JP4831559B2 - Nanoapatite phantom and its use - Google Patents
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- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
Description
本発明は、骨の無機塩密度を模倣した骨モデル、及び上記骨モデルと各種バイオイメージング機器を利用した骨密度定量方法に関するものであり、更に詳しくは、ナノサイズのＨＡ粒子を、適宜のマトリックス中に密度制御分散して、骨の無機塩密度を模倣した骨モデル（ナノＨＡファントム）、及び該ナノＨＡファントムとバイオイメージング機器による測定値との相関を用いて、バイオイメージング機器により得られる生体情報を骨密度に換算することを可能とする、新規骨密度定量方法に関するものである。 The present invention relates to a bone model that mimics the mineral density of bone, and a bone density quantification method using the bone model and various bioimaging devices. More specifically, nanosized HA particles are added to an appropriate matrix. A biological model obtained by a bioimaging device using a bone model (nano-HA phantom) imitating the density of inorganic salt in bone by controlling the density of the bone, and the correlation between the nano-HA phantom and the measurement value of the bio-imaging device The present invention relates to a novel bone density determination method that makes it possible to convert information into bone density.
一般に、“ファントム” とは、実物の有する所定の要素を真似た、疑似物体を意味するものであり、例えば、脂肪と等価のＸ線吸収特性を持つように作られたウレタン樹脂ファントムや、人体各所の形状を模倣した治療計画用人体ファントムなどの例がある。本発明は、骨再生医療における骨密度計測方法及び診断方法の技術分野において、ナノテクを効果的に利用した新しい硬組織治療効果評価技術に係るものであり、従来法に比べて、より低侵襲で高精度の新しい骨密度計測方法を提供するものである。 In general, “phantom” means a pseudo-object that mimics a predetermined element of the real thing. For example, a urethane resin phantom made to have an X-ray absorption characteristic equivalent to fat or a human body There are examples of human phantoms for treatment planning that mimic the shape of various places. The present invention relates to a new hard tissue treatment effect evaluation technology that effectively uses nanotechnology in the technical field of bone density measurement method and diagnosis method in bone regenerative medicine, and is less invasive than conventional methods. It provides a new bone density measurement method with high accuracy.
本発明は、例えば、本発明において作製・使用するナノアパタイトファントムは、粒子径が１０００ｎｍ未満のＨＡナノ粒子を骨塩モデルとして所定の密度に分散していることから、分解能がマイクロメーター以上のバイオイメージング装置においては、ファントム中のアパタイトナノ粒子は、輪郭としてではなく、密度を反映した濃淡として検出されるという特徴を有する。上記現象は、ＨＡナノ結晶と有機物（主に、コラーゲン）から成る生体骨と同様の現象であり、従って、本発明では、任意のバイオイメージング装置によるＨＡファントム測定結果から、ＨＡ密度と測定結果の相関を示す検量線を精密に作成することができ、また、同装置の生体硬組織測定結果をＨＡ換算骨塩量とすることができる。 In the present invention, for example, the nanoapatite phantom produced and used in the present invention is dispersed in a predetermined density using HA nanoparticles having a particle diameter of less than 1000 nm as a bone salt model. In the imaging apparatus, the apatite nanoparticles in the phantom have a feature that they are detected not as a contour but as a shade reflecting the density. The above phenomenon is similar to a living bone composed of HA nanocrystals and organic matter (mainly collagen). Therefore, in the present invention, the HA density and the measurement result are obtained from the HA phantom measurement result by an arbitrary bioimaging device. A calibration curve showing the correlation can be created precisely, and the measurement result of the living body hard tissue of the apparatus can be used as the HA converted bone mineral content.
本発明のナノアパタイトファントムは、例えば、骨粗鬆症の精密診断方法を提供するものであり、的確な治療方法の選定、治療効果の評価をするための手段として、好適に利用しうるものとして有用である。また、抗リュウマチ薬等がもたらす、骨密度の微細な変化（治療効果）を定量的に評価する手段として有用であり、創薬分野に貢献することができる。更に、インプラント等を用いた高度先進医療における、治療部位に再生した骨質を評価する手段を提供するものであり、患者のＱＯＬ向上に有効な看護計画立案に好適に利用しうる。 The nanoapatite phantom of the present invention provides, for example, an accurate diagnosis method for osteoporosis, and is useful as a means that can be suitably used as a means for selecting an appropriate treatment method and evaluating a treatment effect. . Further, it is useful as a means for quantitatively evaluating the minute change (therapeutic effect) in bone density caused by anti-rheumatic drugs and the like, and can contribute to the drug discovery field. Furthermore, the present invention provides a means for evaluating bone quality regenerated at a treatment site in highly advanced medical treatment using an implant or the like, and can be suitably used for planning a nursing plan effective for improving QOL of a patient.
近年、ライフスタイルの多様化等により、硬組織（歯や骨）の衰えや疾患は、もはや高齢者に限った問題ではなく、全年齢的に当てはまる共通問題として認識されつつある。上記問題に対応すべく、革新的な予防方法、及び治療方法が提案されつつあるが、それにともない、当技術分野では、治療効果の有効性を決定的に示すための、より低侵襲な骨密度計測方法の開発が強く望まれている。 In recent years, with the diversification of lifestyles, the decline of hard tissues (teeth and bones) and diseases are no longer limited to the elderly, but are recognized as common problems that apply to all ages. In order to address the above problems, innovative preventive and therapeutic methods are being proposed, and accordingly, in the art, a less invasive bone density to decisively demonstrate the effectiveness of the therapeutic effect. Development of measurement methods is strongly desired.
