JP4828107B2 - Injection container filled with an aqueous solution containing ozagrel sodium - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、オザグレルナトリウムを含有する水溶液を充填してなる注射用容器および該水溶液の安定化方法に関する。詳しくは、オザグレル二量体の生成量を極力減じた、臨床に好適で好品質な注射用容器およびオザグレル二量体の生成を抑制するためのオザグレルナトリウム含有水溶液の安定化方法に関する。 The present invention relates to an injection container filled with an aqueous solution containing ozagrel sodium and a method for stabilizing the aqueous solution. More specifically, the present invention relates to a clinically suitable and good-quality injection container in which the production amount of ozagrel dimer is reduced as much as possible, and a method for stabilizing an ozagrel sodium-containing aqueous solution for suppressing the production of ozagrel dimer.
オザグレルナトリウムは、トロンボキサン合成酵素阻害作用を有し、くも膜下出血術後の脳血管れん縮およびこれに伴う症状、および脳血栓症、特に急性期のそれに伴う運動障害の改善剤として用いられており、オザグレルナトリウム２０ｍｇを含有する凍結乾燥体を充填したバイアル製剤等が販売されている。一方、使用時における用時溶解の操作を省くため、各種濃度のオザグレルナトリウムを含有する水溶液をガラスアンプルやガラスシリンジに充填した注射用のアンプルやシリンジ等が販売されている。オザグレルナトリウムを含有する水溶液は、ガラス容器に充填して保存すると不溶性異物が発生し、また、紫外線によりシス体が生成する等の問題点を有していることが知られており、これらの注射用アンプルやシリンジでは、この問題を解決する手段として、多価アルコールやアミノ酸等を添加することで不溶性異物の発生を抑制したり、また、遮光容器を用いることでシス体の生成を抑制するという技術が用いられている（例えば、特許文献１、２、３参照）。また、特段の添加物を添加すること無く不溶性異物の生成を抑制する方法として、ガラス容器からプラスチック容器に変更するという方法も提案されている（例えば、特許文献４参照）。 Ozagrel sodium has a thromboxane synthase inhibitory action, and is used as an ameliorating agent for cerebral vasospasm and associated symptoms after subarachnoid hemorrhage, and cerebral thrombosis, especially the movement disorder associated with acute phase, A vial preparation filled with a lyophilized product containing 20 mg of ozagrel sodium is commercially available. On the other hand, in order to omit the operation of dissolving at the time of use, ampules and syringes for injection in which glass ampules and glass syringes are filled with aqueous solutions containing various concentrations of ozagrel sodium are on the market. It is known that an aqueous solution containing ozagrel sodium generates insoluble foreign matter when stored in a glass container and stored, and has problems such as the formation of cis-forms by ultraviolet rays. In ampules and syringes, as a means to solve this problem, the addition of polyhydric alcohols and amino acids to suppress the generation of insoluble foreign matter, and the use of a light-shielding container to suppress the formation of cis-forms Is used (see, for example, Patent Documents 1, 2, and 3). In addition, as a method for suppressing the generation of insoluble foreign matters without adding a special additive, a method of changing from a glass container to a plastic container has also been proposed (see, for example, Patent Document 4).
本発明者らは、オザグレルナトリウムを含有する水溶液について検討を行った結果、オザグレルナトリウムを含有する水溶液を充填した容器では、その容器の材質に関係なく保存中に、オザグレルの分解生成物としてオザグレル二量体が生成するという問題を見出した。 As a result of studying an aqueous solution containing ozagrel sodium, the present inventors have found that in a container filled with an aqueous solution containing ozagrel sodium, ozagrel dimer as a decomposition product of ozagrel during storage regardless of the material of the container. Found the problem of generating.
一方、医薬品の分解生成物は、概ね安全性の確認がなされたものではないため、患者の安全の確保を目的として、その含有量に関して種々の規定が設けられている。例えば、国内の医薬品は一般に、最大一日投与量が１ｇ以下の製剤の場合には、分解生成物等の原薬中への混入比率は、０．１％未満であることが好ましいとされている（平成９年６月２３日薬審第５３９号薬務局審査課長通知「新有効成分含有医薬品のうち製剤の不純物に関するガイドライン」）。 On the other hand, since the degradation products of pharmaceuticals have not been generally confirmed for safety, various regulations regarding the content are provided for the purpose of ensuring patient safety. For example, in general, in the case of domestic pharmaceuticals, when the maximum daily dose is 1 g or less, the mixing ratio of degradation products or the like into the drug substance is preferably less than 0.1%. (June 23, 1997, Drug Examination No. 539, Department of Pharmacy Examination Director's Notification “Guidelines on Impurities of Drugs Among Drugs Containing New Active Ingredients”).
オザグレルの分解生成物の一種であるオザグレル二量体は、従来用いられていた凍結乾燥製剤ではその生成が認められていないものであるため、かかるオザグレル二量体の生成は、オザグレルナトリウムを水溶液として製剤化した場合における固有の問題点といえる。しかしながら、前記した引例に記載されたオザグレルナトリウムを含有する水溶液の従来の問題点は、不溶性異物の生成やシス体の生成に関するもののみであり、オザグレル二量体に関する記載も示唆も一切なされておらず、かかる問題は本発明の課題として初めて認知されたものである。すなわち、本発明の課題は、オザグレル二量体の生成量を極力減じた、臨床に好適で好品質な、該薬物含有注射用容器を臨床に提供することにある。 Ozagrel dimer, which is a kind of degradation product of ozagrel, has not been observed in lyophilized preparations that have been used so far. Ozagrel dimer is produced by using ozagrel sodium as an aqueous solution. It can be said that this is an inherent problem in the case of conversion. However, the conventional problems of the aqueous solution containing ozagrel sodium described in the above reference are only related to the generation of insoluble foreign matter and the formation of cis isomer, and there is no description or suggestion about ozagrel dimer. This problem has been recognized for the first time as a subject of the present invention. That is, an object of the present invention is to provide clinically the drug-containing injection container suitable for clinical use and having good quality, in which the production amount of ozagrel dimer is reduced as much as possible.
本発明者らは、前記の課題を解決するべく鋭意検討を行った結果、オザグレル二量体の生成量は、オザグレルナトリウムを含有する水溶液のオザグレルナトリウムの濃度によって変化するという知見を得た。すなわち、水溶液中のオザグレルナトリウムの濃度を１０ｍｇ／ｍＬを超えない範囲にすることで、オザグレル二量体の生成量を０．１％未満に抑えることに成功し、さらに、研究をすすめ本発明を完成した。 As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have found that the amount of ozagrel dimer produced varies depending on the concentration of ozagrel sodium in an aqueous solution containing ozagrel sodium. That is, by adjusting the concentration of ozagrel sodium in the aqueous solution to a range not exceeding 10 mg / mL, the production amount of ozagrel dimer was successfully reduced to less than 0.1%, and further research was completed and the present invention was completed. did.
すなわち、本発明は、
［１］１．０ｍｇ／ｍＬ以上、１０．０ｍｇ／ｍＬ未満のオザグレルナトリウムを含有する水溶液を充填してなる注射用容器；
［２］５．０ｍｇ／ｍＬ以上、９．０ｍｇ／ｍＬ未満のオザグレルナトリウムを含有する水溶液を充填してなる前記［１］記載の容器；
［３］８．０ｍｇ／ｍＬのオザグレルナトリウムを含有する水溶液を充填してなる前記［２］記載の容器；
［４］水溶液がさらにｐＨ調節剤を含有してなる前記［１］〜［３］のいずれかに記載の容器；
［５］ｐＨ調節剤が有機酸である前記［４］記載の容器；
［６］有機酸がクエン酸である前記［５］記載の容器；
［７］水溶液のｐＨが７．７乃至８．７である前記［４］〜［６］のいずれかに記載の容器；
［８］水溶液のｐＨが８．０乃至８．７である前記［７］記載の容器；
［９］水溶液のｐＨが８．０乃至８．４である前記［８］記載の容器；
［１０］１．０ｍｇ／ｍＬ以上、１０．０ｍｇ／ｍＬ未満のオザグレルナトリウムおよびｐＨ調節剤を含有するｐＨが７．７乃至８．７の水溶液を充填してなる注射用容器；
［１１］５．０ｍｇ／ｍＬ以上、９．０ｍｇ／ｍＬ以下のオザグレルナトリウムおよび有機酸を含有するｐＨが８．０乃至８．７の水溶液を充填してなる注射用容器；
［１２］８．０ｍｇ／ｍＬのオザグレルナトリウムおよびクエン酸を含有するｐＨが８．０乃至８．４の水溶液を充填してなる注射用容器；
［１３］プラスチック容器である前記［１］、［１０］、［１１］または［１２］に記載の容器；
［１４］プラスチックアンプル、プラスチックバイアル、プラスチックシリンジまたはプラスチック製複室型輸液バッグである前記［１３］記載の容器；
［１５］プラスチックアンプルである前記［１４］記載の容器；
［１６］半硬質プラスチック製アンプルである前記［１５］記載の容器；
［１７］低密度ポリエチレン製アンプルである前記［１６］記載の容器；
［１８］内表面をシリコンコーティングまたは二酸化ケイ素処理したガラス容器である前記［１］、［１０］、［１１］または［１２］に記載の容器；
［１９］８．０ｍｇ／ｍＬのオザグレルナトリウムおよびクエン酸を含有するｐＨが８．０乃至８．４の水溶液を、２．５ｍＬ、５．０ｍＬまたは１０．０ｍＬ充填してなる低密度ポリエチレン製アンプル；
［２０］水溶液中でオザグレル二量体が実質的に生成されないか、または水溶液中のオザグレル二量体の生成量が０．１％未満である前記［１］〜［１９］のいずれかに記載の容器；
［２１］温度４０℃、相対湿度７５％の条件下における６ヶ月間の保存後において、水溶液中にオザグレル二量体が実質的に含まれないか、または水溶液中に含まれるオザグレル二量体が０．１％未満である前記［２０］記載の容器；
［２２］室温で３年間の保存後において、水溶液中にオザグレル二量体が実質的に含まれないか、または水溶液中に含まれるオザグレル二量体が０．１％未満である前記［２０］記載の容器；
［２３］オザグレルナトリウムを含有してなる水溶液の安定化方法であって、前記水溶液中のオザグレルナトリウムの濃度を１．０ｍｇ／ｍＬ以上、１０．０ｍｇ／ｍＬ未満とすることを特徴とする方法；
［２４］オザグレルナトリウムおよびｐＨ調節剤を含有してなる水溶液の安定化方法であって、前記水溶液のｐＨを７．７乃至８．７とし、かつオザグレルナトリウムの濃度を１．０ｍｇ／ｍＬ以上、１０．０ｍｇ／ｍＬ未満とすることを特徴とする方法；
［２５］オザグレルナトリウムおよびｐＨ調節剤を含有してなる水溶液の安定化方法であって、前記水溶液のｐＨを８．０乃至８．７とし、かつオザグレルナトリウムの濃度を５．０ｍｇ／ｍＬ以上、９．０ｍｇ／ｍＬ以下とすることを特徴とする方法；
［２６］オザグレルナトリウムおよびｐＨ調節剤を含有してなる水溶液の安定化方法であって、前記水溶液のｐＨを８．０乃至８．４とし、かつオザグレルナトリウムの濃度を８．０ｍｇ／ｍＬとすることを特徴とする方法；
［２７］オザグレル二量体の生成抑制方法である前記［２３］、［２４］、［２５］または［２６］に記載の方法；
［２８］オザグレルナトリウムおよび有機酸を含有してなる水溶液であって、前記水溶液のｐＨが７．７乃至８．７であり、かつ前記水溶液中のオザグレルナトリウムの濃度が１．０ｍｇ／ｍＬ以上、１０．０ｍｇ／ｍＬ未満であることを特徴とする、水溶液中でオザグレル二量体が実質的に生成されないか、または水溶液中のオザグレル二量体の生成量が０．１％未満である水溶液；
［２９］オザグレルナトリウムおよび有機酸を含有してなる水溶液であって、前記水溶液のｐＨが８．０乃至８．７であり、かつ前記水溶液中のオザグレルナトリウムの濃度が５．０ｍｇ／ｍＬ以上、９．０ｍｇ／ｍＬ未満であることを特徴とする、水溶液中でオザグレル二量体が実質的に生成されないか、または水溶液中のオザグレル二量体の生成量が０．１％未満である水溶液；
［３０］オザグレルナトリウムおよびクエン酸を含有してなる水溶液であって、前記水溶液のｐＨが８．０乃至８．４であり、かつ前記水溶液中のオザグレルナトリウムの濃度が８．０ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする、水溶液中でオザグレル二量体が実質的に生成されないか、または水溶液中のオザグレル二量体の生成量が０．１％未満である水溶液；
［３１］半硬質プラスチック製容器に充填してなる前記［２８］、［２９］または［３０］に記載の水溶液；
等に関する。
That is, the present invention
[1] An injection container filled with an aqueous solution containing 1.0 mg / mL or more and less than 10.0 mg / mL of ozagrel sodium;
[2] The container according to [1] above, which is filled with an aqueous solution containing ozagrel sodium of 5.0 mg / mL or more and less than 9.0 mg / mL;
[3] The container according to the above [2], filled with an aqueous solution containing 8.0 mg / mL ozagrel sodium;
[4] The container according to any one of [1] to [3], wherein the aqueous solution further contains a pH adjuster;
[5] The container according to the above [4], wherein the pH regulator is an organic acid;
[6] The container according to [5], wherein the organic acid is citric acid;
