JP4873874B2 - Allergy suppressant - Google Patents
Allergy suppressant Download PDFInfo
- Publication number
- JP4873874B2 JP4873874B2 JP2005058884A JP2005058884A JP4873874B2 JP 4873874 B2 JP4873874 B2 JP 4873874B2 JP 2005058884 A JP2005058884 A JP 2005058884A JP 2005058884 A JP2005058884 A JP 2005058884A JP 4873874 B2 JP4873874 B2 JP 4873874B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- allergy
- cells
- action
- inhibitor
- ige
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 title claims abstract description 42
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- 230000007815 allergy Effects 0.000 title claims abstract description 36
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 18
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000009471 action Effects 0.000 claims abstract description 16
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 6
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 4
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 abstract description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 11
- DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N isomaltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 18
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 18
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 16
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 description 16
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 12
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 12
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 11
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 9
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 6
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 5
- AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N Isomaltose Natural products OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 3
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 3
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 3
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCLAHGAZPPEVDX-UHFFFAOYSA-N D-panose Natural products OC1C(O)C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC1COC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 ZCLAHGAZPPEVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 241000143973 Libytheinae Species 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 206010041235 Snoring Diseases 0.000 description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 2
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000018711 interleukin-13 production Effects 0.000 description 2
- 230000017307 interleukin-4 production Effects 0.000 description 2
- 230000022023 interleukin-5 production Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- ZCLAHGAZPPEVDX-MQHGYYCBSA-N panose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@H]([C@H](O)CO)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O[C@@H]1CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZCLAHGAZPPEVDX-MQHGYYCBSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 2
- 210000004894 snout Anatomy 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000809 air pollutant Substances 0.000 description 1
- 231100001243 air pollutant Toxicity 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000020991 processed meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明は、アレルギー抑制剤に関する。より詳細には、本発明は、インターロイキン−４（ＩＬ−４）、インターロイキン−５（ＩＬ−５）、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）、および免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）抗体産生抑制作用、特にアレルギー性鼻炎の症状を緩和する作用を有するアレルギー抑制剤に関する。 The present invention relates to an allergy suppressing agent. More specifically, the present invention relates to interleukin-4 (IL-4), interleukin-5 (IL-5), interleukin-13 (IL-13), and immunoglobulin E (IgE) antibody production inhibitory action. In particular, the present invention relates to an allergy inhibitor having an action of alleviating symptoms of allergic rhinitis.
近年、食習慣の変化、住環境および自然環境などの環境の変化、ストレスの増加、大気汚染物質の増加などにより、アレルギー性疾患の患者数が増加している。特に花粉症およびアトピー性皮膚炎の患者は著しく増加しており、社会問題となっている。 In recent years, the number of patients with allergic diseases has increased due to changes in eating habits, changes in the environment such as the living environment and the natural environment, an increase in stress, and an increase in air pollutants. In particular, the number of patients with hay fever and atopic dermatitis has increased remarkably and has become a social problem.
アレルギーとは、本来、外来物質（アレルゲン）から身を守るための自己防衛機能として働く免疫系に、何らかの異常が生じて引き起こされる種々の疾患である。アレルギー反応は、そのメカニズムの違いによりＩ型からＩＶ型までの４つの型に分けられており、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、および気管支喘息は、通常Ｉ型アレルギー反応により起こる。Ｉ型アレルギーは即時型アレルギーとも呼ばれ、その発症機序は以下のように考えられている。すなわち、卵、牛乳、小麦などの食物抗原、ダニ、花粉などの吸入抗原など種々の外来抗原が体内に侵入し、これを抗原提示細胞が取り込み、ＣＤ４＋Ｔ細胞（ヘルパーＴ細胞）に対して抗原提示する。ヘルパーＴ細胞は、この提示された抗原を認識し、Ｂ細胞と相互作用して、Ｂ細胞を抗体産生細胞へ分化増殖させる。 Allergies are various diseases caused by some abnormality in the immune system, which originally functions as a self-defense function for protecting the body from foreign substances (allergens). Allergic reactions are divided into four types, from type I to type IV, depending on the mechanism, and allergic rhinitis, atopic dermatitis, and bronchial asthma are usually caused by type I allergic reactions. Type I allergy is also called immediate allergy, and its onset mechanism is considered as follows. That is, various foreign antigens such as food antigens such as eggs, milk and wheat, inhaled antigens such as mites and pollen invade the body, and these are taken up by antigen-presenting cells, and CD4 + T cells (helper T cells) Present antigen. Helper T cells recognize this presented antigen and interact with B cells to differentiate and proliferate B cells into antibody-producing cells.