代表的な低侵襲骨密度計測方法としては、例えば、Ｘ線単純写真、ＭＤ法（Ｍｉｃｒｏｄｅｎｓｉｔｏｍｅｔｒｙ）、ＤＥＸＡ法（Ｄｕａｌ−ｅｎｅｒｇｙ Ｘ−ｒａｙ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ）、ＱＵＳ法（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ）、及びＱＣＴ法（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｅｄ ｃｏｍｐｕｔｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）等がある。単純Ｘ線写真は、腰椎、大腿骨等のレントゲン写真における画像の濃淡により、骨塩量に関する診断をする方法である。ＭＤ法は、第二中手骨をアルミニウムの基準物質（骨量ファントム）と共にＸ線写真撮影し、骨と基準物質のコントラストから、骨量を算出する方法である。上記方法は、非常に簡便であるため、ファーストスクリーニングに適していると考えられている。そして、より客観的な評価のために、ＤＥＸＡ法、ＱＵＳ法、及びＱＣＴ法が、骨塩量を定量化する技術として台頭してきた。 Typical methods for measuring the minimally invasive bone density include, for example, X-ray simple photography, MD method (Microdensitometry), DEXA method (Dual-energy X-ray absorptomometry), QUS method (Quantitative Ultrasound), and QCT method (dquantate). tomography). Simple X-ray photography is a method for diagnosing bone mineral density based on the density of images in radiographs of lumbar spine, femur, and the like. The MD method is a method in which the second metacarpal bone is X-ray photographed together with an aluminum reference material (bone phantom), and the bone mass is calculated from the contrast between the bone and the reference material. Since the above method is very simple, it is considered to be suitable for first screening. For the more objective evaluation, the DEXA method, the QUS method, and the QCT method have emerged as techniques for quantifying bone mineral content.
ＤＥＸＡ法は、２種類のエネルギーレベルのＸ線透過率の差を利用して骨塩量を算出する方法である。ＱＵＳ法は、超音波が踵骨中の超音波伝播速度（Ｓｐｅｅｄ ｏｆ ｓｏｕｎｄ：ＳＯＳ）と、その際の超音波減衰率（Ｂｒｏａｄｂａｎｄ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ：ＢＵＡ）を測定し、ＳＯＳとＢＵＡから骨のＳｔｉｆｆｎｅｓｓ Ｉｎｄｅｘを算出する方法である。ＳＯＳは骨密度を、ＢＵＡは骨の硬度や骨梁の三次元構造を反映するとされ、ＳＯＳとＢＵＡに裏付けられたＳｔｉｆｆｎｅｓｓ Ｉｎｄｅｘは、骨硬度を示す指標と考えられている。 The DEXA method is a method for calculating the amount of bone mineral using the difference in X-ray transmittance between two types of energy levels. The QUS method measures the ultrasonic propagation speed (Speed of sound: SOS) in the ribs and the ultrasonic attenuation rate (Broadband ultrasound attenuation: BUA) at that time, and the Stiffness Index of the bone from the SOS and the BUA. Is a method of calculating SOS reflects bone density, BUA reflects bone hardness and three-dimensional structure of trabecular bone, and Stifness Index backed by SOS and BUA is considered to be an index indicating bone hardness.
ＱＣＴ法は、Ｘ線ＣＴスキャナーを利用した骨密度測定法であり、ＣａＣＯ３やＨｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ（例えば、非特許文献１、特許文献１−３参照）等の標準物質を含むファントムと椎骨を同時にスキャンすることにより、椎体骨密度を標準物質の相当量として算出する方法である。ＱＣＴ法は、測定部位を正確に限定することができ、かつ骨密度を単位体積当たりの骨塩量（ｍｇ／ｃｍ３）として求めることができるため、骨粗鬆症の診断、経過追跡に活用されている。 The QCT method is a bone density measurement method using an X-ray CT scanner, and simultaneously scans a phantom and a vertebra including standard substances such as CaCO 3 and Hydroxyapatite (for example, see Non-patent Document 1 and Patent Document 1-3). Thus, the vertebral body bone density is calculated as an equivalent amount of the standard substance. The QCT method is used for diagnosis and follow-up of osteoporosis because the measurement site can be accurately defined and the bone density can be obtained as the amount of bone mineral per unit volume (mg / cm 3 ). .
しかしながら、上記方法は、いずれも感度が低く、また、定量化に乏しいため、薬剤などでもたらされる微量な骨量変化を、正確に計測することができないという問題点を有する。特に、ＤＥＸＡ法は、基本的には、平面投影法であって、計測値は骨塩量（換算値）を骨面積で除した平均骨密度（Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｄｅｎｓｉｔｙ〔ｇ／ｃｍ２ 〕）として出力されるため、圧迫骨折等による骨の変形や、異所性石灰化等があると、骨密度が高く評価される。また、ＱＵＳ法においては、求められた指標が、骨構築や骨強度にどのように関係しているのか、いまだ十分に解明されていない。 However, each of the above methods has a problem that the sensitivity is low and the quantification is poor, so that a minute amount of bone mass change caused by a drug or the like cannot be accurately measured. In particular, the DEXA method is basically a planar projection method, and the measured value is output as an average bone density (Bone Mineral Density [g / cm 2 ]) obtained by dividing the bone mineral content (converted value) by the bone area. Therefore, if there is bone deformation due to compression fracture or the like, ectopic calcification, etc., the bone density is highly evaluated. Further, in the QUS method, how the obtained index is related to bone construction and bone strength has not been sufficiently elucidated.
近年、微小領域に測定を限定することができるバイオイメージング機器、例えば、マイクロフォーカスＸ線ＣＴや、マイクロフォーカスＭＲＩが、医療分野に普及しつつある。上記測定技術は、代謝が早く骨塩量の変化を鋭敏に反映する海綿骨部のみの情報を抽出することができるため、骨骨粗鬆症等の診断や治療効果の評価のための有効な方法と考えられており、より簡便な骨密度評価機器へのシステム化が期待されている。骨密度の定量には、骨密度換算標準物質（骨密度定量ファントム）が必要であり、より正確な骨密度の定量のためのファントムは、骨の精密なイミテーションであるものが望ましいと考えられている。 In recent years, bioimaging devices that can limit measurement to a minute region, such as microfocus X-ray CT and microfocus MRI, are becoming popular in the medical field. The above measurement technique is an effective method for diagnosing osteoporosis, etc. and for evaluating the therapeutic effect because it can extract information only on the cancellous bone part that is rapidly metabolized and sensitively reflects changes in bone mineral content. Therefore, the systemization to a simpler bone density evaluation device is expected. Bone density quantification requires a bone density conversion reference material (bone density quantification phantom), and a phantom for more accurate bone density quantification is considered to be a precise imitation of bone. Yes.