[7] The container according to any one of [4] to [6], wherein the pH of the aqueous solution is 7.7 to 8.7;
[8] The container according to [7] above, wherein the pH of the aqueous solution is 8.0 to 8.7;
[9] The container according to the above [8], wherein the pH of the aqueous solution is 8.0 to 8.4;
[10] An injection container filled with an aqueous solution having a pH of 7.7 to 8.7 containing ozagrel sodium of 1.0 mg / mL or more and less than 10.0 mg / mL and a pH regulator;
[11] An injection container filled with an aqueous solution having a pH of 8.0 to 8.7 containing ozagrel sodium of 5.0 mg / mL or more and 9.0 mg / mL or less and an organic acid;
[12] An injection container filled with an aqueous solution having a pH of 8.0 to 8.4 containing 8.0 mg / mL ozagrel sodium and citric acid;
[13] The container according to [1], [10], [11] or [12], which is a plastic container;
[14] The container according to [13], which is a plastic ampule, a plastic vial, a plastic syringe, or a plastic multi-chamber infusion bag;
[15] The container according to [14], which is a plastic ampule;
[16] The container according to [15], which is a semi-rigid plastic ampoule;
[17] The container according to [16], which is an ampoule made of low-density polyethylene;
[18] The container according to [1], [10], [11] or [12], which is a glass container having an inner surface treated with silicon coating or silicon dioxide;
[19] A low density polyethylene ampoule filled with 2.5 mL, 5.0 mL, or 10.0 mL of an aqueous solution containing 8.0 mg / mL ozagrel sodium and citric acid and having a pH of 8.0 to 8.4;
[20] The ozagrel dimer is not substantially formed in the aqueous solution, or the ozagrel dimer production amount in the aqueous solution is less than 0.1%, according to any one of the above [1] to [19] Container of;
[21] After storage for 6 months under conditions of a temperature of 40 ° C. and a relative humidity of 75%, the ozagrel dimer is substantially not contained in the aqueous solution, or the ozagrel dimer contained in the aqueous solution is The container according to the above [20], which is less than 0.1%;
[22] The ozagrel dimer is substantially not contained in the aqueous solution after the storage for 3 years at room temperature or the ozagrel dimer contained in the aqueous solution is less than 0.1% [20] The container as described;
[23] A method for stabilizing an aqueous solution containing ozagrel sodium, wherein the concentration of ozagrel sodium in the aqueous solution is 1.0 mg / mL or more and less than 10.0 mg / mL;
[24] A method for stabilizing an aqueous solution comprising ozagrel sodium and a pH regulator, wherein the pH of the aqueous solution is 7.7 to 8.7, and the concentration of ozagrel sodium is 1.0 mg / mL or more. A method characterized by being less than 0 mg / mL;
[25] A method for stabilizing an aqueous solution comprising ozagrel sodium and a pH regulator, wherein the pH of the aqueous solution is 8.0 to 8.7, and the concentration of ozagrel sodium is 5.0 mg / mL or more, 9. 0 mg / mL or less;
[26] A method for stabilizing an aqueous solution comprising ozagrel sodium and a pH regulator, wherein the pH of the aqueous solution is 8.0 to 8.4, and the concentration of ozagrel sodium is 8.0 mg / mL. Featured method;
[27] The method according to [23], [24], [25] or [26] above, which is a method for suppressing the production of ozagrel dimer;
[28] An aqueous solution containing ozagrel sodium and an organic acid, wherein the pH of the aqueous solution is 7.7 to 8.7, and the concentration of ozagrel sodium in the aqueous solution is 1.0 mg / mL or more. An aqueous solution in which substantially no ozagrel dimer is produced in the aqueous solution or less than 0.1% of ozagrel dimer is produced in the aqueous solution, characterized in that it is less than 0 mg / mL;
[29] An aqueous solution containing ozagrel sodium and an organic acid, wherein the pH of the aqueous solution is 8.0 to 8.7, and the concentration of ozagrel sodium in the aqueous solution is 5.0 mg / mL or more; An aqueous solution in which substantially no ozagrel dimer is produced in the aqueous solution or less than 0.1% of ozagrel dimer is produced in the aqueous solution, characterized in that it is less than 0 mg / mL;
[30] An aqueous solution containing ozagrel sodium and citric acid, wherein the pH of the aqueous solution is 8.0 to 8.4, and the concentration of ozagrel sodium in the aqueous solution is 8.0 mg / mL. An aqueous solution characterized in that substantially no ozagrel dimer is produced in the aqueous solution or the amount of ozagrel dimer produced in the aqueous solution is less than 0.1%;
[31] The aqueous solution according to [28], [29] or [30], which is filled in a semi-rigid plastic container;
Etc.
本発明は、オザグレルナトリウムを含有する水溶液を、オザグレル二量体の生成を抑えた状態で長期間の保存を可能にする極めて優れた安定化方法であり、また、その方法を使用することによりオザグレル二量体の生成を軽減した、臨床に好適で高品質な注射用容器である。本発明によって、オザグレル二量体の生成が抑えられるため、オザグレルナトリウムを、用時溶解の操作を必要としない溶液の状態で、品質を劣化させることなく、かつオザグレル二量体の生体への曝露の危険性のない安全な状態で臨床に提供することが可能である。 The present invention is a very excellent stabilization method that enables an ozagrel sodium-containing aqueous solution to be stored for a long period of time in a state in which the formation of ozagrel dimer is suppressed. This is a clinically suitable and high-quality injection container with reduced production of a mass. According to the present invention, since the production of ozagrel dimer is suppressed, ozagrel sodium can be used in the state of a solution that does not require a dissolution operation at the time of use, without deteriorating the quality, and the exposure of ozagrel dimer to the living body. It is possible to provide it to the clinic in a safe state without danger.
また、本発明のオザグレルナトリウムを含有する水溶液を充填してなる注射用容器は、オザグレル二量体の生成を抑えるのみならず、不溶性異物の発生やシス体の生成も抑えることもできるので、より臨床に好適で好品質なオザグレルナトリウムを含有する水溶液を充填した注射用容器として、臨床に提供することができる。また、本発明の半硬質プラスチック製注射用容器は、耐衝撃性、耐摩耗性に優れており、破損しにくい。特に低密度ポリエチレン製アンプルは、操作性にも優れ開封が容易であり、手で簡単に開封ができ、ガラスアンプルや硬質プラスチックアンプル等のように開封時に手に怪我をする恐れがない。また、低密度ポリエチレン製アンプルは、通常のアンプルカット時に生じるガラス破片や硬質プラスチック破片等が生じないので、破片の注射液中への混入の恐れがなく安全に安心して用いることができる。 In addition, the injection container filled with the aqueous solution containing ozagrel sodium of the present invention not only suppresses the formation of ozagrel dimer, but also can suppress the generation of insoluble foreign matter and the formation of cis isomers. It can be provided clinically as an injection container filled with an aqueous solution containing ozagrel sodium which is suitable and good quality. Moreover, the semi-rigid plastic injection container of the present invention is excellent in impact resistance and wear resistance and is not easily damaged. In particular, low-density polyethylene ampules have excellent operability and can be easily opened by hand, and can be easily opened by hand, and there is no risk of injury to the hand when opened, such as glass ampules and hard plastic ampules. Further, the low-density polyethylene ampule does not cause glass fragments or hard plastic fragments generated during normal ampoule cutting, and therefore can be used safely and safely without fear of mixing the fragments into the injection solution.
本発明において、オザグレルナトリウムは、式（Ｉ） In the present invention, ozagrel sodium has the formula (I)
で表わされる化合物であり、その化学名は、（Ｅ）−３−［ｐ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸・ナトリウム塩である。 The chemical name is (E) -3- [p- (1H-imidazol-1-ylmethyl) phenyl] -2-propenoic acid / sodium salt.
オザグレル（（Ｅ）−３−［ｐ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−プロペン酸）またはそのナトリウム塩である前記オザグレルナトリウムは、公知の方法、例えば、特開昭５５−００３１３号公報に記載の方法、コンプリヘンシヴ・オーガニック・トランスフォーメーションズ：ア・ガイド・トゥー・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ、セカンド・エディション（リチャードＣ．ラロック、ジョンワイリーアンドサンズＩｎｃ．，１９９９）［Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，１９９９）］に記載された方法等を単独で、または組み合わせて用いることによって製造することができる。また、製造されたオザグレルまたはオザグレルナトリウムは、通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法によって精製することができる。また、ナトリウム塩以外のオザグレルの塩（例えば、塩酸オザグレル等）も前記オザグレルナトリウムの製造方法と同様に、または該方法に準じて製造し、精製することができる。 Ozagrel sodium which is ozagrel ((E) -3- [p- (1H-imidazol-1-ylmethyl) phenyl] -2-propenoic acid) or a sodium salt thereof may be obtained by a known method, for example, JP-A-55-00313. Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, Second Edition (Richard C. Larock, John Wiley and Sons Inc., 1999) [ Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wille) & Sons Inc., can be prepared by using singly or in combination, such as the method described in 1999). Further, the produced ozagrel or ozagrel sodium can be obtained by a conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, or column chromatography or washing, It can be purified by a method such as recrystallization. In addition, ozagrel salts other than sodium salts (eg, ozagrel hydrochloride, etc.) can be produced and purified in the same manner as in the ozagrel sodium production method or according to this method.