ヘルパーＴ細胞は、その産生するサイトカインによって、細胞性免疫を誘導するＩ型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ１細胞）および液性免疫を誘導するＩＩ型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ２細胞）の２種類に分類される（非特許文献１）。Ｔｈ２細胞は、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３などのサイトカインを産生する。このうち、ＩＬ−４およびＩＬ−１３はＢ細胞に作用して、ＩｇＥへのクラススイッチを誘導することにより、ＩｇＥ抗体の産生を誘導する。産生されたＩｇＥ抗体はマスト細胞の表面に結合し、特異抗原がこのＩｇＥ抗体に結合すると肥満細胞（マスト細胞）が活性化される。活性化された肥満細胞からは脱類粒によって細胞内に貯蔵されたヒスタミンなどの炎症性物質が放出され、アレルギー症状が誘発される。さらに、ＩＬ−４は、抗原未感作なナイーブＴ細胞からＴｈ２細胞への分化および増殖能ならびに肥満細胞に対する活性化能も有している。ＩＬ−５は好酸球の活性化と浸潤を促進することにより、皮膚や気道における炎症反応を促進させる。このように、ＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１３は、アレルギー発症に関して中心的な役割を果たしていると考えられている。 Helper T cells are classified into two types, ie, type I helper T cells (Th1 cells) that induce cellular immunity and type II helper T cells (Th2 cells) that induce humoral immunity, depending on the cytokines they produce ( Non-patent document 1). Th2 cells produce cytokines such as IL-4, IL-5, and IL-13. Among these, IL-4 and IL-13 act on B cells to induce IgE antibody production by inducing a class switch to IgE. The produced IgE antibody binds to the surface of mast cells, and when a specific antigen binds to this IgE antibody, mast cells (mast cells) are activated. From the activated mast cells, inflammatory substances such as histamine stored in the cells are released by de-aggregation, and allergic symptoms are induced. Furthermore, IL-4 also has the ability to differentiate and proliferate from naive T cells that have not been antigen-sensitized to Th2 cells and to activate mast cells. IL-5 promotes inflammatory responses in the skin and respiratory tract by promoting activation and infiltration of eosinophils. Thus, IL-4, IL-5, and IL-13 are thought to play a central role in the development of allergies.
Ｉ型アレルギーの治療には、抗ヒスタミン剤および／または肥満細胞からの炎症性物質の遊離抑制作用を有する抗アレルギー剤の投与による薬物療法、あるいはアレルゲンの投与による減感作療法などが行われている。しかし、これらはいずれも副作用の問題や病院への長期の通院を要するなど、Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ（ＱＯＬ）の低下を伴うことが問題となっている。したがって、副作用がなく、高い安全性を有し、かつＱＯＬの低下を伴わないアレルギーの治療・予防法が求められている。 For the treatment of type I allergy, pharmacotherapy by administration of an antihistamine and / or an antiallergic agent having an inhibitory effect on the release of inflammatory substances from mast cells, or a desensitization therapy by administration of allergens is performed. However, all of these problems are associated with a decrease in quality of life (QOL), such as problems of side effects and long-term hospital visits. Therefore, there is a need for a method for treating and preventing allergies that has no side effects, has high safety, and is not accompanied by a decrease in QOL.
