Ｓ）−（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン２酸 ５−３級ブチルエステル：
この化合物は、実施例１７の工程１７．２と同様な方法により、中間体１７．１の代わりに中間体３４．１を用いて製造された。ただし、この化合物はカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ １００／１０／１）により精製された。
LC-MS (A): t R = 1.46 min; [M + H] +: 484.07.
34.2 2-[(S)-(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanedioic acid 5-tert-butyl ester:
This compound was prepared in a similar manner to step 17.2 of example 17 using intermediate 34.1 instead of intermediate 17.1. However, this compound was purified by column chromatography (DCM / MeOH / AcOH 100/10/1).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４７０．０２； ［Ｍ−Ｈ］−： ４６８．２２．
３４．３ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物は、実施例５の工程５．３と同様な方法により、６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸の代わりに中間体３４．２を、および中間体５．２の代わりにピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを用いて、しかしＤＩＰＥＡを使用せずに製造された。
LC-MS (A): t R = 1.37 min; [M + H] +: 470.02; [M-H] -: 468.22.
34.3 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate benzyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 5.3 of Example 5 by replacing intermediate 34.2 in place of 6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid and intermediate 5.2. Instead, it was prepared using piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester, but without DIPEA.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．５４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６７２．２４．
３４．４ ４−［（Ｓ）−（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−５−ピペラジン−１−イル−ペンタン酸３級ブチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．２と同様な方法により、中間体１．１の代わりに中間体３４．３を用いて製造された。ただし、この化合物はカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１）で精製された。
LC-MS (A): t R = 1.54 min; [M + H] +: 672.24.
34.4 4-[(S)-(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-5-piperazin-1-yl-pentanoic acid tertiary butyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.2 in Example 1 using intermediate 34.3 instead of intermediate 1.1. However, this compound was purified by column chromatography (DCM / MeOH, 10/1).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．９５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５３８．０８．
３４．５ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸プロプ−２−イニルエステル：
中間体３４．４（３０ｍｇ）がＤＣＭ（５００μｌ）に溶解され、プロパルギルクロロホルメート（６μｌ）とトリエチルアミン（９μｌ）が加えられた。混合物は一夜攪拌され、ＤＣＭで希釈され、水で洗浄され、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。ＨＶ乾燥後、２７ｍｇの目的物が得られた。
LC-MS (A): t R = 0.95 min; [M + H] +: 538.08.
34.5 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid prop 2-Inyl ester:
Intermediate 34.4 (30 mg) was dissolved in DCM (500 μl) and propargyl chloroformate (6 μl) and triethylamine (9 μl) were added. The mixture was stirred overnight, diluted with DCM, washed with water, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo. After HV drying, 27 mg of the desired product was obtained.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６５１．２５．
３４．６ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸プロプ−２−イニルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体３４．５を用いて製造された。
LC-MS (A): t R = 1.39 min; [M + H] +: 651.25.
34.6 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid prop-2- Inyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 34.5 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６４．１２； ［Ｍ−Ｈ］−： ５６２．３２．
LC-MS (A): t R = 1.21 min; [M + H] +: 564.12; [M-H] -: 562.32.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル：
３５．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル：
この化合物は、実施例３４の工程３４．５と同様な方法により、プロパルギルクロロホルメートの代わりにブチルクロロホルメートを用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid butyl ester:
35.1 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was prepared in a manner similar to Example 34, step 34.5, using butyl chloroformate instead of propargyl chloroformate.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．５６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３８．２３．
３５．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体３５．１を用いて製造された。
LC-MS (A): t R = 1.56 min; [M + H] +: 638.23.
35.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid butyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 35.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８２．１２； ［Ｍ−Ｈ］−： ５８０．３２．
LC-MS (A): t R = 1.32 min; [M + H] +: 582.12; [M-H] -: 580.32.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸イソブチルエステル：
３６．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸イソブチルエステル：
この化合物は、実施例３４の工程３４．５と同様な方法により、プロパルギルクロロホルメートの代わりにイソブチルクロロホルメートを用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid isobutyl ester:
36.1 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate isobutyl ester:
This compound was prepared by a method similar to Example 34, step 34.5, using isobutyl chloroformate instead of propargyl chloroformate.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．５６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３８．１６．
３６．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸イソブチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体３６．１を用いて製造された。
LC-MS (A): t R = 1.56 min; [M + H] +: 638.16.
36.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid isobutyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 36.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８２．１２； ［Ｍ−Ｈ］−： ５８０．３２．
LC-MS (A): t R = 1.31 min; [M + H] +: 582.12; [M-H] -: 580.32.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル：
３７．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル：
この化合物は、実施例３４の工程３４．５と同様な方法により、プロパルギルクロロホルメートの代わりにネオペンチルクロロホルメートを用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate 2,2-dimethyl-propyl ester:
37.1 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid 2 , 2-Dimethyl-propyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Example 34, step 34.5, using neopentyl chloroformate instead of propargyl chloroformate.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．６０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６５２．１４．
３７．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体３７．１を用いて製造された。
LC-MS (A): t R = 1.60 min; [M + H] +: 652.14.
37.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid 2,2- Dimethyl-propyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 37.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９６．１８； ［Ｍ−Ｈ］−： ５９４．２４．
LC-MS (A): t R = 1.34 min; [M + H] +: 596.18; [M-H] -: 594.24.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル：
３８．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル：
この化合物は、実施例３４の工程３４．５と同様な方法により、プロパルギルクロロホルメートの代わりにイソプロピルクロロホルメートを用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid isopropyl ester:
38.1 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was prepared by a method similar to Example 34, step 34.5, using isopropyl chloroformate instead of propargyl chloroformate.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．５３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２４．２４．
３８．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体３８．１を用いて製造された。
LC-MS (A): t R = 1.53 min; [M + H] +: 624.24.
38.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid isopropyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 38.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６８．０６； ［Ｍ−Ｈ］−： ５６６．２６．
LC-MS (A): t R = 1.27 min; [M + H] +: 568.06; [M-H] -: 566.26.
（Ｓ）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタン酸：
３９．１ ４−［（Ｓ）−（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタン酸３級ブチルエステル：
この化合物は、実施例５の工程５．３と同様な方法により、６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸の代わりに２−［（Ｓ）−（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン２酸 ５−３級ブチルエステルを、および中間体５．２の代わりに１−（２−フロイル）ピペラジンを用いて、ＤＩＰＥＡを使用せずに製造された。
(S) -4-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5- [4- (furan-2-carbonyl) -piperazin-1-yl] -5-oxo -Pentanoic acid:
39.1 4-[(S)-(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5- [4- (furan-2-carbonyl) -piperazin-1-yl]- 5-Oxo-pentanoic acid tertiary butyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 5.3 of Example 5 by replacing 2-[(S)-(6-cyclopentyloxy-2) instead of 6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid. -Phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanedioic acid 5-tertiary butyl ester and 1- (2-furoyl) piperazine instead of intermediate 5.2, without DIPEA Manufactured.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３２．２７．
３９．２ （Ｓ）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタン酸：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体３９．１を用いて製造された。ただし、表題化合物は、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ、１００／１０／１）に続いて生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）によって精製された。
LC-MS (A): t R = 1.40 min; [M + H] +: 632.27.
39.2 (S) -4-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5- [4- (furan-2-carbonyl) -piperazin-1-yl]- 5-Oxo-pentanoic acid:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 39.1 instead of intermediate 1.8. However, the title compound was purified by column chromatography (DCM / MeOH / AcOH, 100/10/1) followed by productive LC-MS (III).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７６．１０； ［Ｍ−Ｈ］−： ５７４．１６．
LC-MS (A): t R = 1.18 min; [M + H] +: 576.10; [M-H] -: 574.16.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルエステル：
４０．１ ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ベンジルエステル フェニルエステル：
この化合物は、実施例３４の工程３４．５と同様な方法により、プロパルギルクロロホルメートの代わりにフェニルクロロホルメートを用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid phenyl ester:
40.1 Piperazine-1,4-dicarboxylic acid benzyl ester phenyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Example 34, step 34.5, using phenyl chloroformate instead of propargyl chloroformate.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３４０．８１．
４０．２ ピペラジン−１−カルボン酸フェニルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．２と同様な方法により、中間体１．１の代わりに中間体４０．１を用いて製造された。
LC-MS (A): t R = 1.13 min; [M + H] +: 340.81.
40.2 Piperazine-1-carboxylic acid phenyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.2 in Example 1 using intermediate 40.1 instead of intermediate 1.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．６７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋： ２４８．２４．
４０．３ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルエステル：
この化合物は、実施例５の工程５．３と同様な方法により、６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸の代わりに２−［（Ｓ）−（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン２酸 ５−３級ブチルエステルを、および中間体５．２の代わりに中間体４０．２を用いて、ＤＩＰＥＡを使用せずに製造された。
LC-MS (C): t R = 0.67 min; [M + MeCN + H] +: 248.24.
40.3 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate phenyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 5.3 of Example 5 by replacing 2-[(S)-(6-cyclopentyloxy-2) instead of 6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid. -Phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanedioic acid 5-tertiary butyl ester and intermediate 40.2 instead of intermediate 5.2, prepared without using DIPEA It was.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．５１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６５８．３２．
４０．４ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体４０．３を用いて製造された。ただし、表題化合物は、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ、１００／１０／１）により精製された。
LC-MS (A): t R = 1.51 min; [M + H] +: 658.32.
40.4 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid phenyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 40.3 instead of intermediate 1.8. However, the title compound was purified by column chromatography (DCM / MeOH / AcOH, 100/10/1).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０２．１４； ［Ｍ−Ｈ］−： ６００．２７．
LC-MS (A): t R = 1.26 min; [M + H] +: 602.14; [M-H] -: 600.27.
（Ｓ）−５−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−ペンタン酸：
４１．１ ４−ベンゾイル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：
ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５００ｍｇ）が、ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解され、混合物は０℃まで冷却された。ベンゾイルクロライド（２９０μｌ）とＮＥｔ３（３７９μｌ）が加えられた。混合物は、４８時間攪拌され、ＤＣＭで希釈され、水で洗浄され、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。ＨＶ後、６５０ｍｇの目的物が得られた。
(S) -5- (4-Benzoyl-piperazin-1-yl) -4-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-pentanoic acid:
41.1 4-Benzoyl-piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester:
Piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester (500 mg) was dissolved in DCM (5 ml) and the mixture was cooled to 0 ° C. Benzoyl chloride (290 μl) and NEt 3 (379 μl) were added. The mixture was stirred for 48 hours, diluted with DCM, washed with water, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo. After HV, 650 mg of the desired product was obtained.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．０５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３２４．８７．
４１．２ フェニル−ピペラジン−１−イル−メタノン：
この化合物は、実施例１の工程１．２と同様な方法により、中間体１．１の代わりに中間体４１．１を用いて製造された。
LC-MS (A): t R = 1.05 min; [M + H] +: 324.87.
41.2 Phenyl-piperazin-1-yl-methanone:
This compound was prepared by a method similar to step 1.2 in Example 1 using intermediate 41.1 instead of intermediate 1.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．４７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： １９１．０１．
４１．３ ５−（（Ｓ）−４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−ペンタン酸３級ブチルエステル：
この化合物は、実施例５の工程５．３と同様な方法により、６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸の代わりに２−［（Ｓ）−（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン２酸 ５−３級ブチルエステルを、および中間体５．２の代わりに中間体４１．２を用いて、ＤＩＰＥＡを使用せずに製造された。
LC-MS (A): t R = 0.47 min; [M + H] +: 191.01.
41.3 5-((S) -4-Benzoyl-piperazin-1-yl) -4-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-pentanoic acid Tertiary butyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 5.3 of Example 5 by replacing 2-[(S)-(6-cyclopentyloxy-2) instead of 6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid. -Phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanedioic acid 5-tertiary butyl ester, and intermediate 41.2 instead of intermediate 5.2, prepared without using DIPEA It was.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４２．２５．
４１．４ （Ｓ）−５−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−ペンタン酸：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体４１．３を用いて製造された。ただし、表題化合物は、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ、１００／１０／１）により精製された。
LC-MS (A): t R = 1.41 min; [M + H] +: 642.25.
41.4 (S) -5- (4-Benzoyl-piperazin-1-yl) -4-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-pentanoic acid :
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 41.3 instead of intermediate 1.8. However, the title compound was purified by column chromatography (DCM / MeOH / AcOH, 100/10/1).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８６．０７； ［Ｍ−Ｈ］−： ５８４．２０．
LC-MS (A): t R = 1.19 min; [M + H] +: 586.07; [M-H] -: 584.20.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：
４２．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物は、実施例５の工程５．３と同様な方法により、６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸の代わりに２−［（Ｓ）−（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン２酸 ５−３級ブチルエステルを、および中間体５．２の代わりにベンジル−ピペラジン−カルボキシレ−トを用いて、ＤＩＰＥＡを使用せずに製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester:
42.1 benzyl 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 5.3 of Example 5 by replacing 2-[(S)-(6-cyclopentyloxy-2) instead of 6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid. -Phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanedioic acid 5-tertiary butyl ester and benzyl-piperazine-carboxylate instead of intermediate 5.2, without DIPEA Manufactured.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．５３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６７２．３１．
４２．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体４２．１を用いて製造された。ただし、表題化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）により精製された。
LC-MS (A): t R = 1.53 min; [M + H] +: 672.31.
42.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 42.1 instead of intermediate 1.8. However, the title compound was purified by productive LC-MS (IV).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１６．２０； ［Ｍ−Ｈ］−： ６１４．２６．
LC-MS (A): t R = 1.32 min; [M + H] +: 616.20; [M-H] -: 614.26.
（Ｓ）−５−（４−ブチリル−ピペラジン−１−イル）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−ペンタン酸：
４３．１ ４−ブチリル−ピペラジン−１−カルボン酸 ３級ブチルエステル：
この化合物は、実施例４１の工程４１．１と同様な方法により、ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの代わりに１−Ｂｏｃ−ピペラジンを用い、ベンゾイルクロライドの代わりにブチリルクロライドを用いて製造された。
(S) -5- (4-Butyryl-piperazin-1-yl) -4-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-pentanoic acid:
43.1 4-Butyryl-piperazine-1-carboxylic acid tertiary butyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Example 41, step 41.1, using 1-Boc-piperazine in place of piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester and butyryl chloride in place of benzoyl chloride. It was.
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ３．３５ （ｍ， ８Ｈ）； ２．２５ （ｔ， ２Ｈ）； １．５ （ｑ， ２Ｈ）； １．４ （ｓ， ９Ｈ）； ０．８５ （ｔ， ３Ｈ）．
４３．２ １−ピペラジン−１−イル−ブタン−１−オン 塩酸塩：
この化合物は、実施例５の工程５．２と同様な方法により、中間体５．１の代わりに中間体４３．１を、ＥＡの代わりにＥｔ２Ｏを用いて製造された。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 3.35 (m, 8H); 2.25 (t, 2H); 1.5 (q, 2H); 1.4 (s, 9H); 0.85 (T, 3H).
43.2 1-Piperazin-1-yl-butan-1-one hydrochloride:
This compound was prepared in a manner similar to Example 5.2, Step 5.2, using Intermediate 43.1 instead of Intermediate 5.1 and Et 2 O instead of EA.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋ＣＦ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋： ２６８．３１．
４３．３ ５−（（Ｓ）−４−ブチリル−ピペラジン−１−イル）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−ペンタン酸３級ブチルエステル：
この化合物は、実施例５の工程５．３と同様な方法により、６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸の代わりに中間体４３．２を、および中間体５．２の代わりに１−ピペラジン−１−イル−ブタン−１−オン 塩酸塩を用いて、製造された。
LC-MS (C): t R = 0.93 min; [M + CF 3 COOH + H] +: 268.31.
43.3 5-((S) -4-butyryl-piperazin-1-yl) -4-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-pentanoic acid Tertiary butyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 5.3 of Example 5 by replacing intermediate 43.2 in place of 6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid and intermediate 5.2. Instead, it was prepared using 1-piperazin-1-yl-butan-1-one hydrochloride.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０８．３０．
４３．４ （Ｓ）−５−（４−ブチリル−ピペラジン−１−イル）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−ペンタン酸：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体４３．３を用いて製造された。ただし、表題化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）により精製された。
LC-MS (A): t R = 1.39 min; [M + H] +: 608.30.
43.4 (S) -5- (4-Butyryl-piperazin-1-yl) -4-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-pentanoic acid :
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 43.3 instead of intermediate 1.8. However, the title compound was purified by productive LC-MS (III).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５２．１４； ［Ｍ−Ｈ］−： ５５０．３４．
LC-MS (A): t R = 1.19 min; [M + H] +: 552.14; [M-H] -: 550.34.
（Ｓ）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−５−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンタン酸：
４４．１ ４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ３級ブチルエステル：
この化合物は、実施例４１の工程４１．１と同様な方法により、ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの代わりに１−Ｂｏｃ−ピペラジンを、ベンゾイルクロライドの代わりに１−プロパンスルホニルクロライドを用いて製造された。
(S) -4-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-5- [4- (propane-1-sulfonyl) -piperazin-1-yl] -Pentanoic acid:
44.1 4- (propane-1-sulfonyl) -piperazine-1-carboxylic acid tertiary butyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Example 41, step 41.1, using 1-Boc-piperazine in place of piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester and 1-propanesulfonyl chloride in place of benzoyl chloride. It was done.
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ３．８５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）； ３．３５ （ｍ， ４Ｈ）； ３．１ （ｍ， ４Ｈ）； １．６５ （ｑ， ２Ｈ）； １．４ （ｓ， ９Ｈ）； ０．９５ （ｔ， ３Ｈ）．
４４．２ １−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン 塩酸塩：
この化合物は、実施例５の工程５．２と同様な方法により、中間体５．１の代わりに中間体４４．１を、ＥＡの代わりにＥｔ２Ｏを用いて製造された。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 3.85 (br s, 2H); 3.35 (m, 4H); 3.1 (m, 4H); 1.65 (q, 2H); 4 (s, 9H); 0.95 (t, 3H).
44.2 1- (Propane-1-sulfonyl) -piperazine hydrochloride:
This compound was prepared by a method similar to that of Example 5.2, Step 5.2, using Intermediate 44.1 instead of Intermediate 5.1 and Et 2 O instead of EA.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．４５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋： ２３４．３８．
４４．３ （Ｓ）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−５−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンタン酸３級ブチルエステル：
この化合物は、実施例５の工程５．３と同様な方法により、６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸の代わりに２−［（Ｓ）−（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン２酸 ５−３級ブチルエステルを、および中間体５．２の代わりに中間体４４．２を用いて、製造された。
LC-MS (C): t R = 0.45 min; [M + MeCN + H] +: 234.38.
44.3 (S) -4-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-5- [4- (propane-1-sulfonyl) -piperazine-1 -Yl] -pentanoic acid tertiary butyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 5.3 of Example 5 by replacing 2-[(S)-(6-cyclopentyloxy-2) instead of 6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid. -Phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanedioic acid 5-tertiary butyl ester and intermediate 44.2 instead of intermediate 5.2 were prepared.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４４．１８； ［Ｍ−Ｈ］−： ６４３．９１．
４４．４ （Ｓ）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−５−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンタン酸：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体４４．３を用いて製造された。ただし、表題化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）により精製された。
LC-MS (A): t R = 1.45 min; [M + H] +: 644.18; [M-H] -: 643.91.
44.4 (S) -4-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-5- [4- (propane-1-sulfonyl) -piperazine-1 -Yl] -pentanoic acid:
This compound was prepared by a method similar to that in step 1.9 of Example 1 using intermediate 44.3 instead of intermediate 1.8. However, the title compound was purified by productive LC-MS (IV).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８８．１５； ［Ｍ−Ｈ］−： ５８６．２１．
LC-MS (A): t R = 1.20 min; [M + H] +: 588.15; [M-H] -: 586.21.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４５．１ ３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２−メチルピペラジン（１ｇ）がＭｅＯＨ（１２ｍｌ）に溶解され、ＡｃＯＨ（１．８ｍｌ）が加えられた。混合物は、０℃まで冷却され、エチルクロロホルメート（０．９５ｍｌ）が６０分以上かけて加えられた。混合物は、ＲＴまで暖められ、一夜攪拌された。水が加えられ、ＭｅＯＨが減圧除去された。残渣はトルエンにより抽出処理され、有機層は水で洗浄された。ａｑ．層は、併せて２Ｍ ＮａＯＨ溶液でｐＨ１４まで塩基性にされ、トルエンにより抽出処理された。有機層は併せてＮａＣｌ溶液で洗浄され、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮されて、９３６ｍｇの目的物が得られた。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -3-methyl-piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
45.1 3-Methyl-piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
2-Methylpiperazine (1 g) was dissolved in MeOH (12 ml) and AcOH (1.8 ml) was added. The mixture was cooled to 0 ° C. and ethyl chloroformate (0.95 ml) was added over 60 minutes. The mixture was warmed to RT and stirred overnight. Water was added and MeOH was removed under reduced pressure. The residue was extracted with toluene, and the organic layer was washed with water. aq. The layers were combined, basified with 2M NaOH solution to pH 14, and extracted with toluene. The organic layers were combined, washed with a NaCl solution, dried (Na 2 SO 4 ), and concentrated under reduced pressure to obtain 936 mg of the desired product.
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ４．１ （ｑ， ２Ｈ）； ３．９５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）； ２．９ （ｄ， １Ｈ）； ２．７５ （ｍ， ３Ｈ）； ２．４ （ｔ， １Ｈ）； １．６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； １．２５ （ｔ， ３Ｈ）； １．０５ （ｔ， ３Ｈ）．
４５．２ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例５の工程５．３と同様な方法により、６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸の代わりに２−［（Ｓ）−（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン２酸 ５−３級ブチルエステルを、および中間体５．２の代わりに中間体４５．１を用いて、ＤＩＰＥＡを使用せずに製造された。
1 H-NMR (CDCl 3 ): 4.1 (q, 2H); 3.95 (br s, 2H); 2.9 (d, 1H); 2.75 (m, 3H); 2.4 ( 1.6 (br s, 1H); 1.25 (t, 3H); 1.05 (t, 3H).
45.2 4-{(S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -3-methyl-piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 5.3 of Example 5 by replacing 2-[(S)-(6-cyclopentyloxy-2) instead of 6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid. -Phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanedioic acid 5-tertiary butyl ester, and intermediate 45.1 instead of intermediate 5.2, prepared without using DIPEA It was.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２４．１９．
４５．３ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体４５．２を用いて製造された。ただし、表題化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）により精製された。
LC-MS (A): t R = 1.49 min; [M + H] +: 624.19.
45.3 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -3-methyl-piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 45.2 instead of intermediate 1.8. However, the title compound was purified by productive LC-MS (IV).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６８．１３； ［Ｍ−Ｈ］−： ５６６．４０．
LC-MS (A): t R = 1.25 min; [M + H] +: 568.13; [M-H] -: 566.40.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４６．１ ３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物は、実施例４５の工程４５．１と同様な方法により、エチルクロロホルメートの代わりにベンジルクロロホルメートを用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
46.1 3-Methyl-piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 45.1 of Example 45 using benzyl chloroformate instead of ethyl chloroformate.
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ７．３５ （ｍ， ５Ｈ）； ５．１ （ｓ， ２Ｈ）； ４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）； ２．８ （ｍ， ４Ｈ）； ２．４５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； １．６ （ｓ， １Ｈ）； １．０５ （ｔ， ３Ｈ）．
４６．２ ２−メチル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸 ４−ベンジルエステル １−エチルエステル：
この化合物は、実施例４１の工程４１．１と同様な方法により、ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの代わりに中間体４６．１を、ベンゾイルクロライドの代わりにエチルクロロホルメートを用いて製造された。
1 H-NMR (CDCl 3 ): 7.35 (m, 5H); 5.1 (s, 2H); 4 (br s, 2H); 2.8 (m, 4H); 2.45 (br s , 1H); 1.6 (s, 1H); 1.05 (t, 3H).
46.2 2-Methyl-piperazine-1,4-dicarboxylic acid 4-benzyl ester 1-ethyl ester:
This compound is prepared by a method similar to Example 41, step 41.1, using intermediate 46.1 instead of piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester and ethyl chloroformate instead of benzoyl chloride. It was.
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ７．３５ （ｍ， ５Ｈ）； ５．１ （ｓ， ２Ｈ）； ４．２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ４．１ （ｑ， ２Ｈ）； ３．９ （ｄ， １Ｈ）； ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）； ３ （ｍ， ３Ｈ）； １．２ （ｔ， ３Ｈ）； １．０５ （ｔ， ３Ｈ）．
４６．３ ２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．２と同様な方法により、中間体１．１の代わりに中間体４６．２を用いて製造された。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 7.35 (m, 5H); 5.1 (s, 2H); 4.2 (br s, 1H); 4.1 (q, 2H); 9 (d, 1H); 3.75 (m, 2H); 3 (m, 3H); 1.2 (t, 3H); 1.05 (t, 3H).
46.3 2-Methyl-piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.2 in Example 1 using intermediate 46.2 instead of intermediate 1.1.
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ４．２ （ｍ， １Ｈ）； ４．１ （ｑ， ２Ｈ）； ３．８ （ｄ， １Ｈ）； ２．９ （ｍ， ３Ｈ）； ２．７ （ｍ， ２Ｈ）； １．６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； １．２ （２ｔ， ６Ｈ）．
４６．４ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例５の工程５．３と同様な方法により、６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸の代わりに２−［（Ｓ）−（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン２酸 ５−３級ブチルエステルを、および中間体５．２の代わりに中間体４６．３を用いて、ＤＩＰＥＡを使用せずに製造された。
1 H-NMR (CDCl 3 ): 4.2 (m, 1H); 4.1 (q, 2H); 3.8 (d, 1H); 2.9 (m, 3H); 2.7 (m , 2H); 1.6 (br s, 1H); 1.2 (2t, 6H).
46.4 4-{(S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -2-methyl-piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 5.3 of Example 5 by replacing 2-[(S)-(6-cyclopentyloxy-2) instead of 6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid. -Phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanedioic acid 5-tertiary butyl ester, and intermediate 46.3 instead of intermediate 5.2, prepared without using DIPEA It was.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．５０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２４．１７．
４６．５ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体４６．４を用いて製造された。ただし、表題化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）により精製された。
LC-MS (A): t R = 1.50 min; [M + H] +: 624.17.
46.5 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 46.4 instead of intermediate 1.8. However, the title compound was purified by productive LC-MS (IV).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６８．０６； ［Ｍ−Ｈ］−： ５６６．３３．
LC-MS (A): t R = 1.25 min; [M + H] +: 568.06; [M-H] -: 566.33.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−トランス−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４７．１ トランス−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
メタンスルホン酸（１．１３６ｍｌ）が水（１ｍｌ）に溶解され、トランス−２，５−ジメチルピペラジン（１ｇ）が加えられた。温度が４０℃より上昇しないように氷浴で冷却された。２５℃で、混合物にＥｔＯＨ（１．２ｍｌ）が加えられ、酢酸カリウムの５０％溶液を加えることによりｐＨが４−５に調整された。最後に、エチルクロロホルメートのＴＨＦ溶液が加えられた。酢酸カリウムの５０％溶液を加えることにより、再びｐＨが４に調整された。混合物は、ＲＴでさらに１時間攪拌され、減圧濃縮された。残渣はＥＡで希釈され、有機層は分離され、１Ｍ ＨＣｌ溶液で洗浄された。ａｑ．層はＮａＯＨ溶液で、ｐＨが１０になるまで塩基性化され、ＥＡにより抽出処理された。併合した有機層は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。７４０ｍｇの目的物が得られた。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -trans-2,5-dimethyl-piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
47.1 Trans-2,5-dimethyl-piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
Methanesulfonic acid (1.136 ml) was dissolved in water (1 ml) and trans-2,5-dimethylpiperazine (1 g) was added. It was cooled in an ice bath so that the temperature did not rise above 40 ° C. At 25 ° C., EtOH (1.2 ml) was added to the mixture and the pH was adjusted to 4-5 by adding a 50% solution of potassium acetate. Finally, ethyl chloroformate in THF was added. The pH was again adjusted to 4 by adding a 50% solution of potassium acetate. The mixture was stirred for an additional hour at RT and concentrated in vacuo. The residue was diluted with EA and the organic layer was separated and washed with 1M HCl solution. aq. The layer was basified with NaOH solution until the pH was 10, and extracted with EA. The combined organic layers were dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. 740 mg of the desired product was obtained.
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ４ （ｑ， ２Ｈ）； ３．９５ （ｍ， １Ｈ）； ３．４ （ｄ， １Ｈ）； ３．１ （ｄｄ， １Ｈ）； ２．９５ （ｄｄ， ２Ｈ）； ２．３ （ｄｄ， １Ｈ）； １．１５ （ｄ ａｎｄ ｔ， ６Ｈ）； １ （ｄ， ３Ｈ）．
４７．２ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−トランス−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例５の工程５．３と同様な方法により、６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸の代わりに２−［（Ｓ）−（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタン２酸 ５−３級ブチルエステルを、および中間体５．２の代わりに中間体４７．１を用いて、ＤＩＰＥＡを使用せずに製造された。
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): 4 (q, 2H); 3.95 (m, 1H); 3.4 (d, 1H); 3.1 (dd, 1H); 2.95 (dd 2.3 (dd, 1H); 1.15 (d and t, 6H); 1 (d, 3H).
47.2 4-{(S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -trans-2,5-dimethyl -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 5.3 of Example 5 by replacing 2-[(S)-(6-cyclopentyloxy-2) instead of 6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid. -Phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanedioic acid 5-tertiary butyl ester, and intermediate 47.1 instead of intermediate 5.2, prepared without DIPEA It was.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．５２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３８．２３．
４７．３ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−トランス−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体４１．３を用いて製造された。ただし、表題化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）により精製された。
LC-MS (A): t R = 1.52 min; [M + H] +: 638.23.
47.3 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -trans-2,5-dimethyl-piperazine 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 41.3 instead of intermediate 1.8. However, the title compound was purified by productive LC-MS (IV).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８２．１２； ［Ｍ−Ｈ］−： ５８０．４６．
LC-MS (A): t R = 1.27 min; [M + H] +: 582.12; [M-H] -: 580.46.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−メチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
４８．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
アルゴン気流下で、シュウ酸クロライド（０．８４３ｍｌ）が、６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸（１．１７ｇ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液に加えられ、３時間還流された。反応混合物は、０℃に冷却され、ＮＥｔ３（２．０７ｍｌ）が加えられ、続いて、４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１．７ｇ）のアセトニトリル１０ｍｌ溶液が加えられた。ＲＴでアルゴン気流下で１時間攪拌した。水が加えられ、反応混合物はＥＡにより抽出処理された。有機層は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｐｔ、１／３から１／２）による精製で、１．６１ｇの目的物が得られた。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-methylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester trifluoroacetate:
48.1 4-{(S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-[(6-chloro-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
Under an argon stream, oxalic acid chloride (0.843 ml) was added to a solution of 6-chloro-2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid (1.17 g) in acetonitrile (50 ml) and refluxed for 3 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. and NEt 3 (2.07 ml) was added followed by 4-((S) -2-amino-4-3-3 tert-butoxycarbonyl-butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid. A solution of acid ethyl ester (1.7 g) in 10 ml of acetonitrile was added. Stir at RT under an argon stream for 1 hour. Water was added and the reaction mixture was extracted with EA. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. Purification by column chromatography (EA / Hept, 1/3 to 1/2) gave 1.61 g of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３２ ｍｉｎ； ［Ｍ−Ｈ］−： ５５８．３０．
４８．２ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−メチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体４８．１（５６ｍｇ）がＴＨＦ（０．３ｍｌ）に溶解され、メチルアミンのＴＨＦ ２Ｍ溶液０．４ｍｌが加えられた。混合物は、ＲＴで４時間攪拌された。水が加えられ、混合物はＥＡにより抽出処理された。有機層は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮されて、６０ｍｇの純粋な目的物が得られた。
LC-MS (A): tR = 1.32 min; [M−H] −: 558.30.
48.2 ethyl 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-methylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
Intermediate 48.1 (56 mg) was dissolved in THF (0.3 ml) and 0.4 ml of a 2M solution of methylamine in THF was added. The mixture was stirred at RT for 4 hours. Water was added and the mixture was extracted with EA. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure to obtain 60 mg of pure target product.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５５．１１； ［Ｍ−Ｈ］−： ５５３．４５．
４８．３ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−メチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体４８．２を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.21 min; [M + H] +: 555.11; [M−H] −: 553.45.
48.3 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-methylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester trifluoro Acetate:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 48.2 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．９７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４９８．９６； ［Ｍ−Ｈ］−： ４９７．１５．
LC-MS (A): tR = 0.97 min; [M + H] +: 498.96; [M-H]-: 497.15.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
４９．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（５３ｍｇ）とプロピルアミン（３１μｌ）がＴＨＦ（０．５ｍｌ）に溶解された。混合物は、４０℃で反応が完了するまで攪拌された。水が加えられ、ＥＡによる抽出処理がされた。有機層は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮されて、６０ｍｇの純粋な目的物が得られた。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-propylamino-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester trifluoroacetate:
49.1 ethyl 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-propylamino-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-chloro-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester (53 mg) And propylamine (31 μl) were dissolved in THF (0.5 ml). The mixture was stirred at 40 ° C. until the reaction was complete. Water was added and extraction processing with EA was performed. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure to obtain 60 mg of pure target product.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８３．２３； ［Ｍ−Ｈ］−： ５８１．５０．
４９．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体４９．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.32 min; [M + H] +: 583.23; [M−H] −: 581.50.
49.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-propylamino-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester trifluoro Acetate:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 49.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５２７．０７； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５２５．２７．
LC-MS (A): tR = 1.10 min; [M + H] +: 527.07; [M + H] −: 525.27.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
５０．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、プロピルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester trifluoroacetate:
50.1 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester
This compound was prepared by a method similar to step 49.1 of Example 49 using isopropylamine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８３．３０； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５８１．５７．
５０．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体５０．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.31 min; [M + H] +: 58.330; [M + H] −: 581.57.
50.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester trifluoro Acetate:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 50.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．０８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５２７．０７； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５２５．２７．
LC-MS (A): tR = 1.08 min; [M + H] +: 527.07; [M + H]-: 525.27.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−ブチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
５１．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−ブチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、プロピルアミンの代わりにブチルアミンを用いて製造された。
4-{(S) -2-[(6-Butylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester trifluoroacetate:
51.1 ethyl 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-butylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester
This compound was prepared in the same manner as in Example 49, step 49.1, using butylamine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９７．２２．
５１．２ ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ブチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体５１．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.37 min; [M + H] +: 597.22.
51.2 4-{(S) -2-[(6-Butylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester trifluoro Acetate:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 51.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４１．０６； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５３９．３２．
LC-MS (A): tR = 1.15 min; [M + H] +: 541.06; [M + H] −: 539.32.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イソブチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
５２．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−イソブチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、プロピルアミンの代わりにイソブチルアミンを用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-isobutylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester trifluoroacetate:
52.1 ethyl 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-isobutylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester
This compound was prepared by the same method as in Example 49, step 49.1, substituting isobutylamine for propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９７．２２．
５２．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イソブチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体５２．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.37 min; [M + H] +: 597.22.
52.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-isobutylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester trifluoro Acetate:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 52.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４１．１３； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５３９．３９．
LC-MS (A): tR = 1.15 min; [M + H] +: 541.13; [M + H] −: 539.39.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
５３．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、プロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester trifluoroacetate :
53.1 4-{(S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester
This compound was prepared by the same method as in Example 49, step 49.1, substituting cyclopropylamine for propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８１．１５； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５７９．４９．
５３．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体５３．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.25 min; [M + H] +: 581.15; [M + H] −: 579.49.
53.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester tri Fluoroacetate:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 53.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．０３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５２５．０６； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５２３．３３．
LC-MS (A): tR = 1.03 min; [M + H] +: 525.06; [M + H]-: 523.33.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
５４．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、プロピルアミンの代わりにシクロペンチルアミンを用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester trifluoroacetate:
54.1 4-{(S) -4-3-3 tert-Butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester
This compound was prepared by a method similar to step 49.1 of Example 49 using cyclopentylamine in place of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０９．２１； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６０７．５４．
５４．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体５４．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.39 min; [M + H] +: 609.21; [M + H] −: 607.54.
54.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester trifluoro Acetate:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 54.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５３．１１； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５５１．１７．
LC-MS (A): tR = 1.16 min; [M + H] +: 553.11; [M + H]-: 551.17.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロヘキシルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
５５．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロヘキシルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、プロピルアミンの代わりにシクロヘキシルアミンを用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclohexylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester trifluoroacetate:
55.1 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclohexylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester
This compound was prepared by the same method as in Example 49, step 49.1, using cyclohexylamine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２３．２７．
５５．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロヘキシルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体５５．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.43 min; [M + H] +: 623.27.
55.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclohexylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester trifluoro Acetate:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 55.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６７．１６； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５６５．２９．
LC-MS (A): tR = 1.21 min; [M + H] +: 567.16; [M + H]-: 565.29.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（エトキシカルボニルメチル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
５６．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（エトキシカルボニルメチル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（４０ｍｇ）、グリシンエチルエステル塩酸塩（２３．８ｍｇ）およびＮＥｔ３（２０μｌ）がＴＨＦ（０．５ｍｌ）に溶解された。混合物は、４０℃で反応が完了するまで攪拌された。反応混合物に水が加えられ、ＥＡにより抽出処理がされた。有機層は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮されて、４１ｍｇの目的物を得た。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (ethoxycarbonylmethyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester Trifluoroacetate:
56.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (ethoxycarbonylmethyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-chloro-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester (40 mg) , Glycine ethyl ester hydrochloride (23.8 mg) and NEt 3 (20 μl) were dissolved in THF (0.5 ml). The mixture was stirred at 40 ° C. until the reaction was complete. Water was added to the reaction mixture and extracted with EA. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure to obtain 41 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２７．１５； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６２５．３４．
５６．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（エトキシカルボニルメチル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体５６．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.22 min; [M + H] +: 627.15; [M + H]-: 625.34.
56.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (ethoxycarbonylmethyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester trifluoroacetate:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 56.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．０２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７１．０４； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５６９．２４．
LC-MS (A): tR = 1.02 min; [M + H] +: 571.04; [M + H]-: 569.24.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（カルボキシメチル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
実施例５６のトリフルオロ酢酸塩（４０ｍｇ）とＬｉＯＨ（４０ｍｇ）がＴＨＦ／水（１／１、１ｍｌ）に溶解された。ＲＴで２時間攪拌後、混合物は、酸性化（１Ｍ ＨＣｌ溶液）された。ＥＡにより抽出処理がされ、得られた有機層は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮されて、目的物３６ｍｇを得た。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (carboxymethyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride salt:
The trifluoroacetate salt of Example 56 (40 mg) and LiOH (40 mg) were dissolved in THF / water (1/1, 1 ml). After stirring at RT for 2 hours, the mixture was acidified (1M HCl solution). Extraction was performed by EA, and the obtained organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure to obtain 36 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．９０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４３．０６； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５４１．１９．
LC-MS (A): tR = 0.90 min; [M + H] +: 543.06; [M + H]-: 541.19.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
５８．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、プロピルアミンの代わりにエタノールアミンを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate Ester hydrochloride:
58.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 49.1 of Example 49 using ethanolamine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８５．１７； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５８３．３７．
５８．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
中間体５８．１（４０ｍｇ）がＴＦＡ／ＤＣＭ（１／１、１ｍｌ）に溶解され、ＲＴで６時間攪拌された。混合物は減圧濃縮され、トリフルオロ酢酸エステルを開裂するために、残渣はＬｉＯＨのＴＨＦ／溶液に取り込まれた。１時間後、目的物が得られた。混合物は、酸性化され、ＥＡにより２回抽出処理された。有機層は乾燥され、減圧濃縮されて、１４ｍｇの目的の塩酸塩を得た。
LC-MS (A): tR = 1.10 min; [M + H] +: 585.17; [M + H] −: 583.37.
58.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester hydrochloride:
Intermediate 58.1 (40 mg) was dissolved in TFA / DCM (1/1, 1 ml) and stirred at RT for 6 h. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was taken up in LiOH in THF / solution to cleave the trifluoroacetic acid ester. After 1 hour, the desired product was obtained. The mixture was acidified and extracted twice with EA. The organic layer was dried and concentrated in vacuo to give 14 mg of the desired hydrochloride salt.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．９０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５２９．１５； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５２７．２１．
LC-MS (A): tR = 0.90 min; [M + H] +: 529.15; [M + H]-: 527.21.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−エトキシカルボニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
５９．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−エトキシカルボニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
この化合物は、実施例５６の工程５６．１と同様な方法により、グリシンエチルエステル塩酸塩の代わりにベータ−アラニンエチルエステル塩酸塩 エタノールアミンを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-ethoxycarbonyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester trifluoroacetate:
59.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-ethoxycarbonyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester
This compound was prepared by a method similar to step 56.1 of Example 56 using beta-alanine ethyl ester hydrochloride ethanolamine instead of glycine ethyl ester hydrochloride.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４１．３４．
５９．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−エトキシカルボニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体５９．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.25 min; [M + H] +: 641.34.
59.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-ethoxycarbonyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester trifluoroacetate:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 59.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．０２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８５．１０； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５８３．３０．
LC-MS (A): tR = 1.02 min; [M + H] +: 585.10; [M + H]-: 58.330.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−カルボキシ−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
この化合物は、実施例５７と同様な方法により、ただし、実施例５９のトリフルオロ酢酸塩を出発物質として製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-carboxy-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate Ester hydrochloride:
This compound was prepared in a similar manner as Example 57, but starting from the trifluoroacetate salt of Example 59.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．９２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５６．９７； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５５５．２５．
LC-MS (A): tR = 0.92 min; [M + H] +: 556.97; [M + H]-: 555.25.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
６１．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、プロピルアミンの代わりに３−アミノ−プロパン−１−オールを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate Ester hydrochloride:
61.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 49.1 of Example 49 using 3-amino-propan-1-ol instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９９．３０； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５９７．４３．
６１．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
この化合物は、実施例５８の工程５８．２と同様な方法により、中間体５８．１の代わりに中間体６１．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.10 min; [M + H] +: 599.30; [M + H] −: 597.43.
61.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester hydrochloride:
This compound was prepared in a similar manner to step 58.2 of example 58 using intermediate 61.1 instead of intermediate 58.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．９０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４３．０６； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５４１．４０．
LC-MS (A): tR = 0.90 min; [M + H] +: 543.06; [M + H]-: 541.40.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−カルボキシ−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
６２．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−３級ブトキシカルボニル−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
この化合物は、実施例５６の工程５６．１と同様な方法により、グリシンエチルエステル塩酸塩の代わりにＨ−γ−Ａｂｕ−ＯｔＢｕ．ＨＣｌを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-carboxy-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate Ester trifluoroacetate:
62.1 4-((S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-{[6- (3-3 Butoxycarbonyl-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester
This compound was prepared in the same manner as in Step 56 of Example 56 by replacing H-γ-Abu-OtBu. Manufactured using HCl.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６８３．１５； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６８１．３８．
６２．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−カルボキシ−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体６２．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.35 min; [M + H] +: 683.15; [M + H] −: 681.38.
62.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-carboxy-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester trifluoroacetate:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 62.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．９２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７０．９７； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５６９．３１．
LC-MS (A): tR = 0.92 min; [M + H] +: 570.97; [M + H]-: 569.31.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
６３．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、プロピルアミンの代わりに２−ジメチルアミノエチルアミンを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-dimethylamino-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester trifluoroacetate:
63.1 4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-dimethylamino-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a similar manner to Example 49, Step 49.1 using 2-dimethylaminoethylamine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．８１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１２．１１．
６３．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体６３．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 0.81 min; [M + H] +: 612.11.
63.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-dimethylamino-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester trifluoroacetate:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 63.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．７２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５６．０１； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５５４．３５．
LC-MS (A): tR = 0.72 min; [M + H] +: 556.01; [M + H] −: 554.35.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
６４．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、プロピルアミンの代わりに３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミンを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-dimethylamino-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester trifluoroacetate:
64.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (3-dimethylamino-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Example 49, step 49.1 using 3-dimethylamino-1-propylamine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．８３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２６．０７； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６２４．１７．
６４．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体６４．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 0.83 min; [M + H] +: 626.007; [M + H]-: 624.17.
64.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-dimethylamino-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester trifluoroacetate:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 64.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．７３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７０．０７； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５６８．１３．
LC-MS (A): tR = 0.73 min; [M + H] +: 570.07; [M + H] −: 568.13.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
６５．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、プロピルアミンの代わりに４−（２−アミノエチル）−モルホリンを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-morpholin-4-yl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester trifluoroacetate:
65.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-morpholin-4-yl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino}- Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Example 49, step 49.1 using 4- (2-aminoethyl) -morpholine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．８１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６５４．２３； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６５２．５０．
６５．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体６５．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 0.81 min; [M + H] +: 654.23; [M + H]-: 652.50.
65.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-morpholin-4-yl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester trifluoroacetate:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 65.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．７３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９８．０５； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５９６．３２．
LC-MS (A): tR = 0.73 min; [M + H] +: 598.05; [M + H] −: 596.32.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
６６．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、プロピルアミンの代わりに４−（３−アミノプロピル）−モルホリンを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-morpholin-4-yl-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester trifluoroacetate:
66.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (3-morpholin-4-yl-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino}- Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Example 49, step 49.1 using 4- (3-aminopropyl) -morpholine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．８２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６６８．２２； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６６６．６３．
６６．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体６６．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 0.82 min; [M + H] +: 668.22; [M + H]-: 666.63.
66.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-morpholin-4-yl-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester trifluoroacetate:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 66.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．７３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１２．０２； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６１１．４２．
LC-MS (A): tR = 0.73 min; [M + H] +: 612.02; [M + H]-: 611.42.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
６７．１ ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、プロピルアミンの代わりにベンジルアミンを用いて製造された。
4-{(S) -2-[(6-Benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester trifluoroacetate:
67.1 4-{(S) -2-[(6-Benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was prepared by a method similar to step 49.1 of Example 49 using benzylamine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３１．３０； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６２９．５７．
６７．２ ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体６７．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.32 min; [M + H] +: 631.30; [M + H]-: 629.57.
67.2 4-{(S) -2-[(6-Benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester trifluoro Acetate:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 67.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７５．１３； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５７３．３３．
LC-MS (A): tR = 1.11 min; [M + H] +: 575.13; [M + H]-: 573.33.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
６８．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、プロピルアミンの代わりに（Ｓ）−メチルベンジルアミンを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6-((S) -1-phenyl-ethylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester hydrochloride:
68.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[2-phenyl-6-((S) -1-phenyl-ethylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino}- Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 49.1 of Example 49 using (S) -methylbenzylamine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４５．２２； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６４３．４２．
６８．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体６８．１を用いて製造された。ただし、後処理は次のように行った。残渣は、ＥＡに溶解された。溶液は、１Ｍ ＬｉＯＨ溶液で洗浄され、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。残渣は、再び、ＥＡに取り込まれ、ＨＣｌの２Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液が加えられた。化合物の塩酸塩が直ちに破砕され、濾過され、ＨＶ乾燥された。
LC-MS (A): tR = 1.35 min; [M + H] +: 645.22; [M + H]-: 643.42.
