JP4899065B2 - Singlet oxygen generator with silicon-containing substituents - Google Patents

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Description

本発明は含ケイ素置換基を導入した一重項酸素発生剤に関する。本発明はまた、該一重項酸素発生剤を含むがん治療薬に関する。   The present invention relates to a singlet oxygen generator having a silicon-containing substituent introduced therein. The present invention also relates to a cancer therapeutic agent containing the singlet oxygen generator.

癌などの患者に一重項酸素を発生しうる化合物（増感色素）を投与し、適当な波長の光を照射して一重項酸素を発生させることにより、悪性細胞を破壊して疾患を治療する方法（光線力学療法（photodynamic therapy））が知られている。このような治療方法においては、従来、ポルフィリン類縁体・フタロシアニン誘導体・ヒポクレリン誘導体・ヒペリシン誘導体などが用いられていた（例えば、特許文献１，２、非特許文献１参照）。しかしながら、ケイ素を含む置換基を有する化合物を用いた例はほとんど知られていなかった。
特開2002-523509号公報 特開2004-002438号公報 Coordination Chemistry Reviews, 248 (2004), p321-350 A compound capable of generating singlet oxygen (sensitizing dye) is administered to a patient such as cancer, and the disease is treated by destroying malignant cells by irradiating light of an appropriate wavelength to generate singlet oxygen. The method (photodynamic therapy) is known. In such treatment methods, porphyrin analogs, phthalocyanine derivatives, hypocrellin derivatives, hypericin derivatives, and the like have been conventionally used (see, for example, Patent Documents 1 and 2 and Non-Patent Document 1). However, there have been few known examples using a compound having a substituent containing silicon.
JP 2002-523509 A JP 2004-002438 A Coordination Chemistry Reviews, 248 (2004), p321-350

本発明は、一重項酸素を効率よく発生することができ、癌などの治療に好適に用いられる一重項酸素発生剤を提供することを課題とする。   An object of the present invention is to provide a singlet oxygen generator that can efficiently generate singlet oxygen and is suitably used for the treatment of cancer and the like.

本発明者は上記課題を解決すべく鋭意検討を行った。その結果、ポルフィリン類縁体やフタロシアニン誘導体などの化合物にケイ素を含む置換基を導入することで、一重項酸素の発生効率が上昇することを見出した。さらに、このような含ケイ素置換基を導入した化合物を用いることで癌などの治療に有用な一重項酸素発生剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。   The present inventor has intensively studied to solve the above problems. As a result, it has been found that the generation efficiency of singlet oxygen is increased by introducing a substituent containing silicon into a compound such as a porphyrin analog or a phthalocyanine derivative. Furthermore, it has been found that a singlet oxygen generator useful for the treatment of cancer and the like can be obtained by using such a compound having a silicon-containing substituent introduced therein, and the present invention has been completed.

すなわち、本発明は以下の通りである。
下記式一般式（I）〜（III）で表される化合物群から選ばれる１種類以上の化合物を含む、一重項酸素発生剤：
一般式（I）において、R1〜R14の少なくとも１つは下記（i）〜（iv）より選ばれる置換基であり、一般式（II）において、R1〜R16の少なくとも１つは下記（i）〜（iv）より選ばれる置換基であり、一般式（III）において、R1〜R12の少なくとも１つは下記（i）〜（iv）より選ばれる置換基である。
一般式（i）〜（iv）において、Ra、Rb、Rcは独立して水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、トリメチルシリルより選ばれる置換基である。
また、一般式（I）において前記（i）〜（iv）より選ばれる置換基以外のR1〜R14の少なくとも１つがSO3-あるいはCOO-を有する置換基であり、一般式（II）において前記（i）〜（iv）より選ばれる置換基以外のR1〜R16の少なくとも１つがSO3-あるいはCOO-を有する置換基であり、一般式（III）において前記（i）〜（iv）より選ばれる置換基以外のR1〜R12のうちの少なくとも１つがSO3-あるいはCOO-を有する置換基であることが好ましい。
（I）〜（III）の化合物のうちでは、（III）の化合物が好ましく、下記式（IV）、（V）、（VI）または（VII）で表される化合物が特に好ましい。
本発明はまた、上記の一重項酸素発生剤を含むがん治療薬を提供する。
本発明はまた、上記化合物を患者に投与し、該化合物に光を照射して一重項酸素を発生させる方法を提供する。
本発明はまた、上記化合物の一重項酸素発生剤としての使用を提供する。That is, the present invention is as follows.
A singlet oxygen generator containing one or more compounds selected from the group of compounds represented by the following formulas (I) to (III):
In general formula (I), at least one of R 1 to R 14 is a substituent selected from the following (i) to (iv), and in general formula (II), at least one of R 1 to R 16 is It is a substituent selected from the following (i) to (iv), and in general formula (III), at least one of R 1 to R 12 is a substituent selected from the following (i) to (iv).
In the general formulas (i) to (iv), Ra, Rb and Rc are independently hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, phenyl, methoxy, ethoxy and trimethylsilyl. It is a selected substituent.
In the general formula (I), at least one of R 1 to R 14 other than the substituent selected from the above (i) to (iv) is a substituent having SO 3− or COO − , and the general formula (II) In the general formula (III), at least one of R 1 to R 16 other than the substituent selected from (i) to (iv) is a substituent having SO 3− or COO −. It is preferable that at least one of R 1 to R 12 other than the substituent selected from iv) is a substituent having SO 3− or COO − .
Among the compounds of (I) to (III), the compound of (III) is preferable, and the compound represented by the following formula (IV), (V), (VI) or (VII) is particularly preferable.
The present invention also provides a cancer therapeutic agent comprising the above singlet oxygen generator.
The present invention also provides a method of administering the above compound to a patient and irradiating the compound with light to generate singlet oxygen.
The present invention also provides the use of the above compound as a singlet oxygen generator.