本発明の注射用容器に充填される、オザグレルナトリウムを含有する水溶液は、例えば、オザグレルナトリウムであればそのまま、あるいはオザグレルもしくはナトリウム塩以外のオザグレルの塩（例えば、塩酸オザグレル等）を、例えば、必要量のナトリウム供与体〔例えば、水酸化ナトリウム（例えば、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液等）等〕と共に、最終的にオザグレルナトリウムの濃度が約１．０ｍｇ／ｍＬ以上約１０．０ｍｇ／ｍＬ未満、特に好ましくは、約５．０ｍｇ／ｍＬ以上約９．０ｍｇ／ｍＬ以下、とりわけ好ましくは、約８．０ｍｇ／ｍＬとなるように、溶媒〔例えば、水（例えば、注射用蒸留水等）等または輸液等〕に溶解し、所望によって後記のｐＨ調節剤を加えてｐＨを調節し、さらに所望によってその他の添加剤を加えることによって調製することができる。ここで、最終的に得られるオザグレルナトリウムの濃度と溶媒の組み合わせは特に限定されないが、例えば、オザグレルナトリウムの濃度が約１．０ｍｇ／ｍＬ以上、約１０．０ｍｇ／ｍＬ未満の濃度であれば水（例えば、注射用蒸留水等）を用いることが好ましい。 The aqueous solution containing ozagrel sodium filled in the injection container of the present invention is, for example, ozagrel sodium as it is, or ozagrel salt other than ozagrel or sodium salt (for example, ozagrel hydrochloride etc.), for example, in a necessary amount. Along with a sodium donor [eg, sodium hydroxide (eg, 1N aqueous sodium hydroxide solution, etc.)], the final concentration of ozagrel sodium is about 1.0 mg / mL or more and less than about 10.0 mg / mL, particularly preferably about 5.0 mg / mL or more and about 9.0 mg / mL or less, and particularly preferably about 8.0 mg / mL, dissolved in a solvent [for example, water (for example, distilled water for injection) or infusion, etc.] If necessary, the pH is adjusted by adding a pH adjuster described below, and if necessary, other additives They can be prepared by adding. Here, the combination of the finally obtained ozagrel sodium concentration and the solvent is not particularly limited. For example, if the concentration of ozagrel sodium is about 1.0 mg / mL or more and less than about 10.0 mg / mL, water (for example, It is preferable to use distilled water for injection.
オザグレルナトリウムを含有する水溶液の調製に用いられるオザグレルナトリウムあるいはオザグレルもしくはナトリウム塩以外のオザグレルの塩（例えば、塩酸オザグレル等）は、結晶でも、アモルファスでも、またはいかなる形態の固体であってもよい。 Ozagrel sodium or a salt of ozagrel other than ozagrel or sodium salt (for example, ozagrel hydrochloride, etc.) used for the preparation of an aqueous solution containing ozagrel sodium may be crystalline, amorphous, or solid in any form.
オザグレルナトリウムを含有する水溶液の調製に用いられる輸液としては、一般に輸液として用いられるものであればどのようなものであってもよいが、好ましくは、電解質類、糖類、ビタミン類、蛋白アミノ酸類等から任意に選択される一種または二種以上を任意の濃度で水（例えば、注射用蒸留水等）に溶解したもの等が挙げられる。なお、電解質類を溶解したものを電解質液、糖類を溶解したものを糖液と称することもある。電解質類としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、炭酸マグネシウム等が挙げられ、糖類としては、例えば、グルコース、果糖、ソルビトール、マンニトール、デキストラン等が挙げられる。また、ビタミン類としては、例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＣ等が挙げられ、蛋白アミノ酸類としては、例えば、必須アミノ酸（例えば、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン等）、非必須アミノ酸（例えば、アルギニン、ヒスチジン、アミノ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アラニン、システイン、プロリン、セリン、チロシン等）等が挙げられる。これらの任意の成分は、単独でまたは組み合わせて任意の濃度で用いることができる。本発明において、好ましい輸液としては、例えば、塩化ナトリウム、グルコース等を任意の濃度で水（例えば、注射用蒸留水等）に溶解したもの等である。これらの物質の含有量としては、塩化ナトリウムであれば、例えば、生理食塩水と同等、すなわち、０．９％（Ｗ／Ｖ）等が好ましく、また、グルコースであれば、例えば、一般的に使用される輸液用糖液と同等、すなわち、５％乃至７０％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、例えば、５％（Ｗ／Ｖ）および１０％（Ｗ／Ｖ）等が特に好ましい。 The infusion used for the preparation of the aqueous solution containing ozagrel sodium may be any infusion as long as it is generally used as an infusion, preferably from electrolytes, saccharides, vitamins, protein amino acids, etc. One or two or more kinds selected arbitrarily may be dissolved in water (for example, distilled water for injection) at an arbitrary concentration. In addition, what melt | dissolved electrolytes may be called electrolyte solution, and what melt | dissolved saccharides may be called a sugar solution. Examples of the electrolytes include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, sodium lactate, sodium dihydrogen phosphate, and magnesium carbonate. Examples of the saccharide include glucose, fructose, sorbitol, mannitol, dextran, and the like. It is done. Examples of vitamins include vitamin B 1 and vitamin C. Examples of protein amino acids include essential amino acids (eg, isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, threonine, tryptophan, valine, etc.). And non-essential amino acids (for example, arginine, histidine, aminoacetic acid, aspartic acid, glutamic acid, alanine, cysteine, proline, serine, tyrosine and the like). These optional components can be used alone or in combination at any concentration. In the present invention, preferable infusion solutions include, for example, sodium chloride, glucose and the like dissolved in water (for example, distilled water for injection) at an arbitrary concentration. The content of these substances is preferably sodium chloride, for example, equivalent to physiological saline, that is, 0.9% (W / V) or the like. Equivalent to the infusion sugar solution used, that is, 5% to 70% (W / V) is preferable, and for example, 5% (W / V) and 10% (W / V) are particularly preferable.
オザグレルナトリウムを含有する水溶液の調製に用いられるｐＨ調節剤としては、一般に注射剤のｐＨ調節剤として用いられるものであれば特に制限無く用いることができる。本発明において、好ましいｐＨ調節剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、酢酸、乳酸等の有機酸、例えば、塩酸、リン酸等の無機酸、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基等である。より好ましくは、例えば、クエン酸、酒石酸、酢酸、乳酸等の有機酸等であり、特に、クエン酸が好ましい。これらのｐＨ調節剤は、塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等の一価のアルカリ金属塩等）として添加してもよく、また、水和物として添加してもよい。クエン酸は、例えば、クエン酸水和物（例えば、クエン酸・１水和物等）またはクエン酸無水和物（例えば、無水クエン酸等）等として添加することができ、とりわけ、クエン酸無水和物（例えば、無水クエン酸等）として添加することが好ましい。 Any pH adjuster used for the preparation of an aqueous solution containing ozagrel sodium can be used without particular limitation as long as it is generally used as a pH adjuster for injections. In the present invention, preferable pH regulators include, for example, organic acids such as citric acid, tartaric acid, acetic acid, and lactic acid, inorganic acids such as hydrochloric acid and phosphoric acid, such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, and the like. Inorganic bases and the like. More preferred are, for example, organic acids such as citric acid, tartaric acid, acetic acid and lactic acid, and citric acid is particularly preferred. These pH regulators may be added as salts (for example, monovalent alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts), or may be added as hydrates. Citric acid can be added, for example, as citric acid hydrate (for example, citric acid monohydrate, etc.) or citric acid anhydride (for example, anhydrous citric acid, etc.). It is preferable to add as a hydrate (for example, anhydrous citric acid etc.).
オザグレルナトリウムを含有する水溶液の液性、すなわちｐＨは、前記のｐＨ調節剤を用いることで任意に調節することができる。本発明においては、例えば、オザグレルナトリウムを前記の濃度（約１．０ｍｇ／ｍＬ以上約１０．０ｍｇ／ｍＬ未満、特に好ましくは、約５．０ｍｇ／ｍＬ以上約９．０ｍｇ／ｍＬ以下、とりわけ好ましくは、約８．０ｍｇ／ｍＬ）で含有する水溶液では、前記のｐＨ調節剤を用いて、ｐＨを約７．７乃至約８．７、特に好ましくは、約８．０乃至８．７、とりわけ好ましくは、８．０乃至８．４に調節することが好ましい。ｐＨの調節に用いるｐＨ調節剤の添加量は特に限定されず、単独で用いても、また組み合わせて用いてもよい。 The liquidity, ie, pH, of the aqueous solution containing ozagrel sodium can be arbitrarily adjusted by using the above-mentioned pH adjusting agent. In the present invention, for example, ozagrel sodium is used at the above concentration (about 1.0 mg / mL or more and less than about 10.0 mg / mL, particularly preferably about 5.0 mg / mL or more and about 9.0 mg / mL or less, particularly preferably In the case of an aqueous solution containing about 8.0 mg / mL), the pH is adjusted to about 7.7 to about 8.7, particularly preferably about 8.0 to 8.7, particularly preferably using the above pH adjuster. Is preferably adjusted to 8.0 to 8.4. The addition amount of the pH adjusting agent used for adjusting the pH is not particularly limited, and may be used alone or in combination.
オザグレルナトリウムを含有する水溶液の調製に用いられるその他の添加剤としては、一般に注射剤の添加剤として用いられているようなものであれば特に制限無く用いることができる。本発明において、好ましいその他の添加剤としては、例えば、薬事日報社２０００年刊「医薬品添加物辞典」（日本医薬品添加剤協会編集）等に記載されているような医薬品添加剤等が挙げられる。これらの添加剤は、所望によって、塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等の一価のアルカリ金属塩等）として添加してもよく、また、水和物として添加してもよい。これらの添加剤は、一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。当業者にとっては容易なことであり、また、薬事日報社２０００年刊「医薬品添加物辞典」（日本医薬品添加剤協会編集）等にも記載されている様に、これらの添加剤は使用目的に応じて、例えば、安定化剤、界面活性剤、緩衝剤、可溶化剤、抗酸化剤、消泡剤、等張化剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、無痛化剤、溶解剤、溶解補助剤等として使い分けることが可能である。これらの添加剤は、所望によって、２以上の成分を組み合わせて本発明の注射用容器に添加することができる。 Other additives used for the preparation of an aqueous solution containing ozagrel sodium can be used without particular limitation as long as they are generally used as additives for injections. In the present invention, preferable other additives include, for example, pharmaceutical additives as described in Yakuji Nippo Co., Ltd. 2000 “Pharmaceutical Additives Dictionary” (edited by Japan Pharmaceutical Additives Association). These additives may be added as a salt (for example, a monovalent alkali metal salt such as a sodium salt or a potassium salt) or may be added as a hydrate as desired. These additives are generally blended in a proportion usually used for injections. It is easy for those skilled in the art, and these additives may be used according to the purpose of use, as described in “Pharmaceutical Additives Dictionary” (edited by Japan Pharmaceutical Additives Association) published in 2000. E.g. stabilizers, surfactants, buffers, solubilizers, antioxidants, antifoaming agents, isotonic agents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, soothing agents, solubilizers, solubilizers It can be properly used as an auxiliary agent. These additives can be added to the injection container of the present invention in combination of two or more components as desired.
前記のｐＨ調節剤やその他の添加剤を、本発明の注射用容器に添加する場合は、水溶液の調製における添加や混合の操作は通常の製剤学的手法に従って行われる。例えば、オザグレルナトリウムとｐＨ調節剤のみを含有する水溶液を調製する場合、オザグレルナトリウムとｐＨ調節剤をそれぞれ秤量し、混合したあとで水に溶解してもよいし、オザグレルナトリウムを含有する水溶液に、秤量したｐＨ調節剤を溶解してもよい。また、ｐＨ調節剤を含有する水溶液に、秤量したオザグレルナトリウムを溶解してもよい。ｐＨ調節剤を含有する水溶液とオザグレルナトリウムを含有する水溶液を各々調製しておいて、オザグレルナトリウムの濃度が前記の濃度になるように、これらの水溶液を混合して調製することも可能である。また、その他の添加剤を含む場合も同様に調製することが可能である。 When the pH adjustor and other additives are added to the injection container of the present invention, the addition and mixing operations in the preparation of the aqueous solution are performed according to ordinary pharmaceutical methods. For example, when preparing an aqueous solution containing only ozagrel sodium and a pH adjuster, ozagrel sodium and the pH adjuster may be weighed and mixed, and then dissolved in water, or the weighed pH in an aqueous solution containing ozagrel sodium. The modifier may be dissolved. Further, weighed ozagrel sodium may be dissolved in an aqueous solution containing a pH regulator. It is also possible to prepare an aqueous solution containing a pH regulator and an aqueous solution containing ozagrel sodium, and mix these aqueous solutions so that the concentration of ozagrel sodium is the above-mentioned concentration. Also, when other additives are included, it can be similarly prepared.
本発明において、注射用容器は、密封可能であり、内容物の無菌性を保つことができる容器であればどのような形態であってもよいが、一般的に注射液の充填に用いられる、バイアル、アンプル、シリンジ、複室（好ましくは２室）型輸液バッグ（以下、バッグと略記する。）等の容器が好ましく、バイアル、アンプル、シリンジ等の容器がより好ましく、特に、アンプルが好適である。また、これらの容器は、不溶性異物生成の有無を確認するために、透明で無着色のものが好ましいが、不透明で着色されたものであってもよい。不透明で着色された容器（例えば、バイアル、アンプル等）の場合は、使用時に注射用シリンジ等で抜き取ることによって不溶性異物生成の有無を確認することができる。 In the present invention, the injection container may be in any form as long as it is sealable and can maintain the sterility of the contents, but is generally used for filling an injection solution. Containers such as vials, ampoules, syringes, and multi-chamber (preferably two chambers) type infusion bags (hereinafter abbreviated as bags) are preferred, containers such as vials, ampoules, and syringes are more preferred, and ampoules are particularly suitable. is there. Further, these containers are preferably transparent and non-colored in order to confirm the presence or absence of insoluble foreign matter generation, but may be opaque and colored. In the case of an opaque and colored container (for example, a vial, an ampoule, etc.), the presence or absence of insoluble foreign matter can be confirmed by extracting it with a syringe for injection at the time of use.
本発明において、注射用容器は、どのような材質の容器であってもよいが、例えば、ガラス容器や、プラスチック容器等が好ましく、不溶性異物の生成を抑えるために、特に、プラスチック容器が好適である。 In the present invention, the injection container may be a container of any material. For example, a glass container or a plastic container is preferable. In order to suppress the generation of insoluble foreign matter, a plastic container is particularly preferable. is there.
ガラス容器を用いる場合は、不溶性異物の生成を抑えるために、容器の内表面をシリコンでコーティングするか、または二酸化ケイ素で処理することが好ましい。シリコンのコーティングは、シリコン系コーティング剤（例えば、ジメチルシリコンオイル、メチルフェニルシリコンオイル、メチルハイドロゲンシリコンオイル等）等を用いて、かかる容器の内表面を、被膜の厚さが約１００μｍ以下、好ましくは、約１５μｍ乃至約５０μｍ以下となるように、公知の方法、例えば、加熱蒸着法、プラズマ強化化学蒸着法、プラズマパルス化学蒸着法等によって行われる。二酸化ケイ素での処理は、公知の方法、例えば、シリコート処理、波状プラズマ化学的気相法処理等によって行われる。また、予め二酸化ケイ素で内表面を処理したガラス容器（例えば、シリコートアンプル、シリコートバイアル等（塩谷硝子製、不二硝子製）、タイプＩプラスアンプル、タイプＩプラスバイアル等（ＳＣＨＯＴＴ製）等）を用いることによっても、同様の効果を得ることができる。 In the case of using a glass container, it is preferable to coat the inner surface of the container with silicon or treat it with silicon dioxide in order to suppress the formation of insoluble foreign matter. Silicon coating is performed using a silicon-based coating agent (for example, dimethyl silicone oil, methyl phenyl silicone oil, methyl hydrogen silicone oil, etc.) and the like, and the thickness of the coating is about 100 μm or less, preferably In order to be about 15 μm to about 50 μm or less, it is performed by a known method, for example, a heating vapor deposition method, a plasma enhanced chemical vapor deposition method, a plasma pulse chemical vapor deposition method or the like. The treatment with silicon dioxide is carried out by a known method such as a silicote treatment, a wave plasma chemical vapor phase treatment or the like. In addition, glass containers whose inner surfaces have been treated with silicon dioxide in advance (for example, silicote ampoules, silicote vials (made by Shioya Glass, Fuji glass), type I plus ampules, type I plus vials (made by SCHOTT), etc.) The same effect can be obtained by using it.
一方、例えば、容器がプラスチック製のバイアル、アンプルまたはシリンジ等である場合、これらの容器に用いられるプラスチック材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリメチルペンテン、ポリエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、フッ化炭化水素または環状オレフィン系化合物もしくは架橋多環式炭化水素化合物の重合体樹脂で製造されたもの等を特に制限無く用いることができる。特に、アンプルの場合は、半硬質プラスチックで製造された容器が好適である。 On the other hand, for example, when the container is a plastic vial, ampoule, syringe or the like, the plastic material used for these containers is, for example, polyethylene, polypropylene, polystyrene, polymethylpentene, polyester, polyamide, polycarbonate, fluoride. A hydrocarbon, a cyclic olefin compound, or a polymer produced with a polymer resin of a crosslinked polycyclic hydrocarbon compound can be used without particular limitation. In particular, in the case of ampoules, containers made of semi-rigid plastic are suitable.
本発明において、半硬質プラスチックとは、ＪＩＳ Ｋ６９００に規定されている曲げ試験における弾性率が７０ＭＰａと７００ＭＰａの間にあるプラスチックをいい、前記弾性率の範囲にある全てのプラスチックが含まれる。特に約１００〜６００ＭＰａ、就中約２５０〜５３０ＭＰａ、とりわけ約３００〜４００ＭＰａの半硬質プラスチックが好適である。前記曲げ試験における弾性率は、例えば、ＪＩＳ Ｋ７１７１「プラスチック−曲げ特性の試験方法」（平成６年１２月１日制定、平成１３年１０月２０日確認、日本工業標準調査会審議、日本規格協会発行）に記載の方法等により測定することができる。 In the present invention, the semi-rigid plastic means a plastic having an elastic modulus between 70 MPa and 700 MPa in a bending test specified in JIS K6900, and includes all plastics in the elastic modulus range. Particularly suitable is a semi-rigid plastic of about 100 to 600 MPa, especially about 250 to 530 MPa, especially about 300 to 400 MPa. The elastic modulus in the bending test is, for example, JIS K7171 “Plastic—Testing method for bending properties” (established on December 1, 1994, confirmed on October 20, 2001, deliberated by the Japan Industrial Standards Committee, Japan Standards Association) It can be measured by the method described in “Issuance”).
半硬質プラスチックとしては、例えば、低密度ポリエチレン、超高分子量ポリエチレン、ポリプロピレン・エチレン・ランダム共重合体またはポリ四フッ化エチレン等が挙げられる。なかでも、低密度ポリエチレンで製造された容器が好適である。尚、本発明において、低密度ポリエチレンとは、曲げ弾性率が約２５０ＭＰａ乃至約５３０ＭＰａの範囲内であるポリエチレンを意味し、直鎖状低密度ポリエチレンおよび分岐低密度ポリエチレンを包含する。これらの低密度ポリエチレンについては、例えば、実用プラスチック辞典（産業調査会発行）に詳しく記載されている。好ましく使用できる低密度ポリエチレンとしては、例えば、分岐低密度ポリエチレン（曲げ弾性率：約２４５ＭＰａ〜３３３ＭＰａ；密度；約０．９１０〜０．９２５；硬度：約４１〜５０ショアＤ；アイゾット衝撃強さ：破壊しない）、直鎖状低密度ポリエチレン（曲げ弾性率：約２７５ＭＰａ〜５２０ＭＰａ；密度；約０．９１８〜０．９４０；硬度：約４５〜５０ショアＤ；アイゾット衝撃強さ：破壊しない）等を挙げることができる。 Examples of the semi-rigid plastic include low density polyethylene, ultrahigh molecular weight polyethylene, polypropylene / ethylene / random copolymer, and polytetrafluoroethylene. Of these, containers made of low-density polyethylene are preferred. In the present invention, low density polyethylene means polyethylene having a flexural modulus in the range of about 250 MPa to about 530 MPa, and includes linear low density polyethylene and branched low density polyethylene. These low-density polyethylenes are described in detail, for example, in a practical plastic dictionary (published by Industry Research Council). Examples of the low-density polyethylene that can be preferably used include branched low-density polyethylene (flexural modulus: about 245 MPa to 333 MPa; density; about 0.910 to 0.925; hardness: about 41 to 50 Shore D; Izod impact strength: Non-breaking), linear low density polyethylene (flexural modulus: about 275 MPa to 520 MPa; density; about 0.918 to 0.940; hardness: about 45 to 50 Shore D; Izod impact strength: no breaking), etc. Can be mentioned.
また、本発明の半硬質プラスチック製注射用容器は、ブロー成型により製造されるものが好ましい。ブロー成型は、押出式ブロー成型、射出式ブロー成型あるいは延伸ブロー成型等、公知のブロー成型のいずれも好ましく用いることができる。 The semi-rigid plastic injection container of the present invention is preferably manufactured by blow molding. As the blow molding, any known blow molding such as extrusion blow molding, injection blow molding or stretch blow molding can be preferably used.