68.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6-((S) -1-phenyl-ethylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 68.1 instead of intermediate 1.8. However, the post-processing was performed as follows. The residue was dissolved in EA. The solution was washed with 1M LiOH solution, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo. The residue was again taken up in EA and HCl in 2M Et 2 O was added. The hydrochloride salt of the compound was immediately crushed, filtered and HV dried.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８９．１２； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５８７．２５．
LC-MS (A): tR = 1.12 min; [M + H] +: 589.12; [M + H] −: 587.25.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
６９．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、プロピルアミンの代わりに（Ｒ）−メチルベンジルアミンを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6-((R) -1-phenyl-ethylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester hydrochloride:
69.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[2-phenyl-6-((R) -1-phenyl-ethylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino}- Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 49.1 of Example 49 using (R) -methylbenzylamine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４５．２９； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６４３．４９．
６９．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
この化合物は、実施例６８の工程６８．２と同様な方法により、中間体６８．１の代わりに中間体６９．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.34 min; [M + H] +: 645.29; [M + H]-: 643.49.
69.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6-((R) -1-phenyl-ethylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride:
This compound was prepared in a similar manner to step 68.2 of example 68 using intermediate 69.1 instead of intermediate 68.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８９．１２； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５８７．２５．
LC-MS (A): tR = 1.14 min; [M + H] +: 589.12; [M + H]-: 587.25.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
７０．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｓ）−２−３級ブトキシカルボニル−１−フェニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、プロピルアミンの代わりに３級ブチル （３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロパノエートを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((S) -2-carboxy-1-phenyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester formate:
70.1 4-((S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-{[6-((S) -2-tertiary butoxycarbonyl-1-phenyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4 -Carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Example 49, step 49.1, using tertiary butyl (3S) -3-amino-3-phenylpropanoate instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ７４５．３２．
７０．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体７０．１を用いて製造された。ただし、表題化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）によって精製された。
LC-MS (A): tR = 1.39 min; [M + H] +: 745.32.
70.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((S) -2-carboxy-1-phenyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester formate:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 70.1 instead of intermediate 1.8. However, the title compound was purified by productive LC-MS (II).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．００ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３３．１０； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６３１．３０．
LC-MS (A): tR = 1.00 min; [M + H] +: 633.10; [M + H]-: 631.30.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
７１．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−２−３級ブトキシカルボニル−１−フェニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、プロピルアミンの代わりに３級ブチル （３Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロパノエートを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -2-carboxy-1-phenyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester formate:
71.1 4-((S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -2-tertiary butoxycarbonyl-1-phenyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4 -Carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Example 49, step 49.1, using tertiary butyl (3R) -3-amino-3-phenylpropanoate instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ７４５．２５．
７１．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体７１．１を用いて製造された。ただし、表題化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）によって精製された。
LC-MS (A): tR = 1.39 min; [M + H] +: 745.25.
71.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -2-carboxy-1-phenyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester formate:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 71.1 instead of intermediate 1.8. However, the title compound was purified by productive LC-MS (II).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．９９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３３．００； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６３１．３７．
LC-MS (A): tR = 0.99 min; [M + H] +: 633.00; [M + H]-: 631.37.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フェネチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
７２．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−フェネチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、プロピルアミンの代わりにフェニルエチルアミンを用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-phenethylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester trifluoroacetate:
72.1 ethyl 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6-phenethylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was prepared in the same manner as in Example 49, step 49.1 using phenylethylamine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４５．１５； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６４３．４２．
７２．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フェネチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体７１．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.36 min; [M + H] +: 645.15; [M + H] −: 643.42.
72.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-phenethylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester trifluoro Acetate:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 71.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８９．０５； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５８７．３２．
LC-MS (A): tR = 1.16 min; [M + H] +: 589.05; [M + H]-: 587.32.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（２−フェニル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
７３．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（２−フェニル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、プロピルアミンの代わりにβ−メチルフェネチルアミンを用いて製造された。
4-((S) -4-Carboxy-2-{[2-phenyl-6- (2-phenyl-propylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate Ester formate:
73.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[2-phenyl-6- (2-phenyl-propylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Example 49, step 49.1, using β-methylphenethylamine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６５９．２８； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６５７．１３．
７３．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（２−フェニル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体７３．１を用いて製造された。ただし、表題化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）によって精製された。
LC-MS (A): tR = 1.41 min; [M + H] +: 659.28; [M + H]-: 657.13.
73.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (2-phenyl-propylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester formate:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 73.1 instead of intermediate 1.8. However, the title compound was purified by productive LC-MS (IV).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０３．０６； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６０１．３０．
LC-MS (A): tR = 1.19 min; [M + H] +: 603.06; [M + H]-: 601.30.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
７４．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、プロピルアミンの代わりに１，２−ジフェニルエチルアミンを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1,2-diphenyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester formate:
74.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (1,2-diphenyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Example 49, step 49.1, using 1,2-diphenylethylamine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ７２１．３５； ［Ｍ＋Ｈ］−： ７１９．４８．
７４．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体７４．１を用いて製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）によって精製された。
LC-MS (A): tR = 1.40 min; [M + H] +: 721.35; [M + H] −: 719.48.
74.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1,2-diphenyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester formate:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 74.1 instead of intermediate 1.8. However, the compound was purified by productive LC-MS (IV).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６６５．１３； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６６３．３０．
LC-MS (A): tR = 1.23 min; [M + H] +: 665.13; [M + H]-: 663.30.
４−（４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（トランス−２−フェニル−シクロプロピルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
７５．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（トランス−２−フェニル−シクロプロピルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例５６の工程５６．１と同様な方法により、グリシンエチルエステル塩酸塩の代わりにトランス−２−フェニルシクロプロピルアミン 塩酸塩を用いて製造された。
4- (4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (trans-2-phenyl-cyclopropylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester Formate:
75.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[2-phenyl-6- (trans-2-phenyl-cyclopropylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Example 56, step 56.1, using trans-2-phenylcyclopropylamine hydrochloride instead of glycine ethyl ester hydrochloride.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６５７．１６； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６５５．４０．
７５．２ ４−（４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（トランス−２−フェニル−シクロプロピルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体７５．１を用いて製造された。ただし、表題化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）によって精製された。
LC-MS (A): tR = 1.36 min; [M + H] +: 657.16; [M + H]-: 655.40.
75.2 4- (4-Carboxy-2-{[2-phenyl-6- (trans-2-phenyl-cyclopropylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester formate:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 75.1 instead of intermediate 1.8. However, the title compound was purified by productive LC-MS (IV).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０１．０５； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５９９．２２．
LC-MS (A): tR = 1.16 min; [M + H] +: 601.05; [M + H]-: 599.22.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（インダン−１−イルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
７６．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（インダン−１−イルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、プロピルアミンの代わりに１−アミノインダンを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (indan-1-ylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester Hydrochloride:
76.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (Indan-1-ylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Example 49, step 49.1, using 1-aminoindan instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６５７．２８．
７６．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（インダン−１−イルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
この化合物は、実施例６８の工程６８．２と同様な方法により、中間体６８．１の代わりに中間体７６．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.39 min; [M + H] +: 657.28.
76.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (indan-1-ylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester hydrochloride:
This compound was prepared in a similar manner to Example 68, step 68.2, using intermediate 76.1 instead of intermediate 68.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０１．１７； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５９９．９９．
LC-MS (A): tR = 1.19 min; [M + H] +: 601.17; [M + H]-: 599.99.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
７７．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、プロピルアミンの代わりに（Ｒ）−１−アミノインダンを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -indan-1-ylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester formate:
77.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -indan-1-ylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Example 49, step 49.1, using (R) -1-aminoindan instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６５７．３４； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６５５．２６．
７７．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体７７．１を用いて製造された。ただし、表題化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）によって精製された。
LC-MS (A): tR = 1.40 min; [M + H] +: 657.34; [M + H] −: 655.26.
77.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -indan-1-ylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester formate:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 77.1 instead of intermediate 1.8. However, the title compound was purified by productive LC-MS (IV).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０１．０６； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５９９．１５．
LC-MS (A): tR = 1.20 min; [M + H] +: 601.06; [M + H] −: 599.15.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（インダン−２−イルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
７８．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（インダン−２−イルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例５６の工程５６．１と同様な方法により、グリシンエチルエステル塩酸塩の代わりに２−アミノインダン塩酸塩を用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (indan-2-ylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester Formate:
78.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (indan-2-ylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 56.1 in Example 56 using 2-aminoindan hydrochloride instead of glycine ethyl ester hydrochloride.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６５７．２７； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６５５．３３．
７８．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（インダン−２−イルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体７８．１を用いて製造された。ただし、表題化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）によって精製された。
LC-MS (A): tR = 1.40 min; [M + H] +: 657.27; [M + H] −: 655.33.
78.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (indan-2-ylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester formate:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 78.1 instead of intermediate 1.8. However, the title compound was purified by productive LC-MS (IV).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０１．０５； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５９９．１５．
LC-MS (A): tR = 1.20 min; [M + H] +: 601.05; [M + H] −: 599.15.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−ジメチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
７９．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−ジメチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、プロピルアミンの代わりにジメチルアミンを用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-dimethylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester trifluoroacetate:
79.1 ethyl 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-dimethylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was prepared in the same manner as in Example 49, step 49.1, using dimethylamine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６９．１０．
７９．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−ジメチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体７９．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.29 min; [M + H] +: 569.10.
79.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-dimethylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester trifluoro Acetate:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 79.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．０５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５１３．０８； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５１１．１４．
LC-MS (A): tR = 1.05 min; [M + H] +: 513.08; [M + H]-: 511.14.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−アゼチジン−１−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
８０．１ ４−｛（Ｓ）−２−［（６−アゼチジン−１−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、プロピルアミンの代わりにアゼチジンを用いて製造された。
4-{(S) -2-[(6-Azetidin-1-yl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester trifluoro Acetate:
80.1 4-{(S) -2-[(6-Azetidin-1-yl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-butyryl} -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Example 49, step 49.1, using azetidine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８１．１５．
８０．２ ４−｛（Ｓ）−２−［（６−アゼチジン−１−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体８０．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.29 min; [M + H] +: 581.15.
80.2 ethyl 4-{(S) -2-[(6-azetidin-1-yl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylate Ester trifluoroacetate:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 80.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．０５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５２５．０６； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５２３．１９．
LC-MS (A): tR = 1.05 min; [M + H] +: 525.06; [M + H]-: 523.19.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
８１．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、プロピルアミンの代わりにピロリジンを用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester trifluoro Acetate:
81.1 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Example 49, step 49.1, using pyrrolidine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９５．２１．
８１．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体８１．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.36 min; [M + H] +: 595.21.
81.2 Ethyl 4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate Ester trifluoroacetate:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 81.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５３９．１２； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５３７．２５．
LC-MS (A): tR = 1.11 min; [M + H] +: 539.12; [M + H] −: 537.25.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
８２．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、プロピルアミンの代わりにピペリジンを用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-piperidin-1-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester trifluoro Acetate:
82.1 4-{(S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-piperidin-1-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 49.1 of Example 49 using piperidine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０９．２１．
８２．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体８２．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.40 min; [M + H] +: 609.21.
82.2 ethyl 4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-piperidin-1-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate Ester trifluoroacetate:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 82.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５３．１１； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５５１．３１．
LC-MS (A): tR = 1.18 min; [M + H] +: 553.11; [M + H]-: 551.31.
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（ブチル−メチル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
８３．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（ブチル−メチル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、プロピルアミンの代わりにメチルブチルアミンを用いて製造された。
4-((S) -2-{[6- (Butyl-methyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -4-carboxy-butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester Trifluoroacetate:
83.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (butyl-methyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Example 49, step 49.1, using methylbutylamine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１１．２８．
８３．２ ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（ブチル−メチル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体８０．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.43 min; [M + H] +: 611.28.
83.2 4-((S) -2-{[6- (butyl-methyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -4-carboxy-butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester trifluoroacetate:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 80.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５５．１８； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５５３．３１．
LC-MS (A): tR = 1.21 min; [M + H] +: 555.18; [M + H] −: 553.31.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
８４．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例５６の工程５６．１と同様な方法により、グリシンエチルエステル塩酸塩の代わりにアゼチジンを用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-phenylamino-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester trifluoroacetate:
84.1 ethyl 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-phenylamino-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was prepared by a method similar to step 56.1 of Example 56 using azetidine instead of glycine ethyl ester hydrochloride.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１７．３０； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６１５．２９．
８４．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体８４．１を用いて製造された。ただし、表題化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）によって精製された。
LC-MS (A): tR = 1.32 min; [M + H] +: 617.30; [M + H]-: 615.29.
84.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-phenylamino-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester trifluoro Acetate:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 84.1 instead of intermediate 1.8. However, the title compound was purified by productive LC-MS (IV).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６１．２３．
LC-MS (C): tR = 0.97 min; [M + H] +: 561.23.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
８５．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例８４の工程８４．１と同様な方法により、アニリンの代わりに４−フルオロアニリンを用いて製造された。
4-((S) -4-Carboxy-2-{[6- (4-fluoro-phenylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester:
85.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (4-fluoro-phenylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 84.1 in Example 84 using 4-fluoroaniline instead of aniline.
［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３５．５６．
８５．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体８５．１を用いて製造された。ただし、表題化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）によって精製された。
[M + H] +: 635.56.
85.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-fluoro-phenylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 85.1 instead of intermediate 1.8. However, the title compound was purified by productive LC-MS (IV).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．１３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７９．２６．
LC-MS (C): tR = 1.13 min; [M + H] +: 579.26.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−メチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
８６．１ ６−メチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル：
２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（９３０ｍｇ）、フェニルボロン酸（６１０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２６５ｍｇ）およびリン酸カリウム（２．１２ｇ）が無水ジオキサン（２５ｍｌ）に、アルゴン気流下で溶解された。混合物は、一夜還流され、水／ＥＡで後処理された。有機層は、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮され、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／５）により、８７５ｍｇの目的物を得た。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-methyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
86.1 6-Methyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester:
2-Chloro-6-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester (930 mg), phenylboronic acid (610 mg), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (265 mg) and potassium phosphate (2.12 g) were added in anhydrous dioxane ( 25 ml) was dissolved under a stream of argon. The mixture was refluxed overnight and worked up with water / EA. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ), concentrated under reduced pressure, and 875 mg of the desired product was obtained by column chromatography (EA / Hept 1/5).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２２９．０１．
８６．２ ６−メチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸：
中間体８６．１（４５６ｍｇ）がＮａＯＨ（４００ｍｇ）のＭｅＯＨ／水（４／１，５ｍｌ）溶液に溶解された。ＲＴで４時間攪拌後、ＭｅＯＨが除去され、１Ｍ ＨＣｌ溶液が加えられ、混合物は、ＥＡにより抽出処理された。有機層は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮されて、４０９ｍｇの目的物を得た。
LC-MS (A): tR = 1.12 min; [M + H] +: 229.01.
86.2 6-Methyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid:
Intermediate 86.1 (456 mg) was dissolved in a solution of NaOH (400 mg) in MeOH / water (4/1, 5 ml). After stirring at RT for 4 hours, MeOH was removed, 1M HCl solution was added and the mixture was extracted with EA. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure to obtain 409 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．９６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２１４．９１； ［Ｍ−Ｈ］−： ２１３．２５．
８６．３ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−メチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体８６．２（２１４ｍｇ）、ＨＯＢＴ水和物（１６８ｍｇ）およびＥＤＣＩ塩酸塩（２１０ｍｇ）がＤＭＦ（７ｍｌ）に溶解された。１５分攪拌後、４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（３７７ｍｇ）が加えられ、ＲＴで一夜攪拌が続けられた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液が加えられ、混合物はＥＡにより抽出処理がされた。有機層は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／３から１／１）による処理後も、化合物はまだ、いくらかの出発物質を混在していた。ＥＡに取り込まれ、Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄され、乾燥され、減圧濃縮されて、４６２ｍｇの純粋な目的物が得られた。
LC-MS (A): tR = 0.96 min; [M + H] +: 214.91; [M-H]-: 213.25.
86.3 4-{(S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-[(6-methyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
Intermediate 86.2 (214 mg), HOBT hydrate (168 mg) and EDCI hydrochloride (210 mg) were dissolved in DMF (7 ml). After stirring for 15 minutes, 4-((S) -2-amino-4-3-3butyoxycarbonyl-butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester (377 mg) was added and stirring was continued overnight at RT. Saturated NH 4 Cl solution was added and the mixture was extracted with EA. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. Even after treatment of the crude product by column chromatography (EA / Hept 1/3 to 1/1), the compound was still mixed with some starting material. It was taken up in EA, washed with Na 2 CO 3 solution, dried and concentrated under reduced pressure to give 462 mg of pure product.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４０．０９； ［Ｍ−Ｈ］−： ５３８．３６．
８６．４ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−メチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体８６．３（４４４ｍｇ）がＴＦＡ／ＤＣＭ（１／１、１２ｍｌ）に溶解され、ＲＴで２時間攪拌された。混合物は減圧濃縮され、ＨＶ乾燥されて、３９１ｍｇの目的物が得られた。
LC-MS (A): tR = 1.26 min; [M + H] +: 540.09; [M−H] −: 538.36.
86.4 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-methyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
Intermediate 86.3 (444 mg) was dissolved in TFA / DCM (1/1, 12 ml) and stirred at RT for 2 h. The mixture was concentrated under reduced pressure and HV dried to obtain 391 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．０１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４８４．００； ［Ｍ−Ｈ］−： ４８２．２７．
LC-MS (A): tR = 1.01 min; [M + H] +: 484.00; [M-H]-: 482.27.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イソプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
８７．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−イソプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
イソプロピルマグネシウムブロマイド（２９．５ｍｇ）が４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（５６ｍｇ）と鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネ−ト（１．８ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１ｍｌ）のオレンジ色溶液に、アルゴン気流下で加えられた。ＲＴで３０分攪拌後、１Ｍ ＨＣｌ溶液で反応停止され、ＥＡにより抽出処理された。有機層は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮され、５０ｍｇの目的物を得た。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-isopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
87.1 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-isopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
Isopropylmagnesium bromide (29.5 mg) is 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-chloro-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine- To an orange solution of 1-carboxylic acid ethyl ester (56 mg) and iron (III) acetylacetonate (1.8 mg) in anhydrous THF (1 ml) was added under a stream of argon. After stirring at RT for 30 min, the reaction was quenched with 1M HCl solution and extracted with EA. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure to obtain 50 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６８．０８； ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋： ５１１．８７．
８７．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イソプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体８７．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.40 min; [M + H] +: 568.08; [M + H-Boc] +: 511.87.
87.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-isopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 87.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５１１．９７； ［Ｍ−Ｈ］−： ５１０．１７．
LC-MS (A): tR = 1.14 min; [M + H] +: 511.97; [M−H] −: 510.17.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−ブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
８８．１ ４−｛４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−ブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例８６の工程８６．１と同様な方法により、２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを、フェニルボロン酸の代わりにブチルボロン酸を用いて製造された。
4-{(S) -2-[(6-Butyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
88.1 4- {4-tertiary butoxycarbonyl-2-[(6-butyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 86 of Example 86 by replacing 4-chloro-6-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester with 4-{(S) -4-3-3 butoxycarbonyl. 2-[(6-Chloro-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester was prepared using butylboronic acid instead of phenylboronic acid .
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８２．１９．
８８．２ ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体８８．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.42 min; [M + H] +: 582.19.
88.2 4-{(S) -2-[(6-Butyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 88.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５２６．１０； ［Ｍ−Ｈ］−： ５２４．２３．
LC-MS (A): tR = 1.19 min; [M + H] +: 526.10; [M−H] −: 524.23.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イソブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
８９．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−イソブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例８６の工程８６．１と同様な方法により、２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを、フェニルボロン酸の代わりにイソブチルボロン酸を用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-isobutyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
89.1 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-isobutyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
This compound was prepared in the same manner as in Step 86 of Example 86 by replacing 4-chloro-6-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester with 4-{(S) -4-3-3 butoxycarbonyl. 2-[(6-Chloro-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester was prepared using isobutylboronic acid instead of phenylboronic acid. It was.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８２．３３．
８９．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イソブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体８９．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.43 min; [M + H] +: 582.33.
89.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-isobutyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 89.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５２６．１０； ［Ｍ−Ｈ］−： ５２４．３０．
LC-MS (A): tR = 1.18 min; [M + H] +: 526.10; [M−H] −: 524.30.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
９０．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例８６の工程８６．１と同様な方法により、２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを、フェニルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
90.1 Ethyl 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 86 of Example 86 by replacing 4-chloro-6-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester with 4-{(S) -4-3-3 butoxycarbonyl. 2-[(6-Chloro-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester prepared using cyclopropylboronic acid instead of phenylboronic acid It was done.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６６．０６．
９０．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体９０．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.35 min; [M + H] +: 566.06.
90.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 90.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５１０．０３； ［Ｍ−Ｈ］−： ５０８．２３．
LC-MS (A): tR = 1.10 min; [M + H] +: 510.03; [M−H] −: 508.23.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２− ［（６−シクロペンチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
９１．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例８７の工程８７．１と同様な方法により、イソプロピルマグネシウムブロマイドをシクロペンチルマグネシウムブロマイドに代えて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
91.1 4-{(S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
This compound was produced in the same manner as in Step 87. 1 of Example 87 except that isopropyl magnesium bromide was replaced with cyclopentyl magnesium bromide.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９４．１８．
９１．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体９１．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.47 min; [M + H] +: 594.18.
91.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 91.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５３８．０８； ［Ｍ−Ｈ］−： ５３６．２１．
LC-MS (A): tR = 1.22 min; [M + H] +: 538.08; [M−H] −: 536.21.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
９２．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例８６の工程８６．１と同様な方法により、２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2,6-diphenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
92.1 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2,6-diphenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 86 of Example 86 by replacing 4-chloro-6-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester with 4-{(S) -4-3-3 butoxycarbonyl. Prepared using 2-[(6-chloro-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０２．２１．
９２．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体９２．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.41 min; [M + H] +: 602.21.
92.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(2,6-diphenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 92.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４６．１１．
LC-MS (A): tR = 1.17 min; [M + H] +: 546.11.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ｏ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
９３．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−ｏ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例８６の工程８６．１と同様な方法により、２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを、フェニルボロン酸の代わりに２−トリルボロン酸を用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-o-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
93.1 4-{(S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-o-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 86 of Example 86 by replacing 4-chloro-6-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester with 4-{(S) -4-3-3 butoxycarbonyl. 2-[(6-Chloro-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester prepared using 2-tolylboronic acid instead of phenylboronic acid It was done.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１６．１５．
９３．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ｏ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体９３．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.41 min; [M + H] +: 616.15.
93.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-o-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 93.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６０．０８； ［Ｍ−Ｈ］−： ５５８．２１．
LC-MS (A): tR = 1.20 min; [M + H] +: 560.08; [M−H] −: 558.21.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ｍ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
９４．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−ｍ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例８６の工程８６．１と同様な方法により、２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを、フェニルボロン酸の代わりに３−トリルボロン酸を用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-m-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
94.1 4-{(S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-m-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 86 of Example 86 by replacing 4-chloro-6-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester with 4-{(S) -4-3-3 butoxycarbonyl. 2-[(6-Chloro-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester prepared using 3-tolylboronic acid instead of phenylboronic acid It was done.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１６．１９．
９４．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ｍ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体９４．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.48 min; [M + H] +: 616.19.
94.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-m-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 94.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５９．９８； ［Ｍ−Ｈ］−： ５５８．２１．
LC-MS (A): tR = 1.24 min; [M + H] +: 559.98; [M−H] −: 558.21.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
９５．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例８６の工程８６．１と同様な方法により、２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを、フェニルボロン酸の代わりに４−トリルボロン酸を用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-p-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
95.1 4-{(S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-p-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 86 of Example 86 by replacing 4-chloro-6-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester with 4-{(S) -4-3-3 butoxycarbonyl. 2-[(6-Chloro-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester prepared using 4-tolylboronic acid instead of phenylboronic acid It was done.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１６．１９．
９５．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体９５．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.47 min; [M + H] +: 616.19.
95.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-p-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 95.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５９．９８； ［Ｍ−Ｈ］−： ５５８．２１．
LC-MS (A): tR = 1.23 min; [M + H] +: 559.98; [M−H] −: 558.21.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−カルボキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
９６．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−カルボキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例８６の工程８６．１と同様な方法により、２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを、フェニルボロン酸の代わりに３−カルボキシフェニルボロン酸を用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-carboxy-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
96.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (3-carboxy-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 86 of Example 86 by replacing 4-chloro-6-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester with 4-{(S) -4-3-3 butoxycarbonyl. 2-[(6-Chloro-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester instead of phenylboronic acid using 3-carboxyphenylboronic acid Manufactured.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４６．１９．
９６．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−カルボキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体９６．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.24 min; [M + H] +: 646.19.
96.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-carboxy-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 96.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．０２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８９．９６； ［Ｍ−Ｈ］−： ５８８．２０．
LC-MS (A): tR = 1.02 min; [M + H] +: 589.96; [M-H]-: 588.20.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−カルボキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
９７．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４−カルボキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例８６の工程８６．１と同様な方法により、２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを、フェニルボロン酸の代わりに４−カルボキシフェニルボロン酸を用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-carboxy-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
97.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (4-carboxy-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 86 of Example 86 by replacing 4-chloro-6-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester with 4-{(S) -4-3-3 butoxycarbonyl. 2-[(6-Chloro-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester instead of phenylboronic acid using 4-carboxyphenylboronic acid Manufactured.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４６．１２； ［Ｍ−Ｈ］−： ６４４．２５．
９７．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−カルボキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体９３．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.22 min; [M + H] +: 646.12; [M−H] −: 644.25.
97.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-carboxy-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 93.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．０３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９０．０３； ［Ｍ−Ｈ］−： ５８８．２０．
LC-MS (A): tR = 1.03 min; [M + H] +: 590.03; [M-H]-: 588.20.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
９８．１ ２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸：
この化合物は、実施例１７の工程１７．２と同様な方法により、中間体１７．１をメチル ２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボキシレ−トに代えて、ただし、精製工程は実施せずに、製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[2- (4-fluoro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
98.1 2-Chloro-6-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid:
This compound was prepared in the same manner as in Step 17.2 of Example 17, except that Intermediate 17.1 was replaced with methyl 2-chloro-6-methylpyrimidine-4-carboxylate, but the purification step was carried out. Manufactured without.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．６６ ｍｉｎ； ［Ｍ−Ｈ］−： １７１．１８．
９８．２ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体９８．１（８６３ｍｇ）が乾燥アセトニトリル（２５ｍｌ）に溶解された。シュウ酸クロライド（６３５ｍｇ）が加えられ、反応混合物は、２時間還流された。溶媒が除去され、生成物はＨＶ環境で乾燥された。残渣はアセトニトリル（２０ｍｌ）に取り込まれ、ＮＥｔ３（０．６９６ｍｌ）が加えられ、続いて４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１．７２ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液が加えられた。ＲＴで１時間攪拌後、ＥＡが加えられ、混合物はＮＨ４Ｃｌ溶液、稀ＡｃＯＨ溶液、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄された。有機層は乾燥され、減圧濃縮されて、１．６５ｇの目的物が得られた。
LC-MS (A): tR = 0.66 min; [M−H] −: 171.18.
98.2 4-{(S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-[(2-chloro-6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
Intermediate 98.1 (863 mg) was dissolved in dry acetonitrile (25 ml). Oxalic acid chloride (635 mg) was added and the reaction mixture was refluxed for 2 hours. The solvent was removed and the product was dried in an HV environment. The residue is taken up in acetonitrile (20 ml), NEt 3 (0.696 ml) is added, followed by 4-((S) -2-amino-4-tert-butoxycarbonyl-butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid A solution of ethyl ester (1.72 g) in DMF (5 ml) was added. After stirring for 1 hour at RT, EA was added and the mixture was washed with NH 4 Cl solution, dilute AcOH solution, NaHCO 3 solution. The organic layer was dried and concentrated under reduced pressure to obtain 1.65 g of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ］＋： ５１９．８５．
９８．３ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例８６の工程８６．１と同様な方法により、２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに中間体９８．２を、フェニルボロン酸の代わりに４−フルオロフェニルボロン酸を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.11 min; [M + Na + H] +: 519.85.
98.3 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[2- (4-fluoro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Example 86, step 86.1 by replacing intermediate 98.2 in place of 2-chloro-6-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester and in place of phenylboronic acid. Prepared using 4-fluorophenylboronic acid.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５８．０９； ［Ｍ−Ｈ］−： ５５６．２２．
９８．４ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体９８．３を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.28 min; [M + H] +: 558.009; [M−H] −: 556.22.
98.4 4-((S) -4-carboxy-2-{[2- (4-fluoro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 98.3 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．０４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５０２．００； ［Ｍ−Ｈ］−： ５００．２０．
LC-MS (A): tR = 1.04 min; [M + H] +: 502.00; [M-H]-: 500.20.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
９９．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例９８の工程９８．３と同様な方法により、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３−フルオロフェニルボロン酸を用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[2- (3-fluoro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
99.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[2- (3-fluoro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by the same method as in Example 98, step 98.3, using 3-fluorophenylboronic acid instead of 4-fluorophenylboronic acid.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５８．０９．
９９．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体９９．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.29 min; [M + H] +: 558.09.
99.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[2- (3-fluoro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 99.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．０４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５０１．９３； ［Ｍ−Ｈ］−： ５００．２７．
LC-MS (A): tR = 1.04 min; [M + H] +: 501.93; [M-H]-: 500.27.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
１００．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例９８の工程９８．３と同様な方法により、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに２−フルオロフェニルボロン酸を用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[2- (2-fluoro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
100.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[2- (2-fluoro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by the same method as in Example 98, step 98.3, using 2-fluorophenylboronic acid instead of 4-fluorophenylboronic acid.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５８．０９．
１００．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体１００．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.20 min; [M + H] +: 558.09.
100.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[2- (2-fluoro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 100.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．９５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５０２．００； ［Ｍ−Ｈ］−： ５００．１３．
LC-MS (A): tR = 0.95 min; [M + H] +: 502.00; [M-H]-: 500.13.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
１０１．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例９８の工程９８．３と同様な方法により、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−クロロフェニルボロン酸を用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[2- (4-chloro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
101.1 4-((S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-{[2- (4-chloro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 98.3 in Example 98 using 4-chlorophenylboronic acid instead of 4-fluorophenylboronic acid.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７３．９３．
１０１．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体１０１．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.36 min; [M + H] +: 573.93.
101.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[2- (4-chloro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 101.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．０８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５１８．００； ［Ｍ−Ｈ］−： ５１６．２０．
LC-MS (A): tR = 1.08 min; [M + H] +: 518.00; [M-H]-: 516.20.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
１０２．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例９８の工程９８．３と同様な方法により、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３−クロロフェニルボロン酸を用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[2- (3-chloro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
102.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[2- (3-chloro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 98.3 in Example 98 using 3-chlorophenylboronic acid instead of 4-fluorophenylboronic acid.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７４．０９．
１０２．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体１０２．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.35 min; [M + H] +: 574.09.
102.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[2- (3-chloro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 102.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．０９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５１７．９３； ［Ｍ−Ｈ］−： ５１６．２０．
LC-MS (A): tR = 1.09 min; [M + H] +: 517.93; [M-H]-: 516.20.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
１０３．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例９８の工程９８．３と同様な方法により、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに２−クロロフェニルボロン酸を用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[2- (2-chloro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
103.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[2- (2-chloro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 98.3 in Example 98 using 2-chlorophenylboronic acid instead of 4-fluorophenylboronic acid.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７４．０９．
１０３．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体１０３．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.23 min; [M + H] +: 574.09.
103.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[2- (2-chloro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 103.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．９７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５１８．００； ［Ｍ−Ｈ］−： ５１６．２０．
LC-MS (A): tR = 0.97 min; [M + H] +: 518.00; [M-H]-: 516.20.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２− ［（６−メチル−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
１０４．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−メチル−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例９８の工程９８．３と同様な方法により、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりにｐ−トリルボロン酸を用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-methyl-2-p-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
104.1 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-methyl-2-p-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to Step 98.3 in Example 98 using p-tolylboronic acid instead of 4-fluorophenylboronic acid.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５３．９８．
１０４．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−メチル−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体１０４．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.33 min; [M + H] +: 553.98.
104.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-methyl-2-p-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 104.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．０６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４９７．９９； ［Ｍ−Ｈ］−： ４９６．１９．
LC-MS (A): tR = 1.06 min; [M + H] +: 497.99; [M-H]-: 496.19.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−メチル−２−ｍ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
１０５．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−メチル−２−ｍ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例９８の工程９８．３と同様な方法により、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりにｍ−トリルボロン酸を用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-methyl-2-m-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
105.1 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-methyl-2-m-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
This compound was prepared by the same method as in Example 98, step 98.3, substituting m-tolylboronic acid for 4-fluorophenylboronic acid.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５３．９８．
１０５．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−メチル−２−ｍ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体１０５．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.30 min; [M + H] +: 553.98.
105.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-methyl-2-m-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 105.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．０５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４９７．９９； ［Ｍ−Ｈ］−： ４９６．１９．
LC-MS (A): tR = 1.05 min; [M + H] +: 497.99; [M-H]-: 496.19.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
１０６．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例９８の工程９８．３と同様な方法により、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−メトキシフェニルボロン酸を用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[2- (4-methoxy-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
106.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[2- (4-methoxy-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 98.3 in Example 98 using 4-methoxyphenylboronic acid instead of 4-fluorophenylboronic acid.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７０．１４．
１０６．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体１０６．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.25 min; [M + H] +: 570.14.
106.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[2- (4-methoxy-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 106.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．００ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５１４．０５； ［Ｍ−Ｈ］−： ５１２．１８．
LC-MS (A): tR = 1.00 min; [M + H] +: 514.05; [M−H] −: 512.18.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（３−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
１０７．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−（３−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例９８の工程９８．３と同様な方法により、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３−メトキシフェニルボロン酸を用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[2- (3-methoxy-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
107.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[2- (3-methoxy-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to Step 98.3 in Example 98 using 3-methoxyphenylboronic acid instead of 4-fluorophenylboronic acid.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７０．１４．
１０７．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（３−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体１０７．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.26 min; [M + H] +: 570.14.
107.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[2- (3-methoxy-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 107.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．００ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５１４．０５； ［Ｍ−Ｈ］−： ５１２．１８．
LC-MS (A): tR = 1.00 min; [M + H] +: 514.05; [M−H] −: 512.18.
４−｛２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
１０８．１ ４−｛２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体２４．３（１５０ｍｇ）、中間体４．２（１６３ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍｌ）およびＰｙＢＯＰ（４３５ｍｇ）がＤＣＭ（１０ｍｌ）に０℃で溶解された。混合物は、氷浴中で一夜攪拌された。溶媒が除去され、残渣はＥＡに取り込まれた。この溶液はＮＨ４Ｃｌ溶液、ＮａＨＣＯ３溶液およびＮａＣｌ溶液で洗浄された。ａｑ．層はＥＡにより再抽出処理され、有機層は併せて、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／２）により１７３ｍｇの目的物を得た。
4- {2-[(6-Isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -acetyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
108.1 4- {2-[(6-Chloro-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -acetyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
Intermediate 24.3 (150 mg), Intermediate 4.2 (163 mg), DIPEA (0.12 ml) and PyBOP (435 mg) were dissolved in DCM (10 ml) at 0 ° C. The mixture was stirred overnight in an ice bath. The solvent was removed and the residue was taken up in EA. This solution was washed with NH 4 Cl solution, NaHCO 3 solution and NaCl solution. aq. The layers were re-extracted with EA and the organic layers were combined, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. By column chromatography (EA / Hept 1/2), 173 mg of the desired product was obtained.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４３２．１３； ［Ｍ−Ｈ］−： ４３０．１９．
１０８．２ ４−｛２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、中間体４８．１の代わりに中間体１０８．１を、プロピルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用いて製造された。
LC-MS (B): tR = 1.08 min; [M + H] +: 432.13; [M-H]-: 430.19.
108.2 4- {2-[(6-Isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -acetyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 49, step 49.1, using intermediate 108.1 instead of intermediate 48.1, and isopropylamine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４５４．９２．
LC-MS (B): tR = 1.9 min; [M + H] +: 454.92.
４−｛２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、中間体４８．１の代わりに中間体１０８．１を、プロピルアミンの代わりにベンジルアミンを用いて製造された。
4- {2-[(6-Benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -acetyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 49, step 49.1, using intermediate 108.1 instead of intermediate 48.1, and benzylamine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５０３．０７； ［Ｍ−Ｈ］−： ５０２．５７．
LC-MS (B): tR = 1.11 min; [M + H] +: 503.07; [M−H] −: 502.57.
４−｛２−［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例８６の工程８６．１と同様な方法により、２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに中間体１０８．１を用いて製造された。
4- {2-[(2,6-diphenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -acetyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 86.1 in Example 86 using intermediate 108.1 instead of 2-chloro-6-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４７４．１５．
LC-MS (B): tR = 1.15 min; [M + H] +: 474.15.
４−｛２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例８６の工程８６．１と同様な方法により、２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに中間体１０８．１を、フェニルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を用いて製造された。
4- {2-[(6-Cyclopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -acetyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Example 86, step 86.1 by replacing intermediate 108.1 instead of 2-chloro-6-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester and phenylboronic acid. Prepared using cyclopropylboronic acid.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４３８．０４．
LC-MS (B): tR = 1.11 min; [M + H] +: 438.04.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
１１２．１ ４−｛（Ｓ）−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１０８の工程１０８．１と同様な方法により、中間体４．２の代わりに中間体５．２を用いて製造された。
4-{(S) -2-[(6-Isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3-methyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
112.1 4-{(S) -2-[(6-Chloro-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3-methyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 108.1 of Example 108, using intermediate 5.2 instead of intermediate 4.2.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４７４．１７； ［Ｍ−Ｈ］−： ４７２．５８．
１１２．２ ４−｛（Ｓ）−２−｛［６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、中間体４８．１の代わりに中間体１１２．１を、プロピルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用いて製造された。
LC-MS (B): tR = 1.16 min; [M + H] +: 474.17; [M−H] −: 472.58.
112.2 4-{(S) -2-{[6-Isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3-methyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 49, step 49.1, using intermediate 112.1 instead of intermediate 48.1 and isopropylamine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４９７．２４．
LC-MS (B): tR = 1.16 min; [M + H] +: 497.24.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、中間体４８．１の代わりに中間体１１２．１を、プロピルアミンの代わりにベンジルアミンを用いて製造された。
4-{(S) -2-[(6-Benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3-methyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 49, step 49.1, using intermediate 112.1 instead of intermediate 48.1 and benzylamine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４５．３２； ［Ｍ−Ｈ］−： ５４３．２４．
LC-MS (B): tR = 1.18 min; [M + H] +: 545.32; [M−H] −: 543.24.
４−｛（Ｓ）−２−［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例８６の工程８６．１と同様な方法により、２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに中間体１１２．１を用いて製造された。
4-{(S) -2-[(2,6-diphenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3-methyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a similar manner to that of Example 86, step 86.1, using intermediate 112.1 instead of 2-chloro-6-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５１６．５７．
LC-MS (B): tR = 1.23 min; [M + H] +: 516.57.
４−｛（Ｓ）−３−（４−カルボキシ−フェニル）−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
１１５．１ ４−｛（Ｓ）−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１０８の工程１０８．１と同様な方法により、中間体４．２の代わりに中間体２１．３を用いて製造された。
4-{(S) -3- (4-Carboxy-phenyl) -2-[(6-isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylate ethyl ester:
115.1 4-{(S) -2-[(6-Chloro-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (4-methoxycarbonyl-phenyl) -propionyl} -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a similar manner to step 108.1 of Example 108 using intermediate 21.3 instead of intermediate 4.2.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８０．０２； ［Ｍ−Ｈ］−： ５７８．３６．
１１５．２ ４−［（Ｓ）−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、中間体４８．１の代わりに中間体１１５．１を、プロピルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用いて製造された。
LC-MS (B): tR = 1.18 min; [M + H] +: 580.02; [M−H] −: 578.36.
115.2 4-[(S) -2-[(6-Isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (4-methoxycarbonyl-phenyl) -propionyl] -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 49, step 49.1, using intermediate 115.1 instead of intermediate 48.1 and isopropylamine instead of propylamine.
［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０３．２１．
１１５．３ ４−｛（Ｓ）−３−（４−カルボキシ−フェニル）−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１７の工程１７．２と同様な方法により、中間体１７．１の代わりに中間体１１５．２を用いて製造された。表題化合物は、生産的ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２％／ＡｃＯＨ １％）で精製された。
[M + H] +: 603.21.
115.3 4-{(S) -3- (4-Carboxy-phenyl) -2-[(6-isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a similar manner to Example 17. Step 17.2 using Intermediate 115.2 instead of Intermediate 17.1. The title compound was purified by productive TLC (DCM / MeOH 2% / AcOH 1%).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０９ ｍｉｎ； ［Ｍ−Ｈ］−： ５８７．３７．
LC-MS (B): tR = 1.09 min; [M−H] −: 58.737.
４−［（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−カルボキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
１１６．１ ４−［（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、中間体４８．１の代わりに中間体１１５．１を、プロピルアミンの代わりにベンジルアミンを用いて製造された。
4-[(S) -2-[(6-Benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (4-carboxy-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carboxylate ester:
116.1 4-[(S) -2-[(6-Benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (4-methoxycarbonyl-phenyl) -propionyl] -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a similar manner to step 49.1 of Example 49 using intermediate 115.1 instead of intermediate 48.1 and benzylamine instead of propylamine.
［Ｍ＋Ｈ］＋： ６５１．３３．
１１６．２ ４−［（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−カルボキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１７の工程１７．２と同様な方法により、中間体１７．１の代わりに中間体１１６．１を用いて製造された。表題化合物は、生産的ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２％／ＡｃＯＨ １％）で精製された。
[M + H] +: 651.33.
116.2 4-[(S) -2-[(6-Benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (4-carboxy-phenyl) -propionyl] -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a similar manner to Example 17. Step 17.2 using Intermediate 116.1 instead of Intermediate 17.1. The title compound was purified by productive TLC (DCM / MeOH 2% / AcOH 1%).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３７．４６； ［Ｍ−Ｈ］−： ６３５．３１．
LC-MS (B): tR = 1.12 min; [M + H] +: 637.46; [M−H] −: 635.31.
４−｛（Ｓ）−３−（４−カルボキシ−フェニル）−２−［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
１１７．１ ４−（Ｓ）−［２−［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例８６の工程８６．１と同様な方法により、２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに中間体１１５．１を用いて製造された。
4-{(S) -3- (4-carboxy-phenyl) -2-[(2,6-diphenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
117.1 4- (S)-[2-[(2,6-diphenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (4-methoxycarbonyl-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to that of Example 86, step 86.1, using intermediate 115.1 instead of 2-chloro-6-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２２．２２．
１１７．２ ４−｛（Ｓ）−３−（４−カルボキシ−フェニル）−２−［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１７の工程１７．２と同様な方法により、中間体１７．１の代わりに中間体１１７．１を用いて製造された。表題化合物は、生産的ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５％／ＡｃＯＨ １％）で精製された。
LC-MS (B): tR = 1.25 min; [M + H] +: 622.22.
117.2 4-{(S) -3- (4-carboxy-phenyl) -2-[(2,6-diphenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was prepared in a similar manner to Example 17. Step 17.2 using Intermediate 117.1 instead of Intermediate 17.1. The title compound was purified by productive TLC (DCM / MeOH 5% / AcOH 1%).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０８．３６； ［Ｍ−Ｈ］−： ６０６．３５．
LC-MS (B): tR = 1.15 min; [M + H] +: 608.36; [M−H] −: 606.35.
４−｛（Ｓ）−３−（４−カルボキシ−フェニル）−２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
１１８．１ ４−（Ｓ）−［２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例８６の工程８６．１と同様な方法により、２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに中間体１１５．１を、フェニルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を用いて製造された。
4-{(S) -3- (4-Carboxy-phenyl) -2-[(6-cyclopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylate ester:
118.1 4- (S)-[2-[(6-Cyclopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (4-methoxycarbonyl-phenyl) -propionyl] -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Example 86, step 86.1 by replacing intermediate 115.1 in place of 2-chloro-6-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester and phenylboronic acid. Prepared using cyclopropylboronic acid.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８６．４０．
１１８．２ ４−｛（Ｓ）−３−（４−カルボキシ−フェニル）−２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１７の工程１７．２と同様な方法により、中間体１７．１の代わりに中間体１１８．１を用いて製造された。表題化合物は、生産的ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５％／ＡｃＯＨ １％）で精製された。
LC-MS (B): tR = 1.20 min; [M + H] +: 586.40.
118.2 4-{(S) -3- (4-carboxy-phenyl) -2-[(6-cyclopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a similar manner to Example 17. Step 17.2 using Intermediate 118.1 instead of Intermediate 17.1. The title compound was purified by productive TLC (DCM / MeOH 5% / AcOH 1%).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７２．４０； ［Ｍ−Ｈ］−： ５７０．３９．
LC-MS (B): tR = 1.11 min; [M + H] +: 572.40; [M−H] −: 570.39.
４−｛（Ｓ）−５−カルボキシ−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
１１９．１ ４−｛（Ｓ）−５−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１０８の工程１０８．１と同様な方法により、中間体４．２の代わりに中間体３．２を用いて製造された。
4-{(S) -5-carboxy-2-[(6-isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
119.1 4-{(S) -5-tert-butoxycarbonyl-2-[(6-chloro-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
This compound was prepared by a method similar to step 108.1 of Example 108, using intermediate 3.2 instead of intermediate 4.2.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７４．３４．
１１９．２ ４−｛（Ｓ）−５−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、中間体４８．１の代わりに中間体１１９．１を、プロピルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.33 min; [M + H] +: 574.34.
119.2 4-{(S) -5-tert-butoxycarbonyl-2-[(6-isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanoyl} -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 49, step 49.1, using intermediate 119.1 instead of intermediate 48.1, and isopropylamine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９７．３２．
１１９．３ ４−｛（Ｓ）−５−カルボキシ−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体１１９．２を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.33 min; [M + H] +: 597.32.
119.3 4-{(S) -5-carboxy-2-[(6-isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 119.2 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４１．３０； ［Ｍ−Ｈ］−： ５３９．２９．
LC-MS (A): tR = 1.10 min; [M + H] +: 541.30; [M−H] −: 539.29.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−カルボキシ−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
１２０．１ ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−３級ブトキシカルボニル−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、中間体４８．１の代わりに中間体１１９．１を、プロピルアミンの代わりにベンジルアミンを用いて製造された。
4-{(S) -2-[(6-Benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-carboxy-pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
120.1 Ethyl 4-{(S) -2-[(6-benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-tert-butoxycarbonyl-pentanoyl} -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 49, step 49.1, using intermediate 119.1 instead of intermediate 48.1, and benzylamine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４５．７０； ［Ｍ−Ｈ］−： ６４３．３５．
１２０．２ ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−カルボキシ−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体１２０．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.34 min; [M + H] +: 645.70; [M−H] −: 643.35.
120.2 4-{(S) -2-[(6-Benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-carboxy-pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 120.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８９．３１； ［Ｍ−Ｈ］−： ５８７．３７．
LC-MS (A): tR = 1.12 min; [M + H] +: 589.31; [M−H] −: 58.737.
４−｛（Ｓ）−５−カルボキシ−２−［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
１２１．１ ４−｛（Ｓ）−５−３級ブトキシカルボニル−２−［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例８６の工程８６．１と同様な方法により、２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに中間体１１９．１を用いて製造された。
4-{(S) -5-carboxy-2-[(2,6-diphenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
121.1 4-{(S) -5-tert-butoxycarbonyl-2-[(2,6-diphenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 86.1 in Example 86 using intermediate 119.1 instead of 2-chloro-6-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１６．８１．
１２１．２ ４−｛（Ｓ）−５−カルボキシ−２−［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体１２１．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.42 min; [M + H] +: 616.81.