しかし、マクロ領域を対象とした従来の骨密度計測方法に用いられてきたファントムは、製造方法の簡便さから、骨の無機成分とは全く異なる物質であるのが一般的であり、しばしば骨密度との相関が悪いという問題点を有する。また、従来機器においては、ファントム計測結果が標準物質密度を反映した濃淡であったが、マイクロフォーカス機器では、ファントム中の粒子とマトリックスを分離した画像となり、骨密度を換算することができないという問題点がある。 However, phantoms that have been used in conventional bone density measurement methods for the macro region are generally different from the inorganic components of bone because of the simplicity of the manufacturing method, and often the bone density. There is a problem that the correlation with is bad. In addition, in the conventional device, the phantom measurement result was a shade that reflected the standard substance density, but in the microfocus device, the particle and matrix in the phantom were separated and the bone density could not be converted. There is a point.
このような状況の中で、本発明者は、上記従来技術に鑑みて、上記従来技術における諸問題を確実に解消することができる新しい定量的バイオイメージング用基準物質と、その新しい利用形態、その製品及び運用方法等を、多角的な視点から検討し、開発することを目標として鋭意研究を積み重ねた結果、ＨＡナノ粒子は、分解能がマイクロメーター以上のバイオイメージング装置（例えば、マイクロＸ線ＣＴ）においては、輪郭としてではなく、密度（分散状態）を反映した濃淡として検出されること、及びバイオイメージング機器により得られる生体情報を、濃度制御されたＨＡナノ粒子標準試料と対比、及び骨密度換算することにより、所期の目的を達成し得ることを見出し、本発明を完成させるに至った。 Under such circumstances, the present inventor, in view of the above-mentioned prior art, has developed a new quantitative reference material for quantitative bioimaging that can reliably solve the problems in the prior art, a new usage form thereof, As a result of diligent research aimed at developing and studying products and operation methods from various perspectives, HA nanoparticles are bioimaging devices with resolutions of micrometer or higher (for example, micro X-ray CT). In contrast, it is detected not as a contour but as a density reflecting the density (dispersion state), and the biological information obtained by the bioimaging device is compared with a concentration-controlled HA nanoparticle standard sample and converted into bone density As a result, it has been found that the intended purpose can be achieved, and the present invention has been completed.
すなわち、本発明は、ＨＡナノ粒子を所定の密度で含有する、ナノＨＡファントムを提供することを目的とするものである。また、本発明は、バイオイメージング装置において、ファントム中のアパタイトナノ粒子が、密度を反映した濃淡として検出されるナノＨＡファントムを提供することを目的とするものである。また、本発明は、バイオイメージング機器により得られる生体情報を、上記ナノＨＡファントムと対比することにより、骨密度（ｍｇ／ｃｍ３）に換算することを可能とする、骨密度計測システムを提供することを目的とするものである。更に、本発明は、特に、骨粗鬆症の進行状況やその治療効果を、簡便、かつ非侵襲的に診断することを可能とする高性能ナノＨＡファントム及びその診断方法等を提供することを目的とするものである。 That is, an object of the present invention is to provide a nano HA phantom containing HA nanoparticles at a predetermined density. Another object of the present invention is to provide a nano-HA phantom in which apatite nanoparticles in a phantom are detected as light and shade reflecting the density in a bioimaging apparatus. In addition, the present invention provides a bone density measuring system that can convert biological information obtained by a bioimaging device into bone density (mg / cm 3 ) by comparing with the nano-HA phantom. It is for the purpose. Furthermore, the present invention has an object to provide a high-performance nano-HA phantom capable of easily and non-invasively diagnosing the progress of osteoporosis and its therapeutic effect, and a diagnostic method thereof. Is.
上記課題を解決する本発明は、以下の技術的手段から構成される。
（１）複数の種類のバイオイメージング機器の内少なくとも１種類のバイオイメージング機器で撮像することによりＨＡナノ粒子分散状態（密度情報）を、粒界画像を含まないＨＡ濃度を反映した濃淡画像（ＣＴ値等の輝度情報）に変換することができる当該濃淡画像（ＣＴ値等の輝度情報）変換用のナノＨＡファントムであって、
１）ナノサイズのアパタイト粒子（ＨＡナノ粒子）からなり、２）該ＨＡナノ粒子の粒径が５０〜１００ｎｍ未満であり、３）該ＨＡナノ粒子密度が５０〜２３０ｍｇ／ｃｍ３である、ことを特徴とするナノＨＡファントム。
（２）ＨＡナノ粒子のカルシウム／リン比（モル比）が１から２．５である、前記（１）に記載のナノＨＡファントム。
（３）ＨＡナノ粒子溶液もしくは懸濁液を、遠心分離、フィルター濾過、エバポレーションの群から選択された１種、あるいは２種以上の方法の組み合わせにより、所定のＨＡ密度に濃縮し、成型することにより調製されたものである、前記（１）に記載のナノＨＡファントム。
（４）１００ｍｇ／ｃｍ３以上のＨＡ密度に濃縮したＨＡナノ粒子塊もしくはペーストを、適宜のマトリックスで希釈することにより調製されたものである、前記（１）に記載のナノＨＡファントム。
（５）ＨＡナノ粒子を、結晶化セルロース、寒天から選択された１種、あるいは２種と混合し、打錠成型したものである、前記（１）に記載のナノＨＡファントム。
（６）ＨＡ粉体を、適宜のマトリックスと共に、湿式粉砕・混合することにより調製されたものである、前記（１）に記載のナノＨＡファントム。
（７）ＨＡナノ粒子を密度制御分散して、骨の無機塩密度を模倣した、前記（１）に記載のナノＨＡファントム。
（８）前記（１）から（７）のいずれかに記載のナノＨＡファントムのウレタンチューブ又はシリコンチューブ充填物。
（９）前記（１）から（７）のいずれかに記載のナノＨＡファントムを２種以上組み合わせて構成した、ＨＡ含有量の異なるＨＡファントム２種以上よりなることを特徴とする骨密度定量用ナノＨＡファントムセット。
The present invention for solving the above-described problems is composed of the following technical means.
