JP4825636B2 - Novel 1,2-dihydroquinoline derivatives having glucocorticoid receptor binding activity - Google Patents
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Description
本発明は医薬として有用な新規1,2−ジヒドロキノリン誘導体又はその塩に関する。その誘導体はグルココルチコイド受容体に対する結合活性を有し、非ステロイド構造のグルココルチコイド受容体モジュレーター(グルココルチコイド受容体アゴニスト及び/又はグルココルチコイド受容体アンタゴニスト)として有用である。 The present invention relates to a novel 1,2-dihydroquinoline derivative or a salt thereof useful as a medicine. The derivative has a binding activity to a glucocorticoid receptor and is useful as a glucocorticoid receptor modulator (glucocorticoid receptor agonist and / or glucocorticoid receptor antagonist) having a non-steroidal structure.
グルココルチコイド受容体は、核内レセプタースーパーファミリーに属する94kDaのリガンド一活性化細胞内転写調節因子である。この受容体は、その転写調節作用により、炭水化物・タンパク質・脂肪等の代謝調節、免疫・炎症反応の抑制、中枢神経系の活性化、心血管系機能の調節、基礎・ストレス関連ホメオスタシス等、に影響を及ぼすことが知られている。グルココルチコイド受容体が関与する疾患としては、糖尿病、肥満等の代謝異常疾患、腸炎、慢性閉塞性肺疾患等の炎症性疾患、膠原病等の自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患、精神病、アルツハイマー、薬物使用障害等の中枢神経系疾患、高血圧、高カルシウム血症、高インシュリン血症、高脂血症等の心血管系疾患、神経・免疫・内分泌のバランス異常をきたすホメオスタシス関連疾患、緑内障等が知られている(非特許文献1、特許文献1)。 The glucocorticoid receptor is a 94 kDa ligand-activated intracellular transcriptional regulator belonging to the nuclear receptor superfamily. This receptor regulates the metabolism of carbohydrates, proteins, fats, etc., suppresses immune and inflammatory reactions, activates the central nervous system, regulates cardiovascular functions, regulates basic and stress-related homeostasis, etc. It is known to affect. Diseases involving the glucocorticoid receptor include diabetes, metabolic disorders such as obesity, enteritis, inflammatory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease, autoimmune diseases such as collagen disease, asthma, atopic dermatitis, allergic Allergic diseases such as rhinitis, central nervous system diseases such as psychosis, Alzheimer, drug use disorders, hypertension, hypercalcemia, hyperinsulinemia, cardiovascular diseases such as hyperlipidemia, neurology / immunity / endocrine Homeostasis-related diseases, glaucoma, and the like that cause abnormal balance are known (Non-patent Document 1, Patent Document 1).
よって、グルココルチコイド受容体に対して結合活性を有する化合物は、これら疾患の予防及び/又は治療剤として有用であると考えられている。
グルココルチコイド受容体に対して結合活性を有する化合物としては、コルチゾール、コルチコステロン等の生体内で作られるグルココルチコイド受容体アゴニスト、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニシロン等の合成グルココルチコイド受容体アゴニスト、RU486等の非選択的グルココルチコイド受容体アンタゴニスト等が知られている(特許文献1)。Therefore, a compound having a binding activity to the glucocorticoid receptor is considered useful as a preventive and / or therapeutic agent for these diseases.
Examples of the compound having binding activity to the glucocorticoid receptor include in vivo glucocorticoid receptor agonists such as cortisol and corticosterone, dexamethasone, prednisone, prednisone and other synthetic glucocorticoid receptor agonists such as RU486, and the like. Non-selective glucocorticoid receptor antagonists are known (Patent Document 1).
一方、1,2−ジヒドロキノリン構造を有する化合物が、ステロイド受容体のモジュレーターとして特許文献2、特許文献3等に開示されている。特許文献2、特許文献3に開示されている化合物は、1,2−ジヒドロキノリン構造を有するが、1、2−ジヒドロキノリン構造の5位に種々の置換基を導入した化合物を具体的に開示していない。
新規1,2−ジヒドロキノリン誘導体の合成研究及びその誘導体の薬理作用を見出すことは非常に興味深い課題である。 Synthetic studies of novel 1,2-dihydroquinoline derivatives and finding the pharmacological actions of the derivatives are very interesting issues.
本発明者等は新たな化学構造を有する1,2−ジヒドロキノリン誘導体の合成研究を行い、数多くの新規化合物を創製することに成功した。さらに、その誘導体の薬理作用について研究した結果、本発明者等は、その誘導体がグルココルチコイド受容体に対して結合活性を有し、医薬として有用であることを見出し、本発明を完成させた。 The present inventors have conducted synthetic studies on 1,2-dihydroquinoline derivatives having a new chemical structure, and have succeeded in creating many new compounds. Furthermore, as a result of studying the pharmacological action of the derivative, the present inventors have found that the derivative has a binding activity to the glucocorticoid receptor and is useful as a medicine, and completed the present invention.
すなわち、本発明は下記一般式(1)で表される化合物又はその塩(以下、「本発明化合物」とする)及びそれらを含む医薬組成物に関する。また、その医薬用途における好ましい発明はグルココルチコイド受容体モジュレーターに関するものであり、その対象疾患としては、グルココルチコイド受容体が関与する疾患、すなわち、糖尿病、肥満等の代謝異常疾患、腸炎、慢性閉塞性肺疾患等の炎症性疾患、膠原病等の自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患、精神病、アルツハイマー、薬物使用障害等の中枢神経系疾患、高血圧、高カルシウム血症、高インシュリン血症、高脂血症等の心血管系疾患、神経・免疫・内分泌のバランス異常をきたすホメオスタシス関連疾患、緑内障等が挙げられる。特に好ましい発明はこれらの疾患の予防又は治療剤に関する発明である。
[環Xはベンゼン環又はピリジン環を示し;
R1はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級アルケニルオキシ基、低級アルキルカルボニル基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示し;
pは0〜5の整数を示し;
pが2〜5の場合、各R1は同一又は異なってもよく;
R2はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル又は置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し;
qは0〜2の整数を示し;
qが2の場合、各R2は同一又は異なってもよく;
R3は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルカルボニル基又は置換基を有してもよいアリールカルボニル基を示し;
R4及びR5はメチル基を示し;
R6はメチル基を示し;
Aは低級アルキレン基を示し;
R7はOR8、NR8R9、SR8、S(O)R8、又はS(O)2R8を示し;
R8は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ホルミル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールカルボニル基、置換基を有してもよい複素環カルボニル基、カルボキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、置換基を有してもよい複素環オキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルスルホニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルスルホニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基、置換基を有してもよい複素環スルホニル基、アミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルアミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルアミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルアミノカルボニル基、置換基を有してもよいアリールアミノカルボニル基又は置換基を有してもよい複素環アミノカルボニル基を示し;
R9は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ホルミル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールカルボニル基、置換基を有してもよい複素環カルボニル基、カルボキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、置換基を有してもよい複素環オキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルスルホニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルスルホニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基、置換基を有してもよい複素環スルホニル基、アミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルアミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルアミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルアミノカルボニル基、置換基を有してもよいアリールアミノカルボニル基又は置換基を有してもよい複素環アミノカルボニル基を示し;
また、R7がNR8R9の場合、R8とR9が一緒になって、置換基を有してもよい3〜8員の含窒素複素環を形成してもよい。以下、同じ。]
[Ring X represents a benzene ring or a pyridine ring;
R 1 represents a halogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, a hydroxy group, an optionally substituted lower alkoxy group, an optionally substituted lower alkenyloxy group, or a lower alkylcarbonyl group. Represents an amino group, a nitro group or a cyano group;
p represents an integer of 0 to 5;
when p is 2-5, each R 1 may be the same or different;
R 2 represents a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a hydroxy group, an ester of a hydroxy group or a lower alkoxy group which may have a substituent;
q represents an integer of 0 to 2;
when q is 2, each R 2 may be the same or different;
R 3 may have a hydrogen atom, a lower alkyl group that may have a substituent, a lower alkenyl group that may have a substituent, a lower alkynyl group that may have a substituent, or a substituent. An aryl group, an optionally substituted lower alkylcarbonyl group, an optionally substituted lower alkenylcarbonyl group, an optionally substituted lower alkynylcarbonyl group, or an optionally substituted substituent. Represents an arylcarbonyl group;
R 4 and R 5 represent a methyl group;
R 6 represents a methyl group;
A represents a lower alkylene group ;
R 7 represents OR 8 , NR 8 R 9 , SR 8 , S (O) R 8 , or S (O) 2 R 8 ;
R 8 is a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkenyl group which may have a substituent, a lower alkynyl group which may have a substituent, or a lower cycloalkyl which may have a substituent. Group, aryl group which may have a substituent, heterocyclic group which may have a substituent, formyl group, lower alkylcarbonyl group which may have a substituent, lower group which may have a substituent Alkenylcarbonyl group, optionally substituted lower alkynylcarbonyl group, optionally substituted lower cycloalkylcarbonyl group, optionally substituted arylcarbonyl group, optionally substituted Good heterocyclic carbonyl group, carboxy group, optionally substituted lower alkoxycarbonyl group, optionally substituted lower alkenyloxycarbonyl group, optionally substituted lower alkynyloxy A carbonyl group, a lower cycloalkyloxycarbonyl group which may have a substituent, an aryloxycarbonyl group which may have a substituent, a heterocyclic oxycarbonyl group which may have a substituent, and a substituent Lower alkylsulfonyl group which may have a substituent, lower alkenylsulfonyl group which may have a substituent, lower alkynylsulfonyl group which may have a substituent, lower cycloalkylsulfonyl group which may have a substituent, substituent An arylsulfonyl group which may have a substituent, a heterocyclic sulfonyl group which may have a substituent, an aminocarbonyl group, a lower alkylaminocarbonyl group which may have a substituent, a lower group which may have a substituent Alkenylaminocarbonyl group, optionally substituted lower alkynylaminocarbonyl group, optionally substituted lower cycloalkylamino Carbonyl group, a heterocyclic aminocarbonyl group which may have an optionally substituted arylaminocarbonyl group or a substituent;
R 9 may have a hydrogen atom, a lower alkyl group that may have a substituent, a lower alkenyl group that may have a substituent, a lower alkynyl group that may have a substituent, or a substituent. A lower cycloalkyl group, an aryl group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, a formyl group, a lower alkylcarbonyl group which may have a substituent, and a substituent; A lower alkenylcarbonyl group which may have a substituent, a lower alkynylcarbonyl group which may have a substituent, a lower cycloalkylcarbonyl group which may have a substituent, an arylcarbonyl group which may have a substituent, and a substituent An optionally substituted heterocyclic carbonyl group, a carboxy group, an optionally substituted lower alkoxycarbonyl group, an optionally substituted lower alkenyloxycarbonyl group, an optionally substituted lower alkyl Nyloxycarbonyl group, optionally substituted lower cycloalkyloxycarbonyl group, optionally substituted aryloxycarbonyl group, optionally substituted heterocyclic oxycarbonyl group, substituent A lower alkylsulfonyl group which may have, a lower alkenylsulfonyl group which may have a substituent, a lower alkynylsulfonyl group which may have a substituent, a lower cycloalkylsulfonyl group which may have a substituent, An arylsulfonyl group which may have a substituent, a heterocyclic sulfonyl group which may have a substituent, an aminocarbonyl group, a lower alkylaminocarbonyl group which may have a substituent, and a substituent Good lower alkenylaminocarbonyl group, optionally substituted lower alkynylaminocarbonyl group, optionally substituted lower cycloalkyl Le aminocarbonyl group, a heterocyclic aminocarbonyl group which may have an aryl amino group or a substituent which may have a substituent;
When R 7 is NR 8 R 9 , R 8 and R 9 may be combined to form a 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle that may have a substituent. same as below. ]
本発明は医薬として有用な1、2−ジヒドロキノリン誘導体又はその塩を提供する。本発明化合物は優れたグルココルチコイド受容体結合活性を有し、グルココルチコイド受容体モジュレーターとして有用である。特にグルココルチコイド受容体が関与する疾患、すなわち、糖尿病、肥満等の代謝異常疾患、腸炎、慢性閉塞性肺疾患等の炎症性疾患、膠原病等の自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患、精神病、アルツハイマー、薬物使用障害等の中枢神経系疾患、高血圧、高カルシウム血症、高インシュリン血症、高脂血症等の心血管系疾患、神経・免疫・内分泌のバランス異常をきたすホメオスタシス関連疾患、緑内障等の疾患の予防又は治療剤として有用である。 The present invention provides a 1,2-dihydroquinoline derivative or a salt thereof useful as a medicament. The compound of the present invention has excellent glucocorticoid receptor binding activity and is useful as a glucocorticoid receptor modulator. In particular, diseases involving glucocorticoid receptors, ie, metabolic disorders such as diabetes and obesity, enteropathies, inflammatory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease, autoimmune diseases such as collagen disease, asthma, atopic dermatitis, allergies Allergic diseases such as rhinitis, central nervous system diseases such as psychosis, Alzheimer, drug use disorders, hypertension, hypercalcemia, hyperinsulinemia, cardiovascular diseases such as hyperlipidemia, neurology / immunity / endocrine It is useful as a preventive or therapeutic agent for homeostasis-related diseases and glaucoma-related diseases that cause abnormal balance.
本明細書中で使用される文言(原子、基等)の定義について以下に詳しく説明する。 Definitions of terms (atoms, groups, etc.) used in this specification will be described in detail below.
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を示す。
「低級アルキル基」とは、炭素原子数が1〜8個の直鎖又は分枝のアルキル基を示す。“Halogen atom” refers to a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
The “lower alkyl group” refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.
具体例として、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル基等が挙げられる。 Specific examples include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl group and the like. .
「低級アルケニル基」とは、炭素原子数が2〜8個の直鎖又は分枝のアルケニル基を示す。具体例として、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、イソプロペニル、2−メチル−1−プロペニル、2−メチル−2−ブテニル基等が挙げられる。The “lower alkenyl group” refers to a straight or branched alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms. Specific examples include vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, isopropenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-butenyl group and the like.
「低級アルキニル基」とは、炭素原子数が2〜8個の直鎖又は分枝のアルキニル基を示す。具体例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、イソブチニル、イソペンチニル基等が挙げられる。The “lower alkynyl group” refers to a straight chain or branched alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms. Specific examples include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, isobutynyl, isopentynyl group and the like.
「低級シクロアルキル基」とは、炭素原子数が3〜8個のシクロアルキル基を示す。具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル基が挙げられる。The “lower cycloalkyl group” refers to a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl groups.
「低級シクロアルカン環」とは、炭素原子数が3〜8個のシクロアルカン環を示す。具体例として、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン又はシクロオクタン環が挙げられる。The “lower cycloalkane ring” refers to a cycloalkane ring having 3 to 8 carbon atoms. Specific examples include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane or cyclooctane ring.
「アリール基」とは、炭素原子数が6〜14個の単環式芳香族炭化水素基又は2環式若しくは3環式の縮合多環式芳香族炭化水素から水素1原子を除いた残基を示す。具体例として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル基等が挙げられる。The “aryl group” is a residue obtained by removing one hydrogen atom from a monocyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms or a bicyclic or tricyclic condensed polycyclic aromatic hydrocarbon Indicates. Specific examples include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl group and the like.
「複素環基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1又は複数個のヘテロ原子を環内に有する飽和或いは不飽和単環式複素環又は2環式若しくは3環式の縮合多環式複素環から水素1原子を除いた残基を示す。“Heterocyclic group” means a saturated or unsaturated monocyclic heterocycle having one or more heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in the ring, or a bicyclic or tricyclic ring A residue obtained by removing one hydrogen atom from a condensed polycyclic heterocycle is shown.
飽和の単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン環等が、酸素原子を環内に有するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン環等が、硫黄原子を環内に有するテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン環等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するオキサゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン環等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾリジン、イソチアゾリジン、チオモルホリン環等が挙げられる。Specific examples of the saturated monocyclic heterocycle include pyrrolidine, pyrazolidine, imidazolidine, triazolidine, piperidine, hexahydropyridazine, hexahydropyrimidine, piperazine, homopiperidine, homopiperazine ring having a nitrogen atom in the ring, Tetrahydrofuran, tetrahydropyran ring, etc. having an atom in the ring, tetrahydrothiophene, tetrahydrothiopyran ring, etc. having a sulfur atom in the ring, oxazolidine, isoxazolidine, morpholine ring, etc. having a nitrogen atom and an oxygen atom in the ring And thiazolidine, isothiazolidine, and thiomorpholine rings having nitrogen and sulfur atoms in the ring.
また、それらの飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してジヒドロインドール、ジヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、クロマン、イソクロマン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、チオクロマン、イソチオクロマン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロベンゾチアジン、キサンテン、4a−カルバゾール、ペリミジン環等の2環式又は3環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。 These saturated monocyclic heterocycles are condensed with benzene rings and the like to form dihydroindole, dihydroindazole, dihydrobenzimidazole, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, tetrahydrocinnoline, tetrahydrophthalazine, tetrahydroquinazoline, tetrahydroquinoxaline, dihydro Benzofuran, dihydroisobenzofuran, chroman, isochroman, dihydrobenzothiophene, dihydroisobenzothiophene, thiochroman, isothiochroman, dihydrobenzoxazole, dihydrobenzoisoxazole, dihydrobenzoxazine, dihydrobenzothiazole, dihydrobenzoisothiazole, dihydrobenzothia Bicyclic or tricyclic condensation such as gin, xanthene, 4a-carbazole and perimidine ring Polycyclic heterocyclic ring may be formed.
不飽和の単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するジヒドロピロール、ピロール、ジヒドロピラゾール、ピラゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾール、ジヒドロトリアゾール、トリアゾール、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピリジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピリダジン、ピリダジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリミジン、ピリミジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、ピラジン環等が、酸素原子を環内に有するジヒドロフラン、フラン、ジヒドロピラン、ピラン環等が、硫黄原子を環内に有するジヒドロチオフェン、チオフェン、ジヒドロチオピラン、チオピラン環等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するジヒドロオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、イソオキサゾール、ジヒドロオキサジン、オキサジン環等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するジヒドロチアゾール、チアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イソチアゾール、ジヒドロチアジン、チアジン環等が挙げられる。 Specific examples of the unsaturated monocyclic heterocycle include dihydropyrrole, pyrrole, dihydropyrazole, pyrazole, dihydroimidazole, imidazole, dihydrotriazole, triazole, tetrahydropyridine, dihydropyridine, pyridine, tetrahydropyridazine having a nitrogen atom in the ring, Dihydropyridazine, pyridazine, tetrahydropyrimidine, dihydropyrimidine, pyrimidine, tetrahydropyrazine, dihydropyrazine, pyrazine ring, etc., dihydrofuran, furan, dihydropyran, pyran ring, etc. having an oxygen atom in the ring, sulfur atom in the ring Dihydrothiophene, thiophene, dihydrothiopyran, thiopyran ring, etc. possessed by dihydrooxazole, oxazole, dihydroisoxazol having nitrogen and oxygen atoms in the ring , Isoxazole, dihydro-oxazine, oxazine rings and the like, dihydrothiazole having a nitrogen atom and a sulfur atom in the ring, thiazole, dihydro-isothiazole, isothiazole, dihydrothiazine, thiazine ring, and the like.
また、それらの不飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ジヒドロキノリン、キノリン、ジヒドロイソキノリン、イソキノリン、フェナントリジン、ジヒドロシンノリン、シンノリン、ジヒドロフタラジン、フタラジン、ジヒドロキナゾリン、キナゾリン、ジヒドロキノキサリン、キノキサリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、イソクロメン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、チオクロメン、イソチオクロメン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジン、フェノキサンチン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン環等の2環式又は3環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。 In addition, these unsaturated monocyclic heterocycles are condensed with a benzene ring or the like to form indole, indazole, benzimidazole, benzotriazole, dihydroquinoline, quinoline, dihydroisoquinoline, isoquinoline, phenanthridine, dihydrocinnoline, cinnoline, Dihydrophthalazine, phthalazine, dihydroquinazoline, quinazoline, dihydroquinoxaline, quinoxaline, benzofuran, isobenzofuran, chromene, isochromene, benzothiophene, isobenzothiophene, thiochromene, isothiochromene, benzoxazole, benzoisoxazole, benzoxazine, benzothiazole, benzo Isothiazole, benzothiazine, phenoxanthine, carbazole, β-carboline, phenanthridine, acridine, phen Ntororin, phenazine, phenothiazine, may form a 2 fused polycyclic heterocyclic cyclic or tricyclic, such as phenoxazine ring.
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、n−ブトキシ、n−ペントキシ、n−ヘキシルオキシ、n−ヘプチルオキシ、n−オクチルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、イソペントキシ基等が挙げられる。The “lower alkoxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a lower alkyl group. Specific examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, n-pentoxy, n-hexyloxy, n-heptyloxy, n-octyloxy, isopropoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, isopentoxy group Etc.
「低級アルケニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルケニル基で置換された基を示す。具体例として、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、ヘプテニルオキシ、オクテニルオキシ、イソプロペニルオキシ、2−メチル−1−プロペニルオキシ、2−メチル−2−ブテニルオキシ基等が挙げられる。The “lower alkenyloxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a lower alkenyl group. Specific examples include vinyloxy, propenyloxy, butenyloxy, pentenyloxy, hexenyloxy, heptenyloxy, octenyloxy, isopropenyloxy, 2-methyl-1-propenyloxy, 2-methyl-2-butenyloxy and the like.
「低級アルキニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキニル基で置換された基を示す。具体例として、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ、ヘプチニルオキシ、オクチニルオキシ、イソブチニルオキシ、イソペンチニルオキシ基等が挙げられる。The “lower alkynyloxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a lower alkynyl group. Specific examples include ethynyloxy, propynyloxy, butynyloxy, pentynyloxy, hexynyloxy, heptynyloxy, octynyloxy, isobutynyloxy, isopentynyloxy groups and the like.
「低級シクロアルキルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ基等が挙げられる。The “lower cycloalkyloxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a lower cycloalkyl group. Specific examples include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, cyclooctyloxy groups and the like.
「アリールオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェノキシ、ナフトキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ基等が挙げられる。The “aryloxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with an aryl group. Specific examples include phenoxy, naphthoxy, anthryloxy, phenanthryloxy groups and the like.
「複素環オキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が複素環基で置換された基を示す。The “heterocyclic oxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a heterocyclic group.
「低級アルキルチオ基」とは、メルカプト基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、n−ブチルチオ、n−ペンチルチオ、n−ヘキシルチオ、n−ヘプチルチオ、n−オクチルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、イソペンチルチオ基等が挙げられる。The “lower alkylthio group” refers to a group in which a hydrogen atom of a mercapto group is substituted with a lower alkyl group. Specific examples include methylthio, ethylthio, n-propylthio, n-butylthio, n-pentylthio, n-hexylthio, n-heptylthio, n-octylthio, isopropylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, isopentylthio group Etc.
「低級シクロアルキルチオ基」とは、メルカプト基の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオ又はシクロオクチルチオ基が挙げられる。The “lower cycloalkylthio group” refers to a group in which a hydrogen atom of a mercapto group is substituted with a lower cycloalkyl group. Specific examples include cyclopropylthio, cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio, cycloheptylthio or cyclooctylthio groups.
「アリールチオ基」とは、メルカプト基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。The “arylthio group” refers to a group in which a hydrogen atom of a mercapto group is substituted with an aryl group.
具体例として、フェニルチオ、ナフチルチオ、アントリルチオ、フェナントリルチオ基等が挙げられる。 Specific examples include phenylthio, naphthylthio, anthrylthio, phenanthrylthio groups and the like.
「複素環チオ基」とは、メルカプト基の水素原子が複素環基で置換された基を示す。The “heterocyclic thio group” refers to a group in which a hydrogen atom of a mercapto group is substituted with a heterocyclic group.
「低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基の一方又は両方の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチル(メチル)アミノ基等が挙げられる。The “lower alkylamino group” refers to a group in which one or both hydrogen atoms of an amino group are substituted with a lower alkyl group. Specific examples include methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, diethylamino, and ethyl (methyl) amino groups.
「低級アルケニルアミノ基」とは、アミノ基の一方若しくは両方の水素原子が低級アルケニル基で置換された基、又はアミノ基の一方の水素原子が低級アルケニル基で、他方の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。ビニルアミノ、プロペニルアミノ、ブテニルアミノ、ペンテニルアミノ、ヘキセニルアミノ、ヘプテニルアミノ、オクテニルアミノ、イソプロペニルアミノ、2−メチル−1−プロペニルアミノ、2−メチル−2−ブテニルアミノ、ジビニルアミノ、メチル(ビニル)アミノ基等が挙げられる。The “lower alkenylamino group” is a group in which one or both hydrogen atoms of an amino group are substituted with a lower alkenyl group, or one hydrogen atom of an amino group is a lower alkenyl group and the other hydrogen atom is a lower alkyl group The group substituted by is shown. Vinylamino, propenylamino, butenylamino, pentenylamino, hexenylamino, heptenylamino, octenylamino, isopropenylamino, 2-methyl-1-propenylamino, 2-methyl-2-butenylamino, divinylamino, methyl (vinyl) amino group Etc.
「低級アルキニルアミノ基」とは、アミノ基の一方若しくは両方の水素原子が低級アルキニル基で置換された基、又はアミノ基の一方の水素原子が低級アルケニル基で、他方の水素原子が低級アルキル基若しくは低級アルケニル基で置換された基を示す。具体例として、エチニルアミノ、プロピニルアミノ、ブチニルアミノ、ペンチニルアミノ、ヘキシニルアミノ、ヘプチニルアミノ、オクチニルアミノ、イソブチニルアミノ、イソペンチニルアミノ、ジエチニルアミノ、エチニル(メチル)アミノ、エチニル(ビニル)アミノ基等が挙げられる。The “lower alkynylamino group” is a group in which one or both hydrogen atoms of an amino group are substituted with a lower alkynyl group, or one hydrogen atom of an amino group is a lower alkenyl group and the other hydrogen atom is a lower alkyl group Or the group substituted by the lower alkenyl group is shown. Specific examples include ethynylamino, propynylamino, butynylamino, pentynylamino, hexynylamino, heptynylamino, octynylamino, isobutynylamino, isopentynylamino, diethynylamino, ethynyl (methyl) amino, ethynyl (vinyl) amino group Etc.
「低級シクロアルキルアミノ基」、アミノ基の一方若しくは両方の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基、又はアミノ基の一方の水素原子が低級シクロアルキル基で、他方の水素原子が低級アルキル基、低級アルケニル基、若しくは低級アルキニル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプチルアミノ、シクロオクチルアミノ、ジシクロヘキシル、シクロヘキシル(メチル)アミノ、シクロヘキシル(ビニル)アミノ、シクロヘキシル(エチニル)アミノ基等が挙げられる。“Lower cycloalkylamino group”, a group in which one or both of the hydrogen atoms of an amino group are substituted with a lower cycloalkyl group, or one hydrogen atom of an amino group is a lower cycloalkyl group and the other hydrogen atom is a lower alkyl A group substituted with a group, a lower alkenyl group, or a lower alkynyl group; Specific examples include cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino, cycloheptylamino, cyclooctylamino, dicyclohexyl, cyclohexyl (methyl) amino, cyclohexyl (vinyl) amino, cyclohexyl (ethynyl) amino groups, and the like. .
「アリールアミノ基」とは、アミノ基の一方若しくは両方の水素原子がアリール基で置換された基、又はアミノ基の一方の水素原子がアリール基で、他方の水素原子が低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、若しくは低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、アントリルアミノ、フェナントリルアミノ、ジフェニルアミノ、メチル(フェニル)アミノ、エチル(フェニル)アミノ、フェニル(ビニル〕アミノ、エチニル(フェニル)アミノ、シクロヘキシル(フェニル)アミノ基等が挙げられる。An “arylamino group” is a group in which one or both hydrogen atoms of an amino group are substituted with an aryl group, or one hydrogen atom of an amino group is an aryl group, and the other hydrogen atom is a lower alkyl group or lower alkenyl group. A group substituted by a group, a lower alkynyl group, or a lower cycloalkyl group; Specific examples include phenylamino, naphthylamino, anthrylamino, phenanthrylamino, diphenylamino, methyl (phenyl) amino, ethyl (phenyl) amino, phenyl (vinyl) amino, ethynyl (phenyl) amino, cyclohexyl (phenyl) An amino group etc. are mentioned.