121.2 4-{(S) -5-carboxy-2-[(2,6-diphenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 121.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６０．２８； ［Ｍ−Ｈ］−： ５５８．４１．
LC-MS (A): tR = 1.19 min; [M + H] +: 560.28; [M−H] −: 558.41.
４−｛（Ｓ）−５−カルボキシ−２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
１２２．１ ４−｛（Ｓ）−５−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例８６の工程８６．１と同様な方法により、２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに中間体１１９．１を、フェニルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を用いて製造された。
4-{(S) -5-carboxy-2-[(6-cyclopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
122.1 ethyl 4-{(S) -5-tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanoyl} -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was prepared in the same manner as in Example 86, step 86.1 by replacing intermediate 119.1 instead of 2-chloro-6-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester and Prepared using cyclopropylboronic acid.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８０．３０．
１２２．２ ４−｛（Ｓ）−５−カルボキシ−２− ［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８の代わりに中間体１２２．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.38 min; [M + H] +: 580.30.
122.2 4-{(S) -5-carboxy-2-[(6-cyclopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.9 of Example 1 using intermediate 122.1 instead of intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５２４．２６； ［Ｍ−Ｈ］−： ５２２．２５．
LC-MS (A): tR = 1.12 min; [M + H] +: 524.26; [M−H] −: 522.25.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−カルバモイル−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
１２３．１ ４−｛（Ｓ）−３−カルバモイル−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１０８の工程１０８．１と同様な方法により、中間体４．２の代わりに中間体６．２を用いて製造された。
4-{(S) -2-[(6-Benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3-carbamoyl-propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
123.1 4-{(S) -3-carbamoyl-2-[(6-chloro-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 108.1 in Example 108, using intermediate 6.2 instead of intermediate 4.2.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．９９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４８９．２１； ［Ｍ−Ｈ］−： ４８７．２０．
１２３．２ ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−カルバモイル−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、中間体４８．１の代わりに中間体１２３．１を、プロピルアミンの代わりにベンジルアミンを用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 0.99 min; [M + H] +: 489.21; [M−H] −: 487.20.
123.2 4-{(S) -2-[(6-Benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3-carbamoyl-propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 49, step 49.1, using intermediate 123.1 instead of intermediate 48.1 and benzylamine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．０５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６０．１４； ［Ｍ−Ｈ］−： ５５８．４１．
LC-MS (A): tR = 1.05 min; [M + H] +: 560.14; [M-H]-: 558.41.
４−［（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
１２４．１ ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−シアノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１８の工程１８．１と同様な方法により、４−｛（Ｓ）−３−カルバモイル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］ −プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの代わりに中間体１２３．２を用いて製造された。
4-[(S) -2-[(6-Benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (2H-tetrazol-5-yl) -propionyl] -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
124.1 4-{(S) -2-[(6-Benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3-cyano-propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 18.1 of Example 18 by using 4-{(S) -3-carbamoyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino. Prepared using intermediate 123.2 instead of -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４２．２７； ［Ｍ−Ｈ］−： ５４０．４０．
１２４．２ ４−［（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１８の工程１８．２と同様な方法により、中間体１８．１の代わりに中間体１２４．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.17 min; [M + H] +: 542.27; [M−H] −: 540.40.
124.2 4-[(S) -2-[(6-Benzylamino-2-phenyl-pyrimidin-4-carbonyl) -amino] -3- (2H-tetrazol-5-yl) -propionyl] -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a similar manner to step 18.2 of example 18 using intermediate 124.1 instead of intermediate 18.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．０９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８５．２２； ［Ｍ−Ｈ］−： ５８３．３５．
LC-MS (A): tR = 1.09 min; [M + H] +: 585.22; [M-H]-: 583.35.
４−｛（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
１２５．１ ４−｛（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１０８の工程１０８．１と同様な方法により、中間体４．２の代わりに中間体２２．２を用いて製造された。
4-{(S) -3- (4-Hydroxy-phenyl) -2-[(6-isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylate ester:
125.1 4-{(S) -3- (4-Benzyloxy-phenyl) -2-[(6-chloro-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a similar manner to step 108.1 of Example 108 using intermediate 22.2 instead of intermediate 4.2.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２８．５２．
１２５．２ ４−｛（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１と同様な方法により、中間体４８．１の代わりに中間体１２５．１を、プロピルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用いて製造された。
LC-MS (B): tR = 1.26 min; [M + H] +: 628.52.
125.2 4-{(S) -3- (4-Benzyloxy-phenyl) -2-[(6-isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 49, step 49.1, using intermediate 125.1 instead of intermediate 48.1 and isopropylamine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６９９．２６； ［Ｍ−Ｈ］−： ６９７．３９．
１２５．３ ４−｛（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．２と同様な方法により、中間体１．１の代わりに中間体１２５．２を用いて製造された。
LC-MS (B): tR = 1.25 min; [M + H] +: 699.26; [M−H] −: 697.39.
125.3 4-{(S) -3- (4-hydroxy-phenyl) -2-[(6-isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by a method similar to step 1.2 in Example 1 using intermediate 125.2 instead of intermediate 1.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６１．３２．
実施例１２６から２２２の化合物はそれぞれの実施例の（ ）内に表示した実施例と同様にして製造された。ただし、対応する実施例の最後の工程は実施されていない。
LC-MS (B): tR = 1.10 min; [M + H] +: 561.32.
The compounds of Examples 126 to 222 were produced in the same manner as the examples indicated in parentheses in the respective examples. However, the last step of the corresponding embodiment is not performed.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例１）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１０．２３．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
Example 1
LC-MS (A): tR = 1.47 min; [M + H] +: 610.23.
４−｛（Ｓ）−３−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９６．２５．
4-{(S) -3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 2)
LC-MS (B): tR = 1.26 min; [M + H] +: 596.25.
４−｛（Ｓ）−５−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例３）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２４．１６．
4-{(S) -5-tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 3)
LC-MS (B): tR = 1.27 min; [M + H] +: 624.16.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−エトキシカルボニルメトキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例１７）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１２．３８．
4-{(S) -2-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-ethoxycarbonylmethoxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 17)
LC-MS (B): tR = 1.21 min; [M + H] +: 612.38.
４−［（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２１）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３０．３９； ［Ｍ−Ｈ］−： ６２８．３１．
4-[(S) -2-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (4-methoxycarbonyl-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
(Example 21)
LC-MS (B): tR = 1.26 min; [M + H] +: 630.39; [M−H] −: 628.31.
４−［（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２２）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６６０．１８．
4-[(S) -2-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (4-methoxycarbonylmethoxy-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
(Example 22)
LC-MS (B): tR = 1.24 min; [M + H] +: 660.18.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−カルボキシメトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２３）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６００．１３； ［Ｍ−Ｈ］−： ５９８．２６．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-carboxymethoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 23)
LC-MS (A): tR = 1.15 min; [M + H] +: 600.13; [M−H] −: 598.26.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−プロポキシ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２４）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８４．１４．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-propoxy-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 24)
LC-MS (A): t R = 1.40 min; [M + H] +: 584.14.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２５）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８６．２０； ［Ｍ−Ｈ］−： ５８４．２６．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-ethoxy) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
(Example 25)
LC-MS (A): tR = 1.14 min; [M + H] +: 586.20; [M−H] −: 584.26.
４−｛（Ｓ）−２− ［（６−ベンジルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２６）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３２．１９．
4-{(S) -2-[(6-Benzyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 26)
LC-MS (A): tR = 1.39 min; [M + H] +: 632.19.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロプロピルメトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２７）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９６．２４．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopropylmethoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 27)
LC-MS (A): tR = 1.39 min; [M + H] +: 596.24.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロヘキシルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２８）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．５４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２４．１１．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclohexyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 28)
LC-MS (A): tR = 1.54 min; [M + H] +: 624.11.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−イソプロポキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２９）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８４．０６．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-isopropoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 29)
LC-MS (A): tR = 1.39 min; [M + H] +: 584.06.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−メトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例３０）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５６．２６．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-methoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 30)
LC-MS (A): tR = 1.30 min; [M + H] +: 556.26.
４−［２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（３−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例３１）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６７４．５３．
4- [2-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (3-ethoxycarbonylmethoxy-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 31)
LC-MS (B): tR = 1.26 min; [M + H] +: 674.53.
４−［２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例３２）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６７４．７３．
4- [2-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (2-ethoxycarbonylmethoxy-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 32)
LC-MS (B): tR = 1.27 min; [M + H] +: 674.73.
４−［（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−２−（４−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例３３）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６６０．５３．
4-[(S) -2-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -2- (4-ethoxycarbonylmethoxy-phenyl) -acetyl] -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
(Example 33)
LC-MS (B): tR = 1.24 min; [M + H] +: 660.53.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸プロプ−２−イニルエステル：
（実施例３４）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６５１．２５．
4-{(S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid prop-2- Inyl ester:
(Example 34)
LC-MS (A): tR = 1.39 min; [M + H] +: 651.25.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル：
（実施例３５）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．５６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３８．２３．
4-{(S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid butyl ester:
(Example 35)
LC-MS (A): tR = 1.56 min; [M + H] +: 638.23.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸イソブチルエステル：
（実施例３６）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．５６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３８．１６．
4-{(S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid isobutyl ester:
(Example 36)
LC-MS (A): tR = 1.56 min; [M + H] +: 638.16.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル：
（実施例３７）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．６０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６５２．１４．
4-{(S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid 2,2- Dimethyl-propyl ester:
(Example 37)
LC-MS (A): tR = 1.60 min; [M + H] +: 652.14.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル：
（実施例３８）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．５３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２４．２４．
4-{(S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid isopropyl ester:
(Example 38)
LC-MS (A): tR = 1.53 min; [M + H] +: 624.24.
４−［（Ｓ）−（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタン酸３級ブチルエステル：
（実施例３９）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３２．２７．
4-[(S)-(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5- [4- (furan-2-carbonyl) -piperazin-1-yl] -5-oxo -Pentanoic acid tertiary butyl ester:
(Example 39)
LC-MS (A): tR = 1.40 min; [M + H] +: 632.27.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルエステル：
（実施例４０）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．５１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６５８．３２．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid phenyl ester:
(Example 40)
LC-MS (A): tR = 1.51 min; [M + H] +: 658.32.
５−（（Ｓ）−４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］ −５−オキソ−ペンタン酸３級ブチルエステル：
（実施例４１）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４２．２５．
5-((S) -4-benzoyl-piperazin-1-yl) -4-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-pentanoic acid tertiary butyl ester:
(Example 41)
LC-MS (A): tR = 1.41 min; [M + H] +: 642.25.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：
（実施例４２）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．５３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６７２．３１．
4-{(S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester:
(Example 42)
LC-MS (A): tR = 1.53 min; [M + H] +: 672.31.
５−（（Ｓ）−４−ブチリル−ピペラジン−１−イル）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］ −５−オキソ−ペンタン酸３級ブチルエステル：
（実施例４３）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０８．３０．
5-((S) -4-butyryl-piperazin-1-yl) -4-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-pentanoic acid tertiary butyl ester:
(Example 43)
LC-MS (A): tR = 1.39 min; [M + H] +: 608.30.
（Ｓ）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−５−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンタン酸３級ブチルエステル：
（実施例４４）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４４．１８； ［Ｍ−Ｈ］−： ６４３．９１．
(S) -4-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-5- [4- (propane-1-sulfonyl) -piperazin-1-yl] -Pentanoic acid tertiary butyl ester:
(Example 44)
LC-MS (A): t R = 1.45 min; [M + H] +: 644.18; [M-H] -: 643.91.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２− ［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４５）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２４．１９．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -3-methyl-piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
(Example 45)
LC-MS (A): tR = 1.49 min; [M + H] +: 624.19.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４６）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．５０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２４．１７．
4-{(S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
(Example 46)
LC-MS (A): tR = 1.50 min; [M + H] +: 624.17.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−トランス−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４７）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．５２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３８．２３．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -trans-2,5-dimethyl-piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 47)
LC-MS (A): tR = 1.52 min; [M + H] +: 638.23.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−メチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４８）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５５．１１； ［Ｍ−Ｈ］−： ５５３．４５．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-methylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 48)
LC-MS (A): tR = 1.21 min; [M + H] +: 555.11; [M−H] −: 553.45.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２− ［（２−フェニル−６−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４９）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８３．２３； ［Ｍ−Ｈ］−： ５８１．５０．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-propylamino-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 49)
LC-MS (A): tR = 1.32 min; [M + H] +: 583.23; [M−H] −: 581.50.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例５０）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８３．３０； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５８１．５７．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 50)
LC-MS (A): tR = 1.31 min; [M + H] +: 58.330; [M + H] −: 581.57.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−ブチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例５１）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９７．２２．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-butylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 51)
LC-MS (A): tR = 1.37 min; [M + H] +: 597.22.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−イソブチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例５２）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９７．２２．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-isobutylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 52)
LC-MS (A): tR = 1.37 min; [M + H] +: 597.22.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例５３）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８１．１５； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５７９．４９．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 53)
LC-MS (A): tR = 1.25 min; [M + H] +: 581.15; [M + H] −: 579.49.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例５４）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０９．２１； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６０７．５４．
4-{(S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 54)
LC-MS (A): tR = 1.39 min; [M + H] +: 609.21; [M + H] −: 607.54.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロヘキシルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例５５）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２３．２７．
4-{(S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-[(6-cyclohexylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 55)
LC-MS (A): tR = 1.43 min; [M + H] +: 623.27.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（エトキシカルボニルメチル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例５６）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２７．１５； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６２５．３４．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (ethoxycarbonylmethyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
(Example 56)
LC-MS (A): tR = 1.22 min; [M + H] +: 627.15; [M + H]-: 625.34.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例５８）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８５．１７； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５８３．３７．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
(Example 58)
LC-MS (A): tR = 1.10 min; [M + H] +: 585.17; [M + H] −: 583.37.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−エトキシカルボニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例５９）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４１．３４．
4-((S) -4-3-3butoxycarbonyl-2-{[6- (2-ethoxycarbonyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester:
(Example 59)
LC-MS (A): tR = 1.25 min; [M + H] +: 641.34.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例６１）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９９．３０； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５９７．４３．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
(Example 61)
LC-MS (A): tR = 1.10 min; [M + H] +: 599.30; [M + H] −: 597.43.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−３級ブトキシカルボニル−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例６２）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６８３．１５； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６８１．３８．
4-((S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-{[6- (3-3 Butoxycarbonyl-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 62)
LC-MS (A): tR = 1.35 min; [M + H] +: 683.15; [M + H] −: 681.38.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例６３）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．８１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１２．１１．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-dimethylamino-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester:
(Example 63)
LC-MS (A): tR = 0.81 min; [M + H] +: 612.11.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例６４）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．８３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２６．０７； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６２４．１７．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (3-dimethylamino-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester:
(Example 64)
LC-MS (A): tR = 0.83 min; [M + H] +: 626.007; [M + H]-: 624.17.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例６５）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．８１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６５４．２３； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６５２．５０．
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-morpholin-4-yl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 65)
LC-MS (A): tR = 0.81 min; [M + H] +: 654.23; [M + H]-: 652.50.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例６６）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．８２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６６８．２２； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６６６．６３．
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-morpholin-4-yl-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
Example 66
LC-MS (A): tR = 0.82 min; [M + H] +: 668.22; [M + H]-: 666.63.
４−｛（Ｓ）−２− ［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例６７）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３１．３０； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６２９．５７．
4-{(S) -2-[(6-Benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 67)
LC-MS (A): tR = 1.32 min; [M + H] +: 631.30; [M + H]-: 629.57.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例６８）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４５．２２； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６４３．４２．
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[2-phenyl-6-((S) -1-phenyl-ethylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
Example 68
LC-MS (A): tR = 1.35 min; [M + H] +: 645.22; [M + H]-: 643.42.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例６９）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４５．２９； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６４３．４９．
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[2-phenyl-6-((R) -1-phenyl-ethylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 69)
LC-MS (A): tR = 1.34 min; [M + H] +: 645.29; [M + H]-: 643.49.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｓ）−２−３級ブトキシカルボニル−１−フェニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例７０）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ７４５．３２．
4-((S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-{[6-((S) -2-tertiary butoxycarbonyl-1-phenyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -Amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 70)
LC-MS (A): tR = 1.39 min; [M + H] +: 745.32.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−２−３級ブトキシカルボニル−１−フェニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例７１）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ７４５．２５．
4-((S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -2-tertiary butoxycarbonyl-1-phenyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -Amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 71)
LC-MS (A): tR = 1.39 min; [M + H] +: 745.25.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−フェネチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例７２）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４５．１５； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６４３．４２．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-phenethylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 72)
LC-MS (A): tR = 1.36 min; [M + H] +: 645.15; [M + H] −: 643.42.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（２−フェニル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例７３）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６５９．２８； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６５７．１３．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[2-phenyl-6- (2-phenyl-propylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
(Example 73)
LC-MS (A): tR = 1.41 min; [M + H] +: 659.28; [M + H]-: 657.13.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例７４）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ７２１．３５； ［Ｍ＋Ｈ］−： ７１９．４８．
4-((S) -4-3-3butoxycarbonyl-2-{[6- (1,2-diphenyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 74)
LC-MS (A): t R = 1.40 min; [M + H] +: 721.35; [M + H] -: 719.48.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（トランス−２−フェニル−シクロプロピルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例７５）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６５７．１６； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６５５．４０．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[2-phenyl-6- (trans-2-phenyl-cyclopropylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 75)
LC-MS (A): tR = 1.36 min; [M + H] +: 657.16; [M + H]-: 655.40.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（インダン−１−イルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例７６）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６５７．２８．
4-((S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-{[6- (indan-1-ylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
(Example 76)
LC-MS (A): tR = 1.39 min; [M + H] +: 657.28.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例７７）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６５７．３４； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６５５．２６．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -indan-1-ylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 77)
LC-MS (A): tR = 1.40 min; [M + H] +: 657.34; [M + H] −: 655.26.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（インダン−２−イルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例７８）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６５７．２７； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６５５．３３．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (indan-2-ylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
(Example 78)
LC-MS (A): tR = 1.40 min; [M + H] +: 657.27; [M + H] −: 655.33.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−ジメチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例７９）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６９．１０．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-dimethylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 79)
LC-MS (A): tR = 1.29 min; [M + H] +: 569.10.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−アゼチジン−１−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例８０）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８１．１５．
4-{(S) -2-[(6-Azetidin-1-yl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
(Example 80)
LC-MS (A): tR = 1.29 min; [M + H] +: 581.15.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例８１）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９５．２１．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
(Example 81)
LC-MS (A): tR = 1.36 min; [M + H] +: 595.21.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例８２）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０９．２１．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-piperidin-1-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
(Example 82)
LC-MS (A): tR = 1.40 min; [M + H] +: 609.21.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（ブチル−メチル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例８３）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１１．２８．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (butyl-methyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
(Example 83)
LC-MS (A): tR = 1.43 min; [M + H] +: 611.28.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例８４）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１７．３０； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６１５．２９．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-phenylamino-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 84)
LC-MS (A): tR = 1.32 min; [M + H] +: 617.30; [M + H]-: 615.29.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例８５）
［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３５．５６．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (4-fluoro-phenylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
(Example 85)
[M + H] +: 635.56.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−メチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例８６）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４０．０９； ［Ｍ−Ｈ］−： ５３８．３６．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-methyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 86)
LC-MS (A): tR = 1.26 min; [M + H] +: 540.09; [M−H] −: 538.36.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−イソプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例８７）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６８．０８； ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋： ５１１．８７．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-isopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 87)
LC-MS (A): tR = 1.40 min; [M + H] +: 568.08; [M + H-Boc] +: 511.87.
４−｛４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−ブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例８８）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８２．１９．
4- {4-tertiary butoxycarbonyl-2-[(6-butyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 88)
LC-MS (A): tR = 1.42 min; [M + H] +: 582.19.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−イソブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例８９）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８２．３３．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-isobutyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
Example 89
LC-MS (A): tR = 1.43 min; [M + H] +: 582.33.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例９０）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６６．０６．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 90)
LC-MS (A): tR = 1.35 min; [M + H] +: 566.06.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例９１）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９４．１８．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 91)
LC-MS (A): t R = 1.47 min; [M + H] +: 594.18.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例９２）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０２．２１．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2,6-diphenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 92)
LC-MS (A): tR = 1.41 min; [M + H] +: 602.21.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−ｏ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例９３）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１６．１５．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-o-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 93)
LC-MS (A): tR = 1.41 min; [M + H] +: 616.15.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−ｍ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例９４）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１６．１９．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-m-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 94)
LC-MS (A): tR = 1.48 min; [M + H] +: 616.19.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例９５）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１６．１９．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-p-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 95)
LC-MS (A): tR = 1.47 min; [M + H] +: 616.19.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−カルボキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例９６）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４６．１９．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (3-carboxy-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
Example 96
LC-MS (A): tR = 1.24 min; [M + H] +: 646.19.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４−カルボキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例９７）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４６．１２； ［Ｍ−Ｈ］−： ６４４．２５．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (4-carboxy-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
(Example 97)
LC-MS (A): tR = 1.22 min; [M + H] +: 646.12; [M−H] −: 644.25.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例９８）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５８．０９； ［Ｍ−Ｈ］−： ５５６．２２．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[2- (4-fluoro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
(Example 98)
LC-MS (A): tR = 1.28 min; [M + H] +: 558.009; [M−H] −: 556.22.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例９９）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５８．０９．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[2- (3-fluoro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
Example 99
LC-MS (A): tR = 1.29 min; [M + H] +: 558.09.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例１００）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５８．０９．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[2- (2-fluoro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
(Example 100)
LC-MS (A): tR = 1.20 min; [M + H] +: 558.09.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例１０１）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７３．９３．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[2- (4-chloro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
(Example 101)
LC-MS (A): tR = 1.36 min; [M + H] +: 573.93.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例１０２）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７４．０９．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[2- (3-chloro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
(Example 102)
LC-MS (A): tR = 1.35 min; [M + H] +: 574.09.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例１０３）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７４．０９．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[2- (2-chloro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
(Example 103)
LC-MS (A): tR = 1.23 min; [M + H] +: 574.09.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−メチル−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例１０４）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５３．９８．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-methyl-2-p-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 104)
LC-MS (A): tR = 1.33 min; [M + H] +: 553.98.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−メチル−２−ｍ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例１０５）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５３．９８．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-methyl-2-m-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 105)
LC-MS (A): tR = 1.30 min; [M + H] +: 553.98.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例１０６）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７０．１４．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[2- (4-methoxy-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
(Example 106)
LC-MS (A): tR = 1.25 min; [M + H] +: 570.14.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−（３−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例１０７）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７０．１４．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[2- (3-methoxy-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
(Example 107)
LC-MS (A): tR = 1.26 min; [M + H] +: 570.14.
４−［（Ｓ）−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例１１５）
［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０３．２１．
4-[(S) -2-[(6-Isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (4-methoxycarbonyl-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
(Example 115)
[M + H] + : 603.21.
４−［（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例１１６）
［Ｍ＋Ｈ］＋： ６５１．３３．
4-[(S) -2-[(6-Benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (4-methoxycarbonyl-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
(Example 116)
[M + H] +: 651.33.
４−（Ｓ）−［２−［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例１１７）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２２．２２．
4- (S)-[2-[(2,6-Diphenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (4-methoxycarbonyl-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 117)
LC-MS (B): tR = 1.25 min; [M + H] +: 622.22.
４−［（Ｓ）−２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例１１８）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８６．４０．
4-[(S) -2-[(6-Cyclopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (4-methoxycarbonyl-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
(Example 118)
LC-MS (B): tR = 1.20 min; [M + H] +: 586.40.
４−｛（Ｓ）−５−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例１１９）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９７．３２．
4-{(S) -5-tert-butoxycarbonyl-2-[(6-isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 119)
LC-MS (A): tR = 1.33 min; [M + H] +: 597.32.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−３級ブトキシカルボニル−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例１２０）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４５．７０； ［Ｍ−Ｈ］−： ６４３．３５．
4-{(S) -2-[(6-Benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-tert-butoxycarbonyl-pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 120)
LC-MS (A): tR = 1.34 min; [M + H] +: 645.70; [M−H] −: 643.35.
４−｛（Ｓ）−５−３級ブトキシカルボニル−２− ［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例１２１）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１６．８１．
4-{(S) -5-tert-butoxycarbonyl-2-[(2,6-diphenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 121)
LC-MS (A): tR = 1.42 min; [M + H] +: 616.81.
４−｛（Ｓ）−５−３級ブトキシカルボニル−２− ［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例１２２）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８０．３０．
4-{(S) -5-tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 122)
LC-MS (A): tR = 1.38 min; [M + H] +: 580.30.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
２２３．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１の方法と同様な方法で、プロピルアミンの代わりに２−アミノ−１−メトキシプロパンを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-methoxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester formate:
223.1 4-((S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-methoxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino}- Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 49, step 49.1, using 2-amino-1-methoxypropane instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１３．４９； ［Ｍ−Ｈ］−： ６１１．７６．
２２３．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９の方法と同様な方法で、中間体１．８の代わりに中間体２２３．１を用いて製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（水／アセトニトリル／ギ酸）によって精製された。
LC-MS (B): tR = 1.16 min; [M + H] +: 613.49; [M−H] −: 611.76.
223.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-methoxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester formate:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 1, Step 1.9, using Intermediate 223.1 instead of Intermediate 1.8. However, the compound was purified by productive LC-MS (water / acetonitrile / formic acid).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５７．３８； ［Ｍ−Ｈ］−： ５５６．８２．
LC-MS (B): tR = 1.03 min; [M + H] +: 557.38; [M-H]-: 556.82.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
２２４．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１の方法と同様な方法で、プロピルアミンの代わりにＮ−イソプロピルメチルアミンを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (isopropyl-methyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester Formate:
224.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (isopropyl-methyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 49, step 49.1, using N-isopropylmethylamine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９７．４９．
２２４．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９の方法と同様な方法で、中間体１．８の代わりに中間体２２４．１を用いて製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（水／アセトニトリル／ギ酸）によって精製された。
LC-MS (B): tR = 1.23 min; [M + H] +: 597.49.
224.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (isopropyl-methyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester formate:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 1, Step 1.9, using Intermediate 224.1 instead of Intermediate 1.8. However, the compound was purified by productive LC-MS (water / acetonitrile / formic acid).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４１．４５； ［Ｍ−Ｈ］−： ５３９．５１．
LC-MS (B): tR = 1.07 min; [M + H] +: 541.45; [M−H] −: 539.51.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−モルホリン−４−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
２２５．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−モルホリン−４−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１の方法と同様な方法で、プロピルアミンの代わりにモルホリンを用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-morpholin-4-yl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester formate :
225.1 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-morpholin-4-yl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 49, step 49.1, using morpholine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１１．５５； ［Ｍ−Ｈ］−： ６０９．７５．
２２５．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−モルホリン−４−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９の方法と同様な方法で、中間体１．８の代わりに中間体２２５．１を用いて製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（水／アセトニトリル／ギ酸）によって精製された。
LC-MS (B): tR = 1.17 min; [M + H] +: 611.55; [M−H] −: 609.75.
225.2 ethyl 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-morpholin-4-yl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate Ester formate:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 1, Step 1.9, using Intermediate 225.1 instead of Intermediate 1.8. However, the compound was purified by productive LC-MS (water / acetonitrile / formic acid).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．００ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５５．４４； ［Ｍ−Ｈ］−： ５５３．５７．
LC-MS (B): tR = 1.00 min; [M + H] +: 555.44; [M−H] −: 553.57.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−チアゾリジン−３−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
２２６．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−チアゾリジン−３−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１の方法と同様な方法で、プロピルアミンの代わりにチアゾリジンを用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-thiazolidin-3-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester formate :
226.1 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-thiazolidin-3-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 49, Step 49.1, using thiazolidine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１３．４９．
２２６．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−チアゾリジン−３−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９の方法と同様な方法で、中間体１．８の代わりに中間体２２６．１を用いて製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（水／アセトニトリル／ギ酸）によって精製された。
LC-MS (B): tR = 1.21 min; [M + H] +: 613.49.
226.2 ethyl 4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-thiazolidin-3-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate Ester formate:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 1, Step 1.9, using Intermediate 226.1 instead of Intermediate 1.8. However, the compound was purified by productive LC-MS (water / acetonitrile / formic acid).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５７．３８； ［Ｍ−Ｈ］−： ５５５．５８．
LC-MS (B): tR = 1.06 min; [M + H] +: 557.38; [M-H]-: 555.58.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
２２７．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１の方法と同様な方法で、プロピルアミンの代わりに４−ヒドロキシピペリジンを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-hydroxy-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester hydrochloride:
227.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (4-hydroxy-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 49, step 49.1, using 4-hydroxypiperidine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２５．５４．
２２７．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
この化合物は、実施例５８の工程５８．２の方法と同様な方法で、中間体５８．１の代わりに中間体２２７．１を用いて製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（水／アセトニトリル／ギ酸）によって精製され、目的化合物と４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−ホルミルオキシ−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを得た。混合物は、ホルミル基を開裂するために、ＬｉＯＨのＴＨＦ溶液に取り込まれた。反応完了後、混合物は、酸性化され、ＤＣＭにより２回抽出処理された。有機層は乾燥され、減圧濃縮されて、９ｍｇの目的の塩酸塩が得られた。
LC-MS (B): tR = 1.11 min; [M + H] +: 625.54.
227.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-hydroxy-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-Carboxylic acid ethyl ester hydrochloride:
This compound was prepared in a manner similar to that of Step 58.2 of Example 58, using Intermediate 227.1 instead of Intermediate 58.1. However, the compound was purified by productive LC-MS (water / acetonitrile / formic acid) and the desired compound and 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-formyloxy-piperidine-1- Yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester was obtained. The mixture was taken up in a solution of LiOH in THF to cleave the formyl group. After the reaction was complete, the mixture was acidified and extracted twice with DCM. The organic layer was dried and concentrated in vacuo to give 9 mg of the desired hydrochloride salt.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．９５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６９．４３； ［Ｍ−Ｈ］−： ５６７．６３．
LC-MS (B): tR = 0.95 min; [M + H] +: 569.43; [M-H]-: 567.63.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ２塩酸塩：
２２８．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１の方法と同様な方法で、プロピルアミンの代わりにピペラジンを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (piperazin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester Dihydrochloride:
228.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (piperazin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 49, step 49.1, using piperazine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．８５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１０．５１； ［Ｍ−Ｈ］−： ６０８．７８．
２２８．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ２塩酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９の方法と同様な方法で、中間体１．８の代わりに中間体２２８．１を用いて製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（水／アセトニトリル／ギ酸）によって精製され、目的化合物と４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを得た。混合物は、ホルミル基を開裂するために、１Ｍ ＮａＯＨ溶液に取り込まれた。減圧濃縮後、残渣は、ＤＣＭにより取り込まれ、得られた懸濁物が濾過された。得られた溶液に、ＨＣｌの３Ｍ ＥＡ溶液が加えられ、目的の塩酸塩の沈殿（１．３ｍｇ）を生成した。
LC-MS (B): tR = 0.85 min; [M + H] +: 610.51; [M−H] −: 608.78.
228.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (piperazin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester dihydrochloride:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 1, Step 1.9, using Intermediate 228.1 instead of Intermediate 1.8. However, the compound was purified by productive LC-MS (water / acetonitrile / formic acid) and the desired compound and 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-formyl-piperazin-1-yl] ) -2-Phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester was obtained. The mixture was taken up in 1M NaOH solution to cleave the formyl group. After concentration in vacuo, the residue was taken up with DCM and the resulting suspension was filtered. To the resulting solution was added HCl in 3M EA to produce the desired hydrochloride precipitate (1.3 mg).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．７６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５４．４７； ［Ｍ−Ｈ］−： ５５２．６７．
LC-MS (B): tR = 0.76 min; [M + H] +: 554.47; [M−H] −: 552.67.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
２２９．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１の方法と同様な方法で、プロピルアミンの代わりにＤＬ−２−アミノ−プロパノールを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester hydrochloride:
229.1 4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino}- Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 49, step 49.1, using DL-2-amino-propanol instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９９．４９； ［Ｍ−Ｈ］−： ５９７．８６．
２２９．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
この化合物は、実施例Ａ５の工程Ａ５．２の方法と同様な方法で、中間体Ａ５．１の代わりに中間体２２９．１を用いて製造された。
LC-MS (B): tR = 1.08 min; [M + H] +: 599.49; [M-H]-: 597.86.
229.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example A5, Step A5.2, using Intermediate 229.1 instead of Intermediate A5.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．９３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４３．４５； ［Ｍ−Ｈ］−： ５４１．５８．
LC-MS (B): tR = 0.93 min; [M + H] +: 543.45; [M−H] −: 541.58.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−ヒドロキシ−ブチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２３０．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４−ヒドロキシ−ブチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１の方法と同様な方法で、プロピルアミンの代わりに４−アミノ−１−ブタノールを用いて製造された。
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-hydroxy-butylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester:
230.1 4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (4-hydroxy-butylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 49, step 49.1, using 4-amino-1-butanol in place of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１３．５６； ［Ｍ−Ｈ］−： ６１１．６２．
２３０．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−ヒドロキシ−ブチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体２３０．１（３５ｍｇ）が、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１／１、 １ｍｌ）に溶解され、ＲＴで一夜攪拌された。混合物は、減圧濃縮され、残渣は、トリフルオロ酢酸エステルを開裂するために、ＬｉＯＨのＴＨＦ／溶液に取り込まれた。３時間後、目的物が得られた。混合物は、ｐＨ７に中性化され、ＥＡにより２回抽出処理された。有機層は、乾燥され、減圧濃縮されて、１９ｍｇの目的物を得た。
LC-MS (B): tR = 1.09 min; [M + H] +: 613.56; [M−H] −: 611.62.
230.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-hydroxy-butylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
Intermediate 230.1 (35 mg) was dissolved in TFA / DCM (1/1, 1 ml) and stirred at RT overnight. The mixture was concentrated in vacuo and the residue was taken up in LiOH in THF / solution to cleave the trifluoroacetic acid ester. After 3 hours, the desired product was obtained. The mixture was neutralized to pH 7 and extracted twice with EA. The organic layer was dried and concentrated under reduced pressure to obtain 19 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．９２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５７．３１； ［Ｍ−Ｈ］−： ５５５．４４．
LC-MS (B): tR = 0.92 min; [M + H] +: 557.31; [M-H]-: 555.44.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２３１．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１の方法と同様な方法で、プロピルアミンの代わりに１−アミノ−２−プロパノールを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester:
231.1 4-((S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 49, step 49.1, using 1-amino-2-propanol instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９９．４９； ［Ｍ−Ｈ］−： ５９７．７６．
２３１．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２３０の工程２３０．２の方法と同様な方法で、中間体２３０．１の代わりに中間体２３１．１を用いて製造された。
LC-MS (B): tR = 1.07 min; [M + H] +: 599.49; [M-H]-: 597.76.
231.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 23, step 230.2, using intermediate 231.1 instead of intermediate 230.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．９２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４３．３２； ［Ｍ−Ｈ］−： ５４１．４５．
LC-MS (B): tR = 0.92 min; [M + H] +: 543.32; [M−H] −: 541.45.
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
２３２．１ ４−［（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−（｛２−フェニル−６−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１の方法と同様な方法で、プロピルアミンの代わりにテトラヒドロフルフリルアミンを用いて製造された。
4-[(S) -4-carboxy-2-({2-phenyl-6-[(tetrahydro-furan-2-ylmethyl) -amino] -pyrimidine-4-carbonyl} -amino) -butyryl] -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester formate:
232.1 4-[(S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-({2-phenyl-6-[(tetrahydro-furan-2-ylmethyl) -amino] -pyrimidine-4-carbonyl} -amino) -Butyryl] -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 49, step 49.1, using tetrahydrofurfurylamine in place of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２５．５４； ［Ｍ−Ｈ］−： ６２３．７４．
２３２．２ ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９の方法と同様な方法で、中間体１．８の代わりに中間体２３２．１を用いて製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（水／アセトニトリル／ギ酸）によって精製された。
LC-MS (B): tR = 1.16 min; [M + H] +: 625.54; [M−H] −: 623.74.
232.2 4-[(S) -4-carboxy-2-({2-phenyl-6-[(tetrahydro-furan-2-ylmethyl) -amino] -pyrimidine-4-carbonyl} -amino) -butyryl] -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester formate:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 1, Step 1.9, using Intermediate 232.1 instead of Intermediate 1.8. However, the compound was purified by productive LC-MS (water / acetonitrile / formic acid).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６９．２９； ［Ｍ−Ｈ］−： ５６７．５６．
LC-MS (B): tR = 1.01 min; [M + H] +: 569.29; [M-H]-: 567.56.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２３３．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１の方法と同様な方法で、プロピルアミンの代わりにＤ−プロリノールを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
233.1 4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -Amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 49, step 49.1, using D-prolinol in place of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２５．６１．
２３３．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ：
この化合物は、実施例２３０の工程２３０．２の方法と同様な方法で、中間体２３０．１の代わりに中間体２３３．１を用いて製造された。
LC-MS (B): tR = 1.14 min; [M + H] +: 625.61.
233.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Step 230.2 of Example 230, using Intermediate 233.1 instead of Intermediate 230.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．９７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６９．３６； ［Ｍ−Ｈ］−： ５６７．４２．
LC-MS (B): tR = 0.97 min; [M + H] +: 569.36; [M-H]-: 567.42.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２３４．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１の方法と同様な方法で、プロピルアミンの代わりにＬ−プロリノールを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((S) -2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
234.1 4-((S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-{[6-((S) -2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -Amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 49, step 49.1, using L-prolinol in place of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２５．６１； ［Ｍ−Ｈ］−： ６２３．９５．
２３４．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２３０の工程２３０．２の方法と同様な方法で、中間体２３０．１の代わりに中間体２３４．１を用いて製造された。
LC-MS (B): tR = 1.13 min; [M + H] +: 625.61; [M−H] −: 623.95.
234.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((S) -2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Step 230.2 of Example 230, using Intermediate 234.1 instead of Intermediate 230.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．９７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６９．３６； ［Ｍ−Ｈ］−： ５６７．５６．
LC-MS (B): tR = 0.97 min; [M + H] +: 569.36; [M-H]-: 567.56.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２３５．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１の方法と同様な方法で、プロピルアミンの代わりに（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((S) -3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
235.1 4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6-((S) -3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl]- Amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 49, Step 49.1, using (S) -3-hydroxypyrrolidine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１１．４８； ［Ｍ−Ｈ］−： ６１０．７９．
２３５．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２３０の工程２３０．２の方法と同様な方法で、中間体２３０．１の代わりに中間体２３５．１を用いて製造された。
LC-MS (B): tR = 1.10 min; [M + H] +: 611.48; [M−H] −: 610.79.
235.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((S) -3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino}- Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a similar manner to that of Example 23, step 230.2, using intermediate 235.1 instead of intermediate 230.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．９４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５．３７； ［Ｍ−Ｈ］−： ５５３．５０．
LC-MS (B): tR = 0.94 min; [M + H] +: 55.37; [M-H]-: 553.50.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２３６．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１の方法と同様な方法で、プロピルアミンの代わりに（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
236.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl]- Amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 49, Step 49.1, using (R) -3-hydroxypyrrolidine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１１．５５．
２３６．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２３０の工程２３０．２の方法と同様な方法で、中間体２３０．１の代わりに中間体２３６．１を用いて製造された。
LC-MS (B): tR = 1.10 min; [M + H] +: 611.55.
236.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino}- Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Step 230.2 of Example 230, using Intermediate 236.1 instead of Intermediate 230.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．９２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５５．３０； ［Ｍ−Ｈ］−： ５５３．４３．
LC-MS (B): tR = 0.92 min; [M + H] +: 555.30; [M-H]-: 553.43.
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン３−イル）−アミノ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
２３７．１ ４−［（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン３−イル）−アミノ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１の方法と同様な方法で、プロピルアミンの代わりに（Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−フランを用いて製造された。
4-[(S) -4-carboxy-2-({2-phenyl-6-[(R)-(tetrahydro-furan3-yl) -amino] -pyrimidine-4-carbonyl} -amino) -butyryl] -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester formate:
237.1 4-[(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-({2-phenyl-6-[(R)-(tetrahydro-furan3-yl) -amino] -pyrimidine-4-carbonyl} -Amino) -butyryl] -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 49, step 49.1, substituting (R) -3-aminotetrahydro-furan for propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１１．２７．
２３７．２ ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン３−イル）アミノ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
この化合物は、実施例２３０の工程２３０．２の方法と同様な方法で、中間体２３０．１の代わりに中間体２３７．１を用いて製造された。
LC-MS (B): tR = 1.13 min; [M + H] +: 611.27.
237.2 4-[(S) -4-carboxy-2-({2-phenyl-6-[(R)-(tetrahydro-furan-3-yl) amino] -pyrimidine-4-carbonyl} -amino)- Butyryl] -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester formate:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 23, Step 230.2, using Intermediate 237.1 instead of Intermediate 230.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．９７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５５．３７； ［Ｍ−Ｈ］−： ５５３．３６．
LC-MS (B): tR = 0.97 min; [M + H] +: 555.37; [M-H]-: 553.36.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イミダゾール−１−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２３８．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−イミダゾール−１−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
イミダゾール（３ｍｇ）が、ＮａＨ（１．７ｍｇ）の無水ＴＨＦ（０．２ｍｌ）中の懸濁液に、ＲＴで加えられた。ＲＴで３０分攪拌後、４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（２５ｍｇ）のＴＨＦ（０．２ｍｌ）溶液が加えられた。混合物は、ＲＴで一夜攪拌された。水が加えられ、得られた混合物は、ＤＣＭにより抽出処理された。有機層は、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-imidazol-1-yl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
238.1 4-{(S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-[(6-imidazol-1-yl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
Imidazole (3 mg) was added to a suspension of NaH (1.7 mg) in anhydrous THF (0.2 ml) at RT. After stirring at RT for 30 minutes, 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-chloro-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1- A solution of carboxylic acid ethyl ester (25 mg) in THF (0.2 ml) was added. The mixture was stirred overnight at RT. Water was added and the resulting mixture was extracted with DCM. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９２．５０； ［Ｍ−Ｈ］−： ５９０．６３．
２３８．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イミダゾール−１−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９の方法と同様な方法で、中間体１．８の代わりに中間体２３８．１を用いて製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（水／アセトニトリル／ギ酸）によって精製された。
LC-MS (B): tR = 1.14 min; [M + H] +: 592.50; [M−H] −: 590.63.
238.2 Ethyl 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-imidazol-1-yl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 1, Step 1.9, using Intermediate 238.1 instead of Intermediate 1.8. However, the compound was purified by productive LC-MS (water / acetonitrile / formic acid).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５３６．４６； ［Ｍ−Ｈ］−： ５３４．５９．
LC-MS (B): tR = 1.04 min; [M + H] +: 536.46; [M-H]-: 534.59.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２３９．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２３８の工程２３８．１の方法と同様な方法で、イミダゾールの代わりにピラゾールを用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-pyrazol-1-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
239.1 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-pyrazol-1-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Step 238.1 of Example 238 using pyrazole instead of imidazole.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９２．５０．
２３９．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９の方法と同様な方法で、中間体１．８の代わりに中間体２３９．１を用いて製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（水／アセトニトリル／ギ酸）によって精製された。
LC-MS (B): tR = 1.20 min; [M + H] +: 592.50.
239.2 Ethyl 4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-pyrazol-1-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 1, Step 1.9, using Intermediate 239.1 instead of Intermediate 1.8. However, the compound was purified by productive LC-MS (water / acetonitrile / formic acid).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．９３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５３６．３２； ［Ｍ−Ｈ］−： ５３４．４５．
LC-MS (B): tR = 0.93 min; [M + H] +: 536.32; [M-H]-: 534.45.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２４０．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１の方法と同様な方法で、プロピルアミンの代わりに（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノールを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((S) -2-hydroxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
240.1 4-((S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-{[6-((S) -2-hydroxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -Amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 49, Step 49.1, using (S)-(+)-2-amino-1-propanol in place of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９９．３６； ［Ｍ−Ｈ］−： ５９７．４９．
２４０．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２３０の工程２３０．２の方法と同様な方法で、中間体２３０．１の代わりに中間体２４０．１を用いて製造された。
LC-MS (B): tR = 1.09 min; [M + H] +: 599.36; [M−H] −: 597.49.
240.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((S) -2-hydroxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Step 230.2 of Example 230, using Intermediate 240.1 instead of Intermediate 230.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．９３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４３．４５； ［Ｍ−Ｈ］−： ５４１．４５．
LC-MS (B): tR = 0.93 min; [M + H] +: 543.45; [M−H] −: 541.45.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２４１．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１の方法と同様な方法で、プロピルアミンの代わりに（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−プロパノールを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -2-hydroxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
241.1 4-((S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -2-hydroxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -Amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 49, Step 49.1, using (R)-(−)-2-amino-1-propanol in place of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９９．４３； ［Ｍ−Ｈ］−： ５９７．５５．
２４１．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２３０の工程２３０．２の方法と同様な方法で、中間体２３０．１の代わりに中間体２４１．１を用いて製造された。
LC-MS (B): tR = 1.08 min; [M + H] +: 599.43; [M-H]-: 597.55.
241.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -2-hydroxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Step 230.2 of Example 230, using Intermediate 241.1 instead of Intermediate 230.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．９２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４３．３２； ［Ｍ−Ｈ］−： ５４１．４５．
LC-MS (B): tR = 0.92 min; [M + H] +: 543.32; [M−H] −: 541.45.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２４２．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１の方法と同様な方法で、プロピルアミンの代わりに２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
242.1 4-((S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino } -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 49, step 49.1, using 2-amino-2-methyl-1-propanol instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１３．４２； ［Ｍ−Ｈ］−： ６１１．５５．
２４２．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２３０の工程２３０．２の方法と同様な方法で、中間体２３０．１の代わりに中間体２４２．１を用いて製造された。
LC-MS (B): tR = 1.11 min; [M + H] +: 613.42; [M−H] −: 611.55.
242.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a similar manner to that of Example 23, step 230.2, using intermediate 242.1 instead of intermediate 230.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．９７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５７．３８； ［Ｍ−Ｈ］−： ５５５．５１．
LC-MS (B): tR = 0.97 min; [M + H] +: 557.38; [M−H] −: 555.51.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２４３．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１の方法と同様な方法で、プロピルアミンの代わりにトランス−４−アミノシクロヘキサノールを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
243.1 4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 49, step 49.1, using trans-4-aminocyclohexanol instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３９．５４； ［Ｍ−Ｈ］−： ６３７．５３．
２４３．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２３０の工程２３０．２の方法と同様な方法で、中間体２３０．１の代わりに中間体２４３．１を用いて製造された。
LC-MS (B): tR = 1.19 min; [M + H] +: 639.54; [M−H] −: 637.53.
243.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Step 230.2 of Example 230, using Intermediate 243.1 instead of Intermediate 230.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．９２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８３．４２； ［Ｍ−Ｈ］−： ５８１．５５．
LC-MS (B): tR = 0.92 min; [M + H] +: 583.42; [M-H]-: 581.55.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２４４．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１の方法と同様な方法で、プロピルアミンの代わりに３−ヒドロキシピペリジンを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
244.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 49, step 49.1, using 3-hydroxypiperidine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２５．４７； ［Ｍ−Ｈ］−： ６２３．５３．
２４４．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２３０の工程２３０．２の方法と同様な方法で、中間体２３０．１の代わりに中間体２４４．１を用いて製造された。ただし、化合物は、生産的ＬＣ−ＭＳ（水／アセトニトリル／ギ酸）により精製された。化合物を含むフラクションは、ＮａＯＨで中性化され、アセトニトリルは減圧除去された。残ったａｑ．層は、ＤＣＭにより抽出処理された。有機層は、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮されて、目的物を得た。
LC-MS (B): tR = 1.12 min; [M + H] +: 625.47; [M−H] −: 623.53.