このような副作用のない天然物由来のアレルギー体質改善剤として、オリゴ糖の一種であるラフィノースが有効であることが報告されている（特許文献１）。ラフィノースは、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）の産生を増強する作用を有しており、このＩＬ−１２によってＴｈ１細胞が誘導される。誘導されたＴｈ１細胞は、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）を産生し、このＩＦＮ−γによりＩｇＥ抗体の産生が低減されて、アレルギー体質が改善される。すなわち、ラフィノースは、Ｔｈ１細胞に作用することによって、間接的にＴｈ２細胞による液性免疫を抑制している。しかし、アレルギー性鼻炎などを引き起こすアレルギー反応に関連するＴｈ２細胞に対して、より直接的に作用するオリゴ糖は知られていない。
本発明は、副作用がなく、安全性の高いアレルギーの治療・予防剤、特にアレルギー性鼻炎の症状を緩和するために有用な薬剤または食品を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a safer allergy treatment / prevention agent having no side effects, particularly a drug or food useful for alleviating symptoms of allergic rhinitis.
本発明は、食品として安全性の高いことが知られているイソマルトオリゴ糖が、アレルギー症状を抑制する作用を有することを新たに見出したことに基づく。 The present invention is based on the new finding that isomaltoligosaccharide, which is known to have high safety as a food, has an action of suppressing allergic symptoms.
本発明は、イソマルトオリゴ糖を有効成分として含むアレルギー抑制剤を提供する。 The present invention provides an allergy inhibitor containing isomaltoligosaccharide as an active ingredient.
１つの実施態様では、上記アレルギー抑制剤は、ＩｇＥ抗体の産生量を低減させる作用を有する。 In one embodiment, the allergy suppressing agent has an action of reducing the production amount of IgE antibody.
さらなる実施態様では、上記アレルギー抑制剤は、ＩＬ−４、ＩＬ−５、および／またはＩＬ−１３の産生量を低減させる作用を有する In a further embodiment, the allergy inhibitor has an action of reducing the production amount of IL-4, IL-5, and / or IL-13.
別の実施態様では、上記アレルギー抑制剤は、アレルギー性鼻炎の症状を緩和する作用を有する。 In another embodiment, the allergy inhibitor has an action of alleviating symptoms of allergic rhinitis.
本発明はまた、イソマルトオリゴ糖を有効成分として含有する、アレルギー性鼻炎抑制剤を提供する。 The present invention also provides an allergic rhinitis inhibitor containing isomaltoligosaccharide as an active ingredient.
本発明はさらに、イソマルトオリゴ糖を含有する、アレルギー抑制性食品組成物を提供する。 The present invention further provides an allergy-suppressing food composition containing isomaltoligosaccharide.
本発明はまた、イソマルトオリゴ糖を含有する、アレルギー性鼻炎改善用食品組成物を提供する。 The present invention also provides a food composition for improving allergic rhinitis, which contains isomaltoligosaccharide.
本発明によれば、副作用がなく、安全性の高いアレルギー抑制剤が提供される。本発明のアレルギー抑制剤は、特に、アレルギー性鼻炎の症状を緩和するために有用である。本発明のアレルギー抑制剤は、食品としても提供され得るため、ＱＯＬを低下させることなくアレルギー症状を抑制することが可能である。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, there is no side effect and the highly safe allergy inhibitor is provided. The allergy inhibitor of the present invention is particularly useful for alleviating symptoms of allergic rhinitis. Since the allergy suppressing agent of the present invention can be provided as food, it is possible to suppress allergic symptoms without lowering QOL.
本発明のアレルギー抑制剤は、イソマルトオリゴ糖を有効成分として含有する。 The allergy inhibitor of the present invention contains isomaltoligosaccharide as an active ingredient.