本発明はまた、下記式一般式（VIII）〜（X）で表される化合物を提供する。
一般式（VIII）〜（X）において、Ra、Rb、Rcは独立して水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、トリメチルシリルより選ばれる置換基である。
なお、これらの化合物は、下記のSiSiTPP、Si2TPP、SiTPPSの合成法に準じて合成することができる。The present invention also provides compounds represented by the following formulas (VIII) to (X).
In the general formulas (VIII) to (X), Ra, Rb, and Rc are independently hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, phenyl, methoxy, ethoxy, and trimethylsilyl. It is a selected substituent.
These compounds can be synthesized according to the following synthesis method of SiSiTPP, Si 2 TPP, and SiTPPS.

SiTPPによる一重項酸素のスペクトルと5,10,15,20-テトラフェニルポルフィリン (TPP)による一重項酸素のスペクトルを示す図。The figure which shows the spectrum of the singlet oxygen by SiTPP and the spectrum of the singlet oxygen by 5,10,15,20-tetraphenylporphyrin (TPP). SiTPPによる一重項酸素のスペクトルとペリナフテノン（PN）による一重項酸素のスペクトルを示す図。The figure which shows the spectrum of the singlet oxygen by SiTPP, and the spectrum of the singlet oxygen by perinaphthenone (PN).

以下に本発明を詳しく説明する。
本発明において、「一重項酸素発生剤」とは、光を照射することによって一重項酸素を発生しうる物質をいう。
本発明の一重項酸素発生剤は下記式一般式（I）〜（III）で表される化合物群から選ばれる１種類以上の化合物を含む。
The present invention is described in detail below.
In the present invention, the “singlet oxygen generator” refers to a substance that can generate singlet oxygen when irradiated with light.
The singlet oxygen generator of the present invention contains one or more compounds selected from the group of compounds represented by the following formulas (I) to (III).