244.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Step 230.2 of Example 230, using Intermediate 244.1 instead of Intermediate 230.1. However, the compound was purified by productive LC-MS (water / acetonitrile / formic acid). Fractions containing the compound were neutralized with NaOH and acetonitrile was removed under reduced pressure. The remaining aq. The layer was extracted with DCM. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure to obtain the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．９７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６９．３６； ［Ｍ−Ｈ］−： ５６７．４９．
LC-MS (B): tR = 0.97 min; [M + H] +: 569.36; [M-H]-: 567.49.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２４５．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４９の工程４９．１の方法と同様な方法で、プロピルアミンの代わりに２−ヒドロキシメチルピペリジンを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxymethyl-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester:
245.1 4-((S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxymethyl-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino}- Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 49, Step 49.1, using 2-hydroxymethylpiperidine instead of propylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３９．４７； ［Ｍ−Ｈ］−： ６３７．６０．
２４５．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２３０の工程２３０．２の方法と同様な方法で、中間体２３０．１の代わりに中間体２４５．１を用いて製造された。
LC-MS (B): tR = 1.15 min; [M + H] +: 639.47; [M−H] −: 637.60.
245.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxymethyl-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Step 230.2 of Example 230, using Intermediate 245.1 instead of Intermediate 230.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８３．３５； ［Ｍ−Ｈ］−： ５８１．４８．
LC-MS (B): tR = 1.02 min; [M + H] +: 583.35; [M-H]-: 581.48.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（トランス−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２４６．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（トランス−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例５６の工程５６．１の方法と同様な方法で、グリシンエチルエステル塩酸塩の代わりにトランス−２−アミノシクロヘキサノール 塩酸塩を用いて、ＮＥｔ３の代わりにＤＩＰＥＡを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (trans-2-hydroxy-cyclohexylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
246.1 4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (trans-2-hydroxy-cyclohexylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 56, step 56.1, using trans-2-aminocyclohexanol hydrochloride instead of glycine ethyl ester hydrochloride and DIPEA instead of NEt 3. manufactured.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３９．５４．
２４６．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（トランス−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２３０の工程２３０．２の方法と同様な方法で、中間体２３０．１の代わりに中間体２４６．１を用いて製造された。
LC-MS (B): tR = 1.20 min; [M + H] +: 639.54.
246.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (trans-2-hydroxy-cyclohexylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Step 230.2 of Example 230, using Intermediate 246.1 instead of Intermediate 230.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８３．２２； ［Ｍ−Ｈ］−： ５８１．４８．
LC-MS (B): tR = 1.01 min; [M + H] +: 583.22; [M-H]-: 581.48.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２４７．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
１−プロパンチオール（１１μｌ）が、ＮａＨ（４ｍｇ）の無水ＤＭＦ（０．３ｍｌ）中の懸濁液に０℃で加えられた。０℃で１時間攪拌後、４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ）のＤＭＦ（０．１ｍｌ）溶液が加えられた。混合物は、ＲＴまで温められ、ＲＴで反応終了まで攪拌された。ＮａＨＣＯ３溶液が加えられ、得られた混合物は、ＤＣＭにより抽出処理された。有機層は、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。粗生成物は直接次の工程で使用された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-propylsulfanyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
247.1 ethyl 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-propylsulfanyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
1-Propanethiol (11 μl) was added at 0 ° C. to a suspension of NaH (4 mg) in anhydrous DMF (0.3 ml). After stirring at 0 ° C. for 1 hour, 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-chloro-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1 -A solution of carboxylic acid ethyl ester (50 mg) in DMF (0.1 ml) was added. The mixture was warmed to RT and stirred at RT until the end of the reaction. NaHCO 3 solution was added and the resulting mixture was extracted with DCM. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. The crude product was used directly in the next step.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６００．３９； ［Ｍ−Ｈ］−： ５９９．６３．
２４７．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９の方法と同様な方法で、中間体１．８の代わりに中間体２４７．１を用いて製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（水／アセトニトリル／ギ酸）によって精製された。
LC-MS (B): tR = 1.26 min; [M + H] +: 600.39; [M−H] −: 599.63.
247.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-propylsulfanyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 1, Step 1.9, using Intermediate 247.1 instead of Intermediate 1.8. However, the compound was purified by productive LC-MS (water / acetonitrile / formic acid).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４４．２９； ［Ｍ−Ｈ］−： ５４２．４８．
LC-MS (B): tR = 1.11 min; [M + H] +: 544.29; [M−H] −: 542.48.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イソプロピルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２４８．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−イソプロピルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２４７の工程２４７．１の方法と同様な方法で、１−プロパンチオールの代わりに２−プロパンチオールを用いて製造された。反応は０℃ではなく、ＲＴで実施された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-isopropylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
248.1 ethyl 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-isopropylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was prepared in a similar manner as in step 247.1 of Example 247 using 2-propanethiol instead of 1-propanethiol. The reaction was carried out at RT instead of 0 ° C.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６００．５３； ［Ｍ−Ｈ］−： ６００．４６．
２４８．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イソプロピルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９の方法と同様な方法で、中間体１．８の代わりに中間体２４８．１を用いて製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（水／アセトニトリル／ギ酸）によって精製された。
LC-MS (B): tR = 1.26 min; [M + H] +: 600.53; [M−H] −: 600.46.
248.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-isopropylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 1, Step 1.9, using Intermediate 248.1 instead of Intermediate 1.8. However, the compound was purified by productive LC-MS (water / acetonitrile / formic acid).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４４．２９； ［Ｍ−Ｈ］−： ５４２．５５．
LC-MS (B): tR = 1.12 min; [M + H] +: 544.29; [M−H] −: 542.55.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２４９．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２４７の工程２４７．１の方法と同様な方法で、１−プロパンチオールの代わりにシクロペンチルメルカプタンを用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
249.1 ethyl 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was prepared in a similar manner as in step 247.1 of Example 247 using cyclopentyl mercaptan instead of 1-propanethiol.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２６．５１； ［Ｍ−Ｈ］−： ６２４．６４．
２４９．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９の方法と同様な方法で、中間体１．８の代わりに中間体２４９．１を用いて製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（水／アセトニトリル／ギ酸）によって精製された。
LC-MS (B): tR = 1.29 min; [M + H] +: 626.51; [M−H] −: 624.64.
249.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a similar manner to that of Example 1, Step 1.9, using Intermediate 249.1 instead of Intermediate 1.8. However, the compound was purified by productive LC-MS (water / acetonitrile / formic acid).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７０．４０； ［Ｍ−Ｈ］−： ５６８．３９．
LC-MS (B): tR = 1.15 min; [M + H] +: 570.40; [M−H] −: 568.39.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イソプロピルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２５０．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−イソプロピルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２４７の工程２４７．１の方法と同様な方法で、１−プロパンチオールの代わりにフルフリルメルカプタンを用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-isopropylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
250.1 4-{(S) -4-3-3 tertiary butoxycarbonyl-2-[(6-isopropylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was prepared in a similar manner as in step 247.1 of Example 247, using furfuryl mercaptan instead of 1-propanethiol.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３８．５０； ［Ｍ−Ｈ］−： ６３７．４６．
２５０．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イソプロピルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９の方法と同様な方法で、中間体１．８の代わりに中間体２５０．１を用いて製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（水／アセトニトリル／ギ酸）によって精製された。
LC-MS (B): tR = 1.23 min; [M + H] +: 638.50; [M−H] −: 637.46.
250.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-isopropylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 1, Step 1.9, using Intermediate 250.1 instead of Intermediate 1.8. However, the compound was purified by productive LC-MS (water / acetonitrile / formic acid).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８２．３８； ［Ｍ−Ｈ］−： ５８０．４４．
LC-MS (B): tR = 1.10 min; [M + H] +: 582.38; [M−H] −: 580.44.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロヘキシルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２５１．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロヘキシルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２４８の工程２４８．１の方法と同様な方法で、２−プロパンチオールの代わりにシクロヘキサンチオールを用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclohexylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
251.1 ethyl 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclohexylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 24, step 248.1, using cyclohexanethiol instead of 2-propanethiol.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．３２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４０．５１．
２５１．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロヘキシルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９の方法と同様な方法で、中間体１．８の代わりに中間体２５１．１を用いて製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（水／アセトニトリル／ギ酸）によって精製された。
LC-MS (B): tR = 1.32 min; [M + H] +: 640.51.
251.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclohexylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 1, Step 1.9, using Intermediate 251.1 instead of Intermediate 1.8. However, the compound was purified by productive LC-MS (water / acetonitrile / formic acid).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８４．４６； ［Ｍ−Ｈ］−： ５８２．７３．
LC-MS (B): tR = 1.18 min; [M + H] +: 584.46; [M−H] −: 582.73.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−エトキシカルボニルメチルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２５２．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−エトキシカルボニルメチルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２４８の工程２４８．１の方法と同様な方法で、２−プロパンチオールの代わりにエチル ２−メルカプトアセテートを用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-ethoxycarbonylmethylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
252.1 4-{(S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-[(6-ethoxycarbonylmethylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 24, step 248.1, using ethyl 2-mercaptoacetate instead of 2-propanethiol.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４４．４５．
２５２．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−エトキシカルボニルメチルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９の方法と同様な方法で、中間体１．８の代わりに中間体２５２．１を用いて製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（水／アセトニトリル／ギ酸）によって精製された。
LC-MS (B): tR = 1.23 min; [M + H] +: 644.45.
252.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-ethoxycarbonylmethylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
This compound was prepared in a similar manner to that of Example 1, Step 1.9, using Intermediate 252.1 instead of Intermediate 1.8. However, the compound was purified by productive LC-MS (water / acetonitrile / formic acid).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８８．４１； ［Ｍ−Ｈ］−： ５８６．５４．
LC-MS (B): tR = 1.05 min; [M + H] +: 588.41; [M-H]-: 586.54.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−エトキシカルボニル−エチルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２５３．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−エトキシカルボニル−エチルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２４８の工程２４８．１の方法と同様な方法で、２−プロパンチオールの代わりにエチル ３−メルカプトプロピオネートを用いて製造された。
4-((S) -4-Carboxy-2-{[6- (2-ethoxycarbonyl-ethylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester:
253.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-ethoxycarbonyl-ethylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 24, step 248.1, using ethyl 3-mercaptopropionate instead of 2-propanethiol.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６５８．５２； ［Ｍ−Ｈ］−： ６５７．８３．
２５３．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−エトキシカルボニル−エチルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９の方法と同様な方法で、中間体１．８の代わりに中間体２５３．１を用いて製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（水／アセトニトリル／ギ酸）によって精製された。
LC-MS (B): tR = 1.22 min; [M + H] +: 658.52; [M−H] −: 657.83.
253.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-ethoxycarbonyl-ethylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 1, Step 1.9, using Intermediate 253.1 instead of Intermediate 1.8. However, the compound was purified by productive LC-MS (water / acetonitrile / formic acid).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０２．４７； ［Ｍ−Ｈ］−： ６００．６７．
LC-MS (B): tR = 1.08 min; [M + H] +: 602.47; [M-H]-: 600.67.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−カルボキシメチルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例５７と同様な方法で、実施例２５２から出発して製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（水／アセトニトリル／ギ酸）によって精製された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-carboxymethylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as Example 57 starting from Example 252. However, the compound was purified by productive LC-MS (water / acetonitrile / formic acid).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．９４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６０．４２； ［Ｍ−Ｈ］−： ５５８．７６．
LC-MS (B): tR = 0.94 min; [M + H] +: 560.42; [M−H] −: 558.76.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−カルボキシ−エチルスルファニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例５７と同様な方法で、実施例２５３から出発して製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（水／アセトニトリル／ギ酸）によって精製された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-carboxy-ethylsulfanyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was prepared in a similar manner as Example 57 starting from Example 253. However, the compound was purified by productive LC-MS (water / acetonitrile / formic acid).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．９６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７４．４２； ［Ｍ−Ｈ］−： ５７２．６２．
LC-MS (B): tR = 0.96 min; [M + H] +: 574.42; [M−H] −: 572.62.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−フェニルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２５６．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−フェニルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２４８の工程２４８．１の方法と同様な方法で、２−プロパンチオールの代わりにチオフェノールを用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-phenylsulfanyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
256.1 ethyl 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-phenylsulfanyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 24, step 248.1, using thiophenol instead of 2-propanethiol.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３４．４１．
２５６．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−フェニルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９の方法と同様な方法で、中間体１．８の代わりに中間体２５６．１を用いて製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（水／アセトニトリル／ギ酸）によって精製された。
LC-MS (B): tR = 1.27 min; [M + H] +: 634.41.
256.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-phenylsulfanyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 1, Step 1.9, using Intermediate 256.1 instead of Intermediate 1.8. However, the compound was purified by productive LC-MS (water / acetonitrile / formic acid).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７８．４４； ［Ｍ−Ｈ］−： ５７６．６３．
LC-MS (B): tR = 1.13 min; [M + H] +: 578.44; [M−H] −: 576.63.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２５７．１ ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２４８の工程２４８．１の方法と同様な方法で、２−プロパンチオールの代わりにベンジルメルカプタンを用いて製造された。
4-{(S) -2-[(6-Benzylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
257.1 4-{(S) -2-[(6-Benzylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 24, step 248.1, using benzyl mercaptan instead of 2-propanethiol.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２７ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４８．４７； ［Ｍ−Ｈ］−： ５８１．５０．
２５７．２ ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９の方法と同様な方法で、中間体１．８の代わりに中間体２５７．１を用いて製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（水／アセトニトリル／ギ酸）によって精製された。
LC-MS (B): tR = 1.27 min; [M + H] +: 648.47; [M−H] −: 581.50.
257.2 4-{(S) -2-[(6-Benzylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Step 1.9 of Example 1 using Intermediate 257.1 instead of Intermediate 1.8. However, the compound was purified by productive LC-MS (water / acetonitrile / formic acid).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９２．４３； ［Ｍ−Ｈ］−： ５９０．６３．
LC-MS (B): tR = 1.12 min; [M + H] +: 592.43; [M−H] −: 590.63.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−エチニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２５８．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
ＮＥｔ３（０．２４９ｍｌ）とトリメチルシリルアセチレン（０．２５４ｍｌ）のＤＭＦ（４．５ｍｌ）溶液が、ヨウ化銅（８．９ｍｇ）、ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）−ジクロライド（２２．５ｍｇ）および４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ）の入ったフラスコに、アルゴン気流下で注入された。混合物は、ＲＴで一夜攪拌された。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液が加えられ、得られた混合物は、ＥＡにより抽出処理された。有機層は、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／２から１／１．５）により、３３９ｍｇの目的物が得られた。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-ethynyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
258.1 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-trimethylsilanylethynyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
A solution of NEt 3 (0.249 ml) and trimethylsilylacetylene (0.254 ml) in DMF (4.5 ml) was added copper iodide (8.9 mg), bis- (triphenylphosphine) palladium (II) -dichloride (22. 5 mg) and 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-chloro-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ( 500 mg) was injected under a stream of argon. The mixture was stirred overnight at RT. Saturated NH 4 Cl solution was added and the resulting mixture was extracted with EA. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. By column chromatography (EA / Hept 1/2 to 1 / 1.5), 339 mg of the desired product was obtained.
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ８．９５ （ｄ， １Ｈ）； ８．５５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）； ８．００ （ｓ， １Ｈ）； ７．５５ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）； ５．２５ （ｍ， １Ｈ）； ４．２０ （ｑ， ２Ｈ）； ３．８ ｔｏ ３．５ （ｍ， ８Ｈ）； ２．４ （ｍ， ２Ｈ）； ２．２ （ｍ， １Ｈ）； １．９５ （ｍ， １Ｈ）； １．５ （ｓ， ９Ｈ）； １．３ （ｔ， ３Ｈ）； ０．３５ （ｓ， ９Ｈ）．
２５８．２ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−エチニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体２５８．１（３３９ｍｇ）が、７Ｍ アンモニア ＭｅＯＨ溶液に溶解された。混合物は、ＲＴで３０分攪拌された。溶媒は減圧除去された。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／１からＥＡ）により、２９７ｍｇの目的物が得られた。
1 H-NMR (CDCl 3 ): 8.95 (d, 1H); 8.55 (br s, 2H); 8.00 (s, 1H); 7.55 (br s, 3H); 5.25 (M, 1H); 4.20 (q, 2H); 3.8 to 3.5 (m, 8H); 2.4 (m, 2H); 2.2 (m, 1H); 1.95 ( m, 1H); 1.5 (s, 9H); 1.3 (t, 3H); 0.35 (s, 9H).
258.2 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-ethynyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
Intermediate 258.1 (339 mg) was dissolved in 7M ammonia MeOH solution. The mixture was stirred at RT for 30 minutes. The solvent was removed under reduced pressure. By column chromatography (EA / Hept 1/1 to EA), 297 mg of the desired product was obtained.
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ８．９５ （ｄ， １Ｈ）； ８．５５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）； ８．０５ （ｓ， １Ｈ）； ７．５５ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）； ５．２５ （ｍ， １Ｈ）； ４．２０ （ｑ， ２Ｈ）； ３．７５ ｔｏ ３．５ （ｍ， ８Ｈ）； ３．４５ （ｓ， １Ｈ）； ２．４ （ｍ， ２Ｈ）； ２．２ （ｍ， １Ｈ）； １．９ （ｍ， １Ｈ）； １．４５ （ｓ， ９Ｈ）； １．３ （ｔ， ３Ｈ）．
２５８．３ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−エチニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９の方法と同様な方法で、中間体１．８の代わりに中間体２５８．２を用いて製造された。ただし、化合物は生産的ＴＬＣ（ＥＡ）によって精製された。
1 H-NMR (CDCl 3 ): 8.95 (d, 1H); 8.55 (br s, 2H); 8.05 (s, 1H); 7.55 (br s, 3H); 5.25 (M, 1H); 4.20 (q, 2H); 3.75 to 3.5 (m, 8H); 3.45 (s, 1H); 2.4 (m, 2H); 2.2 ( 1.9 (m, 1H); 1.45 (s, 9H); 1.3 (t, 3H).
258.3 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-ethynyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 1, Step 1.9, using Intermediate 258.2 instead of Intermediate 1.8. However, the compound was purified by productive TLC (EA).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．０１ ｍｉｎ； ［Ｍ−Ｈ］−： ４９２．４１．
LC-MS (A): tR = 1.01 min; [M−H] −: 492.41.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２５９．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２５８の工程２５８．１の方法と同様な方法で、トリメチルシリルアセチレンの代わりにプロパルギルアルコールを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-prop-1-ynyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
259.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-prop-1-ynyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Step 258.1 of Example 258 using propargyl alcohol in place of trimethylsilylacetylene.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８０．１７； ［Ｍ−Ｈ］−： ５７８．５０．
２５９．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９の方法と同様な方法で、中間体１．８の代わりに中間体２５９．１を用いて製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（水／アセトニトリル／ギ酸）によって精製された。
LC-MS (A): tR = 1.12 min; [M + H] +: 580.17; [M−H] −: 578.50.
259.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-prop-1-ynyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 1, Step 1.9, using Intermediate 259.1 instead of Intermediate 1.8. However, the compound was purified by productive LC-MS (water / acetonitrile / formic acid).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．９３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５２４．３４； ［Ｍ−Ｈ］−： ５２２．３３．
LC-MS (A): tR = 0.93 min; [M + H] +: 524.34; [M-H]-: 522.33.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ブト−１−イニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２６０．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ブト−１−イニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２５８の工程２５８．１の方法と同様な方法で、トリメチルシリルアセチレンの代わりに３−ブチン−２−オールを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-but-1-ynyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
260.1 4-((S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-but-1-ynyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Step 258.1 of Example 258 using 3-butyn-2-ol instead of trimethylsilylacetylene.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９４．７１．
２６０．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ブト−１−イニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９の方法と同様な方法で、中間体１．８の代わりに中間体２６０．１を用いて製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（水／アセトニトリル／ギ酸）によって精製された。
LC-MS (A): tR = 1.16 min; [M + H] +: 594.71.
260.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-but-1-ynyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 1, Step 1.9, using Intermediate 260.1 instead of Intermediate 1.8. However, the compound was purified by productive LC-MS (water / acetonitrile / formic acid).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．９５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５３８．３３； ［Ｍ−Ｈ］−： ５３６．３９．
LC-MS (A): tR = 0.95 min; [M + H] +: 538.33; [M−H] −: 536.39.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ペント−１−イニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２６１．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ペント−１−イニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２５８の工程２５８．１の方法と同様な方法で、トリメチルシリルアセチレンの代わりにエチル エチニル カルビノールを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-pent-1-ynyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
261.1 4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-pent-1-ynyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 25, step 258.1, using ethyl ethynyl carbinol instead of trimethylsilylacetylene.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０８．５７； ［Ｍ−Ｈ］−： ６０６．４９．
２６１．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ペント−１−イニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９の方法と同様な方法で、中間体１．８の代わりに中間体２６１．１を用いて製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（水／アセトニトリル／ギ酸）によって精製された。
LC-MS (A): tR = 1.21 min; [M + H] +: 608.57; [M−H] −: 606.49.
261.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-pent-1-ynyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 1, Step 1.9, using Intermediate 261.1 instead of Intermediate 1.8. However, the compound was purified by productive LC-MS (water / acetonitrile / formic acid).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．９９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５２．３２； ［Ｍ−Ｈ］−： ５５０．４５．
LC-MS (A): tR = 0.99 min; [M + H] +: 552.32; [M−H] −: 550.45.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブト−１−イニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２６２．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブト−１−イニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２５８の工程２５８．１の方法と同様な方法で、トリメチルシリルアセチレンの代わりに２−メチル−３−ブチン−２−オールを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-3-methyl-but-1-ynyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
262.1 4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-3-methyl-but-1-ynyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl]- Amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Step 258.1 of Example 258 using 2-methyl-3-butyn-2-ol instead of trimethylsilylacetylene.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０８．３６； ［Ｍ−Ｈ］−： ６０６．４９．
２６２．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブト−１−イニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９の方法と同様な方法で、中間体１．８の代わりに中間体２６２．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.20 min; [M + H] +: 608.36; [M−H] −: 606.49.
262.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-3-methyl-but-1-ynyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino}- Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Example 1, Step 1.9, using Intermediate 262.1 instead of Intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．９８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５２．３９； ［Ｍ−Ｈ］−： ５５０．３８．
LC-MS (A): tR = 0.98 min; [M + H] +: 552.39; [M−H] −: 550.38.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２６３．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
水中のラネ− ニッケルから傾斜により、上澄みが除去され、ＭｅＯＨが加えられた。この処理が３回繰り返され、得られたＭｅＯＨ中のラネ− ニッケルが、中間体２５９．１（２４９ｍｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）溶液に加えられた。混合物は、水素気流下で一夜攪拌され、セライトを通して濾過され、溶液は減圧濃縮された。生産的ＴＬＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ ５／１）により１１１ｍｇの目的物が得られた。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
263.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
The supernatant was removed from the Raney-Nickel in water by decanting and MeOH was added. This process was repeated three times and the resulting Raney-nickel in MeOH was added to a solution of intermediate 259.1 (249 mg) in MeOH (15 ml). The mixture was stirred overnight under a stream of hydrogen, filtered through celite, and the solution concentrated in vacuo. Productive TLC (EA / Hept 5/1) gave 111 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１３ ｍｉｎ； ［Ｍ−Ｈ］−： ５８２．５９．
２６３．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例５８の工程５８．２の方法と同様な方法で、中間体５８．１の代わりに中間体２６３．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.13 min; [M−H] −: 582.59.
263.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Step 58.2 of Example 58, using Intermediate 263.1 instead of Intermediate 58.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．９１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５２８．２８； ［Ｍ−Ｈ］−： ５２６．３５．
LC-MS (A): tR = 0.91 min; [M + H] +: 528.28; [M-H]-: 526.35.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ブチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２６４．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ブチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２６３の工程２６３．１の方法と同様な方法で、中間体２５９．１の代わりに中間体２６０．１を用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-butyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
264.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-butyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Step 263.1 of Example 263, using Intermediate 260.1 instead of Intermediate 259.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９８．５２； ［Ｍ−Ｈ］−： ５９６．５８．
２６４．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ブチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例５８の工程５８．２の方法と同様な方法で、中間体５８．１の代わりに中間体２６４．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.16 min; [M + H] +: 598.52; [M−H] −: 596.58.
264.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-butyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Step 58.2 of Example 58, using Intermediate 264.1 instead of Intermediate 58.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．９４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４２．１８； ［Ｍ−Ｈ］−： ５４０．５４．
LC-MS (A): tR = 0.94 min; [M + H] +: 542.18; [M−H] −: 540.54.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ペンチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２６５．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ペンチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２６３の工程２６３．１の方法と同様な方法で、中間体２５９．１の代わりに中間体２６１．１を用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-pentyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
265.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-pentyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Step 263.1 of Example 263, using Intermediate 261.1 instead of Intermediate 259.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２２ ｍｉｎ； ［Ｍ−Ｈ］−： ６１０．６５．
２６５．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ペンチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例５８の工程５８．２の方法と同様な方法で、中間体５８．１の代わりに中間体２６５．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.22 min; [M−H] −: 610.65.
265.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-pentyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Step 58.2 of Example 58, using Intermediate 265.1 instead of Intermediate 58.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．００ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５６．４１； ［Ｍ−Ｈ］−： ５５４．４７．
LC-MS (A): tR = 1.00 min; [M + H] +: 556.41; [M−H] −: 554.47.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２６６．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２６３の工程２６３．１の方法と同様な方法で、中間体２５９．１の代わりに中間体２６２．１を用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-3-methyl-butyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
266.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-3-methyl-butyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Step 263.1 of Example 263, using Intermediate 262.1 instead of Intermediate 259.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１９ ｍｉｎ； ［Ｍ−Ｈ］−： ６１０．６５．
２６６．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例５８の工程５８．２の方法と同様な方法で、中間体５８．１の代わりに中間体２６６．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.19 min; [M−H] −: 610.65.
266.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-3-methyl-butyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to that of Step 58.2 of Example 58, using Intermediate 266.1 instead of Intermediate 58.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．９７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５６．３４； ［Ｍ−Ｈ］−： ５５４．４０．
LC-MS (A): tR = 0.97 min; [M + H] +: 556.34; [M−H] −: 554.40.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−ブト−１−エニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
２６７．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｚ）−３−ヒドロキシ−ブト−１−エニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体２６０．１（４０ｍｇ）のピリジン（０．２ｍｌ）溶液が、硫酸バリウム上のパラジウム（５％Ｐｄ、１０ｍｇ）に加えられた。懸濁液が、水素気流下で４時間攪拌され、セライトを通して濾過され、ケーキがＭｅＯＨで洗浄され、溶液が減圧濃縮された。生産的ＴＬＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ ５／１）により１３ｍｇの目的物がＺ異性体として得られた。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((E) -3-hydroxy-but-1-enyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
267.1 4-((S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-{[6-((Z) -3-hydroxy-but-1-enyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl]- Amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
A solution of intermediate 260.1 (40 mg) in pyridine (0.2 ml) was added to palladium on barium sulfate (5% Pd, 10 mg). The suspension was stirred under a stream of hydrogen for 4 hours, filtered through celite, the cake was washed with MeOH, and the solution was concentrated in vacuo. Productive TLC (EA / Hept 5/1) gave 13 mg of the desired product as the Z isomer.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９６．３８； ［Ｍ−Ｈ］−： ５９４．４４．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ８．９５ （ｄ， １Ｈ）； ８．４５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）； ７．８５ （ｓ， １Ｈ）； ７．５５ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）； ６．９５ （ｄ， １Ｈ， １２．３ Ｈｚ）； ６．３５ （ｄｄ， １Ｈ， ６．４ ａｎｄ １２．９ Ｈｚ）； ５．２５ （ｍ， １Ｈ）； ５．１ （ｍ， １Ｈ）； ４．１５ （ｑ， ２Ｈ）； ３．７５〜３．４５ （ｍ， ８Ｈ）； ２．４ （ｍ， ２Ｈ）； ２．２ （ｍ， １Ｈ）； １．９ （ｍ， １Ｈ）； １．６５ （ｓ， １Ｈ）； １．５０ （ｄ， ３Ｈ）； １．４５ （ｓ， ９Ｈ）； １．２５ （ｔ， ３Ｈ）．
２６７．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−ブト−１−エニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９の方法と同様な方法で、中間体１．８の代わりに中間体２６７．１を用いて製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（水／アセトニトリル／ギ酸）によって精製された。
LC-MS (A): tR = 1.18 min; [M + H] +: 596.38; [M−H] −: 594.44.
1 H-NMR (CDCl 3 ): 8.95 (d, 1H); 8.45 (br s, 2H); 7.85 (s, 1H); 7.55 (br s, 3H); 6.95 (D, 1H, 12.3 Hz); 6.35 (dd, 1H, 6.4 and 12.9 Hz); 5.25 (m, 1H); 5.1 (m, 1H); 4.15 (Q, 2H); 3.75-3.45 (m, 8H); 2.4 (m, 2H); 2.2 (m, 1H); 1.9 (m, 1H); 1.65 ( s, 1H); 1.50 (d, 3H); 1.45 (s, 9H); 1.25 (t, 3H).
267.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((E) -3-hydroxy-but-1-enyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino}- Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a similar manner to that of Example 1, Step 1.9, using Intermediate 267.1 instead of Intermediate 1.8. However, the compound was purified by productive LC-MS (water / acetonitrile / formic acid).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．９６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５３９．９９； ［Ｍ−Ｈ］−： ５３８．４７．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ９．１ （ｄ， １Ｈ）； ８．５５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）； ７．８５ （ｓ， １Ｈ）； ７．５５ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）； ７．３ （ｄｄ， １Ｈ， ５ Ｈｚ）； ６．７５ （ｄ， １Ｈ， １５．５ Ｈｚ）； ５．３ （ｍ， １Ｈ）； ４．６ （ｍ， １Ｈ）； ４．１５ （ｑ， ２Ｈ）； ３．７５ ｔｏ ３．４５ （ｍ， ８Ｈ）； ２．５ （ｍ， ２Ｈ）； ２．２ （ｍ， １Ｈ）； １．９ （ｍ， １Ｈ）； １．４５ （ｄ， ３Ｈ）； １．２５ （ｔ， ３Ｈ）．
実施例２６８から３１０の化合物は、（ ）中に示す実施例と同様な方法で製造された。ただし、対応する実施例の最終工程は実施されなかった。
LC-MS (A): tR = 0.96 min; [M + H] +: 539.99; [M−H] −: 538.47.
1H-NMR (CDCl 3): 9.1 (d, 1H); 8.55 (br s, 2H); 7.85 (s, 1H); 7.55 (br s, 3H); 7.3 ( dd, 1H, 5 Hz); 6.75 (d, 1H, 15.5 Hz); 5.3 (m, 1H); 4.6 (m, 1H); 4.15 (q, 2H); .75 to 3.45 (m, 8H); 2.5 (m, 2H); 2.2 (m, 1H); 1.9 (m, 1H); 1.45 (d, 3H); 25 (t, 3H).
The compounds of Examples 268 to 310 were produced in the same manner as the examples shown in (). However, the final process of the corresponding Example was not implemented.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２２３）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１３．４９； ［Ｍ−Ｈ］−： ６１１．７６．
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-methoxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 223)
LC-MS (B): tR = 1.16 min; [M + H] +: 613.49; [M−H] −: 611.76.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２２４）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９７．４９．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (isopropyl-methyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
(Example 224)
LC-MS (B): tR = 1.23 min; [M + H] +: 597.49.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−モルホリン−４−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２２５）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１１．５５； ［Ｍ−Ｈ］−： ６０９．７５．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-morpholin-4-yl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
(Example 225)
LC-MS (B): t R = 1.17 min; [M + H] +: 611.55; [M-H] -: 609.75.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−チアゾリジン−３−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２２６）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１３．４９．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-thiazolidin-3-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
(Example 226)
LC-MS (B): tR = 1.21 min; [M + H] +: 613.49.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２２７）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２５．５４．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (4-hydroxy-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 227)
LC-MS (B): t R = 1.11 min; [M + H] +: 625.54.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２２８）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．８５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１０．５１； ［Ｍ−Ｈ］−： ６０８．７８．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (piperazin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
(Example 228)
LC-MS (B): t R = 0.85 min; [M + H] +: 610.51; [M-H] -: 608.78.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２２９）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９９．４９； ［Ｍ−Ｈ］−： ５９７．８６．
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 229)
LC-MS (B): t R = 1.08 min; [M + H] +: 599.49; [M-H] -: 597.86.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４−ヒドロキシ−ブチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２３０）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１３．５６； ［Ｍ−Ｈ］−： ６１１．６２．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (4-hydroxy-butylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
(Example 230)
LC-MS (B): t R = 1.09 min; [M + H] +: 613.56; [M-H] -: 611.62.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２３１）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９９．４９； ［Ｍ−Ｈ］−： ５９７．７６．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
(Example 231)
LC-MS (B): t R = 1.07 min; [M + H] +: 599.49; [M-H] -: 597.76.
４−［（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−（｛２−フェニル−６−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２３２）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２５．５４； ［Ｍ−Ｈ］−： ６２３．７４．
4-[(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-({2-phenyl-6-[(tetrahydro-furan-2-ylmethyl) -amino] -pyrimidine-4-carbonyl} -amino) -butyryl] -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 232)
LC-MS (B): t R = 1.16 min; [M + H] +: 625.54; [M-H] -: 623.74.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２３３）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２５．６１．
4-((S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 233)
LC-MS (B): t R = 1.14 min; [M + H] +: 625.61.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２３４）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２５．６１； ［Ｍ−Ｈ］−： ６２３．９５．
4-((S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-{[6-((S) -2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 234)
LC-MS (B): t R = 1.13 min; [M + H] +: 625.61; [M-H] -: 623.95.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２３５）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１１．４８； ［Ｍ−Ｈ］−： ６１０．７９．
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6-((S) -3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino}- Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 235)
LC-MS (B): t R = 1.10 min; [M + H] +: 611.48; [M-H] -: 610.79.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２３６）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１１．５５．
4-((S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino}- Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 236)
LC-MS (B): t R = 1.10 min; [M + H] +: 611.55.
４−［（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）アミノ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２３７）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１１．２７．
4-[(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-({2-phenyl-6-[(R)-(tetrahydro-furan-3-yl) amino] -pyrimidine-4-carbonyl} -amino) -Butyryl] -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 237)
LC-MS (B): t R = 1.13 min; [M + H] +: 611.27.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−イミダゾール−１−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２３８）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９２．５０； ［Ｍ−Ｈ］−： ５９０．６３．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-imidazol-1-yl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
(Example 238)
LC-MS (B): t R = 1.14 min; [M + H] +: 592.50; [M-H] -: 590.63.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２３９）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９２．５０．
4-{(S) -4-3-3 tertiary butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-pyrazol-1-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
(Example 239)
LC-MS (B): t R = 1.20 min; [M + H] +: 592.50.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２４０）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９９．３６； ［Ｍ−Ｈ］−： ５９７．４９．
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6-((S) -2-hydroxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 240)
LC-MS (B): t R = 1.09 min; [M + H] +: 599.36; [M-H] -: 597.49.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２４１）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９９．４３； ［Ｍ−Ｈ］−： ５９７．５５．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -2-hydroxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 241)
LC-MS (B): t R = 1.08 min; [M + H] +: 599.43; [M-H] -: 597.55.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２４２）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１３．４２； ［Ｍ−Ｈ］−： ６１１．５５．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 242)
LC-MS (B): t R = 1.11 min; [M + H] +: 613.42; [M-H] -: 611.55.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２４３）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３９．５４； ［Ｍ−Ｈ］−： ６３７．５３．
4-((S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-{[6- (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 243)
LC-MS (B): t R = 1.19 min; [M + H] +: 639.54; [M-H] -: 637.53.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２４４）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２５．４７； ［Ｍ−Ｈ］−： ６２３．５３．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 244)
LC-MS (B): t R = 1.12 min; [M + H] +: 625.47; [M-H] -: 623.53.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２４５）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３９．４７； ［Ｍ−Ｈ］−： ６３７．６０．
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxymethyl-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 245)
LC-MS (B): t R = 1.15 min; [M + H] +: 639.47; [M-H] -: 637.60.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（トランス−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２４６）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３９．５４．
4-((S) -4-3-3butoxycarbonyl-2-{[6- (trans-2-hydroxy-cyclohexylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 246)
LC-MS (B): tR = 1.20 min; [M + H] +: 639.54.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２４７）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６００．３９； ［Ｍ−Ｈ］−： ５９９．６３．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-propylsulfanyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 247)
LC-MS (B): t R = 1.26 min; [M + H] +: 600.39; [M-H] -: 599.63.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−イソプロピルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２４８）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６００．５３； ［Ｍ−Ｈ］−： ６００．４６．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-isopropylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 248)
LC-MS (B): t R = 1.26 min; [M + H] +: 600.53; [M-H] -: 600.46.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２４９）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２６．５１； ［Ｍ−Ｈ］−： ６２４．６４．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 249)
LC-MS (B): t R = 1.29 min; [M + H] +: 626.51; [M-H] -: 624.64.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−イソプロピルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２５０）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３８．５０； ［Ｍ−Ｈ］−： ６３７．４６．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-isopropylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 250)
LC-MS (B): t R = 1.23 min; [M + H] +: 638.50; [M-H] -: 637.46.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロヘキシルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２５１）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．３２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４０．５１．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclohexylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 251)
LC-MS (B): t R = 1.32 min; [M + H] +: 640.51.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−エトキシカルボニルメチルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２５２）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４４．４５．
4-{(S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-[(6-ethoxycarbonylmethylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
(Example 252)
LC-MS (B): t R = 1.23 min; [M + H] +: 644.45.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−エトキシカルボニル−エチルスルファニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２５３）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６５８．５２； ［Ｍ−Ｈ］−： ６５７．８３．
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-ethoxycarbonyl-ethylsulfanyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester:
(Example 253)
LC-MS (B): t R = 1.22 min; [M + H] +: 658.52; [M-H] -: 657.83.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−フェニルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２５６）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３４．４１．
4-{(S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-phenylsulfanyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 256)
LC-MS (B): t R = 1.27 min; [M + H] +: 634.41.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２５７）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２７ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４８．４７； ［Ｍ−Ｈ］−： ５８１．５０．
4-{(S) -2-[(6-Benzylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-3-3 butoxycarbonyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 257)
LC-MS (B): t R = 1.27min; [M + H] +: 648.47; [M-H] -: 581.50.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−エチニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２５８）
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ８．９５ （ｄ， １Ｈ）； ８．５５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）； ８．０５ （ｓ， １Ｈ）； ７．５５ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）； ５．２５ （ｍ， １Ｈ）； ４．２０ （ｑ， ２Ｈ）； ３．７５ ｔｏ ３．５ （ｍ， ８Ｈ）； ３．４５ （ｓ， １Ｈ）； ２．４ （ｍ， ２Ｈ）； ２．２ （ｍ， １Ｈ）； １．９ （ｍ， １Ｈ）； １．４５ （ｓ， ９Ｈ）； １．３ （ｔ， ３Ｈ）．
4-{(S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-[(6-ethynyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 258)
1 H-NMR (CDCl 3 ): 8.95 (d, 1H); 8.55 (br s, 2H); 8.05 (s, 1H); 7.55 (br s, 3H); 5.25 (M, 1H); 4.20 (q, 2H); 3.75 to 3.5 (m, 8H); 3.45 (s, 1H); 2.4 (m, 2H); 2.2 ( 1.9 (m, 1H); 1.45 (s, 9H); 1.3 (t, 3H).
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２５９）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８０．１７； ［Ｍ−Ｈ］−： ５７８．５０．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-prop-1-ynyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 259)
LC-MS (A): t R = 1.12 min; [M + H] +: 580.17; [M-H] -: 578.50.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ブト−１−イニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２６０）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９４．７１．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-but-1-ynyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 260)
LC-MS (A): tR = 1.16 min; [M + H] +: 594.71.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ペント−１−イニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２６１）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０８．５７； ［Ｍ−Ｈ］−： ６０６．４９．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-pent-1-ynyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 261)
LC-MS (A): t R = 1.21 min; [M + H] +: 608.57; [M-H] -: 606.49.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブト−１−イニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２６２）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０８．３６； ［Ｍ−Ｈ］−： ６０６．４９．
4-((S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-3-methyl-but-1-ynyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino}- Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 262)
LC-MS (A): t R = 1.20 min; [M + H] +: 608.36; [M-H] -: 606.49.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２６３）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１３ ｍｉｎ； ［Ｍ−Ｈ］−： ５８２．５９．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
(Example 263)
LC-MS (A): t R = 1.13 min; [M-H] -: 582.59.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ブチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２６４）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９８．５２； ［Ｍ−Ｈ］−： ５９６．５８．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-butyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
(Example 264)
LC-MS (A): t R = 1.16 min; [M + H] +: 598.52; [M-H] -: 596.58.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ペンチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２６５）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２２ ｍｉｎ； ［Ｍ−Ｈ］−： ６１０．６５．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-pentyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
(Example 265)
LC-MS (A): tR = 1.22 min; [M−H] −: 610.65.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２６６）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１９ ｍｉｎ； ［Ｍ−Ｈ］−： ６１０．６５．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-3-methyl-butyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 266)
LC-MS (A): t R = 1.19 min; [M-H] -: 610.65.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｚ）−３−ヒドロキシ−ブト−１−エニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例２６７）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９６．３８； ［Ｍ−Ｈ］−： ５９４．４４．
4-((S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-{[6-((Z) -3-hydroxy-but-1-enyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino}- Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 267)
LC-MS (A): t R = 1.18 min; [M + H] +: 596.38; [M-H] -: 594.44.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−オキソ−シクロヘキス−１−エニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
３１１．１ トリフルオロ−メタンスルホン酸 １，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル エステル：
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１Ｍ ＴＨＦ、７ｍｌ）が、−７８℃に冷却され、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オン（１ｇ）のＴＨＦ（７ｍｌ）溶液がゆっくりと加えられた。混合物は、−７８℃で２時間半攪拌された。Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２．４５ｇ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液がゆっくりと加えられた。温度が０℃まで上昇させられた。０℃でさらに２時間攪拌された。溶媒が減圧除去され（水浴 温度：２５℃）、ＨＶ下で乾燥された。粗生成物は精製せずに用いられた。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-oxo-cyclohex-1-enyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester:
311.1 Trifluoro-methanesulfonic acid 1,4-dioxa-spiro [4,5] des-7-en-8-yl ester:
Lithium bis (trimethylsilyl) amide solution (1M THF, 7 ml) in THF (20 ml) was cooled to −78 ° C. and 1,4-dioxaspiro [4,5] decan-8-one (1 g) in THF (7 ml). ) The solution was added slowly. The mixture was stirred at −78 ° C. for 2.5 hours. A solution of N-phenyl-bis (trifluoromethanesulfonimide) (2.45 g) in THF (8 ml) was added slowly. The temperature was raised to 0 ° C. Stirred at 0 ° C. for a further 2 hours. The solvent was removed under reduced pressure (water bath temperature: 25 ° C.) and dried under HV. The crude product was used without purification.
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ７．０５ （ｍ， ４Ｈ）； ５．６ （ｓ， １Ｈ）； ３．９ （ｓ， ４Ｈ）； ２．５ （ｓ， ２Ｈ）； ２．３ （ｓ， ２Ｈ）； １．８ （ｍ， ２Ｈ）．
３１１．２ ８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デス−７−エン：
中間体３１１．１（９２２ｍｇ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（８９４ｍｇ）、クロロ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（７８ｍｇ）および酢酸カリウム（９４１ｍｇ）が無水ＤＭＳＯにアルゴン気流下で溶解され、４８時間還流された。冷却後、水が加えられ、混合物はＥＡにより抽出処理された。有機層はＮａＣｌ溶液で洗浄され、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。化合物は、精製または確認なしで次の工程に用いられた。
1H-NMR (CDCl3): 7.05 (m, 4H); 5.6 (s, 1H); 3.9 (s, 4H); 2.5 (s, 2H); 2.3 (s, 2H) ); 1.8 (m, 2H).
311.2 8- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -1,4-dioxa-spiro [4,5] des-7-ene:
Intermediate 311.1 (922 mg), bis (pinacolato) diboron (894 mg), chloro (1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene) palladium (II) dichloromethane adduct (78 mg) and potassium acetate (941 mg) It was dissolved in anhydrous DMSO under an argon stream and refluxed for 48 hours. After cooling, water was added and the mixture was extracted with EA. The organic layer was washed with NaCl solution, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. The compound was used in the next step without purification or confirmation.
３１１．３ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デス−７−エン−８−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体３１１．２（１ｍｍｏｌ）、４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル（１ｍｍｏｌ、５６０ｍｇ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０．０２５ｍｍｏｌ、２３ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（０．２ｍｍｏｌ、５５ｍｇ）が、トルエン（１．２ｍｌ）、ＥｔＯＨ（０．３ｍｌ）および１Ｍ 炭酸ナトリウム溶液（０．３ｍｌ）に溶解された。混合物は、アルゴン気流下で、４８時間還流させられた。冷却後、水が加えられ、混合物はクロロホルムにより抽出処理された。有機層は、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／２から１／０）により、目的物１５５ｍｇを得た。
311.3 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (1,4-dioxa-spiro [4,5] des-7-en-8-yl) -2-phenyl] -Pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
Intermediate 311.2 (1 mmol), 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-chloro-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester (1 mmol, 560 mg), tris- (dibenzylideneacetone) -dipalladium (0.025 mmol, 23 mg) and triphenylphosphine (0.2 mmol, 55 mg) were added to toluene (1.2 ml), EtOH (0.3 ml) and 1M sodium carbonate solution (0.3 ml). The mixture was refluxed for 48 hours under a stream of argon. After cooling, water was added and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. By column chromatography (EA / Hept 1/2 to 1/0), 155 mg of the desired product was obtained.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６６４．２７．
３１１．４ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４−オキソ−シクロヘキス−１−エニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体３１１．３（３０ｍｇ）がジオキサン（０．４ｍｌ）に溶解され、溶液が５℃まで冷却された。硫酸（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の混合物が加えられ、混合物は、５℃でさらに１５分攪拌された。水が加えられ、混合物はＥＡにより抽出処理された。有機層は、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮されて、目的物（２５ｍｇ）を得た。
LC-MS (A): tR = 1.33 min; [M + H] +: 664.27.
311.4 4-((S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-{[6- (4-oxo-cyclohex-1-enyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino}- Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
Intermediate 311.3 (30 mg) was dissolved in dioxane (0.4 ml) and the solution was cooled to 5 ° C. A mixture of sulfuric acid (50 ml) and water (50 ml) was added and the mixture was stirred at 5 ° C. for an additional 15 minutes. Water was added and the mixture was extracted with EA. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure to obtain the desired product (25 mg).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２０．２８； ［Ｍ−Ｈ］−： ６１８．４８．
３１１．５ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−オキソ−シクロヘキス−１−エニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８の代わりに中間体３１１．４を用いて製造された。ただし、この化合物は生産的ＴＬＣ（ＥＡ）により精製された。
LC-MS (A): tR = 1.26 min; [M + H] +: 620.28; [M−H] −: 618.48.