本発明において、イソマルトオリゴ糖とは、グルコース分子のα−１，６結合を有するオリゴ糖をいう。代表的には、イソマルトース、パノース、イソマルトトリオース、イソマルトテトラオースなどが挙げられる。イソマルトオリゴ糖は、天然物から精製または粗精製されたものであり得る、その起源は特に限定されない。本発明で使用するイソマルトオリゴ糖は、イソマルトース単独もしくはこれらの糖類の混合物のいずれでもよく、特にイソマルトースを主成分として含む糖類の混合物が好適である。本発明で使用するイソマルトオリゴ糖としては、例えば、固形分を基準としてイソマルトオリゴ糖を８５質量％以上（イソマルトース：約３５質量％；三糖類（パノース、イソマルトトリオースなど）：約２７質量％；および四糖類以上：約２４質量％）含むシロップ状の製品が、昭和産業株式会社から商品名「イソマルト９００」として市販されている。 In the present invention, isomaltooligosaccharide refers to an oligosaccharide having an α-1,6 bond of a glucose molecule. Typically, isomaltose, panose, isomalttriose, isomalttetraose and the like. The isomaltoligosaccharide may be purified or roughly purified from a natural product, and its origin is not particularly limited. The isomaltoligosaccharide used in the present invention may be either isomaltose alone or a mixture of these saccharides, and particularly a mixture of saccharides containing isomaltose as a main component. As the isomaltoligosaccharide used in the present invention, for example, 85 wt% or more of isomaltoligosaccharide based on solid content (isomaltose: about 35 wt%; trisaccharide (panose, isomalttriose, etc.): about 27 wt% And a tetrasaccharide or more: about 24% by mass), a syrup-like product is commercially available from Showa Sangyo Co., Ltd. under the trade name “Isomalt 900”.
イソマルトオリゴ糖は、上述のようにアレルギー抑制作用を有しており、これは、アレルギー発症に関して中心的な役割を果たしているＴｈ２細胞におけるＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１３産生の抑制、ならびにこれらのインターロイキンによって誘導されるＩｇＥ抗体産生の抑制による。イソマルトオリゴ糖は、種々のアレルギー症状のうち、特に、アレルギー性鼻炎の症状を緩和するために有用である。 As described above, isomaltoligosaccharide has an allergic inhibitory effect, which is the suppression of IL-4, IL-5, and IL-13 production in Th2 cells that play a central role in the development of allergies, As well as suppression of IgE antibody production induced by these interleukins. Isomaltooligosaccharides are useful for alleviating allergic rhinitis symptoms among various allergic symptoms.
本発明のアレルギー抑制剤は、イソマルトオリゴ糖を、通常用いられる食品あるいは食品成分、医薬担体、または賦形剤とともに、当業者が通常用いる方法で混合して、アレルギー抑制作用、特にアレルギー性鼻炎の抑制および／または改善作用を有する食品または食品組成物（あるいはそのような表示を付した食品または食品組成物）や医薬品として用いられ得る。 The allergy suppressing agent of the present invention is prepared by mixing isomaltoligosaccharide with a commonly used food or food ingredient, pharmaceutical carrier, or excipient by a method commonly used by those skilled in the art to prevent allergic action, particularly allergic rhinitis. It can be used as a food or a food composition (or a food or food composition with such a label) having a suppressive and / or ameliorating action or a pharmaceutical product.
医薬品の場合、投与経路は経口および非経口のいずれであってもよい。通常、薬学的に受容可能な担体または賦形剤などを用いて、製剤化される。経口投与用の剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などが挙げられる。非経口投与用の剤形としては、経腸剤、軟膏剤などが挙げられる。 In the case of a pharmaceutical product, the route of administration may be either oral or parenteral. Usually, it is formulated using a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. Examples of the dosage form for oral administration include tablets, capsules, granules, powders, and syrups. Examples of the dosage form for parenteral administration include enteral agents and ointments.
食品の場合、固体、半固体、または液体のいずれの形態でもよい。例えば、調味料、畜肉加工品、農産加工品、菓子（例えば、ビスケット）、飲料（例えば、ジュース）などの形態で提供してもよい。 In the case of food, it may be in the form of a solid, semi-solid, or liquid. For example, it may be provided in the form of seasonings, processed meat products, processed agricultural products, confectionery (for example, biscuits), beverages (for example, juice), and the like.
本発明のアレルギー抑制剤の使用量は、症状、年齢、体重、投与方法などによって異なり、特に限定されない。通常は、イソマルトオリゴ糖として、成人１日あたり１０〜３０ｇ、好ましくは１２〜２４ｇが摂取される。イソマルトオリゴ糖は、食品として安全性が高いことが知られているため、上記の範囲より多量に摂取してもよい。 The use amount of the allergy suppressing agent of the present invention varies depending on symptoms, age, weight, administration method and the like, and is not particularly limited. Usually, as an isomaltoligosaccharide, 10 to 30 g, preferably 12 to 24 g is taken per day for an adult. Since it is known that isomaltoligosaccharide is highly safe as a food, it may be taken in a larger amount than the above range.