一般式（I）において、R1〜R14の少なくとも１つは下記（i）〜（iv）より独立して選ばれる置換基であり、一般式（II）において、R1〜R16の少なくとも１つは下記（i）〜（iv）より独立して選ばれる置換基であり、一般式（III）において、R1〜R12の少なくとも１つは下記（i）〜（iv）より独立して選ばれる置換基である。
（i）〜（iv）の中では、（iii）または（iv）が好ましく、（iii）が特に好ましい。式（iii）においては、４位に１個、あるいは３および５位に２個の-SiRaRbRcが導入されていることが特に好ましい。
一般式（i）〜（iv）において、Ra、Rb、Rcは独立して水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、トリメチルシリルより選ばれる置換基である。
なお、上記一般式（I）〜（III）の化合物においては、Ｒn（ｎは１〜１６の整数）の少なくとも１つが（i）〜（iv）より選ばれる置換基であればよく、それ以外のＲnの種類は特に制限されない。それ以外のＲnとして好ましくは、下記の置換基が挙げられる。
-H、-COOH（-COO-）、-CH2COOH（-CH2COO-）、-CH2CH2COOH（-CH2CH2COO-）、-OH、-SO3H（-SO3 -）、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2COCH2CH(CH2COOH)COOH（-CH2COCH2CH(CH2COO-)COO-）
SO3-あるいはCOO-を導入することにより化合物に水溶性を付与することができるため、それ以外のＲnには少なくとも１つのSO3-あるいはCOO-を有する置換基が含まれることが好ましい。
なお、SO3-やCOO-はNa+、K+、Mg2+、Ca2+などのイオンが配位していてもよいし、水素原子が結合していてもよい。
ＲnとしてSO3-やCOO-を含む置換基を有する化合物は、SO3-やCOO-を含む置換基を有する公知のポルフィリン類縁体などにおいて含ケイ素置換基を導入することにより得ることができる。In the general formula (I), at least one of R 1 to R 14 is a substituent independently selected from the following (i) to (iv), and in the general formula (II), at least one of R 1 to R 16 One is a substituent independently selected from the following (i) to (iv), and in general formula (III), at least one of R 1 to R 12 is independent from the following (i) to (iv): Is a substituent selected.
Among (i) to (iv), (iii) or (iv) is preferable, and (iii) is particularly preferable. In formula (iii), it is particularly preferred that one —SiRaRbRc is introduced at the 4-position, or two at the 3- and 5-positions.
In the general formulas (i) to (iv), Ra, Rb and Rc are independently hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, phenyl, methoxy, ethoxy and trimethylsilyl. It is a selected substituent.
In the compounds of the general formulas (I) to (III), at least one of R n (n is an integer of 1 to 16) may be a substituent selected from (i) to (iv), and The type of R n other than is not particularly limited. Other R n is preferably the following substituents.
-H, -COOH (-COO -), - CH 2 COOH (-CH 2 COO -), - CH 2 CH 2 COOH (-CH 2 CH 2 COO -), - OH, -SO 3 H (-SO 3 -), - CH 3, -CH 2 CH 3, -CH (CH 3) 2, -CH 2 COCH 2 CH (CH 2 COOH) COOH (-CH 2 COCH 2 CH (CH 2 COO -) COO -)
Since water solubility can be imparted to the compound by introducing SO 3− or COO − , it is preferable that the other R n includes a substituent having at least one SO 3− or COO − .
Note that ions such as Na + , K + , Mg 2+ , and Ca 2+ may be coordinated with SO 3− or COO −, or a hydrogen atom may be bonded.
A compound having a substituent containing SO 3− or COO − as R n can be obtained by introducing a silicon-containing substituent in a known porphyrin analog having a substituent containing SO 3− or COO −. .

上記一般式（I）で表される化合物は、例えば、次のようにして合成することができる。
The compound represented by the general formula (I) can be synthesized, for example, as follows.

上記一般式（II）で表される化合物は、例えば、次のようにして合成することができる。
The compound represented by the general formula (II) can be synthesized, for example, as follows.

上記一般式（III）で表される化合物は、例えば、次のようにして合成することができる。
なお、一般式（III）で表される化合物においては、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ12が上記（iii）または（iv）の置換基であることが好ましく、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ9、Ｒ12が上記（iii）の置換基であることがより好ましい。The compound represented by the general formula (III) can be synthesized, for example, as follows.
In the compound represented by the general formula (III), R 3 , R 6 , R 9 and R 12 are preferably substituents of the above (iii) or (iv), and R 3 , R 6 , R 9 and R 12 are more preferably the above-mentioned substituent (iii).

本発明の一重項酸素発生剤として特に好ましくは、下記式（IV）で表される5,10,15,20-テトラキス(4-トリメチルシリルフェニル)ポルフィリン（SiTPP）、または下記式（V）で表される5,10,15,20-テトラキス(4-ペンタメチルジシリルフェニル)ポルフィリン（SiSiTPP）が挙げられる。
The singlet oxygen generator of the present invention is particularly preferably 5,10,15,20-tetrakis (4-trimethylsilylphenyl) porphyrin (SiTPP) represented by the following formula (IV) or represented by the following formula (V). 5,10,15,20-tetrakis (4-pentamethyldisilylphenyl) porphyrin (SiSiTPP).

これらの化合物は、例えば、以下のようにして合成することができる。
These compounds can be synthesized, for example, as follows.