また、例えば、容器がバッグである場合、バッグに用いられるプラスチック材質としては、従来より輸液容器等に使用されている可撓性樹脂が好ましい。より好ましい樹脂としては、ある程度の耐熱性のある軟質合成樹脂（例えば、ポリオレフィン類（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−プロピレン共重合体、ポリプロピレンとポリエチレンまたはポリブテンとの混合物、前記ポリオレフィンの部分架橋物、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−（メタ）アクリル酸エステル共重合体、エチレン−（メタ）アクリル酸共重合体、エチレン−無水マレイン酸共重合体等）、ポリ塩化ビニル、塩化ビニル−酢酸ビニル共重合体、フッ化エチレン−塩化ビニリデン共重合体、ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等）、ナイロン、スチレン系エラストマー（例えば、スチレン−エチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体、水素添加スチレン−エチレン−ブタジエン共重合体、水素添加スチレン−イソプレン−スチレン共重合体等）等）が挙げられる。 Further, for example, when the container is a bag, the plastic material used for the bag is preferably a flexible resin conventionally used for infusion containers and the like. More preferable resins include soft synthetic resins having a certain degree of heat resistance (for example, polyolefins (for example, polyethylene, polypropylene, ethylene-propylene copolymer, a mixture of polypropylene and polyethylene or polybutene, a partially crosslinked product of the polyolefin, Ethylene-vinyl acetate copolymer, ethylene- (meth) acrylic acid ester copolymer, ethylene- (meth) acrylic acid copolymer, ethylene-maleic anhydride copolymer, etc.), polyvinyl chloride, vinyl chloride-acetic acid Vinyl copolymer, fluorinated ethylene-vinylidene chloride copolymer, polyester (eg, polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, etc.), nylon, styrene elastomer (eg, styrene-ethylene-butylene-styrene block copolymer, water) Adding styrene - ethylene - butadiene copolymer, hydrogenated styrene - isoprene - styrene copolymer), etc.).
オザグレルナトリウムを含有する水溶液を透明で無着色の容器に充填し、蛍光灯照射下に長期保存した場合、蛍光灯の紫外線による変化、特にシス−トランス異性化が起こりシス体が生成することから、その生成を防止するために、特定波長の光の透過性を抑えた遮光性の包装を施すことが好ましい。かかる包装は、一般的に使用されている遮光性の包装であれば特に制限無く用いることができる。具体的には、特定波長の光の透過性を抑えた素材の袋、プラスチックやアルミニウム等の遮光素材の袋、または遮光性のプラスチックを用いたシュリンク包装（例えば、シュリンクラベル等）やブリスター包装等を用いることができる。これらの遮光性包装は、組み合わせて用いることで、より遮光性を高めることができる。前記したように、本発明における注射用容器は、不透明で着色された容器であってもよいので、容器自体に遮光処理を施したものを用いることも可能である。 When an aqueous solution containing ozagrel sodium is filled in a transparent and non-colored container and stored for a long time under fluorescent lamp irradiation, changes in the fluorescent lamp due to ultraviolet light, particularly cis-trans isomerization occurs and a cis isomer is formed. In order to prevent the generation, it is preferable to provide a light-shielding package that suppresses the transmission of light of a specific wavelength. Such a packaging can be used without particular limitation as long as it is a light-shielding packaging that is generally used. Specifically, a bag made of a material that suppresses the transmission of light of a specific wavelength, a bag made of a light shielding material such as plastic or aluminum, a shrink wrap using a light proof plastic (for example, a shrink label), a blister pack, etc. Can be used. These light-shielding packagings can be further improved in light-shielding properties by being used in combination. As described above, since the injection container in the present invention may be an opaque and colored container, it is also possible to use a container subjected to a light shielding treatment.
また、本発明の半硬質プラスチック製注射用容器には、半硬質プラスチックのポリマーに加工性、耐熱性、強さ等を付与するために添加される通常の添加剤の他、酸化防止剤、紫外線吸収剤または光安定剤等（以下、これらを紫外線吸収剤と略称する。）を添加して製造されたものも好ましく用いることができる。ポリマーに添加される紫外線吸収剤としては、例えば、ベンゾトリアゾール系、ベンゾフェノン系、サリチル酸フェニルエステル系、トリアジン系等の紫外線吸収剤が挙げられる。ベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤としては、例えば、２−（５−メチル−２−ヒドロキシフェニル）ベンゾトリアゾール、２−［２−ヒドロキシ−３，５−ビス（α，α−ジメチルベンジル）フェニル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾール、２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル）ベンゾトリアゾール、２，２−メチレンビス［４−（１，１，３，３−テトラメチレンブチル）−６−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）フェノール］等を例示することができ、ベンゾフェノン系紫外線吸収剤としては、例えば、２−ヒドロキシ−４−オクトキシベンゾフェノン、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−４’−クロルベンゾフェノン、２，２−ジヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２，２−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノン等を例示することができる。また、サリチル酸フェニルエステル系紫外線吸収剤としては、例えば、ｐ−ｔ−ブチルフェニルサリチル酸エステル等が例示でき、トリアジン系紫外線吸収剤としては、例えば、２，４−ジフェニル−６−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン、２，４−ジフェニル−６−（２−ヒドロキシ−４−エトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン、２，４−ジフェニル−（２−ヒドロキシ−４−プロポキシフェニル）−１，３，５−トリアジン、２，４−ジフェニル−（２−ヒドロキシ−４−ブトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン、２，４−ジフェニル−６−（２−ヒドロキシ−４−ブトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン、２，４−ジフェニル−６−（２−ヒドロキシ−４−ヘキシルオキシフェニル）−１，３，５−トリアジン、２，４−ジフェニル−６−（２−ヒドロキシ−４−オクチルオキシフェニル）−１，３，５−トリアジン、２，４−ジフェニル−６−（２−ヒドロキシ−４−ドデシルオキシフェニル）−１，３，５−トリアジン、２，４−ジフェニル−６−（２−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシフェニル）−１，３，５−トリアジン、２，４−ジフェニル−６−（２−ヒドロキシ−４−ブトキシエトキシ）−１，３，５−トリアジン等を挙げることができるが、これらだけに限定されるものではない。 In addition, the semi-rigid plastic injection container of the present invention has an antioxidant, an ultraviolet ray in addition to the usual additives added to impart processability, heat resistance, strength, etc. to the semi-rigid plastic polymer. Those produced by adding an absorber or a light stabilizer (hereinafter abbreviated as an ultraviolet absorber) can also be preferably used. Examples of the ultraviolet absorber added to the polymer include benzotriazole-based, benzophenone-based, salicylic acid phenyl ester-based, and triazine-based ultraviolet absorbers. Examples of the benzotriazole ultraviolet absorber include 2- (5-methyl-2-hydroxyphenyl) benzotriazole, 2- [2-hydroxy-3,5-bis (α, α-dimethylbenzyl) phenyl] -2H. -Benzotriazole, 2- (2'-hydroxy-5'-t-octylphenyl) benzotriazole, 2,2-methylenebis [4- (1,1,3,3-tetramethylenebutyl) -6- (2H- Benzotriazol-2-yl) phenol] and the like. Examples of the benzophenone-based ultraviolet absorber include 2-hydroxy-4-octoxybenzophenone, 2,4-dihydroxybenzophenone, 2-hydroxy-4- Methoxy-4′-chlorobenzophenone, 2,2-dihydroxy-4-methoxybenzophenone, 2 , 2-dihydroxy-4,4'-dimethoxybenzophenone and the like. Examples of salicylic acid phenyl ester ultraviolet absorbers include pt-butylphenyl salicylic acid ester. Examples of triazine ultraviolet absorbers include 2,4-diphenyl-6- (2-hydroxy-). 4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine, 2,4-diphenyl-6- (2-hydroxy-4-ethoxyphenyl) -1,3,5-triazine, 2,4-diphenyl- (2- Hydroxy-4-propoxyphenyl) -1,3,5-triazine, 2,4-diphenyl- (2-hydroxy-4-butoxyphenyl) -1,3,5-triazine, 2,4-diphenyl-6- ( 2-hydroxy-4-butoxyphenyl) -1,3,5-triazine, 2,4-diphenyl-6- (2-hydroxy-4-hexyloxyf) Nyl) -1,3,5-triazine, 2,4-diphenyl-6- (2-hydroxy-4-octyloxyphenyl) -1,3,5-triazine, 2,4-diphenyl-6- (2- Hydroxy-4-dodecyloxyphenyl) -1,3,5-triazine, 2,4-diphenyl-6- (2-hydroxy-4-benzyloxyphenyl) -1,3,5-triazine, 2,4-diphenyl -6- (2-hydroxy-4-butoxyethoxy) -1,3,5-triazine and the like can be mentioned, but are not limited thereto.
紫外線吸収剤が添加された半硬質プラスチック製注射用容器を用いる場合は、前記遮光性の包装を施さなくとも前記シス体の生成を抑制することができる。 When a semi-rigid plastic injection container to which an ultraviolet absorber is added is used, the formation of the cis-body can be suppressed without applying the light-shielding packaging.
本発明のオザグレルナトリウムを含有する水溶液を充填してなる注射用容器（以下、本発明の容器と略記する場合がある。）は、前記の方法によって調製されたオザグレルナトリウムを含有する水溶液を、前記の注射用容器（例えば、アンプル、バイアル、シリンジ、バッグ等）に充填し、密封して製造することができる。また、これらの工程における任意の過程で、一般的な注射用のアンプルやバイアル、シリンジ、バッグ等と同様の滅菌操作に付すことで、無菌性を保持した注射用容器とすることができる。また、所望によってこれらの容器への充填の前に、防塵フィルター（例えば、０．４５μｍメチルセルロースメンブレン、０．４５μｍナイロン６６メンブレン、０．４５μｍポリフッ化ビニリデンメンブレン等）で濾過等の操作を行ってもよい。本発明の容器を製造するにあたり、滅菌操作に用いられる具体的な滅菌方法としては、例えば、ガス滅菌法、熱水浸漬滅菌法、熱水シャワー滅菌法、濾過滅菌法、照射滅菌法（例えば、電子線滅菌法、紫外線滅菌法、γ線滅菌法等）、高圧蒸気滅菌（オートクレーブ）法等が挙げられる。濾過滅菌法は、例えば、オザグレルナトリウムを含有する水溶液を前記の方法によって調製した後、例えば、アンプル、バイアル、シリンジ、バッグ等の適当な容器に充填する前に、例えば、除菌フィルター（例えば、０．２２μｍメチルセルロースメンブレン、０．２２μｍナイロン６６メンブレン、０．２２μｍポリフッ化ビニリデンメンブレン等）等を用いて行われる。ガス滅菌法は、オザグレルナトリウムを含有する水溶液を充填する前に、アンプル、バイアル、シリンジ、バッグ等（好ましくは、バッグ等）の容器に対して行われる。熱水浸漬滅菌法、熱水シャワー滅菌法、照射滅菌法や高圧蒸気滅菌法は、例えば、オザグレルナトリウムを含有する水溶液を前記の方法によって調製し、例えば、アンプル、バイアル、シリンジ、バッグ等の適当な容器に充填した後に行われる。高圧蒸気滅菌は、例えば、１００℃乃至１２５℃の条件で、５分乃至３０分行うことが好ましい。本発明の滅菌方法としては、例えば、濾過滅菌法や高圧蒸気滅菌法等が好ましく、特に、濾過滅菌法が好ましい。 An injection container filled with an aqueous solution containing ozagrel sodium of the present invention (hereinafter sometimes abbreviated as the container of the present invention) is prepared by using an aqueous solution containing ozagrel sodium prepared by the above-described method. It can be manufactured by filling a container (for example, ampoule, vial, syringe, bag, etc.) and sealing it. Moreover, it can be set as the injection container which hold | maintained sterility by giving it to the same sterilization operation as a general injection ampule, a vial, a syringe, a bag, etc. in the arbitrary processes in these processes. Further, if desired, before filling into these containers, an operation such as filtration with a dustproof filter (for example, 0.45 μm methylcellulose membrane, 0.45 μm nylon 66 membrane, 0.45 μm polyvinylidene fluoride membrane, etc.) may be performed. Good. In producing the container of the present invention, specific sterilization methods used for the sterilization operation include, for example, gas sterilization method, hot water immersion sterilization method, hot water shower sterilization method, filtration sterilization method, irradiation sterilization method (for example, Electron beam sterilization method, ultraviolet sterilization method, γ-ray sterilization method, etc.), high-pressure steam sterilization (autoclave) method and the like. The filtration sterilization method is, for example, after preparing an aqueous solution containing ozagrel sodium by the above-described method and before filling it into an appropriate container such as an ampoule, a vial, a syringe, or a bag, for example, a sterilization filter (for example, 0 .22 μm methylcellulose membrane, 0.22 μm nylon 66 membrane, 0.22 μm polyvinylidene fluoride membrane, etc.). The gas sterilization method is performed on a container such as an ampoule, a vial, a syringe, or a bag (preferably a bag) before filling with an aqueous solution containing ozagrel sodium. Hot water immersion sterilization method, hot water shower sterilization method, irradiation sterilization method and high-pressure steam sterilization method are prepared by, for example, preparing an aqueous solution containing ozagrel sodium by the above method, for example, suitable for ampoules, vials, syringes, bags, etc. This is done after filling the container. The high-pressure steam sterilization is preferably performed, for example, at 100 ° C. to 125 ° C. for 5 minutes to 30 minutes. As the sterilization method of the present invention, for example, a filtration sterilization method, a high-pressure steam sterilization method and the like are preferable, and a filtration sterilization method is particularly preferable.
本発明の容器のより具体的な製造法を以下に示す。 A more specific method for producing the container of the present invention is shown below.
本発明の、オザグレルナトリウムを含有する水溶液を充填してなる注射用容器は、通常の製剤学的手法に従って、例えば、オザグレルナトリウムを適量の注射用蒸留水に溶解し、ｐＨ調節剤［好ましくは、クエン酸（例えば、クエン酸・１水和物、無水クエン酸等）等］や所望によってその他の添加剤を添加して、例えば、水溶液中のオザグレルナトリウム濃度が、約１．０ｍｇ／ｍＬ以上約１０．０ｍｇ／ｍＬ未満（好ましくは、約５．０ｍｇ／ｍＬ以上約９．０ｍｇ／ｍＬ以下、特に好ましくは、約８．０ｍｇ／ｍＬ）であれば、ｐＨを、約７．７乃至約８．７（好ましくは、約８．０乃至８．７、特に好ましくは、８．０乃至８．４）に調整し、除菌フィルター等を用いて濾過滅菌後、前記のプラスチック容器（好ましくは、プラスチックアンプル等）に、１単位形態あたりオザグレルナトリウムを約２０ｍｇ、約４０ｍｇまたは約８０ｍｇ含有するように（例えば、約８．０ｍｇ／ｍＬのオザグレルナトリウムを含有する水溶液であれば、約２．５ｍＬ、約５．０ｍＬまたは約１０．０ｍＬ等）充填し、密封することで、本発明の容器として得ることができる。ｐＨを約７．７乃至約８．７に調整する際に使用されるｐＨ調節剤の量は、使用するｐＨ調節剤の種類によっても異なるが、例えば、無水クエン酸を用いる場合、オザグレルナトリウム１重量部に対して、約０．３重量部乃至約３重量部の無水クエン酸を添加すればよい。例えば、約８．０ｍｇ／ｍＬのオザグレルナトリウムを含有する水溶液であれば該水溶液１００ｍＬ当たり、ｐＨ７．７にする場合は無水クエン酸を約２３ｍｇ、ｐＨ８．７にする場合は無水クエン酸約２．７ｍｇを添加すればよい。このようにして得られた本発明の容器は、さらに、必要に応じて、遮光性の二次包装容器に入れる。このように、本発明の容器にプラスチック容器を用い、さらに遮光性の二次包装容器に入れることで、オザグレル二量体の生成のみならず、不溶性異物の生成やシス体の生成も抑えることが可能である。 The injection container filled with an aqueous solution containing ozagrel sodium according to the present invention is prepared by, for example, dissolving ozagrel sodium in a suitable amount of distilled water for injection according to an ordinary pharmaceutical method, and adding a pH adjuster [preferably citric acid. (For example, citric acid monohydrate, anhydrous citric acid, etc.) and other additives as desired, for example, the concentration of ozagrel sodium in the aqueous solution is about 1.0 mg / mL or more and about 10.0 mg PH of about 7.7 to about 8.7 (preferably about 5.0 mg / mL or more and about 9.0 mg / mL or less, particularly preferably about 8.0 mg / mL). Preferably, it is adjusted to about 8.0 to 8.7, and particularly preferably 8.0 to 8.4). After sterilization by filtration using a sterilization filter or the like, the plastic container (preferably plastic) is used. In an aqueous solution containing about 20 mg, about 40 mg, or about 80 mg of ozagrel sodium per unit form (for example, quampule), about 2.5 mL, about 5. It can be obtained as a container of the present invention by filling and sealing (0 mL or about 10.0 mL). The amount of the pH adjusting agent used when adjusting the pH to about 7.7 to about 8.7 varies depending on the type of pH adjusting agent used. For example, when anhydrous citric acid is used, 1 weight of ozagrel sodium is used. About 0.3 parts by weight to about 3 parts by weight of anhydrous citric acid may be added to the part. For example, in the case of an aqueous solution containing about 8.0 mg / mL sodium ozagrel, per 100 mL of the aqueous solution, about 23 mg of anhydrous citric acid is used for pH 7.7, and about 2.7 mg of anhydrous citric acid is used for pH 8.7. May be added. The container of the present invention thus obtained is further put into a light-shielding secondary packaging container as necessary. In this way, by using a plastic container for the container of the present invention and further placing it in a light-shielding secondary packaging container, it is possible to suppress not only the production of ozagrel dimer, but also the production of insoluble foreign matter and the production of cis isomers. Is possible.
本発明の容器がプラスチックアンプルである場合、かかるアンプルは、プラスチック容器を成形すると同時に、オザグレルナトリウムおよびｐＨ調節剤を含有し、さらに所望によってその他の添加剤を含有する水溶液（以下、薬液と略記する。）を容器に充填し、充填直後に容器を密封する、いわゆるブローフィルシールシステムにより製造することができる。このようなブローフィルシールシステムにより製造されるアンプルは、半硬質プラスチック製であることが好ましい。本発明における半硬質プラスチックアンプルは、好ましくは、例えば、約１００ＭＰａ乃至約６００ＭＰａ、より好ましくは約２５０ＭＰａ乃至約５３０ＭＰａ、特に好ましくは約３００ＭＰａ乃至約４００ＭＰａ、とりわけ好ましくは約３５０ＭＰａの曲げ弾性率を有するプラスチックで製造されるアンプルである。このような半硬質プラスチックアンプルの具体例として、例えば、低密度ポリエチレン、超高分子量ポリエチレン、ポリプロピレン・エチレン・ランダム共重合体またはポリ四フッ化エチレン等で製造されたアンプル等が挙げられる。なかでも、低密度ポリエチレン製アンプルが好適である。低密度ポリエチレン製アンプル、とりわけ曲げ弾性率が約３００ＭＰａ乃至約４００ＭＰａである低密度ポリエチレンで製造されたアンプルは、形状保持性に優れ、透明度が高く内容物の確認が容易であり、容器成分の溶出が見られず、さらには開封が容易で開封に際してはガラスアンプルのように破砕された微小片が混入するおそれが無いので極めて好適である。また、前記低密度ポリエチレン製アンプルは、ブロー成型時に、アンプルカット部分が薄くなるように成型され、アンプルカット時の破片発生の恐れもなく手で容易にアンプルカットできるよう成型されたものが好ましい。 When the container of the present invention is a plastic ampoule, the ampoule is molded into a plastic container, and at the same time contains an ozagrel sodium and a pH adjuster, and optionally contains other additives (hereinafter abbreviated as a chemical solution). ) In a container, and the container is sealed immediately after filling, so-called blow-fill sealing system. The ampoule manufactured by such a blow fill seal system is preferably made of semi-rigid plastic. The semi-rigid plastic ampule in the present invention is preferably a plastic having a flexural modulus of, for example, about 100 MPa to about 600 MPa, more preferably about 250 MPa to about 530 MPa, particularly preferably about 300 MPa to about 400 MPa, and particularly preferably about 350 MPa. Ampules manufactured in Specific examples of such semi-rigid plastic ampules include, for example, ampules made of low density polyethylene, ultra high molecular weight polyethylene, polypropylene / ethylene / random copolymer, polytetrafluoroethylene, or the like. Among these, a low density polyethylene ampoule is preferable. Ampules made of low-density polyethylene, especially ampules made of low-density polyethylene with a flexural modulus of about 300 MPa to about 400 MPa, have excellent shape retention, high transparency and easy confirmation of contents, and elution of container components In addition, it is very suitable because it is easy to open and there is no possibility of mixing fine pieces crushed like a glass ampoule. Further, the ampule made of low density polyethylene is preferably molded so that the ampule cut portion is thin at the time of blow molding, and can be easily cut by hand without fear of the occurrence of fragments at the time of ampule cut.
本発明の容器がプラスチックバイアルである場合、濾過滅菌した薬液をバイアルに分注し、開口部をゴム栓、所望によってアルミニウム製のキャップ等を組み合わせて密封し、製造することができる。 When the container of the present invention is a plastic vial, it can be manufactured by dispensing a filter sterilized chemical solution into the vial, sealing the opening with a rubber stopper, and optionally combining an aluminum cap or the like.
本発明の容器がプラスチックシリンジである場合、注射針を装着するための先端部をゴム製またはプラスチック製の部品で密栓し、プランジャーロッド部をゴム製またはプラスチック製のガスケットまたはプランジャーロッドで密栓することにより製造することができる。すなわち、濾過滅菌した薬液を、注射針を装着する先端部から充填した場合は、充填した後、先端部をゴム製またはプラスチック製の部品で密栓して製造することができる。また、濾過滅菌した薬液を、プランジャーロッド部から充填した場合は、充填した後、プランジャーロッド部をゴム製またはプラスチック製のガスケットまたはプランジャーロッドで密栓して製造することができる。このようにプラスチックシリンジに薬液を充填した本発明の容器は、一般的にプレフィルドシリンジ製剤と称されるものとして用いることができる。 When the container of the present invention is a plastic syringe, the tip for attaching the injection needle is sealed with a rubber or plastic part, and the plunger rod is sealed with a rubber or plastic gasket or plunger rod Can be manufactured. That is, when the chemical solution sterilized by filtration is filled from the tip portion to which the injection needle is attached, the tip portion can be sealed with a rubber or plastic part after filling. Moreover, when the chemical solution sterilized by filtration is filled from the plunger rod portion, the plunger rod portion can be manufactured by sealing with a rubber or plastic gasket or plunger rod after filling. Thus, the container of the present invention in which a plastic syringe is filled with a chemical solution can be used as what is generally called a prefilled syringe preparation.