311.5 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-oxo-cyclohex-1-enyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to Step 1.9 of Example 1 using Intermediate 311.4 instead of Intermediate 1.8. However, this compound was purified by productive TLC (EA).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．０３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６４．２３； ［Ｍ−Ｈ］−： ５６２．３６．
LC-MS (A): tR = 1.03 min; [M + H] +: 564.23; [M−H] −: 562.36.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−オキソ−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
３１２．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デス−８−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体３１１．３（４０ｍｇ）が、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中、２酸化白金（１０ｍｇ）の存在下１６時間水素添加された。混合物はセライトを通して濾過され、減圧濃縮された。ＨＶ乾燥により目的物３８ｍｇを得た。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-oxo-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
312.1 4-((S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-{[6- (1,4-dioxa-spiro [4,5] des-8-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4 -Carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
Intermediate 311.3 (40 mg) was hydrogenated in the presence of platinum dioxide (10 mg) in EtOH (1 ml) for 16 hours. The mixture was filtered through celite and concentrated in vacuo. The target product (38 mg) was obtained by HV drying.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６６６．３５．
３１２．２ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４−オキソ−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３１１の工程３１１．４と同様な方法で、中間体３１１．３の代わりに中間体３１２．１を用いて製造された。
LC-MS (A): tR = 1.32 min; [M + H] +: 666.35.
312.2 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (4-oxo-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a similar manner to step 311.4 of Example 311 using intermediate 312.1 instead of intermediate 311.3.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２２．２０．
３１２．３ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−オキソ−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８の代わりに中間体３１２．２を用いて製造された。ただし、この化合物は生産的ＴＬＣ（ＥＡ）により精製された。
LC-MS (C): tR = 1.06 min; [M + H] +: 622.20.
312.3 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-oxo-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to Step 1.9 of Example 1 using Intermediate 312.2 instead of Intermediate 1.8. However, this compound was purified by productive TLC (EA).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６６．１５．
LC-MS (C): tR = 0.91 min; [M + H] +: 566.15.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキス−１−エニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
実施例３１１の化合物（２０ｍｇ）が氷冷ＭｅＯＨ（０．４ｍｌ）に溶解され、ＮａＢＨ４（１．４ｍｇ）が加えられた。混合物は、０℃で３時間攪拌された。水が加えられ、混合物はＥＡにより抽出処理された。ａｑ．層は、２Ｍ ＨＣｌ溶液（０．２ｍｌ）により酸性化され、再びＥＡにより抽出処理された。最後の有機層が、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。生産的ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ、９／１）により、目的物３ｍｇを得た。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-hydroxy-cyclohex-1-enyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester:
The compound of Example 311 (20 mg) was dissolved in ice-cold MeOH (0.4 ml) and NaBH 4 (1.4 mg) was added. The mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours. Water was added and the mixture was extracted with EA. aq. The layer was acidified with 2M HCl solution (0.2 ml) and extracted again with EA. The last organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. Productive TLC (EA / MeOH, 9/1) gave 3 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．８７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６６．１２．
LC-MS (C): tR = 0.87 min; [M + H] +: 566.12.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３１３と同様な方法で、実施例３１１の化合物の代わりに実施例３１２の化合物を用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-hydroxy-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
This compound was prepared in the same manner as in Example 313, using the compound of Example 312 instead of the compound of Example 311.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．８６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６８．１６．
実施例３１５と３１６の化合物は、（ ）内に示される実施例の方法と同様な方法で製造された。 ただし、対応する実施例の最後の工程は実施されなかった。
LC-MS (C): tR = 0.86 min; [M + H] +: 568.16.
The compounds of Examples 315 and 316 were prepared in a manner similar to that of the examples shown in parentheses. However, the last step of the corresponding example was not performed.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４−オキソ−シクロヘキス−１−エニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例３１１）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２０．２８； ［Ｍ−Ｈ］−： ６１８．４８．
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (4-oxo-cyclohex-1-enyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 311)
LC-MS (A): tR = 1.26 min; [M + H] +: 620.28; [M−H] −: 618.48.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４−オキソ−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例３１２）
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２２．２０．
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (4-oxo-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
(Example 312)
LC-MS (C): tR = 1.06 min; [M + H] +: 622.20.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
３１７．１ ４−（４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体４８．１（５０ｍｇ）、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（１５．５ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（３０μｌ）がＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解された。混合物は、ＲＴで反応完了まで攪拌された。水が加えられ、反応混合物は、ＤＣＭにより抽出処理された。有機層は、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮されて、目的の粗化合物５４ｍｇを得た。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((S) -3-methoxy-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester formate:
317.1 4- (4-tertiary butoxycarbonyl-2-{[6-((S) -3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
Intermediate 48.1 (50 mg), (S) -3-hydroxypyrrolidine (15.5 mg) and DIPEA (30 μl) were dissolved in THF (1 ml). The mixture was stirred at RT until the reaction was complete. Water was added and the reaction mixture was extracted with DCM. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo to give 54 mg of the desired crude compound.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１１．２７．
３１７．２ ４−（４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
ＮａＨ（４．３ｍｇ）が中間体３１７．１（５４ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に加えられた。ＲＴで１０分攪拌後、ヨウ化メチル（７μｌ）が加えられた。混合物はＲＴで一夜攪拌され、ＭｅＯＨで反応停止された。水／ＤＣＭを用いて抽出処理された。有機層は、減圧濃縮され、生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製された。
LC-MS (B): tR = 1.10 min; [M + H] +: 611.27.
317.2 4- (4-tert-butoxycarbonyl-2-{[6-((S) -3-methoxy-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
NaH (4.3 mg) was added to a solution of intermediate 317.1 (54 mg) in THF (1 ml). After stirring at RT for 10 minutes, methyl iodide (7 μl) was added. The mixture was stirred overnight at RT and quenched with MeOH. Extracted with water / DCM. The organic layer was concentrated under reduced pressure and purified by productive LC-MS (III).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２５．２５．
３１７．３ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８の代わりに中間体３１７．２を用いて製造された。ただし、この化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）により精製された。
LC-MS (C): tR = 1.07 min; [M + H] +: 625.25.
317.3 4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((S) -3-methoxy-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino}- Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester formate:
This compound was prepared in a manner similar to Step 1.9 of Example 1 using Intermediate 317.2 instead of Intermediate 1.8. However, this compound was purified by productive LC-MS (III).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６９．４３．
LC-MS (B): tR = 1.03 min; [M + H] +: 569.43.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
３１８．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３１７の工程３１７．１と同様な方法で、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノールを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((S) -2-methoxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester formate:
318.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6-((S) -2-hydroxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -Amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to step 317.1 of Example 317, using (S)-(+)-2-amino-1-propanol instead of (S) -3-hydroxypyrrolidine. .
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９９．３１．
３１８．２ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３１７の工程３１７．２と同様な方法で、中間体３１７．１の代わりに中間体３１８．１を用いて製造された。
LC-MS (B): tR = 1.09 min; [M + H] +: 599.31.
318.2 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6-((S) -2-methoxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -Amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a similar manner to step 317.2 of Example 317 using intermediate 318.1 instead of intermediate 317.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１３．２３．
３１８．３ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
この化合物は、実施例３１７の工程３１７．３と同様な方法で、中間体３１７．２の代わりに中間体３１８．２を用いて製造された。
LC-MS (C): tR = 1.05 min; [M + H] +: 613.23.
318.3 4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((S) -2-methoxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester formate:
This compound was prepared in a similar manner to step 317.3 in Example 317 using intermediate 318.2 instead of intermediate 317.2.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５７．４５．
LC-MS (B): tR = 1.02 min; [M + H] +: 557.45.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
３１９．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３１７の工程３１７．１と同様な方法で、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに４−ヒドロキシピペリジンを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-methoxy-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester formate:
319.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (4-hydroxy-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 317.1 of Example 317 using 4-hydroxypiperidine instead of (S) -3-hydroxypyrrolidine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２５．４２．
３１９．２ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３１７の工程３１７．２と同様な方法で、中間体３１７．１の代わりに中間体３１９．１を用いて製造された。
LC-MS (B): tR = 1.11 min; [M + H] +: 625.42.
319.2 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (4-methoxy-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a similar manner to step 317.2 of Example 317 using intermediate 319.1 instead of intermediate 317.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３９．２８．
３１９．３ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
この化合物は、実施例３１７の工程３１７．３と同様な方法で、中間体３１７．２の代わりに中間体３１９．２を用いて製造された。
LC-MS (C): tR = 1.08 min; [M + H] +: 639.28.
319.3 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-methoxy-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester formate:
This compound was prepared in a similar manner to step 317.3 in example 317 using intermediate 319.2 instead of intermediate 317.2.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８３．２５．
LC-MS (B): tR = 1.04 min; [M + H] +: 583.25.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
３２０．１ ４−（４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３１７の工程３１７．１と同様な方法で、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -3-methoxy-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester formate:
320.1 4- (4-tertiary butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 317.1 of Example 317 using (R) -3-hydroxypyrrolidine instead of (S) -3-hydroxypyrrolidine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１１．２１．
３２０．２ ４−（４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３１７の工程３１７．２と同様な方法で、中間体３１７．１の代わりに中間体３２０．１を用いて製造された。
LC-MS (B): tR = 1.11 min; [M + H] +: 611.21.
320.2 4- (4-tertiary butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -3-methoxy-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a similar manner to step 317.2 of Example 317 using intermediate 320.1 instead of intermediate 317.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２５．２５．
３２０．３ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
この化合物は、実施例３１７の工程３１７．３と同様な方法で、中間体３１７．２の代わりに中間体３２０．２を用いて製造された。
LC-MS (C): tR = 1.07 min; [M + H] +: 625.25.
320.3 4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -3-methoxy-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino}- Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester formate:
This compound was prepared in a similar manner to step 317.3 in Example 317 using intermediate 320.2 instead of intermediate 317.2.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６９．１７．
LC-MS (B): tR = 1.03 min; [M + H] +: 569.17.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
３２１．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３１７の工程３１７．１と同様な方法で、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−プロパノールを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -2-methoxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester formate:
321.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -2-hydroxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -Amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in step 317.1 of Example 317, using (R)-(−)-2-amino-1-propanol instead of (S) -3-hydroxypyrrolidine. .
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９９．４３．
３２１．２ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３１７の工程３１７．２と同様な方法で、中間体３１７．１の代わりに中間体３２１．１を用いて製造された。
LC-MS (B): tR = 1.09 min; [M + H] +: 599.43.
321.2 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -2-methoxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -Amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a similar manner to step 317.2 of Example 317 using intermediate 321.1 instead of intermediate 317.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１３．２２．
３２１．３ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
この化合物は、実施例３１７の工程３１７．３と同様な方法で、中間体３１７．２の代わりに中間体３２１．２を用いて製造された。
LC-MS (C): tR = 1.04 min; [M + H] +: 613.22.
321.3 4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -2-methoxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester formate:
This compound was prepared in a similar manner to step 317.3 in example 317 using intermediate 321.2 instead of intermediate 317.2.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５７．５８．
LC-MS (B): tR = 1.01 min; [M + H] +: 557.58.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
３２２．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３１７の工程３１７．１と同様な方法で、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに２−（ヒドロキシメチル）−ピペリジンを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-methoxymethyl-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester formate:
322.1 4-((S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxymethyl-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino}- Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 317.1 of Example 317 using 2- (hydroxymethyl) -piperidine instead of (S) -3-hydroxypyrrolidine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３９．４７．
３２２．２ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３１７の工程３１７．２と同様な方法で、中間体３１７．１の代わりに中間体３２２．１を用いて製造された。
LC-MS (B): tR = 1.15 min; [M + H] +: 639.47.
322.2 4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-methoxymethyl-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino}- Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a similar manner to step 317.2 of Example 317 using intermediate 322.1 instead of intermediate 317.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．１１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６５３．２８．
３２２．３ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
この化合物は、実施例３１７の工程３１７．３と同様な方法で、中間体３１７．２の代わりに中間体３２２．２を用いて製造された。
LC-MS (C): tR = 1.11 min; [M + H] +: 653.28.
322.3 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-methoxymethyl-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester formate:
This compound was prepared in a similar manner to step 317.3 in example 317 using intermediate 322.2 instead of intermediate 317.2.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９７．４２．
LC-MS (B): tR = 1.08 min; [M + H] +: 597.42.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
３２３．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３１７の工程３１７．１と同様な方法で、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりにＬ−プロリノールを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((S) -2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester formate:
323.1 4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6-((S) -2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -Amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 317.1 of Example 317, using L-prolinol instead of (S) -3-hydroxypyrrolidine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２５．２４．
３２３．２ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３１７の工程３１７．２と同様な方法で、中間体３１７．１の代わりに中間体３２３．１を用いて製造された。
LC-MS (B): tR = 1.14 min; [M + H] +: 625.24.
323.2 4-((S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-{[6-((S) -2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -Amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a similar manner to step 317.2 of Example 317 using intermediate 323.1 instead of intermediate 317.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．１０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３９．２８．
３２３．３ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
この化合物は、実施例３１７の工程３１７．３と同様な方法で、中間体３１７．２の代わりに中間体３２３．２を用いて製造された。
LC-MS (C): tR = 1.10 min; [M + H] +: 639.28.
323.3 4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((S) -2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester formate:
This compound was prepared in a similar manner to step 317.3 in example 317 using intermediate 323.2 instead of intermediate 317.2.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８３．２４．
LC-MS (B): tR = 1.06 min; [M + H] +: 583.24.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
３２４．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３１７の工程３１７．１と同様な方法で、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりにＤ−プロリノールを用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester formate:
324.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -Amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 317.1 of Example 317, using D-prolinol instead of (S) -3-hydroxypyrrolidine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２５．２２．
３２４．２ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３１７の工程３１７．２と同様な方法で、中間体３１７．１の代わりに中間体３２４．１を用いて製造された。
LC-MS (B): tR = 1.14 min; [M + H] +: 625.22.
324.2 4-((S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -Amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a similar manner to step 317.2 of Example 317 using intermediate 324.1 instead of intermediate 317.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３９．２８．
３２４．３ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
この化合物は、実施例３１７の工程３１７．３と同様な方法で、中間体３１７．２の代わりに中間体３２４．２を用いて製造された。
LC-MS (C): tR = 1.09 min; [M + H] +: 639.28.
324.3 4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester formate:
This compound was prepared in a similar manner to step 317.3 in example 317 using intermediate 324.2 instead of intermediate 317.2.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８３．３０．
LC-MS (B): tR = 1.06 min; [M + H] +: 58.330.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
３２５．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３１７の工程３１７．１と同様な方法で、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを用いて、ＲＴの代わりに６０℃で反応することにより製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-methoxy-1,1-dimethyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-Carboxylic acid ethyl ester hydrochloride:
325.1 4-((S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino } -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 317.1 of Example 317 using 2-amino-2-methyl-1-propanol in place of (S) -3-hydroxypyrrolidine and 60 ° C. in place of RT. It was manufactured by reacting with.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．００ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１３．２１．
３２５．２ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３１７の工程３１７．２と同様な方法で、中間体３１７．１の代わりに中間体３２５．１を用いて製造された。化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）の代わりにＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）により精製された。
LC-MS (C): tR = 1.00 min; [M + H] +: 613.21.
325.2 4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-methoxy-1,1-dimethyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino } -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a similar manner to step 317.2 of Example 317 using intermediate 325.1 instead of intermediate 317.1. The compound was purified by LC-MS (IV) instead of productive LC-MS (III).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２７．２９．
３２５．３ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８の代わりに中間体３２５．２を用いた。ただし、後処理は次のようにして製造された。残渣はＤＣＭに溶解された。溶液は、１Ｍ ＮａＯＨ溶液で洗浄され、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。残渣は、３Ｍ ＨＣｌ ＥＡ溶液に取り込まれ、溶媒が減圧除去されて、目的物を塩酸塩として得た。
LC-MS (B): tR = 1.19 min; [M + H] +: 627.29.
325.3 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-methoxy-1,1-dimethyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride:
This compound was prepared in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, except that Intermediate 325.2 was used instead of Intermediate 1.8. However, the post-treatment was manufactured as follows. The residue was dissolved in DCM. The solution was washed with 1M NaOH solution, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo. The residue was taken up in 3M HCl EA solution and the solvent was removed under reduced pressure to obtain the desired product as hydrochloride.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７１．１５．
LC-MS (B): tR = 1.05 min; [M + H] +: 571.15.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
３２６．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３１７の工程３１７．１と同様な方法で、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに２−ピラゾリンを用いて、ＲＴの代わりに６０℃で反応することにより製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4,5-dihydro-pyrazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride:
326.1 4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (4,5-dihydro-pyrazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared by reacting at 60 ° C. instead of RT using 2-pyrazoline instead of (S) -3-hydroxypyrrolidine in the same manner as step 317.1 in Example 317. .
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９４．２６．
３２６．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８の代わりに中間体３２６．１を用いた。ただし、後処理は次のようにして製造された。残渣はＤＣＭに溶解された。溶液は、１Ｍ ＮａＯＨ溶液で洗浄され、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。残渣は、３Ｍ ＨＣｌ ＥＡ溶液に取り込まれ、溶媒が減圧除去されて、目的物を塩酸塩として得た。
LC-MS (B): tR = 1.18 min; [M + H] +: 594.26.
326.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4,5-dihydro-pyrazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride:
This compound was prepared in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, except that Intermediate 326.1 was used instead of Intermediate 1.8. However, the post-treatment was manufactured as follows. The residue was dissolved in DCM. The solution was washed with 1M NaOH solution, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo. The residue was taken up in 3M HCl EA solution and the solvent was removed under reduced pressure to obtain the desired product as hydrochloride.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５３８．１６．
LC-MS (B): tR = 1.02 min; [M + H] +: 538.16.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
３２７．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３１７の工程３１７．１と同様な方法で、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに２−メチル−２−イミダゾリンを用いて、ＲＴの代わりに６０℃で反応することにより製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-methyl-4,5-dihydro-imidazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester formate:
327.1 4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-methyl-4,5-dihydro-imidazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] ] -Amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound is reacted in the same manner as in Step 317.1 of Example 317 using 2-methyl-2-imidazoline instead of (S) -3-hydroxypyrrolidine at 60 ° C. instead of RT. Manufactured by.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．８６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０８．３２．
３２７．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
この化合物は、実施例３２６の工程３２６．２と同様な方法で、中間体３２６．１の代わりに中間体３２７．１を用いて製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）により精製された。
LC-MS (B): tR = 0.86 min; [M + H] +: 608.32.
327.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-methyl-4,5-dihydro-imidazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino } -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester formate:
This compound was prepared in a similar manner to step 326.2 of Example 326 using intermediate 327.1 instead of intermediate 326.1. However, the compound was purified by productive LC-MS (I).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．７３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５２．１５．
LC-MS (B): tR = 0.73 min; [M + H] +: 552.15.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
３２８．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２３８の工程２３８．１と同様な方法で、イミダゾールの代わりに１，２，４−トリアゾールを用いて、ＲＴの代わりに７０℃で反応することにより製造された。化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）により精製された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6- [1,2,4] triazol-1-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester formate:
328.1 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6- [1,2,4] triazol-1-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino]- Butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a similar manner as in step 238.1 of Example 238, using 1,2,4-triazole instead of imidazole and reacting at 70 ° C. instead of RT. The compound was purified by productive LC-MS (III).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．１７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９３．２４．
３２８．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ギ酸塩：
この化合物は、実施例３２６の工程３２６．２と同様な方法で、中間体３２６．１の代わりに中間体３２８．１を用いて製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）により精製された。
LC-MS (C): tR = 1.17 min; [M + H] +: 593.24.
328.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6- [1,2,4] triazol-1-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl}- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester formate:
This compound was prepared in a similar manner to step 326.2 of Example 326 using intermediate 328.1 instead of intermediate 326.1. However, the compound was purified by productive LC-MS (III).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．９９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５３７．３６．
LC-MS (B): tR = 0.99 min; [M + H] +: 537.36.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
３２９．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２３８の工程２３８．１と同様な方法で、イミダゾールの代わりに４−メチルピラゾールを用いることにより製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-methyl-pyrazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
329.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (4-methyl-pyrazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to step 238.1 in Example 238 by using 4-methylpyrazole instead of imidazole.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０６．２４．
３２９．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８の代わりに中間体３２９．１を用いて製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）により精製された。
LC-MS (B): tR = 1.27 min; [M + H] +: 606.24.
329.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-methyl-pyrazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to Step 1.9 of Example 1 using Intermediate 329.1 instead of Intermediate 1.8. However, the compound was purified by productive LC-MS (III).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４９．９８．
LC-MS (B): tR = 1.13 min; [M + H] +: 549.98.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
３３０．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２３８の工程２３８．１と同様な方法で、イミダゾールの代わりに３−メチルピラゾールを用いることにより製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-methyl-pyrazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
330.1 4-((S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-{[6- (3-methyl-pyrazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in step 238.1 of Example 238 by using 3-methylpyrazole instead of imidazole.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０６．２４．
３３０．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３２６の工程３２６．２と同様な方法で、中間体３２６．１の代わりに中間体３３０．１を用いて製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）により精製された。
LC-MS (B): tR = 1.26 min; [M + H] +: 606.24.
330.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-methyl-pyrazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a similar manner to step 326.2 of Example 326, using intermediate 330.1 instead of intermediate 326.1. However, the compound was purified by productive LC-MS (III).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５０．１４．
LC-MS (B): tR = 1.12 min; [M + H] +: 550.14.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
３３１．１ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８の代わりに中間体４８．１を用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6- [1,2,3] triazol-1-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester:
331.1 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-chloro-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to Step 1.9 of Example 1 using Intermediate 48.1 instead of Intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５０４．２１．
３３１．２ ４−｛（Ｓ）−４−３級−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３４．５ｍｇ）が、ＮａＨ（２０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）の懸濁液にＲＴで加えられた。ＲＴで５分攪拌後、中間体３３１．１（５０ｍｇ）が加えられた。混合物はＲＴで１時間攪拌された。ＮＨ４Ｃｌ溶液が加えられ、得られた混合物はＥＡにより抽出処理がされた。有機層は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）により精製された。
LC-MS (C): tR = 0.92 min; [M + H] +: 504.21.
331.2 4-{(S) -4-3-3-carboxy-2-[(2-phenyl-6- [1,2,3] triazol-1-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino]- Butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
1H-1,2,3-triazole (34.5 mg) was added to a suspension of NaH (20 mg) in anhydrous DMF (2 ml) at RT. After stirring at RT for 5 min, intermediate 331.1 (50 mg) was added. The mixture was stirred at RT for 1 hour. NH 4 Cl solution was added and the resulting mixture was extracted with EA. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. The compound was purified by productive LC-MS (III).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５３７．３９．
LC-MS (C): tR = 0.91 min; [M + H] +: 537.39.
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（４−ブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
３３２．１ ４−｛（Ｓ）−２−［（６−アジド−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体４８．１（１５０ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、０℃でＮａＮ３（５０ｍｇ）が加えられた。反応混合物は、ＲＴまで暖められ、ＲＴで１週間攪拌された。水に注がれ、Ｅｔ２Ｏにより抽出処理がされた。有機層はＮａＣｌ溶液で洗浄され、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮されて、目的物８０ｍｇを得た。
4-((S) -2-{[6- (4-Butyl- [1,2,3] triazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -4-carboxy- Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
332.1 4-{(S) -2-[(6-Azido-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
To a solution of intermediate 48.1 (150 mg) in DMF (3 ml) was added NaN 3 (50 mg) at 0 ° C. The reaction mixture was warmed to RT and stirred at RT for 1 week. It was poured into water and extracted with Et 2 O. The organic layer was washed with NaCl solution, dried (Na 2 SO 4 ), and concentrated under reduced pressure to obtain 80 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６７．３６．
３３２．２ ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（４−ブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体３３２．１（８０ｍｇ）と１−ヘキシン（１６μｌ）が水とｔ−ブタノールの１：１混合液（１ｍｌ）に懸濁された。アスコルビン酸（２７．３ｍｇ）が加えられ、続いて、硫酸銅（ＩＩ）５水和物（７ｍｇ）が加えられた。２層の混合物はＲＴで一夜攪拌された。ＮａＨＣＯ３溶液が加えられ、混合物がＤＣＭにより抽出処理された。有機層は、ＮａＣｌ溶液で洗浄され、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。生産的ＴＬＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ ３／７から１／１）により目的物が粗収量２２ｍｇで得られた。
LC-MS (C): tR = 1.08 min; [M + H] +: 567.36.
332.2 4-((S) -2-{[6- (4-Butyl- [1,2,3] triazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -4 -Tert-butoxycarbonyl-butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
Intermediate 332.1 (80 mg) and 1-hexyne (16 μl) were suspended in a 1: 1 mixture of water and t-butanol (1 ml). Ascorbic acid (27.3 mg) was added, followed by copper (II) sulfate pentahydrate (7 mg). The bilayer mixture was stirred overnight at RT. NaHCO 3 solution was added and the mixture was extracted with DCM. The organic layer was washed with NaCl solution, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. Productive TLC (EA / Hept 3/7 to 1/1) gave the desired product in a crude yield of 22 mg.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．１４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４９．３０．
３３２．３ ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（４−ブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８の代わりに中間体３３２．２を用いて製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）により精製された。
LC-MS (C): tR = 1.14 min; [M + H] +: 649.30.
332.3 4-((S) -2-{[6- (4-Butyl- [1,2,3] triazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -4 -Carboxy-butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to Step 1.9 of Example 1 using Intermediate 332.2 instead of Intermediate 1.8. However, the compound was purified by productive LC-MS (IV).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９３．１６．
LC-MS (C): tR = 1.01 min; [M + H] +: 593.16.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−アミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
３３３．１ ４−｛（Ｓ）−２−［（６−アミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体４８．１（４．９ｇ）が、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）とアンモニア７Ｍ ＭｅＯＨ溶液（１５ｍｌ）に溶解された。混合物は、電子レンジ（Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒ、Ｂｉｏｔａｇｅ）中で９０℃に一夜加熱された。ＤＣＭが加えられた。有機溶液は、水で洗浄され、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／１から１／０）により、目的物３．０３ｇを得た。
4-{(S) -2-[(6-Amino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester trifluoroacetate:
333.1 4-{(S) -2-[(6-Amino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
Intermediate 48.1 (4.9 g) was dissolved in MeOH (15 ml) and ammonia 7M MeOH solution (15 ml). The mixture was heated to 90 ° C. overnight in a microwave oven (Emmys Optimizer, Biotage). DCM was added. The organic solution was washed with water, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. By column chromatography (EA / Hept 1/1 to 1/0), 3.03 g of the desired product was obtained.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４１．１３．
３３３．２ ４−｛（Ｓ）−２−［（６−アミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８の代わりに中間体３３３．１を用いて製造された。
LC-MS (C): tR = 0.96 min; [M + H] +: 541.13.
333.2 4-{(S) -2-[(6-Amino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester trifluoroacetic acid salt:
This compound was prepared in a manner similar to Step 1.9 of Example 1 using Intermediate 333.1 instead of Intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．８０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４８５．０３．
LC-MS (C): tR = 0.80 min; [M + H] +: 485.03.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体３３３．１（７０ｍｇ）とシクロヘキサンカルボン酸クロライド（１ｅｑ．）がピリジン（０．５ｍｌ）に溶解され、混合物は７０℃で一夜加熱された。混合物は減圧濃縮され、残渣はＴＦＡ（１ｍｌ）に取り込まれた。ＲＴで３時間攪拌後、溶媒が除去され、残渣は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (cyclohexanecarbonyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
Intermediate 333.1 (70 mg) and cyclohexanecarboxylic acid chloride (1 eq.) Were dissolved in pyridine (0.5 ml) and the mixture was heated at 70 ° C. overnight. The mixture was concentrated in vacuo and the residue was taken up in TFA (1 ml). After stirring for 3 h at RT, the solvent was removed and the residue was purified by productive LC-MS (IV).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９５．３２．
LC-MS (C): tR = 0.97 min; [M + H] +: 595.32.
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３３４と同様な方法で、シクロヘキサンカルボン酸クロライドを２−チオフェンカルボニルクロライドに代えて製造された。
4-[(S) -4-carboxy-2-({2-phenyl-6-[(thiophen-2-carbonyl) -amino] -pyrimidine-4-carbonyl} -amino) -butyryl] -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Example 334, replacing cyclohexanecarboxylic acid chloride with 2-thiophenecarbonyl chloride.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９５．２２．
LC-MS (C): tR = 0.94 min; [M + H] +: 595.22.
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛６−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３３４と同様な方法で、シクロヘキサンカルボン酸クロライドを２−フロイルクロライドに代えて製造された。
4-[(S) -4-carboxy-2-({6-[(furan-2-carbonyl) -amino] -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl} -amino) -butyryl] -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Example 334, replacing cyclohexanecarboxylic acid chloride with 2-furoyl chloride.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７９．２５．
LC-MS (C): tR = 0.91 min; [M + H] +: 579.25.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−フェニルアセチルアミノ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３３４と同様な方法で、シクロヘキサンカルボン酸クロライドをフェニルアセチルクロライドに代えて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-phenylacetylamino-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Example 334, replacing cyclohexanecarboxylic acid chloride with phenylacetyl chloride.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０３．２８．
LC-MS (C): tR = 0.94 min; [M + H] +: 603.28.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３３４と同様な方法で、シクロヘキサンカルボン酸クロライドを３−フェニルプロピオニルクロライドに代えて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (3-phenyl-propionylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was produced in the same manner as in Example 334, replacing cyclohexanecarboxylic acid chloride with 3-phenylpropionyl chloride.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１７．５５．
LC-MS (C): tR = 0.99 min; [M + H] +: 617.55.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３３４と同様な方法で、シクロヘキサンカルボン酸クロライドを３−シクロペンチルプロピオニルクロライドに代え、生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）の代わりにＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）を用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-cyclopentyl-propionylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was prepared in a manner similar to Example 334, substituting cyclohexanecarboxylic acid chloride for 3-cyclopentylpropionyl chloride, and using LC-MS (IV) instead of productive LC-MS (III).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．００ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０９．３５．
LC-MS (C): tR = 1.00 min; [M + H] +: 609.35.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３３４と同様な方法で、シクロヘキサンカルボン酸クロライドをピバロイルクロライドに代えて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2,2-dimethyl-propionylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Example 334, replacing cyclohexanecarboxylic acid chloride with pivaloyl chloride.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６９．３０．
LC-MS (C): tR = 0.94 min; [M + H] +: 569.30.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（２−プロピル−ペンタノイルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３３４と同様な方法で、シクロヘキサンカルボン酸クロライドを２，２−ジ−ｎ−プロピルアセチルクロライドに代えて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (2-propyl-pentanoylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Example 334, substituting cyclohexanecarboxylic acid chloride for 2,2-di-n-propylacetyl chloride.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１１．４０．
LC-MS (C): tR = 1.02 min; [M + H] +: 611.40.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンゾイルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３３４と同様な方法で、シクロヘキサンカルボン酸クロライドをベンゾイルクロライドに代えて製造された。
4-{(S) -2-[(6-Benzoylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Example 334, replacing cyclohexanecarboxylic acid chloride with benzoyl chloride.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８９．２６．
LC-MS (C): tR = 0.94 min; [M + H] +: 589.26.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−シクロペンチル−アセチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３３４と同様な方法で、シクロヘキサンカルボン酸クロライドをシクロペンチルアセチルクロライドに代えて製造された。
4-((S) -4-Carboxy-2-{[6- (2-cyclopentyl-acetylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was produced in the same manner as in Example 334, replacing cyclohexanecarboxylic acid chloride with cyclopentylacetyl chloride.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９５．３２．
LC-MS (C): tR = 0.97 min; [M + H] +: 595.32.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３３４と同様な方法で、シクロヘキサンカルボン酸クロライドをメトキシアセチルクロライドに代えて製造された。
4-((S) -4-Carboxy-2-{[6- (2-methoxy-acetylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was produced in the same manner as in Example 334, replacing cyclohexanecarboxylic acid chloride with methoxyacetyl chloride.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．８７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５７．２７．
LC-MS (C): tR = 0.87 min; [M + H] +: 557.27.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（シクロブタンカルボニル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３３４と同様な方法で、シクロヘキサンカルボン酸クロライドをシクロブタンカルボン酸クロライドに代えて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (cyclobutanecarbonyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Example 334, replacing cyclohexanecarboxylic acid chloride with cyclobutanecarboxylic acid chloride.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６７．２８．
LC-MS (C): tR = 0.92 min; [M + H] +: 567.28.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３３４と同様な方法で、シクロヘキサンカルボン酸クロライドをシクロペンタンカルボン酸クロライドに代え、生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）の代わりにＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）を用いて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (cyclopentanecarbonyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
This compound was prepared in the same manner as in Example 334, replacing cyclohexanecarboxylic acid chloride with cyclopentanecarboxylic acid chloride, using LC-MS (IV) instead of productive LC-MS (III).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８１．２９．
LC-MS (C): tR = 0.94 min; [M + H] +: 581.29.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−ペンタノイルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３３４と同様な方法で、シクロヘキサンカルボン酸クロライドをバレリルクロライドに代えて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-pentanoylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Example 334, replacing cyclohexanecarboxylic acid chloride with valeryl chloride.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６９．３８．
LC-MS (C): tR = 0.96 min; [M + H] +: 569.38.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−メチル−ブチリルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３３４と同様な方法で、シクロヘキサンカルボン酸クロライドをイソバレリルクロライドに代えて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-methyl-butyrylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
This compound was produced in the same manner as in Example 334, replacing cyclohexanecarboxylic acid chloride with isovaleryl chloride.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６９．２９．
LC-MS (C): tR = 0.94 min; [M + H] +: 569.29.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３３４と同様な方法で、シクロヘキサンカルボン酸クロライドをシクロプロパンカルボン酸クロライドに代えて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (cyclopropanecarbonyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
This compound was produced in the same manner as in Example 334, replacing cyclohexanecarboxylic acid chloride with cyclopropanecarboxylic acid chloride.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．８９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５３．２８．
LC-MS (C): tR = 0.89 min; [M + H] +: 553.28.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−アセチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３３４と同様な方法で、シクロヘキサンカルボン酸クロライドをアセチルクロライドに代え、生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）の代わりにＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）を用いて製造された。
4-{(S) -2-[(6-acetylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Example 334, replacing cyclohexanecarboxylic acid chloride with acetyl chloride and using LC-MS (IV) instead of productive LC-MS (II).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．８４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５２７．２７．
LC-MS (C): tR = 0.84 min; [M + H] +: 527.27.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−ブチリルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３３４と同様な方法で、シクロヘキサンカルボン酸クロライドをブチリルクロライドに代えて製造された。
4-{(S) -2-[(6-Butyrylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Example 334, replacing cyclohexanecarboxylic acid chloride with butyryl chloride.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５５．２８．
LC-MS (C): tR = 0.91 min; [M + H] +: 555.28.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イソブチリルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３３４と同様な方法で、シクロヘキサンカルボン酸クロライドをイソブチリルクロライドに代えて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-isobutyrylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Example 334, replacing cyclohexanecarboxylic acid chloride with isobutyryl chloride.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５５．２９．
LC-MS (C): tR = 0.90 min; [M + H] +: 555.29.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−プロピオニルアミノ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３３４と同様な方法で、シクロヘキサンカルボン酸クロライドをプロピオニルクロライドに代えて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-propionylamino-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Example 334, replacing cyclohexanecarboxylic acid chloride with propionyl chloride.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．８７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４１．２８．
LC-MS (C): tR = 0.87 min; [M + H] +: 541.28.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体３３３．１（１００ｍｇ）が、ＮａＨ（１１ｍｇ）の無水ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中の懸濁液にＲＴで加えられた。ＲＴで３０分攪拌後、１−プロパンスルホニルクロライド（２６．４ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液が加えられた。混合物は７０℃で一夜攪拌された。混合物は減圧濃縮され、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）に取り込まれ、ＲＴで２時間攪拌された。溶媒の除去後、粗生成物が生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製されて、目的物３０ｍｇを得た。
4-((S) -4-Carboxy-2-{[2-phenyl-6- (propane-1-sulfonylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester:
Intermediate 333.1 (100 mg) was added to a suspension of NaH (11 mg) in anhydrous THF (0.5 ml) at RT. After stirring at RT for 30 minutes, a solution of 1-propanesulfonyl chloride (26.4 mg) in THF (0.5 ml) was added. The mixture was stirred at 70 ° C. overnight. The mixture was concentrated in vacuo, taken up in TFA (0.5 ml) and stirred at RT for 2 hours. After removing the solvent, the crude product was purified by productive LC-MS (III) to obtain 30 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９１．４７．
LC-MS (C): tR = 0.90 min; [M + H] +: 591.47.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−エタンスルホニルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３５４と同様な方法で、１−プロパンスルホニルクロライドをエタンスルホニルクロライドに代えて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-ethanesulfonylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Example 354, replacing 1-propanesulfonyl chloride with ethanesulfonyl chloride.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．８７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７７．３６．
LC-MS (C): tR = 0.87 min; [M + H] +: 577.36.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンゼンスルホニルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３５４と同様な方法で、１−プロパンスルホニルクロライドをベンゼンスルホニルクロライドに代えて製造された。
4-{(S) -2-[(6-Benzenesulfonylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Example 354, replacing 1-propanesulfonyl chloride with benzenesulfonyl chloride.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２５．３５．
LC-MS (C): tR = 0.93 min; [M + H] +: 625.35.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３５４と同様な方法で、１−プロパンスルホニルクロライドを２−プロパンスルホニルクロライドに代えて製造された。
4-((S) -4-Carboxy-2-{[2-phenyl-6- (propane-2-sulfonylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was produced in the same manner as in Example 354, replacing 1-propanesulfonyl chloride with 2-propanesulfonyl chloride.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９１．４０．
LC-MS (C): tR = 0.90 min; [M + H] +: 591.40.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３３１の工程３３１．２と同様な方法で、１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを４−ピリジノールに代えて製造された。粗生成物は直接、生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）により精製された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-oxo-4H-pyridin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 331.2 of Example 331, but replacing 1H-1,2,3-triazole with 4-pyridinol. The crude product was purified directly by productive LC-MS (II).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．８９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６３．５３．
LC-MS (C): tR = 0.89 min; [M + H] +: 563.53.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
３５９．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３３１の工程３３１．２と同様な方法で、中間体３３１．１を中間体４８．１に代え、１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを３−メチル−３−ピラゾリン−５−オンに代えて製造された。ただし、化合物はカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｐｔ ３／７）により精製された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-methyl-5-oxo-2,5-dihydro-pyrazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl]- Amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
359.1 4-((S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-{[6- (3-methyl-5-oxo-2,5-dihydro-pyrazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine -4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 331.2 of Example 331 except that Intermediate 331.1 was replaced with Intermediate 48.1 and 1H-1,2,3-triazole was replaced with 3-methyl-3-pyrazolin- Manufactured instead of 5-one. However, the compound was purified by column chromatography (EA / Hept 3/7).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２２．０８．
３５９．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体３５９．１に代えて製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）により精製された。
LC-MS (C): tR = 1.01 min; [M + H] +: 622.08.
359.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-methyl-5-oxo-2,5-dihydro-pyrazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4- Carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, except that Intermediate 1.8 was replaced with Intermediate 359.1. However, the compound was purified by productive LC-MS (I).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．８７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６５．９７．
LC-MS (C): tR = 0.87 min; [M + H] +: 565.97.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピルスルファニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
３６０．１ ３−（３級ブチル−ジメチル−シラニルオキシ−ブタン−２−チオール：
２，６−ルチジン（１６３μｌ）が３−メルカプト−２−ブタノール（６８ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に加えられ、混合物は−２０℃まで冷却された。３級ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート（１６３μｌ）がゆっくりと加えられ、−２０℃で１時間攪拌された。追加のシリル試薬１６３μｌが加えられ、混合物はＲＴまで暖められ、ＲＴで一夜攪拌された。混合物は減圧濃縮され、精製および確認なしで使用された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-1-methyl-propylsulfanyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester:
360.1 3- (tertiary butyl-dimethyl-silanyloxy-butane-2-thiol:
2,6-lutidine (163 μl) was added to a solution of 3-mercapto-2-butanol (68 mg) in DCM (5 ml) and the mixture was cooled to −20 ° C. Tertiary butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (163 μl) was added slowly and stirred at −20 ° C. for 1 hour. An additional 163 μl of silyl reagent was added and the mixture was warmed to RT and stirred at RT overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure and used without purification and confirmation.
３６０．２ ４−［（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−（｛６−［２−（３級ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−プロピルスルファニル］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２４７の工程２４７．１と同様な方法で、１−プロパンチオールの代わりに中間体３６０．１を用いて、０℃の代わりにＲＴで反応させることにより製造された。
360.2 4-[(S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-({6- [2- (tertiarybutyl-dimethyl-silanyloxy) -1-methyl-propylsulfanyl] -2-phenyl-pyrimidine- 4-Carbonyl} -amino) -butyryl] -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a manner similar to step 247.1 of Example 247 by reacting at RT instead of 0 ° C. using intermediate 360.1 instead of 1-propanethiol.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．２８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ７４４．４５．
３６０．３ ４−［（Ｓ）−２−（｛６−［２−（３級ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−プロピルスルファニル］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体３６０．２に代えて製造された。
LC-MS (C): tR = 1.28 min; [M + H] +: 744.45.
360.3 4-[(S) -2-({6- [2- (tertiarybutyl-dimethyl-silanyloxy) -1-methyl-propylsulfanyl] -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl} -amino) -4-Carboxy-butyryl] -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, substituting intermediate 1.80.2 for intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．３０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６８８．３８．
３６０．４ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピルスルファニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体３６０．３（６３ｍｇ）がＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解され、ＴＢＡＦの １Ｍ ＴＨＦ溶液（３５６μｌ）が加えられた。ＲＴで４８時間攪拌後、混合物は減圧濃縮され、残渣はＤＣＭ／ＮＨ４Ｃｌ溶液に取り込まれた。有機層は、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）により、目的物１４ｍｇを得た。
LC-MS (B): tR = 1.30 min; [M + H] +: 688.38.
360.4 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-1-methyl-propylsulfanyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
Intermediate 360.3 (63 mg) was dissolved in THF (1 ml) and TBAF in 1M THF (356 μl) was added. After stirring at RT for 48 hours, the mixture was concentrated in vacuo and the residue was taken up in DCM / NH 4 Cl solution. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. Productive LC-MS (III) gave 14 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７４．３１．
LC-MS (C): tR = 0.91 min; [M + H] +: 574.31.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−プロピルスルファニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
３６１．１ ２−（３級ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロパン−１−チオール：
この化合物は、実施例３６０の工程３６０．１と同様な方法で、３−メルカプト−２−ブタノールを１−メルカプト−２−プロパノールに代えて製造された。
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-propylsulfanyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester:
361.1 2- (tertiarybutyl-dimethyl-silanyloxy) -propane-1-thiol:
This compound was produced in the same manner as in Step 360 of Example 360, replacing 3-mercapto-2-butanol with 1-mercapto-2-propanol.
３６１．２ ４−［（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−（｛６−［２−（３級ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピルスルファニル］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３６０の工程３６０．２と同様な方法で、中間体３６０．１の代わりに中間体３６１．１を用いて製造された。
361.2 4-[(S) -4-3-3 tertiary butoxycarbonyl-2-({6- [2- (tertiarybutyl-dimethyl-silanyloxy) -propylsulfanyl] -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl} -Amino) -butyryl] -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a similar manner to step 360.2 of Example 360, using intermediate 361.1 instead of intermediate 360.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．２７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ７３０．４３．
３６１．３ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−プロピルスルファニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体３６１．２に代えて製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）により精製された。
LC-MS (C): tR = 1.27 min; [M + H] +: 730.43.
361.3 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-propylsulfanyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, except that Intermediate 1.8 was replaced with Intermediate 361.2. However, the compound was purified by productive LC-MS (II).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．９８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６０．２０．
LC-MS (B): tR = 0.98 min; [M + H] +: 560.20.
４−［（Ｓ）−２−（｛６−［（ベンジル−メチル−アミノ）−メチル］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
３６２．１ ６−ホルミル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル：
中間体８６．１（５ｇ）と２酸化セレニウムのジオキサン中混合物が一夜還流された。セライトを通して濾過され、減圧濃縮された。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／９）により、目的物４ｇを得た。
4-[(S) -2-({6-[(benzyl-methyl-amino) -methyl] -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl} -amino) -4-carboxy-butyryl] -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
362.1 6-Formyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester:
A mixture of intermediate 86.1 (5 g) and selenium dioxide in dioxane was refluxed overnight. Filter through Celite and concentrate under reduced pressure. By column chromatography (EA / Hept 1/9), 4 g of the desired product was obtained.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．７４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋： ２６１．２１．
３６２．２ ６−ヒドロキシメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル：
中間体３６２．１（１．５７ｇ）がＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３１ｍｌ／４ｍｌ）に溶解され、０℃に冷却された。ＮａＢＨ４（６２ｍｇ）が分割して加えられた。０℃で１時間半攪拌後、水と１Ｍ ＨＣｌ溶液が加えられ、ｏｒｇ．溶媒が除去された。残った溶液がＤＣＭにより抽出処理された。有機層がＮａＣｌ溶液で洗浄され、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮されて、目的物１．５７ｇを得た。
LC-MS (C): tR = 0.74 min; [M + H2O + H] +: 261.21.
362.2 6-hydroxymethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester:
Intermediate 362.1 (1.57 g) was dissolved in MeOH / DCM (31 ml / 4 ml) and cooled to 0 ° C. NaBH 4 (62 mg) was added in portions. After stirring for 1 hour and a half at 0 ° C., water and 1M HCl solution were added, and org. The solvent was removed. The remaining solution was extracted with DCM. The organic layer was washed with a NaCl solution, dried (Na 2 SO 4 ), and concentrated under reduced pressure to obtain 1.57 g of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．８１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２４４．９７．
３６２．３ ６−クロロメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル：
この化合物は、実施例２３の工程２３．２と同様な方法で、中間体２３．１を中間体３６２．２に代えて製造された。
LC-MS (C): tR = 0.81 min; [M + H] +: 244.97.
362.3 6-chloromethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 23.2 of Example 23 except that Intermediate 23.1 was replaced with Intermediate 362.2.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２６２．９５．
３６２．４ ６−クロロメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸：
この化合物は、実施例８６の工程８６．２と同様な方法で、中間体８６．１を中間体３６２．３に代えて製造された。
LC-MS (C): tR = 0.99 min; [M + H] +: 262.95.
362.4 6-chloromethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid:
This compound was produced in the same manner as in Step 86 of Example 86 except that Intermediate 86.1 was replaced with Intermediate 362.3.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．８８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２４８．９３．
３６２．５ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−クロロメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．１と同様な方法で、Ｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨを中間体３６２．４に代え、１−エトキシカルボニルピペラジンを中間体１．２に代え、ＤＣＭを溶媒として製造された。
LC-MS (C): tR = 0.88 min; [M + H] +: 248.93.
362.5 ethyl 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-chloromethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 1.1 of Example 1, except that Z- (L) Glu (OtBu) -OH was replaced with Intermediate 362.4 and 1-ethoxycarbonylpiperazine was replaced with Intermediate 1.2. Instead, it was prepared using DCM as a solvent.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７４．３４．
３６２．６ ４−［（Ｓ）−２−（｛６−［（ベンジル−メチル−アミノ）−メチル］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体３６２．５（７０ｍｇ）が、ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解され、Ｎ−ベンジルメチルアミン（１２１ｍｇ）が加えられた。混合物は、反応完了まで、封管中で１００℃に加熱され、減圧濃縮された。残渣はＴＦＡ（１ｍｌ）に取り込まれ、ＲＴで４８時間攪拌された。溶液が部分的に減圧濃縮され、生産的ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）で精製されて、目的物３１ｍｇを得た。
LC-MS (C): tR = 1.08 min; [M + H] +: 574.34.