以下、本発明について具体例を挙げて具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、以下の実施例において、イソマルトオリゴ糖をＩＭＯと記載する。 Hereinafter, the present invention will be specifically described with specific examples, but the present invention is not limited to these examples. In the following examples, isomaltoligosaccharide is referred to as IMO.
（実施例１：アレルギーモデルマウスにおけるＩＭＯ摂取によるＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、およびＯＶＡ特異的ＩｇＥ産生抑制効果）
ＢＡＬＢ／ｃ雌性４週齢マウス（チャールズリバー株式会社より購入）を５匹ずつ２群に分け、２０％のＩＭＯ９００Ｐ（昭和産業株式会社製）含む飼料（ＩＭＯ群）またはＩＭＯを含まない飼料（対照群）を試験開始前に４週間にわたって自由摂取させた。以下で詳述する試験期間中も、試験開始前と同様に給餌した。
(Example 1: IL-4, IL-5, IL-13, and OVA-specific IgE production inhibitory effect by IMO intake in allergy model mice)
BALB / c female 4-week-old mice (purchased from Charles River Co., Ltd.) were divided into 2 groups of 5 each, and feed containing 20% IMO900P (made by Showa Sangyo Co., Ltd.) (IMO group) or feed containing no IMO (control) Group) were allowed to ad libitum for 4 weeks before the start of the study. During the test period described in detail below, feeding was performed in the same manner as before the start of the test.
試験開始の０日目および７日目に、５０μｇの卵白オボアルブミン（ＯＶＡ）および１ｍｇのアルミニウムを腹腔内投与して、ＯＶＡに感作させた。試験開始２１日目にマウスを屠殺し、血清および脾臓を採取し、以下の実験を行った。
On
（１）血清中のＩｇＥおよびＩｇＧ１量
９６ウェルマイクロプレートに１ウェルあたり１００μｇ／ｍｌのＯＶＡ溶液を１００μｌずつ分注し、３７℃で一晩放置してウェルの表面をＯＶＡでコーティングした。各ウェルを０．０５％Ｔｗｅｅｎ(登録商標)２０溶液（以下、洗浄液１という）で２回洗浄した後、１ウェルあたり１００μｌの１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）溶液を加えて室温で３０分間ブロッキングし、各ウェルを洗浄液１で２回洗浄した。上記の各マウス血清を適宜希釈し、１ウェル当り５０μｌ加えて７０分間放置した。各ウェルを洗浄液１で２回洗浄した後、ペルオキシダーゼ結合抗マウスＩｇＥ抗体（Ｎｏｒｄｉｃ社製）またはペルオキシダーゼ結合抗マウスＩｇＧ１抗体（Ｚｙｍｅｄ社製）を加え、室温で９０分間放置した。各ウェルを洗浄液１で３回洗浄した後、オルトフェニルジアミン溶液を１ウェルあたり１００μｌ加え、室温で２０分間発色させ、２Ｎ硫酸を１００μｌ加えて反応を停止させた。各ウェルについて４９２ｎｍでの吸光度を測定した。結果を図１に示す。
(1) Amount of IgE and IgG1 in
図１に示すように、ＩＭＯ摂取により、ＩｇＥ産生が抑制されていた。ＩｇＧ１は、Ｔｈ２細胞によって作用を受けて増殖する抗体産生細胞がＩｇＥとともに産生する抗体であり、このＩｇＧ１の産生もＩｇＥと同様に抑制されていた。 As shown in FIG. 1, IgE production was suppressed by IMO intake. IgG1 is an antibody produced together with IgE by antibody-producing cells that are proliferated under the effect of Th2 cells, and the production of IgG1 was also suppressed in the same manner as IgE.
