JP4851003B2 - Preventive and therapeutic agents for diseases based on liver damage - Google Patents

Description

【００１７】
〔式中、Ｒａは式
【００１８】
【化７】

【００１９】
〔式（ａ）および（ｂ）中、Ｒは水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはアラルキルを示すか、あるいは式
【００２０】
【化８】

【００２１】
（式中、Ｒ⁶は水素、アルキルまたは式：−ＮＲ⁸Ｒ⁹（ここで、Ｒ⁸、Ｒ⁹は同一または異なって水素、アルキル、アラルキルまたはフェニルを示す。）を示し、Ｒ⁷は水素、アルキル、アラルキル、フェニル、ニトロまたはシアノを示す。または、Ｒ⁶とＲ⁷は結合して環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基を示す。）を示す。
【００２２】
Ｒ¹は水素、アルキルまたは環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルもしくはアラルキルを示す。
【００２３】
または、ＲとＲ¹は結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基を示す。
【００２４】
Ｒ²は水素またはアルキルを示す。
【００２５】
Ｒ³、Ｒ⁴は同一または異なって水素、アルキル、アラルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ、シアノ、アシル、メルカプト、アルキルチオ、アラルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイルまたはアジドを示す。
【００２６】
Ａは式
【００２７】
【化９】

【００２８】
（式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹は同一または異なって水素、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。または、Ｒ¹⁰とＲ¹¹は結合してシクロアルキルを形成する基を示す。ｌ、ｍ、ｎはそれぞれ０または１〜３の整数を示す。）を示す。
【００２９】
式（ｃ）中、Ｌは水素、アルキル、アミノアルキル、モノ・ジアルキルアミノアルキル、テトラヒドロフルフリル、カルバモイルアルキル、フタルイミドアルキル、アミジノを示すか、あるいは式
【００３０】
【化１０】