362.6 4-[(S) -2-({6-[(benzyl-methyl-amino) -methyl] -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl} -amino) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-butyryl ] -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
Intermediate 362.5 (70 mg) was dissolved in THF (1 ml) and N-benzylmethylamine (121 mg) was added. The mixture was heated to 100 ° C. in a sealed tube and concentrated in vacuo until the reaction was complete. The residue was taken up in TFA (1 ml) and stirred at RT for 48 hours. The solution was partially concentrated under reduced pressure and purified by productive LC-MS (I) to obtain 31 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．７９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０３．１８．
LC-MS (C): tR = 0.79 min; [M + H] +: 603.18.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３６２の工程３６２．６と同様な方法で、Ｎ−ベンジルメチルアミンをエチルイソニペコテートに代えて、製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-ethoxycarbonyl-piperidin-1-ylmethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Example 362, step 362.6, substituting N-benzylmethylamine for ethyl isonipecotate.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．７６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３９．２２．
LC-MS (C): tR = 0.76 min; [M + H] +: 639.22.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３６２の工程３６２．６と同様な方法で、Ｎ−ベンジルメチルアミンをＬ−プロリノールに代えて、製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((S) -2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 362.6 of Example 362, except that N-benzylmethylamine was replaced with L-prolinol.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．７２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８３．１７．
LC-MS (C): tR = 0.72 min; [M + H] +: 583.17.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−メトキシカルボニル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３６２の工程３６２．６と同様な方法で、Ｎ−ベンジルメチルアミンをメチルイソニペコテートに代えて、製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-methoxycarbonyl-piperidin-1-ylmethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Example 362, step 362.6, substituting N-benzylmethylamine for methyl isonipecotate.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．７４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２５．１９．
LC-MS (C): tR = 0.74 min; [M + H] +: 625.19.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３６２の工程３６２．６と同様な方法で、Ｎ−ベンジルメチルアミンを３−ヒドロキシピペリジンに代えて、製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 362.6 of Example 362, replacing N-benzylmethylamine with 3-hydroxypiperidine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．７０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８３．２０．
LC-MS (C): tR = 0.70 min; [M + H] +: 583.20.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３６２の工程３６２．６と同様な方法で、Ｎ−ベンジルメチルアミンを２−（ヒドロキシメチル）ピペリジンに代えて、製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxymethyl-piperidin-1-ylmethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 362.6 of Example 362, replacing N-benzylmethylamine with 2- (hydroxymethyl) piperidine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．７２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９７．１８．
LC-MS (C): tR = 0.72 min; [M + H] +: 597.18.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−モルホリン−４−イルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３６２の工程３６２．６と同様な方法で、Ｎ−ベンジルメチルアミンをモルホリンに代えて、製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-morpholin-4-ylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 362.6 of Example 362, substituting morpholine for N-benzylmethylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．７１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６９．１７．
LC-MS (C): tR = 0.71 min; [M + H] +: 569.17.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３６２の工程３６２．６と同様な方法で、Ｎ−ベンジルメチルアミンを（Ｒ）−３−ピロリジノールに代えて、製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -3-hydroxy-pyrrolidin-1-ylmethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 362.6 of Example 362, substituting (R) -3-pyrrolidinol for N-benzylmethylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．６９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６９．１６．
LC-MS (C): tR = 0.69 min; [M + H] +: 569.16.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３６２の工程３６２．６と同様な方法で、Ｎ−ベンジルメチルアミンをピペリジンに代えて、製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-piperidin-1-ylmethyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 362.6 of Example 362, replacing N-benzylmethylamine with piperidine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．７４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６７．２０．
LC-MS (C): tR = 0.74 min; [M + H] +: 567.20.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３６２の工程３６２．６と同様な方法で、Ｎ−ベンジルメチルアミンを２，６−ジメチルモルホリンに代えて、製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2,6-dimethyl-morpholin-4-ylmethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 362.6 of Example 362, replacing N-benzylmethylamine with 2,6-dimethylmorpholine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．７４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９７．１９．
LC-MS (C): tR = 0.74 min; [M + H] +: 597.19.
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛６−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３６２の工程３６２．６と同様な方法で、Ｎ−ベンジルメチルアミンをエチルメチルアミンに代えて、製造された。
4-[(S) -4-carboxy-2-({6-[(ethyl-methyl-amino) -methyl] -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl} -amino) -butyryl] -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 362.6 of Example 362, except that N-benzylmethylamine was replaced with ethylmethylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．７２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４１．１７．
LC-MS (C): tR = 0.72 min; [M + H] +: 541.17.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−ジエチルアミノメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３６２の工程３６２．６と同様な方法で、Ｎ−ベンジルメチルアミンをジエチルアミンに代えて、製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-diethylaminomethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 362.6 of Example 362, replacing N-benzylmethylamine with diethylamine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．７４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５５．１７．
LC-MS (C): tR = 0.74 min; [M + H] +: 555.17.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３６２の工程３６２．６と同様な方法で、Ｎ−ベンジルメチルアミンをピロリジンに代えて、製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-pyrrolidin-1-ylmethyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 362.6 of Example 362, replacing N-benzylmethylamine with pyrrolidine.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．７２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５３．１３．
LC-MS (C): tR = 0.72 min; [M + H] +: 553.13.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−エタンスルホニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
３７５．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−エチルスルファニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３３１の工程３３１．２と同様な方法で、中間体３３１．１を中間体３６２．５に代え、１Ｈ−１，２，３−トリアゾールをエタンチオールに代えて、ＲＴの代わりに０℃で反応させることにより製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-ethanesulfonylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
375.1 4-{(S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-[(6-ethylsulfanylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in step 331.2 of Example 331 except that intermediate 331.1 was replaced by intermediate 362.5 and 1H-1,2,3-triazole was replaced by ethanethiol, and RT Instead, it was prepared by reacting at 0 ° C.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６００．２６．
３７５．２ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−エタンスルホニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
ＭＣＰＢＡ（４９ｍｇ）が中間体３７５．１（６０ｍｇ）の氷冷したＤＣＭ（１ｍｌ）溶液に加えられた。混合物は、０℃で２時間攪拌され、続いてＲＴで一夜攪拌された。ＮａＨＣＯ３溶液が加えられ、混合物はＥＡにより抽出処理された。有機層が乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。生産的ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ９／１）により、目的物４８ｍｇを得た。
LC-MS (A): tR = 1.34 min; [M + H] +: 600.26.
375.2 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-ethanesulfonylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
MCPBA (49 mg) was added to an ice-cold DCM (1 ml) solution of intermediate 375.1 (60 mg). The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, followed by stirring overnight at RT. NaHCO 3 solution was added and the mixture was extracted with EA. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. Productive TLC (CHCl 3 / MeOH 9/1) gave 48 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３０．３９．
３７５．３ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−エタンスルホニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体３７５．２に代えて製造された。ただし、化合物は、生産的ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ ９／１／０．１）で精製された。
LC-MS (A): tR = 1.16 min; [M + H] +: 630.39.
375.3 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-ethanesulfonylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, except that Intermediate 1.8 was replaced with Intermediate 375.2. However, the compound was purified by productive TLC (DCM / MeOH / AcOH 9/1 / 0.1).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．９６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７６．２２．
LC-MS (B): tR = 0.96 min; [M + H] +: 576.22.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−フェニルスルファニルメチル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
３７６．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−エチルスルファニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３３１の工程３３１．２と同様な方法で、中間体３３１．１を中間体３６２．５に代え、１Ｈ−１，２，３−トリアゾールをチオフェノールに代え、ＲＴの代わりに０℃で反応を開始しＲＴで一夜反応させることにより製造された。さらに、化合物は、生産的ＴＬＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／１）で精製された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-phenylsulfanylmethyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
376.1 4-{(S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-[(6-ethylsulfanylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 331.2 of Example 331, except that Intermediate 331.1 was replaced with Intermediate 362.5, 1H-1,2,3-triazole was replaced with thiophenol, and RT was replaced. Was prepared by starting the reaction at 0 ° C. and reacting overnight at RT. In addition, the compound was purified by productive TLC (EA / Hept 1/1).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４８．５６．
３７６．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−フェニルスルファニルメチル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体３７６．１に代えて製造された。ただし、化合物は、生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製された。
LC-MS (B): tR = 1.27 min; [M + H] +: 648.56.
376.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-phenylsulfanylmethyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, substituting intermediate 1.86.1 for intermediate 1.8. However, the compound was purified by productive LC-MS (III).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９２．３２．
LC-MS (B): tR = 1.13 min; [M + H] +: 592.32.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンゼンスルホニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
３７７．１ ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンゼンスルホニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３７５の工程３７５．２と同様な方法で、中間体３７５．１を中間体３７６．１に代えて製造された。
4-{(S) -2-[(6-Benzenesulfonylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
377.1 4-{(S) -2-[(6-Benzenesulfonylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 375.2 of Example 375, substituting intermediate 375.1 for intermediate 376.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６７８．３５．
３７７．２ ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンゼンスルホニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体３７７．１に代えて製造された。ただし、化合物は、生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製された。
LC-MS (B): tR = 1.19 min; [M + H] +: 678.35.
377.2 4-{(S) -2-[(6-Benzenesulfonylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, except that Intermediate 1.8 was replaced with Intermediate 377.1. However, the compound was purified by productive LC-MS (III).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９２．３２．
LC-MS (B): tR = 1.13 min; [M + H] +: 592.32.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルスルファニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
３７８．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルスルファニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３７６の工程３７６．１と同様な方法で、チオフェノールをシクロペンチルチオールに代えて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentylsulfanylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
378.1 4-{(S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentylsulfanylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 376.1 of Example 376, substituting thiophenol for cyclopentylthiol.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４０．４６．
３７８．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルスルファニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体３７８．１に代えて製造された。ただし、化合物は、生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製された。
LC-MS (B): tR = 1.29 min; [M + H] +: 640.46.
378.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentylsulfanylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, except that Intermediate 1.8 was replaced with Intermediate 378.1. However, the compound was purified by productive LC-MS (III).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８４．３５．
LC-MS (B): tR = 1.15 min; [M + H] +: 584.35.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンタンスルホニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
３７９．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンタンスルホニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３７５の工程３７５．２と同様な方法で、中間体３７５．１を中間体３７８．１に代えて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentanesulfonylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
379.1 4-{(S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentanesulfonylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 375.2 of Example 375, substituting intermediate 375.1 for intermediate 378.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６７０．３９．
３７９．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンタンスルホニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体３７９．１に代えて製造された。ただし、化合物は、生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製された。
LC-MS (B): tR = 1.20 min; [M + H] +: 670.39.
379.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentanesulfonylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1 except that Intermediate 1.8 was replaced with Intermediate 379.1. However, the compound was purified by productive LC-MS (III).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２４．３２．
LC-MS (B): tR = 1.05 min; [M + H] +: 624.32.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−チオフェン−３−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体３３１．１（５０ｍｇ）、３−チオフェンボロン酸（１２．７ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５．３ｍｇ）およびリン酸カリウム（４２ｍｇ）が無水ジオキサン（１．５ｍｌ）にアルゴン気流下で溶解された。混合物は４時間還流され、セライトを通して濾過され、減圧濃縮された。生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）により目的物２ｍｇを得た。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-thiophen-3-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
Intermediate 331.1 (50 mg), 3-thiopheneboronic acid (12.7 mg), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (5.3 mg) and potassium phosphate (42 mg) in anhydrous dioxane (1.5 ml) with an argon stream Dissolved under. The mixture was refluxed for 4 hours, filtered through celite and concentrated in vacuo. 2 mg of the desired product was obtained by productive LC-MS (IV).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５２．３３．
LC-MS (C): tR = 0.98 min; [M + H] +: 552.33.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３８０と同様な方法で、３−チオフェンボロン酸を２−メトキシフェニルボロン酸に代えて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-methoxy-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
This compound was produced in the same manner as in Example 380, replacing 3-thiopheneboronic acid with 2-methoxyphenylboronic acid.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．００ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７６．３８．
LC-MS (C): tR = 1.00 min; [M + H] +: 576.38.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３８０と同様な方法で、３−チオフェンボロン酸を４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸に代えて製造された。
4-((S) -4-Carboxy-2-{[6- (4-methanesulfonyl-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was produced in the same manner as in Example 380, replacing 3-thiopheneboronic acid with 4- (methanesulfonyl) phenylboronic acid.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９４ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２４．４５．
LC-MS (C): tR = 0.94 min; [M + H] +: 624.45.
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（４−アセチル−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３８０と同様な方法で、３−チオフェンボロン酸を４−アセチルフェニルボロン酸に代えて製造された。
4-((S) -2-{[6- (4-acetyl-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -4-carboxy-butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
This compound was produced in the same manner as in Example 380, replacing 3-thiopheneboronic acid with 4-acetylphenylboronic acid.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．００ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８８．４７．
LC-MS (C): tR = 1.00 min; [M + H] +: 588.47.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３８０と同様な方法で、３−チオフェンボロン酸を２−フルオロフェニルボロン酸に代えて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-fluoro-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
This compound was produced in the same manner as in Example 380, replacing 3-thiopheneboronic acid with 2-fluorophenylboronic acid.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．００ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６４．３２．
LC-MS (C): tR = 1.00 min; [M + H] +: 564.32.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−シアノ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３８０と同様な方法で、３−チオフェンボロン酸を３−シアノフェニルボロン酸に代えて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-cyano-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
This compound was produced in the same manner as in Example 380, replacing 3-thiopheneboronic acid with 3-cyanophenylboronic acid.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７１．３１．
LC-MS (C): tR = 0.99 min; [M + H] +: 571.31.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３８０と同様な方法で、３−チオフェンボロン酸を３−フルオロフェニルボロン酸に代えて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-fluoro-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
This compound was produced in the same manner as in Example 380, replacing 3-thiopheneboronic acid with 3-fluorophenylboronic acid.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６４．３２．
LC-MS (C): tR = 1.01 min; [M + H] +: 564.32.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３８０と同様な方法で、３−チオフェンボロン酸を４−メトキシフェニルボロン酸に代えて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-methoxy-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
This compound was produced in the same manner as in Example 380, replacing 3-thiopheneboronic acid with 4-methoxyphenylboronic acid.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７６．４１．
LC-MS (C): tR = 1.02 min; [M + H] +: 576.41.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フラン−３−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３８０と同様な方法で、３−チオフェンボロン酸を３−フランボロン酸に代えて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-furan-3-yl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Example 380, replacing 3-thiopheneboronic acid with 3-furanboronic acid.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５３６．３５．
LC-MS (C): tR = 0.97 min; [M + H] +: 536.35.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３８０と同様な方法で、３−チオフェンボロン酸を３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸に代えて製造された。
4-{(S) -2-[(6-Benzo [1,3] dioxol-5-yl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Example 380, replacing 3-thiopheneboronic acid with 3,4-methylenedioxyphenylboronic acid.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９０．３１．
LC-MS (C): tR = 1.01 min; [M + H] +: 590.31.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３８０と同様な方法で、３−チオフェンボロン酸を３−メトキシフェニルボロン酸に代えて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-methoxy-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
This compound was produced in the same manner as in Example 380, replacing 3-thiopheneboronic acid with 3-methoxyphenylboronic acid.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７６．４１．
LC-MS (C): tR = 1.02 min; [M + H] +: 576.41.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３８０と同様な方法で、３−チオフェンボロン酸を４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸に代えて製造された。
4-((S) -4-Carboxy-2-{[6- (4-hydroxymethyl-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was produced in the same manner as in Example 380, replacing 3-thiopheneboronic acid with 4- (hydroxymethyl) phenylboronic acid.
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ９．１５ （ｄ， １Ｈ）； ８．６０ （ｍ， ２Ｈ）； ８．３５ （ｓ， １Ｈ）； ８．２５ （ｍ， ２Ｈ）； ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）； ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）； ５．３０ （ｍ， １Ｈ）； ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）； ４．１５ （ｑ， ２Ｈ）； ３．８ ｔｏ ３．５ （ｍ， ９Ｈ）； ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．２ （ｍ， １Ｈ）； １．９５ （ｍ， １Ｈ）； １．２５ （ｔ， ３Ｈ）．
1H-NMR (CDCl3): 9.15 (d, 1H); 8.60 (m, 2H); 8.35 (s, 1H); 8.25 (m, 2H); 7.65 (m, 2H) 7.50 (m, 3H); 5.30 (m, 1H); 4.75 (s, 2H); 4.15 (q, 2H); 3.8 to 3.5 (m, 9H) 2.50 (m, 2H); 2.2 (m, 1H); 1.95 (m, 1H); 1.25 (t, 3H).
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３８０と同様な方法で、３−チオフェンボロン酸を２−チオフェンボロン酸に代えて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-thiophen-2-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Example 380, replacing 3-thiopheneboronic acid with 2-thiopheneboronic acid.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．００ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５２．３２．
LC-MS (C): tR = 1.00 min; [M + H] +: 552.32.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−シアノ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３８０と同様な方法で、３−チオフェンボロン酸を４−シアノフェニルボロン酸に代えて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-cyano-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
This compound was produced in the same manner as in Example 380, replacing 3-thiopheneboronic acid with 4-cyanophenylboronic acid.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７１．３７．
LC-MS (C): tR = 1.01 min; [M + H] +: 571.37.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−クロロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３８０と同様な方法で、３−チオフェンボロン酸を３−クロロフェニルボロン酸に代えて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-chloro-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
This compound was produced in the same manner as in Example 380, replacing 3-thiopheneboronic acid with 3-chlorophenylboronic acid.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８０．２８．
LC-MS (C): tR = 1.03 min; [M + H] +: 580.28.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−ビフェニル−４−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３８０と同様な方法で、３−チオフェンボロン酸を４−ビフェニルボロン酸に代えて製造された。
4-{(S) -2-[(6-biphenyl-4-yl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Example 380, replacing 3-thiopheneboronic acid with 4-biphenylboronic acid.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．１０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２２．４０．
LC-MS (C): tR = 1.10 min; [M + H] +: 622.40.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３８０と同様な方法で、３−チオフェンボロン酸を４，４，５，５−テトラメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロランに代えて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (1H-pyrazol-4-yl) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
This compound was converted to 4,4,5,5-tetramethyl-2- (1H-pyrazol-4-yl) -1,3,2-dioxaborolane by the same method as in Example 380. It was manufactured instead.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５３６．３５．
LC-MS (C): tR = 0.94 min; [M + H] +: 536.35.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（（Ｅ）−スチリル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３８０と同様な方法で、３−チオフェンボロン酸をトランス−２−フェニルビニルボロン酸に代えて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6-((E) -styryl) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
This compound was produced in the same manner as in Example 380, replacing 3-thiopheneboronic acid with trans-2-phenylvinylboronic acid.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７２．４５．
LC-MS (C): tR = 1.04 min; [M + H] +: 572.45.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３８０と同様な方法で、３−チオフェンボロン酸を３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸に代えて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (3-trifluoromethyl-phenyl) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Example 380, replacing 3-thiopheneboronic acid with 3- (trifluoromethyl) phenylboronic acid.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１４．３９．
LC-MS (C): tR = 1.06 min; [M + H] +: 614.39.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
３９９．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体４８．１（１００ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５ｍｇ）および炭酸カリウム ２Ｍ溶液（２当量）が１，２−ジメトキシエタン（１ｍｌ）にアルゴン気流下で溶解された。ピリジン−３−ボロン酸のＥｔＯＨ（１ｍｌ）溶液が加えられ、混合物は２時間還流され、セライトを通して濾過され、減圧濃縮されて、粗製目的物５３ｍｇを得た。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-pyridin-3-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
399.1 4-{(S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-pyridin-3-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
Intermediate 48.1 (100 mg), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (5 mg) and potassium carbonate 2M solution (2 eq) were dissolved in 1,2-dimethoxyethane (1 ml) under a stream of argon. A solution of pyridine-3-boronic acid in EtOH (1 ml) was added, the mixture was refluxed for 2 hours, filtered through celite, and concentrated under reduced pressure to give 53 mg of crude product.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０３．０４．
３９９．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体３９９．１に代えて製造された。ただし、化合物は、生産的ＬＣ−ＭＳ（Ｖ）で精製された。
LC-MS (C): tR = 0.99 min; [M + H] +: 603.04.
399.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-pyridin-3-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, substituting intermediate 399.1 for intermediate 1.8. However, the compound was purified by productive LC-MS (V).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．８０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４６．９７．
LC-MS (C): tR = 0.80 min; [M + H] +: 546.97.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４００．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３９９の工程３９９．１と同様な方法で、ピリジン−３−ボロン酸の代わりにピリジン−４−ボロン酸を用いて製造された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-pyridin-4-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
400.1 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-pyridin-4-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in a similar manner to Example 39, step 399.1, using pyridine-4-boronic acid instead of pyridine-3-boronic acid.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０３．６０．
４００．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体４００．１に代えて製造された。ただし、化合物は、生産的ＬＣ−ＭＳ（Ｖ）で精製された。
LC-MS (C): tR = 0.99 min; [M + H] +: 603.60.
400.2 ethyl 4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-pyridin-4-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1 except that Intermediate 1.8 was replaced with Intermediate 400.1. However, the compound was purified by productive LC-MS (V).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．８０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４６．９７．
LC-MS (C): tR = 0.80 min; [M + H] +: 546.97.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−チアゾール−２−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４０１．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−チアゾール−２−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体４８．１（５０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ）、および２−トリブチルスタンニルチアゾール（９９ｍｇ）が、トルエン（２ｍｌ）にアルゴン気流下で溶解された。混合物は３時間還流され、濾過され、減圧濃縮された。生産的ＴＬＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ ５／３）により、目的物５２ｍｇを得た。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-thiazol-2-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
401.1 4-{(S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-thiazol-2-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
Intermediate 48.1 (50 mg), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (10 mg), and 2-tributylstannylthiazole (99 mg) were dissolved in toluene (2 ml) under a stream of argon. The mixture was refluxed for 3 hours, filtered and concentrated in vacuo. Productive 52 mg was obtained by productive TLC (EA / Hept 5/3).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０９．３３．
４０１．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−チアゾール−２−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体３９９．１に代えて製造された。
LC-MS (B): tR = 1.22 min; [M + H] +: 609.33.
401.2 ethyl 4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-thiazol-2-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, substituting intermediate 399.1 for intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５３．２２．
LC-MS (B): tR = 1.05 min; [M + H] +: 553.22.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−アセチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４０２．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−エトキシ−ビニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４０１の工程４０１．１と同様な方法で、２−トリブチルスタンニルチアゾールを１−（エトキシビニル）−トリブチルスタンナンに代えて製造された。ただし、化合物は、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／１）で精製された。
4-{(S) -2-[(6-acetyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
402.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (1-ethoxy-vinyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 401.1 of Example 401, replacing 2-tributylstannylthiazole with 1- (ethoxyvinyl) -tributylstannane. However, the compound was purified by column chromatography (EA / Hept 1/1).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９６．１９．
４０２．２ ４−｛（Ｓ）−２−［（６−アセチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体４０２．１（１６０ｍｇ）がアセトン（１．３ｍｌ）と１Ｍ ＨＣｌ溶液（０．３２ｍｌ）に溶解された。混合物は、ＲＴで一夜攪拌され、ＥＡにより抽出処理された。有機層は、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄され、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮されて、目的物２００ｍｇを得た。
LC-MS (B): tR = 1.25 min; [M + H] +: 596.19.
402.2 4-{(S) -2-[(6-acetyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
Intermediate 402.1 (160 mg) was dissolved in acetone (1.3 ml) and 1M HCl solution (0.32 ml). The mixture was stirred overnight at RT and extracted with EA. The organic layer was washed with a NaHCO 3 solution, dried (Na 2 SO 4 ), and concentrated under reduced pressure to obtain 200 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６８．１６．
４０２．３ ４−｛（Ｓ）−２−［（６−アセチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体４０２．２に代えて製造された。ただし、化合物はＥｔ２Ｏから再結晶された。
LC-MS (B): tR = 1.18 min; [M + H] +: 568.16.
402.3 4-{(S) -2-[(6-acetyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, except that Intermediate 1.8 was replaced with Intermediate 402.2. However, the compound was recrystallized from Et 2 O.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５１２．１５．
LC-MS (B): tR = 1.02 min; [M + H] +: 512.15.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４０３．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体４０２．２（５０ｍｇ）がＭｅＯＨ（０．８ｍｌ）に溶解され、ＮａＢＨ４（６．６ｍｇ）が０℃で加えられた。０℃で２時間後、水とＥＡが加えられた。有機層は、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮されて、目的物４２ｍｇを得た。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1-hydroxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
403.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (1-hydroxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
Intermediate 402.2 (50 mg) was dissolved in MeOH (0.8 ml) and NaBH 4 (6.6 mg) was added at 0 ° C. After 2 hours at 0 ° C., water and EA were added. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure to obtain 42 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７０．１５．
４０３．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２４４の工程２４４．２と同様な方法で、中間体２４４．１を中間体４０３．１に代え、生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）を生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）に代えて製造された。
LC-MS (B): tR = 1.10 min; [M + H] +: 570.15.
403.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1-hydroxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
This compound was obtained in the same manner as in Step 244.2 of Example 244, replacing intermediate 244.1 with intermediate 403.1, and converting productive LC-MS (III) to productive LC-MS (II). It was manufactured instead.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．９５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５１４．１８．
LC-MS (B): tR = 0.95 min; [M + H] +: 514.18.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−メトキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４０４．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−メトキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３１７の工程３１７．２と同様な方法で、中間体３１７．１を中間体４０３．１に代えて製造された。ただし、精製は実施されなかった。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1-methoxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
404.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (1-methoxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 317.2 of Example 317, replacing Intermediate 317.1 with Intermediate 403.1. However, no purification was performed.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８２．４５．
４０４．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−メトキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体４０４．１に代えて製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製された。
LC-MS (B): tR = 1.18 min; [M + H] +: 582.45.
404.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1-methoxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, except that Intermediate 1.8 was replaced with Intermediate 404.1. However, the compound was purified by productive LC-MS (III).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５２８．１５．
LC-MS (B): tR = 1.02 min; [M + H] +: 528.15.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−エトキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４０５．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−エトキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体４０２．１（５０ｍｇ）がＥｔＯＨ（３ｍｌ）に溶解され、Ｐｄ（ＯＨ）２（１０ｍｇ）が加えられた。水素気流下で４２時間攪拌後、懸濁液は濾過され、濾液が減圧濃縮されて、目的物４５ｍｇを得た。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1-ethoxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
405.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (1-ethoxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
Intermediate 402.1 (50 mg) was dissolved in EtOH (3 ml) and Pd (OH) 2 (10 mg) was added. After stirring for 42 hours under a hydrogen stream, the suspension was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 45 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２０．２８．
４０５．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−エトキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体４０５．１に代えて製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製された。
LC-MS (B): tR = 1.20 min; [M + H] +: 620.28.
405.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1-ethoxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, except that Intermediate 1.8 was replaced with Intermediate 405.1. However, the compound was purified by productive LC-MS (III).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４２．０９．
LC-MS (B): tR = 1.04 min; [M + H] +: 542.09.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４０６．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体４０２．２（５０ｍｇ）が、Ｅｔ２Ｏ（０．２ｍｌ）に−２０℃で溶解され、メチルマグネシウムブロマイドの３Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液（６０μｌ）が加えられた。混合物は、ＲＴまで温められ、１時間攪拌された。ＮＨ４Ｃｌ溶液とＥＡが加えられ、有機層は、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮されて、目的物４９ｍｇを得た。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
406.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
Intermediate 402.2 (50 mg) was dissolved in Et 2 O (0.2 ml) at −20 ° C. and 3M Et 2 O solution of methylmagnesium bromide (60 μl) was added. The mixture was warmed to RT and stirred for 1 hour. NH 4 Cl solution and EA were added, and the organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure to obtain 49 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８３．９１．
４０６．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２４４の工程２４４．２と同様な方法で、中間体２４４．１を中間体４０６．１に代え、生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）をＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）に代えて、製造された。
LC-MS (B): tR = 1.13 min; [M + H] +: 583.91.
406.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in step 244.2 of Example 244, replacing intermediate 244.1 with intermediate 406.1 and productive LC-MS (III) with LC-MS (II). ,manufactured.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．９７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５２８．２８．
LC-MS (B): tR = 0.97 min; [M + H] +: 528.28.
４−（（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
実施例４０６の化合物（９００ｍｇ）がＥｔＯＨ（３０ｍｌ）に溶解され、濃Ｈ２ＳＯ４（０．７５ｍｌ）が加えられた。混合物は、６０℃で２時間加熱され、減圧濃縮された。残渣はＥＡ／水に取り込まれた。有機層は、、ＮａＣｌ溶液で洗浄され、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１）、続いて生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）により目的物２７２ｍｇを得た。
4-((S) -4-ethoxycarbonyl-2-{[6- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester:
The compound of Example 406 (900 mg) was dissolved in EtOH (30 ml) and concentrated H 2 SO 4 (0.75 ml) was added. The mixture was heated at 60 ° C. for 2 hours and concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in EA / water. The organic layer was washed with NaCl solution, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo. Column chromatography (DCM / MeOH 9/1) followed by productive LC-MS (III) gave 272 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５６．２３．
LC-MS (B): tR = 1.11 min; [M + H] +: 556.23.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４０８．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−ビニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４０１の工程４０１．１と同様な方法で、２−トリブチルスタンニルチアゾールをトリブチルビニルスタンナンに代えて製造された。ただし、化合物はカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／１）により精製された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
408.1 4-{(S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-vinyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
This compound was produced in the same manner as in Step 401.1 of Example 401, except that 2-tributylstannyl thiazole was replaced with tributylvinylstannane. However, the compound was purified by column chromatography (EA / Hept 1/1).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５２．３２．
４０８．２ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−フェニル−−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
１Ｍ ＢＨ３ ＴＨＦ溶液（０．２８ｍｌ）が、−１０℃で、中間体４０８．１（３４０ｍｇ）のＴＨＦ（０．１ｍｌ）溶液に加えられた。混合物は−１０℃で１時間、ＲＴで２時間攪拌された。６Ｍ ＮａＯＨ溶液（１１５μｌ）および過酸化水素（１８９μｌ）のＥｔＯＨ（０．５ｍｌ）溶液が加えられ、得られた溶液が５０℃で２４時間攪拌された。Ｎａ２ＣＯ３溶液と、ＥＡが加えられた。有機層は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）により、２つの位置異性体の混合物が得られ、生産的ＴＬＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ ５／１）で分離されて、目的物１６ｍｇを得た。
LC-MS (B): tR = 1.19 min; [M + H] +: 552.32.
408.2 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
1M BH 3 THF solution (0.28 ml) was added to a solution of intermediate 408.1 (340 mg) in THF (0.1 ml) at −10 ° C. The mixture was stirred for 1 hour at −10 ° C. and 2 hours at RT. A 6M NaOH solution (115 μl) and hydrogen peroxide (189 μl) in EtOH (0.5 ml) were added and the resulting solution was stirred at 50 ° C. for 24 hours. Na 2 CO 3 solution and EA were added. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. Productive LC-MS (III) gave a mixture of two regioisomers and was separated by productive TLC (EA / Hept 5/1) to give 16 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７０．２６．
４０８．３ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例２４４の工程２４４．２と同様な方法で、中間体２４４．１を中間体４０８．２に代え、生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）をＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）に代えて、製造された。
LC-MS (B): tR = 1.07 min; [M + H] +: 570.26.
408.3 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in step 244.2 of Example 244 except that intermediate 244.1 was replaced by intermediate 408.2 and productive LC-MS (III) was replaced by LC-MS (II). ,manufactured.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．８１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５１４．０７．
LC-MS (C): tR = 0.81 min; [M + H] +: 514.007.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−メトキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４０９．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−メトキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３１７の工程３１７．２と同様な方法で、中間体３１７．１を中間体４０８．２に代えて、製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-methoxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
409.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-methoxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 317.2 of Example 317, replacing Intermediate 317.1 with Intermediate 408.2.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８４．１０．
４０９．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−メトキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体４０９．１に代えて、製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）で精製された。
LC-MS (B): tR = 1.04 min; [M + H] +: 58.4.10.
409.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-methoxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, except that Intermediate 1.8 was replaced with Intermediate 409.1. However, the compound was purified by productive LC-MS (II).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．００ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５２８．５６．
LC-MS (B): tR = 1.00 min; [M + H] +: 528.56.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４１０．１ ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンゼンスルホニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
ＭＣＰＢＡ（６８４ｍｇ）が、中間体２５６．１（８００ｍｇ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）溶液に０℃で加えられた。０℃で３０分攪拌後、混合物はＲＴまで温められ、ＲＴで一夜攪拌された。Ｎａ２ＣＯ３溶液が加えられ、有機層が乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６６６．２５．
４１０．２ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−オキソ−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
シクロヘキサノン（１５６μｌ）がＮａＨ（２４ｍｇ）のＴＨＦ（２．２５ｍｌ）中の懸濁液に加えられた。ＲＴで１時間攪拌後、ＮａＨ（２４ｍｇ）とシクロヘキサノン（１５６μｌ）が再び加えられた。ＲＴで１時間後、混合物は、水／ＤＣＭにより抽出処理された。有機層が乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。生産的ＬＣ−ＭＳ（Ｖ）により、目的物７５ｍｇを得た。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
410.1 4-{(S) -2-[(6-Benzenesulfonyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
MCPBA (684 mg) was added to a solution of intermediate 256.1 (800 mg) in DCM (40 ml) at 0 ° C. After stirring at 0 ° C. for 30 minutes, the mixture was warmed to RT and stirred at RT overnight. Na 2 CO 3 solution was added and the organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo.
LC-MS (B): tR = 1.18 min; [M + H] +: 666.25.
410.2 4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-oxo-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
Cyclohexanone (156 μl) was added to a suspension of NaH (24 mg) in THF (2.25 ml). After stirring at RT for 1 hour, NaH (24 mg) and cyclohexanone (156 μl) were added again. After 1 hour at RT, the mixture was extracted with water / DCM. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. Productive 75 mg was obtained by productive LC-MS (V).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２２．３６．
４１０．３ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４０３の工程４０３．１と同様な方法で、中間体４０２．２を中間体４１０．２に代えて、製造された。
LC-MS (B): tR = 1.28 min; [M + H] +: 622.36.
410.3 4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 403.1 of Example 403, substituting intermediate 410.2 for intermediate 402.2.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２４．３６．
４１０．４ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体４１０．３に代えて、製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製された。
LC-MS (B): tR = 1.17 min; [M + H] +: 624.36.
410.4 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, except that Intermediate 1.8 was replaced with Intermediate 410.3. However, the compound was purified by productive LC-MS (III).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６８．２１．
LC-MS (B): tR = 1.05 min; [M + H] +: 568.21.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−メトキシ−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４１１．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−メトキシ−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３１７の工程３１７．２と同様な方法で、中間体３１７．１を中間体４１０．３に代えて、製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（Ｖ）で精製された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-methoxy-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
411.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-methoxy-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 317.2 of Example 317, replacing Intermediate 317.1 with Intermediate 410.3. However, the compound was purified by productive LC-MS (V).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３９．１０．
４１１．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−メトキシ−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体４１１．１に代えて、製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製された。
LC-MS (B): tR = 1.19 min; [M + H] +: 639.10.
411.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-methoxy-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, except that Intermediate 1.8 was replaced with Intermediate 411.1. However, the compound was purified by productive LC-MS (III).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８０．２７．
LC-MS (B): tR = 1.03 min; [M + H] +: 580.27.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４１２．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−オキソ−シクロペンチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４１０の工程４１０．２と同様な方法で、シクロヘキサノンをシクロペンタノンに代えて、製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（Ｖ）で精製された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-cyclopentyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
412.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-oxo-cyclopentyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 410.2 of Example 410, replacing cyclohexanone with cyclopentanone. However, the compound was purified by productive LC-MS (V).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０８．８０．
４１２．２ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４１０の工程４１０．３と同様な方法で、中間体４１０．２を中間体４１２．１に代えて、製造された。
LC-MS (C): tR = 1.06 min; [M + H] +: 608.80.
412.2 4-((S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-cyclopentyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 410.3 of Example 410, substituting intermediate 410.2 for intermediate 410.2.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１０．０５．
４１２．３ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体４１２．２に代えて、製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製された。
LC-MS (C): tR = 1.04 min; [M + H] +: 610.05.
412.3 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-cyclopentyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, except that Intermediate 1.8 was replaced with Intermediate 412.2. However, the compound was purified by productive LC-MS (III).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５４．１５．
LC-MS (B): tR = 1.03 min; [M + H] +: 554.15.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４１３．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−オキソ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４１０の工程４１０．２と同様な方法で、シクロヘキサノンをアセトンに代えて、製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
413.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-oxo-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 410.2 of Example 410, replacing cyclohexanone with acetone. However, the compound was purified by productive LC-MS (IV).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８２．０９．
４１３．２ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４１０の工程４１０．３と同様な方法で、中間体４１０．２を中間体４１３．１に代えて、製造された。
LC-MS (C): tR = 1.01 min; [M + H] +: 582.09.
413.2 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 410.3 of Example 410, substituting intermediate 413.1 for intermediate 410.2.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８４．０５．
４１３．３ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体４１３．２に代えて、製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製された。
LC-MS (C): tR = 0.98 min; [M + H] +: 584.05.
413.3 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, except that Intermediate 1.8 was replaced with Intermediate 413.2. However, the compound was purified by productive LC-MS (III).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．９６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５２８．１１．
LC-MS (B): tR = 0.96 min; [M + H] +: 528.11.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−メトキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４１４．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−メトキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３１７の工程３１７．２と同様な方法で、中間体３１７．１を中間体４１３．２に代えて、製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-methoxy-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
414.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-methoxy-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 317.2 of Example 317, replacing Intermediate 317.1 with Intermediate 413.2.
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９８．２７．
４１４．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−メトキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体４１４．１に代えて、製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製された。
LC-MS (B): tR = 1.20 min; [M + H] +: 598.27.
414.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-methoxy-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, except that Intermediate 1.8 was replaced with Intermediate 414.1. However, the compound was purified by productive LC-MS (III).
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４２．１７．
LC-MS (B): tR = 1.05 min; [M + H] +: 542.17.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４１５．１ トリフルオロ−メタンスルホン酸 ３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル エステル：
この化合物は、実施例３１１の工程３１１．１と同様な方法で、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オンをテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンに代えて、製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
415.1 Trifluoro-methanesulfonic acid 3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 311.1 of Example 311 except that 1,4-dioxaspiro [4,5] decan-8-one was replaced with tetrahydro-4H-pyran-4-one. .
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ６．８０ （ｍ， ４Ｈ）； ５．６ （ｓ， １Ｈ）； ４．００ （ｍ， ２Ｈ）； ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）； ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）； ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）； １．７５ （ｓ， ３Ｈ）．
４１５．２ ４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン：
この化合物は、実施例３１１の工程３１１．２と同様な方法で、中間体３１１．１を中間体４１５．１に代えて、製造された。この化合物は、精製または確認をせずに次の工程に用いられた。
1H-NMR (CDCl3): 6.80 (m, 4H); 5.6 (s, 1H); 4.00 (m, 2H); 3.85 (m, 2H); 3.65 (m, 2H) ); 2.20 (m, 2H); 1.75 (s, 3H).
415.2 4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -3,6-dihydro-2H-pyran:
This compound was produced in the same manner as in Step 311.2 of Example 311 except that Intermediate 311.1 was replaced with Intermediate 415.1. This compound was used in the next step without purification or confirmation.
４１５．３ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例８６の工程８６．１と同様な方法で、フェニルボロン酸を中間体４１５．２に代え、２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルを中間体４８．１に代えて、製造された。ただし、この化合物は生産的ＴＬＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／２）で精製された。
415.3 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl]- Amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in step 86.1 of Example 86, except that phenylboronic acid was replaced with intermediate 415.2 and 2-chloro-6-methyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester was replaced with intermediate 48. .1 was produced instead. However, this compound was purified by productive TLC (EA / Hept 1/2).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６０６．６３．
４１５．４ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体４１５．３に代えて、製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製された。
LC-MS (A): tR = 1.30 min; [M + H] −: 606.63.
415.4 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino}- Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1 except that Intermediate 1.8 was replaced with Intermediate 415.3. However, the compound was purified by productive LC-MS (III).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．０６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５１．９０．
LC-MS (A): tR = 1.06 min; [M + H] +: 551.90.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４１６．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３１２の工程３１２．１と同様な方法で、中間体３１１．３を中間体４１５．３に代えて、製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (tetrahydro-pyran-4-yl) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
416.1 4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[2-phenyl-6- (tetrahydro-pyran-4-yl) -pyrimidin-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 312.1 of Example 312, substituting intermediate 315.3 for intermediate 311.3.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１０．４４．
４１６．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体４１６．１に代えて、製造された。
LC-MS (A): tR = 1.28 min; [M + H] +: 610.44.
416.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (tetrahydro-pyran-4-yl) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, except that Intermediate 1.8 was replaced with Intermediate 416.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．０３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５４．１９．
LC-MS (A): tR = 1.03 min; [M + H] +: 554.19.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−エトキシカルボニル−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４１７．１ ２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキス−１−エンカルボン酸エチルエステル：
１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム ヘキサン溶液（２．６ｍｌ）が、−７８℃で、ジイソプロピルアミン（０．６ｍｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に加えられた。混合物は、−３０℃まで温められ、３０分攪拌された。混合物は、−７８℃に冷却され、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１．３９ｍｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液が加えられ、続いて、エチル ２−シクロヘキサノンカルボキシレート（６２３μｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液が加えられた。混合物は、−７８℃で２時間攪拌され、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．５ｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液が加えられた。混合物は０℃まで温められ、０℃で６時間攪拌された。溶媒が減圧除去され、粗精製物はカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／３）により精製されて、目的物１．０９ｇを得た。
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-ethoxycarbonyl-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester:
417.1 2-trifluoromethanesulfonyloxy-cyclohex-1-enecarboxylic acid ethyl ester:
A 1.6M n-butyllithium hexane solution (2.6 ml) was added at −78 ° C. to a solution of diisopropylamine (0.6 ml) in THF (5 ml). The mixture was warmed to −30 ° C. and stirred for 30 minutes. The mixture was cooled to −78 ° C. and 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone (1.39 ml) in THF (5 ml) was added followed by A solution of ethyl 2-cyclohexanone carboxylate (623 μl) in THF (3 ml) was added. The mixture was stirred at −78 ° C. for 2 hours and N-phenyl-bis (trifluoromethanesulfonimide) (1.5 g) in THF (5 ml) was added. The mixture was warmed to 0 ° C. and stirred at 0 ° C. for 6 hours. The solvent was removed under reduced pressure, and the crude product was purified by column chromatography (EA / Hept 1/3) to obtain 1.09 g of the desired product.
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ４．２０ （ｑ， ２Ｈ）； ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）； ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）； １．７５ （ｍ， ２Ｈ）； １．６５ （ｍ， ２Ｈ）； １．２５ （ｔ， ３Ｈ）．
４１７．２ ４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン：
中間体４１７．１（１５１ｍｇ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（１４２ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（１１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（８ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（１０４ｍｇ）が、無水ジオキサン（３ｍｌ）にアルゴン気流下で溶解され、一夜還流された。冷却後、ＮａＣｌ溶液が加えられ、混合物はＨｅｐｔで抽出処理された。有機層は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。この化合物は、精製および確認をせずに次の工程で用いられた。
1H-NMR (CDCl3): 4.20 (q, 2H); 2.45 (m, 2H); 2.40 (m, 2H); 1.75 (m, 2H); 1.65 (m, 2H) ); 1.25 (t, 3H).
417.2 4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -3,6-dihydro-2H-pyran:
Intermediate 417.1 (151 mg), bis (pinacolato) diboron (142 mg), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (11 mg), triphenylphosphine (8 mg) and K 2 CO 3 (104 mg) are anhydrous. Dissolved in dioxane (3 ml) under a stream of argon and refluxed overnight. After cooling, a NaCl solution was added and the mixture was extracted with Hept. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. This compound was used in the next step without purification and confirmation.
４１７．３ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−エトキシカルボニル−シクロヘキス−１−エニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例３１１の工程３１１．３と同様な方法で、中間体３１１．２を中間体４１７．２に代えて、製造された。ただし、化合物はカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／２から１／１）で精製された。
417.3 4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-ethoxycarbonyl-cyclohex-1-enyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 311.3 of Example 311 except that Intermediate 311.2 was replaced with Intermediate 417.2. However, the compound was purified by column chromatography (EA / Hept 1/2 to 1/1).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６７６．３９．
４１７．４ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−エトキシカルボニル−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体４１７．３（４１ｍｇ）、炭素上２０％水酸化パラジウム（２１ｍｇ）、ＮａＨＣＯ３（６．１ｍｇ）が、ＥｔＯＨ（７２μｌ）およびＴＨＦ（０．１９２ｍｌ）中で、水素気流下で４８時間攪拌された。混合物は、セライトを通して濾過され、減圧濃縮されて、目的物２８ｍｇを得た。
LC-MS (A): tR = 1.38 min; [M + H] −: 676.39.
417.4 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-ethoxycarbonyl-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
Intermediate 417.3 (41 mg), 20% palladium hydroxide on carbon (21 mg), NaHCO 3 (6.1 mg) was stirred in EtOH (72 μl) and THF (0.192 ml) under a stream of hydrogen for 48 hours. It was done. The mixture was filtered through celite and concentrated under reduced pressure to obtain 28 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６８０．４１．
４１７．５ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−エトキシカルボニル−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体４１７．４に代えて、製造された。
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２４．２９．
LC-MS (A): tR = 1.41 min; [M + H] +: 680.41.
417.5 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-ethoxycarbonyl-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, except that Intermediate 1.8 was replaced with Intermediate 417.4.
LC-MS (A): tR = 1.20 min; [M + H] +: 624.29.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４１８．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
ＭＣＰＢＡ（４３ｍｇ）が、中間体３９９．１（１００ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に加えられた。混合物は、ＲＴで１時間攪拌された。ＮａＨＣＯ３溶液が加えられ、混合物はＤＣＭで抽出処理された。有機層が乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮されて、目的物８０ｍｇを得た。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1-oxy-pyridin-3-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
418.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (1-oxy-pyridin-3-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
MCPBA (43 mg) was added to a solution of intermediate 399.1 (100 mg) in DCM (2 ml). The mixture was stirred at RT for 1 hour. NaHCO 3 solution was added and the mixture was extracted with DCM. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure to obtain 80 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１９．３０．
４１８．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体４１８．１に代えて、製造された。ただし、化合物はＭｅＯＨから再結晶された。
LC-MS (C): tR = 1.08 min; [M + H] +: 619.30.
418.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1-oxy-pyridin-3-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, except that Intermediate 1.8 was replaced with Intermediate 418.1. However, the compound was recrystallized from MeOH.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．８７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６３．２３．
LC-MS (C): tR = 0.87 min; [M + H] +: 563.23.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４１９．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体４８．１（１ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ）、トリ−（オルト−トリル）−ホスフィン（５４．５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６１４μｌ）およびアクリル酸エチル（１．９４ｍｌ）に、ＭｅＣＮがアルゴン気流下で加えられた。混合物は１００℃で一夜加熱され、セライトを通して濾過され、減圧濃縮された。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｐｔ ３／７）により、目的物２５０ｍｇを得た。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((E) -2-ethoxycarbonyl-vinyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester:
419.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6-((E) -2-ethoxycarbonyl-vinyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino}- Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
Intermediate 48.1 (1 g), palladium (II) acetate (20 mg), tri- (ortho-tolyl) -phosphine (54.5 mg), DIPEA (614 μl) and ethyl acrylate (1.94 ml) were mixed with MeCN. Added under a stream of argon. The mixture was heated at 100 ° C. overnight, filtered through celite and concentrated in vacuo. By column chromatography (EA / Hept 3/7), 250 mg of the target product was obtained.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．１０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２４．０７．
４１９．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体４１９．１に代えて、製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）により精製された。
LC-MS (C): tR = 1.10 min; [M + H] +: 624.007.