「複素環アミノ基」とは、アミノ基の一方若しくは両方の水素原子が複素環基で置換された基、アミノ基の一方の水素原子が複素環基で、他方の水素原子が低級アルキル基、又は低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、若しくはアリール基で置換された基を示す。“Heterocyclic amino group” means a group in which one or both hydrogen atoms of an amino group are substituted with a heterocyclic group, one hydrogen atom of an amino group is a heterocyclic group, and the other hydrogen atom is a lower alkyl group, Or a group substituted with a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower cycloalkyl group, or an aryl group;
「低級アルキルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例としてメチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニル、n−ブチルカルボニル、n−ペンチルカルボニル、n−ヘキシルカルボニル、n−ヘプチルカルボニル、n−オクチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec−ブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、イソペンチルカルボニル基等が挙げられる。The “lower alkylcarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower alkyl group. Specific examples include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, n-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl, n-hexylcarbonyl, n-heptylcarbonyl, n-octylcarbonyl, isopropylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, Examples thereof include tert-butylcarbonyl and isopentylcarbonyl groups.
「低級アルケニルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルケニル基で置換された基を示す。具体例として、ビニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニル、ペンテニルカルボニル、ヘキセニルカルボニル、ヘプテニルカルボニル、オクテニルカルボニル、イソプロペニルカルボニル、2−メチル−1−プロペニルカルボニル、2−メチル−2−ブテニルカルボニル基等が挙げられる。The “lower alkenylcarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower alkenyl group. Specific examples include vinylcarbonyl, propenylcarbonyl, butenylcarbonyl, pentenylcarbonyl, hexenylcarbonyl, heptenylcarbonyl, octenylcarbonyl, isopropenylcarbonyl, 2-methyl-1-propenylcarbonyl, 2-methyl-2-butenylcarbonyl. Groups and the like.
「低級アルキニルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキニル基で置換された基を示す。具体例として、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル、ヘプチニルカルボニル、オクチニルカルボニル、イソブチニルカルボニル、イソペンチニルカルボニル基等が挙げられる。The “lower alkynylcarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower alkynyl group. Specific examples include ethynylcarbonyl, propynylcarbonyl, butynylcarbonyl, pentynylcarbonyl, hexynylcarbonyl, heptynylcarbonyl, octynylcarbonyl, isobutynylcarbonyl, isopentynylcarbonyl group and the like.
「低級シクロアルキルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル又はシクロオクチルカルボニル基が挙げられる。The “lower cycloalkylcarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower cycloalkyl group. Specific examples include cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, cycloheptylcarbonyl or cyclooctylcarbonyl group.
「アリールカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、アントリルカルボニル、フェナントリルカルボニル基等が挙げられる。The “arylcarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with an aryl group. Specific examples include phenylcarbonyl, naphthylcarbonyl, anthrylcarbonyl, phenanthrylcarbonyl group and the like.
「複素環カルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が複素環基で置換された基を示す。The “heterocyclic carbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a heterocyclic group.
「低級アルコキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルコキシ基で置換された基を示す。具体例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、n−ペントキシカルボニル、n−ヘキシルオキシカルボニル、n−ヘプチルオキシカルボニル、n−オクチルオキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、イソペントキシカルボニル基等が挙げられる。The “lower alkoxycarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower alkoxy group. Specific examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl, n-hexyloxycarbonyl, n-heptyloxycarbonyl, n-octyloxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, isobutoxy Examples include carbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, isopentoxycarbonyl group and the like.
「低級アルケニルオキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルケニルオキシ基で置換された基を示す。具体例として、ビニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、ヘキセニルオキシカルボニル、ヘプテニルオキシカルボニル、オクテニルオキシカルボニル、イソプロペニルオキシカルボニル、2−メチル−1−プロペニルオキシカルボニル、2−メチル−2−ブテニルオキシカルボニル基等が挙げられる。The “lower alkenyloxycarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower alkenyloxy group. Specific examples include vinyloxycarbonyl, propenyloxycarbonyl, butenyloxycarbonyl, pentenyloxycarbonyl, hexenyloxycarbonyl, heptenyloxycarbonyl, octenyloxycarbonyl, isopropenyloxycarbonyl, 2-methyl-1-propenyloxycarbonyl, Examples include 2-methyl-2-butenyloxycarbonyl group.
「低級アルキニルオキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキニルオキシ基で置換された基を示す。具体例として、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル、ヘプチニルオキシカルボニル、オクチニルオキシカルボニル、イソブチニルオキシカルボニル、イソペンチニルオキシカルボニル基等が挙げられる。The “lower alkynyloxycarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower alkynyloxy group. Specific examples include ethynyloxycarbonyl, propynyloxycarbonyl, butynyloxycarbonyl, pentynyloxycarbonyl, hexynyloxycarbonyl, heptynyloxycarbonyl, octynyloxycarbonyl, isobutynyloxycarbonyl, isopentynyloxycarbonyl group Etc.
「低級シクロアルキルオキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級シクロアルキルオキシ基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロヘプチルオキシカルボニル、シクロオクチルオキシカルボニル基等が挙げられる。The “lower cycloalkyloxycarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower cycloalkyloxy group. Specific examples include cyclopropyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, cycloheptyloxycarbonyl, cyclooctyloxycarbonyl group and the like.
「アリールオキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子がアリールオキシ基で置換された基を示す。具体例として、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル、アントリルオキシカルボニル、フェナントリルオキシカルボニル基等が挙げられる。The “aryloxycarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with an aryloxy group. Specific examples include phenoxycarbonyl, naphthoxycarbonyl, anthryloxycarbonyl, phenanthryloxycarbonyl groups, and the like.
「複素環オキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が複素環オキシ基で置換された基を示す。The “heterocyclic oxycarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a heterocyclic oxy group.
「低級アルキルアミノカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキルアミノ基で置換された基を示す。具体例として、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル基等が挙げられる。The “lower alkylaminocarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower alkylamino group. Specific examples include methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, propylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, ethylmethylaminocarbonyl group and the like.
「低級アルケニルアミノカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルケニルアミノ基で置換された基を示す。具体例として、ビニルアミノカルボニル、プロペニルアミノカルボニル、ブテニルアミノカルボニル、ペンテニルアミノカルボニル、ヘキセニルアミノカルボニル、ヘプテニルアミノカルボニル、オクテニルアミノカルボニル、イソプロペニルアミノカルボニル、2−メチル−1−プロペニルアミノカルボニル、2−メチル−2−ブテニルアミノカルボニル、ジビニルアミノカルボニル、メチル(ビニル)アミノカルボニル基等が挙げられる。The “lower alkenylaminocarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower alkenylamino group. Specific examples include vinylaminocarbonyl, propenylaminocarbonyl, butenylaminocarbonyl, pentenylaminocarbonyl, hexenylaminocarbonyl, heptenylaminocarbonyl, octenylaminocarbonyl, isopropenylaminocarbonyl, 2-methyl-1-propenylaminocarbonyl, Examples include 2-methyl-2-butenylaminocarbonyl, divinylaminocarbonyl, methyl (vinyl) aminocarbonyl group and the like.
「低級アルキニルアミノカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキニルアミノ基で置換された基を示す。具体例として、エチニルアミノカルボニル、プロピニルアミノカルボニル、ブチニルアミノカルボニル、ペンチニルアミノカルボニル、ヘキシニルアミノカルボニル、ヘプチニルアミノカルボニル、オクチニルアミノカルボニル、イソブチニルアミノカルボニル、イソペンチニルアミノカルボニル、ジエチニルアミノカルボニル、エチニル(メチル)アミノカルボニル、エチニル(ビニル)アミノカルボニル基等が挙げられる。The “lower alkynylaminocarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower alkynylamino group. Specific examples include ethynylaminocarbonyl, propynylaminocarbonyl, butynylaminocarbonyl, pentynylaminocarbonyl, hexynylaminocarbonyl, heptynylaminocarbonyl, octynylaminocarbonyl, isobutynylaminocarbonyl, isopentynylaminocarbonyl, Examples include diethynylaminocarbonyl, ethynyl (methyl) aminocarbonyl, ethynyl (vinyl) aminocarbonyl group, and the like.
「低級シクロアルキルアミノカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級シクロアルアミノ基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、シクロヘプチルアミノカルボニル、シクロオクチルアミノカルボニル、ジシクロヘキシルアミノカルボニル、シクロヘキシル(メチル)アミノカルボニル、シクロヘキシル(ビニル)アミノカルボニル、シクロヘキシル(エチニル)アミノカルボニル基等が挙げられる。The “lower cycloalkylaminocarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower cycloaramino group. Specific examples include cyclopropylaminocarbonyl, cyclobutylaminocarbonyl, cyclopentylaminocarbonyl, cyclohexylaminocarbonyl, cycloheptylaminocarbonyl, cyclooctylaminocarbonyl, dicyclohexylaminocarbonyl, cyclohexyl (methyl) aminocarbonyl, cyclohexyl (vinyl) aminocarbonyl, Examples include cyclohexyl (ethynyl) aminocarbonyl group.
「アリールアミノカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子がアリールアミノ基で置換された基を示す。具体例として、フェニルアミノカルボニル、ナフチルアミノカルボニル、アントリルアミノカルボニル、フェナントリルアミノカルボニル、ジフェニルアミノカルボニル、メチルフェニルアミノカルボニル、エチルフェニルアミノカルボニル、フェニル(ビニル)アミノカルボニル、エチニル(フェニル)アミノカルボニル、シクロヘキシル(フェニル)アミノカルボニル基等が挙げられる。“Arylaminocarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with an arylamino group. Specific examples include phenylaminocarbonyl, naphthylaminocarbonyl, anthrylaminocarbonyl, phenanthrylaminocarbonyl, diphenylaminocarbonyl, methylphenylaminocarbonyl, ethylphenylaminocarbonyl, phenyl (vinyl) aminocarbonyl, ethynyl (phenyl) aminocarbonyl And cyclohexyl (phenyl) aminocarbonyl group.
「複素環アミノカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が複素環アミノ基で置換された基を示す。The “heterocyclic aminocarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a heterocyclic amino group.
「低級アルキルスルフィニル基」とは、スルフィン酸基のヒドロキシが低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、n−プロピルスルフィニル、n−ブチルスルフィニル、n−ペンチルスルフィニル、n−ヘキシルスルフィニル、n−ヘプチルスルフィニル、n−オクチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、sec−ブチルスルフィニル、tert−ブチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル基等が挙げられる。The “lower alkylsulfinyl group” refers to a group in which hydroxy of the sulfinic acid group is substituted with a lower alkyl group. Specific examples include methylsulfinyl, ethylsulfinyl, n-propylsulfinyl, n-butylsulfinyl, n-pentylsulfinyl, n-hexylsulfinyl, n-heptylsulfinyl, n-octylsulfinyl, isopropylsulfinyl, isobutylsulfinyl, sec-butylsulfinyl , Tert-butylsulfinyl, isopentylsulfinyl group and the like.
「アリールスルフィニル基」とは、スルフィン酸基のヒドロキシがアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル、アントリルスルフィニル、フェナントリルスルフィニル基等が挙げられる。The “arylsulfinyl group” refers to a group in which hydroxy of the sulfinic acid group is substituted with an aryl group. Specific examples include phenylsulfinyl, naphthylsulfinyl, anthrylsulfinyl, phenanthrylsulfinyl groups, and the like.
「低級アルキルスルホニル基」とは、スルホン酸基のヒドロキシが低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、n−ブチルスルホニル、n−ペンチルスルホニル、n−ヘキシルスルホニル、n−ヘプチルスルホニル、n−オクチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、イソペンチルスルホニル基等が挙げられる。The “lower alkylsulfonyl group” refers to a group in which hydroxy of a sulfonic acid group is substituted with a lower alkyl group. Specific examples include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, n-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl, n-hexylsulfonyl, n-heptylsulfonyl, n-octylsulfonyl, isopropylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl. , Tert-butylsulfonyl, isopentylsulfonyl group and the like.
「低級アルケニルスルホニル基」とは、スルホン酸基のヒドロキシが低級アルケニル基で置換された基を示す。具体例として、ビニルスルホニル、プロペニルスルホニル、ブテニルスルホニル、ペンテニルスルホニル、ヘキセニルスルホニル、ヘプテニルスルホニル、オクテニルスルホニル、イソプロペニルスルホニル、2−メチル−1−プロペニルスルホニル、2−メチル−2−ブテニルスルホニル基等が挙げられる。The “lower alkenylsulfonyl group” refers to a group in which hydroxy of a sulfonic acid group is substituted with a lower alkenyl group. Specific examples include vinylsulfonyl, propenylsulfonyl, butenylsulfonyl, pentenylsulfonyl, hexenylsulfonyl, heptenylsulfonyl, octenylsulfonyl, isopropenylsulfonyl, 2-methyl-1-propenylsulfonyl, 2-methyl-2-butenylsulfonyl. Groups and the like.
「低級アルキニルスルホニル基」とは、スルホン酸基のヒドロキシが低級アルキニル基で置換された基を示す。具体例として、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル、ブチニルスルホニル、ペンチニルスルホニル、ヘキシニルスルホニル、ヘプチニルスルホニル、オクチニルスルホニル、イソブチニルスルホニル、イソペンチニルスルホニル基等が挙げられる。The “lower alkynylsulfonyl group” refers to a group in which hydroxy of a sulfonic acid group is substituted with a lower alkynyl group. Specific examples include ethynylsulfonyl, propynylsulfonyl, butynylsulfonyl, pentynylsulfonyl, hexynylsulfonyl, heptynylsulfonyl, octynylsulfonyl, isobutynylsulfonyl, isopentynylsulfonyl group and the like.
「低級シクロアルキルスルホニル基」とは、スルホン酸基のヒドロキシが低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘプチルスルホニル、シクロオクチルスルホニル基等が挙げられる。The “lower cycloalkylsulfonyl group” refers to a group in which hydroxy of a sulfonic acid group is substituted with a lower cycloalkyl group. Specific examples include cyclopropylsulfonyl, cyclobutylsulfonyl, cyclopentylsulfonyl, cyclohexylsulfonyl, cycloheptylsulfonyl, cyclooctylsulfonyl groups and the like.
「複素環スルホニル基」とは、スルホン酸基のヒドロキシが複素環基で置換された基を示す。The “heterocyclic sulfonyl group” refers to a group in which hydroxy of a sulfonic acid group is substituted with a heterocyclic group.
「アリールスルホニル基」とは、スルホン酸基のヒドロキシがアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、アントリルスルホニル、フェナントリルスルホニル基等が挙げられる。The “arylsulfonyl group” refers to a group in which hydroxy of a sulfonic acid group is substituted with an aryl group. Specific examples include phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl, anthrylsulfonyl, phenanthrylsulfonyl groups and the like.
「低級アルコキシカルボニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルコキシカルボニル基で置換された基を示す。具体例として、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、n−プロポキシカルボニルオキシ、n−ブトキシカルボニルオキシ、n−ペントキシカルボニルオキシ、n−ヘキシルオキシカルボニルオキシ、n−ヘプチルオキシカルボニルオキシ、n−オクチルオキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、sec−ブトキシカルボニルオキシ、tert−ブトキシカルボニルオキシ、イソペントキシカルボニルオキシ基等が挙げられる。The “lower alkoxycarbonyloxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a lower alkoxycarbonyl group. Specific examples include methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, n-propoxycarbonyloxy, n-butoxycarbonyloxy, n-pentoxycarbonyloxy, n-hexyloxycarbonyloxy, n-heptyloxycarbonyloxy, n-octyloxycarbonyl. Examples thereof include oxy, isopropoxycarbonyloxy, isobutoxycarbonyloxy, sec-butoxycarbonyloxy, tert-butoxycarbonyloxy, isopentoxycarbonyloxy groups and the like.
「アリールオキシカルボニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がアリールオキシカルボニル基で置換された基を示す。具体例として、フェノキシカルボニルオキシ、ナフトキシカルボニルオキシ、アントリルオキシカルボニルオキシ、フェナントリルオキシカルボニルオキシ基等が挙げられる。The “aryloxycarbonyloxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with an aryloxycarbonyl group. Specific examples include phenoxycarbonyloxy, naphthoxycarbonyloxy, anthryloxycarbonyloxy, phenanthryloxycarbonyloxy groups and the like.
「低級アルキルスルホニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキルスルホニル基で置換された基を示す。具体例として、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、n−プロピルスルホニルオキシ、n−ブチルスルホニルオキシ、n−ペンチルスルホニルオキシ、n−ヘキシルスルホニルオキシ、n−ヘプチルスルホニルオキシ、n−オクチルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、イソブチルスルホニルオキシ、sec−ブチルスルホニルオキシ、tert−ブチルスルホニルオキシ、イソペンチルスルホニルオキシ基等が挙げられる。The “lower alkylsulfonyloxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a lower alkylsulfonyl group. Specific examples include methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy, n-propylsulfonyloxy, n-butylsulfonyloxy, n-pentylsulfonyloxy, n-hexylsulfonyloxy, n-heptylsulfonyloxy, n-octylsulfonyloxy, isopropylsulfonyl Examples include oxy, isobutylsulfonyloxy, sec-butylsulfonyloxy, tert-butylsulfonyloxy, isopentylsulfonyloxy group and the like.
「アリールスルホニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がアリールスルホニル基で置換された基を示す。具体例として、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ、アントリルスルホニルオキシ、フェナントリルスルホニルオキシ基等が挙げられる。The “arylsulfonyloxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with an arylsulfonyl group. Specific examples include phenylsulfonyloxy, naphthylsulfonyloxy, anthrylsulfonyloxy, phenanthrylsulfonyloxy groups, and the like.
「低級アルキルアミノカルボニルオキシ基」とは、ホルミルオキシ基の水素原子が低級アルキルアミノ基で置換された基を示す。具体例として、メチルアミノカルボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、プロピルアミノカルボニルオキシ、ジメチルアミノカルボニルオキシ、ジエチルアミノカルボニルオキシ、エチル(メチル)アミノカルボニルオキシ基等が挙げられる。The “lower alkylaminocarbonyloxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyloxy group is substituted with a lower alkylamino group. Specific examples include methylaminocarbonyloxy, ethylaminocarbonyloxy, propylaminocarbonyloxy, dimethylaminocarbonyloxy, diethylaminocarbonyloxy, ethyl (methyl) aminocarbonyloxy group and the like.
「アリールアミノカルボニルオキシ基」とは、ホルミルオキシ基の水素原子がアリールアミノ基で置換された基を示す。具体例として、フェニルアミノカルボニルオキシ、ナフチルアミノカルボニルオキシ、アントリルアミノカルボニルオキシ、フェナントリルアミノカルボニルオキシ、ジフェニルアミノカルボニルオキシ、メチル(フェニル)アミノカルボニルオキシ、エチル(フェニル)アミノカルボニルオキシ、フェニル(ビニル)アミノカルボニルオキシ、エチニル(フェニル)アミノカルボニルオキシ、シクロヘキシル(フェニル)アミノカルボニルオキシ基等が挙げられる。The “arylaminocarbonyloxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyloxy group is substituted with an arylamino group. Specific examples include phenylaminocarbonyloxy, naphthylaminocarbonyloxy, anthrylaminocarbonyloxy, phenanthrylaminocarbonyloxy, diphenylaminocarbonyloxy, methyl (phenyl) aminocarbonyloxy, ethyl (phenyl) aminocarbonyloxy, phenyl ( Vinyl) aminocarbonyloxy, ethynyl (phenyl) aminocarbonyloxy, cyclohexyl (phenyl) aminocarbonyloxy groups and the like.
「3〜8員の含窒素複素環」とは、環内に1又は2個の窒素原子を含む飽和単環式複素環を示す。具体例として、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン環等が挙げられる。The “3- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle” refers to a saturated monocyclic heterocycle containing 1 or 2 nitrogen atoms in the ring. Specific examples include aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperazine, morpholine ring and the like.
「アルキレン基」とは、炭素原子数が1〜8個の直鎖又は分枝のアルキレン基を示す。具体例として、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン基等が挙げられる。The “alkylene group” refers to a linear or branched alkylene group having 1 to 8 carbon atoms. Specific examples include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, methylmethylene, ethylmethylene groups and the like.
「ヒドロキシ基のエステル」とは、ヒドロキシ基とカルボン酸類とから形成されるエステルを示す。“Ester of hydroxy group” refers to an ester formed from a hydroxy group and a carboxylic acid.
「メルカプト基のエステル」とは、メルカプト基とカルボン酸類とから形成されるチオエステルを示す。“Ester of mercapto group” refers to a thioester formed from a mercapto group and carboxylic acids.
「アミノ基のアミド」とは、アミノ基とカルボン酸類とから形成されるアミドを示す。“Amino group amide” refers to an amide formed from an amino group and a carboxylic acid.
「低級アルキルアミノ基のアミド」とは低級アルキルアミノ基とカルボン酸類とから形成されるアミドを示す。The “lower alkylamino group amide” refers to an amide formed from a lower alkylamino group and a carboxylic acid.
「アリールアミノ基のアミド」とは、アリールアミノ基とカルボン酸類とから形成されるアミドを示す。The “amide of arylamino group” refers to an amide formed from an arylamino group and a carboxylic acid.
「複素環アミノ基のアミド」とは、複素環アミノ基とカルボン酸類とから形成されるアミドを示す。The “amide of heterocyclic amino group” refers to an amide formed from a heterocyclic amino group and carboxylic acids.
「カルボン酸類」とは、RaCOOH(Raは水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、置換基を有しても低級アルコキシ基等を示す)で示される飽和脂肪族モノカルボン酸、飽和脂肪族ジカルボン酸、不飽和脂肪族カルボン酸、炭素環系カルボン酸、複素環系カルボン酸等を示す。具体例として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸等の飽和脂肪族モノカルボン酸;シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸等の飽和脂肪族ジカルボン酸;アクリル酸、プロピオル酸、クロトン酸、ケイ皮酸等の不飽和脂肪族カルボン酸;安息香酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ナフトエ酸、トルイル酸、シクロヘキサンカルボン酸、シクロヘキサンジカルボン酸等の炭素環系カルボン酸;フランカルボン酸、チオフェンカルボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸等の複素環系カルボン酸等が挙げられる。また、これらのカルボン酸の酸無水物[(RaCO)2O]、酸ハロゲン化物(RaCOX、Xはハロゲン原子を示す)も「カルボン酸類」に含まれる。“Carboxylic acids” means R a COOH (R a is a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkenyl group which may have a substituent, or an aryl which may have a substituent. A saturated aliphatic monocarboxylic acid, a saturated aliphatic dicarboxylic acid, an unsaturated aliphatic carboxylic acid represented by a group, a heterocyclic group which may have a substituent, a lower alkoxy group which has a substituent, etc. , Carbocyclic carboxylic acid, heterocyclic carboxylic acid and the like. Specific examples include saturated aliphatic monocarboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, pivalic acid; oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, adipic acid, etc. Saturated aliphatic dicarboxylic acids; unsaturated aliphatic carboxylic acids such as acrylic acid, propiolic acid, crotonic acid and cinnamic acid; benzoic acid, phthalic acid, isophthalic acid, terephthalic acid, naphthoic acid, toluic acid, cyclohexanecarboxylic acid, cyclohexane Examples thereof include carbocyclic carboxylic acids such as dicarboxylic acid; heterocyclic carboxylic acids such as furan carboxylic acid, thiophene carboxylic acid, nicotinic acid and isonicotinic acid. Moreover, the acid anhydrides [(R a CO) 2 O] and acid halides (R a COX, X represents a halogen atom) of these carboxylic acids are also included in the “carboxylic acids”.
「カルボキシ基のエステル」とは、カルボキシ基とアルコール類又はフェノール類とから形成されるエステルを示す。“Ester of carboxy group” refers to an ester formed from a carboxy group and alcohols or phenols.
「スルフィン酸基のエステル」とは、スルフィン酸基とアルコール類又はフェノール類とから形成されるエステルを示す。The “ester of sulfinic acid group” refers to an ester formed from a sulfinic acid group and alcohols or phenols.
「スルホン酸基のエステル」とは、スルホン酸基とアルコール類又はフェノール類とから形成されるエステルを示す。The “ester of sulfonic acid group” refers to an ester formed from a sulfonic acid group and alcohols or phenols.
「アルコール類」とは、RbOH(Rbは置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基等を示す)で示される飽和脂肪族系ヒドロキシ化合物、不飽和脂肪族系ヒドロキシ化合物等を示す。具体例として、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール等の飽和脂肪族系ヒドロキシ化合物;ビニルアルコール等の不飽和脂肪族系ヒドロキシ化合物;ベンジルアルコール、フェネチルアルコール等のアリール基で置換された飽和脂肪族系ヒドロキシ化合物等を示す。“Alcohols” means a saturated aliphatic hydroxy compound represented by R b OH (R b represents a lower alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, etc.), An unsaturated aliphatic hydroxy compound is shown. Specific examples include saturated aliphatic hydroxy compounds such as methanol, ethanol, propanol, butanol and isopropanol; unsaturated aliphatic hydroxy compounds such as vinyl alcohol; saturated aliphatic substituted with an aryl group such as benzyl alcohol and phenethyl alcohol. A system hydroxy compound etc. are shown.
「フェノール類」とは、RcOH(Rcは置換基を有してもよいアリール基等を示す)で示される炭素環系ヒドロキシ化合物等を示す。具体例として、フェノール、ナフトール、アントロール、フェナントロール等が挙げられる。“Phenols” refers to carbocyclic hydroxy compounds represented by R c OH (R c represents an aryl group or the like which may have a substituent). Specific examples include phenol, naphthol, anthrol, phenanthrol and the like.
「カルボキシ基のアミド」とは、カルボキシ基とアミン類とから形成される酸アミドを示す。The “amide of carboxy group” refers to an acid amide formed from a carboxy group and amines.
「スルフィン酸基のアミド」とは、スルフィン酸基とアミン類とから形成される酸アミドを示す。The “amide of sulfinic acid group” refers to an acid amide formed from a sulfinic acid group and amines.
「スルホン酸基のアミド」とは、スルホン酸基とアミン類から形成される酸アミドを示す。The “amide of sulfonic acid group” refers to an acid amide formed from a sulfonic acid group and amines.
「アミン類」とは、HNRdRe[RdとReは同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、複素環基等を示し、また、RcとRdとが一緒になって飽和環状アミンを形成してもよい]で示されるアンモニア、飽和脂肪族系アミン化合物、炭素環系アミン化合物、複素環系アミン化合物、飽和環状アミン化合物等を示す。具体例として、アンモニア;メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ペンチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、エチルメチルアミン等の飽和脂肪族系アミン化合物;ベンジルアミン等の置換基を有する飽和脂肪族系アミン化合物;フェニルアミン、ナフチルアミン、アントリルアミン、フェナントリルアミン、ジフェニルアミン、メチルフェニルアミン、エチルフェニルアミン、シクロヘキシルアミン等の炭素環系アミン化合物;フリルアミン、チエニルアミン、ピロリジルアミン、ピリジルアミン、キノリルアミン、メチルピリジルアミン等の複素環系アミン化合物;アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、4−メチルピペリジン等の飽和環状アミン化合物等を示す。“Amines” refers to HNR d R e [R d and R e are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group that may have a substituent, an aryl group that may have a substituent, a complex Ammonia, saturated aliphatic amine compound, carbocyclic amine compound, heterocyclic system represented by the following formulas: R c and R d may form a saturated cyclic amine together. An amine compound, a saturated cyclic amine compound, etc. are shown. Specific examples include ammonia; saturated aliphatic amine compounds such as methylamine, ethylamine, propylamine, pentylamine, dimethylamine, diethylamine, and ethylmethylamine; saturated aliphatic amine compounds having a substituent such as benzylamine; phenyl Carbocyclic amine compounds such as amine, naphthylamine, anthrylamine, phenanthrylamine, diphenylamine, methylphenylamine, ethylphenylamine, cyclohexylamine; furylamine, thienylamine, pyrrolidylamine, pyridylamine, quinolylamine, methylpyridyl Heterocyclic amine compounds such as amines; saturated cyclic amine compounds such as aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, 4-methylpiperidine and the like.