【００３１】
（式中、Ｂは水素、アルキル、アルコキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルカノイルオキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、α−アミノベンジル、フリル、ピリジル、フェニル、フェニルアミノ、スチリルまたはイミダゾピリジルを示す。
【００３２】
Ｑ¹は水素、ハロゲン、水酸基、アラルキルオキシまたはチエニルメチルを示す。
【００３３】
Ｗはアルキレンを示す。
【００３４】
Ｑ²は水素、ハロゲン、水酸基またはアラルキルオキシを示す。
【００３５】
Ｘはアルキレンを示す。
【００３６】
Ｑ³は水素、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、ニトロ、アミノ、２，３−ジヒドロフリルまたは５−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イルを示す。
【００３７】
Ｙは単結合、アルキレンまたはアルケニレンを示す。）を示す。
【００３８】
また、式（ｃ）中、破線は一重結合または二重結合を示す。
【００３９】
Ｒ⁵は水素、水酸基、アルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルカノイルオキシまたはアラルキルオキシカルボニルオキシを示す。〕
Ｒｂは水素、アルキル、アラルキル、アミノアルキルまたはモノ・ジアルキルアミノアルキルを示す。
【００４０】
Ｒｃは置換基を有していてもよい含窒素複素環を示す。〕
により表されるアミド化合物、その異性体および／またはその製薬上許容されうる酸付加塩である上記（１）記載の肝臓障害に基づく疾患の予防・治療剤。
（３）Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が、（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンおよび／またはその製薬上許容されうる酸付加塩である上記（１）記載の肝臓障害に基づく疾患の予防・治療剤。
（４）肝臓障害に基づく疾患が肝虚血−再灌流障害に基づく疾患である上記（１）〜（３）記載の肝臓障害に基づく疾患の予防・治療剤。
（５）肝臓障害に基づく疾患が肝臓保存剤としての使用である上記（１）〜（３）記載の肝臓障害に基づく疾患の予防・治療剤。
【００４１】
【発明の実施の形態】
本発明において「臓器障害に基づく疾患」とは、各種の原因により生じる種々の臓器障害を意味し、例えば、肝不全、腎不全等の各種臓器不全をいう。また、特に、虚血に伴う臓器障害であって、心臓、脳、肝臓、腎臓、膵臓、消化管等の臓器障害が含まれる。さらに、虚血に伴う各種の原因によるショック時、血流量低下に基づく低酸素状態の持続により引き起こされる臓器障害等も含まれ、エンドトキシンショック等によりもたらされる多臓器不全も含まれる。
特に、本発明はこれらの「臓器障害に基づく疾患」のうち、「肝臓障害に基づく疾患」に関するものである。
「虚血−再灌流障害」とは、各種の梗塞、手術、移植、血栓溶解療法、血管再建術等の原因により局所の血流が途絶え虚血状態に陥った後、再び血流が再開され再灌流された際に生じる組織損傷、組織・臓器の機能障害を意味する。
特に、本発明はこれらの「虚血−再灌流障害」のうち、「肝虚血−再灌流障害」に関するものである。
「虚血−再灌流障害に基づく疾患」とは、上記虚血−再灌流障害により各種組織および臓器（心臓、脳、肝臓、腎臓、膵臓、消化管等）に認められ、例えば、心不全、再灌流不整脈、肝不全、腎不全等、およびこれらの疾患に付随する病態を包含する。
特に、本発明はこれらの「虚血−再灌流障害に基づく疾患」のうち、「肝虚血−再灌流障害に基づく疾患」に関するものである。
【００４２】
本発明において使用される「Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物」としては、Ｒｈｏキナーゼ阻害作用を有するものであればいかなるものでもよい。〔本発明において、Ｒｈｏキナーゼとは、Ｒｈｏの活性化に伴い活性化されるセリン／スレオニンキナーゼを意味する。例えば、ＲＯＫα（ＲＯＣＫII：Leung, T.ら, J.Biol.Chem.,270,29051-29054,1995）、ｐ１６０ＲＯＣＫ（ＲＯＫβ、ＲＯＣＫ−I ：Ishizaki,T.ら, The EMBO J.,15(8),1885-1893, 1996）およびその他のセリン／スレオニンキナーゼ活性を有するタンパク質が挙げられる。〕
【００４３】
本発明において使用されるＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物として、具体的には、上記ＷＯ９８／０６４３３号、ＷＯ９７／２８１３０号、Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 385(1), Suppl., R219, (1998)、 ＷＯ００／５７９１４号および特開２０００−４４５１３号に記載のアミド化合物、イソキノリンスルホンアミド誘導体、イソキノリン誘導体およびビニルベンゼン誘導体や桂皮酸誘導体が挙げられる。
【００４４】
たとえば、前記アミド化合物としては上記一般式（Ｉ）により表される化合物が、前記イソキノリンスルホンアミド誘導体としては塩酸ファスジル〔ヘキサヒドロ−１−（５−イソキノリニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ジアゼピン〕等が、また、前記イソキノリン誘導体としては、ヘキサヒドロ−１−〔（４−メチル−５−イソキノリニル）スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩、（Ｓ）−（＋）−ヘキサヒドロ−２−メチル−１−〔（４−メチル−５−イソキノリニル）スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩、ヘキサヒドロ−７−メチル−１−〔（４−メチル−５−イソキノリニル）スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩、ヘキサヒドロ−５−メチル−１−〔（４−メチル−５−イソキノリニル）スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ジアゼピン二塩酸塩、ヘキサヒドロ−２−メチル−１−〔（４−メチル−５−イソキノリニル）スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩、（Ｒ）−（−）−ヘキサヒドロ−２−メチル−１−〔（４−メチル−５−イソキノリニル）スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩、（Ｒ）−（＋）−ヘキサヒドロ−５−メチル−１−〔（４−メチル−５−イソキノリニル）スルホニル〕−１Ｈ−１，４−ジアゼピン塩酸塩等が挙げられる。
さらに、前記ビニルベンゼン誘導体や桂皮酸誘導体としては、エタクリン酸、４−［２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）アクリロイル］桂皮酸等が挙げられる。
【００４５】
特に好ましくは、一般式（Ｉ）により表されるアミド化合物である。
また、本発明においては、１種類のＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を単独で含めることも、また必要に応じて数種類を併用して含めることもできる。
【００４６】
本明細書中、一般式（Ｉ）の各記号の定義は次の通りである。
【００４７】
Ｒ、Ｒ¹におけるアルキルとは炭素数１〜１０個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルであって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられ、炭素数１〜４個のアルキルが好ましい。
【００４８】
Ｒ、Ｒ¹におけるシクロアルキルとはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の炭素数３〜７個のシクロアルキルを示す。
【００４９】
Ｒ、Ｒ¹におけるシクロアルキルアルキルとはシクロアルキル部が前記炭素数３〜７個のシクロアルキルであり、アルキル部が炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等）であるシクロアルキルアルキルであって、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロぺンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロぺンチルプロピル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルプロピル、シクロプロピルブチル、シクロぺンチルブチル、シクロヘキシルブチル、シクロヘプチルブチル、シクロプロピルヘキシル、シクロぺンチルヘキシル、シクロヘキシルヘキシル、シクロヘプチルヘキシル等が挙げられる。
【００５０】
Ｒ、Ｒ¹におけるアラルキルとは、アルキル部として炭素数１〜４個のアルキルを有するものであって、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル等のフェニルアルキルを示す。
【００５１】
Ｒ、Ｒ¹における環上に置換基を有していてもよいシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、アラルキルの置換基とは、ハロゲン（塩素、臭素、フッ素、ヨウ素）、アルキル（Ｒ、Ｒ¹におけるアルキルと同義）、アルコキシ（炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシであって、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等を示す。）、アラルキル（Ｒ、Ｒ¹におけるアラルキルと同義）、ハロアルキル（Ｒ、Ｒ¹において示したアルキルに１〜５個のハロゲンが置換したものであり、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル等を示す。）、ニトロ、アミノ、シアノ、アジド等が挙げられる。
【００５２】
ＲとＲ¹が結合して隣接する窒素原子とともに環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含んでいてもよい複素環を形成する基としては、５〜６員環、これらの結合環が好適であり、具体的には１−ピロリジニル、ピぺリジノ、１−ピぺラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、１−イミダゾリル、２，３−ジヒドロチアゾール−３−イル等が例示される。また、置換基を有していてもよい窒素原子における置換基としてはアルキル、アラルキル、ハロアルキル等が挙げられる。ここで、アルキル、アラルキル、ハロアルキルはＲ、Ｒ¹において示したものと同義である。
【００５３】
Ｒ²におけるアルキルとはＲ、Ｒ¹におけるアルキルと同義である。
【００５４】
Ｒ³、Ｒ⁴におけるハロゲン、アルキル、アルコキシ、アラルキルはＲ、Ｒ¹において示したものと同義である。
【００５５】
Ｒ³、Ｒ⁴におけるアシルとは炭素数２〜６個のアルカノイル（アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイル等）、ベンゾイル、またはアルカノイル部が炭素数２〜４個のフェニルアルカノイル（フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリル等）を示す。
【００５６】
Ｒ³、Ｒ⁴におけるアルキルアミノとは、アルキル部に炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルを有するアルキルアミノであって、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、第２級ブチルアミノ、第３級ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等を示す。
【００５７】
Ｒ³、Ｒ⁴におけるアシルアミノとは、アシルとして炭素数２〜６個のアルカノイル、ベンジル、またはアルカノイル部が炭素数２〜４個のフェニルアルカノイル等を有するアシルアミノであって、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、バレリルアミノ、ピバロイルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアセチルアミノ、フェニルプロピオニルアミノ、フェニルブチリルアミノ等を示す。
【００５８】
Ｒ³、Ｒ⁴におけるアルキルチオとは、アルキル部に炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルを有するアルキルチオであって、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、第２級ブチルチオ、第３級ブチルチオ、ぺンチルチオ、ヘキシルチオ等を示す。
【００５９】
Ｒ³、Ｒ⁴におけるアラルキルオキシとは、そのアルキル部に炭素数１〜４個のアルキルを有するアラルキルを有するものであって、ベンジルオキシ、１−フェニルエチルオキシ、２−フェニルエチルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ、４−フェニルブチルオキシ等を示す。
【００６０】
Ｒ³、Ｒ⁴におけるアラルキルチオとは、そのアルキル部に炭素数１〜４個のアルキルを有するアラルキルを有するものであって、ベンジルチオ、１−フェニルエチルチオ、２−フェニルエチルチオ、３−フェニルプロピルチオ、４−フェニルブチルチオ等を示す。
【００６１】
Ｒ³、Ｒ⁴におけるアルコキシカルボニルとは、アルコキシ部に炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを有するものであって、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第２級ブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ぺンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等を示す。
【００６２】
Ｒ³、Ｒ⁴におけるアルキルカルバモイルとは、炭素数１〜４個のアルキルでモノまたはジ置換されたカルバモイルであって、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジブチルカルバモイル等を示す。
【００６３】
Ｒ⁵におけるアルコキシとはＲ、Ｒ¹におけるアルコキシと同義である。
【００６４】
Ｒ⁵におけるアルコキシカルボニルオキシとは、アルコキシ部に炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを有するものであって、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、第２級ブトキシカルボニルオキシ、第３級ブトキシカルボニルオキシ、ぺンチルオキシカルボニルオキシ、ヘキシルオキシカルボニルオキシ等を示す。
【００６５】
Ｒ⁵におけるアルカノイルオキシとは、アルカノイル部に炭素数２〜６個のアルカノイルを有するものであって、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイルオキシ等を示す。
【００６６】
Ｒ⁵におけるアラルキルオキシカルボニルオキシとは、そのアルキル部に炭素数１〜４個のアルキルを有するアラルキルを有するものであって、ベンジルオキシカルボニルオキシ、１−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ、２−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ、３−フェニルプロピルオキシカルボニルオキシ、４−フェニルブチルオキシカルボニルオキシ等を示す。
【００６７】
Ｒ⁶におけるアルキルはＲ、Ｒ¹におけるアルキルと同義である。また、Ｒ⁸、Ｒ⁹におけるアルキルはＲ、Ｒ¹におけるアルキルと同義であり、Ｒ⁸、Ｒ⁹におけるアラルキルはＲ、Ｒ¹におけるアラルキルと同義である。
【００６８】
Ｒ⁷におけるアルキルはＲ、Ｒ¹におけるアルキルと同義であり、Ｒ⁷におけるアラルキルはＲ、Ｒ¹におけるアラルキルと同義である。
【００６９】
Ｒ⁶とＲ⁷が結合して環中にさらに酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を含有していてもよい複素環を形成する基とは、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、イミダゾリン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、１，３−オキサゾリン−２−イル、１，３−チアゾリン−２−イルまたはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、フェニル、アラルキル等の置換基を有していてもよいベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル等が挙げられる。ここで、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アラルキルとはＲ、Ｒ¹において示したものと同義である。
【００７０】
また、上記の置換基を有していてもよい窒素原子における置換基としては、アルキル、アラルキル、ハロアルキル等が挙げられる。ここで、アルキル、アラルキル、ハロアルキルとはＲ、Ｒ¹において示したものと同義である。
【００７１】
Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹におけるヒドロキシアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに１〜３個のヒドロキシが置換したものであり、たとえばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル等が挙げられる。Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹におけるアルキルはＲ、Ｒ¹におけるアルキルと同義であり、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹におけるハロアルキル、アルコキシカルボニルはＲ、Ｒ¹において示したものと同義であり、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹におけるアラルキルはＲ、Ｒ¹におけるアラルキルと同義である。Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹が結合して形成するシクロアルキルもＲ、Ｒ¹におけるシクロアルキルと同義である。
【００７２】
ＬにおけるアルキルはＲ、Ｒ¹におけるアルキルと同義である。
【００７３】
Ｌにおけるアミノアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルにアミノが置換したものであり、たとえばアミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、６−アミノヘキシル等が挙げられる。
【００７４】
Ｌにおけるモノ・ジアルキルアミノアルキルとは、炭素数１〜４個のアルキルでモノまたはジ置換されたアミノアルキルであって、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、ジプロピルアミノメチル、ブチルアミノメチル、ジブチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル等を示す。
【００７５】
Ｌにおけるカルバモイルアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルにカルバモイルが置換したものであり、たとえばカルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、１−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、４−カルバモイルブチル、５−カルバモイルペンチル、６−カルバモイルヘキシル等が挙げられる。
【００７６】
Ｌにおけるフタルイミドアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルにフタルイミドが置換したものであり、たとえばフタルイミドメチル、２−フタルイミドエチル、１−フタルイミドエチル、３−フタルイミドプロピル、４−フタルイミドブチル、５−フタルイミドペンチル、６−フタルイミドヘキシル等が挙げられる。
【００７７】
ＢにおけるアルキルはＲ、Ｒ¹におけるアルキルと同義である。
【００７８】
ＢにおけるアルコキシはＲ、Ｒ¹におけるアルコキシと同義である。
【００７９】
ＢにおけるアラルキルはＲ、Ｒ¹におけるアラルキルと同義である。
【００８０】
ＢにおけるアラルキルオキシはＲ³，Ｒ⁴におけるアラルキルオキシと同義である。
【００８１】
ＢにおけるアミノアルキルはＬにおけるアミノアルキルと同義である。
【００８２】
ＢにおけるヒドロキシアルキルはＲ¹⁰、Ｒ¹¹におけるヒドロキシアルキルと同義である。
【００８３】
Ｂにおけるアルカノイルオキシアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに炭素数２〜６個のアルカノイル部を有するアルカノイルオキシが置換したものであって、たとえばアセチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシエチル、プロピオニルオキシエチル、ブチリルオキシエチル、バレリルオキシエチル、ピバロイルオキシエチル等が挙げられる。
【００８４】
Ｂにおけるアルコキシカルボニルアルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに炭素数１〜６個のアルコキシ部を有するアルコキシカルボニルが置換したものであって、たとえばメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカルボニルメチル、イソプロポキシカルボニルメチル、ブトキシカルボニルメチル、イソブトキシカルボニルメチル、第２級ブトキシカルボニルメチル、第３級ブトキシカルボニルメチル、ぺンチルオキシカルボニルメチル、ヘキシルオキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、プロポキシカルボニルエチル、イソプロポキシカルボニルエチル、ブトキシカルボニルエチル、イソブトキシカルボニルエチル、第２級ブトキシカルボニルエチル、第３級ブトキシカルボニルエチル、ぺンチルオキシカルボニルエチル、ヘキシルオキシカルボニルエチル等が挙げられる。
【００８５】
Ｑ¹、Ｑ²、Ｑ³におけるハロゲンはＲ、Ｒ¹におけるハロゲンと同義である。
【００８６】
Ｑ¹、Ｑ²におけるアラルキルオキシはＲ³、Ｒ⁴におけるアラルキルオキシと同義である。
【００８７】
Ｑ³におけるアルコキシはＲ、Ｒ¹におけるアルコキシと同義である。
【００８８】
Ｗ、Ｘ、Ｙにおけるアルキレンとは炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキレンであって、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等を示す。
【００８９】
Ｙにおけるアルケニレンとは炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニレンであって、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン等を示す。
【００９０】
ＲｂにおけるアルキルとはＲ、Ｒ¹におけるアルキルと同義である。
【００９１】
ＲｂにおけるアラルキルとはＲ、Ｒ¹におけるアラルキルと同義である。
【００９２】
ＲｂにおけるアミノアルキルとはＬにおけるアミノアルキルと同義である。
【００９３】
Ｒｂにおけるモノ・ジアルキルアミノアルキルとはＬにおけるモノ・ジアルキルアミノアルキルと同義である。
【００９４】
Ｒｃにおける含窒素複素環とは、単環の場合、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、ピラゾール、トリアゾールを示し、縮合環の場合、ピロロピリジン（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン等）、ピラゾロピリジン（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｂ〕ピリジン等）、イミダゾピリジン（１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン等）、ピロロピリミジン（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン、１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン等）、ピラゾロピリミジン（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン等）、イミダゾピリミジン（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン、１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｄ〕ピリミジン等）、ピロロトリアジン（ピロロ〔１，２−ａ〕−１，３，５−トリアジン、ピロロ〔２，１−ｆ〕−１，２，４−トリアジン）、ピラゾロトリアジン（ピラゾロ〔１，５−ａ〕−１，３，５−トリアジン等）、トリアゾロピリジン（１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン等）、トリアゾロピリミジン（１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリミジン、１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン等）、シンノリン、キナゾリン、キノリン、ピリドピリダジン（ピリド〔２，３−ｃ〕ピリダジン等）、ピリドピラジン（ピリド〔２，３−ｂ〕ピラジン等）、ピリドピリミジン（ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン、ピリド〔３，２−ｄ〕ピリミジン等）、ピリミドピリミジン（ピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン、ピリミド〔５，４−ｄ〕ピリミジン等）、ピラジノピリミジン（ピラジノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン等）、ナフチリジン（１，８−ナフチリジン等）、テトラゾロピリミジン（テトラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン等）、チエノピリジン（チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン等）、チエノピリミジン（チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン等）、チアゾロピリジン（チアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン、チアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン等）、チアゾロピリミジン（チアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン、チアゾロ〔５，４−ｄ〕ピリミジン等）、オキサゾロピリジン（オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン、オキサゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン等）、オキサゾロピリミジン（オキサゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン、オキサゾロ〔５，４−ｄ〕ピリミジン等）、フロピリジン（フロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、フロ〔３，２−ｂ〕ピリジン等）、フロピリミジン（フロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、フロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン等)、２，３−ジヒドロピロロピリジン（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｂ〕ピリジン等）、２，３−ジヒドロピロロピリミジン（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン等）、５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン等が挙げられ、これらの環が水素添加されている芳香族環を形成する場合、環中の炭素原子がカルボニルでもよく、たとえば２，３−ジヒドロ−２−オキソピロロピリジン、２，３−ジヒドロ−２，３−ジオキソピロロピリジン、７，８−ジヒドロ−７−オキソ−１，８−ナフチリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−７−オキソ−１，８−ナフチリジン等も含まれる。好ましくはピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジンである。
【００９５】
また、これらの環はハロゲン、アルキル、アルコキシ、アラルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ホルミル、アシル、アミノアルキル、モノまたはジアルキルアミノアルキル、アジド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルコキシアルキル（メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル等）、置換基を有していてもよいヒドラジノ等の置換基によって置換されていてもよい。
【００９６】
ここで、置換基を有していてもよいヒドラジノの置換基としては、アルキル、アラルキル、ニトロ、シアノ等が挙げられるが、アルキル、アラルキルはＲ、Ｒ¹におけるアルキル、アラルキルと同義であり、たとえばメチルヒドラジノ、エチルヒドラジノ、ベンジルヒドラジノ等が例示される。
【００９７】
一般式（Ｉ）で示される化合物としては、具体的には次の化合物を挙げることができる。
（１）４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３）１−ベンゾイル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４）１−プロピル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５）１−〔３−（２−（２−チエニルメチル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（６）４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（７）１−ベンジル−４−（４−ピリジルカルバモイル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
（８）３−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（９）１−ベンジル−３−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１０）１−（２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）エチル）−４−（Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−ベンジルカルバモイル）ピリジン
（１１）１−ホルミル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１２）４−（３−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１３）１−イソプロピル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１４）１−メチル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１５）１−ヘキシル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１６）１−ベンジル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１７）１−（２−フェニルエチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１８）１−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（１９）１−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２０）１−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
【００９８】