419.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((E) -2-ethoxycarbonyl-vinyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, substituting intermediate 419.1 for intermediate 1.8. However, the compound was purified by productive LC-MS (III).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６８．０１．
LC-MS (C): tR = 0.96 min; [M + H] +: 568.01.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４２０．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４１９の工程４１９．１と同様な方法で、アクリル酸エチルを４−ペンテン−１−オールに代え、ＤＩＰＥＡをＮＥｔ３に代え、１２０℃で４８時間加熱して反応させることにより、製造された。ただし、化合物はカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／１）で精製された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (tetrahydro-furan-2-ylmethyl) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
420.1 4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[2-phenyl-6- (tetrahydro-furan-2-ylmethyl) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound is reacted in the same manner as in Step 419.1 of Example 419 by replacing ethyl acrylate with 4-penten-1-ol and DIPEA with NEt 3 and heating at 120 ° C. for 48 hours. It was manufactured by. However, the compound was purified by column chromatography (EA / Hept 1/1).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１０．５９．
４２０．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体４２０．１に代えて、製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）により精製された。
LC-MS (C): tR = 1.04 min; [M + H] +: 610.59.
420.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (tetrahydro-furan-2-ylmethyl) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, except that Intermediate 1.8 was replaced with Intermediate 420.1. However, the compound was purified by productive LC-MS (II).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５４．０４．
LC-MS (C): tR = 0.91 min; [M + H] +: 554.04.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｅ）−４−ヒドロキシ−ブト−１−エニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４２０の工程４２０．１と同様な方法で、４−ペンテン−１−オールを４−ブテン−１−オールに代えて製造された。冷却後、ＴＦＡが加えられ、ＲＴで２時間攪拌され、混合物がセライトを通して濾過され、減圧濃縮された。化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）により精製された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((E) -4-hydroxy-but-1-enyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 420.1 of Example 420, replacing 4-penten-1-ol with 4-buten-1-ol. After cooling, TFA was added and stirred at RT for 2 h, the mixture was filtered through celite and concentrated in vacuo. The compound was purified by productive LC-MS (III).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．８４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４０．２９．
LC-MS (C): tR = 0.84 min; [M + H] +: 540.29.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４２２．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−メチル−３−オキソ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４２０の工程４２０．１と同様な方法で、４−ペンテン−１−オールを２−メチル−２−プロペン−１−オールに代えて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-2-methyl-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
422.1 4-((S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-methyl-3-oxo-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 420.1 of Example 420, replacing 4-penten-1-ol with 2-methyl-2-propen-1-ol.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９６．０７．
４２２．２ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４０３の工程４０３．１と同様な方法で、中間体４０２．２を中間体４２２．１に代え、ＲＴで反応させることにより、製造された。ただし、化合物はカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｐｔ ３／７）で精製された。
LC-MS (C): tR = 1.05 min; [M + H] +: 596.07.
422.2 4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-2-methyl-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 403.1 of Example 403 by replacing intermediate 402.2 with intermediate 422.1 and reacting at RT. However, the compound was purified by column chromatography (EA / Hept 3/7).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．００ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９８．０７．
４２２．３ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体４２２．２に代えて、製造された。ただし、化合物は生産的ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９７／３）により精製された。
LC-MS (C): tR = 1.00 min; [M + H] +: 598.07.
422.3 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-2-methyl-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, except that Intermediate 1.8 was replaced with Intermediate 422.2. However, the compound was purified by productive TLC (DCM / MeOH 97/3).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．８７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４２．４３．
LC-MS (C): tR = 0.87 min; [M + H] +: 542.43.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４２３．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４１９の工程４１９．１と同様な方法で、アクリル酸エチルを２，３−ジヒドロフランに代え、ＤＩＰＥＡ（同モル量）に追加してＮＥｔ３を用いて、製造された。ただし、化合物はカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｘ １／１）で精製された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (tetrahydro-furan-3-yl) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
423.1 4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (4,5-dihydro-furan-3-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as step 419.1 of Example 419 using NEt 3 with ethyl acrylate replaced with 2,3-dihydrofuran and added to DIPEA (equal molar amount). . However, the compound was purified by column chromatography (EA / Hex 1/1).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９４．０９．
４２３．２ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．２と同様な方法で、中間体１．１を中間体４２３．１に代えて、製造された。ただし、化合物はカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｘ ３／７から１／１）で精製された。
LC-MS (C): tR = 1.08 min; [M + H] +: 594.09.
423.2 4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[2-phenyl-6- (tetrahydro-furan-3-yl) -pyrimidin-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.2 of Example 1, except that Intermediate 1.1 was replaced with Intermediate 423.1. However, the compound was purified by column chromatography (EA / Hex 3/7 to 1/1).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９６．０５．
４２３．３ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体４２３．２に代えて、製造された。ただし、化合物は生産的ＴＬＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／１）により精製された。
LC-MS (C): tR = 1.07 min; [M + H] +: 596.05.
423.3 4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (tetrahydro-furan-3-yl) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, substituting intermediate 1.83.2 for intermediate 1.8. However, the compound was purified by productive TLC (EA / Hept 1/1).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４１．４９．
LC-MS (C): tR = 0.91 min; [M + H] +: 541.49.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｅ）−２−ジメチルカルバモイル−ビニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４２４．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｅ）−２−ジメチルカルバモイル−ビニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４１９の工程４１９．１と同様な方法で、アクリル酸エチルをＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドに代え、１００℃で４８時間加熱して反応させることにより、製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((E) -2-dimethylcarbamoyl-vinyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester:
424.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6-((E) -2-dimethylcarbamoyl-vinyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino}- Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 419.1 of Example 419 by replacing ethyl acrylate with N, N-dimethylacrylamide and reacting by heating at 100 ° C. for 48 hours.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２３．６３．
４２４．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｅ）−２−ジメチルカルバモイル−ビニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体４２４．１に代えて、製造された。
LC-MS (C): tR = 1.04 min; [M + H] +: 623.63.
424.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((E) -2-dimethylcarbamoyl-vinyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, except that Intermediate 1.8 was replaced with Intermediate 424.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．８９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６７．５５．
LC-MS (C): tR = 0.89 min; [M + H] +: 567.55.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シアノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
ＫＣＮ（１２９ｍｇ）、中間体３３１．１（２００ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２９ｍｇ）およびＣｕＩ（７５．６ｍｇ）が、ＭｅＣＮ（１ｍｌ）に懸濁された。反応混合物は、一夜加熱還流され、セライトを通して濾過された。水／ＥＡが加えられた。有機層がＮａＣｌ溶液で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ４）され、減圧濃縮された。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９７／３）に続いて、生産的ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）により精製されて、目的物３７ｍｇを得た。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyano-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
KCN (129 mg), intermediate 331.1 (200 mg), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (229 mg) and CuI (75.6 mg) were suspended in MeCN (1 ml). The reaction mixture was heated to reflux overnight and filtered through celite. Water / EA was added. The organic layer was washed with NaCl solution, dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo. The product was purified by column chromatography (DCM / MeOH 97/3) followed by productive LC-MS (I) to obtain 37 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４９５．４６．
LC-MS (C): tR = 0.93 min; [M + H] +: 495.46.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４２６．１ ６−（１−ヒドロキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル：
ＴＨＦ（１ｍｌ）中のマグネシウム（９．５ｍｇ）に、ブロモエタン（２８μｌ）がＲＴで、２−３滴加えられ、還流しながら数滴、次いでＲＴで一滴ずつ加えられた。反応液は１５分加熱還流され、ＲＴまで冷却された。得られたエチルマグネシウムブロマイドの溶液が、中間体３６２．１（９０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、−７８℃で加えられ、−７８℃で３時間攪拌された。１Ｍ ＨＣｌ溶液が加えられ、混合物はＤＣＭにより抽出処理された。有機層は乾燥（ＭｇＳＯ４）され、減圧濃縮されて、目的の粗生成物１５ｍｇを得た。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1-hydroxy-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
426.1 6- (1-Hydroxy-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester:
To magnesium (9.5 mg) in THF (1 ml), bromoethane (28 μl) was added 2-3 drops at RT, a few drops at reflux and then drop-wise at RT. The reaction was heated to reflux for 15 minutes and cooled to RT. The obtained solution of ethylmagnesium bromide was added to a solution of intermediate 362.1 (90 mg) in THF (1 ml) at −78 ° C. and stirred at −78 ° C. for 3 hours. 1M HCl solution was added and the mixture was extracted with DCM. The organic layer was dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure to give 15 mg of the desired crude product.
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ８．５ （ｍ， ２Ｈ）； ７．８５ （ｓ， １Ｈ）； ７．５ （ｍ， ３Ｈ）； ４．８０ （ｍ， １Ｈ）； ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）； ３．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ２．００ （ｍ， １Ｈ）； １．８０ （ｍ， １Ｈ）； １．００ （ｔ， ３Ｈ）．
４２６．２ ６−（１−ヒドロキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸：
この化合物は、実施例８６の工程８６．２と同様な方法で、中間体８６．１を中間体４２６．１に代えて、製造された。
1H-NMR (CDCl3): 8.5 (m, 2H); 7.85 (s, 1H); 7.5 (m, 3H); 4.80 (m, 1H); 4.05 (s, 3H) ); 3.80 (br s, 1H); 2.00 (m, 1H); 1.80 (m, 1H); 1.00 (t, 3H).
426.2 6- (1-hydroxy-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid:
This compound was produced in the same manner as in Step 86 of Example 86, replacing intermediate 86.1 with intermediate 426.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．８１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２５９．１７．
４２６．３ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例８６の工程８６．３と同様な方法で、中間体８６．２を中間体４２６．２に代え、中間体１．２がＤＣＭに溶解されて、製造された。後処理は行わなかったが、化合物は生産的ＴＬＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／１）で精製された。
LC-MS (C): tR = 0.81 min; [M + H] +: 259.17.
426.3 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (1-hydroxy-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in step 86 of Example 86, replacing intermediate 86.2 with intermediate 426.2 and dissolving intermediate 1.2 in DCM. No workup was performed, but the compound was purified by productive TLC (EA / Hept 1/1).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８４．４３．
４２６．４ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体４２６．３に代えて、製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製された。
LC-MS (C): tR = 1.03 min; [M + H] +: 584.43.
426.4 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1-hydroxy-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, substituting intermediate 1.86.3 for intermediate 1.8. However, the compound was purified by productive LC-MS (III).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．８７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５２８．１０．
LC-MS (C): tR = 0.87 min; [M + H] +: 528.10.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−ブチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４２７．１ ６−（１−ヒドロキシ−ブチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル：
実施例４２６の工程４２６．１と同様な方法により、ブロモエタンをブロモプロパン（３８７μｌ）に代え、ＴＨＦの代わりにＥｔ２Ｏ（５ｍｌ）を用いて、グリニャール試薬が製造された。得られたプロピルマグネシウムブロマイド溶液が、中間体３６２．１（２００ｍｇ）のＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）の−２０℃の溶液に加えられ、−２０℃で１時間攪拌された。混合物は０℃まで温められ、プロピルマグネシウムブロマイドの０．５当量が加えられた。０℃で１時間後、１Ｍ ＨＣｌ溶液が加えられ、混合物はＤＣＭにより抽出処理された。有機層は乾燥（ＭｇＳＯ４）され、減圧濃縮された。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭから１％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ）に続いて、生産的ＴＬＣ（０．５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ）により、目的物１７ｍｇを得た。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1-hydroxy-butyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
427.1 6- (1-Hydroxy-butyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester:
A Grignard reagent was prepared by a method similar to Example 42, step 426.1, substituting bromoethane for bromopropane (387 μl) and Et 2 O (5 ml) for THF. The resulting propylmagnesium bromide solution was added to a −20 ° C. solution of intermediate 362.1 (200 mg) in Et 2 O (50 ml) and stirred at −20 ° C. for 1 hour. The mixture was warmed to 0 ° C. and 0.5 equivalents of propylmagnesium bromide was added. After 1 hour at 0 ° C., 1M HCl solution was added and the mixture was extracted with DCM. The organic layer was dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure. Column chromatography (DCM to DCM containing 1% MeOH) followed by productive TLC (DCM containing 0.5% MeOH) gave 17 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２８７．２２．
４２７．２ ６−（１−ヒドロキシ−ブチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸：
この化合物は、実施例８６の工程８６．２と同様な方法で、中間体８６．１を中間体４２７．１に代えて、製造された。
LC-MS (C): tR = 0.95 min; [M + H] +: 287.22.
427.2 6- (1-Hydroxy-butyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid:
This compound was produced in the same manner as in Step 86 of Example 86 except that Intermediate 86.1 was replaced with Intermediate 427.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．８６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２７３．２０．
４２７．３ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−ブチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４２６の工程４２６．３と同様な方法で、中間体４２６．２を中間体４２７．２に代えて、製造された。
LC-MS (C): tR = 0.86 min; [M + H] +: 273.20.
427.3 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (1-hydroxy-butyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 426.3 of Example 426, substituting intermediate 426.2 for intermediate 426.2.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９８．３７．
４２７．４ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−ブチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体４２７．３に代えて、製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製された。
LC-MS (C): tR = 1.05 min; [M + H] +: 598.37.
427.4 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1-hydroxy-butyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, except that Intermediate 1.8 was replaced with Intermediate 427.3. However, the compound was purified by productive LC-MS (III).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４２．１０．
LC-MS (C): tR = 0.90 min; [M + H] +: 542.10.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４２８．１ ６−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル：
実施例４２７の工程４２７．１と同様な方法により、ブロモプロパンをブロモベンゼンに代えて製造された。ただし、化合物はカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン ９／１からＤＣＭ）により精製された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (hydroxy-phenyl-methyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
428.1 6- (Hydroxy-phenyl-methyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester:
Prepared by replacing bromopropane with bromobenzene in the same manner as in step 427.1 of Example 427. However, the compound was purified by column chromatography (DCM / hexane 9/1 to DCM).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３２１．１８．
４２８．２ ６−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸：
この化合物は、実施例８６の工程８６．２と同様な方法で、中間体８６．１を中間体４２８．１に代えて、製造された。
LC-MS (C): tR = 0.96 min; [M + H] +: 321.18.
428.2 6- (Hydroxy-phenyl-methyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid:
This compound was produced in the same manner as in Step 86 of Example 86, substituting intermediate 88.1 for intermediate 86.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．８８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３０７．１５．
４２８．３ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４２６の工程４２６．３と同様な方法で、中間体４２６．２を中間体４２８．２に代えて、製造された。
LC-MS (C): tR = 0.88 min; [M + H] +: 307.15.
428.3 4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (hydroxy-phenyl-methyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 426.3 of Example 426, substituting intermediate 426.2 for intermediate 428.2.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３２．４１．
４２８．４ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体４２８．３に代えて、製造された。ただし、生成した化合物は、４−｛２−［（６−ベンゾイル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルであった。この化合物は、実施例３６２の工程３６２．２と同様な方法により還元して、目的の化合物を得た。この化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）により精製された。
LC-MS (C): tR = 1.06 min; [M + H] +: 632.41.
428.4 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (hydroxy-phenyl-methyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, except that Intermediate 1.8 was replaced with Intermediate 428.3. However, the produced compound was 4- {2-[(6-benzoyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester. . This compound was reduced in the same manner as in Step 362.2 of Example 362 to obtain the target compound. This compound was purified by productive LC-MS (III).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７６．１．
LC-MS (C): tR = 0.91 min; [M + H] +: 576.1.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４２９．１ ６−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸：
中間体８６．２（３００ｍｇ）のＴＨＦ（９ｍｌ）溶液に、１Ｍ ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（３ｍｌ）溶液が０℃で一滴ずつ加えられた。混合物は、０℃で２０分攪拌され、−７８℃に冷却された。ベンズアルデヒド（３５６μｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液が一滴ずつ加えられ、混合物は−７８℃で４時間攪拌された。ＮＨ４Ｃｌ溶液とＤＣＭが加えられた。有機層は乾燥（ＭｇＳＯ４）され、減圧濃縮されて、目的物２５０ｍｇを得た。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-2-phenyl-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
429.1 6- (2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid:
To a solution of intermediate 86.2 (300 mg) in THF (9 ml) was added 1M sodium bis (trimethylsilyl) amide in THF (3 ml) dropwise at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 20 minutes and cooled to −78 ° C. A solution of benzaldehyde (356 μl) in THF (1 ml) was added dropwise and the mixture was stirred at −78 ° C. for 4 hours. NH 4 Cl solution and DCM were added. The organic layer was dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure to obtain 250 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．８８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３２１．１９．
４２９．２ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１０８の工程１０８．１と同様な方法で、中間体２４．３を中間体４２９．１に代え、中間体４．２を中間体１．２に代えて、製造された。
LC-MS (C): tR = 0.88 min; [M + H] +: 321.19.
429.2 4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-2-phenyl-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 108.1 of Example 108, substituting intermediate 424.3 for intermediate 429.1 and intermediate 4.2 for intermediate 1.2. .
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４６．３６．
４２９．３ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体４２９．２に代えて、製造された。ただし、化合物はカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｐｔ ７／３）により精製された。
LC-MS (C): tR = 1.05 min; [M + H] +: 646.36.
429.3 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-2-phenyl-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1 except that Intermediate 1.8 was replaced with Intermediate 429.2. However, the compound was purified by column chromatography (EA / Hept 7/3).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９０．０４．
LC-MS (C): tR = 0.92 min; [M + H] +: 590.04.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−エトキシメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体３６２．５（２５ｍｇ）がＭｅＣＮ（１ｍｌ）に溶解され、２０％ナトリウム エタノラート ＥｔＯＨ溶液（１６２μｌ）が加えられた。混合物はＲＴで３０分攪拌された。１Ｍ ＨＣｌ溶液が加えられ、溶媒が除去された。残渣は、生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）により精製されて、目的物１１ｍｇを得た。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-ethoxymethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
Intermediate 362.5 (25 mg) was dissolved in MeCN (1 ml) and 20% sodium ethanolate EtOH solution (162 μl) was added. The mixture was stirred at RT for 30 minutes. 1M HCl solution was added and the solvent was removed. The residue was purified by productive LC-MS (III) to obtain 11 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５２８．１１．
LC-MS (C): tR = 0.91 min; [M + H] +: 528.11.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４３１．１ ４−メチル−２−フェニル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン：
この化合物は、実施例１の工程１．３と同様な方法で、メチル−４−メトキシアセテートを１，１，１−トリフルオロ−２，４−ペンタンジオンに代えて、製造された。反応混合物は濾過される代わりに減圧濃縮された。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-trifluoromethyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
431.1 4-Methyl-2-phenyl-6-trifluoromethyl-pyrimidine:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.3 of Example 1, replacing methyl-4-methoxyacetate with 1,1,1-trifluoro-2,4-pentanedione. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure instead of being filtered.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２３９．１１．
４３１．２ ２−フェニル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸：
この化合物は、実施例２３の工程２３．４と同様な方法で、中間体２３．３を中間体４３１．１に代えて、製造された。
LC-MS (A): tR = 1.29 min; [M + H] +: 239.11.
431.2 2-Phenyl-6-trifluoromethyl-pyrimidine-4-carboxylic acid:
This compound was produced in the same manner as in Step 23.4 of Example 23 except that Intermediate 23.3 was replaced with Intermediate 431.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］−： ２６７．９６．
４３１．３ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１０８の工程１０８．１と同様な方法で、中間体２４．３を中間体４３１．２に代え、中間体４．２を中間体１．２に代えて、製造された。ただし、化合物は生産的ＴＬＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ ２／１）に続いて生産的ＬＣ−ＭＳ（Ｖ）により精製された。
LC-MS (A): tR = 1.11 min; [M + H]-: 267.96.
431.3 4-{(S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-trifluoromethyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 108. 1 of Example 108, substituting intermediate 24.3 for intermediate 431.2 and intermediate 4.2 for intermediate 1.2. . However, the compound was purified by productive TLC (EA / Hept 2/1) followed by productive LC-MS (V).
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５９２．３６．
４３１．４ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体４３１．３に代えて、製造された。
LC-MS (A): tR = 1.33 min; [M + H]-: 592.36.
431.4 4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-trifluoromethyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, except that Intermediate 1.8 was replaced with Intermediate 431.3.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５３８．４４．
LC-MS (A): tR = 1.11 min; [M + H] +: 538.44.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−３級ブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４３２．１ 酢酸 ５，５−ジメチル−４−オキソ−ヘキス−２−イニルエステル：
ピバロイルクロライド（６１２μｌ）、プロパルギルアセテート（６４４μｌ）、ヨウ化銅（１２ｍｇ）およびビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）−ジクロライド（９．１ｍｇ）がＮＥｔ３（１０ｍｌ）中、ＲＴで２４時間攪拌された。ＭｅＯＨが加えられ、混合物は減圧濃縮された。残渣はＥｔ２Ｏに取り込まれ、得られた懸濁液が濾過された。溶液は１Ｍ ＨＣｌ溶液および水で洗浄され、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／３）により、目的物３４３ｍｇを得た。
4-{(S) -2-[(6-tert-butyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
432.1 Acetic acid 5,5-dimethyl-4-oxo-hex-2-ynyl ester:
Pivaloyl chloride (612 μl), propargyl acetate (644 μl), copper iodide (12 mg) and bis- (triphenylphosphine) palladium (II) -dichloride (9.1 mg) in NEt 3 (10 ml) at RT at 24 Stir for hours. MeOH was added and the mixture was concentrated in vacuo. The residue was taken up in Et 2 O and the resulting suspension was filtered. The solution was washed with 1M HCl solution and water, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo. By column chromatography (EA / Hept 1/3), 343 mg of the target product was obtained.
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ４．８５ （ｓ， ２Ｈ）； ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）； １．２０ （ｓ， ９Ｈ）．
４３２．２ 酢酸 ６−３級ブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−イルメチル エステル：
中間体４３２．１（１６１ｍｇ）、ベンズアミジン（２１２ｍｇ）および炭酸ナトリウム（１８７ｍｇ）がＭｅＣＮ（５ｍｌ）および水（１滴）中で１６時間還流された。水が加えられ、Ｅｔ２Ｏにより抽出処理がされた。有機層は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／３）により、目的物１８０ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3): 4.85 (s, 2H); 2.15 (s, 3H); 1.20 (s, 9H).
432.2 Acetic acid 6-tert-butyl-2-phenyl-pyrimidin-4-ylmethyl ester:
Intermediate 432.1 (161 mg), benzamidine (212 mg) and sodium carbonate (187 mg) were refluxed in MeCN (5 ml) and water (1 drop) for 16 hours. Water was added and extracted with Et 2 O. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. By column chromatography (EA / Hept 1/3), 180 mg of the desired product was obtained.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．１１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］−： ２８５．１１．
４３２．３ （６−３級ブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−イル）−メタノール：
中間体４３２．２（１８０ｍｇ）とＫ２ＣＯ３（１７５ｍｇ）がＭｅＯＨ／水（８ｍｌ／２ｍｌ）に溶解され、混合物がＲＴで１時間攪拌された。ＭｅＯＨが減圧除去され、残渣がＥＡにより抽出処理された。有機層は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮されて、目的物１５５ｍｇを得た。
LC-MS (C): tR = 1.11 min; [M + H]-: 285.11.
432.3 (6-tert-butyl-2-phenyl-pyrimidin-4-yl) -methanol:
Intermediate 432.2 (180 mg) and K 2 CO 3 (175 mg) were dissolved in MeOH / water (8 ml / 2 ml) and the mixture was stirred at RT for 1 h. MeOH was removed under reduced pressure and the residue was extracted with EA. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure to obtain 155 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ ０．９９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］−： ２４３．０９．
４３２．４ ６−３級ブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸：
この化合物は、実施例２４の工程２４．３と同様な方法で、中間体２４．２を中間体４３２．３に代えて、製造された。
LC-MS (A): tR = 0.99 min; [M + H]-: 243.09.
432.4 6-tert-butyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid:
This compound was produced in the same manner as in Step 24.3 of Example 24 except that Intermediate 24.2 was replaced with Intermediate 432.3.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２５７．２７．
４３２．５ ４−｛（Ｓ）−２−［（６−３級ブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．１と同様な方法で、Ｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨを中間体４３２．４に代え、１−エトキシカルボニルピペラジンを中間体１．２に代えて、塩基としてＤＩＰＥＡを用いて、製造された。
LC-MS (C): tR = 0.98 min; [M + H] +: 257.27.
432.5 4-{(S) -2-[(6-tert-butyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-3-3 butoxycarbonyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 1.1 of Example 1, except that Z- (L) Glu (OtBu) -OH was replaced with Intermediate 432.4 and 1-ethoxycarbonylpiperazine was replaced with Intermediate 1.2. Instead, it was prepared using DIPEA as the base.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．１３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８２．３３．
４３２．６ ４−｛（Ｓ）−２−［（６−３級ブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体４３２．５に代えて、製造された。
LC-MS (C): tR = 1.13 min; [M + H] +: 582.33.
432.6 4-{(S) -2-[(6-tert-butyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, except that Intermediate 1.8 was replaced with Intermediate 432.5.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５２６．４０．
LC-MS (C): tR = 0.99 min; [M + H] +: 526.40.
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フェノキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４３３．１ ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−フェノキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
フェノール（１９９ｍｇ）がＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解され、ＮａＨ（８１ｍｇ）が加えられた。５分後、中間体４８．１（２１５ｍｇ）が加えられ、混合物はＲＴで１時間攪拌された。Ｅｔ２Ｏが加えられ、混合物はＮａＨＳＯ４溶液、ＮａＯＨ溶液、ＮａＣｌ溶液で洗浄され、乾燥（ＭｇＳＯ４）され、減圧濃縮されて、目的物２３４ｍｇを得た。
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-phenoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
433.1 4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-phenoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
Phenol (199 mg) was dissolved in DMF (3 ml) and NaH (81 mg) was added. After 5 minutes, intermediate 48.1 (215 mg) was added and the mixture was stirred at RT for 1 hour. Et 2 O was added, and the mixture was washed with NaHSO 4 solution, NaOH solution, NaCl solution, dried (MgSO 4 ), and concentrated under reduced pressure to obtain 234 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．１０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１８．０５．
４３３．２ ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フェノキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法で、中間体１．８を中間体４３３．１に代えて、製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）により精製された。
LC-MS (C): tR = 1.10 min; [M + H] +: 618.05.
433.2 4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-phenoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, except that Intermediate 1.8 was replaced with Intermediate 433.1. However, the compound was purified by productive LC-MS (III).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５６１．９８．
LC-MS (C): tR = 0.97 min; [M + H]-: 561.98.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４３３の工程４３３．１と同様な方法で、フェノールを３−ヒドロキシピリジンに代え、中間体４８．１を中間体３３１．１に代えて、製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）により精製された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (pyridin-3-yloxy) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
This compound was produced in the same manner as in Step 433.1 of Example 433, replacing phenol with 3-hydroxypyridine and intermediate 48.1 with intermediate 331.1. However, the compound was purified by productive LC-MS (III).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．８９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６３．５３．
LC-MS (C): tR = 0.89 min; [M + H] +: 563.53.
（Ｓ）−５−（４−３級ブチルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−ペンタン酸：
中間体３４．４（５０ｍｇ）がＴＨＦ（１．５ｍｌ）に溶解され、３級ブチルイソシアネート（１０ｍｇ）が加えられた。混合物はＲＴで１６時間攪拌された。溶媒が除去され、残渣がＤＣＭ／ＴＦＡ（０．５ｍｌ／０．５ｍｌ）に溶解され、溶液がＲＴで１６時間攪拌された。溶媒が除去され、残渣が生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）により精製された。
(S) -5- (4-tert-butylcarbamoyl-piperazin-1-yl) -4-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-pentanoic acid :
Intermediate 34.4 (50 mg) was dissolved in THF (1.5 ml) and tertiary butyl isocyanate (10 mg) was added. The mixture was stirred at RT for 16 hours. The solvent was removed and the residue was dissolved in DCM / TFA (0.5 ml / 0.5 ml) and the solution was stirred at RT for 16 hours. The solvent was removed and the residue was purified by productive LC-MS (IV).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．００ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８１．１６．
LC-MS (C): tR = 1.00 min; [M + H] +: 581.16.
（Ｓ）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−（４−イソプロピルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−ペンタン酸：
この化合物は、実施例４３５と同様な方法で、３級ブチル イソシアネートをイソプロピルイソシアネートに代えて、製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）により精製された。
(S) -4-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5- (4-isopropylcarbamoyl-piperazin-1-yl) -5-oxo-pentanoic acid:
This compound was prepared in the same manner as in Example 435, replacing tertiary butyl isocyanate with isopropyl isocyanate. However, the compound was purified by productive LC-MS (IV).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６７．１６．
LC-MS (C): tR = 0.97 min; [M + H] +: 567.16.
（Ｓ）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−５−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンタン酸：
ＨＯＢＴ（１９ｍｇ）がチオフェン−２−カルボン酸（１２ｍｇ）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液に加えられた。１５分攪拌後、ＥＤＣＩ（２１．５ｍｇ）が加えられ、混合物は１５分攪拌された。中間体３４．４（５０ｍｇ）のＤＣＭ（０．５ｍｌ）溶液が加えられ、混合物はＲＴで１６時間攪拌された。混合物が、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＳＣＸ−２ＳＰＥ カラム（溶出液：ＤＣＭ）を通され、溶液が減圧濃縮された。残渣にＴＦＡが加えられ、混合物はＲＴで１６時間攪拌された。溶媒が除去され、残渣が生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）により精製された。
(S) -4-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-5- [4- (thiophen-2-carbonyl) -piperazin-1-yl] -Pentanoic acid:
HOBT (19 mg) was added to a solution of thiophene-2-carboxylic acid (12 mg) in DCM (1 ml). After stirring for 15 minutes, EDCI (21.5 mg) was added and the mixture was stirred for 15 minutes. A solution of intermediate 34.4 (50 mg) in DCM (0.5 ml) was added and the mixture was stirred at RT for 16 h. The mixture was passed through an ISOLUTE® SCX-2SPE column (eluent: DCM) and the solution concentrated in vacuo. TFA was added to the residue and the mixture was stirred at RT for 16 hours. The solvent was removed and the residue was purified by productive LC-MS (IV).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．００ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９２．０９．
LC-MS (C): tR = 1.00 min; [M + H] +: 592.09.
（Ｓ）−５−（４−シクロペンタンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−ペンタン酸：
この化合物は、実施例４３７と同様な方法で、チオフェン−２−カルボン酸をシクロペンタンカルボン酸に代えて、製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）により精製された。
(S) -5- (4-Cyclopentanecarbonyl-piperazin-1-yl) -4-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-pentanoic acid:
This compound was produced in the same manner as in Example 437 except that thiophene-2-carboxylic acid was replaced with cyclopentanecarboxylic acid. However, the compound was purified by productive LC-MS (IV).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７８．１８．
LC-MS (C): tR = 1.02 min; [M + H] +: 578.18.
（Ｓ）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−５−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンタン酸：
１−ピペリジンカルボニルクロライド（２７ｍｇ）が中間体３４．４（５０ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（３２μｌ）の氷冷したＴＨＦ（１．５ｍｌ）溶液に加えられた。０℃で１５分攪拌した後、混合物はＲＴまで暖められ、ＲＴで１６時間攪拌された。ＴＦＡ（０．５ｍｌ）が加えられ、混合物がＲＴで１６時間攪拌された。溶媒が除去され、残渣が生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）により精製された。
(S) -4-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-5- [4- (piperidin-1-carbonyl) -piperazin-1-yl] -Pentanoic acid:
1-piperidinecarbonyl chloride (27 mg) was added to an ice-cold THF (1.5 ml) solution of intermediate 34.4 (50 mg) and DIPEA (32 μl). After stirring at 0 ° C. for 15 minutes, the mixture was warmed to RT and stirred at RT for 16 hours. TFA (0.5 ml) was added and the mixture was stirred at RT for 16 hours. The solvent was removed and the residue was purified by productive LC-MS (IV).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９３．１７．
実施例４４０から４９２の化合物は、（ ）内に示された実施例と同様な方法で製造された。ただし、対応する実施例の最終工程は実施されていない。
LC-MS (C): tR = 1.02 min; [M + H] +: 593.17.
The compounds of Examples 440 to 492 were produced in the same manner as the examples shown in parentheses. However, the final process of the corresponding embodiment is not performed.
４−（４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例３１７）
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２５．２５．
4- (4-tert-butoxycarbonyl-2-{[6-((S) -3-methoxy-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 317)
LC-MS (C): tR = 1.07 min; [M + H] +: 625.25.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例３１８）
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１３．２３．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6-((S) -2-methoxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 318)
LC-MS (C): tR = 1.05 min; [M + H] +: 613.23.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例３１９）
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３９．２８．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (4-methoxy-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 319)
LC-MS (C): tR = 1.08 min; [M + H] +: 639.28.
４−（４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例３２０）
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２５．２５．
4- (4-tert-butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -3-methoxy-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 320)
LC-MS (C): tR = 1.07 min; [M + H] +: 625.25.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例３２１）
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１３．２２．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -2-methoxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 321)
LC-MS (C): tR = 1.04 min; [M + H] +: 613.22.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例３２２）
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．１１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６５３．２８．
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-methoxymethyl-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 322)
LC-MS (C): tR = 1.11 min; [M + H] +: 653.28.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例３２３）
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．１０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３９．２８．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6-((S) -2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 323)
LC-MS (C): tR = 1.10 min; [M + H] +: 639.28.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例３２４）
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３９．２８．
4-((S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 324)
LC-MS (C): tR = 1.09 min; [M + H] +: 639.28.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例３２５）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２７．２９．
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-methoxy-1,1-dimethyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 325)
LC-MS (B): tR = 1.19 min; [M + H] +: 627.29.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例３２６）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９４．２６．
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (4,5-dihydro-pyrazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 326)
LC-MS (B): tR = 1.18 min; [M + H] +: 594.26.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例３２７）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ ０．８６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０８．３２．
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-methyl-4,5-dihydro-imidazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino } -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 327)
LC-MS (B): tR = 0.86 min; [M + H] +: 608.32.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例３２８）
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．１７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９３．２４．
4-{(S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6- [1,2,4] triazol-1-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl}- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 328)
LC-MS (C): tR = 1.17 min; [M + H] +: 593.24.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例３２９）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０６．２４．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (4-Methyl-pyrazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 329)
LC-MS (B): tR = 1.27 min; [M + H] +: 606.24.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例３３０）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０６．２４．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (3-methyl-pyrazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 330)
LC-MS (B): tR = 1.26 min; [M + H] +: 606.24.
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（４−ブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例３３２）
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．１４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４９．３０．
4-((S) -2-{[6- (4-Butyl- [1,2,3] triazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -4-3-3 Butoxycarbonyl-butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 332)
LC-MS (C): tR = 1.14 min; [M + H] +: 649.30.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−アミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例３３３）
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４１．１３．
4-{(S) -2-[(6-Amino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 333)
LC-MS (C): tR = 0.96 min; [M + H] +: 541.13.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例３５９）
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２２．０８．
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-methyl-5-oxo-2,5-dihydro-pyrazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4- Carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 359)
LC-MS (C): tR = 1.01 min; [M + H] +: 622.08.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−エタンスルホニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例３７５）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．１６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３０．３９．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6-ethanesulfonylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 375)
LC-MS (A): tR = 1.16 min; [M + H] +: 630.39.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−エチルスルファニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例３７６）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４８．５６．
4-{(S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-[(6-ethylsulfanylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 376)
LC-MS (B): tR = 1.27 min; [M + H] +: 648.56.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンゼンスルホニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例３７７）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６７８．３５．
4-{(S) -2-[(6-Benzenesulfonylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 377)
LC-MS (B): tR = 1.19 min; [M + H] +: 678.35.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルスルファニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例３７８）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４０．４６．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentylsulfanylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 378)
LC-MS (B): tR = 1.29 min; [M + H] +: 640.46.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンタンスルホニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例３７９）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６７０．３９．
4-{(S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentanesulfonylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester :
(Example 379)
LC-MS (B): tR = 1.20 min; [M + H] +: 670.39.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例３９９）
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０３．０４．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-pyridin-3-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
(Example 399)
LC-MS (C): tR = 0.99 min; [M + H] +: 603.04.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４００）
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０３．６０．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-pyridin-4-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
(Example 400)
LC-MS (C): tR = 0.99 min; [M + H] +: 603.60.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−チアゾール−２−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４０１）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０９．３３．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-thiazol-2-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester:
(Example 401)
LC-MS (B): tR = 1.22 min; [M + H] +: 609.33.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−アセチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４０２）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６８．１６．
4-{(S) -2-[(6-acetyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 402)
LC-MS (B): tR = 1.18 min; [M + H] +: 568.16.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４０３）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７０．１５．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (1-hydroxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
(Example 403)
LC-MS (B): tR = 1.10 min; [M + H] +: 570.15.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−メトキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４０４）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８２．４５．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (1-methoxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
(Example 404)
LC-MS (B): tR = 1.18 min; [M + H] +: 582.45.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−エトキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４０５）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２０．２８．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (1-ethoxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
(Example 405)
LC-MS (B): tR = 1.20 min; [M + H] +: 620.28.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４０６）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８３．９１．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 406)
LC-MS (B): tR = 1.13 min; [M + H] +: 583.91.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４０８）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５７０．２６．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
(Example 408)
LC-MS (B): tR = 1.07 min; [M + H] +: 570.26.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−メトキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４０９）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．０４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８４．１０．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-methoxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
(Example 409)
LC-MS (B): tR = 1.04 min; [M + H] +: 58.4.10.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４１０）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２４．３６．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
(Example 410)
LC-MS (B): tR = 1.17 min; [M + H] +: 624.36.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−メトキシ−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４１１）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．１９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３９．１０．
4-((S) -4-3-3 Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-methoxy-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
(Example 411)
LC-MS (B): tR = 1.19 min; [M + H] +: 639.10.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４１２）
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１０．０５．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-cyclopentyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
(Example 412)
LC-MS (C): tR = 1.04 min; [M + H] +: 610.05.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４１３）
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．９８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８４．０５．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
(Example 413)
LC-MS (C): tR = 0.98 min; [M + H] +: 584.05.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−メトキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４１４）
ＬＣ−ＭＳ （Ｂ）： ｔＲ ＝ １．２０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９８．２７．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-methoxy-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
(Example 414)
LC-MS (B): tR = 1.20 min; [M + H] +: 598.27.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４１５）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］−： ６０６．６３．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino}- Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 415)
LC-MS (A): tR = 1.30 min; [M + H] −: 606.63.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４１６）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．２８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１０．４４．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[2-phenyl-6- (tetrahydro-pyran-4-yl) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester:
(Example 416)
LC-MS (A): tR = 1.28 min; [M + H] +: 610.44.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−エトキシカルボニル−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４１７）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．４１ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６８０．４１．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-ethoxycarbonyl-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
(Example 417)
LC-MS (A): tR = 1.41 min; [M + H] +: 680.41.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４１８）
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０８ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１９．３０．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (1-oxy-pyridin-3-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 418)
LC-MS (C): tR = 1.08 min; [M + H] +: 619.30.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４１９）
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．１０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２４．０７．
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6-((E) -2-ethoxycarbonyl-vinyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 419)
LC-MS (C): tR = 1.10 min; [M + H] +: 624.007.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４２０）
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１０．５９．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[2-phenyl-6- (tetrahydro-furan-2-ylmethyl) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester:
(Example 420)
LC-MS (C): tR = 1.04 min; [M + H] +: 610.59.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４２２）
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．００ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９８．０７．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-2-methyl-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 422)
LC-MS (C): tR = 1.00 min; [M + H] +: 598.07.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４２３）
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９６．０５．
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[2-phenyl-6- (tetrahydro-furan-3-yl) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester:
(Example 423)
LC-MS (C): tR = 1.07 min; [M + H] +: 596.05.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｅ）−２−ジメチルカルバモイル−ビニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４２４）
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０４ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６２３．６３．
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6-((E) -2-dimethylcarbamoyl-vinyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 424)
LC-MS (C): tR = 1.04 min; [M + H] +: 623.63.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４２６）
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８４．４３．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (1-hydroxy-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
(Example 426)
LC-MS (C): tR = 1.03 min; [M + H] +: 584.43.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−ブチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４２７）
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９８．３７．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (1-hydroxy-butyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
(Example 427)
LC-MS (C): tR = 1.05 min; [M + H] +: 598.37.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４２８）
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６３２．４１．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (hydroxy-phenyl-methyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester:
(Example 428)
LC-MS (C): tR = 1.06 min; [M + H] +: 632.41.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４２９）
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６４６．３６．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-2-phenyl-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 429)
LC-MS (C): tR = 1.05 min; [M + H] +: 646.36.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４３１）
ＬＣ−ＭＳ （Ａ）： ｔＲ ＝ １．３３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］−： ５９２．３６．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-trifluoromethyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 431)
LC-MS (A): tR = 1.33 min; [M + H]-: 592.36.
４−｛（Ｓ）−２−［（６−３級ブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４３２）
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．１３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８２．３３．
4-{(S) -2-[(6-tertiarybutyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-3-3 butoxycarbonyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 432)
LC-MS (C): tR = 1.13 min; [M + H] +: 582.33.
４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−フェノキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４３３）
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．１０ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６１８．０５．
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-phenoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 433)
LC-MS (C): tR = 1.10 min; [M + H] +: 618.05.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４９３．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体４８．１（３００ｍｇ）のトルエン（３ｍｌ）溶液が、Ｋ２ＣＯ３（２１２ｍｇ）、トリ（３級ブチルホスホニウム）テトラフルオロボレート（２３ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ）およびピリジン Ｎ−オキサイド（２０３ｍｇ）を含むフラスコ中にアルゴン気流下で注入される。混合物は１６時間還流され、冷却され、セライトを通して濾過され、減圧濃縮された。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｐｔ ３／７）により目的物１１０ｍｇを得た。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1-oxy-pyridin-2-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
493.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (1-oxy-pyridin-2-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
A solution of intermediate 48.1 (300 mg) in toluene (3 ml) was added K 2 CO 3 (212 mg), tri (tertiarybutylphosphonium) tetrafluoroborate (23 mg), palladium (II) acetate (28 mg) and pyridine N- It is injected under a stream of argon into a flask containing oxide (203 mg). The mixture was refluxed for 16 hours, cooled, filtered through celite and concentrated in vacuo. Column chromatography (EA / Hept 3/7) gave 110 mg of the desired product.
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： ９．２５ （ｄ， １Ｈ）； ９．２ （ｓ， １Ｈ）； ８．６０ （ｍ， ２Ｈ）； ８．４５ （ｍ， ２Ｈ）； ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）； ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）； ５．２０ （ｍ， １Ｈ）； ４．１５ （ｑ， ２Ｈ）； ３．８ ｔｏ ３．５ （ｍ， ８Ｈ）； ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．２ （ｍ， １Ｈ）； ２．０５ （ｍ， １Ｈ）； １．４ （ｓ， ９Ｈ）； １．２５ （ｔ， ３Ｈ）．
４９３．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８を中間体４９３．１に代えて製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）により精製された。
1H-NMR (CD3OD): 9.25 (d, 1H); 9.2 (s, 1H); 8.60 (m, 2H); 8.45 (m, 2H); 7.65 (m, 2H) 7.50 (m, 3H); 5.20 (m, 1H); 4.15 (q, 2H); 3.8 to 3.5 (m, 8H); 2.40 (m, 2H) 2.2 (m, 1H); 2.05 (m, 1H); 1.4 (s, 9H); 1.25 (t, 3H).
493.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1-oxy-pyridin-2-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, except that Intermediate 1.8 was replaced with Intermediate 493.1. However, the compound was purified by productive LC-MS (II).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．８５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６３．２０．
LC-MS (C): tR = 0.85 min; [M + H] +: 563.20.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４９４．１ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４１８の工程４１８．１と同様な方法により、中間体３９９．１を中間体４００．１に代えて製造された。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1-oxy-pyridin-4-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester:
494.1 4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (1-oxy-pyridin-4-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 418.1 of Example 418, substituting intermediate 390.1 for intermediate 399.1.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋： ６６０．３１．
４９４．２ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８を中間体４９４．１に代えて製造された。ただし、化合物は生産的ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）により精製された。
LC-MS (C): tR = 1.09 min; [M + H + CH3CN] +: 660.31.
494.2 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1-oxy-pyridin-4-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, except that Intermediate 1.8 was replaced with Intermediate 494.1. However, the compound was purified by productive LC-MS (II).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．８７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋： ６０５．２１．
LC-MS (C): tR = 0.87 min; [M + H + CH3CN] +: 605.21.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４９５．１ ３−（３級ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル：
メチル ２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオネート（１．３２ｇ）、３級ブチルジメチルシリルクロライド（１．８ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１２２ｍｇ）およびＮＥｔ３（１．６７ｍｌ）が、ＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解され、ＲＴで１６時間攪拌された。ＮａＨＳＯ４溶液が加えられ、有機層が水で洗浄され、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／４）により、目的物８００ｍｇを得た。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester:
495.1 3- (tertiary butyl-dimethyl-silanyloxy) -2,2-dimethyl-propionic acid methyl ester:
Methyl 2,2-dimethyl-3-hydroxypropionate (1.32 g), tertiary butyldimethylsilyl chloride (1.8 g), 4-dimethylaminopyridine (122 mg) and NEt 3 (1.67 ml) were added to DCM. (100 ml) and stirred at RT for 16 h. NaHSO 4 solution was added and the organic layer was washed with water, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo. By column chromatography (EA / Hept 1/4), 800 mg of the desired product was obtained.
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）； ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）； １．１５ （ｓ， ６Ｈ）； ０．８５ （ｓ， ９Ｈ）； ０．０ （ｓ， ６Ｈ）．
４９５．２ ３−（３級ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，２−ジメチル−プロピオン酸：
中間体４９５．１（８００ｍｇ）がＴＨＦ（１５ｍｌ）、ＭｅＯＨ（８ｍｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１０ｍｌ）の混合液に溶解された。３時間還流後、Ｅｔ２Ｏと１Ｍ ＨＣｌ溶液が加えられた。有機層が乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮されて、目的物４８６ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3): 3.65 (s, 3H); 3.55 (s, 2H); 1.15 (s, 6H); 0.85 (s, 9H); 0.0 (s, 6H) ).
495.2 3- (tertiary butyl-dimethyl-silanyloxy) -2,2-dimethyl-propionic acid:
Intermediate 495.1 (800 mg) was dissolved in a mixture of THF (15 ml), MeOH (8 ml) and 1M NaOH solution (10 ml). After refluxing for 3 hours, Et 2 O and 1M HCl solution were added. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure to obtain 486 mg of the desired product.
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）； １．１０ （ｓ， ６Ｈ）； ０．８０ （ｓ， ９Ｈ）； ０．０ （ｓ， ６Ｈ）．
４９５．３ ３−（３級ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，２−ジメチル−プロピオニルクロライド：
中間体４９５．２（２００ｍｇ）がＤＣＭ（１２ｍｌ）に溶解され、ＤＭＦ（７μｌ）、およびシュウ酸クロライド（３６５μｌ）が加えられた。ＲＴで３時間攪拌後、溶媒が除去され、粗生成物が、確認および精製せずに次の工程で用いられた。
1H-NMR (CDCl3): 3.50 (s, 2H); 1.10 (s, 6H); 0.80 (s, 9H); 0.0 (s, 6H).