（２）脾臓中のＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１３濃度
採取した脾臓を、スライドガラスを用いてすりつぶし、塩化アンモニウムで赤血球を除去することにより脾臓細胞浮遊液を調製した。調製した浮遊液をナイロンウールカラムに添加し、３７℃にて５％ＣＯ２条件下で１時間静置した。２０ｍｌのＲＰＭＩ１６４０培地（ＳＩＧＭＡ社製）によりナイロンウールカラムから溶出させることにより、Ｔ細胞を豊富に含む細胞懸濁液を得た。得られた懸濁液５×１０５細胞を、２００μｇのＯＶＡおよび抗原提示細胞としてマイトマイシンＣ処理した脾臓細胞浮遊液５×１０５細胞とともにＣＯ２条件下で３７℃にて４８時間培養した。培養後、回収した上清中のＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１３の濃度を以下のように測定した。
(2) IL-4, IL-5, and IL-13 concentrations in the spleen The collected spleen was ground using a slide glass, and erythrocytes were removed with ammonium chloride to prepare a spleen cell suspension. The prepared suspension was added to a nylon wool column and allowed to stand at 37 ° C. under 5% CO 2 condition for 1 hour. By eluting from a nylon wool column with 20 ml of RPMI 1640 medium (manufactured by SIGMA), a cell suspension rich in T cells was obtained. The obtained
９６ウェルマイクロプレートに、１ウェルあたり１００μｌの各サイトカインに対する抗ラット抗体溶液（ＰＢＳに懸濁）を加え、室温で一晩放置した。０．０５％Ｔｗｅｅｎ(登録商標)２０を含むＰＢＳ溶液（以下、洗浄液２）で３回洗浄し、１％ＢＳＡを含むＰＢＳ溶液を１ウェルあたり３００μｌ加えて、室温で１時間固定化した。洗浄液２で３回洗浄した後、１ウェルあたり１００μｌの試料を加えて室温で２時間放置した。同時に、試料中の各サイトカイン濃度を算出するために、濃度既知のマウス各サイトカイン標準液の希釈系列を作成し、同様な操作を行った。洗浄液で３回洗浄し、各サイトカインに対するビオチン結合抗マウス抗体を１ウェルあたり１００μｌ加え、室温で２時間放置した。洗浄液２で３回洗浄し、ペルオキシダーゼ結合ストレプトアビジン溶液を１ウェルあたり１００μｌ加え、室温で２０分間放置した。洗浄液２で３回洗浄し、発色液（ＴＭＢ＋溶液（ＤＡＫＯ社製））を１ウェルあたり１００μｌ加えて２０分間反応させた。２Ｎ硫酸を１００μｌ加えることにより反応を停止させ、４５０ｎｍの吸光度を測定した。試料中の各サイトカイン量を、濃度既知の各サイトカイン標準液の吸光度から作成した標準曲線より算出した。結果を図２に示す。
To a 96-well microplate, 100 μl per well of an anti-rat antibody solution against each cytokine (suspended in PBS) was added and allowed to stand overnight at room temperature. The plate was washed three times with a PBS solution containing 0.05% Tween (registered trademark) 20 (hereinafter referred to as washing solution 2), 300 μl of PBS solution containing 1% BSA was added per well, and the mixture was immobilized at room temperature for 1 hour. After washing 3 times with
図２に示すように、ＩＭＯ摂取により、ＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１３の濃度が低減していた。上記（１）の結果と合わせると、ＩＬ−４などのサイトカインの産生が抑制されると同時に、ＩｇＥ量も低下しており、したがって、ＩＭＯ摂取によりアレルギー発症を抑制することができると思われる。 As shown in FIG. 2, the concentrations of IL-4, IL-5, and IL-13 were reduced by IMO intake. When combined with the result of (1) above, production of cytokines such as IL-4 is suppressed, and at the same time, the amount of IgE is also decreased. Therefore, it seems that allergy development can be suppressed by ingesting IMO.