（２１）１−ジフェニルメチル−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２２）１−〔２−（４−（５−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イル）フェニル）エチル〕−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２３）１−（４−（４，５−ジヒドロ−２−フリル）フェニル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２４）１−（２−ニトロフェニル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２５）１−（２−アミノフェニル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２６）１−ニコチノイル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２７）１−イソニコチノイル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２８）１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（２９）１−アセチル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３０）１−（３−（４−フルオロベンゾイル）プロピル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３１）１−（３−（４−フルオロベンゾイル）プロピル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３２）１−（１−（４−ヒドロキシベンゾイル）エチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３３）１−（１−（４−ベンジルオキシベンゾイル）エチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３４）１−（２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３５）１−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３６）１−（１−メチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３７）１−シンナミル−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３８）１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（３９）１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−４−（３−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４０）１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
【００９９】
（４１）１−（２−フェニルエチル）−４−〔Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル〕ピペリジン
（４２）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４３）１−（３−クロロフェニル）カルバモイル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４４）１−〔Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル〕ピペリジン
（４５）１−メチル−４−（４−ピリジルカルバモイル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
（４６）１−ニコチノイル−３−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４７）１−〔２−（４−フルオロベンゾイル）エチル〕−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４８）１−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−３−カルボニル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（４９）１−（４−ニトロベンジル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５０）１−ヘキシル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５１）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（２−クロロ−４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５２）４−（２−クロロ−４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５３）１−（２−クロロニコチノイル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５４）３−（２−クロロ−４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５５）１−（４−フタルイミドブチル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５６）１−（３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシシンナモイル）−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５７）１−カルバモイルメチル−４−（４−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５８）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−ニトロ−２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（５９）４−（５−ニトロ−２−ピリジルカルバモイル）ピペリジン
（６０）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
【０１００】
（６１）トランス−４−アミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６２）トランス−４−ホルムアミドメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６３）トランス−４−ジメチルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６４）Ｎ−ベンジリデン−トランス−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキシルメチルアミン
（６５）トランス−４−ベンジルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６６）トランス−４−イソプロピルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６７）トランス−４−ニコチノイルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６８）トランス−４−シクロヘキシルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６９）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミド−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７０）トランス−４−アミノ−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７１）トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７２）トランス−４−アミノメチル−シス−２−メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７３）（＋）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドプロピル）−１−シクロヘキサンカルボン酸
（７４）（＋）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７５）（−）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７６）（＋）−トランス−４−（１−アミノプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７７）（−）−トランス−４−（１−アミノプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７８）（−）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（７９）（＋）−トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８０）（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
【０１０１】
（８１）（−）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８２）トランス−４−（４−クロロベンゾイル）アミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８３）トランス−４−アミノメチル−１−（２−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８４）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（２−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８５）トランス−４−メチルアミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８６）トランス−４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８７）トランス−４−アミノメチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（８８）トランス−４−アミノメチル−１−〔（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）カルバモイル〕シクロヘキサン
（８９）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９０）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−〔（３−ベンジルオキシ−２−ピリジル）カルバモイル〕シクロヘキサン
（９１）トランス−４−フタルイミドメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９２）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（３−メチル−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９３）トランス−４−アミノメチル−１−（３−メチル−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９４）４−（トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチルシクロヘキシルカルボニル）アミノ−２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド
（９５）４−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）アミノ−２，６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド
（９６）トランス−４−アミノメチル−１−（２−メチル−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９７）トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９８）トランス−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（９９）トランス−４−（２−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１００）トランス−４−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
【０１０２】
（１０１）トランス−４−（１−アミノプロピル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０２）トランス−４−アミノメチル−トランス−１−メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０３）トランス−４−ベンジルアミノメチル−シス−２−メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０４）トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミド−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０５）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１−（Ｎ−メチル−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０６）トランス−４−（１−アセタミド−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（１０７）トランス−Ｎ−（６−アミノ−４−ピリミジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１０８）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１０９）（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１０）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１１）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１１２）（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１３）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１４）（＋）−トランス−Ｎ−（２−アミノ−４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１５）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１１６）（＋）−トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１７）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１１８）トランス−Ｎ−（４−ピリミジニル）−４−アミノメチルシクロへキサンカルボキサミド
（１１９）トランス−Ｎ−（３−アミノ−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２０）トランス−Ｎ−（７Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｄ〕ピリミジン−６−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
【０１０３】
（１２１）トランス−Ｎ−（３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン−７−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２２）トランス−Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２３）トランス−Ｎ−（１Ｈ−５−ピラゾリル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２４）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２５）トランス−Ｎ−（４−ピリダジニル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２６）トランス−Ｎ−（７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２７）トランス−Ｎ−（２−アミノ−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２８）トランス−Ｎ−（チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１２９）トランス−Ｎ−（５−メチル−１，２，４−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３０）トランス−Ｎ−（３−シアノ−５−メチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３１）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１３２）トランス−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３３）トランス−Ｎ−（２，６−ジアミノ−４−ピリミジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３４）（＋）−トランス−Ｎ−（７−メチル−１，８−ナフチリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１３５）トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３６）（＋）−トランス−Ｎ−（１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１３７）トランス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ベンジルアミノ−４−ピリジル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１３８）トランス−Ｎ−（２−アジド−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１３９）トランス−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４０）トランス−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０１０４】
（１４１−１）トランス−Ｎ−（２−カルボキシ−４−ピリジル）−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４１−２）（Ｒ）−（＋）−トランス−Ｎ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１４２）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４３）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４４）トランス−Ｎ−（４−ピリジル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４５）トランス−Ｎ−（１−メチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（グアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１４６）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４７）トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４８）トランス−Ｎ−（２−アミノ−４−ピリジル）−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１４９）トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（２−イミダゾリン−２−イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１５０）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（３−ベンジルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５１）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（３−フェニルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５２）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（３−プロピルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５３）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（３−オクチルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５４）トランス−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチルピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（２−ベンジル−３−エチルグアニジノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１５５）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（イミダゾール−２−イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１５６）トランス−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（チアゾール−２−イル）アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド
（１５７）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１５８）Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）ベンズアミド
（１５９）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−２−ベンジルオキシベンズアミド
（１６０）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−２−エトキシベンズアミド
【０１０５】
（１６１）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−ニトロベンズアミド
（１６２）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−３−アミノ−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１６３）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−クロロベンズアミド
（１６４）Ｎ−（４−ピリジル）−３−アミノメチルベンズアミド
（１６５）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１６６）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１６７）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチルベンズアミド
（１６８）Ｎ−（４−ピリジル）−４−グアニジノメチルベンズアミド
（１６９）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−フルオロベンズアミド
（１７０）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチルベンズアミド
（１７１）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−２−ヒドロキシベンズアミド
（１７２）Ｎ−（４−ピリジル）−４−（２−アミノエチル）ベンズアミド
（１７３）Ｎ−（４−ピリジル）−４−アミノメチル−３−ニトロベンズアミド
（１７４）Ｎ−（４−ピリジル）−３−アミノ−４−アミノメチルベンズアミド
（１７５）（Ｓ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１７６）（Ｓ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−２−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１７７）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−２−クロロベンズアミド
（１７８）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−（３−プロピルグアニジノ）エチル）ベンズアミド
（１７９）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−アジドベンズアミド
（１８０）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−２−ニトロベンズアミド
【０１０６】
（１８１）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−エトキシベンズアミド
（１８２）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）ベンズアミド
（１８３）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−アジドベンズアミド
（１８４）（Ｒ）−（−）−Ｎ−（４−ピリジル）−４−（１−アミノエチル）−３−ヒドロキシベンズアミド
（１８５）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノメチル−３−ニトロベンズアミド
（１８６）（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−グアニジノエチル）−３−ニトロベンズアミド
（１８７）（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−２−ニトロベンズアミド
（１８８）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−グアニジノベンズアミド
（１８９）（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノエチル）−３−ニトロベンズアミド
（１９０）（Ｒ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−グアニジノエチル）ベンズアミド
（１９１）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
（１９２）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−アミノメチル−３−ニトロベンズアミド
（１９３）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９４）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９５）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−アミノアセチル−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９６）Ｎ−（１−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９７）Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９８）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（１９９）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−アミジノ−４−ピペリジンカルボキサミド
（２００）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジンカルボキサミド
【０１０７】
（２０１）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−ベンジル−４−ピペリジンカルボキサミド
（２０２）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（２０３）Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−４−イル）−１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジンカルボキサミド
（２０４）Ｎ−（１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−４−イル）−４−（１−アミノ−１−メチルエチル）ベンズアミド
好ましくは、化合物（８０）、（１０９）、（１１０）、（１１２）、（１１５）、（１４２）、（１４３）、（１４４）、（１４５）、（１５３）、（１５７）、（１６３）、（１６５）、（１６６）および（１７９）が挙げられる。
【０１０８】
本発明において使用され得るＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物は製薬上許容される酸付加塩でも良く、その酸とは塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、クエン酸、酒石酸、サリチル酸等の有機酸が挙げられる。また、カルボキシル基を有する化合物は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属との塩、リジン等のアミノ酸との塩とすることもできる。さらに、それらの１水和物、２水和物、１／２水和物、１／３水和物、１／４水和物、２／３水和物、３／２水和物、６／５水和物等も本発明に含まれる。
【０１０９】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、例えば特開昭６２−８９６７９号、特開平３−２１８３５６号、特開平５−１９４４０１号、特開平６−４１０８０号、ＷＯ９５／２８３８７号、ＷＯ９８／０６４３３号等に記載されている方法により合成することができる。
【０１１０】
上述のＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物に光学異性体、そのラセミ体またはシス−トランス異性体が存在する場合には、本発明においてはこれらすべてを使用することができ、これらの異性体は常法により単離するか、各異性体原料を用いることによって製造することができる。
【０１１１】
また、本発明においては、１種類のＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を単独で含めることも、また必要に応じて数種類を併用して含めることもできる。
【０１１２】
本発明の臓器障害に基づく疾患の予防・治療剤は、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物を含有し、更に必要に応じて製剤上許容し得る担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、溶解補助剤等）と混合して調製された、各種固形製剤、半固形製剤又は液体製剤である。これらの製剤は、経口、注射、あるいは局所投与等の任意の投与方法によって投与することができる。
【０１１３】
固形製剤とする場合は、添加剤、たとえば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、Ｄ−マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トランガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が用いられる。
【０１１４】
半固形製剤とする場合は、動植物性油脂（オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油等）、鉱物性油脂（ワセリン、白色ワセリン、固形パラフィン等）、ロウ類（ホホバ油、カルナバロウ、ミツロウ等）、部分合成もしくは全合成グリセリン脂肪酸エステル（ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸等）等が用いられる。これらの市販品の例としては、ウイテプゾール（ダイナミッドノーベル社製）、ファーマゾール（日本油脂社製）等が挙げられる。
【０１１５】
液体製剤とする場合は、添加剤、たとえば塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、プロピレングリコール、エチルアルコール等が挙げられる。特に注射剤とする場合は、無菌の水溶液、たとえば生理食塩水、等張液、油性液、たとえばゴマ油、大豆油が用いられる。また、必要により適当な懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤、たとえば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等を併用してもよい。
【０１１６】
本発明の臓器障害に基づく疾患の予防・治療剤において、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物の投与量は、投与方法により異なるが、通常、１日あたり、経口投与の場合０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、注射の場合、０．０３〜３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、局所投与の場合０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／ｋｇである。
【０１１７】
【実施例】
以下、本発明を製剤処方例および実験例を挙げてさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【０１１８】
なお、以下の製剤処方例および実験例には、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物としては、一般式（Ｉ）で表される化合物のひとつである（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン ２ＨＣｌ・１Ｈ₂Ｏ（以下、Ｙ−２７６３２と称する）を用いた。
【０１１９】

本発明化合物（Ｙ−２７６３２）、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースを混合し、ポリビニルピロリドンＫ３０糊液を用いて練合し、２０メッシュの篩を通して造粒した。５０℃で２時間乾燥した後、２４メッシュの篩を通し、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、直径７ｍｍの杵を用いて、１錠１２０ｍｇの錠剤を製した。
【０１２０】

本発明化合物（Ｙ−２７６３２）、乳糖およびトウモロコシデンプンを混合し、ポリビニルピロリドンＫ３０糊液を用いて練合し、２０メッシュの篩を通して造粒した。５０℃で２時間乾燥した後、２４メッシュの篩を通し、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、硬カプセル（４号）に充填し１２０ｍｇのカプセル剤を製した。
【０１２１】

塩化ナトリウムを約８０部の注射用蒸留水に溶解させ、次いで本発明化合物（Ｙ−２７６３２）を加えて溶解後、全量（１００部）とする。メンブランフィルター（０．２ｎｍを用い濾過後、２ｍｌ容のアンプルに充填し、１１５℃、３０分間滅菌して２ｍｌ容の注射剤を製した。
【０１２２】
実験例１：ラット阻血再灌流モデル
Wistarラット（230〜280g）を6匹づつ2群に分類した。Y-27632投与群にはY-27632（3,10,30mg/kg）を蒸留水で溶解後、経口投与し、Control群にはVehicle（蒸留水）を投与した。投与から2時間後、門脈左枝をクランプすることにより90分間部分阻血を行い、その後再潅流した。再潅流後、近赤外分光法を用いて経時的に1時間まで、総ヘモグロビン量、オキシヘモグロビン量、デオキシヘモグロビン量およびチトクローム-a含量を測定した（（1）Tashiro H, Suzuki S, Kanashiro M, et al. A new method for determining graft function after liver transplantation by near-infrared spectroscopy. Transplantation 1993;56:1261.(2)Hirao, K.1994.Absorption spectrum determining method and spectrometric measuring apparatus for light-diffusive object using the method. United States Patent, Patent No.533610. Date of patent Aug.2.1994. (3)Ohdan H, Fukuda Y, Suzuku S, et al. Simultaneous evaluation of nitric oxide synthesis and tissue oxygenation in rat liver allograft rejection using near-infrared spectroscopy. Transplantation 1995;60:530. ）。再潅流１時間後に肝組織を摘出するとともに、血清におけるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ：AST(GOT),アラニンアミノトランスフェラーゼ：ALT(GPT),乳酸デヒドロゲナーゼ：LDH,ヒアルロン酸およびエンドセリン-１：ET-1の測定を行った。なお有意差検定にはt検定を用いた。
総ヘモグロビン量
結果を図１に示す。再潅流後、Control群においては総ヘモグロビン量の上昇傾向の持続を認め、肝局所でうっ血を呈していると考えられた。一方、Y-27632投与群においては、軽度のうっ血のみであり、有意な改善が認められた。さらに、一時間後にはほぼ正常肝と同等量のヘモグロビン量にまで回復した。
オキシヘモグロビン量
結果を図２に示す。再潅流後、Control群ではオキシヘモグロビン量の低下を認め、低値を維持し回復傾向を認めなかった。一方、Y-27632投与群においては、Control群と比較して有意に、再潅流直後よりオキシヘモグロビン量が維持されていた。またその効果は容量依存的であった。このことから、Y-27632投与により低酸素状態を予防できていると考えられた。
デオキシヘモグロビン量
結果を図３に示す。再潅流後、Control群においては、うっ血所見に一致して著明に上昇し、改善傾向を認めなかった。一方、Y-27632投与群では、Control群と比較して有意に低値を示し、30mg/kg投与群においては20分後には正常レベルまで低下した。
チトクローム-a量
結果を図４に示す。再潅流後、Control群では、ミトコンドリアの破壊によりチトクローム-a量が減少していた。一方、Y-27632投与群では、チトクローム-a量の減少が有意に抑制されていた。
摘出肝臓の病理組織学的所見
Control群では急性鬱血の所見を認めたが、Y-27632投与群では同所見を認めなかった。
血清におけるAST,ALT,LDH,ヒアルロン酸およびET-1量
AST,ALTおよびLDHの測定結果を表１に、またヒアルロン酸およびET-1の測定結果を表２に示す。Y-27632投与群では、Control群と比較して、AST,ALTが30mg/kg投与群で、また、LDHが10,30mg/kg投与群で有意に低下していたが，ヒアルロン酸およびET-1は、コントロール群と30mg/kg投与群との間に有意差を認めなかった。
【０１２３】
【表１】

【０１２４】
【表２】

【０１２５】
以上、Y-27632投与により、血管内の酸素化障害の指標（総ヘモグロビン量、オキシヘモグロビン量、デオキシヘモグロビン量）および肝細胞自体の障害の指標（チトクローム-a量，血清におけるAST,ALT,LDH量）のいずれもが有意に改善していた。一方類洞内皮細胞の障害の指標（血清ヒアルロン酸およびET-1）は有意ではなかった。以上のことからRhoキナーゼ阻害薬（Y-27632）の投与により再潅流後の酸素化障害や肝細胞自体への障害が予防し得ることが明らかとなった。
【０１２６】
実験例２：同種間同所性肝移植モデル
Wistarラット(230〜280g)を用いた。Control群(n=9)では,45分温阻血をドナー肝に行い、レシピエントに同所性肝移植を行った（Kamada N, Calne RY. Orthotopic liver transplantation in the rat: technique using cuff for portal vein anastomosis and biliary drainage. Transplantation 1979;28:47-50）。Y-27632投与群(n=8)では術前2時間前にドナー、レシピエントに各々Y-27632を30mg/kg経口投与し、その後45分温阻血をドナー肝に行い、同所性肝移植を行った。移植12時間後にY-27632を１回のみ30mg/kg経口投与した。手術後７日後までの生存率の検討を行った。
結果を図５に示す。Control群では術後１日目より死亡例が認められ、最終的に１週間後まで生存した個体は１例であった。一方、Y-27632投与群では２日目に１例の死亡例が認められたがその他の個体は７日目まで生存し、著明な生存率改善作用が認められた。
以上の結果より、Rhoキナーゼ阻害薬(Y-27632)の投与により、肝移植に伴う障害が抑制し得ることが明らかとなった。
【０１２７】
【発明の効果】
上記実験例もしくはその他の薬理実験より、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物はラット肝臓の虚血‐再潅流における酸素化障害や肝細胞自体への障害を予防することが明らかとなった。さらにラット同所性肝移植モデルにおいても顕著な生存率の向上が認められている。これらのことからＲｈｏキナーゼ阻害剤は肝臓における虚血−再灌流障害、肝移植において顕著な効果を有することがわかる。したがって、本発明のＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物は、臓器障害に基づく疾患の予防・治療剤、すなわち、 各種の原因により生じる組織・臓器障害、虚血−再灌流障害に基づく疾患の予防・治療剤、臓器保存剤等として有用である。
【０１２８】
【図面の簡単な説明】
【図１】肝阻血‐再潅流モデルにおける総ヘモグロビン量の経時変化を示す。また図中、Ｙ−３ｍｇ、Ｙ−１０ｍｇ、Ｙ−３０ｍｇはＹ−２７６３２の投与量を示す。
【図２】肝阻血‐再潅流モデルにおけるオキシヘモグロビン量の経時変化を示す。また図中、Ｙ−３ｍｇ、Ｙ−１０ｍｇ、Ｙ−３０ｍｇはＹ−２７６３２の投与量を示す。
【図３】肝阻血‐再潅流モデルにおけるデオキシヘモグロビン量の経時変化を示す。また図中、Ｙ−３ｍｇ、Ｙ−１０ｍｇ、Ｙ−３０ｍｇはＹ−２７６３２の投与量を示す。
【図４】肝阻血‐再潅流モデルにおけるチトクローム−ａ量の経時変化を示す。また図中、Ｙ−３ｍｇ、Ｙ−１０ｍｇ、Ｙ−３０ｍｇはＹ−２７６３２の投与量を示す。
【図５】同所性肝移植モデルにおける生存率の推移を示す。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a prophylactic / therapeutic agent for diseases based on liver damage, which comprises a compound having Rho kinase inhibitory activity. More specifically, the present invention relates to an agent for preventing and treating liver damage caused by various causes containing a compound having Rho kinase inhibitory activity, a disease based on liver ischemia-reperfusion injury, and a liver preservative.
[0002]
[Prior art]
It is known that tissue / organ damage due to ischemia is deeply involved in pathological conditions such as myocardial infarction, cerebral infarction, shock, and transplanted organ damage. If the blood flow is resumed within a short time period of ischemia, the tissue / organ damage is reversible, but if the ischemia is prolonged, the damage becomes irreversible. However, it has been reported that when blood flow is resumed in a tissue or organ that has been exposed to ischemia for a certain period of time, the damage is further exacerbated (reperfusion injury or oxygen paradox).
This phenomenon is observed in various organs (heart, brain, liver, kidney, pancreas, digestive tract, etc.). In recent years, as one of the main mechanisms of ischemia-reperfusion injury, free radicals and active oxygen generated during ischemia and blood flow resumption are triggered, and as a result of lipid peroxidation of biological membranes, biological membrane injury, tissues / organs It is thought to lead to disability.
In addition, at the time of a shock due to various causes, there is an organ disorder caused by the persistence of hypoxia based on a decrease in blood flow. Among them, endotoxin shock that causes a pathological condition called multiple organ failure is considered to be one of the most clinically important pathological conditions. This multi-organ failure is thought to result from the release of anaphylatoxin and other chemical agonists by endotoxin, resulting in incomplete ischemia from peripheral circulatory disturbance caused by these substances. As a mechanism, it is considered that lipid peroxidation of biological membranes triggered by the above free radicals and active oxygen are involved, and biological membrane damage.
[0003]
The radical and reactive oxygen production system in such ischemia-reperfusion injury includes the production of active oxygen during the enzymatic reaction from hypoxanthine to xanthine by xanthine oxidase, and the cytotoxicity from adhesion of neutrophils to endothelial cells. Many factors and specific molecules are involved in the process, and the generation of active oxygen that occurs at the same time, the generation of free radicals in the arachidonic acid cascade, the generation of active oxygen caused by leakage of electrons from the mitochondrial electron transport system, etc. The generation of radicals generated by the reaction of nitric oxide (NO: endothelial cell-derived relaxing agent (EDRF)) released from endothelial cells by perfusion and active oxygen is considered.
[0004]
Therefore, as preventive and therapeutic agents for ischemia-reperfusion injury, allopurinol, superoxide dismutase (SOD), hydrogen peroxide (H) that inhibits the production of active oxygen by inhibiting xanthine oxidase ₂ O ₂ The use of radical scavengers, such as catalase / glutathione peroxidase that eliminates), mannitol that eliminates hydroxy radicals (.OH), vitamin E that captures lipid peroxide radicals, and the like has been studied.
[0005]
In addition, the use of Ca antagonists to suppress Ca overload in ischemia-reperfusion injury, acidosis reperfusion in the early stage of reperfusion, and gradual resuscitation after ischemia Treatment such as perfusion (staged reperfusion) is being studied.
[0006]
However, what has been put into clinical use as a prophylactic / therapeutic agent for ischemia-reperfusion injury including these radical scavengers has not been known so far.
On the other hand, percutaneous coronary artery thrombolysis (PTCR) and percutaneous coronary angioplasty (PTCA) are actively performed for tissue / organ damage due to ischemia. Revascularization is expected to be attempted early and easily, and considering the recent progress of organ transplantation, it is clinically possible to minimize the associated reperfusion injury and maximize the benefits of recanalization. It is important and there is a need for drugs for this purpose.
[0007]
In recent years, a compound represented by the following general formula (I) has been reported as a compound having Rho kinase inhibitory activity (WO 98/06433). Certain isoquinoline sulfonamide derivatives and isoquinoline derivatives have also been reported to have Rho kinase inhibitory activity (WO 98/06433 and Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 385 (1) Suppl. R219, 1998 11).
Furthermore, certain vinylbenzene derivatives and cinnamic acid derivatives such as ethacrynic acid and 4- [2- (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) acryloyl] cinnamic acid have Rho kinase inhibitory activity. (WO 00/57914, JP 2000-44513).
[0008]
Medicinal uses of these compounds having Rho kinase inhibitory activity are disclosed in WO 98/06433, and are widely used for treating hypertension, treating angina pectoris, inhibiting cerebral vasospasm, treating asthma, treating peripheral circulatory disorders, premature birth Preventive drugs, arteriosclerosis drugs, anticancer drugs, anti-inflammatory drugs, immunosuppressants, autoimmune disease drugs, anti-AIDS drugs, osteoporosis drugs, retinopathy drugs, brain function improving drugs, contraceptives, gastrointestinal tract The statement that it is useful as an infection prevention drug is recognized.
[0009]
Furthermore, the compound represented by the general formula (I) is a potent and long-lasting antihypertensive agent, angina pectoris agent, renal and peripheral circulatory disorder agent, cerebrovascular spasm inhibitor, etc. It has already been known that it is useful as a preventive / therapeutic agent for cardiovascular diseases such as kidney and peripheral arteries, and also as a therapeutic agent for asthma (Japanese Patent Laid-Open Nos. 62-89679, 3-218356, 3) 4-2733821, JP-A-5-194401, JP-A-6-41080, and WO95 / 28387).
[0010]
The isoquinoline sulfonamide derivative described in WO98 / 06433 is a vasodilator, hypertension therapeutic agent, brain function improving agent, anti-asthma agent, cardioprotective agent, platelet aggregation inhibitor, psychiatric symptom therapeutic agent, anti-inflammatory agent. It is known to be useful as an agent for treating or preventing hyperviscosity syndrome, an agent for treating glaucoma, an agent for reducing intraocular pressure, an agent for improving motor paralysis in cerebral thrombosis, an agent for preventing or treating viral infections, and a transcriptional regulator inhibitor (Japanese Patent Application Laid-Open (JP-A)). JP 57-200366, JP 61-227581, JP 2-256617, JP 4-264030, JP 6-56668, JP 6-80569, JP 6-293634, Kaihei 7-41424, JP-A-7-277799, WO97 / 23222, JP-A-9-227381, JP-A-10-45598 and special No. flat 10-87491).
[0011]
Furthermore, it is already known that the isoquinoline derivative described in the above-mentioned document (Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 385 (1) Suppl. R219, 1998) is useful as a prophylactic / therapeutic agent for brain tissue damage due to vasospasm (WO97). / 28130).
[0012]
However, there is no description that these compounds having Rho kinase inhibitory activity are useful as a therapeutic / preventive agent for ischemia-reperfusion injury.
[0013]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a useful novel therapeutic / preventive agent for ischemia-reperfusion injury.
[0014]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies under these circumstances, the present inventors have found that a compound having Rho kinase inhibitory activity is a prophylactic / therapeutic agent for diseases based on liver damage, that is, liver damage caused by various causes, hepatic failure. The present invention was completed by finding it useful as a prophylactic / therapeutic agent for diseases based on blood-reperfusion injury, a liver preservative and the like.
[0015]
That is, the present invention is as follows.
(1) A prophylactic / therapeutic agent for diseases based on liver damage, comprising a compound having Rho kinase inhibitory activity.
(2) A compound having Rho kinase inhibitory activity is represented by the following general formula (I)
[0016]
[Chemical 6]

[0017]
[In the formula, Ra is a formula.
[0018]
[Chemical 7]

[0019]
[In the formulas (a) and (b), R represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl or aralkyl which may have a substituent on the ring;
[0020]
[Chemical 8]

[0021]
(Wherein R ⁶ Is hydrogen, alkyl or the formula: —NR ⁸ R ⁹ (Where R ⁸ , R ⁹ Are the same or different and each represents hydrogen, alkyl, aralkyl or phenyl. ) And R ⁷ Represents hydrogen, alkyl, aralkyl, phenyl, nitro or cyano. Or R ⁶ And R ⁷ Represents a group which is bonded to form a heterocyclic ring which may further contain an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom which may have a substituent in the ring. ).
[0022]
R ¹ Represents hydrogen, alkyl or cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl or aralkyl which may have a substituent on the ring.
[0023]
Or R and R ¹ Represents a group which forms a heterocyclic ring which may contain an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom which may further have a substituent in the ring together with the adjacent nitrogen atom.
[0024]
R ² Represents hydrogen or alkyl.
[0025]
R ^Three , R ^Four Are the same or different, hydrogen, alkyl, aralkyl, halogen, nitro, amino, alkylamino, acylamino, hydroxy, alkoxy, aralkyloxy, cyano, acyl, mercapto, alkylthio, aralkylthio, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl or Indicates azide.
[0026]
A is an expression
[0027]
[Chemical 9]

[0028]
(Wherein R ^Ten , R ¹¹ Are the same or different and each represents hydrogen, alkyl, haloalkyl, aralkyl, hydroxyalkyl, carboxy or alkoxycarbonyl. Or R ^Ten And R ¹¹ Represents a group which is bonded to form cycloalkyl. l, m, and n each represent an integer of 0 or 1-3. ).
[0029]
In formula (c), L represents hydrogen, alkyl, aminoalkyl, mono-dialkylaminoalkyl, tetrahydrofurfuryl, carbamoylalkyl, phthalimidoalkyl, amidino, or the formula
[0030]
[Chemical Formula 10]

[0031]
(Wherein B is hydrogen, alkyl, alkoxy, aralkyl, aralkyloxy, aminoalkyl, hydroxyalkyl, alkanoyloxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, α-aminobenzyl, furyl, pyridyl, phenyl, phenylamino, styryl or imidazopyridyl. Show.
[0032]
Q ¹ Represents hydrogen, halogen, hydroxyl group, aralkyloxy or thienylmethyl.
[0033]
W represents alkylene.
[0034]
Q ² Represents hydrogen, halogen, hydroxyl group or aralkyloxy.
[0035]
X represents alkylene.
[0036]
Q ^Three Represents hydrogen, halogen, hydroxyl, alkoxy, nitro, amino, 2,3-dihydrofuryl or 5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl.
[0037]
Y represents a single bond, alkylene or alkenylene. ).
[0038]
In the formula (c), the broken line indicates a single bond or a double bond.
[0039]
R ^Five Represents hydrogen, hydroxyl group, alkoxy, alkoxycarbonyloxy, alkanoyloxy or aralkyloxycarbonyloxy. ]
Rb represents hydrogen, alkyl, aralkyl, aminoalkyl or mono-dialkylaminoalkyl.
[0040]
Rc represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent. ]
The preventive / therapeutic agent for a disease based on a liver disorder according to the above (1), which is an amide compound represented by formula (I), an isomer thereof and / or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
(3) The compound having Rho kinase inhibitory activity is (+)-trans-4- (1-aminoethyl) -1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane and / or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. The prophylactic / therapeutic agent for diseases based on liver disorders as described in (1) above.
(4) The preventive / therapeutic agent for a disease based on a liver disorder according to the above (1) to (3), wherein the disease based on a liver disorder is a disease based on hepatic ischemia-reperfusion disorder.
(5) The preventive / therapeutic agent for a disease based on a liver disorder according to the above (1) to (3), wherein the disease based on a liver disorder is a use as a liver preservative.
[0041]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the present invention, “disease based on organ damage” means various organ disorders caused by various causes, for example, various organ disorders such as liver failure and renal failure. In particular, organ damage associated with ischemia includes organ damage such as heart, brain, liver, kidney, pancreas, and digestive tract. Furthermore, at the time of a shock due to various causes associated with ischemia, organ damage caused by the persistence of hypoxia based on a decrease in blood flow is included, and multi-organ failure caused by endotoxin shock and the like is also included.
In particular, the present invention relates to a “disease based on liver disorder” among these “diseases based on organ disorder”.
“Ischeme-reperfusion injury” refers to resumption of blood flow again after local blood flow is interrupted due to various infarcts, surgery, transplantation, thrombolytic therapy, vascular reconstruction, etc. It means tissue damage and tissue / organ dysfunction caused by reperfusion.
In particular, the present invention relates to “hepatic ischemia-reperfusion injury” among these “ischemia-reperfusion injury”.
“Issue based on ischemia-reperfusion injury” refers to various tissues and organs (heart, brain, liver, kidney, pancreas, gastrointestinal tract, etc.) caused by the above ischemia-reperfusion injury. It includes perfusion arrhythmias, liver failure, renal failure and the like, and pathologies associated with these diseases.
In particular, the present invention relates to a “disease based on hepatic ischemia-reperfusion injury” among these “diseases based on ischemia-reperfusion injury”.
[0042]
As the “compound having Rho kinase inhibitory activity” used in the present invention, any compound having a Rho kinase inhibitory action may be used. [In the present invention, Rho kinase means a serine / threonine kinase that is activated by the activation of Rho. For example, ROKα (ROCKII: Leung, T. et al., J. Biol. Chem., 270, 29051-29054, 1995), p160ROCK (ROKβ, ROCK-I: Ishizaki, T. et al., The EMBO J., 15 (8 ), 1885-1893, 1996) and other proteins with serine / threonine kinase activity. ]
[0043]
Specific examples of the compound having Rho kinase inhibitory activity used in the present invention include the above-mentioned WO 98/06433, WO 97/28130, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology 385 (1), Suppl., R219, (1998). And amide compounds, isoquinoline sulfonamide derivatives, isoquinoline derivatives, vinylbenzene derivatives and cinnamic acid derivatives described in WO 00/57914 and JP-A 2000-44513.
[0044]
For example, the amide compound is a compound represented by the above general formula (I), and the isoquinoline sulfonamide derivative is fasudyl hydrochloride [hexahydro-1- (5-isoquinolinylsulfonyl) -1H-1,4- And the isoquinoline derivatives include hexahydro-1-[(4-methyl-5-isoquinolinyl) sulfonyl] -1H-1,4-diazepine dihydrochloride, (S)-(+)-hexahydro. 2-Methyl-1-[(4-methyl-5-isoquinolinyl) sulfonyl] -1H-1,4-diazepine hydrochloride, hexahydro-7-methyl-1-[(4-methyl-5-isoquinolinyl) sulfonyl] -1H-1,4-diazepine dihydrochloride, hexahydro-5-methyl-1-[(4-methyl-5-isoquinolinyl) [Lufonyl] -1H-1,4-diazepine dihydrochloride, hexahydro-2-methyl-1-[(4-methyl-5-isoquinolinyl) sulfonyl] -1H-1,4-diazepine hydrochloride, (R)-( -)-Hexahydro-2-methyl-1-[(4-methyl-5-isoquinolinyl) sulfonyl] -1H-1,4-diazepine hydrochloride, (R)-(+)-hexahydro-5-methyl-1- [(4-Methyl-5-isoquinolinyl) sulfonyl] -1H-1,4-diazepine hydrochloride and the like.
Furthermore, examples of the vinylbenzene derivative and cinnamic acid derivative include ethacrynic acid and 4- [2- (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) acryloyl] cinnamic acid.
[0045]
Particularly preferred are amide compounds represented by the general formula (I).
Moreover, in this invention, the compound which has one type of Rho kinase inhibitory activity can be included independently, and several types can also be included together as needed.
[0046]
In the present specification, each symbol of the general formula (I) is defined as follows.
[0047]
R, R ¹ The alkyl in the formula is linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, and is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl. , Heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like, and alkyl having 1 to 4 carbon atoms is preferable.
[0048]
R, R ¹ The cycloalkyl in the formula represents cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
[0049]
R, R ¹ The cycloalkylalkyl in the above is a cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms and a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms (methyl, ethyl, propyl, Cycloalkylalkyl, such as isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, etc., and cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, cyclopropylethyl, cyclopentylethyl, cyclohexylethyl, cycloheptylethyl , Cyclopropylpropyl, cyclopentylpropyl, cyclohexylpropyl, cycloheptylpropyl, cyclopropylbutyl, cyclopentylbutyl, cyclohexylbutyl, cycloheptylbutyl, cyclopropylhexyl, Kurope down hexyl, cyclohexyl hexyl, cycloheptyl hexyl.
[0050]
R, R ¹ Aralkyl in the formula has an alkyl part having 1 to 4 carbon atoms and represents phenylalkyl such as benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl and the like. .
[0051]
R, R ¹ And the substituents of cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl and aralkyl, which may have a substituent on the ring, are halogen (chlorine, bromine, fluorine, iodine), alkyl (R, R ¹ Synonymous with alkyl in formula (1), alkoxy (C1-C6 linear or branched alkoxy, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, secondary butoxy, tertiary Represents butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.), aralkyl (R, R ¹ Synonymous with aralkyl in the above), haloalkyl (R, R ¹ In which alkyl is substituted with 1 to 5 halogen atoms, such as fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,3,3,3-pentafluoro. Propyl etc. are shown. ), Nitro, amino, cyano, azide and the like.
[0052]
R and R ¹ As a group which forms a heterocyclic ring which may contain an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom which may further have a substituent in the ring together with the adjacent nitrogen atom, a 5- to 6-membered ring These linking rings are preferred, and specific examples include 1-pyrrolidinyl, piperidino, 1-piperazinyl, morpholino, thiomorpholino, 1-imidazolyl, 2,3-dihydrothiazol-3-yl and the like. Is done. Examples of the substituent on the nitrogen atom which may have a substituent include alkyl, aralkyl, haloalkyl and the like. Where alkyl, aralkyl and haloalkyl are R, R ¹ It is synonymous with what was shown in.
[0053]
R ² Alkyl in R is R or R ¹ It is synonymous with alkyl in.
[0054]
R ^Three , R ^Four In which halogen, alkyl, alkoxy, aralkyl are R, R ¹ It is synonymous with what was shown in.
[0055]
R ^Three , R ^Four Acyl in alkanoyl having 2 to 6 carbon atoms (acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, pivaloyl, etc.), benzoyl, or phenylalkanoyl having 2 to 4 carbon atoms in the alkanoyl moiety (phenylacetyl, phenylpropionyl, phenylbutyryl) Etc.).
[0056]
R ^Three , R ^Four The alkylamino in is an alkylamino having a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl part, and is methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutyl Amino, secondary butylamino, tertiary butylamino, pentylamino, hexylamino and the like are shown.
[0057]
R ^Three , R ^Four And acylamino having 2 to 6 carbon atoms as alkanoyl, benzyl, or phenylalkanoyl having an alkanoyl moiety of 2 to 4 carbon atoms, such as acetylamino, propionylamino, butyrylamino, valerylamino, pivaloylamino Benzoylamino, phenylacetylamino, phenylpropionylamino, phenylbutyrylamino and the like.
[0058]
R ^Three , R ^Four The alkylthio in the formula is an alkylthio having a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl part, and is methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, secondary butylthio , Tertiary butylthio, pentylthio, hexylthio and the like.
[0059]
R ^Three , R ^Four The aralkyloxy in the formula is an aralkyl having an alkyl part having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, and includes benzyloxy, 1-phenylethyloxy, 2-phenylethyloxy, 3-phenylpropyloxy, 4 -Represents phenylbutyloxy and the like.
[0060]
R ^Three , R ^Four The aralkylthio in the formula has an aralkyl having an alkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, and includes benzylthio, 1-phenylethylthio, 2-phenylethylthio, 3-phenylpropylthio, 4-phenyl. Butylthio and the like are shown.
[0061]
R ^Three , R ^Four The alkoxycarbonyl in the formula has a C1-C6 linear or branched alkoxy in the alkoxy part, and includes methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isooxy Examples thereof include butoxycarbonyl, secondary butoxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like.
[0062]
R ^Three , R ^Four The alkyl carbamoyl in the above is a carbamoyl mono- or di-substituted with alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and is methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, dipropylcarbamoyl, butylcarbamoyl, dibutylcarbamoyl Etc.
[0063]
R ^Five Alkoxy in R is R or R ¹ It is synonymous with alkoxy in.
[0064]
R ^Five The term “alkoxycarbonyloxy” as used herein means an alkoxy moiety having a linear or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, isopropoxycarbonyloxy. , Butoxycarbonyloxy, isobutoxycarbonyloxy, secondary butoxycarbonyloxy, tertiary butoxycarbonyloxy, pentyloxycarbonyloxy, hexyloxycarbonyloxy and the like.
[0065]
R ^Five The alkanoyloxy in the formula has alkanoyl having 2 to 6 carbon atoms in the alkanoyl part and includes acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, valeryloxy, pivaloyloxy and the like.
[0066]
R ^Five The term “aralkyloxycarbonyloxy” as used herein means an aralkyl having an alkyl part having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, and includes benzyloxycarbonyloxy, 1-phenylethyloxycarbonyloxy, 2-phenylethyloxycarbonyloxy , 3-phenylpropyloxycarbonyloxy, 4-phenylbutyloxycarbonyloxy and the like.
[0067]
R ⁶ Alkyl in R is R, R ¹ It is synonymous with alkyl in. R ⁸ , R ⁹ Alkyl in R is R, R ¹ And is synonymous with alkyl in R ⁸ , R ⁹ Aralkyl in is R, R ¹ Synonymous with Aralkyl in
[0068]
R ⁷ Alkyl in R is R, R ¹ And is synonymous with alkyl in R ⁷ Aralkyl in is R, R ¹ Synonymous with Aralkyl in
[0069]
R ⁶ And R ⁷ And a group which forms a heterocyclic ring which may contain an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom which may have a substituent in the ring, imidazol-2-yl, thiazole-2 -Yl, oxazol-2-yl, imidazolin-2-yl, 3,4,5,6-tetrahydropyridin-2-yl, 3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl, 1,3-oxazoline 2-yl, 1,3-thiazolin-2-yl or benzoimidazol-2-yl, benzothiazole optionally having a substituent such as halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, nitro, amino, phenyl, aralkyl, etc. -2-yl, benzoxazol-2-yl and the like. Here, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl and aralkyl are R, R ¹ It is synonymous with what was shown in.
[0070]
In addition, examples of the substituent on the nitrogen atom which may have the above substituent include alkyl, aralkyl, haloalkyl and the like. Here, alkyl, aralkyl and haloalkyl are R, R ¹ It is synonymous with what was shown in.
[0071]
R ^Ten , R ¹¹ In the formula, hydroxyalkyl is a compound in which 1 to 3 hydroxy is substituted on a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl. , 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl and the like. R ^Ten , R ¹¹ Alkyl in R is R, R ¹ And is synonymous with alkyl in R ^Ten , R ¹¹ Haloalkyl and alkoxycarbonyl in R are R, R ¹ Is synonymous with that shown in FIG. ^Ten , R ¹¹ Aralkyl in is R, R ¹ Synonymous with Aralkyl in R ^Ten , R ¹¹ Is formed by combining R, R ¹ It is synonymous with cycloalkyl in.
[0072]
The alkyl in L is R, R ¹ It is synonymous with alkyl in.
[0073]
The aminoalkyl in L is an amino substituted with a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as aminomethyl, 2-aminoethyl, 1-aminoethyl, 3-amino Examples include propyl, 4-aminobutyl, 5-aminopentyl, 6-aminohexyl and the like.
[0074]
The mono-dialkylaminoalkyl in L is an aminoalkyl mono- or di-substituted with alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and is methylaminomethyl, dimethylaminomethyl, ethylaminomethyl, diethylaminomethyl, propylaminomethyl, Dipropylaminomethyl, butylaminomethyl, dibutylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2-diethylaminoethyl and the like are shown.
[0075]
The carbamoylalkyl in L is a carbamoyl substituted by linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as carbamoylmethyl, 2-carbamoylethyl, 1-carbamoylethyl, 3-carbamoyl. Examples include propyl, 4-carbamoylbutyl, 5-carbamoylpentyl, 6-carbamoylhexyl and the like.
[0076]
The phthalimidoalkyl in L is a phthalimide substituted with a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as phthalimidomethyl, 2-phthalimidoethyl, 1-phthalimidoethyl, 3-phthalimide. Examples include propyl, 4-phthalimidobutyl, 5-phthalimidopentyl, 6-phthalimidohexyl and the like.
[0077]
Alkyl in B is R, R ¹ It is synonymous with alkyl in.
[0078]
Alkoxy at B is R, R ¹ It is synonymous with alkoxy in.
[0079]
Aralkyl in B is R, R ¹ Synonymous with Aralkyl in
[0080]
Aralkyloxy in B is R ^Three , R ^Four It is synonymous with aralkyloxy in
[0081]
The aminoalkyl in B is synonymous with the aminoalkyl in L.
[0082]
Hydroxyalkyl in B is R ^Ten , R ¹¹ It is synonymous with hydroxyalkyl in
[0083]
The alkanoyloxyalkyl in B is a compound in which an alkanoyloxy having an alkanoyl part having 2 to 6 carbon atoms is substituted on a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, for example, acetyloxy Examples include methyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, valeryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, acetyloxyethyl, propionyloxyethyl, butyryloxyethyl, valeryloxyethyl, pivaloyloxyethyl and the like.
[0084]
The alkoxycarbonylalkyl in B is a compound in which a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms is substituted with an alkoxycarbonyl having an alkoxy moiety having 1 to 6 carbon atoms, for example, methoxycarbonyl Methyl, ethoxycarbonylmethyl, propoxycarbonylmethyl, isopropoxycarbonylmethyl, butoxycarbonylmethyl, isobutoxycarbonylmethyl, secondary butoxycarbonylmethyl, tertiary butoxycarbonylmethyl, pentyloxycarbonylmethyl, hexyloxycarbonylmethyl, Methoxycarbonylethyl, ethoxycarbonylethyl, propoxycarbonylethyl, isopropoxycarbonylethyl, butoxycarbonylethyl, isobutoxycarbonylethyl, secondary butoxycarbonyl Ethyl, tertiary butoxycarbonyl ethyl, Pen chill butyloxycarbonylethyl, hexyloxy carbonyl ethyl and the like.
[0085]
Q ¹ , Q ² , Q ^Three Halogen in R is R, R ¹ It is synonymous with the halogen in.
[0086]
Q ¹ , Q ² Aralkyloxy in R is R ^Three , R ^Four It is synonymous with aralkyloxy in
[0087]
Q ^Three Alkoxy in R is R, R ¹ It is synonymous with alkoxy in.
[0088]
The alkylene in W, X, and Y is a linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms and includes methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like.
[0089]
The alkenylene in Y is a linear or branched alkenylene having 2 to 6 carbon atoms and includes vinylene, propenylene, butenylene, pentenylene and the like.
[0090]
Alkyl in Rb is R, R ¹ It is synonymous with alkyl in.
[0091]
Aralkyl in Rb is R, R ¹ Synonymous with Aralkyl in
[0092]
The aminoalkyl in Rb is synonymous with the aminoalkyl in L.
[0093]
The mono-dialkylaminoalkyl in Rb is synonymous with the mono-dialkylaminoalkyl in L.
[0094]
The nitrogen-containing heterocycle in Rc represents pyridine, pyrimidine, pyridazine, triazine, pyrazole, and triazole in the case of a monocycle, and in the case of a condensed ring, pyrrolopyridine (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine, 1H- Pyrrolo [3,2-b] pyridine, 1H-pyrrolo [3,4-b] pyridine, etc.), pyrazolopyridine (1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine, 1H-pyrazolo [4,3-b] Pyridine, etc.), imidazopyridine (1H-imidazo [4,5-b] pyridine, etc.), pyrrolopyrimidine (1H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine, 1H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine, 1H- Pyrrolo [3,4-d] pyrimidine, etc.), pyrazolopyrimidine (1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine, pyrazolo [1,5-a] pyrimidine, 1H-pyrazolo [ , 3-d] pyrimidine), imidazopyrimidine (imidazo [1,2-a] pyrimidine, 1H-imidazo [4,5-d] pyrimidine, etc.), pyrrolotriazine (pyrrolo [1,2-a] -1, 3,5-triazine, pyrrolo [2,1-f] -1,2,4-triazine), pyrazolotriazine (such as pyrazolo [1,5-a] -1,3,5-triazine), triazolopyridine (1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] pyridine, etc.), triazolopyrimidine (1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidine, 1,2,4-triazolo [4 , 3-a] pyrimidine, 1H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidine), cinnoline, quinazoline, quinoline, pyridopyridazine (pyrido [2,3-c] pyridazine, etc.), pyridopyrazine ( Lido [2,3-b] pyrazine, etc.), pyridopyrimidine (pyrido [2,3-d] pyrimidine, pyrido [3,2-d] pyrimidine, etc.), pyrimidopyrimidine (pyrimido [4,5-d] Pyrimidine, pyrimido [5,4-d] pyrimidine, etc.), pyrazinopyrimidine (pyrazino [2,3-d] pyrimidine etc.), naphthyridine (1,8-naphthyridine etc.), tetrazolopyrimidine (tetrazolo [1,5- a) pyrimidine etc.), thienopyridine (thieno [2,3-b] pyridine etc.), thienopyrimidine (thieno [2,3-d] pyrimidine etc.), thiazolopyridine (thiazolo [4,5-b] pyridine, thiazolo) [5,4-b] pyridine, etc.), thiazolopyrimidine (thiazolo [4,5-d] pyrimidine, thiazolo [5,4-d] pyrimidine, etc.), oxazolopyrim Gin (oxazolo [4,5-b] pyridine, oxazolo [5,4-b] pyridine, etc.), oxazolopyrimidine (oxazolo [4,5-d] pyrimidine, oxazolo [5,4-d] pyrimidine, etc.), Furopyridine (furo [2,3-b] pyridine, furo [3,2-b] pyridine, etc.), furopyrimidine (furo [2,3-d] pyrimidine, furo [3,2-d] pyrimidine, etc.), 2 , 3-dihydropyrrolopyridine (2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine, 2,3-dihydro-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine, etc.), 2,3-dihydro Pyrrolopyrimidine (2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine, 2,3-dihydro-1H-pyrrolo [3,2-d] pyrimidine, etc.), 5,6,7,8-tetrahydro Pyrido [2,3- d] pyrimidine, 5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridine, 5,6,7,8-tetrahydroquinoline and the like, and these rings form an hydrogenated aromatic ring. In this case, the carbon atom in the ring may be carbonyl, such as 2,3-dihydro-2-oxopyrrolopyridine, 2,3-dihydro-2,3-dioxopyrrolopyridine, 7,8-dihydro-7-oxo- Also included are 1,8-naphthyridine, 5,6,7,8-tetrahydro-7-oxo-1,8-naphthyridine and the like. Pyridine, pyrrolopyridine and pyrazolopyridine are preferred.
[0095]
These rings are halogen, alkyl, alkoxy, aralkyl, haloalkyl, nitro, amino, alkylamino, cyano, formyl, acyl, aminoalkyl, mono- or dialkylaminoalkyl, azide, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl, It may be substituted by a substituent such as alkoxyalkyl (methoxymethyl, methoxyethyl, methoxypropyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, ethoxypropyl, etc.), hydrazino which may have a substituent.
[0096]
Here, examples of the substituent of the hydrazino which may have a substituent include alkyl, aralkyl, nitro, cyano and the like, and alkyl and aralkyl are R, R ¹ Are synonymous with alkyl and aralkyl, for example, methyl hydrazino, ethyl hydrazino, benzyl hydrazino and the like.
[0097]
Specific examples of the compound represented by the general formula (I) include the following compounds.
(1) 4- (2-pyridylcarbamoyl) piperidine
(2) 1-benzyloxycarbonyl-4- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(3) 1-benzoyl-4- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(4) 1-propyl-4- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(5) 1- [3- (2- (2-Thienylmethyl) phenoxy) -2-hydroxypropyl] -4- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(6) 4- (4-Pyridylcarbamoyl) piperidine
(7) 1-benzyl-4- (4-pyridylcarbamoyl) -1,2,5,6-tetrahydropyridine
(8) 3- (4-Pyridylcarbamoyl) piperidine
(9) 1-Benzyl-3- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(10) 1- (2- (4-Benzyloxyphenoxy) ethyl) -4- (N- (2-pyridyl) -N-benzylcarbamoyl) pyridine
(11) 1-formyl-4- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(12) 4- (3-pyridylcarbamoyl) piperidine
(13) 1-isopropyl-4- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(14) 1-methyl-4- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(15) 1-hexyl-4- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(16) 1-Benzyl-4- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(17) 1- (2-Phenylethyl) -4- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(18) 1- (2- (4-methoxyphenyl) ethyl) -4- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(19) 1- (2- (4-methoxyphenyl) ethyl) -4- (2-pyridylcarbamoyl) piperidine
(20) 1- (2- (4-Chlorophenyl) ethyl) -4- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
[0098]
(21) 1-diphenylmethyl-4- (2-pyridylcarbamoyl) piperidine
(22) 1- [2- (4- (5-Methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-6-yl) phenyl) ethyl] -4- (2-pyridylcarbamoyl) piperidine
(23) 1- (4- (4,5-dihydro-2-furyl) phenyl) -4- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(24) 1- (2-Nitrophenyl) -4- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(25) 1- (2-Aminophenyl) -4- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(26) 1-nicotinoyl-4- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(27) 1-isonicotinoyl-4- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(28) 1- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) -4- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(29) 1-acetyl-4- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(30) 1- (3- (4-Fluorobenzoyl) propyl) -4- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(31) 1- (3- (4-Fluorobenzoyl) propyl) -4- (2-pyridylcarbamoyl) piperidine
(32) 1- (1- (4-Hydroxybenzoyl) ethyl) -4- (2-pyridylcarbamoyl) piperidine
(33) 1- (1- (4-Benzyloxybenzoyl) ethyl) -4- (2-pyridylcarbamoyl) piperidine
(34) 1- (2- (4-hydroxyphenoxy) ethyl) -4- (2-pyridylcarbamoyl) piperidine
(35) 1- (4- (4-Fluorophenyl) -4-hydroxybutyl) -4- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(36) 1- (1-Methyl-2- (4-hydroxyphenyl) -2-hydroxyethyl) -4- (2-pyridylcarbamoyl) piperidine
(37) 1-cinnamyl-4- (2-pyridylcarbamoyl) piperidine
(38) 1- (2-Hydroxy-3-phenoxypropyl) -4- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(39) 1- (2-Hydroxy-3-phenoxypropyl) -4- (3-pyridylcarbamoyl) piperidine
(40) 1- (2-hydroxy-3-phenoxypropyl) -4- (2-pyridylcarbamoyl) piperidine
[0099]
(41) 1- (2-Phenylethyl) -4- [N- (2-pyridyl) -N- (2- (N, N-dimethylamino) ethyl) carbamoyl] piperidine
(42) 1-benzyloxycarbonyl-4- (2-pyridylcarbamoyl) piperidine
(43) 1- (3-Chlorophenyl) carbamoyl-4- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(44) 1- [N- (2-pyridyl) -N- (2- (N, N-dimethylamino) ethyl) carbamoyl] piperidine
(45) 1-methyl-4- (4-pyridylcarbamoyl) -1,2,5,6-tetrahydropyridine
(46) 1-nicotinoyl-3- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(47) 1- [2- (4-Fluorobenzoyl) ethyl] -4- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(48) 1- (6-Chloro-2-methylimidazo [1,2-a] pyridine-3-carbonyl) -4- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(49) 1- (4-Nitrobenzyl) -4- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(50) 1-hexyl-4- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(51) 1-Benzyloxycarbonyl-4- (2-chloro-4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(52) 4- (2-Chloro-4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(53) 1- (2-Chloronicotinoyl) -4- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(54) 3- (2-Chloro-4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(55) 1- (4-phthalimidobutyl) -4- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(56) 1- (3,5-ditertiarybutyl-4-hydroxycinnamoyl) -4- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(57) 1-carbamoylmethyl-4- (4-pyridylcarbamoyl) piperidine
(58) 1-Benzyloxycarbonyl-4- (5-nitro-2-pyridylcarbamoyl) piperidine
(59) 4- (5-Nitro-2-pyridylcarbamoyl) piperidine
(60) trans-4-benzyloxycarboxamidomethyl-1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
[0100]
(61) trans-4-aminomethyl-1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(62) trans-4-formamidomethyl-1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(63) trans-4-dimethylaminomethyl-1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(64) N-benzylidene-trans- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexylmethylamine
(65) trans-4-benzylaminomethyl-1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(66) trans-4-isopropylaminomethyl-1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(67) trans-4-nicotinoylaminomethyl-1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(68) trans-4-cyclohexylaminomethyl-1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(69) trans-4-Benzyloxycarboxamide-1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(70) trans-4-amino-1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(71) trans-4- (1-aminoethyl) -1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(72) trans-4-aminomethyl-cis-2-methyl-1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(73) (+)-trans-4- (1-benzyloxycarboxamidopropyl) -1-cyclohexanecarboxylic acid
(74) (+)-trans-4- (1-benzyloxycarboxamidopropyl) -1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(75) (-)-trans-4- (1-benzyloxycarboxamidopropyl) -1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(76) (+)-trans-4- (1-aminopropyl) -1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(77) (-)-trans-4- (1-aminopropyl) -1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(78) (-)-trans-4- (1-benzyloxycarboxamidoethyl) -1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(79) (+)-trans-4- (1-benzyloxycarboxamidoethyl) -1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(80) (+)-trans-4- (1-aminoethyl) -1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
[0101]
(81) (−)-trans-4- (1-aminoethyl) -1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(82) trans-4- (4-Chlorobenzoyl) aminomethyl-1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(83) trans-4-aminomethyl-1- (2-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(84) trans-4-benzyloxycarboxamidomethyl-1- (2-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(85) trans-4-methylaminomethyl-1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(86) trans-4- (N-benzyl-N-methylamino) methyl-1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(87) trans-4-aminomethyl-1- (3-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(88) trans-4-aminomethyl-1-[(3-hydroxy-2-pyridyl) carbamoyl] cyclohexane
(89) trans-4-benzyloxycarboxamidomethyl-1- (3-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(90) trans-4-benzyloxycarboxamidomethyl-1-[(3-benzyloxy-2-pyridyl) carbamoyl] cyclohexane
(91) trans-4-phthalimidomethyl-1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(92) trans-4-benzyloxycarboxamidomethyl-1- (3-methyl-4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(93) trans-4-aminomethyl-1- (3-methyl-4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(94) 4- (trans-4-benzyloxycarboxamidomethylcyclohexylcarbonyl) amino-2,6-dimethylpyridine-N-oxide
(95) 4- (trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl) amino-2,6-dimethylpyridine-N-oxide
(96) trans-4-aminomethyl-1- (2-methyl-4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(97) trans-4- (1-Benzyloxycarboxamidoethyl) -1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(98) trans-4- (1-Amino-1-methylethyl) -1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(99) trans-4- (2-aminoethyl) -1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(100) trans-4- (2-amino-1-methylethyl) -1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
[0102]
(101) trans-4- (1-aminopropyl) -1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(102) trans-4-aminomethyl-trans-1-methyl-1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(103) trans-4-benzylaminomethyl-cis-2-methyl-1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(104) trans-4- (1-Benzyloxycarboxamido-1-methylethyl) -1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(105) trans-4-benzyloxycarboxamidomethyl-1- (N-methyl-4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(106) trans-4- (1-Acetamido-1-methylethyl) -1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane
(107) trans-N- (6-Amino-4-pyrimidyl) -4-aminomethylcyclohexanecarboxamide
(108) trans-N- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4-aminomethylcyclohexanecarboxamide
(109) (+)-trans-N- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide
(110) trans-N- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4- (1-amino-1-methylethyl) cyclohexanecarboxamide
(111) trans-N- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-yl) -4-aminomethylcyclohexanecarboxamide
(112) (+)-trans-N- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-yl) -4- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide
(113) trans-N- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-yl) -4- (1-amino-1-methylethyl) cyclohexanecarboxamide
(114) (+)-trans-N- (2-amino-4-pyridyl) -4- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide
(115) trans-N- (1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) -4-aminomethylcyclohexanecarboxamide
(116) (+)-trans-N- (1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) -4- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide
(117) trans-N- (1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) -4- (1-amino-1-methylethyl) cyclohexanecarboxamide
(118) trans-N- (4-pyrimidinyl) -4-aminomethylcyclohexanecarboxamide
(119) trans-N- (3-amino-4-pyridyl) -4-aminomethylcyclohexanecarboxamide
(120) trans-N- (7H-imidazo [4,5-d] pyrimidin-6-yl) -4-aminomethylcyclohexanecarboxamide
[0103]
(121) trans-N- (3H-1,2,3-triazolo [4,5-d] pyrimidin-7-yl) -4-aminomethylcyclohexanecarboxamide
(122) trans-N- (1-Benzyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-yl) -4-aminomethylcyclohexanecarboxamide
(123) trans-N- (1H-5-pyrazolyl) -4-aminomethylcyclohexanecarboxamide
(124) trans-N- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-yl) -4-aminomethylcyclohexanecarboxamide
(125) trans-N- (4-pyridazinyl) -4-aminomethylcyclohexanecarboxamide
(126) trans-N- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -4-aminomethylcyclohexanecarboxamide
(127) trans-N- (2-amino-4-pyridyl) -4-aminomethylcyclohexanecarboxamide
(128) trans-N- (thieno [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -4-aminomethylcyclohexanecarboxamide
(129) trans-N- (5-methyl-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidin-7-yl) -4-aminomethylcyclohexanecarboxamide
(130) trans-N- (3-Cyano-5-methylpyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7-yl) -4-aminomethylcyclohexanecarboxamide
(131) trans-N- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-yl) -4- (1-amino-1-methylethyl) cyclohexanecarboxamide
(132) trans-N- (2- (1-pyrrolidinyl) -4-pyridyl) -4-aminomethylcyclohexanecarboxamide
(133) trans-N- (2,6-diamino-4-pyrimidyl) -4-aminomethylcyclohexanecarboxamide
(134) (+)-trans-N- (7-methyl-1,8-naphthyridin-4-yl) -4- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide
(135) trans-N- (1-Benzyloxymethylpyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4-aminomethylcyclohexanecarboxamide
(136) (+)-trans-N- (1-methylpyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide
(137) trans-N-benzyl-N- (2-benzylamino-4-pyridyl) -4- (1-amino-1-methylethyl) cyclohexanecarboxamide
(138) trans-N- (2-azido-4-pyridyl) -4-aminomethylcyclohexanecarboxamide
(139) trans-N- (2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4-aminomethylcyclohexanecarboxamide
(140) trans-N- (2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4- (1-amino-1-methylethyl) cyclohexanecarboxamide
[0104]
(141-1) trans-N- (2-carboxy-4-pyridyl) -4-aminomethylcyclohexanecarboxamide
(141-2) (R)-(+)-trans-N- (3-bromo-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4- (1-aminoethyl) cyclohexanecarboxamide
(142) trans-N- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4-guanidinomethylcyclohexanecarboxamide
(143) trans-N- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-yl) -4-guanidinomethylcyclohexanecarboxamide
(144) trans-N- (4-pyridyl) -4-guanidinomethylcyclohexanecarboxamide
(145) trans-N- (1-methylpyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4- (guanidinomethyl) cyclohexanecarboxamide
(146) trans-N- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4- (2-imidazolin-2-yl) aminomethylcyclohexanecarboxamide
(147) trans-N- (1-Benzyloxymethylpyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4-guanidinomethylcyclohexanecarboxamide
(148) trans-N- (2-amino-4-pyridyl) -4-guanidinomethylcyclohexanecarboxamide
(149) trans-N- (1-Benzyloxymethyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4- (2-imidazolin-2-yl) aminomethylcyclohexanecarboxamide
(150) trans-N- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4- (3-benzylguanidinomethyl) cyclohexanecarboxamide
(151) trans-N- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4- (3-phenylguanidinomethyl) cyclohexanecarboxamide
(152) trans-N- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4- (3-propylguanidinomethyl) cyclohexanecarboxamide
(153) trans-N- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4- (3-octylguanidinomethyl) cyclohexanecarboxamide
(154) trans-N- (1-Benzyloxymethylpyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4- (2-benzyl-3-ethylguanidinomethyl) cyclohexanecarboxamide
(155) trans-N- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4- (imidazol-2-yl) aminomethylcyclohexanecarboxamide
(156) trans-N- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4- (thiazol-2-yl) aminomethylcyclohexanecarboxamide
(157) (R)-(+)-N- (4-pyridyl) -4- (1-aminoethyl) benzamide
(158) N- (4-pyridyl) -4- (1-amino-1-methylethyl) benzamide
(159) N- (4-pyridyl) -4-aminomethyl-2-benzyloxybenzamide
(160) N- (4-pyridyl) -4-aminomethyl-2-ethoxybenzamide
[0105]
(161) (R)-(-)-N- (4-pyridyl) -4- (1-aminoethyl) -3-nitrobenzamide
(162) (R)-(-)-N- (4-pyridyl) -3-amino-4- (1-aminoethyl) benzamide
(163) (R)-(+)-N- (4-pyridyl) -4- (1-aminoethyl) -3-chlorobenzamide
(164) N- (4-pyridyl) -3-aminomethylbenzamide
(165) (R)-(+)-N- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4- (1-aminoethyl) benzamide
(166) (R)-(+)-N- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-yl) -4- (1-aminoethyl) benzamide
(167) N- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-yl) -4-guanidinomethylbenzamide
(168) N- (4-pyridyl) -4-guanidinomethylbenzamide
(169) (R)-(+)-N- (4-pyridyl) -4- (1-aminoethyl) -3-fluorobenzamide
(170) N- (4-pyridyl) -4-aminomethylbenzamide
(171) N- (4-pyridyl) -4-aminomethyl-2-hydroxybenzamide
(172) N- (4-pyridyl) -4- (2-aminoethyl) benzamide
(173) N- (4-pyridyl) -4-aminomethyl-3-nitrobenzamide
(174) N- (4-pyridyl) -3-amino-4-aminomethylbenzamide
(175) (S)-(-)-N- (4-pyridyl) -4- (1-aminoethyl) benzamide
(176) (S)-(-)-N- (4-pyridyl) -2- (1-aminoethyl) benzamide
(177) (R)-(+)-N- (4-pyridyl) -4- (1-aminoethyl) -2-chlorobenzamide
(178) (R)-(+)-N- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4- (1- (3-propylguanidino) ethyl) benzamide
(179) (R)-(-)-N- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4- (1-aminoethyl) -3-azidobenzamide
(180) (R)-(+)-N- (4-pyridyl) -4- (1-aminoethyl) -2-nitrobenzamide
[0106]
(181) (R)-(-)-N- (4-pyridyl) -4- (1-aminoethyl) -3-ethoxybenzamide
(182) (R)-(+)-N- (3-iodo-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4- (1-aminoethyl) benzamide
(183) (R)-(+)-N- (3-iodo-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4- (1-aminoethyl) -3-azidobenzamide
(184) (R)-(-)-N- (4-pyridyl) -4- (1-aminoethyl) -3-hydroxybenzamide
(185) N- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-yl) -4-guanidinomethyl-3-nitrobenzamide
(186) (R) -N- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-yl) -4- (1-guanidinoethyl) -3-nitrobenzamide
(187) (R) -N- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-yl) -4- (1-aminoethyl) -2-nitrobenzamide
(188) N- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-yl) -4-guanidinobenzamide
(189) (R) -N- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-yl) -4- (1-aminoethyl) -3-nitrobenzamide
(190) (R) -N- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-yl) -4- (1-guanidinoethyl) benzamide
(191) N- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-yl) -4- (1-amino-2-hydroxyethyl) benzamide
(192) N- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-yl) -4-aminomethyl-3-nitrobenzamide
(193) N- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4-piperidinecarboxamide
(194) N- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-yl) -4-piperidinecarboxamide
(195) N- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-yl) -1-aminoacetyl-4-piperidinecarboxamide
(196) N- (1-methoxymethyl-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-yl) -4-piperidinecarboxamide
(197) N- (2,3-dihydro-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4-piperidinecarboxamide
(198) N- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -1- (2-phenylethyl) -4-piperidinecarboxamide
(199) N- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -1-amidino-4-piperidinecarboxamide
(200) N- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -1- (3-phenylpropyl) -4-piperidinecarboxamide
[0107]
(201) N- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -1-benzyl-4-piperidinecarboxamide
(202) N- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-yl) -1- (2-phenylethyl) -4-piperidinecarboxamide
(203) N- (1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-yl) -1- (3-phenylpropyl) -4-piperidinecarboxamide
(204) N- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) -4- (1-amino-1-methylethyl) benzamide
Preferably, the compounds (80), (109), (110), (112), (115), (142), (143), (144), (145), (153), (157), (163) ), (165), (166) and (179).
[0108]
The compound having Rho kinase inhibitory activity that can be used in the present invention may be a pharmaceutically acceptable acid addition salt, which is an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, fumaric acid, maleic acid. Examples thereof include organic acids such as acid, mandelic acid, citric acid, tartaric acid, and salicylic acid. Moreover, the compound which has a carboxyl group can also be made into salts with metals, such as sodium, potassium, calcium, magnesium, aluminum, and amino acids, such as a lysine. Furthermore, their monohydrate, dihydrate, 1/2 hydrate, 1/3 hydrate, 1/4 hydrate, 2/3 hydrate, 3/2 hydrate, 6 / 5 hydrates are also included in the present invention.
[0109]
The compounds represented by the general formula (I) are, for example, JP-A-62-89679, JP-A-3-218356, JP-A-5-194401, JP-A-6-41080, WO95 / 28387, WO98 / 06433. Etc. can be synthesized by the method described in the above.
[0110]
When optical isomers, racemates or cis-trans isomers are present in the above-mentioned compound having Rho kinase inhibitory activity, all of them can be used in the present invention. Or by using each isomer raw material.
[0111]
Moreover, in this invention, the compound which has one type of Rho kinase inhibitory activity can be included independently, and several types can also be included together as needed.
[0112]
The preventive / therapeutic agent for diseases based on organ disorders according to the present invention contains a compound having Rho kinase inhibitory activity and, if necessary, a pharmaceutically acceptable carrier (excipient, binder, disintegrant, taste-masking agent). Various solid preparations, semisolid preparations or liquid preparations prepared by mixing with flavoring agents, emulsifiers, solubilizing agents and the like. These preparations can be administered by any administration method such as oral, injection, or topical administration.
[0113]
In the case of a solid preparation, additives such as sucrose, lactose, cellulose sugar, D-mannitol, maltitol, dextran, starches, agar, alginates, chitins, chitosans, pectins, trangams, Arabic Rubber, gelatin, collagen, casein, albumin, calcium phosphate, sorbitol, glycine, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, glycerin, polyethylene glycol, sodium bicarbonate, magnesium stearate, talc, etc. It is done.
[0114]
For semi-solid preparations, animal and vegetable fats and oils (olive oil, corn oil, castor oil, etc.), mineral fats and oils (petrol, white petrolatum, solid paraffin, etc.), waxes (jojoba oil, carnauba wax, beeswax, etc.), partial synthesis Alternatively, fully synthetic glycerin fatty acid esters (lauric acid, myristic acid, palmitic acid, etc.) are used. Examples of these commercially available products include witepsol (manufactured by Dynamid Nobel), pharmasol (manufactured by NOF Corporation) and the like.
[0115]
In the case of a liquid preparation, additives such as sodium chloride, glucose, sorbitol, glycerin, olive oil, propylene glycol, ethyl alcohol and the like can be mentioned. In particular, in the case of injections, sterile aqueous solutions such as physiological saline, isotonic solutions, oily solutions such as sesame oil and soybean oil are used. If necessary, an appropriate suspending agent such as sodium carboxymethyl cellulose, a nonionic surfactant, a solubilizing agent such as benzyl benzoate, benzyl alcohol and the like may be used in combination.
[0116]
In the prophylactic / therapeutic agent for diseases based on organ disorders of the present invention, the dose of the compound having Rho kinase inhibitory activity varies depending on the administration method, but is usually 0.1 to 1000 mg / kg per day orally. 0.1-500 mg / kg for injection, 0.03-300 mg / kg, preferably 0.1-100 mg / kg for injection, 0.1-1000 mg / kg for local administration, preferably 0.1 ~ 500 mg / kg.
[0117]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to formulation examples and experimental examples, but the present invention is not limited thereto.
[0118]
In the following formulation examples and experimental examples, the compound having Rho kinase inhibitory activity is (+)-trans-4- (1-aminoethyl) which is one of the compounds represented by the general formula (I). ) -1- (4-Pyridylcarbamoyl) cyclohexane 2HCl.1H ₂ O (hereinafter referred to as Y-27632) was used.
[0119]