(1) A gray-scale image (CT) that reflects the HA nanoparticle dispersion state (density information) by capturing at least one type of bio-imaging device among a plurality of types of bio-imaging devices and the HA concentration not including the grain boundary image. A nano-HA phantom for converting the gray-scale image (luminance information such as CT value) that can be converted into luminance information such as a value,
1) It consists of nano-sized apatite particles (HA nanoparticles), 2) The particle size of the HA nanoparticles is less than 50 to 100 nm, and 3) The HA nanoparticle density is 50 to 230 mg / cm 3 . Nano HA phantom characterized by that.
(2) The nano-HA phantom according to (1), wherein the HA nanoparticles have a calcium / phosphorus ratio (molar ratio) of 1 to 2.5.
(3) The HA nanoparticle solution or suspension is concentrated to a predetermined HA density and molded by one or a combination of two or more methods selected from the group of centrifugation, filter filtration, and evaporation. The nano-HA phantom according to (1), which is prepared by
(4) The nano-HA phantom according to (1), which is prepared by diluting a HA nanoparticle mass or paste concentrated to a HA density of 100 mg / cm 3 or more with an appropriate matrix.
(5) The nano-HA phantom according to (1) above, wherein HA nanoparticles are mixed with one or two selected from crystallized cellulose and agar and tableted.
(6) The nano-HA phantom according to (1) above, which is prepared by wet-grinding and mixing HA powder together with an appropriate matrix.
(7) The nano-HA phantom according to (1), wherein HA nanoparticles are subjected to density-controlled dispersion to mimic an inorganic salt density of bone.
(8) The urethane tube or silicon tube filling of the nano HA phantom according to any one of (1) to (7).
(9) Bone density quantification characterized by comprising two or more HA phantoms having different HA contents, wherein two or more nano HA phantoms according to any one of (1) to (7) are combined. Nano HA phantom set.
次に、本発明について更に詳細に説明する。
本発明においては、ハイドロキシアパタイト（ＨＡ）として、例えば、水酸アパタイト、炭酸アパタイト、フッ素アパタイト、及び塩素アパタイトが使用される。しかし、これらに制限されるものではなく、これらと実質的に同効のもの、あるいはこれらと類似のものであれば同様に使用することができる。本発明では、これらの中から選択された１種、あるいは２種以上の混合物が使用される。また、上記アパタイトに、ＨＡファントム適用硬組織部位に応じて、適宜の判断で、β−ＴＣＰ、α−ＴＣＰ、メタリン酸カルシウム、リン酸４カルシウム、リン酸水素カルシウム、及びリン酸水素カルシウム２水和物の中から選択された１種、あるいは２種以上の混合物を、上記ＨＡに添加して用いることができる。
Next, the present invention will be described in more detail.
In the present invention, as hydroxyapatite (HA), for example, hydroxyapatite, carbonate apatite, fluorine apatite, and chlorine apatite are used. However, the present invention is not limited to these, and any one having substantially the same effect as these or similar to these can be used in the same manner. In the present invention, one or a mixture of two or more selected from these is used. In addition, β-TCP, α-TCP, calcium metaphosphate, tetracalcium phosphate, calcium hydrogen phosphate, and calcium hydrogen phosphate dihydrate are appropriately determined depending on the hard tissue site to which the HA phantom is applied to the apatite. One or a mixture of two or more selected from among the products can be used by adding to the HA.
本発明においては、ＨＡナノ粒子として、粒径が１０００ｎｍ未満のナノ粒子を用いるが、逆ミセル法、化学沈殿法等により合成された、製造段階で粒径がナノサイズであるものを用いてもよいし、各種合成法で合成された１次もしくは２次粒径が１０００ｎｍ以上のＨＡ粉体もしくはバルク体を、１０００ｎｍ未満に粉砕して用いてもよい。また、本発明において使用するＨＡナノ粒子原料は、粉体及びペースト状でもよいし、サーファクタントに被覆され、適宜のマトリックス中に溶解・懸濁していてもよい。ＨＡナノ粒子の粒径は、好適には、骨と同等の２０×３〜７ｎｍの単柱状であることが望ましい。しかし、これらに制限されるものではない。マトリックスとしては、好適には、例えば、水、シクロヘキサン、ドデカン、ｎ−ヘプタン、寒天、コラーゲン、アルギン酸ナトリウム、及びポリエチレングリコール等が例示されるが、これらに制限されるものではない。 In the present invention, nanoparticles having a particle size of less than 1000 nm are used as HA nanoparticles, but those having a particle size of nano-size at the production stage synthesized by reverse micelle method, chemical precipitation method or the like may be used. Alternatively, HA powder or bulk material having a primary or secondary particle size of 1000 nm or more synthesized by various synthesis methods may be used after being pulverized to less than 1000 nm. The HA nanoparticle raw material used in the present invention may be in the form of powder or paste, or may be coated with a surfactant and dissolved / suspended in an appropriate matrix. The particle size of the HA nanoparticles is preferably a single column of 20 × 3 to 7 nm, which is equivalent to bone. However, it is not limited to these. Preferable examples of the matrix include, but are not limited to, water, cyclohexane, dodecane, n-heptane, agar, collagen, sodium alginate, polyethylene glycol, and the like.
本発明においては、上記ＨＡナノ粒子原料は、各種方法で実測される骨密度を網羅するＨＡ濃度範囲を持つように、濃縮もしくは、適宜の媒体により希釈され、骨密度定量用ＨＡファントムとして用いられる。ＨＡ濃度は、例えば、一般的には、海綿骨密度定量用には５０から２５０ｍｇ／ｃｍ３、皮質骨密度定量用には３５０から６００ｍｇ／ｃｍ３の濃度範囲に調整されていることが望ましい。また、骨の灰化重量から求めた骨密度に対応する場合は、ＨＡ濃度を８００から１３００ｍｇ／ｃｍ３に調整することが望ましい。しかし、これらに制限されるものではない。 In the present invention, the HA nanoparticle raw material is concentrated or diluted with an appropriate medium so as to have an HA concentration range covering bone density measured by various methods, and used as an HA phantom for bone density determination. . For example, generally, the HA concentration is desirably adjusted to a concentration range of 50 to 250 mg / cm 3 for cancellous bone density determination and 350 to 600 mg / cm 3 for cortical bone density determination. In addition, when the bone density obtained from the bone ashing weight is dealt with, it is desirable to adjust the HA concentration from 800 to 1300 mg / cm 3 . However, it is not limited to these.
ＨＡナノ粒子原料の濃縮方法としては、例えば、遠心分離、エバポレーションが、ＨＡ密度制御の観点から好適である。上記方法においては、元液体積（Ｖ０）、元液ＨＡ密度（ρ０ ）、濃縮後ＨＡ体積（Ｖ）、濃縮後ＨＡ密度（ρ）の間には、次式が成り立つ。
ρ＝ρ０ Ｖ０ ／Ｖ
従って、目的とするＨＡ密度の沈殿を得るためには、元液の体積がＶになるように、遠心分離もしくはエバポレーション条件を設定すればよい。更に、正確には、上記により得られたＨＡ沈殿のＨＡ重量を、熱分析により決定する。しかし、これらに制限されるものではない。
As a method for concentrating the HA nanoparticle raw material, for example, centrifugation and evaporation are suitable from the viewpoint of HA density control. In the above method, the following equation holds among the original liquid volume (V 0 ), the original liquid HA density (ρ 0 ), the concentrated HA volume (V), and the concentrated HA density (ρ).
ρ = ρ 0 V 0 / V
Therefore, in order to obtain a target HA density precipitate, centrifugation or evaporation conditions may be set so that the volume of the original solution is V. More precisely, the HA weight of the HA precipitate obtained as described above is determined by thermal analysis. However, it is not limited to these.
ＨＡナノ粒子原料の希釈による調製法としては、例えば、市販のＨＡパウダーを、適宜の溶媒で所望のＨＡ密度まで希釈し、ボールミルで粉砕する方法が簡便である。上記において、溶媒は１．５％寒天や１％アルギン酸ナトリウム等の、凝固可能なものが好適である。また、遠心分離もしくはエバポレーションにより作製した、高濃度のナノＨＡペーストもしくは凝固物を、適宜の溶媒で希釈することにより、ＨＡ密度制御を行ってもよい。しかし、これらに制限されるものではない。 As a preparation method by diluting the HA nanoparticle raw material, for example, a method of diluting a commercially available HA powder to a desired HA density with an appropriate solvent and pulverizing with a ball mill is simple. In the above, a solvent capable of coagulation such as 1.5% agar or 1% sodium alginate is preferable. In addition, HA density control may be performed by diluting a high concentration nano-HA paste or coagulum prepared by centrifugation or evaporation with an appropriate solvent. However, it is not limited to these.
調製したナノＨＡは、例えば、ウレタンチューブやシリコンチューブに充填して、ＨＡファントムとして使用する。通常、ＨＡファントムは、濃度の異なる２種類以上をセットとして骨密度定量用ＨＡファントムセットとして用いることが、検量線作成の観点から望ましい。例えば、好適には、海綿骨領域の骨密度定量用には、ＨＡ密度０、４０、８０、１２０ｍｇ／ｃｍ３のＨＡファントムを、ウレタンフォームで保持したものが好適に使用し得る。ＨＡファントムセット中のＨＡ濃度の選定及びファントム保持物質は、適宜のものを使用することができ、上記に制限されるものではない。また、ＨＡファントム及びナノＨＡの形状は、目的に応じて適宜の形状とすることができる。 The prepared nano HA is filled into, for example, a urethane tube or a silicon tube and used as an HA phantom. Usually, it is desirable from the viewpoint of preparing a calibration curve that two or more types of HA phantoms are used as a bone density determination HA phantom set as a set. For example, preferably, an HA phantom having an HA density of 0, 40, 80, 120 mg / cm 3 held in urethane foam can be suitably used for quantifying the bone density in the cancellous bone region. As the selection of the HA concentration in the HA phantom set and the phantom-retaining substance, appropriate ones can be used and are not limited to the above. Moreover, the shape of HA phantom and nano HA can be made into a suitable shape according to the objective.
上記のように調製したＨＡファントム（セット）と共に、被検体を任意のバイオイメージング装置により撮像し、まず、ＨＡファントム部位の測定結果とナノＨＡ密度の相関から検量線を作成する。続いて、被検体の測定結果を、上記検量線により、ナノＨＡ換算骨密度として算出する。例えば、バイオイメージング装置が、マイクロＸ線ＣＴである場合、被検体の関心領域を、ＨＡファントムと共に撮像し、ＨＡファントム中のナノＨＡ部分の平均ＣＴ値をナノＨＡ密度と対応させることにより、検量線を作成する。続いて、被検体に分布するＣＴ値を上記検量線により、ナノＨＡ換算量とする。 A subject is imaged by an arbitrary bioimaging apparatus together with the HA phantom (set) prepared as described above, and first, a calibration curve is created from the correlation between the measurement result of the HA phantom site and the nano HA density. Subsequently, the measurement result of the subject is calculated as the nano-HA equivalent bone density by the calibration curve. For example, when the bioimaging apparatus is a micro X-ray CT, the region of interest of the subject is imaged together with the HA phantom, and the average CT value of the nano HA portion in the HA phantom is made to correspond to the nano HA density. Create a line. Subsequently, the CT value distributed in the subject is converted into a nano-HA equivalent amount using the calibration curve.
本発明の骨密度定量方法においては、骨ミネラルモデルとしてＨＡナノ粒子を使用しており、更に、上記ＨＡナノ粒子を所望のＨＡ含有量のＨＡファントムに仕立てている。上記ＨＡファントムを、分解能がマイクロメーター以上のバイオイメージング機器（例えば、マイクロＸ線ＣＴ）により撮像した場合、ファントム中のＨＡナノ粒子は、輪郭としてではなく、密度を反映した濃淡として検出される。上記現象は、ＨＡナノ結晶と有機物（主にコラーゲン）から成る生体骨と同様の現象である。従って、ＨＡファントムを、上記バイオイメージング装置により撮像することにより、撮像結果とナノＨＡ密度の相関を示す検量線を正確に作成することができる。また、上記バイオイメージング装置による被検体の測定結果を、上記検量線によりナノＨＡ換算骨密度として算出することができる。 In the bone density determination method of the present invention, HA nanoparticles are used as a bone mineral model, and the HA nanoparticles are tailored to an HA phantom having a desired HA content. When the HA phantom is imaged with a bioimaging device (for example, micro X-ray CT) having a resolution of micrometer or more, HA nanoparticles in the phantom are detected not as a contour but as a shade reflecting the density. The above phenomenon is the same phenomenon as that of a living bone composed of HA nanocrystals and an organic substance (mainly collagen). Therefore, by capturing an image of the HA phantom using the bioimaging apparatus, a calibration curve indicating the correlation between the imaging result and the nano HA density can be accurately created. In addition, the measurement result of the subject by the bioimaging device can be calculated as nano-HA equivalent bone density by the calibration curve.
本発明の骨塩量定量方法は、例えば、骨粗鬆症の精密診断方法を提供するものであり、的確な治療方法の選定、治療効果の評価をするための手段として、好適に利用しうるものとして有用である。また、抗リュウマチ薬等がもたらす、骨密度の微細な変化（治療効果）を定量的に評価する手段として有用であり、創薬分野に貢献することができる。更に、インプラント等を用いた高度先進医療における、治療部位に再生した骨質を評価する手段を提供するものであり、患者のＱＯＬ向上に有効な看護計画立案に好適に利用しうるものである。 The bone mineral content quantification method of the present invention provides, for example, an accurate diagnosis method for osteoporosis, and is useful as a means for selecting an appropriate treatment method and evaluating a treatment effect. It is. Further, it is useful as a means for quantitatively evaluating the minute change (therapeutic effect) in bone density caused by anti-rheumatic drugs and the like, and can contribute to the drug discovery field. Furthermore, the present invention provides a means for evaluating bone quality regenerated at a treatment site in highly advanced medical treatment using an implant or the like, and can be suitably used for nursing planning that is effective in improving the QOL of a patient.
本発明は、ナノサイズのＨＡ粒子を、適宜のマトリックス中に密度制御分散して、骨の無機塩密度を模倣した骨モデル（ナノＨＡファントム）、及び該ナノＨＡファントムとバイオイメージング機器による測定値との相関を用いて、バイオイメージング機器により得られる生体情報を骨密度に換算することを特徴とする、骨密度定量方法等に関するものであり、本発明により、（１）骨の無機成分に相当する、ナノサイズＨＡを標準物質としたナノＨＡファントムを提供することができる、（２）分解能がマイクロメーター以上のバイオイメージング装置においては、ナノＨＡファントム中のＨＡナノ粒子は、骨の無機成分と同様に、輪郭としてではなく、密度を反映した濃淡として検出される、（３）上記（２）の理由により、バイオイメージング装置によるＨＡファントム測定結果から、ＨＡ密度と測定結果の相関を示す検量線を精密に作成することができ、同装置の生体硬組織測定結果をＨＡ換算骨塩量とすることができる、（４）骨粗鬆症の精密診断方法を提供するものであり、的確な治療方法の選定、治療効果の評価をするための手段として、好適に利用しうるものとして有用である、（５）抗リュウマチ薬等がもたらす、骨密度の微細な変化（治療効果）を定量的に評価する手段として有用であり、創薬分野に貢献することができる、（６）インプラント等を用いた高度先進医療における、治療部位に再生した骨質を評価する手段を提供するものであり、患者のＱＯＬ向上に有効な看護計画立案に好適に利用しうるものである、という格別の作用効果が奏される。 The present invention relates to a bone model (nano-HA phantom) in which nano-sized HA particles are density-controlled and dispersed in an appropriate matrix to mimic the mineral salt density of bone, and a measurement value using the nano-HA phantom and a bioimaging device. The present invention relates to a bone density determination method and the like, characterized in that biological information obtained by a bioimaging device is converted into bone density using a correlation with the above, and according to the present invention, (1) corresponds to an inorganic component of bone (2) In a bioimaging device having a resolution of micrometer or more, the HA nanoparticles in the nano-HA phantom can be used as an inorganic component of bone. Similarly, it is detected not as an outline but as a shade reflecting the density. (3) Due to the reason (2) above, From the HA phantom measurement result by the ging apparatus, a calibration curve showing the correlation between the HA density and the measurement result can be created precisely, and the biohard tissue measurement result of the apparatus can be used as the HA-converted bone mineral content. 4) Providing an accurate diagnosis method for osteoporosis, useful as a means for selecting an appropriate treatment method and evaluating a therapeutic effect, (5) Anti-rheumatic drugs, etc. It is useful as a means to quantitatively evaluate the minute change (therapeutic effect) of bone density brought about by (3), and can contribute to the field of drug discovery. (6) Treatment site in highly advanced medical treatment using implants It provides a means for evaluating the regenerated bone quality, and has an exceptional effect that it can be suitably used for planning a nursing plan effective in improving a patient's QOL.
次に、本発明を実施例に基づいて具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例によって何ら限定されるものではない。 EXAMPLES Next, although this invention is demonstrated concretely based on an Example, this invention is not limited at all by these Examples.