（実施例２：鼻アレルギーモデルマウスにおけるＩＭＯ摂取によるアレルギー症状緩和ならびにＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ‐１３、およびＯＶＡ特異的ＩｇＥの産生抑制効果）
上記実施例１と同様にＯＶＡ感作したマウスに対して、試験開始２１日目から２７日目まで２％ＯＶＡ溶液を１０μｌずつ経鼻的に投与した。
(Example 2: Allergic symptom alleviation by IMO intake in nasal allergy model mice and IL-4, IL-5, IL-13, and OVA-specific IgE production suppression effect)
10 μl of 2% OVA solution was administered nasally to mice sensitized with OVA in the same manner as in Example 1 from the 21st to the 27th day of the test.
２７日目に、経鼻投与直後に１０分間にわたってくしゃみ・鼻かき数を計測した。その結果を図３に示す。ＩＭＯ摂取群において、くしゃみ・鼻かき数とも減少していた。 On the 27th day, the number of sneezes and snouts was measured for 10 minutes immediately after nasal administration. The result is shown in FIG. In the IMO group, both sneezing and snoring decreased.
次いで、経鼻投与１２時間後に血清および頚部リンパ節を採取した。血清については、上記実施例１と同様の操作により、ＯＶＡ特異的ＩｇＥおよびＩｇＧ１産生量を測定した。結果を図４に示す。血清中のＩｇＥおよびＩｇＧ１産生量は、ＩＭＯ摂取群におい低減していた。 Serum and cervical lymph nodes were then collected 12 hours after nasal administration. For serum, production of OVA-specific IgE and IgG1 was measured in the same manner as in Example 1 above. The results are shown in FIG. Serum IgE and IgG1 production was reduced in the IMO group.
頚部リンパ節については、スライドガラスを用いてすりつぶし、細胞浮遊液を調製した。調製した浮遊液をナイロンウールカラムに添加し、３７℃にて５％ＣＯ２条件下で１時間静置した。１０ｍｌのＲＰＭＩ１６４０培地（ＳＩＧＭＡ社製）によってナイロンウールカラムから溶出させることにより、Ｔ細胞を豊富に含む細胞懸濁液を得た。得られた懸濁液５×１０５細胞を、２００μｇのＯＶＡおよび抗原提示細胞としてマイトマイシンＣ処理した脾臓細胞浮遊液５×１０５細胞とともにＣＯ２条件下で３７℃にて４８時間培養した。培養後、回収した上清中のＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１３濃度を、上記実施例１と同様の操作により測定した。その結果を図５に示す。ＩＭＯ摂取により、ＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１３の濃度が低減していた。
The cervical lymph nodes were ground using a glass slide to prepare a cell suspension. The prepared suspension was added to a nylon wool column and allowed to stand at 37 ° C. under 5% CO 2 condition for 1 hour. By eluting from a nylon wool column with 10 ml of RPMI 1640 medium (manufactured by SIGMA), a cell suspension rich in T cells was obtained. The obtained
以上の結果から、ＩＭＯ摂取により、ＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１３産生が抑制されると同時に、ＩｇＥ量も低下し、さらにアレルギー症状であるくしゃみ・鼻かきを緩和することができる。 From the above results, by taking IMO, IL-4, IL-5, and IL-13 production are suppressed, and at the same time, the amount of IgE is reduced, and allergy symptoms such as sneezing and snoring can be alleviated. .
本発明のアレルギー抑制剤は、生体内における抗原特異的ＩｇＥ、ＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１３の産生を低下させることが可能であり、アレルギー反応の抑制に有用である。そのため、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息などの各種アレルギー疾患の予防・治療に用いることができる。特に、アレルギー性鼻炎の症状の緩和に有用である。また、本発明のアレルギー抑制剤は、従来から食品として用いられている糖を主成分とし、安全であることが知られているため、医薬品としてだけでなく、健康食品としても利用可能である。 The allergy-suppressing agent of the present invention can reduce the production of antigen-specific IgE, IL-4, IL-5, and IL-13 in vivo, and is useful for suppressing allergic reactions. Therefore, it can be used for prevention and treatment of allergic diseases such as allergic rhinitis, atopic dermatitis, bronchial asthma and the like. It is particularly useful for alleviating symptoms of allergic rhinitis. Moreover, since the allergy suppressing agent of the present invention is known to be safe with saccharides conventionally used as food as the main ingredient, it can be used not only as a pharmaceutical but also as a health food.