本発明の容器がバッグである場合、前記の滅菌方法によって滅菌した薬液を、別途、前記の滅菌方法またはガス滅菌法等の滅菌法を用いて滅菌したバッグに無菌的に充填・密封する方法、もしくは、薬液をバッグに充填・密封し、ついで内容物と共に容器ごと常法（例えば、高圧蒸気滅菌法、熱水浸漬滅菌法、熱水シャワー滅菌法等）に従って滅菌する方法等により製造することができる。 When the container of the present invention is a bag, the chemical solution sterilized by the sterilization method is aseptically filled and sealed in a bag sterilized separately using a sterilization method such as the sterilization method or the gas sterilization method, Alternatively, it can be manufactured by filling and sealing the chemical solution in a bag, and then sterilizing the whole container together with the contents according to a conventional method (for example, high-pressure steam sterilization method, hot water immersion sterilization method, hot water shower sterilization method, etc.) it can.
本発明において、オザグレル二量体とは、オザグレルから変化し生成した以下の式（ＩＩ−１）： In the present invention, the ozagrel dimer is the following formula (II-1) produced by changing from ozagrel:
で示される化合物、その考えられ得る平衡物や共鳴混成体、またはそれらの任意の比率の混合物を意味する。式（ＩＩ−１）で示される化合物の考えられ得る平衡物や共鳴混成体としては、例えば、以下の式（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）および（ＩＩ−４）： Or a possible equilibrium or resonance hybrid thereof, or a mixture of any ratio thereof. Possible equilibrium and resonance hybrids of the compound represented by the formula (II-1) include, for example, the following formulas (II-2), (II-3) and (II-4):
で示される化合物等が挙げられる。なお、前記式（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）および（ＩＩ−４）で示される化合物は、それぞれ、（２Ｅ）−３−｛４−［（１−｛２−カルボキシ−１−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）メチル］フェニル｝アクリラート（ＩＩ−１）、３−（３−｛４−［（Ｅ）−２−カルボキシビニル］ベンジル｝−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］プロパノアート（ＩＩ−２）、（２Ｅ）−３−｛４−［（３−｛２−カルボキシ−１−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−１−イル）メチル］フェニル｝アクリラート（ＩＩ−３）および３−（１−｛４−［（Ｅ）−２−カルボキシビニル］ベンジル｝−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−３−イル）−３−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］プロパノアート（ＩＩ−４）と命名される。尚、これらの命名は、ＩＵＰＡＣ名を機械的に生成するコンピュータープログラム、ＡＣＤ／ＮＡＭＥＴＭ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社）を用いて行ったものである。 And the like. The compounds represented by the formulas (II-1), (II-2), (II-3) and (II-4) are each represented by (2E) -3- {4-[(1- {2 -Carboxy-1- [4- (1H-imidazol-1-ylmethyl) phenyl] ethyl} -1H-imidazol-3-ium-3-yl) methyl] phenyl} acrylate (II-1), 3- (3- {4-[(E) -2-carboxyvinyl] benzyl} -1H-imidazol-3-ium-1-yl) -3- [4- (1H-imidazol-1-ylmethyl) phenyl] propanoate (II-2) ), (2E) -3- {4-[(3- {2-carboxy-1- [4- (1H-imidazol-1-ylmethyl) phenyl] ethyl} -1H-imidazol-3-ium-1-yl) ) Methyl] phenyl} a Lilate (II-3) and 3- (1- {4-[(E) -2-carboxyvinyl] benzyl} -1H-imidazol-3-ium-3-yl) -3- [4- (1H-imidazole) -1-ylmethyl) phenyl] propanoate (II-4). These names are obtained by using a computer program that mechanically generates an IUPAC name, ACD / NAME ™ (Advanced Chemistry Development).
本発明の注射用容器は、前記オザグレル二量体の生成を極力減じることができる注射用容器であり、オザグレル二量体の生成量を、約０．１％未満、好ましくは、約０．０６％以下に抑えることができる。 The injection container of the present invention is an injection container that can reduce the production of the ozagrel dimer as much as possible. The production amount of the ozagrel dimer is less than about 0.1%, preferably about 0.06. % Or less.
本発明において、オザグレルナトリウムを含有する水溶液の安定化方法とは、オザグレルナトリウムを含有する水溶液中におけるオザグレル二量体の生成を抑制する方法であり、好ましくは約０．１％未満に、より好ましくは約０．０６％以下に抑制する方法である。本発明のオザグレルナトリウムを含有する水溶液の安定化方法は、例えば、該水溶液のｐＨが約７．７乃至約８．７（好ましくは、約８．０乃至約８．７、特に好ましくは約８．０乃至約８．４）の場合、該水溶液中のオザグレルナトリウム濃度を、約１．０ｍｇ／ｍＬ以上約１０．０ｍｇ／ｍＬ未満、特に好ましくは、約５．０ｍｇ／ｍＬ以上約９．０ｍｇ／ｍＬ以下、とりわけ好ましくは、約８．０ｍｇ／ｍＬに調節することによってなされる。ここで、該水溶液に約７．７乃至約８．７のｐＨを付与する添加剤としては、通常の医薬品の添加剤として一般に使用されるｐＨ調整剤であればいかなるものも使用できるが、例えば、前記の有機酸等が好ましく挙げられ、なかでもクエン酸が好適である。 In the present invention, the method for stabilizing an aqueous solution containing ozagrel sodium is a method for suppressing the formation of ozagrel dimer in an aqueous solution containing ozagrel sodium, preferably less than about 0.1%, more preferably about It is a method of suppressing to 0.06% or less. In the method for stabilizing an aqueous solution containing ozagrel sodium of the present invention, for example, the pH of the aqueous solution is about 7.7 to about 8.7 (preferably about 8.0 to about 8.7, particularly preferably about 8. 0 to about 8.4), the concentration of ozagrel sodium in the aqueous solution is about 1.0 mg / mL or more and less than about 10.0 mg / mL, particularly preferably about 5.0 mg / mL or more and about 9.0 mg / mL. In the following, it is particularly preferably done by adjusting to about 8.0 mg / mL. Here, as the additive for imparting a pH of about 7.7 to about 8.7 to the aqueous solution, any pH adjusting agent generally used as an additive for ordinary pharmaceuticals can be used. The organic acids mentioned above are preferred, and citric acid is preferred.
オザグレル二量体の生成量は、例えば、本発明の容器を、ＩＣＨガイドラインで定められている加速安定性試験の条件（温度４０℃、相対湿度７５％）での６ヶ月間の保存後、該容器中のオザグレル二量体の量の、同時点での容器中のオザグレル関連成分（オザグレルおよびその分解生成物）の総量に対する割合で示すことができ、より具体的には、例えば、後記の測定条件を用いた高速液体クロマトグラフ法で得られたチャートの各々のピーク、すなわち、オザグレルのピークおよびオザグレル二量体のピークの面積百分率によって表わすことができる。ＩＣＨガイドラインで定められている加速安定性試験の条件（温度４０℃、相対湿度７５％）での６ヶ月間の保存は、室温での約３年間の保存に相当することから、かかる加速安定性試験を行うことによって、６ヶ月の短期間で、室温で約３年間保存した後のオザグレル二量体の生成量を知ることができる。ただし、温度４０℃、相対湿度７５％の条件での６ヶ月間の保存と、室温での約３年間の保存とでは全く同様の結果が得られるわけではないので、少なくともいずれか一方の条件でオザグレル二量体の生成量が約０．１％未満〔好ましくは、約０．０６％以下〕であれば、全て本発明に包含される。本発明において、「オザグレル二量体の生成量が０．１％未満である」とは、オザグレルナトリウムを含有する水溶液を前記後記高速液体クロマトグラフに付したときに、検出される総ピーク面積（例えば、オザグレルのピークとオザグレル二量体のピークが検出された時は、それらのピーク面積の和）に対するオザグレル二量体のピーク面積（ピークが分かれた場合はそれらのピークの合計面積）の比（面積％）が、約０．１％未満であることを意味し、オザグレル二量体を実質的に含まないもの、すなわち検出限界未満であるものも包含する。 The amount of ozagrel dimer produced is, for example, after the container of the present invention is stored for 6 months under the accelerated stability test conditions (temperature 40 ° C., relative humidity 75%) defined in the ICH guidelines. The amount of ozagrel dimer in the container can be expressed as a percentage of the total amount of ozagrel-related components (ozagrel and its degradation products) in the container at the same time. More specifically, for example, the measurement described below It can be represented by the area percentage of each peak of the chart obtained by the high performance liquid chromatography using the conditions, that is, the peak of ozagrel and the peak of ozagrel dimer. Accelerated stability test conditions (temperature 40 ° C, relative humidity 75%) defined in the ICH guidelines correspond to storage for about 3 years at room temperature. By performing the test, it is possible to know the amount of ozagrel dimer produced after storage for about 3 years at room temperature in a short period of 6 months. However, storage for 6 months under the conditions of a temperature of 40 ° C. and a relative humidity of 75% and storage for about 3 years at room temperature do not give exactly the same results. Any amount of ozagrel dimer produced less than about 0.1% [preferably about 0.06% or less] is encompassed by the present invention. In the present invention, “the production amount of ozagrel dimer is less than 0.1%” means that the total peak area (for example, detected when an aqueous solution containing ozagrel sodium is applied to the high performance liquid chromatograph described later (for example, , The ratio of the peak area of the ozagrel dimer to the sum of the peak areas when the peak of the ozagrel and the peak of the ozagrel dimer is detected (the total area of those peaks if the peaks are separated) ( Area%) is less than about 0.1% and includes substantially no ozagrel dimer, ie, less than the detection limit.