水酸化カルシウム水溶液に、リン酸を滴下することにより、水酸アパタイトスラリーを調製した。上記スラリー中のＨＡ粒子は、平均粒径１００ｎｍのナノ粒子であった。また、上記スラリー中のＨＡ密度は１００ｍｇ／ｃｍ３であった。上記ＨＡスラリー４ｍｌを、５０００、及び１００００ｒｐｍで遠心分離することにより、それぞれ、ＨＡ密度が１７０ｍｇ／ｃｍ３、２３０ｍｇ／ｃｍ３のＨＡ沈殿を作製することができた。ＨＡ密度１００ｍｇ／ｃｍ３のスラリー、及びＨＡ密度１７０ｍｇ／ｃｍ３、２３０ｍｇ／ｃｍ３のＨＡ沈殿を、容量１ｍｌのポリプロピレンバイアルに密封し、骨密度定量用ＨＡファントムとした（図１）。 Hydroxyapatite slurry was prepared by dropping phosphoric acid into a calcium hydroxide aqueous solution. The HA particles in the slurry were nanoparticles having an average particle size of 100 nm. The HA density in the slurry was 100 mg / cm 3 . By centrifuging 4 ml of the HA slurry at 5000 and 10000 rpm, HA precipitates having HA densities of 170 mg / cm 3 and 230 mg / cm 3 were able to be produced, respectively. Slurry of HA Density 100 mg / cm 3, and the HA precipitate of HA density 170mg / cm 3, 230mg / cm 3, and sealed in a polypropylene vial volume 1 ml, was HA phantom for bone density determinations (Figure 1).
上記ＨＡファントムを、マイクロＸ線ＣＴにより撮像した。ＨＡファントム中の各ＨＡ部分においては、ＨＡ粒子の輪郭やボイド等の構造は検出されておらず、それぞれのＨＡ濃度を反映したＣＴ値を示した（図２）。 The HA phantom was imaged by micro X-ray CT. In each HA portion in the HA phantom, the contours of HA particles, structures such as voids were not detected, and CT values reflecting the respective HA concentrations were shown (FIG. 2).
水酸化カルシウム水溶液と油と界面活性剤の混合溶液に、リン酸を滴下し、３日間熟成させることにより、平均粒径５０ｎｍのＨＡナノ粒子溶液を調製した。上記ＨＡナノ粒子溶液中のＨＡ密度は７．４ｍｇ／ｃｍ３であった。上記ＨＡナノ粒子溶液４ｍｌを、３００００ｒｐｍで遠心分離することにより、ＨＡ含有量２５ｍｇの沈殿を調製した。 A phosphoric acid was dropped into a mixed solution of an aqueous calcium hydroxide solution, an oil and a surfactant, and aged for 3 days to prepare an HA nanoparticle solution having an average particle size of 50 nm. The HA density in the HA nanoparticle solution was 7.4 mg / cm 3 . A precipitate having an HA content of 25 mg was prepared by centrifuging 4 ml of the HA nanoparticle solution at 30000 rpm.
上記沈殿２個をポリプロピレンバイアル（容量１．５ｍｌ）に入れ、シクロヘキサンを１ｍｌ秤線まで注ぎ、沈殿を再懸濁させることにより、ＨＡ密度５０ｍｇ／ｃｍ３のナノＨＡファントムとした。また、沈殿４個をポリプロピレンバイアル（容量１．５ｍｌ）に入れ、シクロヘキサンを１ｍｌ秤線まで注ぎ、沈殿を再懸濁させることにより、ＨＡ密度１００ｍｇ／ｃｍ３のナノＨＡファントムとした。 Two of the above precipitates were placed in a polypropylene vial (capacity 1.5 ml), cyclohexane was poured to a 1 ml weighing line, and the precipitate was resuspended to obtain a nano HA phantom with an HA density of 50 mg / cm 3 . Moreover, 4 precipitates were put into a polypropylene vial (capacity 1.5 ml), cyclohexane was poured to a 1 ml weighing line, and the precipitate was resuspended to obtain a nano HA phantom with an HA density of 100 mg / cm 3 .
上記ナノＨＡファントムをマイクロＸ線ＣＴにより撮像した。ナノＨＡファントム中の各ＨＡ部分においては、ナノＨＡ粒子の輪郭やボイド等の構造は検出されておらず、それぞれのＨＡ濃度を反映したＣＴ値を示した。図３ａは、ＨＡ密度５０ｍｇ／ｃｍ３、及び１００ｍｇ／ｃｍ３のナノＨＡファントムのマイクロＸ線ＣＴによる断面画像である。また、ナノＨＡファントム部分のグレイバリューの揺らぎは、平均グレイバリューの約３％であった。図３ｂは、図３ａ上のＡからＢにかけての輝度（グレイバリュー）分布プロットである。ナノＨＡファントム中のＨＡナノ粒子の輪郭は撮像されることが無く、ナノＨＡファントムに作り込んだＨＡ密度と、撮像される輝度情報の相関が良いことが分かる。 The nano HA phantom was imaged by micro X-ray CT. In each HA part in the nano HA phantom, the outline of the nano HA particles, the structure such as voids, etc. were not detected, and the CT values reflecting the respective HA concentrations were shown. FIG. 3 a is a cross-sectional image obtained by micro X-ray CT of a nano-HA phantom having an HA density of 50 mg / cm 3 and 100 mg / cm 3 . Further, the fluctuation of the gray value of the nano HA phantom portion was about 3% of the average gray value. FIG. 3b is a luminance (gray value) distribution plot from A to B on FIG. 3a. The outline of the HA nanoparticles in the nano HA phantom is not imaged, and it can be seen that the HA density built in the nano HA phantom and the luminance information to be imaged have a good correlation.