Claims (7)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005058884A JP4873874B2 (en) | 2005-03-03 | 2005-03-03 | Allergy suppressant |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005058884A JP4873874B2 (en) | 2005-03-03 | 2005-03-03 | Allergy suppressant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2006241067A JP2006241067A (en) | 2006-09-14 |
| JP4873874B2 true JP4873874B2 (en) | 2012-02-08 |
Family
ID=37047831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2005058884A Active JP4873874B2 (en) | 2005-03-03 | 2005-03-03 | Allergy suppressant |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4873874B2 (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101215338B (en) * | 2007-01-05 | 2010-09-15 | 庄茅 | Iron isomaltum oligosaccharide and preparing method thereof |
| JP6742981B2 (en) * | 2015-02-25 | 2020-08-19 | 株式会社林原 | Immunomodulator and its use |
| JP2017039720A (en) * | 2015-08-21 | 2017-02-23 | 公益財団法人東洋食品研究所 | Anti-type I allergy inhibitor and method of using the anti-type I allergy inhibitor |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4024454B2 (en) * | 2000-03-31 | 2007-12-19 | 日本甜菜製糖株式会社 | IgE antibody production reducing agent and allergic constitution improving agent |
-
2005
- 2005-03-03 JP JP2005058884A patent/JP4873874B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2006241067A (en) | 2006-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Serrano et al. | Liposomal lactoferrin as potential preventative and cure for COVID-19 | |
| JP5696168B2 (en) | Use of beta-hydroxy-beta-methylbutyrate to regulate imbalances in type 1 and type 2 cytokine production | |
| EP3116529B1 (en) | Interleukin-2 for use in treating food allergy | |
| Al-Beltagi et al. | COVID-19 disease and autoimmune disorders: A mutual pathway | |
| JP4873874B2 (en) | Allergy suppressant | |
| US12023347B2 (en) | Composition with non-digestible oligosaccharides for attenuating nasal epithelial inflammation | |
| Scadding | Allergic rhinitis | |
| JP4024454B2 (en) | IgE antibody production reducing agent and allergic constitution improving agent | |
| JP5167480B2 (en) | Allergy prevention method or treatment method, food and drink, and oral medicine | |
| US20190167738A1 (en) | Compositions containing euglena gracilis for viral protection and related methods | |
| Landau | Paediatric basis of adult lung disease | |
| Uğuz et al. | The effect of cetirizine on IFN-gamma and IL-10 production in children with allergic rhinitis | |
| Isaksson et al. | Patch-testing with serial dilutions of tixocortol pivalate and potential cross-reactive substances | |
| Zitt | Symposium Cont. The Role of Nonsedating Antihistamines in Asthma Therapy. | |
| Chanarin et al. | Asthma: basis and management at different ages | |
| Zhang et al. | Effects of Huaiqihuang Granule on immunoglobulin, T lymphocyte subsets and cytokines in children with cough variant asthma | |
| US20070207169A1 (en) | Early childhood infection with human herpes virus type 6 (hhv-6) as a protection against the development of ige sensitization, atopic disease and allergy in young children | |
| Obraztsova et al. | Interferon status in children during acute respiratory infections. Therapy with interferon | |
| Tamaoki | Role of a Th2 cytokine inhibitor in asthma treatment | |
| Rhinitis | GK SCADDING | |
| JP2007197331A (en) | Composition for ameliorating allergic physical constitution | |
| Can et al. | Mast cell stabilizers in the treatment of allergic rhinitis | |
| Qian et al. | S. 134. IFN-γ-dependent Immune Regulation is Mediated by Organ Stromal Cells | |
| Shruthi | A prospective comparative study of efficacy and tolerability of doxofylline over other methylxanthines in mild to moderate persistent bronchial asthma in a tertiary care hospital |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080130 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080227 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20101111 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20110322 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20110322 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110705 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110830 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20110830 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20111115 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20111122 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141202 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4873874 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |