JP4844969B2 - Asymmetric reduction catalyst, solution thereof, preparation method thereof, and production method of optically active alcohols using the same - Google Patents

Asymmetric reduction catalyst, solution thereof, preparation method thereof, and production method of optically active alcohols using the same Download PDF

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Description

本発明は不斉還元触媒、その溶液並びにそれを用いた光学活性アルコール類の製造方法に関する。不斉還元により得られる光学活性アルコール類は医農薬の製造中間体として有用である。   The present invention relates to an asymmetric reduction catalyst, a solution thereof, and a method for producing optically active alcohols using the same. Optically active alcohols obtained by asymmetric reduction are useful as intermediates for the production of medical and agricultural chemicals.

従来技術として、光学活性プロリンより誘導される下記式（４）   As a prior art, the following formula (4) derived from optically active proline

Figure 0004844969
Figure 0004844969

で示される不斉還元触媒が知られており、これを用い、非対称ケトン類の不斉還元により光学活性アルコール類を得る方法が知られている（例えば、非特許文献１、２参照）。 A method for obtaining optically active alcohols by asymmetric reduction of asymmetric ketones is known (see, for example, Non-Patent Documents 1 and 2).

また、下記一般式（１）又は一般式（２）   In addition, the following general formula (1) or general formula (2)

Figure 0004844969
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Figure 0004844969
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［上記一般式（１）又は一般式（２）中、Ｒ１、Ｒ２は各々独立して、水素原子、メチル基、エチル基、炭素数３〜１０の直鎖状、分岐状若しくは環式のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、炭素数３〜１０の直鎖状、分岐状若しくは環式のアルコキシ基、フェニル基、置換フェニル基、トリフルオロメチル基又はハロゲン原子を示し、ｍ及びｎは各々独立して０〜５の整数を示す。］。
で示される光学活性ラクタムアルコールで示されるラクタムアルコール誘導体とボラン類からなる不斉還元触媒溶液も知られている（例えば、特許文献１参照）。
特開２００４−３３９２０７号公報。 Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ，ｅｔ．，ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３，２８６１−２８６３（１９８８）。 Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ，ｅｔ．，ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０９，５５５１−５５５３（１９８７）。 [In the above general formula (1) or general formula (2), R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a linear, branched or cyclic group having 3 to 10 carbon atoms. An alkyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a linear, branched or cyclic alkoxy group having 3 to 10 carbon atoms, a phenyl group, a substituted phenyl group, a trifluoromethyl group, or a halogen atom, and m and n are Each independently represents an integer of 0 to 5. ].
Also known is an asymmetric reduction catalyst solution comprising a lactam alcohol derivative represented by an optically active lactam alcohol and a borane (see, for example, Patent Document 1).
JP 2004-339207 A. E. J. et al. Corey, et. , Al. , J .; Org. Chem. 53, 2861-2863 (1988). E. J. et al. Corey, et. , Al. , J .; Am. Chem. Soc. 109, 5551-5553 (1987).

しかしながら、上記式（４）で示される触媒や、上記一般式（１）又は一般式（２）で示される光学活性ラクタムアルコール誘導体とボラン類からなる不斉還元触媒溶液は、アセトフェノンに代表される非対称芳香族−アルキルケトン類の不斉還元反応については、９５％ｅｅ以上の高い光学選択性を発現するものの、下記一般式（３）   However, the catalyst represented by the above formula (4) and the asymmetric reduction catalyst solution comprising the optically active lactam alcohol derivative represented by the above general formula (1) or the general formula (2) and boranes are represented by acetophenone. As for the asymmetric reduction reaction of asymmetric aromatic-alkyl ketones, although it exhibits high optical selectivity of 95% ee or more, the following general formula (3)

Figure 0004844969
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（式中Ｒ３はエチル基、炭素数３〜１０の直鎖状、分岐状若しくは環式のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、炭素数３〜１０の直鎖状、分岐状若しくは環式のアルコキシ基、フェニル基、置換フェニル基、フェニル基若しくは置換フェニル基が結合した炭素数３〜１０の直鎖状、分岐状若しくは環式のアルキル基、トリフルオロメチル基又はハロゲン原子を示し、Ｒ４は水素原子又はメチル基を示す。）
で示される非対称第一級アルキル−アルキルケトン類に対しては性能が劣り、６０％ｅｅ以下の光学選択性に留まっていた。 (Wherein R 3 is an ethyl group, a linear, branched or cyclic alkyl group having 3 to 10 carbon atoms, a methoxy group, an ethoxy group, a linear, branched or cyclic group having 3 to 10 carbon atoms. An alkoxy group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a phenyl group or a substituted phenyl group, a linear, branched or cyclic alkyl group having 3 to 10 carbon atoms, a trifluoromethyl group, or a halogen atom; R 4 Represents a hydrogen atom or a methyl group.)
The performance was inferior to the asymmetric primary alkyl-alkyl ketones represented by the formula, and the optical selectivity was 60% ee or less.

本発明が解決しようとする課題は、様々な非対称ケトン類に対しても高い光学選択性を有する不斉還元触媒を提供することである。   The problem to be solved by the present invention is to provide an asymmetric reduction catalyst having high optical selectivity for various asymmetric ketones.

本発明者らは、還元試剤としてボラン類を用い、様々な非対称ケトン類に対して高い光学選択性を発現する不斉還元触媒について、鋭意検討を行った結果、下記一般式（１）又は一般式（２）で示されるラクタムアルコール誘導体、ｐ−ハロゲン化フェノ−ル及びボラン類からなる不斉還元触媒が、従来の触媒又は触媒溶液では低い光学選択性に留まる非対称第一級アルキル−アルキルケトン類の不斉還元に対しても高い光学選択性を発現することを見出し、その結果として様々な非対称ケトン類の不斉還元に幅広く使用可能な有効な触媒であることを見出し、本発明を完成させるに至った。   As a result of intensive studies on asymmetric reduction catalysts that exhibit high optical selectivity for various asymmetric ketones using boranes as reducing agents, the present inventors have found that the following general formula (1) or An asymmetric primary alkyl-alkyl ketone in which an asymmetric reduction catalyst comprising a lactam alcohol derivative represented by the formula (2), p-halogenated phenol and boranes has low optical selectivity in a conventional catalyst or catalyst solution As a result, it has been found that it exhibits high optical selectivity for asymmetric reduction of alcohols, and as a result, it has been found that it is an effective catalyst that can be widely used for asymmetric reduction of various asymmetric ketones. I came to let you.

すなわち本発明は、以下に示すとおりの不斉還元触媒、その溶液、その調製方法並びにそれを用いた光学活性アルコール類の製造方法である。   That is, the present invention is an asymmetric reduction catalyst as shown below, a solution thereof, a preparation method thereof, and a production method of optically active alcohols using the same.

［１］下記一般式（１）又は一般式（２）   [1] The following general formula (1) or general formula (2)

Figure 0004844969
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Figure 0004844969
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［上記一般式（１）又は一般式（２）中、Ｒ１、Ｒ２は各々独立して、水素原子、メチル基、エチル基、炭素数３〜１０の直鎖状、分岐状若しくは環式のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、炭素数３〜１０の直鎖状、分岐状若しくは環式のアルコキシ基、フェニル基、置換フェニル基、トリフルオロメチル基又はハロゲン原子を示し、ｍ及びｎは各々独立して０〜５の整数を示す。］
で示されるラクタムアルコール誘導体、ｐ−ハロゲン化フェノール及びボラン類からなる第一級アルキル−アルキルケトン類を不斉還元して光学活性アルコール類を合成するために用いられる光学活性アルコール類合成用不斉還元触媒。 [In the above general formula (1) or general formula (2), R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a linear, branched or cyclic group having 3 to 10 carbon atoms. An alkyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a linear, branched or cyclic alkoxy group having 3 to 10 carbon atoms, a phenyl group, a substituted phenyl group, a trifluoromethyl group, or a halogen atom, and m and n are Each independently represents an integer of 0 to 5. ]
Asymmetric for synthesizing optically active alcohols used for the synthesis of optically active alcohols by asymmetric reduction of primary alkyl-alkyl ketones consisting of lactam alcohol derivatives, p-halogenated phenols and boranes Reduction catalyst.

［２］上記一般式（１）又は一般式（２）で示されるラクタムアルコール誘導体のＲ１，Ｒ２が各々独立して、水素原子、メチル基、メトキシ基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基又はフッ素原子を示し、ｍ＝ｎ＝１又は２の整数を示すことを特徴とする上記［１］に記載の光学活性アルコール類合成用不斉還元触媒。 [2] R 1 and R 2 of the lactam alcohol derivative represented by the general formula (1) or the general formula (2) are each independently a hydrogen atom, a methyl group, a methoxy group, a tert-butyl group, or trifluoromethyl. The asymmetric reduction catalyst for synthesizing optically active alcohols according to the above [1], wherein it represents a group or a fluorine atom, and m = n = 1 or an integer of 2.

［３］ｐ−ハロゲン化フェノールがｐ−ブロモフェノール又はｐ−ヨードフェノールであることを特徴とする上記［１］又は［２］に記載の光学活性アルコール類合成用不斉還元触媒。 [3] The asymmetric reduction catalyst for synthesizing optically active alcohols according to the above [1] or [2], wherein the p-halogenated phenol is p-bromophenol or p-iodophenol.

［４］上記［１］乃至［３］のいずれかに記載の光学活性アルコール類合成用不斉還元触媒が溶解した光学活性アルコール類合成用不斉還元触媒溶液。 [4] An asymmetric reduction catalyst solution for synthesizing optically active alcohols in which the asymmetric reduction catalyst for synthesizing optically active alcohols according to any one of [1] to [3] is dissolved.

［５］上記一般式（１）又は一般式（２）で示されるラクタムアルコール誘導体、ボラン類及びｐ−ハロゲン化フェノールを反応させることを特徴とする上記［１］乃至［３］のいずれかに記載の光学活性アルコール類合成用不斉還元触媒の製造方法。 [5] Any one of the above [1] to [3], wherein the lactam alcohol derivative represented by the general formula (1) or the general formula (2), boranes and p-halogenated phenol are reacted. The manufacturing method of the asymmetric reduction catalyst for optically active alcohol synthesis of description.

［６］有機溶媒中、上記一般式（１）又は一般式（２）で示されるラクタムアルコール誘導体、ボラン類及びｐ−ハロゲン化フェノールを反応させることを特徴とする上記［４］に記載の光学活性アルコール類合成用不斉還元触媒溶液の製造方法。 [6] The optical system as described in [4] above, wherein the lactam alcohol derivative represented by the general formula (1) or the general formula (2), boranes and p-halogenated phenol are reacted in an organic solvent. A method for producing an asymmetric reduction catalyst solution for synthesis of active alcohols .

［７］上記［１］乃至［３］のいずれかに記載の光学活性アルコール類合成用不斉還元触媒を用い、下記一般式（３）で示される第一級アルキル−アルキルケトン類を不斉還元することを特徴とする光学活性アルコール類の製造方法。

Figure 0004844969
［上記一般式（３）中、Ｒ３はエチル基、炭素数３〜１０の直鎖状、分岐状若しくは環式のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、炭素数３〜１０の直鎖状、分岐状若しくは環式のアルコキシ基、フェニル基、置換フェニル基、フェニル基若しくは置換フェニル基が結合した炭素数３〜１０の直鎖状、分岐状若しくは環式のアルキル基、トリフルオロメチル基又はハロゲン原子を示し、Ｒ４は水素原子又はメチル基を示す。］ [7] Using the asymmetric reduction catalyst for synthesizing optically active alcohols according to any one of the above [1] to [3] , the primary alkyl-alkyl ketone represented by the following general formula (3) is asymmetrical. A method for producing optically active alcohols, characterized in that reduction.
Figure 0004844969
 [In the above general formula (3), R 3 is an ethyl group, a straight chain having 3 to 10 carbon atoms, a branched or cyclic alkyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a straight chain having 3 to 10 carbon atoms, Branched or cyclic alkoxy group, phenyl group, substituted phenyl group, phenyl group or substituted phenyl group, a C3-C10 linear, branched or cyclic alkyl group, trifluoromethyl group or halogen Represents an atom, and R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group. ]

［８］上記［４］に記載の光学活性アルコール類合成用不斉還元触媒溶液を用い、上記一般式（３）で示される第一級アルキル−アルキルケトン類を不斉還元することを特徴とする光学活性アルコール類の製造方法。 [8] The primary alkyl-alkyl ketone represented by the general formula (3) is asymmetrically reduced using the asymmetric reduction catalyst solution for synthesizing the optically active alcohol according to [4]. A method for producing optically active alcohols.

本発明によれば、様々な非対称ケトン類を高光学選択的に不斉還元することが可能となり、相当する高光学純度の光学活性アルコール類を得ることが工業的に可能となる。   According to the present invention, various asymmetric ketones can be asymmetrically reduced with high optical selectivity, and it is industrially possible to obtain optically active alcohols with corresponding high optical purity.

本発明を以下詳細に説明する。   The present invention is described in detail below.

本発明の不斉還元触媒は、上記一般式（１）又は一般式（２）で示されるラクタムアルコール誘導体、ｐ−ハロゲン化フェノール及びボラン類からなる。   The asymmetric reduction catalyst of the present invention comprises a lactam alcohol derivative represented by the above general formula (1) or general formula (2), a p-halogenated phenol, and boranes.

本発明の不斉還元触媒は、例えば、反応に不活性な溶媒中、所定量のボラン類にｐ−ハロゲン化フェノールを添加し反応させた後、上記一般式（１）又は一般式（２）で示されるラクタムアルコール誘導体を添加して調製される。   The asymmetric reduction catalyst of the present invention is prepared by, for example, adding a p-halogenated phenol to a predetermined amount of boranes in a solvent inert to the reaction and reacting them, and then performing the above general formula (1) or general formula (2). It is prepared by adding a lactam alcohol derivative represented by

上記一般式（１）又は（２）のＲ１、Ｒ２における「置換フェニル基」とは、各々独立して、メチル基、エチル基、炭素数３〜１０の直鎖、分岐若しくは環化したアルキル基で核が１〜５置換されたフェニル基、メトキシ基、エチル基、炭素数３〜１０の直鎖、分岐若しくは環化したアルコキシ基で核が１〜５置換されたフェニル基、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子で核が１〜５置換されたフェニル基、フェニル基で核が１〜２置換されたフェニル基を表す。 The “substituted phenyl group” in R 1 and R 2 of the above general formula (1) or (2) is each independently a methyl group, an ethyl group, a straight chain having 3 to 10 carbon atoms, branched or cyclized. A phenyl group having a nucleus substituted with an alkyl group by 1-5, a methoxy group, an ethyl group, a linear, branched or cyclized alkoxy group having 3-10 carbon atoms, a phenyl group having a nucleus substituted by 1-5, a fluorine atom Represents a phenyl group in which the nucleus is substituted by 1 to 5 with a chlorine atom or an iodine atom, and a phenyl group in which the nucleus is substituted by 1 to 2 with a phenyl group.

本発明において、上記一般式（１）で示されるラクタムアルコール誘導体としては、例えば、（Ｓ）−５−［ヒドロキシジフェニルメチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３−メチルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−メチルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３，５−ジメチルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３−エチルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−エチルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３，５−ジエチルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３−ｎ−プロピルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｎ−プロピルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３，５−ジ−ｎ−プロピルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３−ｉｓｏ−プロピルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｉｓｏ−プロピルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｎ−ブチルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｎ−ブチルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｎ−ヘキシルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｎ−ヘプチルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｎ−オクチルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｎ−ノニルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｎ−デシルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３−メトキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−メトキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３−エトキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−エトキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３，５−ジエトキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３−ｎ−プロポキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｎ−プロポキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３，５−ジ−ｎ−プロポキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３−ｉｓｏ−プロポキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｉｓｏ−プロポキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３，５−ジ−ｉｓｏ−プロポキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｎ−ブトキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｎ−ペントキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｎ−ヘキシルオキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｎ−ヘプチルオキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｎ−オクチルオキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｎ−ノニルオキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｎ−デシルオキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３−フルオロフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（４−ビフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３，５−ジフェニルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン等が挙げられる。   In the present invention, examples of the lactam alcohol derivative represented by the general formula (1) include (S) -5- [hydroxydiphenylmethyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (3- Methylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (4-methylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (3,5-dimethylphenyl) ) Methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (3-ethylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (4-ethylphenyl) methyl] pyrrolidine 2-one, (S) -5- [hydroxybis (3,5-diethylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybi (3-n-propylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (4-n-propylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (3,5-di-n-propylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (3-iso-propylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5 -[Hydroxybis (4-iso-propylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (3,5-di-iso-propylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, ( S) -5- [hydroxybis (4-n-butylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (4-tert-butylphenyl) methyl ] Pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (4-n-butylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (4-n-hexylphenyl) methyl ] Pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (4-n-heptylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (4-n-octylphenyl) methyl ] Pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (4-n-nonylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (4-n-decylphenyl) methyl ] Pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (3-methoxyphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (4-methoxyphenyl) ) Methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (3,5-dimethoxyphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (3-ethoxyphenyl) methyl ] Pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (4-ethoxyphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (3,5-diethoxyphenyl) methyl] Pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (3-n-propoxyphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (4-n-propoxyphenyl) methyl] Pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (3,5-di-n-propoxyphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxy] Bis (3-iso-propoxyphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (4-iso-propoxyphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxy Bis (3,5-di-iso-propoxyphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (4-n-butoxyphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (S)- 5- [hydroxybis (4-tert-butoxyphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (4-n-pentoxyphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [Hydroxybis (4-n-hexyloxyphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [Hydroxybis (4-n-heptyl) Xylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (4-n-octyloxyphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (4-n- Nonyloxyphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (4-n-decyloxyphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (3- Fluorophenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (4-fluorophenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (3,5-difluorophenyl) ) Methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (3-trifluoromethylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (4-trifluoromethylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5- [hydroxybis (4-biphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (S) -5 [Hydroxybis (3,5-diphenylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one and the like.

本発明において、上記一般式（２）で示されるラクタムアルコール誘導体としては、例えば、（Ｒ）−５−［ヒドロキシジフェニルメチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（３−メチルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（４−メチルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（３，５−ジメチルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（３−エチルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（４−エチルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（３，５−ジエチルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（３−ｎ−プロピルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｎ−プロピルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（３，５−ジ−ｎ−プロピルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（３−ｉｓｏ−プロピルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｉｓｏ−プロピルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（３，５−ジ−ｉｓｏ−プロピルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｎ−ブチルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｎ−ブチルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｎ−ヘキシルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｎ−ヘプチルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｎ−オクチルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｎ−ノニルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｎ−デシルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（３−メトキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（４−メトキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（３−エトキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（４−エトキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（３，５−ジエトキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（３−ｎ−プロポキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｎ−プロポキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（３，５−ジ−ｎ−プロポキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（３−ｉｓｏ−プロポキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｉｓｏ−プロポキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（３，５−ジ−ｉｓｏ−プロポキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｎ−ブトキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｎ−ペントキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｎ−ヘキシルオキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｎ−ヘプチルオキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｎ−オクチルオキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｎ−ノニルオキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（４−ｎ−デシルオキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（３−フルオロフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（４−フルオロフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（４−ビフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−５−［ヒドロキシビス（３，５−ジフェニルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン等が挙げられる。   In the present invention, examples of the lactam alcohol derivative represented by the general formula (2) include (R) -5- [hydroxydiphenylmethyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (3- Methylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (4-methylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (3,5-dimethylphenyl) ) Methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (3-ethylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (4-ethylphenyl) methyl] pyrrolidine 2-one, (R) -5- [hydroxybis (3,5-diethylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybi (3-n-propylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (4-n-propylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (3,5-di-n-propylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (3-iso-propylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5 -[Hydroxybis (4-iso-propylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (3,5-di-iso-propylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, ( R) -5- [hydroxybis (4-n-butylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (4-tert-butylphenyl) methyl ] Pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (4-n-butylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (4-n-hexylphenyl) methyl ] Pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (4-n-heptylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (4-n-octylphenyl) methyl ] Pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (4-n-nonylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (4-n-decylphenyl) methyl ] Pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (3-methoxyphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (4-methoxyphenyl) ) Methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (3,5-dimethoxyphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (3-ethoxyphenyl) methyl ] Pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (4-ethoxyphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (3,5-diethoxyphenyl) methyl] Pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (3-n-propoxyphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (4-n-propoxyphenyl) methyl] Pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (3,5-di-n-propoxyphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxy Bis (3-iso-propoxyphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (4-iso-propoxyphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxy Bis (3,5-di-iso-propoxyphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (4-n-butoxyphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (R)- 5- [hydroxybis (4-tert-butoxyphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (4-n-pentoxyphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (4-n-hexyloxyphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (4-n-heptyl) Xylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (4-n-octyloxyphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (4-n- Nonyloxyphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (4-n-decyloxyphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (3- Fluorophenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (4-fluorophenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (3,5-difluorophenyl) ) Methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (3-trifluoromethylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (4-trifluoromethylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5- [hydroxybis (4-biphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one, (R) -5 [Hydroxybis (3,5-diphenylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one and the like.

本発明の不斉還元触媒において、上記一般式（１）又は一般式（２）で示されるラクタムアルコール誘導体の使用量としては、特に限定するものではないが、例えば、非対称ケトン類を不斉還元する場合には、反応に用いるケトン類に対して、通常０．５モル％〜１００モル％の範囲で使用可能であり、収率及び経済性を考慮すると、好ましくは１モル％〜２０モル％の範囲である。   In the asymmetric reduction catalyst of the present invention, the amount of the lactam alcohol derivative represented by the general formula (1) or the general formula (2) is not particularly limited. For example, asymmetric ketones are asymmetrically reduced. In this case, it can be used in the range of usually 0.5 mol% to 100 mol% with respect to the ketones used in the reaction, and preferably 1 mol% to 20 mol% in consideration of yield and economy. Range.

本発明の不斉還元触媒の調製に当って、不斉還元触媒中の、上記一般式（１）又は一般式（２）で示されるラクタムアルコール誘導体の濃度は特に限定するものではないが、０．０１重量％〜５０重量％の範囲で実施することが好ましい。   In the preparation of the asymmetric reduction catalyst of the present invention, the concentration of the lactam alcohol derivative represented by the general formula (1) or the general formula (2) in the asymmetric reduction catalyst is not particularly limited. It is preferable to carry out in the range of 0.01 wt% to 50 wt%.

本発明の不斉還元触媒の調製に適用可能な溶剤としては、反応に不活性なものであればあらゆるものが使用可能であるが、例えば、テトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと略す）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類が挙げられる。   Any solvent can be used as the solvent applicable to the preparation of the asymmetric reduction catalyst of the present invention as long as it is inert to the reaction. For example, tetrahydrofuran (hereinafter abbreviated as THF), diethyl ether, diisopropyl ether. Ethers such as benzene, toluene, ethylbenzene, and xylene, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, and 1,2-dichloroethane.

本発明の不斉還元触媒の調製に適用可能なボラン類としては、特に限定するものではないが、具体的には、ジボラン、ボラン−アンモニア錯体、ボラン−ｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン錯体、ボラン−ジメチルアミン錯体、ボラン−ジフェニルフォスフィン錯体、ボラン−４−エチルモルフォリン錯体、ボラン−メチルスルフィド錯体、ボラン−ジオキサン錯体、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（以下、ボラン−ＴＨＦ錯体と略す。）、ボラン−トリエチルアミン錯体等が例示され、これら単独で又はこれらボラン類を反応に不活性な溶剤に希釈し溶液としたものを用いることができる。   The boranes applicable to the preparation of the asymmetric reduction catalyst of the present invention are not particularly limited. Specifically, diborane, borane-ammonia complex, borane-tert-butylamine complex, borane-N, N -Dimethylaniline complex, borane-dimethylamine complex, borane-diphenylphosphine complex, borane-4-ethylmorpholine complex, borane-methylsulfide complex, borane-dioxane complex, borane-pyridine complex, borane-tetrahydrofuran complex (hereinafter, Borane-THF complex)), borane-triethylamine complex, etc. are exemplified, and these can be used alone or in a solution obtained by diluting these boranes in a solvent inert to the reaction.

本発明の不斉還元触媒の調製に適用可能なボラン類の使用量としては、理論的には一般式（１）または一般式（２）で示されるラクタムアルコール類に対して１．５モル量の使用で十分であるが、安定に触媒を発生させるため、一般式（１）または一般式（２）で示されるラクタムアルコール類に対して２モル量以上である。さらに、例えば、次反応の非対称ケトン類の不斉還元を引き続き実施する場合、反応操作を簡略化するため触媒調製に必要なボランと不斉還元反応に必要なボランを合わせて仕込むことが可能である。この場合のボランの使用量としては、理論的には、反応に用いるケトン類１モルに対して０．５モルと、上記一般式（１）又は一般式（２）で示されるラクタムアルコール誘導体１モルに対して１．５モルとを合わせた量以上であるが、反応を円滑に行い高い収率を得るためには、ケトン類１モルに対して０．６モル〜１０モルと、上記一般式（１）又は一般式（２）で示されるラクタムアルコール誘導体１モルに対して２モルとを合わせた量を使用することが好ましい。   The amount of borane that can be used for the preparation of the asymmetric reduction catalyst of the present invention is theoretically 1.5 molar amount relative to the lactam alcohol represented by the general formula (1) or the general formula (2). However, in order to stably generate a catalyst, the amount is 2 mol or more based on the lactam alcohol represented by the general formula (1) or the general formula (2). Furthermore, for example, when asymmetric reduction of asymmetric ketones in the next reaction is continued, it is possible to charge both borane necessary for catalyst preparation and borane necessary for asymmetric reduction reaction in order to simplify the reaction operation. is there. The amount of borane used in this case is theoretically 0.5 mol per 1 mol of ketones used in the reaction, and the lactam alcohol derivative 1 represented by the above general formula (1) or general formula (2). In order to smoothly carry out the reaction and obtain a high yield, 0.6 to 10 moles per mole of ketones and the above general amount. It is preferable to use an amount of 2 moles combined with 1 mole of the lactam alcohol derivative represented by the formula (1) or the general formula (2).

本発明の不斉還元触媒の調製に適用可能なｐ−ハロゲン化フェノールとしては、具体的には、ｐ−フルオロフェノール、ｐ−クロロフェノール、ｐ−ブロモフェノール、ｐ−ヨードフェノールが例示されるが、光学選択性を考慮すると、好ましくはｐ−ブロモフェノール、ｐ−ヨードフェノールである。   Specific examples of the p-halogenated phenol applicable to the preparation of the asymmetric reduction catalyst of the present invention include p-fluorophenol, p-chlorophenol, p-bromophenol, and p-iodophenol. In view of optical selectivity, p-bromophenol and p-iodophenol are preferred.

本発明の不斉還元触媒の調製に適用可能なｐ−ハロゲン化フェノールの使用量としては、上記一般式（１）又は一般式（２）で示されるラクタムアルコール誘導体に対して、理論的には等量で十分であるが、安定した触媒を発生させ、なおかつ高い光学選択性を得るために、通常使用するボラン類に対して０．９〜２モル量使用する。   The amount of p-halogenated phenol applicable to the preparation of the asymmetric reduction catalyst of the present invention is theoretically based on the lactam alcohol derivative represented by the general formula (1) or the general formula (2). An equal amount is sufficient, but in order to generate a stable catalyst and to obtain high optical selectivity, it is used in an amount of 0.9 to 2 mol based on the boranes usually used.

本発明の不斉還元触媒は、具体的には、ボラン類とｐ−ハロゲン化フェノールを−２０℃〜５０℃の範囲で混合し、０．１〜４時間攪拌した後、ラクタムアルコール誘導体を添加し、さらに１分〜１０時間の反応させることにより容易に調製することができる。   Specifically, the asymmetric reduction catalyst of the present invention is prepared by mixing boranes and p-halogenated phenol in the range of −20 ° C. to 50 ° C., stirring for 0.1 to 4 hours, and adding a lactam alcohol derivative. Furthermore, it can be easily prepared by reacting for 1 minute to 10 hours.

本発明の不斉還元触媒又はその溶液は、例えば、非対称ケトン類を不斉還元し、光学活性アルコール類の製造に使用される。本発明の不斉還元触媒又はその溶液は、調製後、直ちに次反応の非対称ケトン類の還元に用いても良いし、保存し、必要に応じて分割して用いても良い。   The asymmetric reduction catalyst or the solution thereof of the present invention is used for the production of optically active alcohols by asymmetric reduction of asymmetric ketones, for example. The asymmetric reduction catalyst of the present invention or a solution thereof may be used immediately after preparation for the reduction of asymmetric ketones in the next reaction, or may be stored and divided and used as necessary.

本発明の不斉還元反応に適用可能な非対称ケトン類としては、上記一般式（３）で示される化合物であるが、一般式（３）のＲ３において、「置換フェニル基」とは、メチル基、エチル基、炭素数３〜１０の直鎖、分岐若しくは環化したアルキル基で核が１〜５置換されたフェニル基、メトキシ基、エチル基、炭素数３〜１０の直鎖、分岐若しくは環化したアルコキシ基で核が１〜５置換されたフェニル基、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子で核が１〜５置換されたフェニル基、フェニル基で核が１〜２置換されたフェニル基を表す。 The asymmetric ketones applicable to the asymmetric reduction reaction of the present invention are compounds represented by the above general formula (3). In R 3 of the general formula (3), “substituted phenyl group” means methyl Group, ethyl group, straight chain of 3 to 10 carbon atoms, branched or cyclized alkyl group and phenyl group, methoxy group, ethyl group, straight chain of 3 to 10 carbon atoms, branched or Phenyl group in which the nucleus is substituted with 1 to 5 nuclei by a cyclized alkoxy group, phenyl group in which the nucleus is substituted with 1 to 5 by fluorine atom, chlorine atom or iodine atom, phenyl group in which the nucleus is substituted by 1 to 2 with phenyl group Represents.

一般式（３）で示される第一級アルキル−アルキルケトン類として、具体的には、３，３−ジメチル−２−ブタノン、３−メチル−２−ペンタノン、４−メチル−２−ヘキサノン、２，２−ジメチル−３−ペンタノン、２−メチル−３−ヘキサノン、２，２−ジメチル−３−ヘキサノン、２−ブタノン、２−ペンタノン、２−ヘキサノン、２−ヘプタノン、２−オクタノン、２−ノナノン、２−デカノン、２−ウンデカノン、２−ドデカノン、２−トリデカノン、４−メチル−２−ペンタノン、４−メチル−２−ヘキサノン、４−メチル−２−ヘプタノン、４−メチル−２−オクタノン、４−メチル−２−ノナノン、４−メチル−２−デカノン、４−メチル−２−ウンデカノン、４−メチル−２−ドデカノン、４−メチル−２−トリデカノン、５−メチル−２−ヘキサノン、６−メチル−２−ヘプタノン、７−メチル−２−オクタノン、８−メチル−２−ノナノン、９−メチル−２−デカノン、１０−メチル−２−ウンデカノン、１１−メチル−２−ドデカノン、４，４−ジメチル−２−ペンタノン、３−シクロヘキシル−２−プロパノン、３−メトキシ−２−プロパノン、３−エトキシ−２−プロパノン、３−ｎ−プロポキシ−２−プロパノン、３−ｎ−ブトキシ−２−プロパノン、３−ｎ−ペントキシ−２−プロパノン、３−ｎ−ヘキシルオキシ−２−プロパノン、３−ｎ−ヘプチルオキシ−２−プロパノン、３−ｎ−オクチルオキシ−２−プロパノン、３−ｎ−ノニルオキシ−２−プロパノン、３−ｎ−デシルオキシ−２−プロパノン、３−ｎ−ウンデシルオキシ−２−プロパノン、３−ｎ−ドデシルオキシ−２−プロパノン、３−ｎ−トリデシルオキシ−２−プロパノン、３−ｉｓｏ−プロポキシ−２−プロパノン、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−プロパノン、３−シクロヘキシルオキシ−２−プロパノン３−ヘキサノン、３−ヘプタノン、３−オクタノン、３−ノナノン、３−デカノン、３−ウンデカノン、３−ドデカノン、３−トリデカノン、５−メチル−３−ヘキサノン、５−メチル−３−ヘプタノン、５−メチル−３−オクタノン、５−メチル−３−ノナノン、５−メチル−３−デカノン、５−メチル−３−ウンデカノン、５−メチル−３−ドデカノン、６−メチル−３−ヘプタノン、７−メチル−３−オクタノン、８−メチル−３−ノナノン、９−メチル−３−デカノン、１０−メチル−３−ウンデカノン、１１−メチル−３−ドデカノン、５，５−ジメチル−３−ヘキサノン、４−シクロヘキシル−３−ブタノン、４−メトキシ−３−ブタノン、４−エトキシ−３−ブタノン、４−ｎ−プロポキシ−３−ブタノン、４−ｎ−ブトキシ−３−ブタノン、４−ｎ−ペントキシ−３−ブタノン、４−ｎ−ヘキシルオキシ−３−ブタノン、４−ｎ−ヘプチルオキシ−３−ブタノン、４−ｎ−オクチルオキシ−３−ブタノン、４−ｎ−ノニルオキシ−３−ブタノン、４−ｎ−デシルオキシ−３−ブタノン、４−ｎ−ウンデシルオキシ−３−ブタノン、４−ｎ−ドデシルオキシ−３−ブタノン、４−ｎ−トリデシルオキシ−３−ブタノン、４−ｉｓｏ−プロポキシ−３−ブタノン、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−ブタノン、４−シクロヘキシルオキシ−３−ブタノン、３−フェニル−２−プロパノン、３−（４−メトキシフェニル）−２−プロパノン、３−（２−メトキシフェニル）−２−プロパノン、３−（４−クロロフェニル）−２−プロパノン、３−（２−クロロフェニル）−２−プロパノン、３−（４−フルオロフェニル）−２−プロパノン、３−（２−フルオロフェニル）−２−プロパノン、３−クロロ−２−プロパノン、４，４，４−トリフルオロ−２−ブタノン、４−フェニル−３−ブタノン、４−（４−メトキシフェニル）−３−ブタノン、４−（２−メトキシフェニル）−３−ブタノン、４−（４−クロロフェニル）−３−ブタノン、４−（２−クロロフェニル）−３−ブタノン、４−（４−フルオロフェニル）−３−ブタノン、４−（２−フルオロフェニル）−３−ブタノン、５−フェニル−２−ペンタノン、６−フェニル−２−ヘキサノン、７−フェニル−２−ヘプタノン、８−フェニル−２−オクタノン、９−フェニル−２−ノナノン、１０−フェニル−２−デカノン、１１−フェニル−２−ウンデカノン、１２−フェニル−２−ドデカノン、１３−フェニル−２−トリデカノン、５−フェニル−３−ペンタノン、６−フェニル−３−ヘキサノン、７−フェニル−３−ヘプタノン、８−フェニル−３−オクタノン、９−フェニル−３−ノナノン、１０−フェニル−３−デカノン、１１−フェニル−３−ウンデカノン、１２−フェニル−３−ドデカノン、１３−フェニル−３−トリデカノン、１４−フェニル−３−テトラデカノン、４−クロロ−３−ブタノン、５，５，５−トリフルオロ−３−ペンタノン等が挙げられる。 Specific examples of the primary alkyl-alkyl ketones represented by the general formula (3) include 3,3-dimethyl-2-butanone, 3-methyl-2-pentanone, 4-methyl-2-hexanone, 2 , 2-dimethyl-3-pentanone, 2-methyl-3-hexanone, 2,2-dimethyl-3-hexanone , 2 -butanone, 2-pentanone, 2-hexanone, 2-heptanone, 2-octanone, 2-nonanone 2-decanone, 2-undecanone, 2-dodecanone, 2-tridecanone, 4-methyl-2-pentanone, 4-methyl-2-hexanone, 4-methyl-2-heptanone, 4-methyl-2-octanone, 4 -Methyl-2-nonanone, 4-methyl-2-decanone, 4-methyl-2-undecanone, 4-methyl-2-dodecanone, 4-methyl-2-tridecanone 5-methyl-2-hexanone, 6-methyl-2-heptanone, 7-methyl-2-octanone, 8-methyl-2-nonanone, 9-methyl-2-decanone, 10-methyl-2-undecanone, 11 -Methyl-2-dodecanone, 4,4-dimethyl-2-pentanone, 3-cyclohexyl-2-propanone, 3-methoxy-2-propanone, 3-ethoxy-2-propanone, 3-n-propoxy-2-propanone 3-n-butoxy-2-propanone, 3-n-pentoxy-2-propanone, 3-n-hexyloxy-2-propanone, 3-n-heptyloxy-2-propanone, 3-n-octyloxy- 2-propanone, 3-n-nonyloxy-2-propanone, 3-n-decyloxy-2-propanone, 3-n-undecyloxy-2-pro Non, 3-n-dodecyloxy-2-propanone, 3-n-tridecyloxy-2-propanone, 3-iso-propoxy-2-propanone, 3-tert-butoxy-2-propanone, 3-cyclohexyloxy- 2-propanone 3-hexanone, 3-heptanone, 3-octanone, 3-nonanone, 3-decanone, 3-undecanone, 3-dodecanone, 3-tridecanone, 5-methyl-3-hexanone, 5-methyl-3-heptanone 5-methyl-3-octanone, 5-methyl-3-nonanone, 5-methyl-3-decanone, 5-methyl-3-undecanone, 5-methyl-3-dodecanone, 6-methyl-3-heptanone, 7 -Methyl-3-octanone, 8-methyl-3-nonanone, 9-methyl-3-decanone, 10-methyl-3-undeca 11-methyl-3-dodecanone, 5,5-dimethyl-3-hexanone, 4-cyclohexyl-3-butanone, 4-methoxy-3-butanone, 4-ethoxy-3-butanone, 4-n-propoxy- 3-butanone, 4-n-butoxy-3-butanone, 4-n-pentoxy-3-butanone, 4-n-hexyloxy-3-butanone, 4-n-heptyloxy-3-butanone, 4-n- Octyloxy-3-butanone, 4-n-nonyloxy-3-butanone, 4-n-decyloxy-3-butanone, 4-n-undecyloxy-3-butanone, 4-n-dodecyloxy-3-butanone, 4-n-tridecyloxy-3-butanone, 4-iso-propoxy-3-butanone, 4-tert-butoxy-3-butanone, 4-cyclohexyloxy-3 -Butanone, 3-phenyl-2-propanone, 3- (4-methoxyphenyl) -2-propanone, 3- (2-methoxyphenyl) -2-propanone, 3- (4-chlorophenyl) -2-propanone, 3 -(2-chlorophenyl) -2-propanone, 3- (4-fluorophenyl) -2-propanone, 3- (2-fluorophenyl) -2-propanone, 3-chloro-2-propanone, 4,4,4 -Trifluoro-2-butanone, 4-phenyl-3-butanone, 4- (4-methoxyphenyl) -3-butanone, 4- (2-methoxyphenyl) -3-butanone, 4- (4-chlorophenyl)- 3-butanone, 4- (2-chlorophenyl) -3-butanone, 4- (4-fluorophenyl) -3-butanone, 4- (2-fluorophenyl) -3-butano 5-phenyl-2-pentanone, 6-phenyl-2-hexanone, 7-phenyl-2-heptanone, 8-phenyl-2-octanone, 9-phenyl-2-nonanone, 10-phenyl-2-decanone, 11 -Phenyl-2-undecanone, 12-phenyl-2-dodecanone, 13-phenyl-2-tridecanone, 5-phenyl-3-pentanone, 6-phenyl-3-hexanone, 7-phenyl-3-heptanone, 8-phenyl -3-octanone, 9-phenyl-3-nonanone, 10-phenyl-3-decanone, 11-phenyl-3-undecanone, 12-phenyl-3-dodecanone, 13-phenyl-3-tridecanone, 14-phenyl-3 -Tetradecanone, 4-chloro-3-butanone, 5,5,5-trifluoro-3-pentanone, etc. It is below.

本発明の不斉還元反応で得られる光学活性アルコール類としては、一般式（３）に対応する光学活性アルコール類であり、具体的には、（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−ブタノール、（Ｓ）−３−メチル−２−ペンタノール、（Ｓ）−４−メチル−２−ヘキサノール、（Ｓ）−２，２−ジメチル−３−ペンタノール、（Ｓ）−２−メチル−３−ヘキサノール、（Ｓ）−２，２−ジメチル−３−ヘキサノール、（Ｓ）−２−ブタノール、（Ｓ）−２−ペンタノール、（Ｓ）−２−ヘキサノール、（Ｓ）−２−ヘプタノール、（Ｓ）−２−オクタノール、（Ｓ）−２−ノナノール、（Ｓ）−２−デカノール、（Ｓ）−２−ウンデカノール、（Ｓ）−２−ドデカノール、（Ｓ）−２−トリデカノール、（Ｓ）−４−メチル−２−ペンタノール、（Ｓ）−４−メチル−２−ヘキサノール、（Ｓ）−４−メチル−２−ヘプタノール、（Ｓ）−４−メチル−２−オクタノール、（Ｓ）−４−メチル−２−ノナノール、（Ｓ）−４−メチル−２−デカノール、（Ｓ）−４−メチル−２−ウンデカノール、（Ｓ）−４−メチル−２−ドデカノール、（Ｓ）−４−メチル−２−トリデカノール、（Ｓ）−５−メチル−２−ヘキサノール、（Ｓ）−６−メチル−２−ヘプタノール、（Ｓ）−７−メチル−２−オクタノール、（Ｓ）−８−メチル−２−ノナノール、（Ｓ）−９−メチル−２−デカノール、（Ｓ）−１０−メチル−２−ウンデカノール、（Ｓ）−１１−メチル−２−ドデカノール、（Ｓ）−４，４−ジメチル−２−ペンタノール、（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−プロパノール、（Ｓ）−３−メトキシ−２−プロパノール、（Ｓ）−３−エトキシ−２−プロパノール、（Ｓ）−３−ｎ−プロポキシ−２−プロパノール、（Ｓ）−３−ｎ−ブトキシ−２−プロパノール、（Ｓ）−３−ｎ−ペントキシ−２−プロパノール、（Ｓ）−３−ｎ−ヘキシルオキシ−２−プロパノール、（Ｓ）−３−ｎ−ヘプチルオキシ−２−プロパノール、（Ｓ）−３−ｎ−オクチルオキシ−２−プロパノール、（Ｓ）−３−ｎ−ノニルオキシ−２−プロパノール、（Ｓ）−３−ｎ−デシルオキシ−２−プロパノール、（Ｓ）−３−ｎ−ウンデシルオキシ−２−プロパノール、（Ｓ）−３−ｎ−ドデシルオキシ−２−プロパノール、（Ｓ）−３−ｎ−トリデシルオキシ−２−プロパノール、（Ｓ）−３−ｉｓｏ−プロポキシ−２−プロパノール、（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−プロパノール、（Ｓ）−３−シクロヘキシルオキシ−２−プロパノン３−ヘキサノール、（Ｓ）−３−ヘプタノール、（Ｓ）−３−オクタノール、（Ｓ）−３−ノナノール、（Ｓ）−３−デカノール、（Ｓ）−３−ウンデカノール、（Ｓ）−３−ドデカノール、（Ｓ）−３−トリデカノール、（Ｓ）−５−メチル−３−ヘキサノール、（Ｓ）−５−メチル−３−ヘプタノール、（Ｓ）−５−メチル−３−オクタノール、（Ｓ）−５−メチル−３−ノナノール、（Ｓ）−５−メチル−３−デカノール、（Ｓ）−５−メチル−３−ウンデカノール、（Ｓ）−５−メチル−３−ドデカノール、（Ｓ）−６−メチル−３−ヘプタノール、（Ｓ）−７−メチル−３−オクタノール、（Ｓ）−８−メチル−３−ノナノール、（Ｓ）−９−メチル−３−デカノール、（Ｓ）−１０−メチル−３−ウンデカノール、（Ｓ）−１１−メチル−３−ドデカノール、（Ｓ）−５，５−ジメチル−３−ヘキサノール、（Ｓ）−４−シクロヘキシル−３−ブタノール、（Ｓ）−４−メトキシ−３−ブタノール、（Ｓ）−４−エトキシ−３−ブタノール、（Ｓ）−４−ｎ−プロポキシ−３−ブタノール、（Ｓ）−４−ｎ−ブトキシ−３−ブタノール、（Ｓ）−４−ｎ−ペントキシ−３−ブタノール、（Ｓ）−４−ｎ−ヘキシルオキシ−３−ブタノール、（Ｓ）−４−ｎ−ヘプチルオキシ−３−ブタノール、（Ｓ）−４−ｎ−オクチルオキシ−３−ブタノール、（Ｓ）−４−ｎ−ノニルオキシ−３−ブタノール、（Ｓ）−４−ｎ−デシルオキシ−３−ブタノール、（Ｓ）−４−ｎ−ウンデシルオキシ−３−ブタノール、（Ｓ）−４−ｎ−ドデシルオキシ−３−ブタノール、（Ｓ）−４−ｎ−トリデシルオキシ−３−ブタノール、（Ｓ）−４−ｉｓｏ−プロポキシ−３−ブタノール、（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−ブタノール、（Ｓ）−４−シクロヘキシルオキシ−３−ブタノール、（Ｓ）−３−フェニル−２−プロパノール、（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−プロパノール、（Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）−２−プロパノール、（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−プロパノール、（Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）−２−プロパノール、（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロパノール、（Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−２−プロパノール、（Ｓ）−３−クロロ−２−プロパノール、（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−２−ブタノール、（Ｓ）−４−フェニル−３−ブタノール、（Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−３−ブタノール、（Ｓ）−４−（２−メトキシフェニル）−３−ブタノール、（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−３−ブタノール、（Ｓ）−４−（２−クロロフェニル）−３−ブタノール、（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−ブタノール、（Ｓ）−４−（２−フルオロフェニル）−３−ブタノール、（Ｓ）−５−フェニル−２−ペンタノール、（Ｓ）−６−フェニル−２−ヘキサノール、（Ｓ）−７−フェニル−２−ヘプタノール、（Ｓ）−８−フェニル−２−オクタノール、（Ｓ）−９−フェニル−２−ノナノール、（Ｓ）−１０−フェニル−２−デカノール、（Ｓ）−１１−フェニル−２−ウンデカノール、（Ｓ）−１２−フェニル−２−ドデカノール、（Ｓ）−１３−フェニル−２−トリデカノール、（Ｓ）−５−フェニル−３−ペンタノール、（Ｓ）−６−フェニル−３−ヘキサノール、（Ｓ）−７−フェニル−３−ヘプタノール、（Ｓ）−８−フェニル−３−オクタノール、（Ｓ）−９−フェニル−３−ノナノール、（Ｓ）−１０−フェニル−３−デカノール、（Ｓ）−１１−フェニル−３−ウンデカノール、（Ｓ）−１２−フェニル−３−ドデカノール、（Ｓ）−１３−フェニル−３−トリデカノール、（Ｓ）−１４−フェニル−３−テトラデカノール、（Ｓ）−４−クロロ−３−ブタノール、５，５，５−トリフルオロ−３−ペンタノール等が挙げられ、またこれらに対して鏡像体である立体配置が（Ｒ）であるものも含まれる。上記一般式（１）で示されるラクタムアルコール誘導体を用いた場合はフェニル（クロロメチル）ケトン還元体以外は通常（Ｒ）体の生成物を与え、上記一般式（２）で示されるラクタムアルコール誘導体を用いた場合はフェニル（クロロメチル）ケトンの還元体以外は通常（Ｓ）体の生成物を与える。 The optically active alcohols obtained by the asymmetric reduction reaction of the present invention are optically active alcohols corresponding to the general formula (3), specifically, (S) -3,3-dimethyl-2-butanol. (S) -3-methyl-2-pentanol, (S) -4-methyl-2-hexanol, (S) -2,2-dimethyl-3-pentanol, (S) -2-methyl-3 -Hexanol, (S) -2,2-dimethyl-3-hexanol , ( S) -2-butanol, (S) -2-pentanol, (S) -2-hexanol, (S) -2-heptanol, (S) -2-octanol, (S) -2-nonanol, (S) -2-decanol, (S) -2-undecanol, (S) -2-dodecanol, (S) -2-tridecanol, (S ) -4-methyl-2-pentanol, (S ) -4-methyl-2-hexanol, (S) -4-methyl-2-heptanol, (S) -4-methyl-2-octanol, (S) -4-methyl-2-nonanol, (S)- 4-methyl-2-decanol, (S) -4-methyl-2-undecanol, (S) -4-methyl-2-dodecanol, (S) -4-methyl-2-tridecanol, (S) -5 Methyl-2-hexanol, (S) -6-methyl-2-heptanol, (S) -7-methyl-2-octanol, (S) -8-methyl-2-nonanol, (S) -9-methyl- 2-decanol, (S) -10-methyl-2-undecanol, (S) -11-methyl-2-dodecanol, (S) -4,4-dimethyl-2-pentanol, (S) -3-cyclohexyl 2-propanol, (S)- -Methoxy-2-propanol, (S) -3-ethoxy-2-propanol, (S) -3-n-propoxy-2-propanol, (S) -3-n-butoxy-2-propanol, (S) -3-n-pentoxy-2-propanol, (S) -3-n-hexyloxy-2-propanol, (S) -3-n-heptyloxy-2-propanol, (S) -3-n-octyl Oxy-2-propanol, (S) -3-n-nonyloxy-2-propanol, (S) -3-n-decyloxy-2-propanol, (S) -3-n-undecyloxy-2-propanol, (S) -3-n-dodecyloxy-2-propanol, (S) -3-n-tridecyloxy-2-propanol, (S) -3-iso-propoxy-2-propanol, (S)- -Tert-butoxy-2-propanol, (S) -3-cyclohexyloxy-2-propanone 3-hexanol, (S) -3-heptanol, (S) -3-octanol, (S) -3-nonanol, S) -3-decanol, (S) -3-undecanol, (S) -3-dodecanol, (S) -3-tridecanol, (S) -5-methyl-3-hexanol, (S) -5-methyl -3-heptanol, (S) -5-methyl-3-octanol, (S) -5-methyl-3-nonanol, (S) -5-methyl-3-decanol, (S) -5-methyl-3 -Undecanol, (S) -5-methyl-3-dodecanol, (S) -6-methyl-3-heptanol, (S) -7-methyl-3-octanol, (S) -8-methyl-3-nonanol , ( S) -9-methyl-3-decanol, (S) -10-methyl-3-undecanol, (S) -11-methyl-3-dodecanol, (S) -5,5-dimethyl-3-hexanol, S) -4-cyclohexyl-3-butanol, (S) -4-methoxy-3-butanol, (S) -4-ethoxy-3-butanol, (S) -4-n-propoxy-3-butanol, S) -4-n-butoxy-3-butanol, (S) -4-n-pentoxy-3-butanol, (S) -4-n-hexyloxy-3-butanol, (S) -4-n- Heptyloxy-3-butanol, (S) -4-n-octyloxy-3-butanol, (S) -4-n-nonyloxy-3-butanol, (S) -4-n-decyloxy-3-butanol, (S) -4-n-un Siloxy-3-butanol, (S) -4-n-dodecyloxy-3-butanol, (S) -4-n-tridecyloxy-3-butanol, (S) -4-iso-propoxy-3-butanol (S) -4-tert-butoxy-3-butanol, (S) -4-cyclohexyloxy-3-butanol, (S) -3-phenyl-2-propanol, (S) -3- (4-methoxy) Phenyl) -2-propanol, (S) -3- (2-methoxyphenyl) -2-propanol, (S) -3- (4-chlorophenyl) -2-propanol, (S) -3- (2-chlorophenyl) ) -2-propanol, (S) -3- (4-fluorophenyl) -2-propanol, (S) -3- (2-fluorophenyl) -2-propanol, (S) -3-chloro- -Propanol, (S) -4,4,4-trifluoro-2-butanol, (S) -4-phenyl-3-butanol, (S) -4- (4-methoxyphenyl) -3-butanol, ( S) -4- (2-methoxyphenyl) -3-butanol, (S) -4- (4-chlorophenyl) -3-butanol, (S) -4- (2-chlorophenyl) -3-butanol, (S ) -4- (4-fluorophenyl) -3-butanol, (S) -4- (2-fluorophenyl) -3-butanol, (S) -5-phenyl-2-pentanol, (S) -6 -Phenyl-2-hexanol, (S) -7-phenyl-2-heptanol, (S) -8-phenyl-2-octanol, (S) -9-phenyl-2-nonanol, (S) -10-phenyl -2-decanol, (S ) -11-phenyl-2-undecanol, (S) -12-phenyl-2-dodecanol, (S) -13-phenyl-2-tridecanol, (S) -5-phenyl-3-pentanol, (S) -6-phenyl-3-hexanol, (S) -7-phenyl-3-heptanol, (S) -8-phenyl-3-octanol, (S) -9-phenyl-3-nonanol, (S) -10 -Phenyl-3-decanol, (S) -11-phenyl-3-undecanol, (S) -12-phenyl-3-dodecanol, (S) -13-phenyl-3-tridecanol, (S) -14-phenyl -3-tetradecanol, (S) -4-chloro-3-butanol, 5,5,5-trifluoro-3-pentanol, and the like. Also include those which are location is (R). When the lactam alcohol derivative represented by the above general formula (1) is used, a product of an ordinary (R) form other than the phenyl (chloromethyl) ketone reduced product is given, and the lactam alcohol derivative represented by the above general formula (2) When is used, products other than the reduced form of phenyl (chloromethyl) ketone usually give (S) form products.

本発明の不斉還元反応の実施に当っては、前記調製したラクタムアルコール誘導体、ｐ−ハロゲン化フェノール及びボラン類からなる不斉還元触媒に、還元に必要な量のボラン類を添加した後、ケトン類を添加し反応を実施しても良いし、前述の触媒調製時に不斉還元反応に必要なボラン類を一括で仕込んだ不斉還元触媒とボラン類の混合溶液に基質を滴下し反応を行っても良い。   In carrying out the asymmetric reduction reaction of the present invention, after adding the amount of borane necessary for the reduction to the asymmetric reduction catalyst comprising the lactam alcohol derivative prepared above, p-halogenated phenol and borane, The reaction may be carried out by adding ketones, or the substrate may be dropped into a mixed solution of the asymmetric reduction catalyst and borane charged with boranes necessary for the asymmetric reduction reaction at the time of catalyst preparation. You can go.

本発明の不斉還元反応に用いるボラン類としては、前述の不斉還元触媒に調製したボラン類が適用可能あり、触媒調製時と不斉還元反応時のボラン類が同じあっても良いし又異なっても良い。   As the boranes used in the asymmetric reduction reaction of the present invention, the boranes prepared for the above-mentioned asymmetric reduction catalyst can be applied, and the boranes at the time of catalyst preparation and the asymmetric reduction reaction may be the same. It may be different.

本発明の不斉還元反応に用いるボラン類の量としては、ケトン類に対して０．５モル量以上で実施可能であるが、反応を円滑に行うために、０．６モル量以上を通常用いる。   The amount of boranes used in the asymmetric reduction reaction of the present invention can be carried out in an amount of 0.5 mol or more with respect to ketones, but in order to carry out the reaction smoothly, an amount of 0.6 mol or more is usually used. Use.

本発明の不斉還元反応に適用可能な溶剤としては、反応に不活性な溶剤であればあらゆるものが使用可能で、また前記不斉還元触媒調製に用いた溶剤と異なった溶剤を用いても良く、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類が挙げられるが、反応成績より好ましくは、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロオイルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類である。   As the solvent applicable to the asymmetric reduction reaction of the present invention, any solvent can be used as long as it is inert to the reaction, and a solvent different from the solvent used for the preparation of the asymmetric reduction catalyst can be used. Well, for example, ethers such as THF, diethyl ether and diisopropyl ether, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, ethylbenzene and xylene, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane. However, ethers such as THF, diethyl ether and diisoprooyl ether, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, ethylbenzene and xylene are preferred from the reaction results.

本発明の不斉還元反応の基質濃度としては、特に規定はないが、使用する溶剤の総量に対して、０．５重量％〜３０重量％の範囲であるが、反応成績及び生産効率より好ましくは３〜１５重量％の範囲である。   The substrate concentration of the asymmetric reduction reaction of the present invention is not particularly defined, but is in the range of 0.5 wt% to 30 wt% with respect to the total amount of the solvent used, but is more preferable than the reaction results and production efficiency. Is in the range of 3 to 15% by weight.

本発明の不斉還元反応の基質の滴下時及び熟成時の温度としては、基質の種類により異なるが、通常−３０℃〜５０℃の温度範囲で、より好ましくは−３０℃〜３０℃の範囲である。   The temperature at the time of dropping the substrate and aging in the asymmetric reduction reaction of the present invention varies depending on the type of the substrate, but is usually in the temperature range of -30 ° C to 50 ° C, more preferably in the range of -30 ° C to 30 ° C. It is.

本発明の不斉還元反応の基質の滴下時間は、基質の種類及び反応温度により異なるため、特に限定するものではないが、通常１０分〜４時間の範囲で実施する。   Since the dropping time of the substrate of the asymmetric reduction reaction of the present invention varies depending on the type of substrate and the reaction temperature, it is not particularly limited, but it is usually carried out in the range of 10 minutes to 4 hours.

本発明の不斉還元反応の熟成時間は、基質の種類及び反応温度により異なるため、特に限定するものではないが、通常１０分〜１０時間の範囲内で反応は完結する。   The aging time of the asymmetric reduction reaction of the present invention varies depending on the type of substrate and the reaction temperature, and is not particularly limited, but the reaction is usually completed within a range of 10 minutes to 10 hours.

反応終了後の後処理としては、特に限定するものではないが、例えば、塩酸水溶液を添加した後、有機溶剤で抽出し、ｐ−ハロゲン化フェノール類の除去、乾燥、シリカゲルカラム等で精製することにより目的物の光学活性アルコール類を得る。   The post-treatment after completion of the reaction is not particularly limited. For example, after adding an aqueous hydrochloric acid solution, extraction with an organic solvent, removal of p-halogenated phenols, drying, purification by a silica gel column, etc. Thus, the target optically active alcohol is obtained.

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は実施例のみに限定されるものではない。なお、光学純度の測定に当っては、ダイセル化学製キラルセルＯＤカラムを用い、ＨＰＬＣで測定した。絶対構造について、ＨＰＬＣ分析値及び文献既知の値より決定した。   EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention concretely, this invention is not limited only to an Example. In addition, in the measurement of optical purity, it measured by HPLC using the Daicel Chemical Chiralcel OD column. The absolute structure was determined from HPLC analysis values and known values in the literature.

実施例１ （Ｒ）−４−フェニル−２−ブタノールの調製：
マグネット攪拌子を備えた２５ｍｌの丸底フラスコに４−ヨードフェノール（１０５．６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンで置換した後、室温下、ＴＨＦ（０．８ｍｌ）を加え溶解させ、次いでボラン−ＴＨＦ錯体（１Ｍ−ＴＨＦ溶液、０．４８ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間攪拌した。 Example 1 Preparation of (R) -4-phenyl-2-butanol:
4-Iodophenol (105.6 mg, 0.48 mmol) was placed in a 25-ml round bottom flask equipped with a magnetic stir bar and purged with argon. Then, THF (0.8 ml) was added and dissolved at room temperature. -THF complex (1M-THF solution, 0.48 ml, 0.48 mmol) was added and stirred at the same temperature for 1 hour.

１時間攪拌の後、特開２００４−３３９２０７号公報に記載の方法に準じて調製した（−）−（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３，５−ジメチルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン（１２．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、さらに室温下で１時間攪拌し、不斉還元触媒及びボランからなるＴＨＦ溶液を得た。   (-)-(S) -5- [hydroxybis (3,5-dimethylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one prepared according to the method described in JP-A-2004-339207 after stirring for 1 hour (12.9 mg, 0.04 mmol) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour to obtain a THF solution composed of an asymmetric reduction catalyst and borane.

得られた不斉還元触媒及びボランからなるＴＨＦ溶液を−２０℃に冷却した後、４−フェニル−２−ブタノン（ベンジルアセトン、６０μｌ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６ｍｌ）溶液をシリンジポンプを用いて、１時間かけてゆっくり滴下し、さらに同温度で２時間攪拌した。   The obtained asymmetric reduction catalyst and borane THF solution was cooled to −20 ° C., and then 4-phenyl-2-butanone (benzylacetone, 60 μl, 0.4 mmol) in THF (0.6 ml) was syringe pumped. Was slowly added dropwise over 1 hour, and the mixture was further stirred at the same temperature for 2 hours.

反応終了後、室温に戻し、１Ｎ−塩酸を添加、酢酸エチルで抽出（５ｍｌ×３回）、１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液−飽和重曹水溶液（２：１ ｖｏｌ／ｖｏｌ）の混合液で洗浄（５ｍｌ×３回）、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮することにより残査を得た。   After completion of the reaction, the temperature is returned to room temperature, 1N-hydrochloric acid is added, extracted with ethyl acetate (5 ml × 3 times), and washed with a mixed solution of 1N-NaOH aqueous solution-saturated sodium bicarbonate aqueous solution (2: 1 vol / vol) (5 ml × 3 Times), dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated to obtain a residue.

得られた残査を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で精製することにより、目的物の（Ｒ）−４−フェニル−２−ブタノール（４８．１ｍｇ、収率８０％、光学純度８３％ｅｅ）を得た。   The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 5/1 vol / vol) to obtain the desired product (R) -4-phenyl-2-butanol (48.1 mg, yield). Yield 80%, optical purity 83% ee).

実施例２ （Ｒ）−４−フェニル−２−ブタノールの調製：
実施例１と同じ反応装置を用い、ｐ−ヨードフェノールをｐ−ブロモフェノールに替えた以外、実施例１と同じ操作を行い（Ｒ）−４−フェニル−２−ブタノール（５１．１ｍｇ、収率８５％、光学純度７６％ｅｅ）を得た。 Example 2 Preparation of (R) -4-phenyl-2-butanol:
(R) -4-phenyl-2-butanol (51.1 mg, yield) using the same reactor as in Example 1, except that p-iodophenol was replaced with p-bromophenol. 85%, optical purity 76% ee).

実施例３〜実施例５：
実施例１と同じ反応装置を用い、表１に示した条件以外は実施例１と同じ条件で反応を行った。結果を表１中にあわせて示す。なお、生成物の絶対配置は全て（Ｒ）体であった。 Example 3 to Example 5:
Using the same reaction apparatus as in Example 1, the reaction was performed under the same conditions as in Example 1 except for the conditions shown in Table 1. The results are also shown in Table 1. All the absolute configurations of the products were (R) isomers.

Figure 0004844969
Figure 0004844969

ラクタムアルコール誘導体Ａ：（−）−（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３，５−ジメチルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン。
ラクタムアルコール誘導体Ｂ：（−）−（Ｓ）−５−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピロリジン−２−オン。 Lactam alcohol derivative A: (−)-(S) -5- [hydroxybis (3,5-dimethylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one.
Lactam alcohol derivative B: (−)-(S) -5- (hydroxydiphenylmethyl) pyrrolidin-2-one.

実施例６，実施例７
実施例１と同じ反応装置を用い、表２に示した溶剤に変更し、反応温度を０℃とした以外は実施例１と同じ条件で反応を行った。結果を表２中にあわせて示す。なお、生成物の絶対配置は全て（Ｒ）体であった。 Example 6, Example 7
Using the same reaction apparatus as in Example 1, the reaction was carried out under the same conditions as in Example 1 except that the solvent was changed to the solvent shown in Table 2 and the reaction temperature was 0 ° C. The results are also shown in Table 2. All the absolute configurations of the products were (R) isomers.

Figure 0004844969
Figure 0004844969

ラクタムアルコール誘導体Ａ：（−）−（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３，５−ジメチルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン。 Lactam alcohol derivative A: (−)-(S) -5- [hydroxybis (3,5-dimethylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one.

実施例８〜実施例９、参考例１
実施例１と同じ反応装置を用い、表３に示した非対称ケトンに変更した以外は実施例１と同じ条件で反応を行った。結果を表３中にあわせて示す。なお生成物の絶対配置は全て（Ｒ）体であった。 Examples 8 to 9, Reference Example 1
The same reaction apparatus as in Example 1 was used, and the reaction was carried out under the same conditions as in Example 1 except that the asymmetric ketone shown in Table 3 was changed. The results are also shown in Table 3. All the absolute configurations of the products were (R) isomers.

Figure 0004844969
Figure 0004844969

比較例１〜比較例３
実施例１と同じ反応装置を用い、ｐ−ヨードフェノールを用いずに触媒を調製し、温度２０℃で反応を行った以外、実施例１と同じ操作で反応を行った。結果を表４中にあわせて示す。なお、生成物の絶対配置は全て（Ｒ）体であった。 Comparative Examples 1 to 3
Using the same reaction apparatus as in Example 1, a catalyst was prepared without using p-iodophenol, and the reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that the reaction was performed at a temperature of 20 ° C. The results are also shown in Table 4. All the absolute configurations of the products were (R) isomers.

Figure 0004844969
Figure 0004844969

ラクタムアルコール誘導体Ａ：（−）−（Ｓ）−５−［ヒドロキシビス（３，５−ジメチルフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン。
ラクタムアルコール誘導体Ｂ：（−）−（Ｓ）−５−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピロリジン−２−オン。
ラクタムアルコール誘導体Ｃ：下式で示される市販品の（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン。 Lactam alcohol derivative A: (−)-(S) -5- [hydroxybis (3,5-dimethylphenyl) methyl] pyrrolidin-2-one.
Lactam alcohol derivative B: (−)-(S) -5- (hydroxydiphenylmethyl) pyrrolidin-2-one.
Lactam alcohol derivative C: Commercially available (S) -2-methyl-CBS-oxazaborolidine represented by the following formula.

Figure 0004844969
Figure 0004844969

様々な非対称ケトン類を高光学選択的に不斉還元することが可能となり、相当する高光学純度の光学活性アルコール類の工業的製造に有用である。   Various asymmetric ketones can be asymmetrically reduced with high optical selectivity, which is useful for industrial production of optically active alcohols having a corresponding high optical purity.

Claims (8)

下記一般式（１）又は一般式（２）
Figure 0004844969
Figure 0004844969
 ［上記一般式（１）又は一般式（２）中、Ｒ１、Ｒ２は各々独立して、水素原子、メチル基、エチル基、炭素数３〜１０の直鎖状、分岐状若しくは環式のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、炭素数３〜１０の直鎖状、分岐状若しくは環式のアルコキシ基、フェニル基、置換フェニル基、トリフルオロメチル基又はハロゲン原子を示し、ｍ及びｎは各々独立して０〜５の整数を示す。］
で示されるラクタムアルコール誘導体、ｐ−ハロゲン化フェノール及びボラン類からなる第一級アルキル−アルキルケトン類を不斉還元して光学活性アルコール類を合成するために用いられる光学活性アルコール類合成用不斉還元触媒。 The following general formula (1) or general formula (2)
Figure 0004844969
Figure 0004844969
 [In the above general formula (1) or general formula (2), R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a linear, branched or cyclic group having 3 to 10 carbon atoms. An alkyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a linear, branched or cyclic alkoxy group having 3 to 10 carbon atoms, a phenyl group, a substituted phenyl group, a trifluoromethyl group, or a halogen atom, and m and n are Each independently represents an integer of 0 to 5. ]
Asymmetric for synthesizing optically active alcohols used for the synthesis of optically active alcohols by asymmetric reduction of primary alkyl-alkyl ketones consisting of lactam alcohol derivatives, p-halogenated phenols and boranes Reduction catalyst. 一般式（１）又は一般式（２）で示されるラクタムアルコール誘導体のＲ１，Ｒ２が各々独立して、水素原子、メチル基、メトキシ基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基又はフッ素原子を示し、ｍ＝ｎ＝１又は２の整数を示すことを特徴とする請求項１に記載の光学活性アルコール類合成用不斉還元触媒。 R 1 and R 2 of the lactam alcohol derivative represented by general formula (1) or general formula (2) are each independently a hydrogen atom, methyl group, methoxy group, tert-butyl group, trifluoromethyl group or fluorine atom. The asymmetric reduction catalyst for synthesizing optically active alcohols according to claim 1, wherein m = n = 1 or an integer of 2. ｐ−ハロゲン化フェノールがｐ−ブロモフェノール又はｐ−ヨードフェノールであることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の光学活性アルコール類合成用不斉還元触媒。 The asymmetric reduction catalyst for synthesizing optically active alcohols according to claim 1 or 2, wherein the p-halogenated phenol is p-bromophenol or p-iodophenol. 請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の光学活性アルコール類合成用不斉還元触媒が溶解した光学活性アルコール類合成用不斉還元触媒溶液。 An asymmetric reduction catalyst solution for synthesizing optically active alcohols, wherein the asymmetric reduction catalyst for synthesizing optically active alcohols according to any one of claims 1 to 3 is dissolved. 一般式（１）又は一般式（２）で示されるラクタムアルコール誘導体、ボラン類及びｐ−ハロゲン化フェノールを反応させることを特徴とする請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の光学活性アルコール類合成用不斉還元触媒の製造方法。 The optically active alcohol according to any one of claims 1 to 3, wherein the lactam alcohol derivative represented by the general formula (1) or the general formula (2), boranes and p-halogenated phenol are reacted. For producing an asymmetric reduction catalyst for synthesis of alcohols . 一般式（１）又は一般式（２）で示されるラクタムアルコール誘導体、ボラン類及びｐ−ハロゲン化フェノールを有機溶媒中で反応させることを特徴とする請求項４に記載の光学活性アルコール類合成用不斉還元触媒溶液の製造方法。 The method for synthesizing optically active alcohols according to claim 4, wherein the lactam alcohol derivative represented by the general formula (1) or the general formula (2), boranes and p-halogenated phenol are reacted in an organic solvent . A method for producing an asymmetric reduction catalyst solution. 請求項１乃至請求項３のいずれかに記載の光学活性アルコール類合成用不斉還元触媒を用い、下記一般式（３）で示される第一級アルキル−アルキルケトン類を不斉還元することを特徴とする光学活性アルコール類の製造方法。
Figure 0004844969
 ［上記一般式（３）中、Ｒ３はエチル基、炭素数３〜１０の直鎖状、分岐状若しくは環式のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、炭素数３〜１０の直鎖状、分岐状若しくは環式のアルコキシ基、フェニル基、置換フェニル基、フェニル基若しくは置換フェニル基が結合した炭素数３〜１０の直鎖状、分岐状若しくは環式のアルキル基、トリフルオロメチル基又はハロゲン原子を示し、Ｒ４は水素原子又はメチル基を示す。］ A primary alkyl-alkyl ketone represented by the following general formula (3) is asymmetrically reduced using the asymmetric reduction catalyst for synthesizing optically active alcohols according to any one of claims 1 to 3. A method for producing optically active alcohols.
Figure 0004844969
 [In the above general formula (3), R 3 is an ethyl group, a straight chain having 3 to 10 carbon atoms, a branched or cyclic alkyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a straight chain having 3 to 10 carbon atoms, Branched or cyclic alkoxy group, phenyl group, substituted phenyl group, phenyl group or substituted phenyl group, a C3-C10 linear, branched or cyclic alkyl group, trifluoromethyl group or halogen Represents an atom, and R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group. ] 請求項４記載の光学活性アルコール類合成用不斉還元触媒溶液を用い、上記一般式（３）で示される第一級アルキル−アルキルケトン類を不斉還元することを特徴とする光学活性アルコール類の製造方法。 An optically active alcohol characterized in that the primary alkyl-alkyl ketone represented by the general formula (3) is asymmetrically reduced using the asymmetric reduction catalyst solution for synthesizing an optically active alcohol according to claim 4. Manufacturing method.
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