オザグレルおよびオザグレル二量体は、公知の分析方法（例えば、高速液体クロマトグラフ法、ガスクロマトグラフ法、薄層クロマトグラフ法等）を用いて測定することができるが、特に、高速液体クロマトグラフ法を用いて測定することが好ましい。高速液体クロマトグラフ法を用いることで、オザグレルおよびオザグレル二量体を、同一の条件で、かつ同一のサンプルを用いて高感度で測定することができる。高速液体クロマトグラフ法は、公知の方法によって行われる。具体的には、以下の（１）−（３）の方法によって行われる。本法を用いることによって、オザグレルおよびオザグレル二量体のピーク面積を測定し、オザグレル二量体の生成量を算出することが可能である。また、本法を用いることによって、オザグレル二量体の生成量が、約０．１％未満〔好ましくは、約０．０６％以下〕であるか否かを判断することができる。
（１）前記の加速安定性試験後の試料を用い、オザグレルナトリウムとして０．５ｍｇ／ｍＬとなるように、移動相［０．３％酢酸アンモニウム液：メタノール＝４：１（Ｖ／Ｖ）］を使用して正確に希釈し試量溶液を調製する。
（２）試料溶液５μＬにつき、以下の条件で高速液体クロマトグラフを行う。
試験条件：
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）；
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填（例えば、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ Ａ３０２等）；
カラム温度：２５℃付近の一定温度；
移動相：０．３％酢酸アンモニウム液：メタノール＝４：１（Ｖ／Ｖ）；
流量：オザグレルの保持時間が約１０分になるように調整；
面積測定範囲：溶媒ピークの後からオザグレルの保持時間の約２倍の範囲。
（３）試料溶液の各々のピ−ク面積を自動積分法により測定し、面積百分率法によりそれらの量（面積％）を求める。
Ozagrel and ozagrel dimer can be measured using known analysis methods (for example, high performance liquid chromatography, gas chromatography, thin layer chromatography, etc.). It is preferable to use and measure. By using a high performance liquid chromatographic method, ozagrel and ozagrel dimer can be measured with high sensitivity using the same sample under the same conditions. The high performance liquid chromatographic method is performed by a known method. Specifically, it is performed by the following methods (1) to (3). By using this method, it is possible to measure the peak areas of ozagrel and ozagrel dimer and calculate the amount of ozagrel dimer produced. Also, by using this method, it can be determined whether the amount of ozagrel dimer produced is less than about 0.1% [preferably, about 0.06% or less].
(1) Using the sample after the accelerated stability test, the mobile phase [0.3% ammonium acetate solution: methanol = 4: 1 (V / V)] was added so that the concentration of ozagrel sodium was 0.5 mg / mL. Use to dilute accurately to prepare a sample solution.
(2) A high performance liquid chromatograph is performed per 5 μL of the sample solution under the following conditions.
Test conditions:
Detector: ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 220 nm);
Column: A stainless steel tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 15 cm is filled with 5 μm of octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography (for example, YMC-Pack ODS-A A302 etc.);
Column temperature: constant temperature around 25 ° C;
Mobile phase: 0.3% ammonium acetate solution: methanol = 4: 1 (V / V);
Flow rate: Adjusted so that the retention time of ozagrel is about 10 minutes;
Area measurement range: The range after the solvent peak is approximately twice the retention time of ozagrel.
(3) Each peak area of the sample solution is measured by the automatic integration method, and the amount (area%) is obtained by the area percentage method.
［医薬品への適用］
本発明の容器は、オザグレルナトリウムを含有する水溶液を充填したものであるので、くも膜下出血術後の脳血管れん縮およびこれに伴う症状、または脳血栓症、特に急性期のそれに伴う運動障害の改善に用いることができる。しかも、オザグレル二量体の生成を抑えることができるので、長期間の保存が可能で、臨床に好適で好品質な容器である。特に、プラスチック容器に充填し、さらに遮光性の二次包装容器に入れた本発明の容器は、オザグレル二量体の生成を抑えるのみならず、不溶性異物の発生やシス体の生成も抑えることができるので、より臨床に好適で好品質な容器として、臨床に提供することができる。例えば、バイアルやアンプル等の形態で提供される本発明の容器は、その一本または複数本から、その内容物であるオザグレルナトリウムを含有する水溶液の、目的とする一定量または全量を注射用シリンジ等で抜き取り、任意の容量（例えば、約１００ｍＬ乃至約５００ｍＬ等、好ましくは、約２５０ｍＬ、約５００ｍＬ等）の任意の希釈液（例えば、生理食塩水、電解質液、糖液、各種輸液等）等を用いて希釈後、生体内に投与される。また、シリンジ等の形態で提供される本発明の容器は、その一本または複数本の、その内容物であるオザグレルナトリウムを含有する水溶液の、目的とする一定量または全量を、任意の容量（例えば、約１００ｍＬ乃至約５００ｍＬ等、好ましくは、約２５０ｍＬ、約５００ｍＬ等）の任意の希釈液（例えば、生理食塩水、電解質液、糖液、各種輸液等）等を用いて希釈後、生体内に投与される。予め、オザグレルナトリウムを含有する水溶液と希釈用の輸液を、使用時に連通可能な複室容器の各室に別々に充填した形態、例えば、二室型輸液バッグ等の形態で提供されるものであってもよい。
[Application to pharmaceutical products]
Since the container of the present invention is filled with an aqueous solution containing ozagrel sodium, it can be used to improve cerebral vasospasm and associated symptoms after subarachnoid hemorrhage, or cerebral thrombosis, particularly the movement disorder associated with it in the acute phase Can be used. In addition, since the production of ozagrel dimer can be suppressed, the container can be stored for a long period of time and is a clinically suitable and good quality container. In particular, the container of the present invention filled in a plastic container and further put in a light-shielding secondary packaging container not only suppresses the formation of ozagrel dimer, but also suppresses the generation of insoluble foreign matter and the formation of cis isomer. Therefore, it can be provided clinically as a better quality clinically suitable container. For example, the container of the present invention provided in the form of a vial, an ampule or the like is a syringe for injection or the like from a single or a plurality of the aqueous solution containing the content of ozagrel sodium as its contents. Remove any desired volume (eg, about 100 mL to about 500 mL, preferably about 250 mL, about 500 mL, etc.) of any diluted solution (eg, physiological saline, electrolyte solution, sugar solution, various infusions, etc.) It is administered in vivo after dilution. In addition, the container of the present invention provided in the form of a syringe or the like has a desired constant amount or total amount of one or a plurality of aqueous solutions containing ozagrel sodium as its contents in an arbitrary volume (for example, , About 100 mL to about 500 mL, etc., preferably about 250 mL, about 500 mL, etc.) using an arbitrary diluent (eg, physiological saline, electrolyte solution, sugar solution, various infusions, etc.) Be administered. An aqueous solution containing ozagrel sodium and an infusion solution for dilution are provided in the form of separately filling each chamber of a multi-chamber container that can communicate during use, for example, in the form of a two-chamber type infusion bag, etc. Also good.
［毒性］
本発明によって、オザグレル二量体の生体への曝露の危険性を減らすことができる。
[toxicity]
The present invention can reduce the risk of exposure of the ozagrel dimer to the living body.
以下に、実施例を挙げて本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。 Moreover, you may change in the range which does not deviate from the range of this invention.
＜調製＞
添加剤として無水クエン酸を用い、オザグレルナトリウムを８．０ｍｇ／ｍＬ、１０．０ｍｇ／ｍＬ、１６．０ｍｇ／ｍＬ、４０．０ｍｇ／ｍＬの濃度で含有するｐＨが８．０または８．４の水溶液をそれぞれ調製し、低密度ポリエチレン製アンプル（低密度ポリエチレンの曲げ弾性率：約３５０ＭＰａ）に充填、密封することにより、各種濃度のオザグレルナトリウムを含有する水溶液を充填した注射用アンプルを製造した。
＜加速安定性試験＞
室温での保存状態における経時的変化を予測するため、ＩＣＨガイドラインで定められている加速安定性試験条件（温度４０℃、相対湿度７５％）で、前記で製造した各種アンプルを６カ月間、遮光下で保存した。
＜高速液体クロマトグラフ法による分析＞
（１）前記の加速安定性試験後、各アンプルの内容物を試料として用い、オザグレルナトリウムとして０．５ｍｇ／ｍＬとなるように、移動相［０．３％酢酸アンモニウム液：メタノール＝４：１（Ｖ／Ｖ）］を使用して正確に希釈し試量溶液を調製した。
（２）試料溶液５μＬにつき，以下の条件で高速液体クロマトグラフを行った。
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）；
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ Ａ−３０２；
カラム温度：２５℃；
移動相：［０．３％酢酸アンモニウム液：メタノール＝４：１（Ｖ／Ｖ）］；
流量：オザグレルの保持時間が約１０分になるように調整；
面積測定範囲：溶媒ピ−クの後からオザグレルの保持時間の約２倍の範囲。
（３）試料溶液の各々のピーク面積を自動積分法により測定し、面積百分率法によりそれらの量を求めた。
＜結果＞
６ヶ月間の加速安定性試験後、各種濃度のオザグレルナトリウムを含有する水溶液を充填した、各注射用アンプルにおけるオザグレル二量体の生成量は、以下の表１の通りであった。このうち、オザグレルナトリウムが１６．０ｍｇ／ｍＬの場合の高速液体クロマトグラフチャートを図１に示す。
<Preparation>
An aqueous solution having a pH of 8.0 or 8.4 containing citric acid anhydride as an additive and containing ozagrel sodium at a concentration of 8.0 mg / mL, 10.0 mg / mL, 16.0 mg / mL, 40.0 mg / mL Were prepared, filled into an ampule made of low density polyethylene (flexural modulus of low density polyethylene: about 350 MPa), and sealed to produce an ampule for injection filled with an aqueous solution containing various concentrations of ozagrel sodium.
<Accelerated stability test>
In order to predict changes over time in storage conditions at room temperature, the various ampoules manufactured above were shielded from light for 6 months under the accelerated stability test conditions (temperature 40 ° C, relative humidity 75%) defined in the ICH guidelines. Saved below.
<Analysis by high performance liquid chromatography>
(1) After the accelerated stability test, using the contents of each ampule as a sample, the mobile phase [0.3% ammonium acetate solution: methanol = 4: 1 (so that ozagrel sodium is 0.5 mg / mL) V / V)] was used to prepare a sample solution by diluting accurately.
(2) A high performance liquid chromatograph was performed on 5 μL of the sample solution under the following conditions.
Test condition detector: UV absorption photometer (measurement wavelength: 220 nm);
Column: YMC-Pack ODS-A A-302;
Column temperature: 25 ° C .;
Mobile phase: [0.3% ammonium acetate solution: methanol = 4: 1 (V / V)];
Flow rate: Adjusted so that the retention time of ozagrel is about 10 minutes;
Area measurement range: The range after the solvent peak is approximately twice the retention time of ozagrel.
(3) Each peak area of the sample solution was measured by the automatic integration method, and the amount thereof was determined by the area percentage method.
<Result>
Table 6 below shows the amount of ozagrel dimer produced in each ampule for injection filled with an aqueous solution containing various concentrations of ozagrel sodium after an accelerated stability test for 6 months. Of these, FIG. 1 shows a high performance liquid chromatograph chart when ozagrel sodium is 16.0 mg / mL.
本発明の容器は、くも膜下出血術後の脳血管れん縮およびこれに伴う症状、または脳血栓症、特に急性期のそれに伴う運動障害の改善のために用いられるオザグレルナトリウムを、用時溶解の操作を必要としない溶液の状態で、品質を劣化させることなく、安全な状態で臨床に提供することが可能であり、医薬品として利用可能である。 The container of the present invention is used for lysis of ozagrel sodium used for the improvement of cerebral vasospasm and its associated symptoms after subarachnoid hemorrhage, or cerebral thrombosis, particularly the movement disorders associated with acute phase. It can be provided to the clinic in a safe state without deteriorating the quality in a solution state that is not required, and can be used as a pharmaceutical product.
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