495.3 3- (tertiary butyl-dimethyl-silanyloxy) -2,2-dimethyl-propionyl chloride:
Intermediate 495.2 (200 mg) was dissolved in DCM (12 ml) and DMF (7 μl) and oxalic chloride (365 μl) were added. After stirring for 3 hours at RT, the solvent was removed and the crude product was used in the next step without confirmation and purification.
４９５．４ 酢酸 ６−（３級ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５，５−ジメチル−４−オキソ−ヘキス−２−イニルエステル：
この化合物は、実施例４３２の工程４３２．１と同様な方法により、ピバロイルクロライドを中間体４９５．３に代えて製造された。
495.4 Acetic acid 6- (Tertiary butyl-dimethyl-silanyloxy) -5,5-dimethyl-4-oxo-hex-2-ynyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 432.1 of Example 432, replacing pivaloyl chloride with intermediate 495.3.
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）； ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）； ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）； １．１５ （ｓ， ６Ｈ）； ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）； ０．１０ （ｓ， ６Ｈ）．
４９５．５ 酢酸 ６−［２−（３級ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イルメチル エステル：
この化合物は、実施例４３２の工程４３２．２と同様な方法により、中間体４３２．１を中間体４９５．４に代えて製造された。
1H-NMR (CDCl3): 4.80 (s, 2H); 3.60 (s, 2H); 2.05 (s, 3H); 1.15 (s, 6H); 0.90 (s, 9H ); 0.10 (s, 6H).
495.5 Acetic acid 6- [2- (Tertiarybutyl-dimethyl-silanyloxy) -1,1-dimethyl-ethyl] -2-phenyl-pyrimidin-4-ylmethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 432.2 of Example 432, replacing Intermediate 432.1 with Intermediate 495.4.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．２２ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］−： ４１５．４２．
４９５．６ ｛６−［２−（３級ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−２−フェニル−ピリミジン−４−イル｝−メタノール：
この化合物は、実施例４３２の工程４３２．３と同様な方法により、中間体４３２．２を中間体４９５．５に代えて製造された。
LC-MS (C): tR = 1.22 min; [M + H]-: 415.42.
495.6 {6- [2- (tertiarybutyl-dimethyl-silanyloxy) -1,1-dimethyl-ethyl] -2-phenyl-pyrimidin-4-yl} -methanol:
This compound was produced in the same manner as in Step 432.3 of Example 432, replacing Intermediate 432.2 with Intermediate 495.5.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．１７ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］−： ３７３．４１．
４９５．７ ６−［２−（３級ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸：
この化合物は、実施例２４の工程２４．３と同様な方法により、中間体２４．２を中間体４９５．６に代えて製造された。
LC-MS (C): tR = 1.17 min; [M + H]-: 373.41.
495.7 6- [2- (tertiarybutyl-dimethyl-silanyloxy) -1,1-dimethyl-ethyl] -2-phenyl-pyrimidine-4-carboxylic acid:
This compound was produced in the same manner as in Step 24.3 of Example 24 except that Intermediate 24.2 was replaced with Intermediate 495.6.
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ８．６０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）； ８．１５ （ｓ， １Ｈ）； ７．６０ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）； ３．９ （ｓ， ２Ｈ）； １．５５ （ｓ， ６Ｈ）； ０．８ （ｓ， ９Ｈ）； ０．０ （ｓ， ６Ｈ）．
４９５．８ ４−［（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−（｛６−［２−（３級ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１０８の工程１０８．１と同様な方法により、中間体２４．３を中間体４９５．７に代え、０℃の代わりにＲＴで反応させることにより、製造された。ただし、化合物はカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／１）により精製された。
1H-NMR (CDCl3): 8.60 (br s, 2H); 8.15 (s, 1H); 7.60 (br s, 3H); 3.9 (s, 2H); 1.55 (s , 6H); 0.8 (s, 9H); 0.0 (s, 6H).
495.8 4-[(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-({6- [2- (tertiary butyl-dimethyl-silanyloxy) -1,1-dimethyl-ethyl] -2-phenyl-pyrimidine -4-carbonyl} -amino) -butyryl] -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was prepared in the same manner as in Step 108.1 of Example 108 by replacing intermediate 24.3 with intermediate 495.7 and reacting at RT instead of 0 ° C. However, the compound was purified by column chromatography (EA / Hept 1/1).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．２５ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ７１２．５４．
４９５．９ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体４９５．８（９ｍｇ）がＴＨＦ（０．５ｍｌ）に溶解され、ＴＢＡＦの１Ｍ ＴＨＦ溶液（２５μｌ）が加えられた。ＲＴで１６時間攪拌後、ＥＡ／ＮＨ４Ｃｌが加えられた。抽出処理後、有機層は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮されて、目的物１２ｍｇを得た。
LC-MS (C): tR = 1.25 min; [M + H] +: 712.54.
495.9 4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
Intermediate 495.8 (9 mg) was dissolved in THF (0.5 ml) and TBAF in 1M THF (25 μl) was added. After stirring at RT for 16 hours, EA / NH 4 Cl was added. After the extraction treatment, the organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure to obtain 12 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９８．３２．
４９５．１０ ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例１の工程１．９と同様な方法により、中間体１．８を中間体４９５．９に代えて、製造された。
LC-MS (C): tR = 1.03 min; [M + H] +: 598.32.
495.10 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 1.9 of Example 1, substituting intermediate 495.9 for intermediate 1.8.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．８９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４２．２２．
実施例４９６から４９８の化合物は（ ）内に示された実施例と同様な方法により製造された。ただし、対応する実施例の最終工程は実施されなかった。
LC-MS (C): tR = 0.89 min; [M + H] +: 542.22.
The compounds of Examples 496 to 498 were produced by a method similar to the examples shown in parentheses. However, the final process of the corresponding Example was not implemented.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４９３）
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： ９．２５ （ｄ， １Ｈ）； ９．２ （ｓ， １Ｈ）； ８．６０ （ｍ， ２Ｈ）； ８．４５ （ｍ， ２Ｈ）； ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）； ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）； ５．２０ （ｍ， １Ｈ）； ４．１５ （ｑ， ２Ｈ）； ３．８ ｔｏ ３．５ （ｍ， ８Ｈ）； ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）； ２．２ （ｍ， １Ｈ）； ２．０５ （ｍ， １Ｈ）； １．４ （ｓ， ９Ｈ）； １．２５ （ｔ， ３Ｈ）．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (1-oxy-pyridin-2-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 493)
1H-NMR (CD3OD): 9.25 (d, 1H); 9.2 (s, 1H); 8.60 (m, 2H); 8.45 (m, 2H); 7.65 (m, 2H) 7.50 (m, 3H); 5.20 (m, 1H); 4.15 (q, 2H); 3.8 to 3.5 (m, 8H); 2.40 (m, 2H) 2.2 (m, 1H); 2.05 (m, 1H); 1.4 (s, 9H); 1.25 (t, 3H).
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４９４）
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０９ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋： ６６０．３１．
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (1-oxy-pyridin-4-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 494)
LC-MS (C): tR = 1.09 min; [M + H + CH3CN] +: 660.31.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
（実施例４９５）
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．０３ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９８．３２．
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
(Example 495)
LC-MS (C): tR = 1.03 min; [M + H] +: 598.32.
４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４９９．１ ３−トリブチルスタンナニル−プロプ−２−エン−１−オール：
プロパルギルアルコール原液（１ｍｌ）に、トリブチルスタンナン（５．８ｍｌ）が加えられ、続いて、１，１′−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（２１３ｍｇ）が加えられた。混合物は８０℃で２時間加熱され、ＲＴまで冷却され、直接、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｐｔ ４／９６から５／９５）で精製されて、目的物２．９８ｇを得た。
4-((S) -4-3-3Butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxymethyl-cyclopropyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester:
499.1 3-Tributylstannanyl-prop-2-en-1-ol:
To the propargyl alcohol stock solution (1 ml) was added tributylstannane (5.8 ml), followed by 1,1′-azobis (cyclohexanecarbonitrile) (213 mg). The mixture was heated at 80 ° C. for 2 hours, cooled to RT, and directly purified by column chromatography (EA / Hept 4/96 to 5/95) to obtain 2.98 g of the desired product.
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ６．２ （ｍ， ２Ｈ）； ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）； １．５５−１．２５ （ｍ， １８Ｈ）； ０．９０ （ｔ， ９Ｈ）．
４９９．２ （２−トリブチルスタンナニル−シクロプロピル）−メタノール：
ジエチル亜鉛（３．３２ｍｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に、０℃で攪拌しながら、ジヨードメタン（５３８μｌ）が加えられた。混合物は０℃で１０分攪拌され、中間体４９９．１（５１４ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液がゆっくりと加えられた。混合物はＲＴで２時間攪拌され、０℃に冷却され、ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止された。有機層は分離され、ａｑ．層がＥＡにより抽出処理された。得られた有機層は乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮された。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｐｔ ５／９５）により目的物４３４ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3): 6.2 (m, 2H); 4.15 (m, 2H); 1.55-1.25 (m, 18H); 0.90 (t, 9H).
499.2 (2-Tributylstannanyl-cyclopropyl) -methanol:
Diiodomethane (538 μl) was added to a solution of diethylzinc (3.32 ml) in anhydrous DCM (5 ml) with stirring at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 10 min and a solution of intermediate 499.1 (514 mg) in DCM (10 ml) was added slowly. The mixture was stirred at RT for 2 hours, cooled to 0 ° C. and quenched with NH 4 Cl solution. The organic layer is separated and aq. The layer was extracted with EA. The resulting organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. By column chromatography (EA / Hept 5/95), 434 mg of the desired product was obtained.
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ３．５５ （ｍ， １Ｈ）； ３．３９ （ｍ， １Ｈ）； １．５５−１．２５ （ｍ， １８Ｈ）； １．１０ （ｍ， １Ｈ）； ０．９０ （ｔ， ９Ｈ）； ０．７５ （ｍ， １Ｈ）； ０．５２ （ｍ， ２Ｈ）．
４９９．３ ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
この化合物は、実施例４０１の工程４０１．１と同様な方法により、２−トリブチルスタンニルチアゾールを中間体４９９．２に代えて、製造された。ただし、化合物は、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／１から７／３から１／０）により精製された。
1H-NMR (CDCl3): 3.55 (m, 1H); 3.39 (m, 1H); 1.55-1.25 (m, 18H); 1.10 (m, 1H); 0.90 (T, 9H); 0.75 (m, 1H); 0.52 (m, 2H).
499.3 4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxymethyl-cyclopropyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester:
This compound was produced in the same manner as in Step 401.1 of Example 401 except that 2-tributylstannylthiazole was replaced with intermediate 499.2. However, the compound was purified by column chromatography (EA / Hept 1/1 to 7/3 to 1/0).
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ １．００ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５９６．３２．
LC-MS (C): tR = 1.00 min; [M + H] +: 596.32.
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
実施例４９９の化合物（２００ｍｇ）がＴＦＡ／ＤＣＭ（１／２、６ｍｌ）に溶解され、混合物はＲＴで３時間攪拌された。トルエン（３ｍｌ）が加えられ、混合物は減圧濃縮された。残渣がＥＡ／ＮａＨＣＯ３溶液に取り込まれた。ａｑ．層は１Ｍ ＨＣｌ溶液で酸性化され、ＥＡにより抽出処理された。得られた有機層は減圧濃縮された。残渣は、トリフルオロ酢酸エステルを開裂するために、ＴＨＦ／ＬｉＯＨ（７ｍｇ）溶液（２／１、３ｍｌ）に取り込まれた。１時間後、目的物が得られた。混合物は、１Ｍ ＮａＯＨ溶液で希釈され、ＥＡにより数回、抽出処理がされた。塩基性のａｑ．層は酸性化（ＡｃＯＨ）され、ＥＡにより２回抽出処理がされた。有機層が乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、減圧濃縮されて、目的物９１ｍｇを得た。
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxymethyl-cyclopropyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester:
The compound of Example 499 (200 mg) was dissolved in TFA / DCM (1/2, 6 ml) and the mixture was stirred at RT for 3 hours. Toluene (3 ml) was added and the mixture was concentrated in vacuo. The residue was taken up in EA / NaHCO 3 solution. aq. The layer was acidified with 1M HCl solution and extracted with EA. The obtained organic layer was concentrated under reduced pressure. The residue was taken up in a THF / LiOH (7 mg) solution (2/1, 3 ml) to cleave the trifluoroacetic acid ester. After 1 hour, the desired product was obtained. The mixture was diluted with 1M NaOH solution and extracted several times with EA. Basic aq. The layer was acidified (AcOH) and extracted twice with EA. The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure to obtain 91 mg of the desired product.
ＬＣ−ＭＳ （Ｃ）： ｔＲ ＝ ０．８６ ｍｉｎ； ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５４０．２９．
生物学的試験
Ｐ２Ｙ１２受容体結合試験
方法
遺伝子組み換えヒトＰ２Ｙ１２受容体を発現できるチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞が、２４穴細胞培養プレート中で培養された。細胞は、結合性緩衝剤（５０ｍＭ トリス ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５％ＢＳＡ）で３回洗浄した。ついで、細胞は、１穴あたり０．５ｍｌの、トリチウムラベル ２−メチル−チオ−アデノシン ５′−ジホスフェート（２−メチル−Ｓ−ＡＤＰ）（１００，０００から３００，０００ｄｐｍ／穴）含有結合性緩衝剤と種々の濃度の試験化合物とともに培養した。室温で２時間の培養後、細胞は結合性緩衝剤で３回洗浄した。次いで、細胞は溶解緩衝剤（ＳＤＳ、ＮａＯＨ、ＥＤＴＡ）０．５ｍｌを加えて溶解された。それぞれの穴の内容物が、ベータ計数バイアルに移され、Ｕｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ液２．０ｍｌが加えられた。細胞関連シグナルの定量後、過剰の非放射性２−メチル−Ｓ−ＡＤＰを加えることによって示される最大可能阻害と比較して、阻害量が計算された。
LC-MS (C): tR = 0.86 min; [M + H] +: 540.29.
Biological test P2Y 12 receptor binding test
Chinese hamster ovary (CHO) cells capable of expressing how recombinant human P2Y 12 receptor were cultured in 24-well cell culture plate. Cells were washed 3 times with binding buffer (50 mM Tris pH 7.4, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.5% BSA). The cells are then bound to contain 0.5 ml of tritium-labeled 2-methyl-thio-adenosine 5'-diphosphate (2-methyl-S-ADP) (100,000 to 300,000 dpm / well) per well. Incubated with buffer and various concentrations of test compound. After 2 hours of incubation at room temperature, the cells were washed 3 times with binding buffer. The cells were then lysed by adding 0.5 ml of lysis buffer (SDS, NaOH, EDTA). The contents of each hole was transferred to a beta counting vial and 2.0 ml of Ultima Gold Scintillation solution was added. After quantification of the cell associated signal, the amount of inhibition was calculated relative to the maximum possible inhibition shown by adding excess non-radioactive 2-methyl-S-ADP.
式Ｉの化合物に対して得られた結果
実施例化合物について、Ｐ２Ｙ１２受容体結合試験のための上記の方法により次の結果が得られた。
Results Obtained for the Compound of Formula I For the example compounds, the following results were obtained by the above method for the P2Y 12 receptor binding test.
Claims (16)
Ｒ１は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から各々独立に選択される１から３個の置換基を有してもよいフェニルを表し、
Ｗは結合を表し、Ｒ２はアルキル、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキル、そのアルキル鎖部分に１個の非置換フェニル基で置換されたヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は下記式の基のうちの１個を表し、
ｍは０でｎは２または３、またはｍは１でｎは２である；
ｐは０でｑは２または３、またはｐは１でｑは２、あるいはｐは２または３でｑは０である；
Ｑは−ＣＯ−または−ＣＨ（ＯＲａ）−であり、Ｒａは水素またはアルキルであり、および
Ｑ'は−ＣＯ−である；または
Ｗは−ＣＨ２−を表し、Ｒ２は、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ９、または−ＳＯ２Ｒ１０を表す；
Ｗは−Ｏ−または−Ｓ−を表し、Ｒ２はアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを表す；
Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２は水素、アルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、そのアルキル部分に１個の非置換フェニル基で置換されたカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、２−フェニルシクロプロピル、アラルキル、ジフェニルアルキル、そのヘテロアリールは単環式ヘテロアリールであるヘテロアリールアルキル、−ＣＯＲ１１または−ＳＯ２Ｒ１２を表す；
Ｗは−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、Ｒ２はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、フェニルまたは−ＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４を表す；または
Ｗは−Ｃ=Ｃ−を表し、Ｒ２は水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルを表す；または
Ｗは−ＣＯ−を表し、Ｒ２はアルキルを表す；
Ｒ３は水素またはアルキルを表し；
Ｒ７はアルキルまたはアリールアルキルを表し；
Ｒ８はアルキルを表し；
または、Ｒ７とＲ８がそれらと結合する窒素とともに４から７員の複素環を形成し、ここに該複素環を形成するのに必要なメンバーはそれぞれ独立に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨＲｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、および−ＮＲｚ−から選ばれる。ただし、該複素環は−ＣＨＲｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、および−ＮＲｚ−からなる群から選ばれるメンバーを１個より多くは含まないものと理解されるべきであり、Ｒｙはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アルコキシカルボニル、またはアルコキシを表し、Ｒｚは水素、アルキルまたはアルコキシカルボニルを表す；
Ｒ９は、シクロアルキルまたはアリールを表し；
Ｒ１０はアルキル、シクロアルキルまたはアリールを表し；
Ｒ１１はアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、単環ヘテロアリールまたはアラルキルを表し；
Ｒ１２はアルキルまたはアリールを表し；
Ｒ１３はアルキルを表し；
Ｒ１４はアルキルを表す；
または、Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合する窒素とともに４から７員の複素環を形成し、ここに該複素環を形成するのに必要なメンバーはそれぞれ独立に、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、および−ＮＲ４−から選ばれ、ただし、該複素環は−ＣＨＲｘ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、および−ＮＲ４−からなる群から選ばれるメンバーを１個より多くは含まないものと理解されるべきであり、Ｒｘはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、またはアルコキシを表し、Ｒ
４は水素またはアルキルを表す；
あるいは、Ｗは−ＮＲ３−を表し、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合する窒素とともに、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、または１，２，４−トリアゾリル環を形成し、ここで各々の環は１個のアルキル基で置換されていても良い、あるいは、４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル、４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル、２−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル、または３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル環を形成しても良い；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ、独立して水素またはメチルを表す；
Ｘは−ＣＯ−を表し、Ｒ６はアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アリール、単環ヘテロアリール、アラルキルまたはＮＲ１５Ｒ１６を表すか、Ｘは−ＳＯ２−を表しＲ６はアルキルを表す；
Ｒ１５はアルキルを表し；
Ｒ１６は水素またはアルキルを表し；
またはＲ１５とＲ１６は、それぞれが結合する窒素とともに４から７員の複素環を形成し、ここに該複素環を形成するのに必要なメンバーはそれぞれ独立に、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲｗ−から選ばれ、Ｒｗは水素またはアルキルを表す、ただし、該複素環は−Ｏ−、−Ｓ−、および−ＮＲｗ−からなる群から選ばれるメンバーを１個より多くは含まないものと理解されるべきである；および
Ｙは結合を表し、Ｚは水素またはカルボキシアルコキシで置換されたアリールを表す；または、Ｙはアルキレン、アルコキシアルキレン、フェニルアルキレン、アルコキシフェニレンまたはアルコキシフェニルアルキレンを表し、Ｚは水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、テトラゾリル、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１７、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１７、−ＮＨ−ＣＯＯＲ１７、または−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１７を表し、Ｒ１７はアルキルを表す。 A compound selected from the group consisting of compounds of formula I , or a pharmaceutically acceptable salt of these compounds.
W represents a bond, R 2 is alkyl, haloalkyl, cyano, hydroxyalkyl, hydroxyalkyl substituted on the alkyl chain portion with one unsubstituted phenyl group, alkoxyalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl Represents alkyl, aryl, heteroaryl, or one of the groups of formula
m is 0 and n is 2 or 3, or m is 1 and n is 2;
p is 0 and q is 2 or 3, or p is 1 and q is 2, or p is 2 or 3 and q is 0;
Q is —CO— or —CH (OR a ) —, R a is hydrogen or alkyl, and Q ′ is —CO—; or W represents —CH 2 —, R 2 represents — NR 7 R 8, -SR 9, or an -SO 2 R 10;
W represents —O— or —S—, and R 2 represents alkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl. Represents;
W represents —NR 3 —, and R 2 represents hydrogen, alkyl, dialkylaminoalkyl, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl, carboxyalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl substituted with one unsubstituted phenyl group on the alkyl portion. , heterocyclyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, 2-phenyl-cyclopropyl, aralkyl, diphenyl alkyl, the heteroaryl heteroarylalkyl monocyclic heteroaryl, -COR 11 or -SO 2 R 12 Represents;
W represents —CH═CH—, R 2 represents alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, phenyl or —CO—NR 13 R 14 ; or W represents —C═C— and R 2 represents Represents hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl or alkoxyalkyl; or W represents —CO— and R 2 represents alkyl;
R 3 represents hydrogen or alkyl;
R 7 represents alkyl or arylalkyl;
R 8 represents alkyl;
Alternatively, R 7 and R 8 together with the nitrogen to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the members necessary to form the heterocycle are each independently —CH 2 —, —CH It is selected from (CH 3 ) —, —CHR y —, —O—, —S—, —CO—, and —NR z —. However, it is to be understood that the heterocycle does not contain more than one member selected from the group consisting of —CHR y —, —O—, —S—, —CO—, and —NR z —. R y represents hydroxy, hydroxymethyl, alkoxymethyl, alkoxycarbonyl, or alkoxy; R z represents hydrogen, alkyl, or alkoxycarbonyl;
R 9 represents cycloalkyl or aryl;
R 10 represents alkyl, cycloalkyl or aryl;
R 11 represents alkyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, monocyclic heteroaryl or aralkyl;
R 12 represents alkyl or aryl;
R 13 represents alkyl;
R 14 represents alkyl;
Or W represents —NR 3 —, and R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocyclic ring, wherein the members necessary to form the heterocyclic ring are each independently And —CH 2 —, —CHR x —, —O—, —S—, —CO—, and —NR 4 —, wherein the heterocyclic ring is —CHR x —, —O—, —S. It should be understood that no more than one member selected from the group consisting of —, —CO—, and —NR 4 — is included, and R x represents hydroxy, hydroxymethyl, alkoxymethyl, or alkoxy. , R
4 represents hydrogen or alkyl;
Alternatively, W represents —NR 3 —, and R 2 and R 3 together with the nitrogen to which they are attached form an imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, or 1,2,4-triazolyl ring, wherein And each ring may be substituted with one alkyl group, or 4-oxo-4H-pyridin-1-yl, 4,5-dihydro-pyrazol-1-yl, 2-methyl-4, May form a 5-dihydro-imidazol-1-yl or 3-methyl-5-oxo-2,5-dihydro-pyrazol-1-yl ring;
R 5a and R 5b each independently represent hydrogen or methyl;
X represents —CO—, R 6 represents alkyl, cycloalkyl, alkoxy, alkynyloxy, aryloxy, aralkoxy, aryl, monocyclic heteroaryl, aralkyl or NR 15 R 16 , or X represents —SO 2 —. The formula R 6 represents alkyl;
R 15 represents alkyl;
R 16 represents hydrogen or alkyl;
Or R 15 and R 16 together with the nitrogen to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocyclic ring, wherein the members necessary to form the heterocyclic ring are independently —CH 2 —, —O -, - S- and -NR w - is selected from, R w represents a hydrogen or an alkyl, provided that the heterocyclic ring -O -, - S-, and -NR w - a member selected from the group consisting of It should be understood that no more than one is included; and Y represents a bond and Z represents an aryl substituted with hydrogen or carboxyalkoxy; or Y represents an alkylene, alkoxyalkylene, phenylalkylene, alkoxy Represents phenylene or alkoxyphenylalkylene, Z represents hydrogen, —OH, —NH 2 , —COOH, tetrazolyl, —CO—NH 2 , —COOR 17 Represents a -NH-CO-R 17, -NH -COOR 17 or -NH-SO 2 -R 17,, R 17 is to display the alkyl.
請求項１に記載の化合物、またはこれらの化合物の製薬的に受容可能な塩。X represents -CO-, compounds of claim 1 in which R 6 represents alkoxy, alkynyloxy or heteroaryl or a pharmaceutically acceptable salt of these compounds.
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−３−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−５−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−３−カルバモイル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルバモイル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−３−アミノ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−６−アミノ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ヘキサノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−ヒドロキシ−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−６−ヒドロキシ−ヘキサノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−３−アセチルアミノ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシカルボニルアミノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−メタンスルホニルアミノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシメトキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−３−（４−カルボキシ−フェニル）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−３−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−カルボキシメトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−プロポキシ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロプロピルメトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロヘキシルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イソプロポキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−メトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛３−（３−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛３−（２−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−（４−カルボキシメトキシ−フェニル）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸プロプ−２−イニルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
− （Ｓ）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタン酸；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルエステル；
− （Ｓ）−５−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−ペンタン酸；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
− （Ｓ）−５−（４−ブチリル−ピペラジン−１−イル）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−ペンタン酸；
− （Ｓ）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−５−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンタン酸；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−トランス−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−メチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ブチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イソブチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロヘキシルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（エトキシカルボニルメチル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（カルボキシメチル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−エトキシカルボニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−カルボキシ−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−カルボキシ−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−２−カルボキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−２−カルボキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フェネチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（２−フェニル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（トランス−２−フェニル−シクロプロピルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（インダン−１−イルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（インダン−２−イルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−ジメチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−アゼチジン−１−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（ブチル−メチル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−メチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イソプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イソブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ｏ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ｍ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−カルボキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−カルボキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−メチル−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−メチル−２−ｍ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（３−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛２−［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−メチル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−３−（４−カルボキシ−フェニル）−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−カルボキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−３−（４−カルボキシ−フェニル）−２−［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−３−（４−カルボキシ−フェニル）−２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−５−カルボキシ−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−カルボキシ−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−５−カルボキシ−２−［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−５−カルボキシ−２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−カルバモイル−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−３−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−５−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−エトキシカルボニルメトキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−カルボキシメトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−プロポキシ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジロキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロプロピルメトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロヘキシルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−イソプロポキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−メトキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（３−エトキシ−カルボニルメトキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（２−エトキシ−カルボニルメトキシ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−２−（４−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸プロプ−２−イニルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸イソブチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
− ４−［（Ｓ）−（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタン酸３級−ブチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルエステル；
− ５−（（Ｓ）−４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−ペンタン酸３級−ブチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
− ５−（（Ｓ）−４−ブチリル−ピペラジン−１−イル）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−ペンタン酸３級−ブチルエステル；
− （Ｓ）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−５−［４−（プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンタン酸３級−ブチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−トランス−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−メチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−ブチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−イソブチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロヘキシルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（エトキシカルボニルメチル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−エトキシカルボニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−３級ブトキシカルボニル−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｓ）−２−３級ブトキシカルボニル−１−フェニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−２−３級ブトキシカルボニル−１−フェニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−フェネチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（２−フェニル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（トランス−２−フェニル−シクロプロピルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（インダン−１−イルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−インダン−１−イルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（インダン−２−イルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−ジメチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−アゼチジン−１−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（ブチル−メチル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−メチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−イソプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−ブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−イソブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−ｏ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−ｍ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−カルボキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４−カルボキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−（２−クロロ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−メチル−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−メチル−２−ｍ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−（３−メトキシ−フェニル）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（Ｓ）−［２−［（２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−５−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−イソプロピルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−３級ブトキシカルボニル−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−５−３級ブトキシカルボニル−２−［２，６−ジフェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−５−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロプロピル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ペンタノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−モルホリン−４−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−チアゾリジン−３−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−ヒドロキシ−ブチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）アミノ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イミダゾール−１−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（トランス−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イソプロピルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イソプロピルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロヘキシルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−エトキシカルボニルメチルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−エトキシカルボニル−エチルスルファニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−カルボキシメチルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−カルボキシ−エチルスルファニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−フェニルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−エチニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ブト−１−イニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ペント−１−イニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブト−１−イニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ブチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ペンチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−ブト−１−エニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−モルホリン−４−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−チアゾリジン−３−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４−ヒドロキシ−ブチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−（｛２−フェニル−６−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）アミノ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−（イミダゾール−１−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（トランス−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−イソプロピルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−イソプロピルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロヘキシルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−エトキシカルボニルメチルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−エトキシカルボニル−エチルスルファニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−フェニルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンジルスルファニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−エチニル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ブト−１−イニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ペント−１−イニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブト−１−イニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ブチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ペンチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｚ）−３−ヒドロキシ−ブト−１−エニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−オキソ−シクロヘキス−１−エニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−オキソ−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキス−１−エニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４−オキソ−シクロヘキス−１−エニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４−オキソ−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（４−ブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−アミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛６−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−フェニルアセチルアミノ−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（２−プロピル−ペンタノイルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンゾイルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−シクロペンチル−アセチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（シクロブタンカルボニル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−ペンタノイルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−メチル−ブチリルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−アセチルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ブチリルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−イソブチリルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−プロピオニルアミノ−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−エタンスルホニルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンゼンスルホニルアミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−オキソ−４Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピルスルファニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−プロピルスルファニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−２−（｛６−［（ベンジル−メチル−アミノ）−メチル］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−エトキシカルボニル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−メトキシカルボニル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−モルホリン−４−イルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛６−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−ジエチルアミノメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−エタンスルホニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−フェニルスルファニルメチル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンゼンスルホニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンチルスルファニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シクロペンタンスルホニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−チオフェン−３−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（４−アセチル−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−シアノ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フラン−３−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（４−シアノ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−クロロ−フェニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ビフェニル−４−イル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（（Ｅ）−スチリル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−チアゾール−２−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−アセチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−メトキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−エトキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−メトキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−メトキシ−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−メトキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−エトキシカルボニル−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｅ）−４−ヒドロキシ−ブト−１−エニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｅ）−２−ジメチルカルバモイル−ビニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−シアノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−ブチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−エトキシメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−３級−ブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（６−フェノキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− （Ｓ）−５−（４−３級ブチルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−ペンタン酸；
− （Ｓ）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−（４−イソプロピルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−ペンタン酸；
− （Ｓ）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−５−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンタン酸；
− （Ｓ）−５−（４−シクロペンタンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−ペンタン酸；
− （Ｓ）−４−［（６−シクロペンチルオキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−５−オキソ−５−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンタン酸；
− ４−（４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−メトキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−メチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（４−ブチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−アミノ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−エタンスルホニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−エチルスルファニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−ベンゼンスルホニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンチルスルファニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−シクロペンタンスルホニルメチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−チアゾール−２−イル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−アセチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−メトキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−エトキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−メトキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−メトキシ−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−メトキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−エトキシカルボニル−シクロヘキシル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−オキシ−ピリジン−３−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（（Ｅ）−２−ジメチルカルバモイル−ビニル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−プロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−ヒドロキシ−ブチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−２−［（６−３級−ブチル−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−３級ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−｛（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−［（６−フェノキシ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−３級ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
− ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
またはこれらの化合物の製薬的に受容可能な塩。The group consisting of From The compound of claim 1 selected:
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -3-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -5-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4- {2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -acetyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3-methyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -3-carbamoyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carbamoyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -3-amino-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -6-amino-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -hexanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3-hydroxy-propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-hydroxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-hydroxy-pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -6-hydroxy-hexanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -3-acetylamino-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3-methoxycarbonylamino-propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3-methanesulfonylamino-propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxymethoxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-[(S) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (1H-tetrazol-5-yl) -propionyl] -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-[(S) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4- (1H-tetrazol-5-yl) -butyryl] -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- [4- (1H-tetrazol-5-yl) -phenyl] -propionyl } -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -3- (4-carboxy-phenyl) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-{(S) -3- (4-carboxymethoxy-phenyl) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-carboxymethoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-propoxy-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-ethoxy) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-{(S) -2-[(6-benzyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopropylmethoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclohexyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-isopropoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-methoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4- {3- (3-carboxymethoxy-phenyl) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4- {3- (2-carboxymethoxy-phenyl) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2- (4-carboxymethoxy-phenyl) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -acetyl} -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid prop-2-ynyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid butyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid isobutyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid 2,2-dimethyl- Propyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid isopropyl ester;
-(S) -4-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5- [4- (furan-2-carbonyl) -piperazin-1-yl] -5 Oxo-pentanoic acid;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid phenyl ester;
-(S) -5- (4-benzoyl-piperazin-1-yl) -4-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-pentanoic acid;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester;
-(S) -5- (4-butyryl-piperazin-1-yl) -4-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-pentanoic acid;
-(S) -4-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-5- [4- (propane-1-sulfonyl) -piperazin-1-yl ] -Pentanoic acid;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -3-methyl-piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -2-methyl-piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -trans-2,5-dimethyl-piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-methylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-propylamino-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-butylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-isobutylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclohexylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (ethoxycarbonylmethyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (carboxymethyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-ethoxycarbonyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-carboxy-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-carboxy-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-dimethylamino-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-dimethylamino-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-morpholin-4-yl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-morpholin-4-yl-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6-((S) -1-phenyl-ethylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6-((R) -1-phenyl-ethylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((S) -2-carboxy-1-phenyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -2-carboxy-1-phenyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-phenethylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (2-phenyl-propylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1,2-diphenyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4- (4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (trans-2-phenyl-cyclopropylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (indan-1-ylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -indan-1-ylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (indan-2-ylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-dimethylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-azetidin-1-yl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-piperidin-1-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -2-{[6- (butyl-methyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -4-carboxy-butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-phenylamino-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-fluoro-phenylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-methyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-isopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-butyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-isobutyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2,6-diphenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-o-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-m-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-p-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-carboxy-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-carboxy-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[2- (4-fluoro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[2- (3-fluoro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[2- (2-fluoro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[2- (4-chloro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[2- (3-chloro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[2- (2-chloro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-methyl-2-p-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-methyl-2-m-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[2- (4-methoxy-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[2- (3-methoxy-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4- {2-[(6-Isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -acetyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4- {2-[(6-benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -acetyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4- {2-[(2,6-diphenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -acetyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4- {2-[(6-cyclopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -acetyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-Isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3-methyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3-methyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(2,6-diphenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3-methyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -3- (4-carboxy-phenyl) -2-[(6-isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-[(S) -2-[(6-benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (4-carboxy-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-{(S) -3- (4-carboxy-phenyl) -2-[(2,6-diphenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -3- (4-carboxy-phenyl) -2-[(6-cyclopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-{(S) -5-carboxy-2-[(6-isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-carboxy-pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -5-carboxy-2-[(2,6-diphenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -5-carboxy-2-[(6-cyclopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3-carbamoyl-propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-[(S) -2-[(6-Benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (2H-tetrazol-5-yl) -propionyl] -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -3- (4-hydroxy-phenyl) -2-[(6-isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -propionyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
-4-{(S) -5-tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-ethoxycarbonylmethoxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-[(S) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (4-methoxycarbonyl-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
4-[(S) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (4-methoxycarbonylmethoxy-phenyl) -propionyl] -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-carboxymethoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-propoxy-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-ethoxy) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-benzyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopropylmethoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclohexyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-isopropoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-methoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4- [2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (3-ethoxy-carbonylmethoxy-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4- [2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (2-ethoxy-carbonylmethoxy-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carboxylate ester;
4-[(S) -2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -2- (4-ethoxycarbonylmethoxy-phenyl) -acetyl] -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid prop-2 -Inyl esters;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid butyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid isobutyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid 2,2 -Dimethyl-propyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid isopropyl ester;
4-[(S)-(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5- [4- (furan-2-carbonyl) -piperazin-1-yl] -5- Oxo-pentanoic acid tertiary-butyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid phenyl ester;
5-((S) -4-benzoyl-piperazin-1-yl) -4-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-pentanoic acid tertiary -Butyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid benzyl ester;
5-((S) -4-butyryl-piperazin-1-yl) -4-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-pentanoic acid tertiary -Butyl ester;
-(S) -4-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-5- [4- (propane-1-sulfonyl) -piperazin-1-yl ] -Pentanoic acid tertiary-butyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -3-methyl-piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -2-methyl-piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -trans-2,5-dimethyl-piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-methylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-propylamino-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-butylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-isobutylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclohexylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (ethoxycarbonylmethyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-ethoxycarbonyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
-4-((S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-{[6- (3-3 butoxycarbonyl-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-dimethylamino-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-dimethylamino-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-morpholin-4-yl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-morpholin-4-yl-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[2-phenyl-6-((S) -1-phenyl-ethylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[2-phenyl-6-((R) -1-phenyl-ethylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-{[6-((S) -2-tertiary butoxycarbonyl-1-phenyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl ] -Amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -2-tertiary butoxycarbonyl-1-phenyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl ] -Amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-phenethylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[2-phenyl-6- (2-phenyl-propylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (1,2-diphenyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[2-phenyl-6- (trans-2-phenyl-cyclopropylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (indan-1-ylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -indan-1-ylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (indan-2-ylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-dimethylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-azetidin-1-yl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-piperidin-1-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (butyl-methyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-phenylamino-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (4-fluoro-phenylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-methyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-isopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4- {4-tertiary butoxycarbonyl-2-[(6-butyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-isobutyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2,6-diphenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-o-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-m-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-p-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-carboxy-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (4-carboxy-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[2- (4-fluoro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[2- (3-fluoro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[2- (2-fluoro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[2- (4-chloro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[2- (3-chloro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[2- (2-chloro-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-methyl-2-p-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-methyl-2-m-tolyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[2- (4-methoxy-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[2- (3-methoxy-phenyl) -6-methyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-[(S) -2-[(6-Isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (4-methoxycarbonyl-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
4-[(S) -2-[(6-benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (4-methoxycarbonyl-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
4- (S)-[2-[(2,6-diphenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (4-methoxycarbonyl-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
4-[(S) -2-[(6-cyclopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -3- (4-methoxycarbonyl-phenyl) -propionyl] -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
-4-{(S) -5-tert-butoxycarbonyl-2-[(6-isopropylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-benzylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-tert-butoxycarbonyl-pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -5-tertiary butoxycarbonyl-2- [2,6-diphenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -5-tertiary butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopropyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -pentanoyl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-methoxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (isopropyl-methyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-morpholin-4-yl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-thiazolidin-3-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-hydroxy-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (piperazin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-hydroxy-butylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-[(S) -4-carboxy-2-({2-phenyl-6-[(tetrahydro-furan-2-ylmethyl) -amino] -pyrimidine-4-carbonyl} -amino) -butyryl] -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((S) -2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((S) -3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-[(S) -4-carboxy-2-({2-phenyl-6-[(R)-(tetrahydro-furan-3-yl) amino] -pyrimidine-4-carbonyl} -amino) -butyryl ] -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-imidazol-1-yl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-pyrazol-1-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((S) -2-hydroxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -2-hydroxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxymethyl-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (trans-2-hydroxy-cyclohexylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-propylsulfanyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-isopropylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-isopropylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclohexylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-ethoxycarbonylmethylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-ethoxycarbonyl-ethylsulfanyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-carboxymethylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-carboxy-ethylsulfanyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-phenylsulfanyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-benzylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-ethynyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-prop-1-ynyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-but-1-ynyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-pent-1-ynyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-3-methyl-but-1-ynyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-butyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-pentyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-3-methyl-butyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((E) -3-hydroxy-but-1-enyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-methoxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (isopropyl-methyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-morpholin-4-yl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-thiazolidin-3-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (4-hydroxy-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (piperazin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (4-hydroxy-butylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-propylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-[(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-({2-phenyl-6-[(tetrahydro-furan-2-ylmethyl) -amino] -pyrimidine-4-carbonyl} -amino) -butyryl ] -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino } -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6-((S) -2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino } -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3butoxycarbonyl-2-{[6-((S) -3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-[(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-({2-phenyl-6-[(R)-(tetrahydro-furan-3-yl) amino] -pyrimidine-4-carbonyl} -amino ) -Butyryl] -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6- (imidazol-1-yl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-pyrazol-1-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-{[6-((S) -2-hydroxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino } -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -2-hydroxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino } -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino}- Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-{[6- (trans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxymethyl-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (trans-2-hydroxy-cyclohexylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-propylsulfanyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-isopropylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-isopropylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclohexylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-{(S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-[(6-ethoxycarbonylmethylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-ethoxycarbonyl-ethylsulfanyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-phenylsulfanyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-benzylsulfanyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-ethynyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
-4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-prop-1-ynyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-but-1-ynyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-pent-1-ynyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-3-methyl-but-1-ynyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-butyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-pentyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-hydroxy-3-methyl-butyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6-((Z) -3-hydroxy-but-1-enyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-oxo-cyclohex-1-enyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-oxo-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-hydroxy-cyclohex-1-enyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-hydroxy-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (4-oxo-cyclohex-1-enyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (4-oxo-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((S) -3-methoxy-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((S) -2-methoxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-methoxy-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -3-methoxy-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -2-methoxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-methoxymethyl-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((S) -2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-methoxy-1,1-dimethyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4,5-dihydro-pyrazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-methyl-4,5-dihydro-imidazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino}- Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6- [1,2,4] triazol-1-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-methyl-pyrazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-methyl-pyrazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6- [1,2,3] triazol-1-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -2-{[6- (4-butyl- [1,2,3] triazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -4-carboxy -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-amino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (cyclohexanecarbonyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
4-[(S) -4-carboxy-2-({2-phenyl-6-[(thiophen-2-carbonyl) -amino] -pyrimidine-4-carbonyl} -amino) -butyryl] -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-[(S) -4-carboxy-2-({6-[(furan-2-carbonyl) -amino] -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl} -amino) -butyryl] -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-({2-phenyl-6-phenylacetylamino-pyrimidine-4-carbonyl} -amino) -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (3-phenyl-propionylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-cyclopentyl-propionylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2,2-dimethyl-propionylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (2-propyl-pentanoylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-benzoylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-cyclopentyl-acetylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-methoxy-acetylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (cyclobutanecarbonyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (cyclopentanecarbonyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-pentanoylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-methyl-butyrylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (cyclopropanecarbonyl-amino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-{(S) -2-[(6-acetylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-butyrylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-isobutyrylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-propionylamino-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (propane-1-sulfonylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-ethanesulfonylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-benzenesulfonylamino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (propane-2-sulfonylamino) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-oxo-4H-pyridin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-methyl-5-oxo-2,5-dihydro-pyrazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -Amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-1-methyl-propylsulfanyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-propylsulfanyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-[(S) -2-({6-[(benzyl-methyl-amino) -methyl] -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl} -amino) -4-carboxy-butyryl] -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-ethoxycarbonyl-piperidin-1-ylmethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((S) -2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-methoxycarbonyl-piperidin-1-ylmethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxymethyl-piperidin-1-ylmethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-morpholin-4-ylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((R) -3-hydroxy-pyrrolidin-1-ylmethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-piperidin-1-ylmethyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2,6-dimethyl-morpholin-4-ylmethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine -1-carboxylic acid ethyl ester;
4-[(S) -4-carboxy-2-({6-[(ethyl-methyl-amino) -methyl] -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl} -amino) -butyryl] -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-diethylaminomethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-pyrrolidin-1-ylmethyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-ethanesulfonylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-phenylsulfanylmethyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-benzenesulfonylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentylsulfanylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyclopentanesulfonylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-thiophen-3-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-methoxy-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-methanesulfonyl-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -2-{[6- (4-acetyl-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -4-carboxy-butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-fluoro-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-cyano-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-fluoro-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-methoxy-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-furan-3-yl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-Benzo [1,3] dioxol-5-yl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-methoxy-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-hydroxymethyl-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-thiophen-2-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (4-cyano-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-chloro-phenyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-{(S) -2-[(6-biphenyl-4-yl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (1H-pyrazol-4-yl) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6-((E) -styryl) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (3-trifluoromethyl-phenyl) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-pyridin-3-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-pyridin-4-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-thiazol-2-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-acetyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1-hydroxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1-methoxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1-ethoxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-ethoxycarbonyl-2-{[6- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-methoxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-methoxy-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-cyclopentyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-methoxy-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (tetrahydro-pyran-4-yl) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-ethoxycarbonyl-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1-oxy-pyridin-3-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((E) -2-ethoxycarbonyl-vinyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (tetrahydro-furan-2-ylmethyl) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((E) -4-hydroxy-but-1-enyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (3-hydroxy-2-methyl-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (tetrahydro-furan-3-yl) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carvone Acid ethyl ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6-((E) -2-dimethylcarbamoyl-vinyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-cyano-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1-hydroxy-propyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (1-hydroxy-butyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (hydroxy-phenyl-methyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
4-((S) -4-carboxy-2-{[6- (2-hydroxy-2-phenyl-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-ethoxymethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(2-phenyl-6-trifluoromethyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-tert-butyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-carboxy-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-carboxy-2-[(6-phenoxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
Ethyl 4-((S) -4-carboxy-2-{[2-phenyl-6- (pyridin-3-yloxy) -pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylate ester;
-(S) -5- (4-tert-butylcarbamoyl-piperazin-1-yl) -4-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-pentane acid;
-(S) -4-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5- (4-isopropylcarbamoyl-piperazin-1-yl) -5-oxo-pentanoic acid;
-(S) -4-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-5- [4- (thiophen-2-carbonyl) -piperazin-1-yl ] -Pentanoic acid;
-(S) -5- (4-Cyclopentanecarbonyl-piperazin-1-yl) -4-[(6-cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-pentanoic acid ;
-(S) -4-[(6-Cyclopentyloxy-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -5-oxo-5- [4- (piperidin-1-carbonyl) -piperazin-1-yl ] -Pentanoic acid;
4- (4-tert-butoxycarbonyl-2-{[6-((S) -3-methoxy-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-{[6-((S) -2-methoxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino } -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (4-methoxy-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4- (4-tert-butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -3-methoxy-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -2-methoxy-1-methyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino } -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-methoxymethyl-piperidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6-((S) -2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino } -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 butoxycarbonyl-2-{[6-((R) -2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino } -Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-methoxy-1,1-dimethyl-ethylamino) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino}- Butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (4,5-dihydro-pyrazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl ) -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-methyl-4,5-dihydro-imidazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl]- Amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6- [1,2,4] triazol-1-yl) -pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl } -Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (4-methyl-pyrazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-methyl-pyrazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -2-{[6- (4-butyl- [1,2,3] triazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -4-3 Secondary butoxycarbonyl-butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-amino-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (3-methyl-5-oxo-2,5-dihydro-pyrazol-1-yl) -2-phenyl-pyrimidine-4 -Carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-ethanesulfonylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-ethylsulfanylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
4-{(S) -2-[(6-Benzenesulfonylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentylsulfanylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester ;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(6-cyclopentanesulfonylmethyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylate ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-pyridin-3-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-pyridin-4-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-{(S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-[(2-phenyl-6-thiazol-2-yl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid Ethyl ester;
4-{(S) -2-[(6-acetyl-2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl) -amino] -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-butyryl} -piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (1-hydroxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (1-methoxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (1-ethoxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl)- Piperazine-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-methoxy-ethyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-methoxy-cyclohexyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
4-((S) -4-3-3 tert-butoxycarbonyl-2-{[6- (2-hydroxy-cyclopentyl) -2-phenyl-pyrimidine-4-carbonyl] -amino} -butyryl) -piperazine-1- Carboxylic acid ethyl ester;
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