本発明の一重項酸素発生剤として別の特に好ましい形態としては、下記式（VI）で表される5,10,15,20-テトラキス(3,5-ビストリメチジシリルフェニル)ポルフィリン（Si2TPP）、または下記式（VII）で表される5,10,15,20-テトラキス(3-トリメチジシリル-5-スルホフェニル)ポルフィリン（SiTPPS）が挙げられる。
Another particularly preferred form of the singlet oxygen generator of the present invention is 5,10,15,20-tetrakis (3,5-bistrimethyldisilylphenyl) porphyrin represented by the following formula (VI) (Si 2 TPP), or 5,10,15,20-tetrakis (3-trimethyldisilyl-5-sulfophenyl) porphyrin (SiTPPS) represented by the following formula (VII).

これらの化合物は、例えば、以下のようにして合成することができる。
These compounds can be synthesized, for example, as follows.

本発明の一重項酸素発生剤は、医薬製剤の製造法で一般的に用いられている公知の手段に従って、上記一般式（I）〜（III）から選択される化合物をそのままあるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば、錠剤、液剤、注射剤等の医薬製剤として、経口的または非経口的（例、局所、静脈投与等）に投与することができる。なお、一般式（I）〜（III）の化合物はがん組織に蓄積しやすいため、単独で投与してもよいが、リポソームなどを用いた薬品輸送システム(DDS)の手法により、標的組織に到達しやすいような形で投与してもよい。
なお、一般式（I）〜（III）の化合物は環の中心にＺｎ2+、Ｃｕ2+(II)、Ｃａ2+、Ｍｇ2+などの金属やＳｉＲ2が結合したものを用いることもできる。The singlet oxygen generator of the present invention is a compound selected from the above general formulas (I) to (III) as it is or pharmacologically in accordance with known means generally used in the preparation of pharmaceutical preparations. It can be mixed with an acceptable carrier and administered orally or parenterally (eg, topical, intravenous administration, etc.) as, for example, a pharmaceutical preparation such as a tablet, solution or injection. The compounds of general formulas (I) to (III) are easy to accumulate in cancer tissue and may be administered alone, but they can be administered to the target tissue by a drug delivery system (DDS) method using liposomes. It may be administered in a form that is easy to reach.
The compounds represented by the general formulas (I) to (III) may be those in which a metal such as Zn 2+ , Cu 2+ (II), Ca 2+ , Mg 2+ or SiR 2 is bonded to the center of the ring. it can.

一般式（I）〜（III）の化合物の製剤中の含有量は、製剤全体の約０.０１ないし約１００重量％である。一般式（I）〜（III）の化合物の投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法などにより異なり特に制限されないが、一般的に、一回の投与あたり、約０.１〜１０００ｍｇ、好ましくは約１．０〜１００ｍｇである。   The content of the compounds of the general formulas (I) to (III) in the preparation is about 0.01 to about 100% by weight of the whole preparation. The dosage of the compounds of the general formulas (I) to (III) varies depending on the administration subject, target organ, symptom, administration method, etc., and is not particularly limited, but is generally about 0.1 to 1000 mg per administration. , Preferably about 1.0-100 mg.

薬理学的に許容される担体としては、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。   Examples of pharmacologically acceptable carriers include excipients, lubricants, binders and disintegrants in solid formulations, or solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers in liquid formulations. And soothing agents. If necessary, additives such as conventional preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.

一重項酸素を発生させて光線力学療法（photodynamic therapy）に用いるためには、一般式（I）〜（III）の化合物を投与した後に、適当な波長の光を照射する。
照射時間は、患者の年齢や性別、疾患の種類や程度、光源と患部との距離などによって適宜選定される。波長は一重項酸素を発生させうる波長であれば特に制限されないが、光線力学療法を行う場合は６００〜８００ｎｍが好ましい。照射は体外から行ってもよいし、光ファイバーなどを標的組織近傍に挿入して行ってもよい。また、白血病患者から骨髄を取り出して、インビトロで一般式（I）〜（III）の化合物による処理をし、処理された骨髄を患者に戻すというような態様も含む。In order to generate singlet oxygen and use it for photodynamic therapy, the compound of general formulas (I) to (III) is administered and then irradiated with light of an appropriate wavelength.
The irradiation time is appropriately selected depending on the age and sex of the patient, the type and degree of the disease, the distance between the light source and the affected part, and the like. The wavelength is not particularly limited as long as it is a wavelength capable of generating singlet oxygen, but 600 to 800 nm is preferable when performing photodynamic therapy. Irradiation may be performed from outside the body, or may be performed by inserting an optical fiber or the like in the vicinity of the target tissue. Moreover, the aspect which takes out a bone marrow from a leukemia patient, processes with the compound of general formula (I)-(III) in vitro, and returns the processed bone marrow to a patient is also included.

一重項酸素を発生させることにより細胞を破壊することができる。したがって、本発明の一重項酸素発生剤を適用することのできる疾患は、一重項酸素を発生させて細胞を破壊することによって治療されうるものであれば特に制限されないが、癌、移植片対宿主疾患、移植片拒絶、自己免疫疾患およびＴ細胞仲介性免疫アレルギー、細菌の感染症、ウイルス感染、加齢性黄斑変性、にきびなどが例示される。このなかでは、癌が特に好ましい。癌の種類は特に制限されないが、肺癌、悪性リンパ腫(例えば、細網肉腫、リンパ肉腫、ホジキン病等)、消化器癌（例えば、胃癌、胆のう・胆管癌、膵臓癌、肝癌、結腸癌、直腸癌等）、乳癌、卵巣癌、播種性多発性骨髄腫、膀胱癌、白血病（例えば、慢性骨髄性白血病の急性転化を含む急性白血病等）、腎臓癌、および前立腺癌等が例示される。   Cells can be destroyed by generating singlet oxygen. Accordingly, the disease to which the singlet oxygen generator of the present invention can be applied is not particularly limited as long as it can be treated by generating singlet oxygen and destroying cells. Examples include diseases, transplant rejection, autoimmune diseases and T cell mediated immune allergy, bacterial infections, viral infections, age-related macular degeneration, acne and the like. Of these, cancer is particularly preferred. The type of cancer is not particularly limited, but lung cancer, malignant lymphoma (eg, reticulosarcoma, lymphosarcoma, Hodgkin's disease, etc.), digestive cancer (eg, gastric cancer, gallbladder / bile duct cancer, pancreatic cancer, liver cancer, colon cancer, rectum) Cancer), breast cancer, ovarian cancer, disseminated multiple myeloma, bladder cancer, leukemia (for example, acute leukemia including acute transformation of chronic myeloid leukemia), kidney cancer, prostate cancer and the like.

以下に実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明する。もっとも、本発明は下記実施例に限定されるものではない。   The following examples illustrate the present invention more specifically. However, the present invention is not limited to the following examples.

＜5,10,15,20-テトラキス(4-トリメチルシリルフェニル)ポルフィリンの合成＞
Bao-Hui Ye and Yosinori Naruta, Tetrahedron 59 (2003) 3593-3601に記載された方法に従って5,10,15,20-テトラキス(4-トリメチルシリルフェニル)ポルフィリン（SiTPP）を合成した。
具体的には、以下の手順で合成した。
1,4-ジブロモベンゼンをジエチルエーテル中、-78℃で等量のn-ブチルリチウムでリチオ化し、次いでクロロトリメチルシランと反応させたところ、88%の収率でp-ブロモトリメチルシリルベンゼンが得られた。これをジエチルエーテル中、等量のn-ブチルリチウムでリチオ化し、次いで室温で乾燥N,N,-ジメチルホルムアミド存在下で反応させることにより、p-トリメチルシリルベンズアルデヒドが75%の収率で得られた。
これをクロロホルムに溶かし、等量のピロールを加え、10分間窒素吹き込んだ。これにBF3(OEt2を加え室温で反応させた。その後、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンと反応させたところ、48%の収率で5,10,15,20-テトラキス(4-トリメチルシリルフェニル)ポルフィリン(SiTPP)（式IV）が得られた。
<Synthesis of 5,10,15,20-tetrakis (4-trimethylsilylphenyl) porphyrin>
5,10,15,20-tetrakis (4-trimethylsilylphenyl) porphyrin (SiTPP) was synthesized according to the method described in Bao-Hui Ye and Yosinori Naruta, Tetrahedron 59 (2003) 3593-3601.
Specifically, it was synthesized by the following procedure.
1,4-Dibromobenzene was lithiated with an equivalent amount of n-butyllithium in diethyl ether at -78 ° C and then reacted with chlorotrimethylsilane to give p-bromotrimethylsilylbenzene in 88% yield. It was. This was lithiated with an equal amount of n-butyllithium in diethyl ether and then reacted in the presence of dry N, N, -dimethylformamide at room temperature to give p-trimethylsilylbenzaldehyde in 75% yield. .
This was dissolved in chloroform, an equal amount of pyrrole was added, and nitrogen was blown for 10 minutes. BF 3 (OEt 2 was added to this and allowed to react at room temperature. After that, when reacted with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone, it was 5,10, 15,20-Tetrakis (4-trimethylsilylphenyl) porphyrin (SiTPP) (formula IV) was obtained.

＜5,10,15,20-テトラキス(4-ペンタメチルジシリルフェニル)ポルフィリンの合成＞
5,10,15,20-テトラキス(4-ペンタメチルジシリルフェニル)ポルフィリン(SiSiTPP)は、以下の手順で合成した。
1,4-ジブロモベンゼンをジエチルエーテル中、-78℃で等量のn-ブチルリチウムでリチオ化し、次いでクロロペンタメチルジシランと反応させたところ、p-ブロモトリメチルシリルベンゼンが得られた。
これをジエチルエーテル中、等量のn-ブチルリチウムでリチオ化し、次いで室温で乾燥N,N,-ジメチルホルムアミド存在下で反応させることにより、p-ペンタメチルジシリルベンズアルデヒドが得られた。
これをクロロホルムに溶かし、等量のピロールを加え、10分間窒素吹き込んだ。これにBF3(OEt2を加え室温で反応させた。その後、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンと反応させたところ、5,10,15,20-テトラキス(4-ペンタメチルジシリルフェニル)ポルフィリン(SiSiTPP)（式V）が得られた。
<Synthesis of 5,10,15,20-tetrakis (4-pentamethyldisilylphenyl) porphyrin>
5,10,15,20-Tetrakis (4-pentamethyldisilylphenyl) porphyrin (SiSiTPP) was synthesized by the following procedure.
1,4-Dibromobenzene was lithiated with an equal amount of n-butyllithium in diethyl ether at −78 ° C. and then reacted with chloropentamethyldisilane to give p-bromotrimethylsilylbenzene.
This was lithiated with an equal amount of n-butyllithium in diethyl ether and then reacted in the presence of dry N, N, -dimethylformamide at room temperature to give p-pentamethyldisilylbenzaldehyde.
This was dissolved in chloroform, an equal amount of pyrrole was added, and nitrogen was blown for 10 minutes. BF 3 (OEt 2 was added to this and reacted at room temperature. After that, when reacted with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone, 5,10,15,20-tetrakis ( 4-Pentamethyldisilylphenyl) porphyrin (SiSiTPP) (formula V) was obtained.

＜5,10,15,20-テトラキス(3,5-ビストリメチジシリルフェニル)ポルフィリンの合成＞
5,10,15,20-テトラキス(3,5-ビストリメチジシリルフェニル)ポルフィリン(Si2TPP)は、以下の手順で合成した。
1,3,5-トリブロモベンゼンをジエチルエーテル中、-78℃で等量のn-ブチルリチウムでリチオ化し、次いでクロロペンタメチルジシランと反応させたところ、1-ブロモ-3,5-ビストリメチルシリルベンゼンが得られた。
これをジエチルエーテル中、等量のn-ブチルリチウムでリチオ化し、次いで室温で乾燥N,N,-ジメチルホルムアミド存在下で反応させることにより、3,5-ビストリメチルシリルベンズアルデヒドが得られた。
これをクロロホルムに溶かし、等量のピロールを加え、10分間窒素吹き込んだ。これにBF3(OEt2を加え室温で反応させた。その後、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンと反応させたところ、5,10,15,20-テトラキス(3,5-ビストリメチジシリルフェニル)ポルフィリン(Si2TPPS)（式VI）が得られた。
<Synthesis of 5,10,15,20-tetrakis (3,5-bistrimethyldisilylphenyl) porphyrin>
5,10,15,20-Tetrakis (3,5-bistrimethyldisilylphenyl) porphyrin (Si2TPP) was synthesized by the following procedure.
1,3,5-Tribromobenzene was lithiated in diethyl ether with an equal amount of n-butyllithium at -78 ° C and then reacted with chloropentamethyldisilane to give 1-bromo-3,5-bistrimethylsilyl Benzene was obtained.
This was lithiated with an equal amount of n-butyllithium in diethyl ether and then reacted in the presence of dry N, N, -dimethylformamide at room temperature to give 3,5-bistrimethylsilylbenzaldehyde.
This was dissolved in chloroform, an equal amount of pyrrole was added, and nitrogen was blown for 10 minutes. BF 3 (OEt 2 was added to this and reacted at room temperature. After that, when reacted with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone, 5,10,15,20-tetrakis ( 3,5-bistrimethyldisilylphenyl) porphyrin (Si2TPPS) (formula VI) was obtained.

