JP4887304B2 - イムノアッセイ用のメタンフェタミン誘導体およびコンジュゲート - Google Patents
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Description
(a)メタンフェタミンを含有する疑いのあるサンプルを、メタンフェタミンに特異的な抗体および構造
(b)該抗体に結合した又は結合していない標識類似体の量を該サンプル中のメタンフェタミンの尺度として測定する工程を含む、サンプル中のメタンフェタミンを測定するためのイムノアッセイに関する。
(a)メタンフェタミンに特異的な抗体および
(b)構造
を含む、サンプル中のメタンフェタミンの測定に使用する試験キットも本発明の範囲内である。
本明細書の全体にわたり及び添付の特許請求の範囲においては、以下の定義が理解されるべきである。
(a)メタンフェタミンを含有する疑いのあるサンプルを、メタンフェタミンに特異的な抗体および構造
(b)該抗体に結合した又は結合していない標識類似体の量を該サンプル中のメタンフェタミンの尺度として測定する工程を含む、サンプル中のメタンフェタミンを測定するためのイムノアッセイに関する。
(a)メタンフェタミンに特異的な抗体および
(b)構造
を含む、サンプル中のメタンフェタミンの測定に使用する試験キットも本発明の範囲内である。
以下の実施例において、太字の数字は図面内の対応構造を示す。
化合物1, [(S)-2-(3-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-((S)-1-フェニル-エチル)-アミンの合成
100 mlのベンゼン(Acros)中の6.0 g (0.0365 mol)の3-メトキシフェニルアセトン (Trans World Chem.)および4.47 g (0.0369 mol)のS-(−)-α-フェニルエチルアミン (Fluka)の溶液を6.0 gの4オングストロームのモレキュラーシーブで処理し、3時間加熱して還流した。該混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を100 mlの無水エタノール(Aldrich)に溶解し、2.4 gのラネーニッケル (H20中の50%スラリー)を含有する500 ml Parrボトル内に配置し、50 PSIで24時間水素化した。該触媒をセライトで濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、3%メタノール-CH2Cl2を溶離液として使用する800 gのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5.0 gの生成物を淡黄色油として得た。1H-NMR (CDCl3) 適合; LC-MS: tR 11.4分, 実測M+H 270.2; [α]D -36.6° (589 nm, c=1, CHCl3)。
化合物2, [(S)-2-(3-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチルアミンの合成
500 ml Parrボトルに550 mgの10% Pd/Cおよび100 mlのメタノール中の5.0 g (0.0186 mol)の化合物1の溶液を入れ、それを50 PSIで48時間水素化した。該触媒をセライトで濾去し、濾液を減圧下で濃縮して黄色油を得た。これを、10%メタノール-CH2Cl2を使用するシリカゲルのショートカラム(幅4 cm, 高さ5 cm)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して残留触媒を除去して、2.84 gの黄色油を得た。これをCH2Cl2に溶解し、濾過して残留シリカゲルを除去し、ついで減圧下で濃縮し、高真空のポンプに一晩付して、2.5 gの黄色油を得た。1H-NMR (CDCl3) 適合; LC-MS: tR 8.05分 (Chiralcel OD-RH, Daicel Chemical Industries; 0.1%TFA/水中の0.1%TFA/アセトニトリルの5% (0分)から85%(17.5分)への勾配; 0.5 mL/分の流速), 実測M+H 166.1, 1つのピーク; HPLC: tR 30.0分 (d-異性体), 33.7分 (l-異性体), 200 nmにおけるd/l比=97.2/2.8 (Crownpak CR(+), Daicel Chemical Industries; 5% MeOHを含有する水性過塩素酸 pH 1.35 (〜0.2%)の無勾配で1 ml/分); [α]D +31.7°(589 nm, c=1, CHCl3)。
化合物3, 2,2,2-トリフルオロ-N-[(S)-2-(3-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アセトアミドの合成