The compound of the present invention (Y-27632), lactose, corn starch and crystalline cellulose were mixed, kneaded using a polyvinylpyrrolidone K30 paste, and granulated through a 20 mesh sieve. After drying at 50 ° C. for 2 hours, the mixture was mixed with talc and magnesium stearate through a 24-mesh sieve, and 1 tablet of 120 mg was produced using a 7 mm diameter punch.
[0120]

The compound of the present invention (Y-27632), lactose and corn starch were mixed, kneaded using polyvinylpyrrolidone K30 paste, and granulated through a 20 mesh sieve. After drying at 50 ° C. for 2 hours, the mixture was mixed with talc and magnesium stearate through a 24-mesh sieve, and filled into a hard capsule (No. 4) to produce 120 mg of a capsule.
[0121]

Sodium chloride is dissolved in about 80 parts of distilled water for injection, and then the compound of the present invention (Y-27632) is added and dissolved to give a total amount (100 parts). A membrane filter (filtered using 0.2 nm, filled into a 2 ml ampoule, sterilized at 115 ° C. for 30 minutes to produce a 2 ml injection solution.
[0122]
Experimental Example 1: Rat ischemic reperfusion model
Wistar rats (230-280 g) were divided into 2 groups of 6 animals. Y-27632 (3, 10, 30 mg / kg) was dissolved in distilled water and administered orally to the Y-27632 administration group, and Vehicle (distilled water) was administered to the Control group. Two hours after the administration, partial ischemia was performed for 90 minutes by clamping the left branch of the portal vein, and then reperfusion was performed. After reperfusion, total hemoglobin, oxyhemoglobin, deoxyhemoglobin and cytochrome-a content were measured using near-infrared spectroscopy for up to 1 hour over time ((1) Tashiro H, Suzuki S, Kanashiro M , et al. A new method for determining graft function after liver transplantation by near-infrared spectroscopy.Transplantation 1993; 56: 1261. (2) Hirao, K.1994.Absorption spectrum determining method and spectrometric measuring apparatus for light-diffusive object using United States Patent, Patent No.533610.Date of patent Aug.2.1994. (3) Ohdan H, Fukuda Y, Suzuku S, et al. Simultaneous evaluation of nitric oxide synthesis and tissue oxygenation in rat liver allograft rejection using near -infrared spectroscopy. Transplantation 1995; 60: 530.). 1 hour after reperfusion, liver tissue was removed and serum aspartate aminotransferase: AST (GOT), alanine aminotransferase: ALT (GPT), lactate dehydrogenase: LDH, hyaluronic acid and endothelin-1: ET-1 Went. The t test was used for the significant difference test.
Total hemoglobin content
The results are shown in FIG. After the reperfusion, in the Control group, the increasing tendency of total hemoglobin amount was observed, and it was considered that congestion was observed locally in the liver. On the other hand, in the Y-27632 administration group, only mild congestion was observed, and a significant improvement was observed. Furthermore, after 1 hour, it recovered to an amount of hemoglobin almost equal to that of normal liver.
Oxyhemoglobin content
The results are shown in FIG. After reperfusion, the control group showed a decrease in oxyhemoglobin, maintained a low level, and did not show a recovery trend. On the other hand, in the Y-27632 administration group, the amount of oxyhemoglobin was significantly maintained immediately after reperfusion compared with the Control group. The effect was capacity dependent. From this, it was considered that hypoxia could be prevented by administration of Y-27632.
Deoxyhemoglobin amount
The results are shown in FIG. After reperfusion, in the Control group, there was a marked increase in agreement with the stasis, and no improvement was observed. On the other hand, the Y-27632 administration group showed a significantly lower value than the Control group, and the 30 mg / kg administration group decreased to the normal level after 20 minutes.
Cytochrome-a amount
The results are shown in FIG. After reperfusion, the amount of cytochrome-a decreased in the Control group due to mitochondrial destruction. On the other hand, in the Y-27632 administration group, the decrease in the amount of cytochrome-a was significantly suppressed.
Histopathological findings of the isolated liver
The control group showed acute congestion, but the Y-27632 group did not.
AST, ALT, LDH, hyaluronic acid and ET-1 levels in serum
The measurement results of AST, ALT and LDH are shown in Table 1, and the measurement results of hyaluronic acid and ET-1 are shown in Table 2. In the Y-27632 administration group, AST and ALT were significantly decreased in the 30 mg / kg administration group and LDH in the 10,30 mg / kg administration group compared with the Control group, but hyaluronic acid and ET- 1 showed no significant difference between the control group and the 30 mg / kg administration group.
[0123]
[Table 1]

[0124]
[Table 2]

[0125]
As described above, administration of Y-27632 led to indicators of oxygenation disorders in the blood vessels (total hemoglobin level, oxyhemoglobin level, deoxyhemoglobin level) and hepatocyte itself (cytochrome-a level, AST, ALT, LDH in serum) Both (quantity) were significantly improved. On the other hand, indicators of sinusoidal endothelial cell damage (serum hyaluronic acid and ET-1) were not significant. From the above, it became clear that administration of a Rho kinase inhibitor (Y-27632) can prevent damage to oxygenation and damage to hepatocytes themselves after reperfusion.
[0126]
Experimental example 2: Allogeneic orthotopic liver transplantation model
Wistar rats (230-280 g) were used. In the control group (n = 9), 45-minute warm ischemia was performed on donor liver, and orthotopic liver transplantation was performed in recipients (Kamada N, Calne RY. Orthotopic liver transplantation in the rat: technique using cuff for portal vein anastomosis and biliary drainage. Transplantation 1979; 28: 47-50). In the Y-27632 administration group (n = 8), 30 mg / kg of Y-27632 was orally administered to donors and recipients 2 hours before surgery, followed by 45-minute warm ischemia in the donor liver, and orthotopic liver transplantation Went. 12 hours after transplantation, Y-27632 was orally administered only once at 30 mg / kg. The survival rate up to 7 days after the operation was examined.
The results are shown in FIG. In the Control group, death cases were observed from the first day after the operation, and one individual finally survived until one week later. On the other hand, in the Y-27632 administration group, one death was observed on the second day, but the other individuals survived until the seventh day, and a marked improvement in survival rate was observed.
From the above results, it has been clarified that administration of a Rho kinase inhibitor (Y-27632) can suppress disorders associated with liver transplantation.
[0127]
【The invention's effect】
From the above experimental examples and other pharmacological experiments, it has been clarified that a compound having Rho kinase inhibitory activity prevents oxygenation damage and damage to hepatocytes per se in rat liver ischemia-reperfusion. Furthermore, a marked improvement in survival rate has been observed in a rat orthotopic liver transplantation model. From these facts, it can be seen that Rho kinase inhibitors have remarkable effects in ischemia-reperfusion injury in liver and liver transplantation. Therefore, the compound having Rho kinase inhibitory activity of the present invention is a prophylactic / therapeutic agent for diseases based on organ damage, that is, prevention / treatment of diseases based on tissue / organ damage caused by various causes, ischemia-reperfusion injury. It is useful as an agent, organ preservative and the like.
[0128]
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 shows the time course of total hemoglobin content in a hepatic ischemia-reperfusion model. In the figure, Y-3 mg, Y-10 mg, and Y-30 mg indicate the dose of Y-27632.
FIG. 2 shows the change over time in the amount of oxyhemoglobin in the liver ischemia-reperfusion model. In the figure, Y-3 mg, Y-10 mg, and Y-30 mg indicate the dose of Y-27632.
FIG. 3 shows the time course of deoxyhemoglobin content in a hepatic ischemia-reperfusion model. In the figure, Y-3 mg, Y-10 mg, and Y-30 mg indicate the dose of Y-27632.
FIG. 4 shows the time course of cytochrome-a content in a liver ischemia-reperfusion model. In the figure, Y-3 mg, Y-10 mg, and Y-30 mg indicate the dose of Y-27632.
FIG. 5 shows changes in survival rate in orthotopic liver transplantation models.

Claims (3)

A preventive / therapeutic agent for liver disorders containing a compound having Rho kinase inhibitory activity, wherein the compound having Rho kinase inhibitory activity is represented by the following general formula (I):

[In the formula, Ra is a formula.

[Wherein R represents hydrogen.
R ¹ represents hydrogen.
R ² represents hydrogen.
R ³ and R ⁴ represent hydrogen.
A is an expression

(Wherein R ¹⁰ and R ¹¹ are the same or different and each represents hydrogen or alkyl. L and n each represent 0 and m represents 1).
Rb represents hydrogen.
Rc represents pyridine, pyrrolopyridine or pyrazolopyridine. ]
A prophylactic / therapeutic agent for liver injury based on hepatic ischemia-reperfusion injury, which is an amide compound represented by formula (I), an isomer thereof and / or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof . A compound having a Rho kinase inhibitory activity is (+) - trans-4- (1-aminoethyl) -1- (4-pyridylcarbamoyl) cyclohexane and / or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, according to claim The preventive / therapeutic agent for liver injury based on the liver ischemia-reperfusion injury according to 1. Hepatic ischemia - liver damage based on reperfusion injury is hepatic ischemia - oxygenation damage after reperfusion injury, claim 1-2 is a liver disorder associated with failure and / or liver transplantation of hepatocytes themselves 1 The preventive / therapeutic agent for liver injury based on liver ischemia-reperfusion injury as described in the item .

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