図３ｃは、比較例１で、ＨＡ密度が１００ｍｇ／ｃｍ３になるように、市販ＨＡ粉体とエポキシ樹脂と混合することにより作製されたＨＡファントムの、マイクロＸ線ＣＴによる断面画像である。図３ｄは、図３ｃ上のＡからＢにかけての輝度（グレイバリュー）分布プロットである。市販ＨＡ粉体によるＨＡファントムにおいては、ＨＡ粒径がマイクロＸ線ＣＴの解像度以上の大きさであるため、粒子形状が撮像されてしまう。従って、ＨＡファントムに作り込んだＨＡ密度と、撮像される輝度情報の相関が悪いことが分かる。 FIG. 3c is a cross-sectional image by micro X-ray CT of the HA phantom produced in the comparative example 1 by mixing a commercially available HA powder and an epoxy resin so that the HA density is 100 mg / cm 3 . FIG. 3d is a luminance (gray value) distribution plot from A to B on FIG. 3c. In an HA phantom made of commercially available HA powder, the HA particle size is larger than the resolution of the micro X-ray CT, so that the particle shape is imaged. Therefore, it can be seen that the HA density built into the HA phantom and the luminance information to be imaged are poorly correlated.
比較例１
市販のＨＡ粉体１００ｍｇを、容量１ｍｌのポリプロピレンバイアルに秤取り、１ｍｌの秤線までエポキシ樹脂（主剤）を注いだ。これを攪拌棒にて混練後、硬化剤を添加し、室温で２４時間硬化させ、ＨＡ密度が１００ｍｇ／ｃｍ３のＨＡエポキシ硬化体とした。
Comparative Example 1
100 mg of commercially available HA powder was weighed into a polypropylene vial with a capacity of 1 ml, and epoxy resin (main agent) was poured up to a 1 ml weighing line. After kneading this with a stir bar, a curing agent was added and cured at room temperature for 24 hours to obtain an HA epoxy cured product having an HA density of 100 mg / cm 3 .
上記ＨＡエポキシ硬化体を、実施例１から３と同条件のマイクロＸ線ＣＴにより撮像した。ＨＡエポキシ硬化体中においては、ＨＡの分散が一定ではなく（図３ｃ）、ＨＡ密度とＣＴ値の相関を求めることができなかった。また、ナノＨＡファントム部分のグレイバリューの揺らぎは、平均グレイバリューの約１５％であった（図３ｄ）。 The HA epoxy cured body was imaged by micro X-ray CT under the same conditions as in Examples 1 to 3. In the HA epoxy cured product, the HA dispersion was not constant (FIG. 3c), and the correlation between the HA density and the CT value could not be obtained. Moreover, the fluctuation of the gray value of the nano HA phantom portion was about 15% of the average gray value (FIG. 3d).
実施例２の結果を基に、ＨＡ密度とＣＴ値の相関を示す検量線を作製した。上記検量線によって、マウス大腿骨頭近位部の海綿骨の骨密度を、ＨＡ相当骨密度として定量した。 Based on the results of Example 2, a calibration curve showing the correlation between the HA density and the CT value was prepared. Based on the calibration curve, the bone density of the cancellous bone in the proximal part of the mouse femoral head was quantified as the HA equivalent bone density.
以上詳述したように、本発明は、ナノサイズのＨＡ粒子を、適宜のマトリックス中に密度制御分散して、骨の無機塩密度を再現した骨モデル（ナノＨＡファントム）、及びバイオイメージング機器により得られる生体情報を、各種ＨＡ密度に調製したナノＨＡファントムと対比することにより、骨密度に換算することを特徴とする、骨密度定量方法に係るものであり、本発明により、骨の無機成分に相当する、ナノサイズＨＡを標準物質としたナノＨＡファントムを提供することができる。また、本発明の方法では、分解能がマイクロメーター以上のバイオイメージング装置においては、ナノＨＡファントム中のＨＡナノ粒子は、骨の無機成分と同様に、輪郭としてではなく、密度を反映した濃淡として検出される。これにより、バイオイメージング装置によるＨＡファントム測定結果から、ＨＡ密度と測定結果の相関を示す検量線を精密に作成することができ、同装置の生体硬組織測定結果をＨＡ換算骨塩量とすることができる。更に、本発明のナノＨＡファントムを利用した骨密度定量方法は、骨粗鬆症やリュウマチの進行状況、上記疾患の治療薬や整形外科的硬組織再生治療の治療効果を、簡便、かつ非侵襲的に診断するための手段として好適に利用し得るものである。 As described above in detail, the present invention uses a bone model (nano-HA phantom) in which nano-sized HA particles are density-controlled and dispersed in an appropriate matrix to reproduce the mineral density of bone, and a bioimaging device. The present invention relates to a bone density quantification method characterized in that the biometric information obtained is converted to bone density by comparing with nano-HA phantoms prepared to various HA densities. It is possible to provide a nano-HA phantom that uses nano-size HA as a standard substance. In the method of the present invention, in a bio-imaging apparatus having a resolution of micrometer or more, HA nanoparticles in the nano-HA phantom are detected not as a contour but as a shade reflecting the density, similar to the inorganic component of bone. Is done. Thereby, a calibration curve showing the correlation between the HA density and the measurement result can be precisely created from the HA phantom measurement result by the bioimaging device, and the biohard tissue measurement result of the device is used as the HA converted bone mineral content. Can do. Furthermore, the bone density determination method using the nano-HA phantom of the present invention is a simple and non-invasive diagnosis of the progress of osteoporosis and rheumatism, and the therapeutic effects of the above-mentioned diseases and orthopedic hard tissue regeneration treatment. It can be suitably used as a means for doing this.
Claims (9)
１）ナノサイズのアパタイト粒子（ＨＡナノ粒子）からなり、２）該ＨＡナノ粒子の粒径が５０〜１００ｎｍ未満であり、３）該ＨＡナノ粒子密度が５０〜２３０ｍｇ／ｃｍ３である、ことを特徴とするナノＨＡファントム。 The HA nanoparticle dispersion state (density information) is imaged with at least one bioimaging device among a plurality of types of bioimaging devices, and a grayscale image (such as a CT value) that reflects the HA concentration not including the grain boundary image. A nano-HA phantom for converting the gray-scale image (luminance information such as CT value) that can be converted into (luminance information),
1) It consists of nano-sized apatite particles (HA nanoparticles), 2) The particle size of the HA nanoparticles is less than 50 to 100 nm, and 3) The HA nanoparticle density is 50 to 230 mg / cm 3 . Nano HA phantom characterized by that.
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