アルゴン下の24 mlのピリジン (Aldrich)中の2.4 g (0.0145 mol)の化合物2 の溶液を-20℃に冷却し、36 mlのエーテル(E. M. Science)中の3.2 mlのトリフルオロ酢酸無水物の溶液で処理し、-20℃で15分間攪拌した。該混合物を3×100mlの酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を2×150 mlの飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、3.79 gの黄色固体を得た。1H-NMR (CDCl3) 適合。
化合物4, 2,2,2-トリフルオロ-N-[(S)-2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アセトアミドの合成
3.77 g (0.0144 mol)の化合物3 および70.0 g (0.6057 mol)のピリジン・HClを含有する加圧ボンベにアルゴンをパージし、210℃で45分間加熱した。該固体は溶融し、均一になった。該反応混合物を冷却し、その時点でそれは凝固した。該固体をH2Oに溶解し、400 mlの氷水中に注いだ。これを5×250 mlのCH2Cl2で抽出した。該CH2Cl2抽出物を合わせ、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、高真空のポンプに一晩付して3.34 gの黄色油を得た。1H-NMR (CDCl3) 適合; LC-MS 適合。
化合物5, 4-{3-[(S)-2-(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ)-プロピル]-フェノキシ}-酪酸 エチル エステルの合成
アルゴン下の1.08 g (0.027 mol)のNaH (鉱油中の60% 分散液) および10 mlの無水DMF (Aldrich)の混合物を、5分間にわたって滴下した33 mlの無水DMF (Aldrich)中の3.3 g (0.0133 mol)の化合物4 の溶液で処理した。該混合物を室温で10分間攪拌し、ついで3.4 ml (0.0238 mol) のエチル-4-ブロモブチラート (Fluka)で処理し、室温で一晩攪拌した。該混合物を250 mlの1M リン酸カリウムバッファー (pH 7)中に注ぎ、ついで2×250 mlの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、2×150 mlの1M リン酸カリウムバッファー (pH 7)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc-ヘキサンを使用する250 gのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油を得、これを放置して結晶化して3.9 gの白色固体を得た。1H-NMR (CDCl3) 適合; LC-MS: tR 15.7 分, 実測M+H 362.1, M+H2O 379.1, M+Na 384.1。
化合物6, 4-(3-{(S)-2-[メチル-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-アミノ]-プロピル}-フェノキシ)-酪酸 エチル エステルの合成
アルゴン下の72 mlの無水DMF (Aldrich)中の3.8 g (0.0105 mol)の化合物5の溶液を9.5 ml (0.1526 mol)のヨードメタンおよび11.74 g (0.0507 mol)の酸化銀(I) で処理し、40℃で一晩攪拌した。該混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキを450 mlの酢酸エチルで洗浄し、濾液を再び濾過して白色沈殿物を除去した。濾液を2×250 mlのH2Oで洗浄した。該H2O洗浄液を合わせ、200 mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水 Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、高真空のポンプに一晩付して、3.84 gの淡黄色油を得た。1H-NMR (CDCl3) 適合, 〜2:1の比の回転異性体。
化合物7, 4-(3-{(S)-2-[メチル-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-アミノ]-プロピル}-フェノキシ)-酪酸の合成
50 mlの蒸留THF中の 3.8 g (0,0101 mol)の化合物6 の溶液を50 mlの3N 過塩素酸 (Aldrichから入手した70%過塩素酸から調製)で処理し、50℃で4時間加熱した。該混合物を冷却し、2×200 mlの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、4×200 mlのH2O、2×200 mlの飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、高真空のポンプに一晩付して3.5 gの淡黄色油を得た。1H-NMR (CDCl3) 適合, 〜2:1の比の回転異性体。
化合物8, 4-(3-{(S)-2-[(2,2-diメチル-プロピオニル)-メチル-アミノ]-プロピル}-フェノキシ)-酪酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル エステルの合成
アルゴン下の220 mlの無水CH2Cl2 中の3.5 g (0.0101 mol)の化合物7 の溶液を1.4 g (0.0122 mol) のNHSおよび2.4 g (0.0125 mol) のEDC (Sigma)で処理し、室温で一晩攪拌した。該混合物を200 mlの0.1N HCl、2×200 mlのH2O、2×200 mlの飽和NaHCO3溶液、200 mlの飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して4.42 gの透明な油を得た。1H-NMR (CDCl3) 適合, 〜3:2の比の回転異性体。
化合物9, 4-{[4-(3-{(S)-2-[メチル-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-アミノ]-プロピル}-フェノキシ)-ブチリルアミノ]-メチル}-安息香酸の合成
60 mlのH2Oおよび120 mlの蒸留THF中の1.6 g (0.0106 mol)の4-アミノメチル安息香酸の混合物を10 mlの1N NaOHで処理した。ついで、得られた溶液を120 mlの蒸留THF中の4.4 g (0.01 mol)の化合物8 で処理した。ついで該反応液を、pH9を維持するよう1回に1 mlずつ加えた4 mlの1N NaOHで処理した。該反応液を室温で1時間攪拌した。該THFを減圧下で除去し、水性残渣を2N HClでpH 6に中和した。これを2×250 mlの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して4.65 gの白色固体を得た。1H-NMR (CDCl3) 適合, 〜3:2の比の回転異性体。
化合物10, 4-{[4-(3-{(S)-2-[メチル-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-アミノ]-プロピル}-フェノキシ)-ブチリルアミノ]-メチル}-安息香酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル エステルの合成
アルゴン下の100 mlの無水CH2Cl2 中の1.0 g (0.002 mol)の化合物9 の溶液を300 mg (0.0026 mol)のNHSおよび480 mg (0.0025 mol)のEDC (Sigma)で処理し、室温で一晩攪拌した。該混合物を100 mlの0.1N HCl、2×100 mlのH2O、2×100 mlの飽和NaHCO3溶液、100 mlの飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4 で乾燥させ、減圧濃縮して1.13 gの白色アモルファス固体を得た。1H-NMR (CDCl3) 適合, 〜3:2の比の回転異性体; LC-MS: tR 14.5分, 実測M+H 578.2, M+Na 600.2; [α]D +15.7°(589 nm, c=1, CHCl3)。
脱保護4-(3-{(S)-2-[(2,2-ジメチル-プロピオニル)-メチル-アミノ]-プロピル}-フェノキシ)-酪酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル エステルとBSAとのコンジュゲート(化合物11)の合成
16 mlの50 mM リン酸カリウム (KPi)(pH 7.5)中の1.0 gのウシ血清アルブミン (BSA; Pentex Fraction V; Miles Inc., Kankakee, IL, USA)の溶液を氷浴内で冷却し、22 mlのDMSOをゆっくり滴下して処理した。滴下が完了した後、2 mlのDMSO中の13.4 mgの化合物8 の溶液を滴下し、該反応を、攪拌しながら室温にした。1.6 mlの50 mM KPi (pH 7.5)および2.4 mlのDMSO中の100 mgのBSAの基準サンプルも、ハプテンを加えないこと以外は同様にして調製した。一晩の攪拌後、該反応および基準サンプルの両方を別々に透析チューブ(SpectraPor 7; 10,000 分子量カットオフ)に移し、60% DMSO - 50mM KPi (pH 7.5) に透析し(それぞれ室温/4時間で2回; 室温で一晩で1回)、ついで40%から20%から10%へのDMSO -50 mM KPi (pH7.5)に、ついで50mM KPi (pH7.5)に透析した。トリフルオロアセチル基を脱保護するために、透析を50 mM 炭酸カリウム (4回の変化)に対して室温で4日間、ついで50mM KPi (pH7.5)に対して〜4℃で数日間(6回の変化)継続した。保持物を回収して、コンジュゲート11 を灰色がかった溶液 (68 ml)として、および基準BSAを得た。標準曲線を作成するために該基準BSAを使用するクーマシーブルー タンパク質アッセイ [UVによるタンパク質濃度測定]は、コンジュゲート11に関して14.0 mg/mlのタンパク質を示した。
化合物15, [2-(3-{(S)-2-[メチル-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-アミノ]-プロピル}-フェノキシ)-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステルの合成
化合物13, 2,2,2-トリフルオロ-N-[(S)-2-(3-メトキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-N-メチル-アセトアミド。アルゴン下の10 mlの乾燥ジメチルホルムアミド (DMF)中の384 mgの化合物3 の溶液を1.33 mlのヨードメタンおよび1.64 gの酸化銀(I)で処理し、40℃で一晩攪拌した。該混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を再び濾過して白色沈殿物を除去した。濾液を2×250 mlのH2Oで洗浄した。該水性洗浄液を合わせ、50 mlの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル部分を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して330 mgの黄色油を得た。これを、溶離液としてCH2Cl2を使用する50 gのシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、220 mgの生成物(化合物13)を淡黄色油として得た。LC-MS: tR 15.4分, 実測M+H 276.0, M+Na 298.0。
化合物17の合成
化合物15 をトリフルオロ酢酸で処理し、室温で2時間攪拌する。該混合物を減圧濃縮してアミン化合物16を得る。
化合物18の合成
アルゴン下の乾燥THF中のテレフタル酸ジ-(N-ヒドロキシスクシンイミド) エステル 化合物21 (Ghoshalら, 欧州特許出願1,148,339)の溶液を、2当量のトリエチルアミンを滴下した乾燥THF中の1当量の化合物16 で処理する。該混合物を室温で一晩攪拌する。該混合物を減圧濃縮する。クロマトグラフィーによる精製で化合物18が得られる。
化合物19の合成
アルゴン下の乾燥THF中の4-イソチオシアナトベンゾイルクロリド, 化合物22 (Ghoshalら, 米国特許第6,794,496号)の溶液を氷浴で冷却し、2当量のトリエチルアミンを滴下した乾燥THF中の1当量の化合物16 で処理する。該混合物を室温で一晩攪拌する。該混合物を減圧濃縮する。クロマトグラフィーによる精製で化合物19が得られる。
メタンフェタミン抗体と共に本発明のコンジュゲートを使用するアッセイ
メタンフェタミン-アミノデキストランコンジュゲート, 化合物12, を以下のとおりに製造した。90 mgのアミノデキストランを5 mlのDMSOに溶解した。10 mgの化合物10 を1 ml DMSOに溶解し、該重合体担体の溶液に滴下し、室温で一晩攪拌した。該混合物を10,000 MW カットオフ透析チューブ (Pierce Snakeskin(商標)) 内に配置し、1リットルの80 % DMSO中、室温で一晩透析した。ついでこれを、1リットルの60% DMSO、1リットルの40% DMSO、1リットルの20% DMSO、4リットルの脱イオン水、4リットルの脱イオン水中の段階的減少勾配を用いて、それぞれ少なくとも3時間、室温で透析した。ついでこれを、KOHでpH 13に調節した1リットルの100 mM K2CO3(4回のバッファー変更を行う)で2日間透析した。最終透析工程は、少なくとも2日間の4リットルの脱イオン水(4回の変更を伴う)を使用するものであった。ついで該コンジュゲートを凍結乾燥した。
N-エチルアンフェタミン抗体と共に本発明のコンジュゲートを使用するアッセイ
実施例16に記載されているとおりにコンジュゲート試薬を製造した。
U.S. 2004/0077021に記載のモノクローナル抗体NEAMP 48.2を使用して、実施例16に記載されているとおりにコート化微粒子を製造した。ついで、実施例16に記載されているとおりに微粒子試薬を製造した。
イムノアッセイにおいて交差反応性(%)を測定した。既知量の標的アナライトであるメチレンジオキシエチルアンフェタミン(MDEA)を使用して標準曲線を確立した。既知量の種々のアンフェタミン関連薬を該イムノアッセイにおけるサンプルとして分析し、これらの薬物の見掛け濃度を該標準曲線から求めた。該薬物の見掛け濃度を実際の濃度で割り算し100を掛け算したものがこの薬物の交差反応性(%)である。このようにして得られた標準(用量反応)曲線を図12に示す。
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