＜5,10,15,20-テトラキス(3-トリメチジシリル-5-スルホフェニル)ポルフィリンの合成＞
5,10,15,20-テトラキス(3-トリメチジシリル-5-スルホフェニル)ポルフィリン(SiTPPS)は、以下の手順で合成した。
5,10,15,20-テトラキス(3,5-ビストリメチジシリルフェニル)ポルフィリン(Si2TPPS)（式VI）を四塩化炭素中でClSO3SiMe3と反応させた後、1N NaOH水溶液を加えたところ、5,10,15,20-テトラキス(3-トリメチジシリル-5-スルホフェニル)ポルフィリン(SiTPPS)（式VII）が得られた。
<Synthesis of 5,10,15,20-tetrakis (3-trimethyldisilyl-5-sulfophenyl) porphyrin>
5,10,15,20-Tetrakis (3-trimethyldisilyl-5-sulfophenyl) porphyrin (SiTPPS) was synthesized by the following procedure.
5,10,15,20-Tetrakis (3,5-bistrimethyldisilylphenyl) porphyrin (Si2TPPS) (formula VI) was reacted with ClSO 3 SiMe 3 in carbon tetrachloride and then 1N NaOH aqueous solution was added Thus, 5,10,15,20-tetrakis (3-trimethyldisilyl-5-sulfophenyl) porphyrin (SiTPPS) (formula VII) was obtained.

比較対照の化合物として、以下の5,10,15,20-テトラフェニルポルフィリン (TPP)、およびペリナフテノン（PN）を用いた。
The following 5,10,15,20-tetraphenylporphyrin (TPP) and perinaphthenone (PN) were used as comparative compounds.

＜一重項酸素の発生＞
TPPおよびSiTPPのそれぞれの化合物をエタノール中に吸光度０．１の濃度で溶解した後、YAG LASER（Lotis TII LS-2137U）を用いて３５５ｎｍの光を照射した。一重項酸素の測定には、近赤外用光電子倍増管(浜松ホトニクスR5509-42)を用いた自作の赤外発光測定装置を用いた。なお、測定は17回行い、その平均値を図１に示した。
結果を図１に示した。λmax＝1270nmの位置に、化合物によって増感された一重項酸素のりん光スペクトルが測定された。SiTPPによる一重項酸素の量は、TPPの1.58倍であった。これにより、TPPにSiを含む置換基を導入することにより一重項酸素の発生効率が上昇することがわかった。具体的には、TPPの励起三重項状態から一重項酸素を生成する効率は60%〜70%程度であるが、トリメチルシリル基を導入することにより90%〜100%に増加し、全体の光増感効率としては30%も向上していることがわかった。
なお、エタノール溶液中にアルゴンガス（Ar）を注入した場合は、りん光はほとんど発生せず、このことから、観察されたスペクトルは一重項酸素によるものであることが確かめられた。<Generation of singlet oxygen>
Each compound of TPP and SiTPP was dissolved in ethanol at a concentration of 0.1, and then irradiated with 355 nm light using YAG LASER (Lotis TII LS-2137U). For the measurement of singlet oxygen, a self-made infrared emission measuring device using a near-infrared photomultiplier tube (Hamamatsu Photonics R5509-42) was used. The measurement was performed 17 times, and the average value is shown in FIG.
The results are shown in FIG. The phosphorescence spectrum of singlet oxygen sensitized by the compound was measured at the position of λmax = 1270 nm. The amount of singlet oxygen by SiTPP was 1.58 times that of TPP. As a result, it was found that the efficiency of singlet oxygen generation was increased by introducing a substituent containing Si into TPP. Specifically, the efficiency of generating singlet oxygen from the excited triplet state of TPP is about 60% to 70%, but it is increased to 90% to 100% by introducing a trimethylsilyl group, and the overall photosensitivity is increased. The sensitivity was improved by 30%.
In addition, when argon gas (Ar) was injected into the ethanol solution, almost no phosphorescence was generated, which confirmed that the observed spectrum was due to singlet oxygen.

また、同様の方法によって、SiTTPによる一重項酸素のスペクトルとPNによる一重項酸素のスペクトルを比較した（図２）。その結果、SiTPPによる一重項酸素の量は、PNの0.81倍であることがわかった。PNによる一重項酸素生成の量子収率Φは、0.94であることが報告されている（J. Phys. Chem., 1995, vol. 99, p9825-9830）。これから計算するとSiTTPのΦは0.77であることがわかった。   Moreover, the spectrum of the singlet oxygen by SiTTP and the spectrum of the singlet oxygen by PN were compared by the same method (FIG. 2). As a result, the amount of singlet oxygen by SiTPP was found to be 0.81 times that of PN. The quantum yield Φ of singlet oxygen production by PN has been reported to be 0.94 (J. Phys. Chem., 1995, vol. 99, p9825-9830). From this calculation, it was found that the Φ of SiTTP was 0.77.

さらに、SiTPPの4個のトリメチルシリル基を-SiMe2SiMe3に置換した化合物を合成し、上記と同様にしてこの化合物の一重項酸素のスペクトルを測定した。その結果、表１に示すように、TPPに-SiMe2SiMe3基を導入することにより、SiTPP同様、量子効率が約30％増加することがわかった。Further, a compound in which four trimethylsilyl groups of SiTPP were substituted with -SiMe 2 SiMe 3 was synthesized, and the spectrum of singlet oxygen of this compound was measured in the same manner as described above. As a result, as shown in Table 1, it was found that by introducing -SiMe 2 SiMe 3 group into TPP, the quantum efficiency was increased by about 30% like SiTPP.

それぞれのTPP化合物の一重項酸素生成の量子収率を表１にまとめた。
The quantum yield of singlet oxygen generation for each TPP compound is summarized in Table 1.

さらに、上記で合成したSi2TPP、SiTPPSについても、上記と同様にして一重項酸素のスペクトルを測定した。その結果、一重項酸素生成効率は、Si2TPP、SiTPPSについて、それぞれ0.76、0.69であった。   Further, for the Si2TPP and SiTPPS synthesized above, the spectrum of singlet oxygen was measured in the same manner as described above. As a result, the singlet oxygen production efficiency was 0.76 and 0.69 for Si2TPP and SiTPPS, respectively.

本発明の含ケイ素置換基を導入した化合物は一重項酸素を効率よく発生させることができ、癌等の疾患の治療に有用である。本発明の化合物は600〜800nmの可視光でも励起することができるため、人体への浸透距離も長く、深部においても一重項酸素を発生させることができるという利点も有している。   The compound introduced with a silicon-containing substituent of the present invention can generate singlet oxygen efficiently, and is useful for treatment of diseases such as cancer. Since the compound of the present invention can be excited even by visible light of 600 to 800 nm, it has a long penetration distance into the human body and has the advantage that singlet oxygen can be generated even in the deep part.

Claims (4)

下記式一般式（I）または（III）で表される化合物群から選ばれる１種類以上の化合物を含む、一重項酸素発生剤：
一般式（I）において、R 1 〜R 14 のうち、R 3 、R 6 、R 9 およびR 14 は下記（iii）で示される置換基であり、その他は水素である。
一般式（III）において、R 1 〜R 12 のうち、R 3 、R 6 、R 9 およびR 12 は下記（iii）で示される置換基であり、その他は水素である。
一般式（iii）において、Ra、Rb、Rcは独立して水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、トリメチルシリルより選ばれる置換基である。A singlet oxygen generator containing one or more compounds selected from the group of compounds represented by the following general formula (I) or ( III):
In the general formula (I), among R 1 to R 14 , R 3 , R 6 , R 9 and R 14 are substituents represented by the following (iii) , and the others are hydrogen.
In the general formula (III), of R 1 ~R 12, R 3, R 6, R 9 and R 12 Ri substituent der represented by the following (iii), others Ru hydrogen der.
In the general formula (iii) , Ra, Rb and Rc are independently a substituent selected from hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, phenyl, methoxy, ethoxy and trimethylsilyl. It is. 下記式（IV）〜(VII)のいずれかで表される化合物を含む一重項酸素発生剤（SO 3- はイオンが配位していてもよいし、水素原子が結合していてもよい）。
Lower following formula (IV) ~ singlet oxygen generator comprising a compound represented by any one of (VII) (SO 3- may have coordinated ion, a hydrogen atom may be bonded ).
がん治療薬である、請求項１または２に記載の一重項酸素発生剤。The singlet oxygen generator according to claim 1 or 2 , which is a cancer therapeutic agent. 下記一般式（VIII）〜（X）で表される化合物：
一般式（VIII）〜（X）において、Ra、Rb、Rcは独立して水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、トリメチルシリルより選ばれる置換基である。SO 3- はイオンが配位していてもよいし、水素原子が結合していてもよい。 Compounds represented by the following general formulas (VIII) to (X):
In the general formulas (VIII) to (X), Ra, Rb, and Rc are independently hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, phenyl, methoxy, ethoxy, and trimethylsilyl. It is a selected substituent. SO 3− may be coordinated by an ion or may be bonded to a hydrogen atom.
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