「置換基を有してもよい低級アルキル基」、「置換基を有してもよい低級アルケニル基」「置換基を有してもよい低級アルキニル基」、「置換基を有してもよい低級アルコキシ基」、「置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基」、「置換基を有してもよい低級アルケニルカルボニル基」、「置換基を有してもよい低級アルキニルカルボニル基」、「置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基」、「置換基を有してもよい低級アルケニルオキシルボニル基」、「置換基を有してもよい低級アルキニルオキシカルボニル基」、「置換基を有してもよい低級アルキルアミノカルボニル基」、及び/又は「置換基を有してもよい低級アルキルスルホニルオキシ基」とは、下記、α1群から選択される1又は複数個の置換基を有してもよい「低級アルキル基」、「低級アルケニル基」「低級アルキニル基」、「低級アルコキシ基」、「低級アルキルカルボニル基」、「低級アルケニルカルボニル基」、「低級アルキニルカルボニル基」、「低級アルコキシカルボニル基」、「低級アルケニルオキシルボニル基」、「低級アルキニルオキシカルボニル基」、「低級アルキルアミノカルボニル基」、又は「低級アルキルスルホニルオキシ基」を示す。“Optionally substituted lower alkyl group”, “optionally substituted lower alkenyl group” “optionally substituted lower alkynyl group”, “optionally substituted” “Lower alkoxy group”, “lower alkylcarbonyl group optionally having substituent”, “lower alkenylcarbonyl group optionally having substituent”, “lower alkynylcarbonyl group optionally having substituent”, “Optionally substituted lower alkoxycarbonyl group”, “optionally substituted lower alkenyloxycarbonyl group”, “optionally substituted lower alkynyloxycarbonyl group”, “substituted group” The “lower alkylaminocarbonyl group optionally having a substituent” and / or the “lower alkylsulfonyloxy group optionally having a substituent” means one or more substituents selected from the following α 1 group: Even if you have “Lower alkyl group”, “lower alkenyl group” “lower alkynyl group”, “lower alkoxy group”, “lower alkylcarbonyl group”, “lower alkenylcarbonyl group”, “lower alkynylcarbonyl group”, “lower alkoxycarbonyl group” , “Lower alkenyloxycarbonyl group”, “lower alkynyloxycarbonyl group”, “lower alkylaminocarbonyl group”, or “lower alkylsulfonyloxy group”.
[α1群]
ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、ハロゲン原子で置換されたアリール基、低級アルキル基で置換されたアリール基、ヒドロキシ基で置換されたアリール基、低級アルコキシ基で置換されたアリール基、複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、メルカプト基、メルカプト基のエステル、低級アルキルチオ基、低級アルケニルチオ基、低級アルキニルチオ基、低級シクロアルキルチオ基、アリールチオ基、複素環チオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基のアミド、アリールアミノ基、アリールアミノ基のアミド、複素環アミノ基、複素環アミノ基のアミド、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキニルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、複素環カルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、低級アルキニルオキシカルボニル基、低級シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、低級アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルフィン酸基、スルフィン酸基のエステル、スルフィン酸基のアミド、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル、スルホン酸基のアミド、ニトロ基、及びシアノ基。[Α 1 group]
A halogen atom, a lower cycloalkyl group, an aryl group, an aryl group substituted with a halogen atom, an aryl group substituted with a lower alkyl group, an aryl group substituted with a hydroxy group, an aryl group substituted with a lower alkoxy group, a complex A cyclic group, a hydroxy group, an ester of a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkoxy group substituted with a halogen atom, a lower alkenyloxy group, a lower alkynyloxy group, a lower cycloalkyloxy group, an aryloxy group, a heterocyclic oxy group, Mercapto group, ester of mercapto group, lower alkylthio group, lower alkenylthio group, lower alkynylthio group, lower cycloalkylthio group, arylthio group, heterocyclic thio group, amino group, amide of amino group, lower alkylamino group, lower alkyl Amido of amino group, arylami Group, arylamino group amide, heterocyclic amino group, heterocyclic amino group amide, formyl group, lower alkylcarbonyl group, lower alkenylcarbonyl group, lower alkynylcarbonyl group, lower cycloalkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, heterocyclic ring Carbonyl group, carboxy group, ester of carboxy group, amide of carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkenyloxycarbonyl group, lower alkynyloxycarbonyl group, lower cycloalkyloxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, heterocyclic oxycarbonyl group , Lower alkyl sulfinyl group, aryl sulfinyl group, lower alkyl sulfonyl group, aryl sulfonyl group, sulfinic acid group, sulfinic acid group ester, sulfinic acid group amide, sulfonic acid group Esters of a sulfonic acid group, an amide of a sulfonic acid group, a nitro group and a cyano group.
「置換基を有してもよい低級シクロアルキル基」、「置換基を有してもよいアリール基」、「置換基を有してもよい複素環基」、「置換基を有してもよい低級シクロアルキルカルボニル基」、「置換基を有してもよいアリールカルボニル基」、「置換基を有してもよい複素環カルボニル基」、「置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシカルボニル基」、「置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基」、「置換基を有してもよい複素環オキシカルボニル基」、「置換基を有してもよいアリールアミノカルボニル基」、及び/又は「置換基を有してもよい複素環アミノカルボニル基」とは、下記、β1群から選択される1又は複数個の置換基を有してもよい「低級シクロアルキル基」「アリール基」、「複素環基」、「低級シクロアルキルカルボニル基」、「アリールカルボニル基」、「複素環カルボニル基」、「低級シクロアルキルオキシカルボニル基」、「アリールオキシカルボニル基」、「複素環オキシカルボニル基」、「アリールアミノカルボニル基」、又は「複素環アミノカルボニル基」を示す。“Optionally substituted lower cycloalkyl group”, “optionally substituted aryl group”, “optionally substituted heterocyclic group”, “optionally substituted” Preferred lower cycloalkylcarbonyl group ”,“ optionally substituted arylcarbonyl group ”,“ optionally substituted heterocyclic carbonyl group ”,“ optionally substituted lower cycloalkyloxy ” “Carbonyl group”, “aryloxycarbonyl group optionally having substituent”, “heterocyclic oxycarbonyl group optionally having substituent”, “arylaminocarbonyl group optionally having substituent”, And / or “optionally substituted heterocyclic aminocarbonyl group” means “lower cycloalkyl group” which may have one or more substituents selected from the following β 1 group: Aryl group, heterocyclic group, lower cycl "Alkylcarbonyl group", "arylcarbonyl group", "heterocyclic carbonyl group", "lower cycloalkyloxycarbonyl group", "aryloxycarbonyl group", "heterocyclic oxycarbonyl group", "arylaminocarbonyl group", or "Heterocyclic aminocarbonyl group" is shown.
[β1群]
ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、カルボキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、メルカプト基、メルカプト基のエステル、低級アルキルチオ基、低級アルケニルチオ基、低級アルキニルチオ基、低級シクロアルキルチオ基、アリールチオ基、複素環チオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基のアミド、アリールアミノ基、アリールアミノ基のアミド、複素環アミノ基、複素環アミノ基のアミド、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキニルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、複素環カルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のアミド、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、低級アルキニルオキシカルボニル基、低級シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、低級アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルフィン酸基、スルフィン酸基のエステル、スルフィン酸基のアミド、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル、スルホン酸基のアミド、ニトロ基、シアノ基、アミノカルボニルオキシ基、低級アルキルアミノカルボニルオキシ基、及びアリールアミノカルボニルオキシ基。[Β 1 group]
Halogen atom, lower alkyl group, lower alkyl group substituted with halogen atom, lower alkyl group substituted with hydroxy group, lower alkyl group substituted with lower alkoxy group, lower alkyl group substituted with amino group, lower alkyl Lower alkyl group substituted by amino group, lower alkyl group substituted by carboxy group, lower alkyl group substituted by lower alkoxycarbonyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower cycloalkyl group, aryl group, heterocyclic ring Group, hydroxy group, ester of hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkoxy group substituted with halogen atom, lower alkenyloxy group, lower alkynyloxy group, lower cycloalkyloxy group, aryloxy group, heterocyclic oxy group, mercapto Group, mercapto group ester, lower alkyl Ruthio group, lower alkenylthio group, lower alkynylthio group, lower cycloalkylthio group, arylthio group, heterocyclic thio group, amino group, amino group amide, lower alkylamino group, lower alkylamino group amide, arylamino group, Amido of arylamino group, heterocyclic amino group, amide of heterocyclic amino group, formyl group, lower alkylcarbonyl group, lower alkenylcarbonyl group, lower alkynylcarbonyl group, lower cycloalkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, heterocyclic carbonyl group Carboxy group, amide of carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkenyloxycarbonyl group, lower alkynyloxycarbonyl group, lower cycloalkyloxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, heterocyclic oxycarbonyl group Lower alkyl sulfinyl group, aryl sulfinyl group, lower alkyl sulfonyl group, aryl sulfonyl group, sulfinic acid group, sulfinic acid group ester, sulfinic acid group amide, sulfonic acid group, sulfonic acid group ester, sulfonic acid group amide, A nitro group, a cyano group, an aminocarbonyloxy group, a lower alkylaminocarbonyloxy group, and an arylaminocarbonyloxy group.
本発明でいう「複数個の基」とは、夫々の基が同一であっても異なるものであってもよく、その個数は、1,2又は3個の場合が好ましく、特に2個の場合が好ましい。また、水素原子やハロゲン原子も「基」の概念に含まれる。 The “plural groups” as used in the present invention may be the same or different, and the number is preferably 1, 2 or 3, particularly 2 Is preferred. Further, a hydrogen atom and a halogen atom are also included in the concept of “group”.
本発明でいう「グルココルチコイド受容体モジュレーター」とは、グルココルチコイド受容体と結合することにより、医薬的作用を発現させるものをいう。例えば、グルココルチコイド受容体アゴニスト、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト等が挙げられる。 The “glucocorticoid receptor modulator” as used in the present invention refers to a substance that expresses a pharmaceutical action by binding to a glucocorticoid receptor. Examples include glucocorticoid receptor agonists, glucocorticoid receptor antagonists, and the like.
本発明化合物における「塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、1,2−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等との四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、2−アミノエタノール、2,2−イミノビス(エタノール)、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−2−D−ソルビトール、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール、プロカイン、N,N−ビス(フェニルメチル)−1,2−エタンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。 The “salt” in the compound of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and is a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or the like. , Acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, gluconic acid, glucoheptic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, hippuric acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, isethione Acid, lactobionic acid, oleic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid lauryl ester, methyl sulfate, naphthalenesulfonic acid, sulfosalicylic acid, etc. Salt of organic acid, quaternary ammonium salt with methyl bromide, methyl iodide, bromine ion, chloride ion, Salts with halogen ions such as urine ions, salts with alkali metals such as lithium, sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, metal salts with iron and zinc, salts with ammonia , Triethylenediamine, 2-aminoethanol, 2,2-iminobis (ethanol), 1-deoxy-1- (methylamino) -2-D-sorbitol, 2-amino-2- (hydroxymethyl) -1,3- Examples thereof include salts with organic amines such as propanediol, procaine and N, N-bis (phenylmethyl) -1,2-ethanediamine.
本発明化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。 When geometrical isomers or optical isomers exist in the compound of the present invention, these isomers are also included in the scope of the present invention.
また、本発明化合物は水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。 The compound of the present invention may take the form of a hydrate or a solvate.
本発明化合物にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明に含まれる。 When proton tautomerism exists in the compound of the present invention, those tautomers are also included in the present invention.
本発明化合物に結晶多形が存在する場合には、それらの結晶多形体も本発明に含まれる。
(a)本発明化合物における好ましい例として、一般式(1)で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。When crystalline polymorphs exist in the compound of the present invention, those crystalline polymorphs are also included in the present invention.
(A) As a preferable example in the compound of the present invention, in the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, a compound or a salt thereof in which each group is a group shown below is exemplified.
一般式(1)において、
(a1)環Xがベンゼン環又はピリジン環を示し;及び/又は、
(a2)R1がハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキルカルボニル基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示し;
R1が低級アルキル基又は低級アルコキシ基の場合、該低級アルキル基又は該低級アルコキシ基はハロゲン原子、アリール基、ハロゲン原子で置換されたアリール基、低級アルキル基で置換されたアリール基、ヒドロキシ基で置換されたアリール基、低級アルコキシ基で置換されたアリール基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ基及びカルボキシ基のエステルから選択される1又は複数個の基を置換基として有してもよく;及び/又は、
(a3)pが0〜3の整数を示し;
pが2又は3の場合、各R1は同一又は異なってもよく;及び/又は、
(a4)R2がハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル又は低級アルコキシ基を示し;及び/又は、
(a5)qが0〜2の整数を示し;
qが2の場合、各R2は同一又は異なってもよく;及び/又は、
(a6)R3が水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキニルカルボニル基又はアリールカルボニル基を示し;
R3が低級アルキル基又は低級アルキルカルボニル基の場合、該低級アルキル基又は該低級アルキルカルボニル基は1又は複数個のアリール基を置換基として有してもよく;
R3がアリール基又はアリールカルボニル基の場合、該アリール基又は該アリールカルボニル基はハロゲン原子及び低級アルキル基から選択される1又は複数個の基を置換基とし
て有してもよく;及び/又は、
(a7)R4及びR5がメチル基を示し;及び/又は、
(a8)R6がメチル基を示し;及び/又は、
(a9)Aが低級アルキレン基を示し;及び/又は、
(a10)R7がOR8、NR8R9又はSR8を示し;及び/又は、
(a11)R8が低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキニルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、複素環カルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、低級アルキニルオキシカルボニル基、低級シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルケニルスルホニル基、低級アルキニルスルホニル基、低級シクロアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、複素環スルホニル基、アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルケニルアミノカルボニル基、低級アルキニルアミノカルボニル基、低級シクロアルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基又は複素環アミノカルボニル基を示し;及び/又は、
(a12)R9が水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキニルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、複素環カルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、低級アルキニルオキシカルボニル基、低級シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルケニルスルホニル基、低級アルキニルスルホニル基、低級シクロアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、複素環スルホニル基、アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルケニルアミノカルボニル基、低級アルキニルアミノカルボニル基、低級シクロアルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基又は複素環アミノカルボニル基を示し;及び/又は、
(a13)R8又はR9が低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキニルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、低級アルキニルオキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルケニルスルホニル基、低級アルキニルスルホニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルケニルアミノカルボニル基又は低級アルキニルアミノカルボニル基の場合、該低級アルキル基、該低級アルケニル基、該低級アルキニル基、該低級アルキルカルボニル基、該低級アルケニルカルボニル基、該低級アルキニルカルボニル基、該低級アルコキシカルボニル基、該低級アルケニルオキシカルボニル基、該低級アルキニルオキシカルボニル基、該低級アルキルスルホニル基、該低級アルケニルスルホニル基、該低級アルキニルスルホニル基、該低級アルキルアミノカルボニル基、該低級アルケニルアミノカルボニル基又は該低級アルキニルアミノカルボニル基はハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、メルカプト基、メルカプト基のエステル、低級アルキルチオ基、低級アルケニルチオ基、低級アルキニルチオ基、低級シクロアルキルチオ基、アリールチオ基、複素環チオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基のアミド、アリールアミノ基、アリールアミノ基のアミド、複素環アミノ基、複素環アミノ基のアミド、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキニルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、複素環カルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のアミド、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、低級アルキニルオキシカルボニル基、低級シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、低級アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルフィン酸基、スルフィン酸基のエステル、スルフィン酸基のアミド、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル、スルホン酸基のアミド、ニトロ基及びシアノ基から選択される1又は複数個の基を置換基として有してもよく;及び/又は、
(a14)R8又はR9が低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、複素環カルボニル基、低級シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、低級シクロアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、複素環スルホニル基、低級シクロアルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基又は複素環アミノカルボニル基の場合、該低級シクロアルキル基、該アリール基、該複素環基、該低級シクロアルキルカルボニル基、該アリールカルボニル基、該複素環カルボニル基、該低級シクロアルキルオキシカルボニル基、該アリールオキシカルボニル基、該複素環オキシカルボニル基、該低級シクロアルキルスルホニル基、該アリールスルホニル基、該複素環スルホニル基、該低級シクロアルキルアミノカルボニル基、該アリールアミノカルボニル基又は該複素環アミノカルボニル基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、カルボキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、メルカプト基、メルカプト基のエステル、低級アルキルチオ基、低級アルケニルチオ基、低級アルキニルチオ基、低級シクロアルキルチオ基、アリールチオ基、複素環チオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基のアミド、アリールアミノ基、アリールアミノ基のアミド、複素環アミノ基、複素環アミノ基のアミド、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキニルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、複素環カルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のアミド、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、低級アルキニルオキシカルボニル基、低級シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、低級アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルフィン酸基、スルフィン酸基のエステル、スルフィン酸基のアミド、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル、スルホン酸基のアミド、ニトロ基、シアノ基、アミノカルボニルオキシ基低級アルキルアミノカルボニルオキシ基及びアリールアミノカルボニルオキシ基から選択される1又は複数個の基を置換基として有してもよく;及び/又は、
(a15)また、R7がNR8R9の場合、R8とR9が一緒になって、5又は6員の含窒素複素環を形成してもよい。
In general formula (1),
(A1) Ring X represents a benzene ring or a pyridine ring; and / or
(A2) R 1 represents a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group, a lower alkylcarbonyl group, an amino group, a nitro group, or a cyano group;
When R 1 is a lower alkyl group or a lower alkoxy group, the lower alkyl group or the lower alkoxy group is a halogen atom, an aryl group, an aryl group substituted with a halogen atom, an aryl group substituted with a lower alkyl group, a hydroxy group One or more groups selected from aryl groups substituted with, aryl groups substituted with lower alkoxy groups, hydroxy groups, hydroxy group esters, lower alkoxy groups, aryloxy groups, carboxy groups and carboxy group esters As a substituent; and / or
(A3) p represents an integer of 0 to 3;
When p is 2 or 3, each R 1 may be the same or different; and / or
(A4) R 2 represents a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, an ester of a hydroxy group or a lower alkoxy group; and / or
(A5) q represents an integer of 0 to 2;
When q is 2, each R 2 may be the same or different; and / or
(A6) R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an aryl group, a lower alkylcarbonyl group, a lower alkenylcarbonyl group, a lower alkynylcarbonyl group or an arylcarbonyl group;
When R 3 is a lower alkyl group or a lower alkylcarbonyl group, the lower alkyl group or the lower alkylcarbonyl group may have one or more aryl groups as a substituent;
When R 3 is an aryl group or an arylcarbonyl group, the aryl group or the arylcarbonyl group may have one or more groups selected from a halogen atom and a lower alkyl group as a substituent; and / or ,
(A7) R 4 and R 5 represent a methyl group; and / or
(A8) R 6 represents a methyl group; and / or
(A9) A represents a lower alkylene group ; and / or
(A10) R 7 represents OR 8 , NR 8 R 9 or SR 8 ; and / or
(A11) R 8 is a lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower cycloalkyl group, aryl group, heterocyclic group, formyl group, lower alkylcarbonyl group, lower alkenylcarbonyl group, lower alkynylcarbonyl group, lower cyclo Alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, heterocyclic carbonyl group, carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkenyloxycarbonyl group, lower alkynyloxycarbonyl group, lower cycloalkyloxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, heterocyclic oxycarbonyl group Lower alkylsulfonyl group, lower alkenylsulfonyl group, lower alkynylsulfonyl group, lower cycloalkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, heterocyclic sulfonyl group, aminocarbonyl group, lower alkyl Represents a killaminocarbonyl group, a lower alkenylaminocarbonyl group, a lower alkynylaminocarbonyl group, a lower cycloalkylaminocarbonyl group, an arylaminocarbonyl group or a heterocyclic aminocarbonyl group; and / or
(A12) R 9 is a hydrogen atom, lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower cycloalkyl group, aryl group, heterocyclic group, formyl group, lower alkylcarbonyl group, lower alkenylcarbonyl group, lower alkynylcarbonyl group , Lower cycloalkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, heterocyclic carbonyl group, carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkenyloxycarbonyl group, lower alkynyloxycarbonyl group, lower cycloalkyloxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, heterocyclic ring Oxycarbonyl group, lower alkylsulfonyl group, lower alkenylsulfonyl group, lower alkynylsulfonyl group, lower cycloalkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, heterocyclic sulfonyl group, aminocarbonyl group Represents a lower alkylaminocarbonyl group, a lower alkenylaminocarbonyl group, a lower alkynylaminocarbonyl group, a lower cycloalkylaminocarbonyl group, an arylaminocarbonyl group or a heterocyclic aminocarbonyl group; and / or
(A13) R 8 or R 9 is a lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower alkylcarbonyl group, lower alkenylcarbonyl group, lower alkynylcarbonyl group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkenyloxycarbonyl group, lower alkynyloxy In the case of a carbonyl group, a lower alkylsulfonyl group, a lower alkenylsulfonyl group, a lower alkynylsulfonyl group, a lower alkylaminocarbonyl group, a lower alkenylaminocarbonyl group or a lower alkynylaminocarbonyl group, the lower alkyl group, the lower alkenyl group, the lower An alkynyl group, the lower alkylcarbonyl group, the lower alkenylcarbonyl group, the lower alkynylcarbonyl group, the lower alkoxycarbonyl group, the lower alkenyloxycarbonyl group, the lower alkyl A quinyloxycarbonyl group, the lower alkylsulfonyl group, the lower alkenylsulfonyl group, the lower alkynylsulfonyl group, the lower alkylaminocarbonyl group, the lower alkenylaminocarbonyl group, or the lower alkynylaminocarbonyl group are each a halogen atom, Alkyl group, aryl group, heterocyclic group, hydroxy group, ester of hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkoxy group substituted with halogen atom, lower alkenyloxy group, lower alkynyloxy group, lower cycloalkyloxy group, aryloxy Group, heterocyclic oxy group, mercapto group, mercapto group ester, lower alkylthio group, lower alkenylthio group, lower alkynylthio group, lower cycloalkylthio group, arylthio group, heterocyclic thio group, amino group, amino group Amide, lower alkylamino group, lower alkylamino group amide, arylamino group, arylamino group amide, heterocyclic amino group, heterocyclic amino group amide, formyl group, lower alkylcarbonyl group, lower alkenylcarbonyl group, lower Alkynylcarbonyl group, lower cycloalkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, heterocyclic carbonyl group, carboxy group, carboxy amide, lower alkoxycarbonyl group, lower alkenyloxycarbonyl group, lower alkynyloxycarbonyl group, lower cycloalkyloxycarbonyl group , Aryloxycarbonyl group, heterocyclic oxycarbonyl group, lower alkylsulfinyl group, arylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, sulfinic acid group, sulfinic acid group One or more groups selected from esters, amides of sulfinic acid groups, sulfonic acid groups, esters of sulfonic acid groups, amides of sulfonic acid groups, nitro groups, and cyano groups may be substituted; and Or
(A14) R 8 or R 9 is a lower cycloalkyl group, aryl group, heterocyclic group, lower cycloalkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, heterocyclic carbonyl group, lower cycloalkyloxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, heterocyclic ring In the case of oxycarbonyl group, lower cycloalkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, heterocyclic sulfonyl group, lower cycloalkylaminocarbonyl group, arylaminocarbonyl group or heterocyclic aminocarbonyl group, the lower cycloalkyl group, aryl group, Heterocyclic group, lower cycloalkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, heterocyclic carbonyl group, lower cycloalkyloxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, heterocyclic oxycarbonyl group, lower cycloalkylsulfonyl group Group, arylsulfonyl group, heterocyclic sulfonyl group, lower cycloalkylaminocarbonyl group, arylaminocarbonyl group or heterocyclic aminocarbonyl group is a halogen atom, lower alkyl group, lower alkyl group substituted by halogen atom A lower alkyl group substituted with a hydroxy group, a lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group, a lower alkyl group substituted with an amino group, a lower alkyl group substituted with a lower alkylamino group, or a carboxy group Lower alkyl group, lower alkyl group substituted by lower alkoxycarbonyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower cycloalkyl group, aryl group, heterocyclic group, hydroxy group, hydroxy group ester, lower alkoxy group, halogen atom A lower alkoxy group substituted with Lucenyloxy group, lower alkynyloxy group, lower cycloalkyloxy group, aryloxy group, heterocyclic oxy group, mercapto group, mercapto group ester, lower alkylthio group, lower alkenylthio group, lower alkynylthio group, lower cycloalkylthio group, Arylthio group, heterocyclic thio group, amino group, amide of amino group, lower alkylamino group, amide of lower alkylamino group, arylamino group, amide of arylamino group, heterocyclic amino group, amide of heterocyclic amino group, Formyl group, lower alkylcarbonyl group, lower alkenylcarbonyl group, lower alkynylcarbonyl group, lower cycloalkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, heterocyclic carbonyl group, carboxy group, carboxy group amide, lower alkoxycarbonyl group, lower alkyl group Nyloxycarbonyl group, lower alkynyloxycarbonyl group, lower cycloalkyloxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, heterocyclic oxycarbonyl group, lower alkylsulfinyl group, arylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, sulfinic acid group Sulfinic acid group ester, sulfinic acid group amide, sulfonic acid group, sulfonic acid group ester, sulfonic acid group amide, nitro group, cyano group, aminocarbonyloxy group lower alkylaminocarbonyloxy group and arylaminocarbonyloxy May have one or more groups selected from the group as substituents; and / or
(A15) When R 7 is NR 8 R 9 , R 8 and R 9 may be combined to form a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocycle.
すなわち、一般式(1)で示される化合物において、上記(a1)、(a2)、(a3)、(a4)、(a5)、(a6)、(a7)、(a8)、(a9)、(a10)、(a11)、(a12)、(a13)、(a14)及び(a15)から選択される1又は2以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。
(b)本発明化合物におけるより好ましい例として、一般式(1)で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。That is, in the compound represented by the general formula (1), the above (a1), (a2), (a3), (a4), (a5), (a6), (a7), (a8), (a9), Examples thereof include compounds composed of one or more combinations selected from (a10), (a11), (a12), (a13), (a14) and (a15), or salts thereof.
(B) As a more preferable example in this invention compound, the compound or its salt in which each group is a group shown below in the compound or its salt shown by General formula (1) is mentioned.
一般式(1)において、
(b1)環Xがベンゼン環又はピリジン環を示し;及び/又は、
(b2)R1がハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキルカルボニル基、アミノ基又はニトロ基を示し、
R1が低級アルキル基又は低級アルコキシ基の場合、該低級アルキル基又は該低級アルコキシ基はハロゲン原子、アリール基、ハロゲン原子で置換されたアリール基、低級アルキル基で置換されたアリール基、低級アルコキシ基で置換されたアリール基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ基及びカルボキシ基のエステルから選択される1又は複数個の基を置換基として有してもよく;及び/又は、
(b3)pが0〜3の整数を示し;
pが2又は3の場合、各R1は同一又は異なってもよく;及び/又は、
(b4)R2がハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を示し;及び/又は、
(b5)qが0〜2の整数を示し;
qが2の場合、各R2は同一又は異なってもよく;及び/又は、
(b6)R3が水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基又はアリールカルボニル基を示し;
R3が低級アルキル基又は低級アルキルカルボニル基の場合、該低級アルキル基又は該低級アルキルカルボニル基は1又は複数個のアリール基を置換基として有してもよく;
R3がアリール基又はアリールカルボニル基の場合、該アリール基又は該アリールカルボニル基はハロゲン原子及び低級アルキル基から選択される1又は複数個の基を置換基とし
て有してもよく;及び/又は、
(b7)R4及びR5がメチル基を示し;及び/又は、
(b8)R6がメチル基を示し;及び/又は、
(b9)Aが低級アルキレン基を示し;及び/又は、
(b10)R7がOR8、NR8R9又はSR8を示し;及び/又は、
(b11)R8が低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキニルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又は複素環カルボニル基を示し;及び/又は、
(b12)R9が水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキニルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又は複素環カルボニル基を示し;及び/又は、
(b13)R8又はR9が低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基又は低級アルキニルカルボニル基の場合、該低級アルキル基、該低級アルケニル基、該低級アルキニル基、該低級アルキルカルボニル基、該低級アルケニルカルボニル基又は該低級アルキニルカルボニル基はアリール基、ヒドロキシ基及び低級アルコキシ基から選択される1又は複数個の基を置換基として有してもよく;及び/又は、
(b14)R8又はR9が低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又は複素環カルボニル基の場合、該低級シクロアルキル基、該アリール基、該複素環基、該低級シクロアルキルカルボニル基、該アリールカルボニル基又は該複素環カルボニル基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、カルボキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基のアミド、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のアミド、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、アミノカルボニルオキシ基及び低級アルキルアミノカルボニルオキシ基から選択される1又は複数個の基を置換基として有してもよく;及び/又は、
(b15)また、R7がNR8R9の場合、R8とR9が一緒になって、5又は6員の含窒素複素環を形成してもよい。
In general formula (1),
(B1) Ring X represents a benzene ring or a pyridine ring; and / or
(B2) R 1 represents a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group, a lower alkylcarbonyl group, an amino group or a nitro group,
When R 1 is a lower alkyl group or a lower alkoxy group, the lower alkyl group or the lower alkoxy group is a halogen atom, an aryl group, an aryl group substituted with a halogen atom, an aryl group substituted with a lower alkyl group, a lower alkoxy group One or more groups selected from an aryl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, an aryloxy group, a carboxy group and an ester of a carboxy group substituted with a group may be present as a substituent; and / or
(B3) p represents an integer of 0 to 3;
When p is 2 or 3, each R 1 may be the same or different; and / or
(B4) R 2 represents a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group or a lower alkoxy group; and / or
(B5) q represents an integer of 0 to 2;
When q is 2, each R 2 may be the same or different; and / or
(B6) R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, an aryl group, a lower alkylcarbonyl group, a lower alkenylcarbonyl group or an arylcarbonyl group;
When R 3 is a lower alkyl group or a lower alkylcarbonyl group, the lower alkyl group or the lower alkylcarbonyl group may have one or more aryl groups as a substituent;
When R 3 is an aryl group or an arylcarbonyl group, the aryl group or the arylcarbonyl group may have one or more groups selected from a halogen atom and a lower alkyl group as a substituent; and / or ,
(B7) R 4 and R 5 represent a methyl group; and / or
(B8) R 6 represents a methyl group; and / or
(B9) A represents a lower alkylene group ; and / or
(B10) R 7 represents OR 8 , NR 8 R 9 or SR 8 ; and / or
(B11) R 8 is a lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower cycloalkyl group, aryl group, heterocyclic group, lower alkylcarbonyl group, lower alkenylcarbonyl group, lower alkynylcarbonyl group, lower cycloalkylcarbonyl group Represents an arylcarbonyl group or a heterocyclic carbonyl group; and / or
(B12) R 9 is a hydrogen atom, lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower cycloalkyl group, aryl group, heterocyclic group, lower alkylcarbonyl group, lower alkenylcarbonyl group, lower alkynylcarbonyl group, lower cyclo Represents an alkylcarbonyl group, an arylcarbonyl group or a heterocyclic carbonyl group; and / or
(B13) When R 8 or R 9 is a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkylcarbonyl group, a lower alkenylcarbonyl group or a lower alkynylcarbonyl group, the lower alkyl group, the lower alkenyl group, the lower The alkynyl group, the lower alkylcarbonyl group, the lower alkenylcarbonyl group or the lower alkynylcarbonyl group may have one or more groups selected from an aryl group, a hydroxy group and a lower alkoxy group as a substituent; And / or
(B14) When R 8 or R 9 is a lower cycloalkyl group, aryl group, heterocyclic group, lower cycloalkylcarbonyl group, arylcarbonyl group or heterocyclic carbonyl group, the lower cycloalkyl group, aryl group, A cyclic group, the lower cycloalkylcarbonyl group, the arylcarbonyl group or the heterocyclic carbonyl group is a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted with a halogen atom, a lower alkyl group substituted with a hydroxy group, a lower alkoxy group; Lower alkyl group substituted with a group, lower alkyl group substituted with an amino group, lower alkyl group substituted with a lower alkylamino group, lower alkyl group substituted with a carboxy group, lower substituted with a lower alkoxycarbonyl group Alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, aryl group, Ring group, hydroxy group, ester of hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkoxy group substituted with halogen atom, aryloxy group, mercapto group, lower alkylthio group, amino group, amino group amide, lower alkylamino group, lower group 1 or selected from amide of alkylamino group, formyl group, lower alkylcarbonyl group, carboxy group, amide of carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, nitro group, cyano group, aminocarbonyloxy group and lower alkylaminocarbonyloxy group May have multiple groups as substituents; and / or
(B15) When R 7 is NR 8 R 9 , R 8 and R 9 may be combined to form a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocycle.
すなわち、一般式(1)で示される化合物において、上記(b1)、(b2)、(b3)、(b4)、(b5)、(b6)、(b7)、(b8)、(b9)、(b10)、(b11)、(b12)、(b13)、(b14)及び(b15)から選択される1又は2以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。 That is, in the compound represented by the general formula (1), the above (b1), (b2), (b3), (b4), (b5), (b6), (b7), (b8), (b9), Examples thereof include compounds consisting of one or more combinations selected from (b10), (b11), (b12), (b13), (b14) and (b15), or salts thereof.
(c)本発明化合物におけるさらに好ましい例として、一般式(1)で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。(C) As a further preferred example of the compound of the present invention, in the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, a compound or a salt thereof in which each group is a group shown below.
一般式(1)において、
(c1)環Xがベンゼン環又はピリジン環を示し;及び/又は
(c2)R1がハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキルカルボニル基、アミノ基又はニトロ基を示し;
R1が低級アルキル基又は低級アルコキシ基の場合、該低級アルキル基又は低級アルコキシ基はハロゲン原子、アリール基、ハロゲン原子で置換されたアリール基、低級アルキル基で置換されたアリール基、低級アルコキシ基で置換されたアリール基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基及びカルボキシ基のエステルから選択される1又は複数個の基を置換基として有してもよく;
;及び/又は
(c3)pが0〜3の整数を示し;
pが2又は3の場合、各R1は同一又は異なってもよく;及び/又は
(c4)R2がハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し;及び/又は
(c5)qが0又は1を示し;及び/又は
(c6)R3が水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基又はアリールカルボニル基を示し;
R3が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基は1又は複数個のアリール基を置換基として有してもよく;
R3がアリールカルボニル基の場合、該アリールカルボニル基はハロゲン原子、及び低級アルキル基から選択される1又は複数個の基を置換基として有してもよく;及び/又は
(c7)R4及びR5がメチル基を示し;及び/又は
(c8)R6がメチル基を示し;及び/又は
(c9)Aが低級アルキレン基を示し;及び/又は
(c10)R7がOR8、NR8R9又はSR8を示し;及び/又は
(c11)R8が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又は複素環カルボニル基を示し;及び/又は
(c12)R9が水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、アリールカルボニル基又は複素環カルボニル基を示し;及び/又は
(c13)R8又はR9が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基は低級アルコキシ基及びアリール基から選択される1又は複数個の基を置換基として有してもよく;及び/又は
(c14)R8又はR9がアリール基、アリールカルボニル基又は複素環カルボニル基の場合、該アリール基、該アリールカルボニル基又は該複素環カルボニル基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、カルボキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、アリールオキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基のアミド、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のアミド、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基及び低級アルキルアミノカルボニルオキシ基から選択される1又は複数個の基で置換されていてもよく;及び/又は
(c15)また、R7がNR8R9の場合、R8とR9が一緒になって、5又は6員の含窒素複素環を形成してもよい。
In general formula (1),
(C1) Ring X represents a benzene ring or a pyridine ring; and / or (c2) R 1 is a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group, a lower alkylcarbonyl group, an amino group, or Indicates a nitro group;
When R 1 is a lower alkyl group or a lower alkoxy group, the lower alkyl group or lower alkoxy group is a halogen atom, an aryl group, an aryl group substituted with a halogen atom, an aryl group substituted with a lower alkyl group, or a lower alkoxy group 1 or a plurality of groups selected from an ester of an aryl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group and a carboxy group substituted with may be substituted.
And / or (c3) p represents an integer of 0 to 3;
when p is 2 or 3, each R 1 may be the same or different; and / or (c4) R 2 represents a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group; and / or (c5) q is 0 And / or (c6) R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkylcarbonyl group, a lower alkenylcarbonyl group or an arylcarbonyl group;
When R 3 is a lower alkyl group, the lower alkyl group may have one or more aryl groups as substituents;
When R 3 is an arylcarbonyl group, the arylcarbonyl group may have one or more groups selected from a halogen atom and a lower alkyl group as a substituent; and / or (c7) R 4 and R 5 represents a methyl group; and / or (c8) R 6 represents a methyl group; and / or (c9) A represents a lower alkylene group ; and / or (c10) R 7 represents OR 8 or NR 8 shows the R 9 or SR 8; and / or (c11) R 8 is a lower alkyl group, lower cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a lower alkylcarbonyl group, a lower alkenylcarbonyl group, a lower cycloalkylcarbonyl group, an aryl A carbonyl group or a heterocyclic carbonyl group; and / or (c12) where R 9 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic ring A group, an arylcarbonyl group or a heterocyclic carbonyl group; and / or (c13) when R 8 or R 9 is a lower alkyl group, the lower alkyl group is one or more selected from a lower alkoxy group and an aryl group And / or (c14) when R 8 or R 9 is an aryl group, an arylcarbonyl group or a heterocyclic carbonyl group, the aryl group, the arylcarbonyl group or the heterocyclic ring The carbonyl group is a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted with a halogen atom, a lower alkyl group substituted with a hydroxy group, a lower alkyl group substituted with an amino group, or a lower alkyl substituted with a lower alkylamino group. Group, lower alkyl group substituted with carboxy group, lower alkyl group substituted with lower alkoxycarbonyl group, Primary alkenyl group, lower alkynyl group, aryl group, hydroxy group, ester of hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkoxy group substituted with halogen atom, aryloxy group, lower alkylthio group, amino group, amide of amino group, lower 1 or selected from alkylamino group, amide of lower alkylamino group, formyl group, lower alkylcarbonyl group, carboxy group, amide of carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, nitro group, cyano group and lower alkylaminocarbonyloxy group And / or (c15), and when R 7 is NR 8 R 9 , R 8 and R 9 are taken together to form a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocycle May be formed.
すなわち、一般式(1)で示される化合物において、上記(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、(c6)、(c7)、(c8)、(c9)、(c10)、(c11)、(c12)、(c13)、(c14)及び(c15)から選択される1又は2以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。 That is, in the compound represented by the general formula (1), the above (c1), (c2), (c3), (c4), (c5), (c6), (c7), (c8), (c9), Examples thereof include compounds composed of one or more combinations selected from (c10), (c11), (c12), (c13), (c14) and (c15), or salts thereof.
(d)本発明化合物におけるさらに好ましい例として、一般式(1)で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。(D) As a further preferred example of the compound of the present invention, in the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, a compound or a salt thereof in which each group is a group shown below is exemplified.
一般式(1)において、
(d1)環Xがベンゼン環を示し;及び/又は
(d2)R1がハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、アミノ基又はニトロ基を示し;
R1が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基は1又は複数個のハロゲン原子を置換基として有してもよく;
R1が低級アルコキシ基の場合、該低級アルコキシ基はアリール基、ハロゲン原子で置換されたアリール基、低級アルキル基で置換されたアリール基、低級アルコキシ基で置換されたアリール基及び低級アルコキシ基から選択される1又は複数個の基を置換基として有してもよく;及び/又は
(d3)pが2又は3を示し、この時、各R1は同一又は異なってもよく;及び/又は
(d4)R2がハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し;及び/又は
(d5)qが0又は1を示し;及び/又は
(d6)R3が水素原子を示し;及び/又は
(d7)R4及びR5がメチル基を示し;及び/又は
(d8)R6がメチル基を示し;及び/又は
(d9)Aが低級アルキレン基を示し;及び/又は
(d10)R7がOR8、NR8R9又はSR8を示し;及び/又は
(d11)R8がアリール基、アリールカルボニル基又は複素環カルボニル基を示し;及び/又は
(d12)R9が水素原子又は低級アルキル基を示し;及び/又は
(d13)R8がアリール基、アリールカルボニル基又は複素環カルボニル基の場合、該アリール基、該アリールカルボニル基又は該複素環カルボニル基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、カルボキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、アリールオキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基のアミド、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のアミド、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基及び低級アルキルアミノカルボニルオキシ基から選択される1又は複数個の基を置換基として有してもよい。
In general formula (1),
(D1) Ring X represents a benzene ring; and / or (d2) R 1 represents a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group, an amino group, or a nitro group;
When R 1 is a lower alkyl group, the lower alkyl group may have one or more halogen atoms as substituents;
When R 1 is a lower alkoxy group, the lower alkoxy group includes an aryl group, an aryl group substituted with a halogen atom, an aryl group substituted with a lower alkyl group, an aryl group substituted with a lower alkoxy group, and a lower alkoxy group. May have one or more selected groups as substituents; and / or (d3) p represents 2 or 3, wherein each R 1 may be the same or different; and / or (D4) R 2 represents a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group; and / or (d5) q represents 0 or 1; and / or (d6) R 3 represents a hydrogen atom; and / or (D7) R 4 and R 5 represent a methyl group; and / or (d8) R 6 represents a methyl group; and / or (d9) A represents a lower alkylene group; and / or (d10) R 7 Is OR 8 , NR 8 R 9 or SR 8 ; and / or (d11) R 8 represents an aryl group, an arylcarbonyl group or a heterocyclic carbonyl group; and / or (d12) R 9 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; And / or (d13) when R 8 is an aryl group, arylcarbonyl group or heterocyclic carbonyl group, the aryl group, arylcarbonyl group or heterocyclic carbonyl group is substituted with a halogen atom, a lower alkyl group or a halogen atom. Lower alkyl group, lower alkyl group substituted with hydroxy group, lower alkyl group substituted with amino group, lower alkyl group substituted with lower alkylamino group, lower alkyl group substituted with carboxy group, lower alkoxycarbonyl Group-substituted lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, aryl group, hydride Roxy group, ester of hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkoxy group substituted with halogen atom, aryloxy group, lower alkylthio group, amino group, amino group amide, lower alkylamino group, lower alkylamino group amide, A substituent having one or more groups selected from a formyl group, a lower alkylcarbonyl group, a carboxy group, an amide of a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a nitro group, a cyano group, and a lower alkylaminocarbonyloxy group; Also good.
すなわち、一般式(1)で示される化合物において、上記(d1)、(d2)、(d3)、(d4)、(d5)、(d6)、(d7)、(d8)、(d9)、(d10)、(d11)、(d12)及び(d13)から選択される1又は2以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。 That is, in the compound represented by the general formula (1), the above (d1), (d2), (d3), (d4), (d5), (d6), (d7), (d8), (d9), Examples thereof include compounds consisting of one or more combinations selected from (d10), (d11), (d12) and (d13), or salts thereof.
(e)本発明化合物におけるさらに好ましい例として、下記の条件を充足する化合物又はその塩が挙げられる。(E) Further preferred examples of the compound of the present invention include compounds that satisfy the following conditions or salts thereof.
一般式(1)において、R7がOR8であり及び上記(a)、(b)、(c)及び/又は(d)の条件を充足する化合物又はその塩が好ましく、その時、R8がフェニル基、フェニルカルボニル基又はチオフェンカルボニル基である化合物である化合物又はその塩が特に好ましい。In the general formula (1), R 7 is OR 8 and above (a), (b), preferably the compound or a salt thereof satisfies the condition of (c) and / or (d), at that time, R 8 is A compound which is a compound which is a phenyl group, a phenylcarbonyl group or a thiophenecarbonyl group or a salt thereof is particularly preferable.
尚、このR8は置換基を有してもよく、R8がフェニル基の場合、そのフェニル基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、カルボキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基のアミド、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のアミド、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基及びシアノ基から選択される1又は複数個の基(特に1、2又は3個の基)で置換されていてもよく、R8がフェニルカルボニル基の場合、そのフェニルカルボニル基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、アリールオキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルカルボニル基、ニトロ基及びシアノ基から選択される1又は複数個の基(特に1、2又は3個の基)で置換されていてもよく、また、チオフェンカルボニル基の場合、そのチオフェンカルボニル基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、アリール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基のアミド及び低級アルキルカルボニル基から選択される1又は複数個の基(特に1、2又は3個の基)で置換されていてもよい。R 8 may have a substituent. When R 8 is a phenyl group, the phenyl group is substituted with a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted with a halogen atom, or a hydroxy group. Lower alkyl group, lower alkyl group substituted with lower alkylamino group, lower alkyl group substituted with carboxy group, lower alkyl group substituted with lower alkoxycarbonyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, aryl group, Hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkylthio group, amino group, amino group amide, lower alkylamino group, lower alkylamino group amide, formyl group, lower alkylcarbonyl group, carboxy group, carboxy group amide, lower alkoxycarbonyl One or more groups selected from a group, a nitro group and a cyano group ( May be substituted with one, two or three groups), when R 8 is a phenyl group, the phenyl group are halogen atom, lower alkyl group, a lower alkyl group substituted with a halogen atom, Lower alkyl group substituted by hydroxy group, aryl group, hydroxy group, ester of hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkoxy group substituted by halogen atom, aryloxy group, lower alkylthio group, amino group, lower alkylamino group , A lower alkylcarbonyl group, a nitro group and a cyano group may be substituted with one or more groups (especially 1, 2 or 3 groups). In the case of a thiophenecarbonyl group, the thiophene The carbonyl group is a halogen atom, a lower alkyl group, an aryl group, a lower alkoxy group, a lower alkyl group. Group, may be substituted with 1 or more groups selected from amide, and lower alkyl carbonyl group of the amino group (especially two or three groups).
(f)本発明化合物におけるさらに別の好ましい例として、下記の条件を充足する化合物又はその塩が挙げられる。(F) Another preferred example of the compound of the present invention includes a compound that satisfies the following conditions or a salt thereof.
一般式(1)において、R7がNR8R9であり及び上記(a)、(b)、(c)及び/又は(d)の条件を充足する化合物又はその塩が好ましく、その時、R8がフェニル基である化合物である化合物又はその塩が特に好ましい。In the general formula (1), R 7 is NR 8 R 9 and a compound or a salt thereof satisfying the above conditions (a), (b), (c) and / or (d) is preferable. A compound or a salt thereof, in which 8 is a phenyl group, is particularly preferable.
尚、このR8は置換基を有してもよく、R8がフェニル基の場合、そのフェニル基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、複素環基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基のアミド、低級アルキルアミノカルボニルオキシ基及びシアノ基から選択される1又は複数個の基(特に1、2又は3個の基)で置換されていてもよい。R 8 may have a substituent. When R 8 is a phenyl group, the phenyl group may be a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted with a hydroxy group, a heterocyclic group, a lower group. One or more groups selected from an alkoxy group, a lower alkylthio group, an amide of an amino group, a lower alkylamino group, an amide of a lower alkylamino group, a lower alkylaminocarbonyloxy group and a cyano group (particularly 1, 2 or 3) Number of groups).
(g)本発明化合物におけるさらに別の好ましい例として、下記の条件を充足する化合物又はその塩が挙げられる。(G) Another preferred example of the compound of the present invention includes a compound satisfying the following conditions or a salt thereof.
一般式(1)において、R7がSR8であり及び上記(a)、(b)、(c)及び/又は(d)の条件を充足する化合物又はその塩が好ましい。In the general formula (1), R 7 is SR 8 and a compound or a salt thereof satisfying the above conditions (a), (b), (c) and / or (d) is preferable.
(h)本発明化合物におけるなおさらに好ましい例として、下記の条件を充足する化合物又はその塩が挙げられる。(H) Still more preferred examples of the compound of the present invention include compounds that satisfy the following conditions or salts thereof.
一般式(1)において、環Xがベンゼン環であり及び上記(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)及び/又は(g)の条件を充足する化合物又はその塩。 In the general formula (1), the ring X is a benzene ring and satisfies the conditions (a), (b), (c), (d), (e), (f) and / or (g). Compound or salt thereof.
(i)本発明化合物におけるなおさらに好ましい例として、下記の条件を充足する化合物又はその塩が挙げられる。(I) Still more preferred examples of the compound of the present invention include compounds that satisfy the following conditions or salts thereof.
一般式(1)において、Aがメチレン基であり及び上記(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)及び/又は(h)の条件を充足する化合物又はその塩が挙げられる。
In the general formula (1), A is a methylene group, and the above conditions (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) and / or (h) Ru include a compound or a salt thereof satisfies.
(j)本発明化合物におけるなおさらに好ましい例として、下記の条件を充足する化合物又はその塩が挙げられる。(J) Still more preferred examples of the compound of the present invention include compounds that satisfy the following conditions or salts thereof.
一般式(1)において、R3が水素原子であり及び上記(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)及び/又は(i)の条件を充足する化合物又はその塩。In the general formula (1), R 3 is a hydrogen atom and the above (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) and / or A compound or a salt thereof that satisfies the condition (i).
(k)本発明化合物における特に好ましい例として、下記の条件を充足する化合物又はその塩が挙げられる。(K) Particularly preferred examples of the compound of the present invention include compounds that satisfy the following conditions or salts thereof.
(l)本発明化合物における特に好ましい具体例として下記の化合物又はその塩が挙げられる。(L) Particularly preferred specific examples of the compound of the present invention include the following compounds or salts thereof.
・5−アセトキシメチル−6−(2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・5−ベンゾイルオキシメチル−6−(2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(2−メトキシフェニル)−5−[(チオフェン−2−イル)カルボニルオキシメチル]−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・5−(4−t−ブチルベンゾイルオキシメチル)−6−(2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・5−ベンゾイルオキシメチル−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(3−メトキシべンゾイルオキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−メトキシベンゾイルオキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(4−メトキシベンゾイルオキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−[(チオフェン−2−イル)カルボニルオキシメチル)]−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(4−メチルベンゾイルオキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(3−メチルベンゾイルオキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−メチルベンゾイルオキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−フェノキシメチル−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(4−メトキシフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(4−フルオロフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(3−フルオロフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−フルオロフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(3−メトキシフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−メトキシフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(3−フルオロフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(4−メチルフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(3−メチルフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−メチルフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−ヒドロキシメチルフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(5−クロロ−2−メチルフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−メトキシ−5−ニトロフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−[2−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシメチル]−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−メチル−5−ニトロフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−アリルフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−[2−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシメチル]−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・5−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−6−(4−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・5−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−6−(5−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)−5−(4−メチルベンゾイルオキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(2−メトキシフェニル)−5−フェニルアミノメチル−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−フェニルアミノメチル−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(4−メトキシフェニルアミノメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(4−フルオロフェニルアミノメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(3−フルオロフェニルアミノメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−フルオロフェニルアミノメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(3−メトキシフェニルアミノメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−メトキシフェニルアミノメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−メトキシフェニルアミノメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−ヒドロキシメチルフェニルアミノメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−メトキシ−5−メチルフェニルアミノメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(5−フルオロ−2−メチルフェニルアミノメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−メトキシフェニルアミノメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−(5−フルオロ−2−メチルフェニルアミノメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(2−メトキシフェニル)−5−フェニルチオメチル−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−フェニルチオメチル−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−メトキシフェニルチオメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−[(5−メチルチオフェン−2−イル)カルボニルオキシメチル]−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−[(4−メチルチオフェン−2−イル)カルボニルオキシメチル]−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・5−[(5−クロロチオフェン−2−イル)カルボニルオキシメチル]−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−[(3−メチルチオフェン−2−イル)カルボニルオキシメチル]−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・5−[(5−ブロモチオフェン−2−イル)カルボニルオキシメチル]−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−[(5−メトキシチオフェン−2−イル)カルボニルオキシメチル]−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−[(チオフェン−3−イル)カルボニルオキシメチル]−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)−5−[(5−メチルチオフェン−2−イル)カルボニルオキシメチル]−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−(5−メチルチオフェン−2−イルカルボニルオキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−(4−メトキシベンゾイルオキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−メチル−5−ニトロフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−メトキシ−5−ニトロフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−(5−クロロ−2−メチルフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−(5−フルオロ−2−メトキシフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−(2,5−ジメチルフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・5−(2−アリルフェノキシメチル)−6−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・5−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−6−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−アリルオキシ−2−メトキシフェニル)−5−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(5−アリルオキシ−2−メトキシフェニル)−5−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(5−アミノ−2−メトキシフェニル)−5−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・5−(2−フルオロベンゾイルオキシメチル)−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・5−(3−フルオロベンゾイルオキシメチル)−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・5−(4−フルオロベンゾイルオキシメチル)−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(4−メチルフェニルアミノメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(3−メチルフェニルアミノメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−メチルフェニルアミノメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン及び
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−メチルフェニルチオメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン。5-acetoxymethyl-6- (2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
5-benzoyloxymethyl-6- (2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (2-methoxyphenyl) -5-[(thiophen-2-yl) carbonyloxymethyl] -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
5- (4-t-butylbenzoyloxymethyl) -6- (2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
5-benzoyloxymethyl-6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-Fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (3-methoxybenzoyloxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (2-methoxybenzoyloxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (4-methoxybenzoyloxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5-[(thiophen-2-yl) carbonyloxymethyl)]-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (4-methylbenzoyloxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (3-methylbenzoyloxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (2-methylbenzoyloxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5-phenoxymethyl-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (4-methoxyphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (4-fluorophenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (3-fluorophenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (2-fluorophenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (3-methoxyphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (2-methoxyphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4,5-difluoro-2-methoxyphenyl) -5- (3-fluorophenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (4-methylphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (3-methylphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (2-methylphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (2-hydroxymethylphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (5-fluoro-2-methylphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (5-chloro-2-methylphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4,5-difluoro-2-methoxyphenyl) -5- (5-fluoro-2-methylphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (2-methoxy-5-nitrophenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- [2- (2-hydroxyethyl) phenoxymethyl] -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (2-methyl-5-nitrophenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (2-allylphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- [2- (2-hydroxyethyl) phenoxymethyl] -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
5- (5-fluoro-2-methylphenoxymethyl) -6- (4-hydroxy-2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
5- (5-fluoro-2-methylphenoxymethyl) -6- (5-hydroxy-2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-hydroxy-2-methoxyphenyl) -5- (4-methylbenzoyloxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (2-methoxyphenyl) -5-phenylaminomethyl-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5-phenylaminomethyl-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (4-methoxyphenylaminomethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (4-fluorophenylaminomethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (3-fluorophenylaminomethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (2-fluorophenylaminomethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (3-methoxyphenylaminomethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (2-methoxyphenylaminomethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4,5-difluoro-2-methoxyphenyl) -5- (2-methoxyphenylaminomethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (2-hydroxymethylphenylaminomethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (2-methoxy-5-methylphenylaminomethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (5-fluoro-2-methylphenylaminomethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (2-methoxyphenylaminomethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (5-fluoro-2-methylphenylaminomethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (2-methoxyphenyl) -5-phenylthiomethyl-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5-phenylthiomethyl-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (2-methoxyphenylthiomethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5-[(5-methylthiophen-2-yl) carbonyloxymethyl] -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5-[(4-methylthiophen-2-yl) carbonyloxymethyl] -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
5-[(5-chlorothiophen-2-yl) carbonyloxymethyl] -6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5-[(3-methylthiophen-2-yl) carbonyloxymethyl] -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
5-[(5-bromothiophen-2-yl) carbonyloxymethyl] -6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5-[(5-methoxythiophen-2-yl) carbonyloxymethyl] -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5-[(thiophen-3-yl) carbonyloxymethyl] -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4,5-difluoro-2-methoxyphenyl) -5-[(5-methylthiophen-2-yl) carbonyloxymethyl] -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (5-methylthiophen-2-ylcarbonyloxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (4-methoxybenzoyloxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (2-methyl-5-nitrophenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (5-fluoro-2-methylphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (2-methoxy-5-nitrophenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (5-chloro-2-methylphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (5-fluoro-2-methoxyphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (2,5-dimethylphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
5- (2-allylphenoxymethyl) -6- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
5- (5-fluoro-2-methylphenoxymethyl) -6- (2-methoxy-5-nitrophenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-allyloxy-2-methoxyphenyl) -5- (5-fluoro-2-methylphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (5-allyloxy-2-methoxyphenyl) -5- (5-fluoro-2-methylphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (5-amino-2-methoxyphenyl) -5- (5-fluoro-2-methylphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
5- (2-fluorobenzoyloxymethyl) -6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
5- (3-fluorobenzoyloxymethyl) -6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
5- (4-fluorobenzoyloxymethyl) -6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (4-methylphenylaminomethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (3-methylphenylaminomethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (2-methylphenylaminomethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline and 6- (4-fluoro-2- Methoxyphenyl) -5- (2-methylphenylthiomethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline.
本発明化合物は、以下の方法により製造することができる。尚、個々の具体的な製造方法については、後述の実施例における[製造例]の項で詳細に説明する。また、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。尚、下記の合成経路中で示されているhalはハロゲン原子を示す。 The compound of the present invention can be produced by the following method. Each specific manufacturing method will be described in detail in the section [Manufacturing Examples] in the examples described later. Moreover, these illustrations are for understanding the present invention better and are not intended to limit the scope of the present invention. In addition, hal shown in the following synthetic pathway represents a halogen atom.
本発明化合物(I)−(a)(一般式(1)においてAがメチレン基、R3がH、R4、R5及びR6がメチル基、R7がOR8a、R8aがアルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、複素環カルボニル基等である化合物)と(I)−(b)(一般式(1)においてAがメチレン基、R3がアルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、複素環カルボニル基等、R4、R5及びR6がメチル基、R7がOR8a、R8aがアルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、複素環カルボニル基等である化合物)は合成経路1に従い合成することができる。すなわち、化合物(II)をテトラヒドロフラン(以下、THFとする)、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド(以下、DMFとする)、塩化メチレン等の有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(以下、DIEAとする)等の塩基存在下、対応する酸クロリド(III)−(a)と、0度から室温で、12時間から2日間反応させることにより化合物(I)−(a)又は(I)−(b)を得ることができる。
また本発明化合物(I)−(a)(一般式(1)においてAがメチレン基、R3がH、R4、R5及びR6がメチル基、R7がOR8a、R8aがアルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、複素環カルボニル基等である化合物)は合成経路2に従い合成することもできる。すなわち、化合物(II)と塩化メタンスルホニルを塩化メチレン、DMF等の有機溶媒中、トリエチルアミン、DIEA等の塩基存在下、0度から室温で、30分間から3日間反応させることにより化合物(IV)が得られる。得られる(IV)と対応するカルボン酸(III)−(b)をDMF、塩化メチレン等の有機溶媒中、炭酸カリウム、DIEA、水素化ナトリウム等の塩基存在下、50度から100度で1時間から2日間反応させることにより化合物(I)−(a)を得ることができる。
さらに本発明化合物(I)−(a)(一般式(1)においてAがメチレン基、R3がH、R4、R5及びR6がメチル基、R7がOR8a、R8aがアルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、複素環カルボニル基等である化合物)は合成経路3に従い合成することもできる。すなわち、化合物(II)とカルボン酸(III)−(b)をベンゼン、トルエン等の有機溶媒中、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィンとジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン等の試薬存在下、室温で1時間から2日間反応させることにより化合物(I)−(a)を得ることができる。
また、本発明化合物(I)−(c)(一般式(1)においてAがメチレン基、R3がH、R4、R5及びR6がメチル基、R7がOR8、NR8R9又はSR8である化合物)は合成経路4に従い合成することができる。すなわち、化合物(IV)と対応するアルコール若しくはフェノール類(V)、アミン(VI)又はチオール若しくはチオフェノール類(VII)をDMF、塩化メチレン等の有機溶媒中、炭酸カリウム、DIEA、水素化ナトリウム等の塩基存在下、50度から100度で1時間から2日間反応させることにより化合物(I)−(c)を得ることができる。
また、本発明化合物(I)−(d)(一般式(1)においてAがメチレン基、R3がH、R4、R5及びR6がメチル基、R7がOR8、R8がアリール基等である化合物)は合成経路5に従い合成することができる。すなわち、化合物(II)と対応するフェノール類(V)をベンゼン、トルエン等の有機溶媒中、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィンとジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン等の試薬存在下、室温で1時間から2日間反応させることにより化合物(I)−(d)を得ることができる。
本発明化合物(I)−(e)(一般式(1)において、Aがカルボニル基、R1の1つが2位のヒドロキシ基、R3がH、R4、R5及びR6がメチル基、R7がNR8R9、p’が0から4の整数である化合物)及び(I)−(f)(一般式(1)において、Aがカルボニル基、R1の1つが2位のOR10基(R10は低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基等)、R3がH、R4、R5及びR6がメチル基、R7がNR8R9、p’が0から4の整数である化合物)は合成経路4に従い合成することができる。すなわち、化合物(VIII)と対応するアミン(VI)を、ジエチルエーテル、THF等の有機溶媒中、ブチルリチウム等の塩基存在下、0度から室温で、30分間から2時間反応させることにより化合物(I)−(e)が得られる。得られる化合物(I)−(e)と対応するハロゲン化化合物(IX)をDMF、エタノール等の有機溶媒中、炭酸カリウム、DIEA等の塩基存在下、室温から100℃で、1時間から24時間反応させることにより化合物(I)−(f)を得ることができる。
化合物(II)−(a)(前記の化合物(II)において、R1の1つが2位のOR10基であり、p’は0から4の整数である化合物)は合成経路7に従い合成することができる。すなわち、化合物(VIII)をジエチルエーテル、THF等の有機溶媒中、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤の存在下、0度から50度で、1時間から1日間処理することにより、化合物(II)−(b)が得られる。得られる化合物(II)−(b)と対応するハロゲン化化合物(IX)をDMF、エタノール等の有機溶媒中、炭酸カリウム、DIEA等の塩基存在下、室温から100℃で、1時間から24時間反応させることにより化合物(II)−(a)を得ることができる。
化合物(II)−(c)(前記の化合物(II)において、R1の1つが2位の水素であり、p’は0から4の整数である化合物)は合成経路8に従い合成することができる。すなわち、化合物(II)−(b)と塩化トリフルオロメタンスルホニルを塩化メチレン等の有機溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、−30度から0度で、30分間から12時間反応させることにより、化合物(II)−(d)が得られる。得られる化合物(II)−(d)をDMFなどの有機溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)等の触媒、トリエチルアミン等の塩基及びギ酸の存在下、60度から100度で1時間から24時間処理することにより化合物(II)−(c)を得ることができる.
化合物(VIII)は合成経路9に従い合成することができる。すなわち、対応するボロン酸(X)−(a)(2位にベンジルオキシ基を有する)とハロゲン化化合物やトリフレート化合物(XI)をDMF、エタノール、トルエン、水等の溶媒中、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムやリン酸カリウム等の塩基と二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)やテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)等の触媒存在下、50度から120度で、12時間から2日間反応させることにより、化合物(XII)が得られる。得られる化合物(XII)をメタノール、エタノール、1、4−ジオキサン、THF等の有機溶媒中、水素雰囲気下、パラジウム炭素、二酸化白金等の触媒存在下、室温で2時間から2日間処理することにより、化合物(XIII)が得られる。得られる化合物(XIII)をアセトン中、ヨウ素存在下、80度から130度で、24時間から5日間処理することにより、化合物(VIII)を得ることができる。
合成経路9における化合物(XIII)は合成経路10に従い合成することもできる。すなわち、化合物(XII)をメタノール、エタノール、1、4−ジオキサン、THF等の有機溶媒中、水素雰囲気下、パラジウム炭素、二酸化白金等の触媒存在下、室温で2時間から2日間処理することにより、化合物(XII)−(a)が得られる。得られる(XII)−(a)をピリジン中2時間から1日間還流することにより化合物(XIII)が得ることができる。
また化合物(VIII)は合成経路11に従い合成することもできる。すなわち、対応するボロン酸(X)−(b)(2位にフッ素を有する)とハロゲン化化合物やトリフレート化合物(XI)をDMF、エタノール、トルエン、水等の溶媒中、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムやリン酸カリウム等の塩基と二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)やテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)等の触媒存在下、50度から120度で、12時間から2日間反応させることにより、化合物(XIV)が得られる。得られる化合物(XIV)を水、メタノール、エタノール等の溶媒中、水酸化ナトリウム等の塩基で、0度から室温で、1時間から1日間処理することにより、化合物(XV)が得られる。得られる化合物(XV)をDMF,THF等の有機溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基存在下、室温から100度で、1時間から2日間処理することにより、化合物(XVI)が得られる。得られる化合物(XVI)をメタノール、エタノール、1、4−ジオキサン、THF等の有機溶媒中、水素雰囲気下、パラジウム炭素、二酸化白金等の触媒存在下、室温で2時間から2日間処理することにより化合物(XIII)が得られる。得られる(XIII)をアセトン中、ヨウ素存在下、80度から130度で、24時間から5日間処理することにより、化合物(VIII)を得ることができる。
さらに、化合物(VIII)−(a)(環Xがピリジン環である化合物)は合成経路12に従い合成することもできる。すなわち、対応するボロン酸(XVII)(2位にメトキシ基を有する)とハロゲン化化合物(XI)をDMF、エタノール、トルエン、水等の溶媒中、炭酸セシウムや炭酸ナトリウム等の塩基と二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)やテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)等の触媒存在下、50度から120度で、12時間から2日間反応させることにより、化合物(XVIII)が得られる。得られる化合物(XVIII)を塩化メチレン、メタノール、エタノール等の有機溶媒中、三臭化ホウ素、塩酸などの酸存在下、−78度から0度で、1時間から12時間処理することにより、化合物(XIX)が得られる。得られる化合物(XIX)を水、メタノール、エタノール等の溶媒中、水酸化ナトリウム等の塩基で、0度から室温で、1時間から1日間処理することにより、化合物(XX)が得られる。得られる化合物(XX)をDMF、塩化メチレン等の有機溶媒中、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N,N−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート等の縮合剤及びDIEA等の塩基存在下、室温から50℃で、1時間から3日間処理することにより、化合物(XXI)を得ることができる。得られる(XXI)をメタノール、エタノール、1,4−ジオキサン、THF等の有機溶媒中、水素雰囲気下、パラジウム炭素、二酸化白金等の触媒存在下、室温で2時間から2日間処理することにより化合物(XXII)が得られる。得られる(XXII)をアセトン中、ヨウ素存在下、80度から130度で、24時間から5日間処理することにより、化合物(VIII)を得ることができる。
本発明化合物の医薬としての有用性を見出すために、グルココルチコイド受容体競合アッセイキットを使用し、偏光蛍光法によるグルココルチコイド受容体競合アッセイを実施した。その結果、本発明化合物は優れたグルココルチコイド受容体結合活性を示した。 In order to find the usefulness of the compound of the present invention as a pharmaceutical, a glucocorticoid receptor competition assay kit by a polarized fluorescence method was performed using a glucocorticoid receptor competition assay kit. As a result, the compound of the present invention showed excellent glucocorticoid receptor binding activity.
尚、前述したようにグルココルチコイド受容体は種々の疾患の発現に関係しており、グルココルチコイド受容体に優れた結合活性を有する本発明化合物はグルココルチコイド受容体モジュレーターとして有用である。 As described above, the glucocorticoid receptor is related to the development of various diseases, and the compound of the present invention having an excellent binding activity to the glucocorticoid receptor is useful as a glucocorticoid receptor modulator.
また、この詳細については、後述の実施例における[薬理試験]の項で詳細に説明する。 Details thereof will be described in detail in the section of [Pharmacological test] in the Examples described later.
本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤等が挙げられ、それらは汎用される技術を使用して製剤化することができる。 The compound of the present invention can be administered orally or parenterally. Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, injections, eye drops and the like, and they can be formulated using a widely used technique.
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて、必要量を使用し、調製することができる。 For example, oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders are lactose, mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate and other excipients, stearic acid, magnesium stearate , Lubricants such as talc, binders such as starch, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, calcium citrate, hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, Coating agents such as silicone resins, stabilizers such as ethyl paraoxybenzoate and benzyl alcohol, and flavoring agents such as sweeteners, acidulants and fragrances can be prepared using necessary amounts as necessary. .
また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸,氷酢酸、トロメタモール等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシ40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン、塩化ベンゾトニウム、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、ソルビン酸等の防腐剤、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のpH調整剤、ベンジルアルコール等の無痛化剤等を必要に応じて、必要量を使用し、調製することができる。 In addition, parenterals such as injections and eye drops are made of isotonic agents such as sodium chloride, concentrated glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, potassium chloride, sorbitol, mannitol, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, sodium acetate. , Buffers such as citric acid, glacial acetic acid, trometamol, surfactants such as polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxy 40 stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, stabilizers such as sodium citrate and sodium edetate , Benzalkonium chloride, paraben, benzotonium chloride, paraoxybenzoate, sodium benzoate, chlorobutanol, sorbic acid and other preservatives, hydrochloric acid, citric acid, phosphoric acid, glacial acetic acid, sodium hydroxide, sodium carbonate, carbonic acid P such as sodium hydrogen Modifier, optionally soothing agent such as benzyl alcohol, it is possible to use the required amount to prepare.
本発明化合物の投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することができる。例えば、経口剤では通常1日当たり0.01〜1000mg、好ましくは1〜100mgを1回又は数回に分けて投与することができる。また、点眼剤は通常0.0001%〜10%(w/v)、好ましくは0.01%〜5%(w/v)の濃度のものを1回又は数回に分けて投与することができる。 The dose of the compound of the present invention can be appropriately selected and used depending on symptoms, age, dosage form and the like. For example, in the case of an oral preparation, 0.01 to 1000 mg per day, preferably 1 to 100 mg can be administered once or divided into several times. In addition, the eye drops are usually administered in a concentration of 0.0001% to 10% (w / v), preferably 0.01% to 5% (w / v) in one or several divided doses. it can.
以下に本発明化合物の製造例、製剤例及び薬理試験の結果を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。 The production examples, formulation examples and pharmacological test results of the compounds of the present invention are shown below. In addition, these illustrations are for understanding this invention better, and do not limit the scope of the present invention.
[製造例]
参考例1
2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロ−6−オキサ−1−アザクリセン−5−オン(参考化合物1−1)
2−(2−ベンジルオキシフェニル)−5−ニトロ安息香酸メチル(参考化合物1−1−(1))
2−ベンジルオキシフェニルボロン酸(20.2g、88.6mmol)、2−ブロモ−5−ニトロ安息香酸メチル(25.4g、97.5mmol)、炭酸セシウム(57.7g、177mmol)及び二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.16g、1.65mmol)の混合物を無水N,N−ジメチルホルムアミド(300mL)に懸濁し、アルゴン雰囲気下、80度で3日間攪拌した。放冷後、酢酸エチル(500mL)、ジエチルエーテル(300mL)及び水(500mL)を加えて分配した。水層を酢酸エチル(200mL)とジエチルエーテル(200mL)の混合液で抽出し、有機層を合わせた。有機層を水(500mL、2回)及び飽和食塩水(300mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記参考化合物(21.0g)を淡黄色油状物として得た。(収率65%)
Reference example 1
2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydro-6-oxa-1-azachrysen-5-one (Reference compound 1-1)
Methyl 2- (2-benzyloxyphenyl) -5-nitrobenzoate (Reference compound 1-1- (1))
2-benzyloxyphenylboronic acid (20.2 g, 88.6 mmol), methyl 2-bromo-5-nitrobenzoate (25.4 g, 97.5 mmol), cesium carbonate (57.7 g, 177 mmol) and bis (dichloride) A mixture of (triphenylphosphine) palladium (II) (1.16 g, 1.65 mmol) was suspended in anhydrous N, N-dimethylformamide (300 mL) and stirred at 80 ° C. for 3 days under an argon atmosphere. After allowing to cool, ethyl acetate (500 mL), diethyl ether (300 mL) and water (500 mL) were added and partitioned. The aqueous layer was extracted with a mixture of ethyl acetate (200 mL) and diethyl ether (200 mL), and the organic layers were combined. The organic layer was washed successively with water (500 mL, twice) and saturated brine (300 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give the titled reference compound (21.0 g) as a pale yellow oil. (Yield 65%)
8−アミノベンゾ[c]クロメン−6−オン(参考化合物1−1−(2))
2−(2−ベンジルオキシフェニル)−5−ニトロ安息香酸メチル(参考化合物1−1−(1)、21.0g、57.8mmol)をメタノール(135mL)と1,4−ジオキサン(90mL)の混合液に溶解し、5%パラジウム−炭素(2.19g)を加え、水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。不溶物を濾去した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチルとヘキサンの混合液で濾取することにより標記参考化合物(8.92g)を淡黄色固体として得た。(収率73%)
Methyl 2- (2-benzyloxyphenyl) -5-nitrobenzoate (reference compound 1-1- (1), 21.0 g, 57.8 mmol) was added to methanol (135 mL) and 1,4-dioxane (90 mL). It melt | dissolved in the liquid mixture, 5% palladium-carbon (2.19g) was added, and it stirred at room temperature overnight under hydrogen atmosphere. The insoluble material was removed by filtration, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was collected by filtration with a mixed solution of ethyl acetate and hexane to give the titled reference compound (8.92 g) as a pale yellow solid. (Yield 73%)
2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロ−6−オキサ−1−アザクリセン−5−オン(参考化合物1−1)
耐圧管中で、8−アミノベンゾ[c]クロメン−6−オン(参考化合物1−1−(2)、8.81g、41.7mmol)をアセトン(300mL)に溶解し、よう素(4.24g、16.7mmol)を加え密封した後、105度で2日間攪拌した。放冷後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記参考化合物(4.83g)を黄色固体として得た。(収率40%)
In a pressure tube, 8-aminobenzo [c] chromen-6-one (reference compound 1-1- (2), 8.81 g, 41.7 mmol) was dissolved in acetone (300 mL) and iodine (4.24 g) was dissolved. 16.7 mmol), and the mixture was sealed and stirred at 105 ° C. for 2 days. After cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give the titled reference compound (4.83 g) as a yellow solid. (Yield 40%)
7,8−ジフルオロ−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロ−6−オキサ−1−アザクリセン−5−オン(参考化合物1−2)
2−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5−ニトロ安息香酸メチル(参考化合物1−2−(1))
2,3,4−トリフルオロフェニルボロン酸(4.70g、26.7mmol)、2−ブロモ−5−ニトロ安息香酸メチル(9.02g、34.7mmol)、炭酸ナトリウム(8.49g、80.1mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)(1.55g、1.34mmol)の混合物をトルエン(160mL)−エタノール(40mL)−水(80mL)に懸濁し、窒素雰囲気下、95度で一晩攪拌した。放冷後、酢酸エチル(200mL)と水(200mL)を加えて分配した。有機層を飽和食塩水(150mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記参考化合物(4.37g)を褐色油状物として得た。(収率53%)
Methyl 2- (2,3,4-trifluorophenyl) -5-nitrobenzoate (Reference compound 1-2 (1))
2,3,4-trifluorophenylboronic acid (4.70 g, 26.7 mmol), methyl 2-bromo-5-nitrobenzoate (9.02 g, 34.7 mmol), sodium carbonate (8.49 g, 80. 1 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) (1.55 g, 1.34 mmol) are suspended in toluene (160 mL) -ethanol (40 mL) -water (80 mL) and at 95 ° C. under a nitrogen atmosphere. Stir overnight. After allowing to cool, ethyl acetate (200 mL) and water (200 mL) were added and partitioned. The organic layer was washed with saturated brine (150 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give the titled reference compound (4.37 g) as a brown oil. (Yield 53%)
2−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5−ニトロ安息香酸(参考化合物1−2−(2))
2−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5−ニトロ安息香酸メチル(参考化合物1−2−(1)、4.37g、14.1mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)−メタノール(30mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を加え室温で一晩撹拌した。水(150mL)、1規定塩酸(30mL)を加え酸性とした後、酢酸エチル(150mL)を加えて分配した。有機層を飽和食塩水(150mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより標記参考化合物(4.18g)を灰色固体として得た。(収率100%)
Methyl 2- (2,3,4-trifluorophenyl) -5-nitrobenzoate (reference compound 1-2 (1), 4.37 g, 14.1 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) -methanol (30 mL) Dissolved, 1N aqueous sodium hydroxide solution (20 mL) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Water (150 mL) and 1N hydrochloric acid (30 mL) were added to acidify, and then ethyl acetate (150 mL) was added to partition. The organic layer was washed with saturated brine (150 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the titled reference compound (4.18 g) as a gray solid. (Yield 100%)
3,4−ジフルオロ−8−ニトロベンゾ[c]クロメン−6−オン(参考化合物1−2−(3))
60%水素化ナトリウム(2.82g、70.5mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(60mL)に懸濁し、氷冷下、2−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−5−ニトロ安息香酸(参考化合物1−2−(2)、6.97g、23.5mmol)の無水N,N−ジメチルホルムアミド(40mL)溶液を滴下し、窒素雰囲気下、80度で24時間攪拌した。放冷後、酢酸エチル(400mL)、水(400mL)および1規定塩酸(80mL)を加えて分配した。有機層を飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルムで濾取することにより標記参考化合物(3.85g)を褐色固体として得た。(収率59%)
60% sodium hydride (2.82 g, 70.5 mmol) was suspended in anhydrous N, N-dimethylformamide (60 mL) and, under ice cooling, 2- (2,3,4-trifluorophenyl) -5-nitro. A solution of benzoic acid (reference compound 1-2 (2), 6.97 g, 23.5 mmol) in anhydrous N, N-dimethylformamide (40 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 24 hours under a nitrogen atmosphere. After allowing to cool, ethyl acetate (400 mL), water (400 mL) and 1N hydrochloric acid (80 mL) were added and partitioned. The organic layer was washed with saturated brine (200 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained solid was collected by filtration with chloroform to give the titled reference compound (3.85 g) as a brown solid. (Yield 59%)
8−アミノ−3,4−ジフルオロベンゾ[c]クロメン−6−オン(参考化合物1−2−(4))
3,4−ジフルオロ−8−ニトロベンゾ[c]クロメン−6−オン(参考化合物1−2−(3)、3.75g、13.5mmol)を1,4−ジオキサン(300mL)に溶解し、5%パラジウム−炭素(375mg)を加え、加圧(3kgf/cm2)水素雰囲気下、室温で4日間攪拌した。不溶物を濾去した後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体を1,4−ジオキサンで濾取することにより標記参考化合物(2.44g)を橙色固体として得た。(収率73%)
3,4-Difluoro-8-nitrobenzo [c] chromen-6-one (reference compound 1-2 (3), 3.75 g, 13.5 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (300 mL). % Palladium-carbon (375 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature in a pressurized (3 kgf / cm 2 ) hydrogen atmosphere for 4 days. The insoluble material was removed by filtration, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained solid was collected by filtration with 1,4-dioxane to give the titled reference compound (2.44 g) as an orange solid. (Yield 73%)
7,8−ジフルオロ−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロ−6−オキサ−1−アザクリセン−5−オン(参考化合物1−2)
耐圧管中で、8−アミノ−3,4−ジフルオロベンゾ[c]クロメン−6−オン(参考化合物1−2−(4)、2.30g、9.26mmol)をアセトン(60mL)に溶解し、よう素(939mg、3.70mmol)を加え密封した後、110度で5日間攪拌した。放冷後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製することにより標記参考化合物(0.95g)を黄色固体として得た。(収率31%)
In a pressure tube, 8-amino-3,4-difluorobenzo [c] chromen-6-one (reference compound 1-2 (4), 2.30 g, 9.26 mmol) was dissolved in acetone (60 mL). After adding iodine (939 mg, 3.70 mmol) and sealing, the mixture was stirred at 110 degrees for 5 days. After cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to give the titled reference compound (0.95 g) as a yellow solid. (Yield 31%)
2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロ−6−オキサ−1,7−ジアザクリセン−5−オン(参考化合物1−3)
2−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−ニトロ安息香酸メチル(参考化合物1−3−(1))
2−メトキシピリジン−3−イルボロン酸(1.00g、6.54mmol)、2−ブロモ−5−ニトロ安息香酸メチル(2.21g、8.50mmol)、炭酸セシウム(6.39g、17.6mmol)及び二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(230mg、0.33mmol)の混合物を無水N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)に懸濁し、窒素雰囲気下、80度で一晩攪拌した。放冷後、水(100mL)を加え、酢酸エチル(80mL、2回)で抽出した。有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記参考化合物(1.54g)を黄色固体として得た。(収率81%)
Methyl 2- (2-methoxypyridin-3-yl) -5-nitrobenzoate (Reference compound 1-3- (1))
2-methoxypyridin-3-ylboronic acid (1.00 g, 6.54 mmol), methyl 2-bromo-5-nitrobenzoate (2.21 g, 8.50 mmol), cesium carbonate (6.39 g, 17.6 mmol) And bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (230 mg, 0.33 mmol) were suspended in anhydrous N, N-dimethylformamide (15 mL) and stirred overnight at 80 ° C. under a nitrogen atmosphere. After allowing to cool, water (100 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (80 mL, twice). The organic layer was washed with saturated brine (100 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give the titled reference compound (1.54 g) as a yellow solid. (Yield 81%)
2−(2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−5−ニトロ安息香酸メチル(参考化合物1−3−(2))
2−(2−メトキシピリジン−3−イル)−5−ニトロ安息香酸メチル(参考化合物1−3−(1)、200mg、0.694mmol)を無水ジクロロメタン(2mL)に溶解し、−78度で三臭化ほう素(118μl、1.25mmol)を加えた。反応液を0度で3時間攪拌し、反応液を氷水(30mL)に移した。酢酸エチル(50mL)を加えて分配した後、有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記参考化合物(102mg)を黄色固体として得た。(収率54%)
Methyl 2- (2-methoxypyridin-3-yl) -5-nitrobenzoate (Reference compound 1-3- (1), 200 mg, 0.694 mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (2 mL) at -78 degrees. Boron tribromide (118 μl, 1.25 mmol) was added. The reaction solution was stirred at 0 degree for 3 hours, and the reaction solution was transferred to ice water (30 mL). After partitioning by adding ethyl acetate (50 mL), the organic layer was washed with saturated brine (50 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give the titled reference compound (102 mg) as a yellow solid. (Yield 54%)
2−(2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−5−ニトロ安息香酸(参考化合物1−3−(3))
2−(2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−5−ニトロ安息香酸メチル(参考化合物1−3−(2)、300mg、1.09mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、濃塩酸(5mL)を加え、一晩還流した。減圧下溶媒を留去することにより標記参考化合物(263mg)を黄色固体として得た。(収率93%)
Methyl 2- (2-hydroxypyridin-3-yl) -5-nitrobenzoate (Reference compound 1-3- (2), 300 mg, 1.09 mmol) was dissolved in methanol (2 mL) and concentrated hydrochloric acid (5 mL). And refluxed overnight. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title reference compound (263 mg) as a yellow solid. (Yield 93%)
8−ニトロ−4−アザベンゾ[c]クロメン−6−オン(参考化合物1−3−(4))
2−(2−ヒドロキシピリジン−3−イル)−5−ニトロ安息香酸(参考化合物1−3−(3)、50mg、0.20mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(141μl、0.81mmol)とO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N,N−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(154mg、0.41mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル(30mL)を加え、水(30mL)、飽和食塩水(30mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をクロロホルムでろ取することにより標記参考化合物(35mg)を淡黄色固体として得た。(収率71%)
2- (2-hydroxypyridin-3-yl) -5-nitrobenzoic acid (reference compound 1-3- (3), 50 mg, 0.20 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (5 mL), and N , N-diisopropylethylamine (141 μl, 0.81 mmol) and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N, N-tetramethyluronium hexafluorophosphate (154 mg, 0.41 mmol). In addition, the mixture was stirred overnight at room temperature. Ethyl acetate (30 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was washed with water (30 mL) and saturated brine (30 mL). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was collected by filtration with chloroform to give the titled reference compound (35 mg) as a pale yellow solid. (Yield 71%)
8−アミノ−4−アザベンゾ[c]クロメン−6−オン(参考化合物1−3−(5))
8−ニトロ−4−アザベンゾ[c]クロメン−6−オン(参考化合物1−3−(4)、368mg、1.52mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、5%パラジウム−炭素(37mg)を加え、水素雰囲気下、室温で4時間攪拌した。不溶物を濾去した後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルムで濾取することにより標記参考化合物(298mg)を黄色固体として得た。(収率92%)
8-Nitro-4-azabenzo [c] chromen-6-one (reference compound 1-3- (4), 368 mg, 1.52 mmol) was dissolved in methanol (10 mL), and 5% palladium-carbon (37 mg) was dissolved. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours under a hydrogen atmosphere. The insoluble material was removed by filtration, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained solid was collected by filtration with chloroform to give the titled reference compound (298 mg) as a yellow solid. (Yield 92%)
2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロ−6−オキサ−1,7−ジアザクリセン−5−オン(参考化合物1−3)
耐圧管中で、8−アミノ−4−アザベンゾ[c]クロメン−6−オン(参考化合物1−3−(5)、258mg、1.21mmol)をアセトン(10mL)に溶解し、よう素(123mg、0.48mmol)を加え密封した後、105度で1日間攪拌した。放冷後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記参考化合物(82.5mg)を黄色固体として得た。(収率23%)
In a pressure tube, 8-amino-4-azabenzo [c] chromen-6-one (reference compound 1-3- (5), 258 mg, 1.21 mmol) was dissolved in acetone (10 mL) and iodine (123 mg , 0.48 mmol) was added and the mixture was sealed and stirred at 105 degrees for 1 day. After cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give the titled reference compound (82.5 mg) as a yellow solid. (Yield 23%)
8−フルオロ−2,2,4,11−テトラメチル−1,2−ジヒドロ−6−オキサ−1−アザクリセン−5−オン(参考化合物1−4)
2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸メチル(参考化合物1−4−(1))
2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸(24.9g、0.164mol)をメタノール(200mL)に溶解し、硫酸(1.75mL、32.8mmol)を加え、7日間還流した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)に注いだ後、減圧下メタノールを留去した。水層を酢酸エチル(500mL)で抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)、及び飽和食塩水(100mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより標記参考化合物(23.0g)を淡褐色油状物として得た。(収率84%)
Methyl 2-hydroxy-3-methylbenzoate (reference compound 1-4- (1))
2-Hydroxy-3-methylbenzoic acid (24.9 g, 0.164 mol) was dissolved in methanol (200 mL), sulfuric acid (1.75 mL, 32.8 mmol) was added, and the mixture was refluxed for 7 days. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (300 mL), and methanol was distilled off under reduced pressure. The aqueous layer is extracted with ethyl acetate (500 mL), the organic layer is washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (200 mL) and saturated brine (100 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. This gave the title reference compound (23.0 g) as a light brown oil. (Yield 84%)
2−ヒドロキシ−3−メチル−5−ニトロ安息香酸メチル(参考化合物1−4−(2))
2−ヒドロキシ−3−メチル安息香酸メチル(参考化合物1−4−(1)、22.9g、0.138mol)をトリフルオロ酢酸(190mL)に溶解し、硝酸ナトリウム(12.9g、152mmol)の水溶液(90mL)を−10度で1時間かけて滴下した。0度で1.5時間攪拌した後、反応液を氷水(600mL)に注いだ後、析出物をろ取した。ろ取物をメタノール(100mL)に懸濁させた後、ろ取することにより標記参考化合物(18.7g)を淡赤色固体として得た。(収率64%)
Methyl 2-hydroxy-3-methylbenzoate (reference compound 1-4- (1), 22.9 g, 0.138 mol) was dissolved in trifluoroacetic acid (190 mL) and sodium nitrate (12.9 g, 152 mmol) was dissolved. An aqueous solution (90 mL) was added dropwise at -10 degrees over 1 hour. After stirring at 0 degree for 1.5 hours, the reaction solution was poured into ice water (600 mL), and the precipitate was collected by filtration. The filtered product was suspended in methanol (100 mL) and collected by filtration to give the titled reference compound (18.7 g) as a pale red solid. (Yield 64%)
3−メチル−5−ニトロ−2−トリフルオロメチルスルホニルオキシ安息香酸メチル(参考化合物1−4−(3))
2−ヒドロキシ−3−メチル−5−ニトロ安息香酸メチル(参考化合物1−4−(2)、6.0g、28.4mmol)をテトラヒドロフラン(200mL)に溶解し、トリエチルアミン(16.7mL、120mmol)、塩化トリフルオロメタンスルホン酸(6.23mL、58.5mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水(500mL)を加え、酢酸エチル(500mL)で抽出した。有機層を0.2規定水酸化ナトリウム水溶液(200mL、2回)及び飽和食塩水(200mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記参考化合物(932g)を淡黄色油状物として得た。(収率96%)
Methyl 2-hydroxy-3-methyl-5-nitrobenzoate (reference compound 1-4- (2), 6.0 g, 28.4 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (200 mL), and triethylamine (16.7 mL, 120 mmol) was dissolved. , Trifluoromethanesulfonic acid chloride (6.23 mL, 58.5 mmol) was added and stirred at room temperature overnight. Water (500 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (500 mL). The organic layer was washed successively with 0.2N aqueous sodium hydroxide solution (200 mL, 2 times) and saturated brine (200 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give the titled reference compound (932 g) as a pale yellow oil. (Yield 96%)
2−(2−ベンジルオキシ−4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−ニトロ安息香酸メチル(参考化合物1−4−(4))
3−メチル−5−ニトロ−2−トリフルオロメチルスルホニルオキシ安息香酸メチル(参考化合物1−4−(3)、13.26g、38.6mmol)、2−ベンジルオキシ−4−フルオロフェニルボロン酸(14.3g、58.1mmol)、リン酸カリウム(21.3g、100mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)(3.23g、2.80mmol)の混合物を無水1,4−ジオキサン(200mL)に懸濁し、3日間還流した。放冷後、酢酸エチル(500mL)を加えて、水(500mL)及び飽和食塩水(50mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記参考化合物(10.7g)を淡褐色固体として得た。(収率70%)
Methyl 3-methyl-5-nitro-2-trifluoromethylsulfonyloxybenzoate (Reference compound 1-4 (3), 13.26 g, 38.6 mmol), 2-benzyloxy-4-fluorophenylboronic acid ( A mixture of 14.3 g, 58.1 mmol), potassium phosphate (21.3 g, 100 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) (3.23 g, 2.80 mmol) was added to anhydrous 1,4-dioxane (200 mL). ) And refluxed for 3 days. After allowing to cool, ethyl acetate (500 mL) was added, washed successively with water (500 mL) and saturated brine (50 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give the titled reference compound (10.7 g) as a light brown solid. (Yield 70%)
5−アミノ−2−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−3−メチル安息香酸メチル(参考化合物1−4−(5))
2−(2−ベンジルオキシ−4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−ニトロ安息香酸メチル(参考化合物1−4−(4)、10.7g、27.0mmol)をメタノール(50mL)とテトラヒドロフラン(50mL)の混合液に溶解し、10%パラジウム−炭素(1.00g)を加え、加圧(3kgf/cm2)水素雰囲気下室温で3日間攪拌した。不溶物を濾去した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチルで濾取することにより標記参考化合物(4.79g)を淡灰色固体として得た。(収率64%)
Methyl 2- (2-benzyloxy-4-fluorophenyl) -3-methyl-5-nitrobenzoate (reference compound 1-4- (4), 10.7 g, 27.0 mmol) in methanol (50 mL) and tetrahydrofuran (50 mL) was dissolved, 10% palladium-carbon (1.00 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a pressurized (3 kgf / cm 2 ) hydrogen atmosphere for 3 days. The insoluble material was removed by filtration, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was collected by filtration with ethyl acetate to give the titled reference compound (4.79 g) as a light gray solid. (Yield 64%)
8−アミノ−3−フルオロ−10−メチルベンゾ[c]クロメン−6−オン(参考化合物1−4−(6))
5−アミノ−2−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−3−メチル安息香酸メチル(参考化合物1−4−(5)、7.40g、26.9mmol)をピリジン(250mL)に溶解し、一晩還流した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物をヘキサン−酢酸エチル(1:1)で濾取することにより標記参考化合物(6.15g)を淡黄色固体として得た。(収率94%)
Methyl 5-amino-2- (4-fluoro-2-hydroxyphenyl) -3-methylbenzoate (Reference compound 1-4- (5), 7.40 g, 26.9 mmol) was dissolved in pyridine (250 mL). , Refluxed overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was collected by filtration with hexane-ethyl acetate (1: 1) to give the titled reference compound (6.15 g) as a pale yellow solid. (Yield 94%)
8−フルオロ−2,2,4,11−テトラメチル−1,2−ジヒドロ−6−オキサ−1−アザクリセン−5−オン(参考化合物1−4)
耐圧管中で、8−アミノ−3−フルオロ−10−メチルベンゾ[c]クロメン−6−オン(参考化合物1−4−(6))、6.13g、25.2mmol)をアセトン(175mL)に溶解し、よう素(2.56g、10.1mmol)を加え密封した後、110度で4日間攪拌した。放冷後、減圧下容媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記参考化合物(6.35g)を褐色固体として得た。(収率78%)
In a pressure tube, 8-amino-3-fluoro-10-methylbenzo [c] chromen-6-one (reference compound 1-4- (6)), 6.13 g, 25.2 mmol) was added to acetone (175 mL). After dissolution, iodine (2.56 g, 10.1 mmol) was added and sealed, and then stirred at 110 degrees for 4 days. After allowing to cool, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give the titled reference compound (6.35 g) as a brown solid. (Yield 78%)
以下、市販化合物を使用し、参考化合物1−1から1−4のいずれかの製造方法に準じて、参考化合物1−5〜1−20を得た。
参考例2
7−メトキシ−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロ−6−オキサ−1−アザクリセン−5−オン(参考化合物2−1)
7−ヒドロキシ−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロ−6−オキサ−1−アザクリセン−5−オン(参考化合物1−9、430mg、1.40mmol)、よう化メチル(87.2μl、1.40mmol)及び炭酸カリウム(387mg、2.80mmol)の混合物を無水N,N−ジメチルホルムアミド(7mL)に懸濁し、50度で3時間攪拌した。放冷後、酢酸エチル(150mL)を加え希釈した。水(150mL)及び飽和食塩水(50mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記参考化合物(384mg)を黄色固体として得た。(収率85%)
7-methoxy-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydro-6-oxa-1-azachrysen-5-one (reference compound 2-1)
7-hydroxy-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydro-6-oxa-1-azacrisen-5-one (reference compound 1-9, 430 mg, 1.40 mmol), methyl iodide (87.2 μl) , 1.40 mmol) and potassium carbonate (387 mg, 2.80 mmol) were suspended in anhydrous N, N-dimethylformamide (7 mL) and stirred at 50 degrees for 3 hours. After cooling, ethyl acetate (150 mL) was added for dilution. The extract was washed successively with water (150 mL) and saturated brine (50 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give the titled reference compound (384 mg) as a yellow solid. (Yield 85%)
以下、参考化合物1−9、1−18及び1−19から選択される化合物を使用し、参考化合物2−1の製造方法に準じて、参考化合物2−2〜2−6を得た。
参考例3
5−ヒドロキシメチル−6−(2−ヒドロキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(参考化合物3−1)
水素化リチウムアルミニウム(1.48g、39.0mmol)をアルゴン雰囲気下、無水テトラヒドロフラン(30mL)に懸濁した。0度で2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロ−6−オキサ−1−アザクリセン−5−オン(参考化合物1−1、3.80g、13.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(40mL)溶液を滴下し、同温で1時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(15mL)及び水(5mL)を順次滴下した後、0.2規定塩酸(350mL)を加えた。酢酸エチル(300mL、100mL)で抽出した後、有機層を合わせた。有機層を水(300mL)及び飽和食塩水(100mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより標記参考化合物(4.01g)を淡茶色固体として得た。(定量的)
5-hydroxymethyl-6- (2-hydroxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (reference compound 3-1)
Lithium aluminum hydride (1.48 g, 39.0 mmol) was suspended in anhydrous tetrahydrofuran (30 mL) under an argon atmosphere. A solution of 2,2,4-trimethyl-1,2-dihydro-6-oxa-1-azachrysen-5-one (Reference Compound 1-1, 3.80 g, 13.0 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (40 mL) at 0 degree Was added dropwise and stirred at the same temperature for 1 hour. Ethyl acetate (15 mL) and water (5 mL) were successively added dropwise to the reaction solution, and 0.2N hydrochloric acid (350 mL) was added. After extraction with ethyl acetate (300 mL, 100 mL), the organic layers were combined. The organic layer was washed successively with water (300 mL) and saturated brine (100 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. The title reference compound (4.01 g) was obtained as a light brown solid by evaporating the solvent under reduced pressure. (quantitative)
以下、参考化合物1−2〜1−8、1−10〜1−17、1−20及び2−1〜2−6から選択される化合物を使用し、参考化合物3−1の製造方法に準じて、参考化合物3−2〜3−23を得た。
参考例4
5−ヒドロキシメチル−6−(2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(参考化合物4−1)
5−ヒドロキシメチル−6−(2−メトキシフェニル)−1,2,2,4−テトラメチル−1,2−ジヒドロキノリン(参考化合物4−2)
5−ヒドロキシメチル−6−(2−ヒドロキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(参考化合物3−1、4.01g、13.6mmol)、よう化メチル(847μl、13.6mmol)及び炭酸カリウム(3.76g、27.2mmol)の混合物を無水N,N−ジメチルホルムアミド(70mL)に懸濁し、50度で4時間攪拌した。放冷後、酢酸エチル(200mL)及びジエチルエーテル(300mL)を加え希釈した。水(500mL、300mL)及び飽和食塩水(200mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記参考化合物4−1(3.01g、収率71%)と標記参考化合物4−2(380mg、収率9%)をそれぞれ淡黄色固体として得た。
5-hydroxymethyl-6- (2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (reference compound 4-1)
5-hydroxymethyl-6- (2-methoxyphenyl) -1,2,2,4-tetramethyl-1,2-dihydroquinoline (reference compound 4-2)
5-hydroxymethyl-6- (2-hydroxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (reference compound 3-1, 4.01 g, 13.6 mmol), methyl iodide (847 μl, A mixture of 13.6 mmol) and potassium carbonate (3.76 g, 27.2 mmol) was suspended in anhydrous N, N-dimethylformamide (70 mL) and stirred at 50 degrees for 4 hours. After allowing to cool, ethyl acetate (200 mL) and diethyl ether (300 mL) were added for dilution. The extract was washed successively with water (500 mL, 300 mL) and saturated brine (200 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give the title reference compound 4-1 (3.01 g, yield 71%) and the title reference compound 4-2 (380 mg, yield 9). %) As a pale yellow solid.
以下、参考化合物3−1〜3−10および3−12〜3−23から選択される化合物を使用し、参考化合物4−1、4−2の製造方法に準じて、参考化合物4−3〜4−32を得た。
参考例5
5−クロロメチル−6−(2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(参考化合物5−1)
5−ヒドロキシメチル−6−(2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(参考化合物4−1、2.00g、6.46mmol)を無水ジクロロメタン(32mL)に溶解し、0度でトリエチルアミン(1.35mL、9.69mmol)及び塩化メタンスルホニル(550μl、7.11mmol)を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル(500mL)、水(200mL)及び飽和食塩水(200mL)を加えて分配した。水層を酢酸エチル(150mL)で抽出し、有機層を合わせた。有機層を飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記参考化合物(1.07g)を淡黄色固体として得た。(収率50%)
5-chloromethyl-6- (2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (reference compound 5-1)
5-Hydroxymethyl-6- (2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (Reference compound 4-1, 2.00 g, 6.46 mmol) was added to anhydrous dichloromethane (32 mL). Dissolve and add triethylamine (1.35 mL, 9.69 mmol) and methanesulfonyl chloride (550 μl, 7.11 mmol) at 0 degrees. The reaction was stirred at room temperature overnight. Ethyl acetate (500 mL), water (200 mL) and saturated brine (200 mL) were added to the reaction solution and partitioned. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (150 mL) and the organic layers were combined. The organic layer was washed with saturated brine (200 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give the titled reference compound (1.07 g) as a pale yellow solid. (Yield 50%)
以下、参考化合物4−3、4−4、4−6、4−11、4−17,4−18、4−20〜4−27及び4−32から選択される化合物を使用し、参考化合物5−1の製造方法に準じて、参考化合物5−2〜5−16を得た。
参考例6
5−ヒドロキシメチル−6−(2−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(参考化合物6−1)
5−ヒドロキシメチル−6−(2−ヒドロキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(参考化合物3−1、293mg、0.992mmol)を無水ジクロロメタン(5mL)に溶解し、0度でトリエチルアミン(167μl、1.20mmol)及び塩化トリフルオロメタンスルホニル(106μl、0.996mmol)を加えた。反応液を0度で1時間攪拌した後、クロロホルム(20mL)を加え希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記参考化合物(177mg)を橙色固体として得た。(収率42%)
5-hydroxymethyl-6- (2-trifluoromethylsulfonyloxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (reference compound 6-1)
5-hydroxymethyl-6- (2-hydroxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (reference compound 3-1, 293 mg, 0.992 mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (5 mL). At 0 degrees, triethylamine (167 μl, 1.20 mmol) and trifluoromethanesulfonyl chloride (106 μl, 0.996 mmol) were added. The reaction solution was stirred at 0 ° C. for 1 hour, and diluted by adding chloroform (20 mL). The extract was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 mL), and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give the titled reference compound (177 mg) as an orange solid. (Yield 42%)
以下、参考化合物3−2を使用し、参考化合物6−1の製造方法に準じて、参考化合物6−2を得た。
参考例7
5−ヒドロキシメチル−6−フェニル−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(参考化合物7−1)
5−ヒドロキシメチル−6−(2−トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(参考化合物6−1、136mg、0.318mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)に溶解し、2分間アルゴンバブリングした後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)(35.6mg、0.0308mmol)、トリエチルアミン(221μl、1.59mmol)及びギ酸(60μl、1.6mmol)を加えた。反応液を60度で10時間攪拌した後、酢酸エチル(50mL)を加え希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)及び飽和食塩水(30mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記参考化合物(93.0mg)を黄色油状物として得た。(定量的)
5-hydroxymethyl-6-phenyl-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (reference compound 7-1)
5-hydroxymethyl-6- (2-trifluoromethylsulfonyloxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (reference compound 6-1, 136 mg, 0.318 mmol) was added to anhydrous N, N -Dissolved in dimethylformamide (1.5 mL) and bubbled with argon for 2 min, then tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) (35.6 mg, 0.0308 mmol), triethylamine (221 μl, 1.59 mmol) and formic acid ( 60 μl, 1.6 mmol) was added. The reaction solution was stirred at 60 ° C. for 10 hours, and diluted by adding ethyl acetate (50 mL). The extract was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL) and saturated brine (30 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give the titled reference compound (93.0 mg) as a yellow oil. (quantitative)
以下、参考化合物6−2を使用し、参考化合物7−1の製造方法に準じて、参考化合物7−2を得た。
参考例8
5−アミノ−2−ブロモ安息香酸メチル(参考化合物8)
2−ブロモ−5−ニトロ安息香酸メチル(25.3g、97.3mmol)を無水メタノール(500mL)に溶解し塩化スズ(II)(93.3g、487mmol)を加え、2時間加熱還流した。反応液を放冷し、酢酸エチル(500mL)及び水(100mL)を加え、4規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、酢酸エチル(200mL)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL、2回)、水(200mL)及び飽和食塩水(200mL)で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより標記参考化合物(21.0g)を黄色油状物として得た。(収率94%)
Methyl 5-amino-2-bromobenzoate (Reference Compound 8)
Methyl 2-bromo-5-nitrobenzoate (25.3 g, 97.3 mmol) was dissolved in anhydrous methanol (500 mL), tin (II) chloride (93.3 g, 487 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was allowed to cool, ethyl acetate (500 mL) and water (100 mL) were added, neutralized with 4N aqueous sodium hydroxide solution, and filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (200 mL) was added, and the mixture was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (200 mL, twice), water (200 mL) and saturated brine (200 mL). After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title reference compound (21.0 g) as a yellow oil. (Yield 94%)
参考例9
3−アミノ−4−クロロ安息香酸メチル(参考化合物9)
3−アミノ−4−クロロ安息香酸(20.9g、0.122mol)、炭酸セシウム(79.5g、0.244mol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(500mL)に懸濁し、ヨウ化メチル(7.60mL、0.122mol)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(250mL)、ジエチルエーテル(500mL)を加え、水(1L)で洗浄した。水層を酢酸エチル/ジエチルエーテル(2/1)(300mL、3回)で抽出した。有機層を合わせた後、水(500mL、4回)及び飽和食塩水(300mL)で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより標記参考化合物(21.82g)を淡褐色固体として得た。(収率97%)
Methyl 3-amino-4-chlorobenzoate (Reference compound 9)
3-amino-4-chlorobenzoic acid (20.9 g, 0.122 mol) and cesium carbonate (79.5 g, 0.244 mol) were suspended in anhydrous N, N-dimethylformamide (500 mL) and methyl iodide (7 .60 mL, 0.122 mol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under an argon atmosphere. Ethyl acetate (250 mL) and diethyl ether (500 mL) were added to the reaction mixture, and the mixture was washed with water (1 L). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate / diethyl ether (2/1) (300 mL, 3 times). The organic layers were combined and then washed sequentially with water (500 mL, 4 times) and saturated brine (300 mL). After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title reference compound (21.82 g) as a light brown solid. (Yield 97%)
参考例10
5−アミノ−2−ブロモ−4−クロロ安息香酸メチル(参考化合物10)
3−アミノ−4−クロロ安息香酸メチル(参考化合物9、12.0g、64.7mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(250mL)に溶解し、0度に冷却した後、N−ブロモスクシンイミド(11.5g、64.6mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で30分間攪拌した。反応液に酢酸エチル(200mL)、ジエチルエーテル(200mL)を加え、1%チオ硫酸ナトリウム水溶液(500mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル/ジエチルエーテル(1/1)(200mL)で抽出した。有機層を合わせた後、水(400mL、4回)及び飽和食塩水(200mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をヘキサン(15mL)でろ取することにより標記参考化合物(15.74g)を淡褐色固体として得た。(収率92%)
Methyl 5-amino-2-bromo-4-chlorobenzoate (Reference Compound 10)
Methyl 3-amino-4-chlorobenzoate (Reference compound 9, 12.0 g, 64.7 mmol) was dissolved in anhydrous N, N-dimethylformamide (250 mL), cooled to 0 ° C., and then N-bromosuccinimide ( 11.5 g, 64.6 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes under an argon atmosphere. Ethyl acetate (200 mL) and diethyl ether (200 mL) were added to the reaction mixture, and the mixture was washed with 1% aqueous sodium thiosulfate solution (500 mL). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate / diethyl ether (1/1) (200 mL). The organic layers were combined, washed successively with water (400 mL, 4 times) and saturated brine (200 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was filtered with hexane (15 mL) to give the titled reference compound (15.74 g) as a light brown solid. (Yield 92%)
参考例11
(2−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル(参考化合物11−1)
2−ヒドロキシフェニル酢酸(302.7mg、1.99mmol)を無水メタノール(10mL)に溶解し、硫酸(0.2mL)を加え、90度で6時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残留物に酢酸エチル(50mL)、1規定水酸化ナトリウム水溶液(5mL)および飽和重曹水(30mL)を加えて分配した。有機層を飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより標記参考化合物(242.4mg)を黄色固体として得た。(収率73%)
(2-hydroxyphenyl) methyl acetate (reference compound 11-1)
2-hydroxyphenylacetic acid (302.7 mg, 1.99 mmol) was dissolved in anhydrous methanol (10 mL), sulfuric acid (0.2 mL) was added, and the mixture was stirred at 90 degrees for 6 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned by adding ethyl acetate (50 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (30 mL). The organic layer was washed with saturated brine (30 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. The title reference compound (242.4 mg) was obtained as a yellow solid by evaporating the solvent under reduced pressure. (Yield 73%)
以下、市販化合物を使用し、参考化合物11−1の製造方法に準じて、参考化合11−2を得た。
実施例1
5−(2−フルオロベンゾイルオキシメチル)−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物1−1)
1−(2−フルオロベンゾイル)−5−(2−フルオロベンゾイルオキシメチル)−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物1−2)
6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシメチル−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(参考化合物4−3、60.0mg、0.183mmol)を無水テトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、トリエチルアミン(81.0μl、0.581mmol)及び塩化2−フルオロベンゾイル(51.0μl、0.427mmol)を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル(100mL)を加え希釈した。水(100mL)、飽和食塩水(50mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンー酢酸エチル)で精製することにより標記化合物1−1(43.0mg、収率52%)を無色固体として、標記化合物1−2(18.3mg、収率17%)を淡黄色油状物として得た。
5- (2-Fluorobenzoyloxymethyl) -6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (Compound 1-1)
1- (2-Fluorobenzoyl) -5- (2-fluorobenzoyloxymethyl) -6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (Compound 1 -2)
6- (4-Fluoro-2-methoxyphenyl) -5-hydroxymethyl-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (reference compound 4-3, 60.0 mg, 0.183 mmol) was added to anhydrous tetrahydrofuran. (1 mL) and triethylamine (81.0 μl, 0.581 mmol) and 2-fluorobenzoyl chloride (51.0 μl, 0.427 mmol) were added. The reaction was stirred at room temperature overnight. Ethyl acetate (100 mL) was added to the reaction solution for dilution. The extract was washed successively with water (100 mL) and saturated brine (50 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give the title compound 1-1 (43.0 mg, yield 52%) as a colorless solid, the title compound 1-2 (18.3 mg, Yield 17%) was obtained as a pale yellow oil.
以下、参考化合物3−11、4−1〜4−10、4−12〜4−16、4−18、4−19、4−22、7−1及び7−2から選択される化合物を使用し、化合物1−1、1−2の製造方法に準じて、化合物1−3〜1−58を得た。
実施例2
1−アクリロイル−5−ベンゾイルオキシメチル−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物2−1)
5−ベンゾイルオキシメチル−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物1−14、35.7mg、0.0827mmol)を無水テトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、トリエチルアミン(115μl、0.825mmol)及び塩化アクリロイル(40.4μl、0.497mmol)を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル(100mL)を加え希釈した。水(50mL)、飽和食塩水(50mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記化合物(3.0mg)を淡黄色油状物として得た。(収率7%)
1-acryloyl-5-benzoyloxymethyl-6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (Compound 2-1)
5-Benzoyloxymethyl-6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (Compound 1-14, 35.7 mg, 0.0827 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (1 mL) and triethylamine (115 μl, 0.825 mmol) and acryloyl chloride (40.4 μl, 0.497 mmol) were added. The reaction was stirred at room temperature overnight. Ethyl acetate (100 mL) was added to the reaction solution for dilution. The extract was washed successively with water (50 mL) and saturated brine (50 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give the title compound (3.0 mg) as a pale yellow oil. (Yield 7%)
以下、化合物1−7、1−8、1−25、3−4及び10−1から選択される化合物を使用し、化合物2−1の製造方法に準じて、化合物2−2〜2−6を得た。
実施例3
6−(2−メトキシフェニル)−5−フェノキシメチル−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物3−1)
5−クロロメチル−6−(2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(参考化合物5−1、52mg、0.16mmol)、フェノール(42μl、0.48mmol)及び炭酸カリウム(88mg、0.64mmol)の混合物を無水N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に懸濁し、80度で5時間攪拌した。放冷後、酢酸エチル(60mL)を加え希釈した。水(50mL)及び飽和食塩水(30mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記化合物(24mg)を無色油状物として得た。(収率39%)
6- (2-methoxyphenyl) -5-phenoxymethyl-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (Compound 3-1)
5-chloromethyl-6- (2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (reference compound 5-1, 52 mg, 0.16 mmol), phenol (42 μl, 0.48 mmol) And potassium carbonate (88 mg, 0.64 mmol) was suspended in anhydrous N, N-dimethylformamide (2 mL) and stirred at 80 ° C. for 5 hours. After cooling, ethyl acetate (60 mL) was added for dilution. The extract was washed successively with water (50 mL) and saturated brine (30 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give the title compound (24 mg) as a colorless oil. (Yield 39%)
以下、参考化合物5−2、5−3、5−7〜5−9および5−14〜5−16から選択される化合物を使用し、化合物3−1の製造方法に準じて、化合物3−2〜3−102を得た。
実施例4
5−ベンジルオキシメチル−6−(2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物4−1)
60%水素化ナトリウム(30mg、0.75mmol)を無水テトラヒドロフラン(1mL)に懸濁し、アルゴン雰囲気下0度でベンジルアルコール(78μl、0.75mmol)を加えた。室温で30分間攪拌した後、0度で5−クロロメチル−6−(2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(参考化合物5−1、50mg、0.15mmol)の無水テトラヒドロフラン(1.5mL)溶液を加えた。反応液を50度で7時間攪拌した。放冷後、酢酸エチル(50mL)を加えた。水(50mL)及び飽和食塩水(30mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記化合物(4.0mg)を無色固体として得た。(収率7%)
5-Benzyloxymethyl-6- (2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (Compound 4-1)
60% sodium hydride (30 mg, 0.75 mmol) was suspended in anhydrous tetrahydrofuran (1 mL), and benzyl alcohol (78 μl, 0.75 mmol) was added at 0 ° C. under an argon atmosphere. After stirring for 30 minutes at room temperature, 5-chloromethyl-6- (2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (reference compound 5-1, 50 mg, 0. 15 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (1.5 mL) was added. The reaction was stirred at 50 degrees for 7 hours. After allowing to cool, ethyl acetate (50 mL) was added. The extract was washed successively with water (50 mL) and saturated brine (30 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give the title compound (4.0 mg) as a colorless solid. (Yield 7%)
以下、参考化合物5−2を使用し、化合物4−1の製造方法に準じて、化合物4−2から4−6を得た。
実施例5
5−ベンゾイルオキシメチル−6−(3−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物5−1)
5−ベンゾイルオキシメチル−6−(2−メトキシ−3−メトキシメトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物1−28、228mg、0.481mmol)を1,4−ジオキサン(4mL)に溶解し、4規定塩化水素/1,4−ジオキサン(1mL)を加え、室温で45分間攪拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記化合物(14.0mg)を無色固体として得た。(収率7%)
5-Benzoyloxymethyl-6- (3-hydroxy-2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (Compound 5-1)
5-benzoyloxymethyl-6- (2-methoxy-3-methoxymethoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (Compound 1-28, 228 mg, 0.481 mmol) was converted to 1,4 -It melt | dissolved in dioxane (4 mL), 4N hydrogen chloride / 1, 4- dioxane (1 mL) was added, and it stirred at room temperature for 45 minutes. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain the title compound (14.0 mg) as a colorless solid. (Yield 7%)
以下、参考化合物2−6、化合物1−38、13−4および13−49〜13−50から選択される化合物を使用し、化合物5−1の製造方法に準じて、化合物5−2〜5−5を得た。
実施例6
6−(2−メトキシフェニル)−5−[(ピロリジン−1−イル)メチル]−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物6−1)
5−クロロメチル−6−(2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(参考化合物5−1、41.2mg、0.126mmol)、ピロリジン(52.6μl、0.630mmol)及び炭酸カリウム(34.8mg、0.252mmol)の混合物を無水N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)に懸濁し、50度で1時間攪拌した。放冷後、酢酸エチル(50mL)を加え希釈した。水(50mL)及び飽和食塩水(50mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記化合物(36.1mg)を無色固体として得た。(収率79%)
6- (2-methoxyphenyl) -5-[(pyrrolidin-1-yl) methyl] -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (Compound 6-1)
5-chloromethyl-6- (2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (reference compound 5-1, 41.2 mg, 0.126 mmol), pyrrolidine (52.6 μl, 0.630 mmol) and potassium carbonate (34.8 mg, 0.252 mmol) were suspended in anhydrous N, N-dimethylformamide (1 mL) and stirred at 50 degrees for 1 hour. After cooling, ethyl acetate (50 mL) was added for dilution. The extract was washed successively with water (50 mL) and saturated brine (50 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give the title compound (36.1 mg) as a colorless solid. (Yield 79%)
以下、参考化合物5−1〜5−10及び5−14〜5−16から選択される化合物を使用し、化合物6−1の製造方法に準じて、化合物6−2〜6−86を得た。
実施例7
5−アクリロイルオキシメチル−1−アリル−6−(2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物7−1)
5−アクリロイルオキシメチル−6−(2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物1−7、50mg、0.14mmol)、臭化アリル(111μl、1.28mmol)及び炭酸カリウム(78mg、0.56mmol)の混合物を無水N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に懸濁し、60度で4日間攪拌した。放冷後、酢酸エチル(25mL)を加え希釈した。水(30mL、2回)及び飽和食塩水(30mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記化合物(23mg)を淡黄色油状物として得た。(収率41%)
5-acryloyloxymethyl-1-allyl-6- (2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (Compound 7-1)
5-acryloyloxymethyl-6- (2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (Compound 1-7, 50 mg, 0.14 mmol), allyl bromide (111 μl, 1. 28 mmol) and potassium carbonate (78 mg, 0.56 mmol) were suspended in anhydrous N, N-dimethylformamide (2 mL) and stirred at 60 degrees for 4 days. After allowing to cool, ethyl acetate (25 mL) was added for dilution. The extract was washed successively with water (30 mL, twice) and saturated brine (30 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give the title compound (23 mg) as a pale yellow oil. (Yield 41%)
以下、化合物1−7もしくは9−5を使用し、化合物7−1の製造方法に準じて、化合物7−2及び7−3を得た。
実施例8
6−(2−ヒドロキシフェニル)−5−[(ピロリジン−1−イル)カルボニル]−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物8−1)
ピロリジン(135μl、1.62mmol)を無水テトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、0度でn−ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液(1.01mL、1.62mmol)を滴下した。同温で30分間攪拌した後、2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロ−6−オキサ−1−アザクリセン−5−オン(参考化合物1−1、80mg、0.27mmol)の無水テトラヒドロフラン(3mL)溶液を滴下し、さらに30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)を加えた後、酢酸エチル(100mL)を加え希釈した。水(100mL)及び飽和食塩水(50mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記化合物(80.2mg)を淡黄色固体として得た。(収率82%)
6- (2-hydroxyphenyl) -5-[(pyrrolidin-1-yl) carbonyl] -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (Compound 8-1)
Pyrrolidine (135 μl, 1.62 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (1 mL), and a 1.6 M hexane solution (1.01 mL, 1.62 mmol) of n-butyllithium was added dropwise at 0 degrees. After stirring at the same temperature for 30 minutes, 2,2,4-trimethyl-1,2-dihydro-6-oxa-1-azachrysen-5-one (reference compound 1-1, 80 mg, 0.27 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (3 mL) solution was added dropwise and stirred for an additional 30 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution (5 mL) was added to the reaction solution, and then diluted with ethyl acetate (100 mL). The extract was washed successively with water (100 mL) and saturated brine (50 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give the title compound (80.2 mg) as a pale yellow solid. (Yield 82%)
以下、参考化合物1−1を使用し、化合物8−1の製造方法に準じて、化合物8−2〜8−8を得た。
実施例9
6−(2−メトキシフェニル)−5−[(ピロリジン−1−イル)カルボニル]−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物9−1)
6−(2−ヒドロキシフェニル)−5−[(ピロリジン−1−イル)カルボニル]−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物8−1、65.0mg、0.179mmol)、よう化メチル(11.1μl、0.178mmol)及び炭酸カリウム(49.5mg、0.358mmol)の混合物を無水N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)に懸濁し、50度で一晩攪拌した。放冷後、酢酸エチル(100mL)を加え希釈した。水(100mL)及び飽和食塩水(50mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記化合物(42.5mg)を無色固体として得た。(収率63%)
6- (2-methoxyphenyl) -5-[(pyrrolidin-1-yl) carbonyl] -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (Compound 9-1)
6- (2-hydroxyphenyl) -5-[(pyrrolidin-1-yl) carbonyl] -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (Compound 8-1, 65.0 mg, 0.179 mmol) , A mixture of methyl iodide (11.1 μl, 0.178 mmol) and potassium carbonate (49.5 mg, 0.358 mmol) was suspended in anhydrous N, N-dimethylformamide (1.5 mL) and stirred at 50 ° C. overnight. did. After cooling, ethyl acetate (100 mL) was added for dilution. The extract was washed successively with water (100 mL) and saturated brine (50 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give the title compound (42.5 mg) as a colorless solid. (Yield 63%)
以下、化合物8−2〜8−8から選択される化合物を使用し、化合物9−1の製造方法に準じて、化合物9−2〜9−8を得た。
実施例10
6−(2−メトキシフェニル)−5−フェニルチオメチル−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物10−1)
5−クロロメチル−6−(2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(参考化合物5−1、80mg、0.24mmol)、チオフェノール(148μl、1.44mmol)及び炭酸カリウム(266mg、1.92mmol)の混合物を無水N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に懸濁し、50度で一晩攪拌した。放冷後、酢酸エチル(50mL)を加え希釈した。水(50mL)及び飽和食塩水(30mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記化合物(53mg)を無色固体として得た。(収率55%)
6- (2-methoxyphenyl) -5-phenylthiomethyl-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (Compound 10-1)
5-chloromethyl-6- (2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (reference compound 5-1, 80 mg, 0.24 mmol), thiophenol (148 μl, 1.44 mmol) ) And potassium carbonate (266 mg, 1.92 mmol) were suspended in anhydrous N, N-dimethylformamide (2 mL) and stirred at 50 ° C. overnight. After cooling, ethyl acetate (50 mL) was added for dilution. The extract was washed successively with water (50 mL) and saturated brine (30 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give the title compound (53 mg) as a colorless solid. (Yield 55%)
以下、参考化合物5−2を使用し、化合物10−1の製造方法に準じて、化合物10−2〜10−5を得た。
実施例11
5−ベンジルチオメチル−6−(2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物11−1)
5−クロロメチル−6−(2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(参考化合物5−1、80mg、0.24mmol)、ベンジルメルカプタン(85μl、0.72mmol)を無水テトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下0度で60%水素化ナトリウム(38mg、0.95mmol)を加えた。室温で無水N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)を加え、4時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(50mL)を加え希釈した。水(50mL)及び飽和食塩水(50mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記化合物(65mg)を無色固体として得た。(収率65%)
5-Benzylthiomethyl-6- (2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (Compound 11-1)
5-chloromethyl-6- (2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (Reference compound 5-1, 80 mg, 0.24 mmol), benzyl mercaptan (85 μl, 0.72 mmol) ) Was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (2 mL) and 60% sodium hydride (38 mg, 0.95 mmol) was added at 0 ° C. under an argon atmosphere. At room temperature, anhydrous N, N-dimethylformamide (0.5 mL) was added and stirred for 4 hours. Ethyl acetate (50 mL) was added to the reaction solution for dilution. The extract was washed successively with water (50 mL) and saturated brine (50 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give the title compound (65 mg) as a colorless solid. (Yield 65%)
以下、参考化合物5−2を使用し、参考化合物11−1の製造方法に準じて、化合物11−2〜11−3を得た。
実施例12
6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(4−メチルチオベンゾイルオキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物12−1)
5−クロロメチル−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(参考化合物5−2、50.0mg、0.145mmol)、4−メチルチオ安息香酸(73.2mg、0.435mmol)、炭酸カリウム(80.2mg、0.580mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)に懸濁し、80度で2.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(100mL)を加え、水(100mL)及び飽和食塩水(100mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記化合物(32.4mg)を無色アモルファスとして得た。(収率47%)
6- (4-Fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (4-methylthiobenzoyloxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (Compound 12-1)
5-chloromethyl-6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (reference compound 5-2, 50.0 mg, 0.145 mmol), 4- Methylthiobenzoic acid (73.2 mg, 0.435 mmol) and potassium carbonate (80.2 mg, 0.580 mmol) were suspended in anhydrous N, N-dimethylformamide (1 mL) and stirred at 80 ° C. for 2.5 hours. Ethyl acetate (100 mL) was added to the reaction mixture, washed successively with water (100 mL) and saturated brine (100 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give the title compound (32.4 mg) as a colorless amorphous product. (Yield 47%)
以下、参考化合物5−2〜5−3及び5−5〜5−16から選択される化合物を使用し、化合物12−1の製造方法に準じて、化合物12−2〜12−80を得た。
実施例13
5−(3−アミノベンゾイルオキシメチル)−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物13−1)
6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシメチル−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(参考化合物4−3、49.7mg、0.15mmol)、3−アミノ安息香酸(49.0mg、0.35mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン(87.0μL、0.35mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(89.4mg、0.35mmol)を無水ベンゼン(2mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液にヘキサン(3mL)−酢酸エチル(3mL)を加えて、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記化合物(28.0mg)を無色アモルファスとして得た。(収率42%)
5- (3-Aminobenzoyloxymethyl) -6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (Compound 13-1)
6- (4-Fluoro-2-methoxyphenyl) -5-hydroxymethyl-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (reference compound 4-3, 49.7 mg, 0.15 mmol), 3- Aminobenzoic acid (49.0 mg, 0.35 mmol), tri-n-butylphosphine (87.0 μL, 0.35 mmol), 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine (89.4 mg, 0.35 mmol). Dissolved in anhydrous benzene (2 mL) and stirred overnight at room temperature under argon atmosphere. Hexane (3 mL) -ethyl acetate (3 mL) was added to the reaction solution, and the insoluble material was removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain the title compound (28.0 mg) as a colorless amorphous. (Yield 42%)
以下、参考化合物4−1、4−3及び4−31から選択される化合物を使用し、化合物13−1の製造方法に準じて、化合物13−2〜13−4を得た。
実施例14
6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物14−1)
6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシメチル−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(参考化合物4−3、100.1mg、0.31mmol)、2−ヒドロキシフェニル酢酸メチル(76.1mg、0.46mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン(114μL、0.46mmol)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(117mg、0.46mmol)を無水ベンゼン(2mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応液にヘキサン(5mL)を加えて、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記化合物(107.1mg)を無色アモルファスとして得た。(収率74%)
6- (4-Fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (2-methoxycarbonylmethylphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (Compound 14-1)
6- (4-Fluoro-2-methoxyphenyl) -5-hydroxymethyl-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (reference compound 4-3, 100.1 mg, 0.31 mmol), 2- Methyl hydroxyphenylacetate (76.1 mg, 0.46 mmol), tri-n-butylphosphine (114 μL, 0.46 mmol), 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine (117 mg, 0.46 mmol) was added to anhydrous benzene ( 2 mL) and stirred at room temperature under an argon atmosphere for 1 hour. Hexane (5 mL) was added to the reaction solution, and the insoluble material was removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain the title compound (107.1 mg) as a colorless amorphous. (Yield 74%)
以下、参考化合物4−3〜4−4、4−6、4−17、4−27及び4−29〜4−32から選択される化合物を使用し、化合物14−1の製造方法に準じて、化合物14−2〜14−56を得た。
実施例15
6−(4−ベンジルオキシ−2−メトキシフェニル)−5−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物15−1)
5−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−6−(4−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物5−3、20.1mg、0.046mmol)、炭酸カリウム(16.7mg、0.12mmol)、ベンジルブロミド(6.6μL、0.055mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)に溶解し、60度で40分間攪拌した。反応液に酢酸エチル(50mL)を加えて、水(50mL)、飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記化合物(5.1mg)を無色油状物として得た。(収率19%)
6- (4-Benzyloxy-2-methoxyphenyl) -5- (5-fluoro-2-methylphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (Compound 15-1)
5- (5-Fluoro-2-methylphenoxymethyl) -6- (4-hydroxy-2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (Compound 5-3, 20.1 mg , 0.046 mmol), potassium carbonate (16.7 mg, 0.12 mmol), and benzyl bromide (6.6 μL, 0.055 mmol) were dissolved in anhydrous N, N-dimethylformamide (0.5 mL) and dissolved at 40 ° C. at 40 ° C. Stir for minutes. Ethyl acetate (50 mL) was added to the reaction mixture, washed with water (50 mL) and saturated brine (30 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give the title compound (5.1 mg) as a colorless oil. (Yield 19%)
以下、化合物5−3もしくは5−4を使用し、化合物15−1の製造方法に準じて、化合物15−2〜15−18を得た。
実施例16
6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(4−ヒドロキシベンゾイルオキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物16)
5−(4−アセトキシベンゾイルオキシメチル)−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物12−5、40.9mg、0.0835mmol)、炭酸カリウム(24.0mg、0.174mmol)を無水メタノール(1mL)に懸濁し、室温で1.5時間攪拌した。不溶物をろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、酢酸エチル(30mL)、水(30mL)を加えて分配した。有機層を水(30mL)及び飽和食塩水(30mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をヘキサンでろ取することにより標記化合物(28.8mg)を無色固体として得た。(収率78%)
6- (4-Fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (4-hydroxybenzoyloxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (Compound 16)
5- (4-Acetoxybenzoyloxymethyl) -6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (compound 12-5, 40.9 mg, 0. 0835 mmol) and potassium carbonate (24.0 mg, 0.174 mmol) were suspended in anhydrous methanol (1 mL) and stirred at room temperature for 1.5 hours. The insoluble material was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and partitioned by adding ethyl acetate (30 mL) and water (30 mL). The organic layer was washed successively with water (30 mL) and saturated brine (30 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained solid was collected by filtration with hexane to give the titled compound (28.8 mg) as a colorless solid. (Yield 78%)
実施例17
5−ベンゾイルアミノメチル−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物17−1)
60%水素化ナトリウム(23.2mg、0.580mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に懸濁し、0度にてベンズアミド(70.3mg、0.580mmol)を加えた。室温で25分間攪拌した後、5−クロロメチル−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(参考化合物5−2、50.0mg、0.145mmol)を加え50度で1時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(100mL)を加え、水(100mL)及び飽和食塩水(50mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記化合物(34.1mg)を淡黄色アモルファスとして得た。(収率55%)
5-Benzoylaminomethyl-6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (Compound 17-1)
60% sodium hydride (23.2 mg, 0.580 mmol) was suspended in anhydrous N, N-dimethylformamide (3 mL), and benzamide (70.3 mg, 0.580 mmol) was added at 0 degrees. After stirring at room temperature for 25 minutes, 5-chloromethyl-6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (reference compound 5-2, 50.0 mg) 0.145 mmol) was added and the mixture was stirred at 50 degrees for 1 hour. Ethyl acetate (100 mL) was added to the reaction mixture, washed successively with water (100 mL) and saturated brine (50 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give the title compound (34.1 mg) as a pale yellow amorphous product. (Yield 55%)
以下、参考化合物5−2を使用し、化合物17−1の製造方法に準じて、化合物17−2〜17−4を得た。
6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−フェニルアミノカルボニルオキシメチル−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物18)
6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシメチル−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(参考化合物4−3、50.0mg、0.153mmol)と4−ジメチルアミノピリジン(1.87mg、0.0153mmol)を無水テトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、1,1’−カルボニルジイミダゾール(32.3mg、0.199mmol)を加え室温で一晩攪拌した[溶液1]。
アニリン(69.7μl、0.765mmol)の無水テトラヒドロフラン(2mL)溶液に0度にてn−ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液(430μl、0.688mmol)を滴下し、0度で30分攪拌した[溶液2]。
反応液2を−78度に冷却した後、反応液1を滴下し、−78度で30分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)を加えた後、酢酸エチル(100mL)で希釈した。水(100mL)、0.02規定塩酸(100mL)、水(50mL)、飽和食塩水(50mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン−酢酸エチル)で精製することにより標記化合物(66.0mg)を淡黄色アモルファスとして得た。(収率97%)
6- (4-Fluoro-2-methoxyphenyl) -5-hydroxymethyl-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (reference compound 4-3, 50.0 mg, 0.153 mmol) and 4- Dimethylaminopyridine (1.87 mg, 0.0153 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (1 mL), 1,1′-carbonyldiimidazole (32.3 mg, 0.199 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature [Solution 1 ].
To a solution of aniline (69.7 μl, 0.765 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (2 mL), a 1.6 M hexane solution (430 μl, 0.688 mmol) of n-butyllithium was added dropwise at 0 degree, and the mixture was stirred at 0 degree for 30 minutes. [Solution 2].
After the reaction solution 2 was cooled to -78 degrees, the reaction solution 1 was added dropwise and stirred at -78 degrees for 30 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution (5 mL) was added, and the mixture was diluted with ethyl acetate (100 mL). The extract was washed successively with water (100 mL), 0.02 N hydrochloric acid (100 mL), water (50 mL) and saturated brine (50 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (toluene-ethyl acetate) to give the titled compound (66.0 mg) as a pale yellow amorphous. (Yield 97%)
実施例19
5−(2−カルボキシメチルフェノキシメチル)−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物19−1)
6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−メトキシカルボニルメチルフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物14−1、84.0mg、0.18mmol)をメタノール(2mL)−テトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.56mL)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル(100mL)を加えた後、0.01規定塩酸(100mL)および飽和食塩水(50mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記化合物(74.1mg)を無色固体として得た。(収率89%)
5- (2-carboxymethylphenoxymethyl) -6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (Compound 19-1)
6- (4-Fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (2-methoxycarbonylmethylphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (Compound 14-1, 84.0 mg, 0 .18 mmol) was dissolved in methanol (2 mL) -tetrahydrofuran (1 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.56 mL) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Ethyl acetate (100 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was washed successively with 0.01 N hydrochloric acid (100 mL) and saturated brine (50 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give the title compound (74.1 mg) as a colorless solid. (Yield 89%)
以下、化合物3−51、3−53及び14−3から選択される化合物を使用し、化合物21−1の製造方法に準じて、化合物19−2〜19−4を得た。
実施例20
5−(2−アミノフェノキシメチル)−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物20−1)
5−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェノキシメチル)−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物3−79、9.6mg、0.019mmol)に4規定塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(1mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残留物に酢酸エチル(10mL)と飽和重曹水(10mL)を加えて分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することにより標記化合物(5.4mg)を黄色油状物として得た。(収率70%)
5- (2-Aminophenoxymethyl) -6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (Compound 20-1)
5- (2-t-Butoxycarbonylaminophenoxymethyl) -6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (Compound 3-79, 9.6 mg) , 0.019 mmol) was added 4N hydrogen chloride / 1,4-dioxane solution (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned by adding ethyl acetate (10 mL) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (10 mL). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (5.4 mg) as a yellow oil. (Yield 70%)
以下、化合物6−86を使用し、化合物20−1の製造方法に準じて、化合物20−2を得た。
実施例21
6−(5−アミノ−2−メトキシフェニル)−5−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物21−1)
5−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−6−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物14−48、100.4mg、0.217mmol)を4規定水酸化ナトリウム水溶液(405μL、1.62mmol)−エタノール(5mL)に溶解し、亜鉛(292.9mg、4.48mmol)を加え、110度で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル(20mL)を加え不溶物を濾去した。濾液に酢酸エチル(50mL)を加え、水(100mL)及び飽和食塩水(50mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酸エチル)で精製することにより標記化合物(12.1mg)を黄色アモルファスとして得た。(収率13%)
6- (5-amino-2-methoxyphenyl) -5- (5-fluoro-2-methylphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (Compound 21-1)
5- (5-Fluoro-2-methylphenoxymethyl) -6- (2-methoxy-5-nitrophenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (compounds 14-48, 100.4 mg , 0.217 mmol) was dissolved in 4N aqueous sodium hydroxide solution (405 μL, 1.62 mmol) -ethanol (5 mL), zinc (292.9 mg, 4.48 mmol) was added, and the mixture was stirred at 110 ° C. overnight. Ethyl acetate (20 mL) was added to the reaction solution, and insoluble material was removed by filtration. Ethyl acetate (50 mL) was added to the filtrate, washed successively with water (100 mL) and saturated brine (50 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acid) to give the title compound (12.1 mg) as a yellow amorphous. (Yield 13%)
実施例22
6−(2−メトキシ−5−フェニルアセチルフェニル)−5−(4−メチルベンゾイルオキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物22)
塩化アルミニウム(97.0mg、0.73mmol)を無水ジクロロエタン溶液(0.5mL)に加え、0度に冷却した。塩化フェニルアセチル(97μL、0.73mmol)、6−(2−メトキシフェニル)−5−(4−メチルベンゾイルオキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物13−3、49.7mg、0.12mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(100mL)を加え、水(100mL)及び飽和食塩水(50mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記化合物(53.6mg)を淡黄色アモルファスとして得た。(収率82%)
6- (2-Methoxy-5-phenylacetylphenyl) -5- (4-methylbenzoyloxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (Compound 22)
Aluminum chloride (97.0 mg, 0.73 mmol) was added to anhydrous dichloroethane solution (0.5 mL) and cooled to 0 degrees. Phenylacetyl chloride (97 μL, 0.73 mmol), 6- (2-methoxyphenyl) -5- (4-methylbenzoyloxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (Compound 13-3 49.7 mg, 0.12 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Ethyl acetate (100 mL) was added to the reaction mixture, washed successively with water (100 mL) and saturated brine (50 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give the title compound (53.6 mg) as a pale yellow amorphous. (Yield 82%)
実施例23
6−[2−メトキシ−5−(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)フェニル]−5−(4−メチルベンゾイルオキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物23)
6−[5−(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−2−メトキシフェニル]−5−(4−メチルベンゾイルオキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(SA22540)
6−(2−メトキシ−5−フェニルアセチルフェニル)−5−(4−メチルベンゾイルオキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン(化合物22、34.0mg、0.0623mmol)をTHF(0.5mL)−メタノール(0.5mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(6.8mg、0.180mmol)加え、室温で45分間攪拌した。反応液に1規定塩酸(0.5mL)および酢酸エチル(50mL)を加え、水(50mL、2回)及び飽和食塩水(50mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより標記化合物(31.8mg)を無色アモルファスとして得た。(収率93%)
6- [2-Methoxy-5- (1-hydroxy-2-phenylethyl) phenyl] -5- (4-methylbenzoyloxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (Compound 23) )
6- [5- (1-Hydroxy-2-phenylethyl) -2-methoxyphenyl] -5- (4-methylbenzoyloxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (SA22540)
6- (2-methoxy-5-phenylacetylphenyl) -5- (4-methylbenzoyloxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline (Compound 22, 34.0 mg, 0.0623 mmol) ) Was dissolved in THF (0.5 mL) -methanol (0.5 mL), sodium borohydride (6.8 mg, 0.180 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. 1N Hydrochloric acid (0.5 mL) and ethyl acetate (50 mL) were added to the reaction mixture, washed successively with water (50 mL, 2 times) and saturated brine (50 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. Distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give the title compound (31.8 mg) as a colorless amorphous. (Yield 93%)
[製剤例]
本発明化合物の代表的な製剤例を以下に示す。
1)錠剤(100mg中)
本発明化合物 1mg
乳糖 66.4mg
トウモロコシデンプン 20mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 6mg
ヒドロキシプロピルセルロース 4mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg[Formulation example]
The typical formulation example of this invention compound is shown below.
1) Tablet (in 100mg)
1 mg of the present compound
Lactose 66.4mg
Corn starch 20mg
Carboxymethylcellulose calcium 6mg
Hydroxypropylcellulose 4mg
Magnesium stearate 0.6mg
上記処方の錠剤にコーティング剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等の通常のコーティング剤)2mgを用いてコーティングを施し、目的とする錠剤を得ることができる。また、本発明化合物及び添加物の、種類及び/又は量を適宜変更することで、所望の錠剤を得ることができる。
2)カプセル剤(150mg中)
本発明化合物 5mg
乳糖 145mgA tablet of the above formulation can be coated with 2 mg of a coating agent (for example, a normal coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, silicone resin, etc.) to obtain the intended tablet. Moreover, a desired tablet can be obtained by changing suitably the kind and / or quantity of this invention compound and an additive.
2) Capsule (in 150mg)
The compound of the present invention 5mg
Lactose 145mg
本発明化合物及び乳糖の混合比を適宜変更することで、所望のカプセル剤を得ることができる。
3)点眼剤(100ml中)
本発明化合物 100mg
塩化ナトリウム 900mg
ポリソルベート80 200mg
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
滅菌精製水 適量A desired capsule can be obtained by appropriately changing the mixing ratio of the compound of the present invention and lactose.
3) Eye drops (in 100 ml)
Compound of the present invention 100mg
Sodium chloride 900mg
Polysorbate 80 200mg
Sodium hydroxide Appropriate amount Hydrochloric acid Appropriate amount Sterilized purified water Appropriate amount
本発明化合物及び添加物の、種類及び/又は量を適宜変更することで、所望の点眼剤を得ることができる。 Desired eye drops can be obtained by appropriately changing the type and / or amount of the compound and additive of the present invention.
[薬理試験]
1.グルココルチコイド受容体(以下、「GR」とする)結合活性評価試験
GRに対する結合活性を評価するために、偏光蛍光法による受容体競合アッセイを実施した。アッセイにはGR競合アッセイキット(インビトロジェン社製、Cat No.P2816)を使用し、本キットに添付のプロトコールに準じて操作を行った。以下にその具体的な方法を記載する。[Pharmacological test]
1. Glucocorticoid receptor (hereinafter referred to as “GR”) binding activity evaluation test To evaluate the binding activity to GR, a receptor competition assay by polarized fluorescence was performed. For the assay, a GR competition assay kit (manufactured by Invitrogen, Cat No. P2816) was used, and the operation was performed according to the protocol attached to this kit. The specific method is described below.
(試薬の調製)
GRスクリーニング緩衝液:10mMリン 酸カリウム(pH7.4)、20mMモリブデン酸ナトリウム(Na2MoO4)、0.1mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、5mMジチオスレイトール(DTT)、0.1mM安定化ペプチド及び2%ジメチルスルホキシドを含む緩衝液を調製した。
4×GS1溶液:蛍光グルココルチコイドリガンドであるFluormoneTM GS1をGRスクリーニング緩衝液で希釈して、4nMの溶液を調製した。
4×GR溶液:リコンビナントヒトGRをGRスクリーニング緩衝液で希釈して、16nMの溶液を調製した。(Preparation of reagents)
GR screening buffer: 10 mM potassium phosphate (pH 7.4), 20 mM sodium molybdate (Na 2 MoO 4 ), 0.1 mM ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), 5 mM dithiothreitol (DTT), 0.1 mM stabilized peptide And a buffer solution containing 2% dimethyl sulfoxide.
4 × GS1 solution: Fluorone ™ GS1, which is a fluorescent glucocorticoid ligand, was diluted with a GR screening buffer to prepare a 4 nM solution.
4 × GR solution: Recombinant human GR was diluted with GR screening buffer to prepare a 16 nM solution.
(被験化合物溶液の調製)
被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解した後、この溶液をGRスクリーニング緩衝液で希釈し、20μMの被験化合物溶液を調製した。(Preparation of test compound solution)
After the test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide, this solution was diluted with a GR screening buffer to prepare a 20 μM test compound solution.
(試験方法及び測定方法)
1)96穴又は384穴プレートに被験化合物溶液を1ウェルあたり25μL又は10μLずつ注入し、次いで、4×GS1溶液及び4×GR溶液を1ウェルあたり各々12.5μL又は5μLずつ添加した。
2)暗所かつ室温で2−4時間インキュベートした。
3)マルチモードプレートリーダーAnalystTM HT(エル・ジェイ・エル バイオシステムズ社製)を使用し、ブランクとして、被験化合物溶液及び4×GS1溶液に代えてGRスクリーニング緩衝液を含むウェルを用いて各ウェルの蛍光偏光を測定した。
4)被験化合物溶液に代えてGRスクリーニング緩衝液を用いて、他は前記1〜3)と同じ操作を実施し、その結果を陰性対照とした。
5)被験化合物溶液に代えて2mMデキサメタゾンを用いて、他は前記1〜3)と同じ操作を実施し、その結果を陽性対照とした。(Test method and measurement method)
1) A test compound solution was injected into a 96-well or 384-well plate at 25 μL or 10 μL per well, and then 4 × GS1 solution and 4 × GR solution were added at 12.5 μL or 5 μL per well, respectively.
2) Incubate in the dark at room temperature for 2-4 hours.
3) Using a multi-mode plate reader Analyst ™ HT (manufactured by LJL Biosystems), each well using a well containing a GR screening buffer instead of the test compound solution and the 4 × GS1 solution as a blank The fluorescence polarization of was measured.
4) A GR screening buffer was used in place of the test compound solution, and the other operations were the same as in the above 1-3), and the result was used as a negative control.
5) In place of the test compound solution, 2 mM dexamethasone was used, and the others were carried out in the same manner as in the above 1 to 3), and the result was used as a positive control.
(GR結合率の計算式)
GR結合率(%)は以下の式により算出した。
GR結合率(%)=100×{1−(被験化合物溶液の蛍光偏光−陽性対照溶液の蛍光偏光)/(陰性対照溶液の蛍光偏光−陽性対照溶液の蛍光偏光)}(Calculation formula of GR coupling rate)
The GR bond rate (%) was calculated by the following formula.
GR binding rate (%) = 100 × {1− (fluorescence polarization of test compound solution−fluorescence polarization of positive control solution) / (fluorescence polarization of negative control solution−fluorescence polarization of positive control solution)}
(試験結果及び考察)
試験結果の一例として、被験化合物(化合物1−19、化合物1−21、化合物1−46、化合物3−21、化合物3−22、化合物3−33、化合物3−44、化合物3−45、化合物3−48、化合物3−56、化合物3−57、化合物3−58、化合物3−59、化合物3−61、化合物3−62、化合物3−67、化合物3−68、化合物3−69、化合物3−72、化合物3−74、化合物3−85、化合物3−91、化合物3−94、化合物3−98、化合物3−99、化合物5−3、化合物5−4、化合物6−20、化合物6−24、化合物6−27、化合物6−36、化合物6−37、化合物6−40、化合物6−43、化合物6−45、化合物6−47、化合物6−53、化合物6−57、化合物6−59、化合物6−75、化合物6−76、化合物6−77、化合物6−78、化合物6−79、化合物12−17、化合物12−19、化合物12−20、化合物12−21、化合物12−22、化合物12−25、化合物12−33、化合物12−42、化合物12−53、化合物12−54、化合物12−58、化合物12−67、化合物12−69、化合物12−73、化合物12−75、化合物12−76、化合物14−1、 化合物14−11、化合物14−12、化合物14−13、化合物14−15、化合物14−21、化合物14−40、化合物14−41、化合物14−43、化合物14−45、化合物14−47、化合物14−48、化合物15−2、化合物15−7)のGR結合率(%)を表Iに示す。(Test results and discussion)
As an example of the test results, test compounds (compound 1-19, compound 1-21, compound 1-46, compound 3-21, compound 3-22, compound 3-33, compound 3-44, compound 3-45, compound 3-48, Compound 3-56, Compound 3-57, Compound 3-58, Compound 3-59, Compound 3-61, Compound 3-62, Compound 3-67, Compound 3-68, Compound 3-69, Compound 3-72, Compound 3-74, Compound 3-85, Compound 3-91, Compound 3-94, Compound 3-98, Compound 3-99, Compound 5-3, Compound 5-4, Compound 6-20, Compound 6-24, Compound 6-27, Compound 6-36, Compound 6-37, Compound 6-40, Compound 6-43, Compound 6-45, Compound 6-47, Compound 6-53, Compound 6-57, Compound 6-59, compound 6-7 , Compound 6-76, Compound 6-77, Compound 6-78, Compound 6-79, Compound 12-17, Compound 12-19, Compound 12-20, Compound 12-21, Compound 12-22, Compound 12-25 , Compound 12-33, Compound 12-42, Compound 12-53, Compound 12-54, Compound 12-58, Compound 12-67, Compound 12-69, Compound 12-73, Compound 12-75, Compound 12-76 , Compound 14-1, Compound 14-11, Compound 14-12, Compound 14-13, Compound 14-15, Compound 14-21, Compound 14-40, Compound 14-41, Compound 14-43, Compound 14-45 Table I shows the GR bond percentage (%) of Compound 14-47, Compound 14-48, Compound 15-2, and Compound 15-7).
表Iからわかるように、本発明化合物 は優れたGR受容体結合活性を示した。よって、本発明化合物はGR受容体モジュレーターとして使用でき、特にGRが関与する疾患、すなわち、代謝異常疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、中枢神経系疾患、心血管系疾患、ホメオスタシス関連疾患、緑内障等の予防又は治療剤として有用である。 As can be seen from Table I, the compounds of the present invention showed excellent GR receptor binding activity. Therefore, the compound of the present invention can be used as a GR receptor modulator, and in particular, diseases involving GR, ie, metabolic disorders, inflammatory diseases, autoimmune diseases, allergic diseases, central nervous system diseases, cardiovascular diseases, homeostasis It is useful as a preventive or therapeutic agent for related diseases and glaucoma.
Claims (16)
R1はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級アルケニルオキシ基、低級アルキルカルボニル基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示し;
pは0〜5の整数を示し;
pが2〜5の場合、各R1は同一又は異なってもよく;
R2はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル又は置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し;
qは0〜2の整数を示し;
qが2の場合、各R2は同一又は異なってもよく;
R3は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルカルボニル基又は置換基を有してもよいアリールカルボニル基を示し;
R4及びR5はメチル基を示し;
R 6はメチル基を示し;
Aは低級アルキレン基を示し;
R7はOR8、NR8R9、SR8、S(O)R8又はS(O)2R8を示し;
R8は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ホルミル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールカルボニル基、置換基を有してもよい複素環カルボニル基、カルボキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、置換基を有してもよい複素環オキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルスルホニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルスルホニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基、置換基を有してもよい複素環スルホニル基、アミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルアミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルアミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルアミノカルボニル基、置換基を有してもよいアリールアミノカルボニル基又は置換基を有してもよい複素環アミノカルボニル基を示し;
R9は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ホルミル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアリールカルボニル基、置換基を有してもよい複素環カルボニル基、カルボキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルオキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、置換基を有してもよい複素環オキシカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルスルホニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルスルホニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基、置換基を有してもよい複素環スルホニル基、アミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルアミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級アルキニルアミノカルボニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルアミノカルボニル基、置換基を有してもよいアリールアミノカルボニル基又は置換基を有してもよい複素環アミノカルボニル基を示し;また、R7がNR8R9の場合、R8とR9が一緒になって、置換基を有してもよい3〜8員の含窒素複素環を形成してもよい。] A compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof.
R 1 represents a halogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, a hydroxy group, an optionally substituted lower alkoxy group, an optionally substituted lower alkenyloxy group, or a lower alkylcarbonyl group. Represents an amino group, a nitro group or a cyano group;
p represents an integer of 0 to 5;
when p is 2-5, each R 1 may be the same or different;
R 2 represents a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a hydroxy group, an ester of a hydroxy group or a lower alkoxy group which may have a substituent;
q represents an integer of 0 to 2;
when q is 2, each R 2 may be the same or different;
R 3 may have a hydrogen atom, a lower alkyl group that may have a substituent, a lower alkenyl group that may have a substituent, a lower alkynyl group that may have a substituent, or a substituent. An aryl group, an optionally substituted lower alkylcarbonyl group, an optionally substituted lower alkenylcarbonyl group, an optionally substituted lower alkynylcarbonyl group, or an optionally substituted substituent. Represents an arylcarbonyl group;
R 4 and R 5 represent a methyl group ;
R 6 represents a methyl group;
A represents a lower alkylene group ;
R 7 represents OR 8 , NR 8 R 9 , SR 8 , S (O) R 8 or S (O) 2 R 8 ;
R 8 is a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkenyl group which may have a substituent, a lower alkynyl group which may have a substituent, or a lower cycloalkyl which may have a substituent. Group, aryl group which may have a substituent, heterocyclic group which may have a substituent, formyl group, lower alkylcarbonyl group which may have a substituent, lower group which may have a substituent Alkenylcarbonyl group, optionally substituted lower alkynylcarbonyl group, optionally substituted lower cycloalkylcarbonyl group, optionally substituted arylcarbonyl group, optionally substituted Good heterocyclic carbonyl group, carboxy group, optionally substituted lower alkoxycarbonyl group, optionally substituted lower alkenyloxycarbonyl group, optionally substituted lower alkynyloxy A carbonyl group, a lower cycloalkyloxycarbonyl group which may have a substituent, an aryloxycarbonyl group which may have a substituent, a heterocyclic oxycarbonyl group which may have a substituent, and a substituent Lower alkylsulfonyl group which may have a substituent, lower alkenylsulfonyl group which may have a substituent, lower alkynylsulfonyl group which may have a substituent, lower cycloalkylsulfonyl group which may have a substituent, substituent An arylsulfonyl group which may have a substituent, a heterocyclic sulfonyl group which may have a substituent, an aminocarbonyl group, a lower alkylaminocarbonyl group which may have a substituent, a lower group which may have a substituent Alkenylaminocarbonyl group, optionally substituted lower alkynylaminocarbonyl group, optionally substituted lower cycloalkylamino Carbonyl group, a heterocyclic aminocarbonyl group which may have an optionally substituted arylaminocarbonyl group or a substituent;
R 9 may have a hydrogen atom, a lower alkyl group that may have a substituent, a lower alkenyl group that may have a substituent, a lower alkynyl group that may have a substituent, or a substituent. A lower cycloalkyl group, an aryl group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, a formyl group, a lower alkylcarbonyl group which may have a substituent, and a substituent; A lower alkenylcarbonyl group which may have a substituent, a lower alkynylcarbonyl group which may have a substituent, a lower cycloalkylcarbonyl group which may have a substituent, an arylcarbonyl group which may have a substituent, and a substituent An optionally substituted heterocyclic carbonyl group, a carboxy group, an optionally substituted lower alkoxycarbonyl group, an optionally substituted lower alkenyloxycarbonyl group, an optionally substituted lower alkyl Nyloxycarbonyl group, optionally substituted lower cycloalkyloxycarbonyl group, optionally substituted aryloxycarbonyl group, optionally substituted heterocyclic oxycarbonyl group, substituent A lower alkylsulfonyl group which may have, a lower alkenylsulfonyl group which may have a substituent, a lower alkynylsulfonyl group which may have a substituent, a lower cycloalkylsulfonyl group which may have a substituent, An arylsulfonyl group which may have a substituent, a heterocyclic sulfonyl group which may have a substituent, an aminocarbonyl group, a lower alkylaminocarbonyl group which may have a substituent, and a substituent Good lower alkenylaminocarbonyl group, optionally substituted lower alkynylaminocarbonyl group, optionally substituted lower cycloalkyl Le aminocarbonyl group, a heterocyclic aminocarbonyl group which may have an optionally substituted arylaminocarbonyl group or a substituent; and, when R 7 is NR 8 R 9, R 8 and R 9 may combine to form a 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent. ]
R1がハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキルカルボニル基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示し;
R1が低級アルキル基又は低級アルコキシ基の場合、該低級アルキル基又は該低級アルコキシ基はハロゲン原子、アリール基、ハロゲン原子で置換されたアリール基、低級アルキル基で置換されたアリール基、ヒドロキシ基で置換されたアリール基、低級アルコキシ基で置換されたアリール基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ基及びカルボキシ基のエステルから選択される1又は複数個の基を置換基として有してもよく;
pが0〜3の整数を示し;
pが2又は3の場合、各R1は同一又は異なってもよく;
R2がハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル又は低級アルコキシ基を示し;
qが0〜2の整数を示し;
qが2の場合、各R2は同一又は異なってもよく;
R3が水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキニルカルボニル基又はアリールカルボニル基を示し;
R3が低級アルキル基又は低級アルキルカルボニル基の場合、該低級アルキル基又は該低級アルキルカルボニル基は1又は複数個のアリール基を置換基として有してもよく;
R3がアリール基又はアリールカルボニル基の場合、該アリール基又は該アリールカルボニル基はハロゲン原子及び低級アルキル基から選択される1又は複数個の基を置換基として有してもよく;
R4及びR5がメチル基を示し;
R6がメチル基を示し;
Aが低級アルキレン基を示し;
R7がOR8、NR8R9又はSR8を示し;
R8が低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキニルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、複素環カルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、低級アルキニルオキシカルボニル基、低級シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルケニルスルホニル基、低級アルキニルスルホニル基、低級シクロアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、複素環スルホニル基、アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルケニルアミノカルボニル基、低級アルキニルアミノカルボニル基、低級シクロアルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基又は複素環アミノカルボニル基を示し;
R9が水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキニルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、複素環カルボニル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、低級アルキニルオキシカルボニル基、低級シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルケニルスルホニル基、低級アルキニルスルホニル基、低級シクロアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、複素環スルホニル基、アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルケニルアミノカルボニル基、低級アルキニルアミノカルボニル基、低級シクロアルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基又は複素環アミノカルボニル基を示し;
R8又はR9が低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキニルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、低級アルキニルオキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルケニルスルホニル基、低級アルキニルスルホニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルケニルアミノカルボニル基又は低級アルキニルアミノカルボニル基の場合、該低級アルキル基、該低級アルケニル基、該低級アルキニル基、該低級アルキルカルボニル基、該低級アルケニルカルボニル基、該低級アルキニルカルボニル基、該低級アルコキシカルボニル基、該低級アルケニルオキシカルボニル基、該低級アルキニルオキシカルボニル基、該低級アルキルスルホニル基、該低級アルケニルスルホニル基、該低級アルキニルスルホニル基、該低級アルキルアミノカルボニル基、該低級アルケニルアミノカルボニル基又は該低級アルキニルアミノカルボニル基はハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、メルカプト基、メルカプト基のエステル、低級アルキルチオ基、低級アルケニルチオ基、低級アルキニルチオ基、低級シクロアルキルチオ基、アリールチオ基、複素環チオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基のアミド、アリールアミノ基、アリールアミノ基のアミド、複素環アミノ基、複素環アミノ基のアミド、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキニルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、複素環カルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のアミド、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、低級アルキニルオキシカルボニル基、低級シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、低級アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルフィン酸基、スルフィン酸基のエステル、スルフィン酸基のアミド、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル、スルホン酸基のアミド、ニトロ基及びシアノ基から選択される1又は複数個の基を置換基として有してもよく;
R8又はR9が低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、複素環カルボニル基、低級シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、低級シクロアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、複素環スルホニル基、低級シクロアルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基又は複素環アミノカルボニル基の場合、該低級シクロアルキル基、該アリール基、該複素環基、該低級シクロアルキルカルボニル基、該アリールカルボニル基、該複素環カルボニル基、該低級シクロアルキルオキシカルボニル基、該アリールオキシカルボニル基、該複素環オキシカルボニル基、該低級シクロアルキルスルホニル基、該アリールスルホニル基、該複素環スルホニル基、該低級シクロアルキルアミノカルボニル基、該アリールアミノカルボニル基又は該複素環アミノカルボニル基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、カルボキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、メルカプト基、メルカプト基のエステル、低級アルキルチオ基、低級アルケニルチオ基、低級アルキニルチオ基、低級シクロアルキルチオ基、アリールチオ基、複素環チオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基のアミド、アリールアミノ基、アリールアミノ基のアミド、複素環アミノ基、複素環アミノ基のアミド、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキニルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、複素環カルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のアミド、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、低級アルキニルオキシカルボニル基、低級シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、低級アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルフィン酸基、スルフィン酸基のエステル、スルフィン酸基のアミド、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル、スルホン酸基のアミド、ニトロ基、シアノ基、アミノカルボニルオキシ基、低級アルキルアミノカルボニルオキシ基及びアリールアミノカルボニルオキシ基から選択される1又は複数個の基を置換基として有してもよく;
また、R7がNR8R9の場合、R8とR9が一緒になって、5又は6員の含窒素複素環を形成してもよい請求項1記載の化合物又はその塩。 In general formula (1), ring X represents a benzene ring or a pyridine ring;
R 1 represents a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group, a lower alkylcarbonyl group, an amino group, a nitro group or a cyano group;
When R 1 is a lower alkyl group or a lower alkoxy group, the lower alkyl group or the lower alkoxy group is a halogen atom, an aryl group, an aryl group substituted with a halogen atom, an aryl group substituted with a lower alkyl group, a hydroxy group One or more groups selected from aryl groups substituted with, aryl groups substituted with lower alkoxy groups, hydroxy groups, hydroxy group esters, lower alkoxy groups, aryloxy groups, carboxy groups and carboxy group esters As a substituent;
p represents an integer of 0 to 3;
when p is 2 or 3, each R 1 may be the same or different;
R 2 represents a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, an ester of a hydroxy group or a lower alkoxy group;
q represents an integer of 0 to 2;
when q is 2, each R 2 may be the same or different;
R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an aryl group, a lower alkylcarbonyl group, a lower alkenylcarbonyl group, a lower alkynylcarbonyl group or an arylcarbonyl group;
When R 3 is a lower alkyl group or a lower alkylcarbonyl group, the lower alkyl group or the lower alkylcarbonyl group may have one or more aryl groups as a substituent;
When R 3 is an aryl group or an arylcarbonyl group, the aryl group or the arylcarbonyl group may have one or more groups selected from a halogen atom and a lower alkyl group as a substituent;
R 4 and R 5 represent a methyl group;
R 6 represents a methyl group;
A represents a lower alkylene group ;
R 7 represents OR 8 , NR 8 R 9 or SR 8 ;
R 8 is a lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower cycloalkyl group, aryl group, heterocyclic group, formyl group, lower alkylcarbonyl group, lower alkenylcarbonyl group, lower alkynylcarbonyl group, lower cycloalkylcarbonyl group , Arylcarbonyl group, heterocyclic carbonyl group, carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkenyloxycarbonyl group, lower alkynyloxycarbonyl group, lower cycloalkyloxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, heterocyclic oxycarbonyl group, lower alkyl Sulfonyl group, lower alkenylsulfonyl group, lower alkynylsulfonyl group, lower cycloalkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, heterocyclic sulfonyl group, aminocarbonyl group, lower alkylamino A carbonyl group, a lower alkenylaminocarbonyl group, a lower alkynylaminocarbonyl group, a lower cycloalkylaminocarbonyl group, an arylaminocarbonyl group or a heterocyclic aminocarbonyl group;
R 9 is a hydrogen atom, lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower cycloalkyl group, aryl group, heterocyclic group, formyl group, lower alkylcarbonyl group, lower alkenylcarbonyl group, lower alkynylcarbonyl group, lower cyclo Alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, heterocyclic carbonyl group, carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkenyloxycarbonyl group, lower alkynyloxycarbonyl group, lower cycloalkyloxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, heterocyclic oxycarbonyl group Lower alkylsulfonyl group, lower alkenylsulfonyl group, lower alkynylsulfonyl group, lower cycloalkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, heterocyclic sulfonyl group, aminocarbonyl group, lower alkyl A killaminocarbonyl group, a lower alkenylaminocarbonyl group, a lower alkynylaminocarbonyl group, a lower cycloalkylaminocarbonyl group, an arylaminocarbonyl group or a heterocyclic aminocarbonyl group;
R 8 or R 9 is a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkylcarbonyl group, a lower alkenylcarbonyl group, a lower alkynylcarbonyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkenyloxycarbonyl group, a lower alkynyloxycarbonyl group, In the case of a lower alkylsulfonyl group, a lower alkenylsulfonyl group, a lower alkynylsulfonyl group, a lower alkylaminocarbonyl group, a lower alkenylaminocarbonyl group or a lower alkynylaminocarbonyl group, the lower alkyl group, the lower alkenyl group, the lower alkynyl group, The lower alkylcarbonyl group, the lower alkenylcarbonyl group, the lower alkynylcarbonyl group, the lower alkoxycarbonyl group, the lower alkenyloxycarbonyl group, the lower alkynyloxy Cicarbonyl group, the lower alkylsulfonyl group, the lower alkenylsulfonyl group, the lower alkynylsulfonyl group, the lower alkylaminocarbonyl group, the lower alkenylaminocarbonyl group or the lower alkynylaminocarbonyl group are a halogen atom, a lower cycloalkyl group An aryl group, a heterocyclic group, a hydroxy group, an ester of a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkoxy group substituted with a halogen atom, a lower alkenyloxy group, a lower alkynyloxy group, a lower cycloalkyloxy group, an aryloxy group, Heterocyclic oxy group, mercapto group, ester of mercapto group, lower alkylthio group, lower alkenylthio group, lower alkynylthio group, lower cycloalkylthio group, arylthio group, heterocyclic thio group, amino group, amide of amino group, low Primary alkylamino group, lower alkylamino group amide, arylamino group, arylamino group amide, heterocyclic amino group, heterocyclic amino group amide, formyl group, lower alkylcarbonyl group, lower alkenylcarbonyl group, lower alkynylcarbonyl Group, lower cycloalkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, heterocyclic carbonyl group, carboxy group, carboxy group amide, lower alkoxycarbonyl group, lower alkenyloxycarbonyl group, lower alkynyloxycarbonyl group, lower cycloalkyloxycarbonyl group, aryl Oxycarbonyl group, heterocyclic oxycarbonyl group, lower alkylsulfinyl group, arylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, sulfinic acid group, ester of sulfinic acid group Amides of a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, an ester of a sulfonic acid group, an amide of a sulfonic acid group may have one or a plurality of groups selected from a nitro group and a cyano group as substituents;
R 8 or R 9 is a lower cycloalkyl group, aryl group, heterocyclic group, lower cycloalkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, heterocyclic carbonyl group, lower cycloalkyloxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, heterocyclic oxycarbonyl group A lower cycloalkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group, a heterocyclic sulfonyl group, a lower cycloalkylaminocarbonyl group, an arylaminocarbonyl group or a heterocyclic aminocarbonyl group, the lower cycloalkyl group, the aryl group, the heterocyclic group The lower cycloalkylcarbonyl group, the arylcarbonyl group, the heterocyclic carbonyl group, the lower cycloalkyloxycarbonyl group, the aryloxycarbonyl group, the heterocyclic oxycarbonyl group, the lower cycloalkylsulfonyl group, The arylsulfonyl group, the heterocyclic sulfonyl group, the lower cycloalkylaminocarbonyl group, the arylaminocarbonyl group or the heterocyclic aminocarbonyl group are a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted with a halogen atom, or a hydroxy group. A substituted lower alkyl group, a lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group, a lower alkyl group substituted with an amino group, a lower alkyl group substituted with a lower alkylamino group, a lower alkyl group substituted with a carboxy group, Substituted by lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower cycloalkyl group, aryl group, heterocyclic group, hydroxy group, hydroxy group ester, lower alkoxy group, halogen atom substituted by lower alkoxycarbonyl group Lower alkoxy group, lower alkenyl group Xyl group, lower alkynyloxy group, lower cycloalkyloxy group, aryloxy group, heterocyclic oxy group, mercapto group, mercapto group ester, lower alkylthio group, lower alkenylthio group, lower alkynylthio group, lower cycloalkylthio group, Arylthio group, heterocyclic thio group, amino group, amide of amino group, lower alkylamino group, amide of lower alkylamino group, arylamino group, amide of arylamino group, heterocyclic amino group, amide of heterocyclic amino group, Formyl group, lower alkylcarbonyl group, lower alkenylcarbonyl group, lower alkynylcarbonyl group, lower cycloalkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, heterocyclic carbonyl group, carboxy group, carboxy group amide, lower alkoxycarbonyl group, lower alkenyloxy group Carbonyl group, lower alkynyloxycarbonyl group, lower cycloalkyloxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, heterocyclic oxycarbonyl group, lower alkylsulfinyl group, arylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, sulfinic acid group, sulfine Esters of acid groups, amides of sulfinic acid groups, sulfonic acid groups, esters of sulfonic acid groups, amides of sulfonic acid groups, nitro groups, cyano groups, aminocarbonyloxy groups, lower alkylaminocarbonyloxy groups and arylaminocarbonyloxy groups May have one or more groups selected from as substituents;
Further, when R 7 is NR 8 R 9 , the compound or a salt thereof according to claim 1, wherein R 8 and R 9 may be combined to form a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring.
R1がハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキルカルボニル基、アミノ基又はニトロ基を示し;
R1が低級アルキル基又は低級アルコキシ基の場合、該低級アルキル基又は低級アルコキシ基はハロゲン原子、アリール基、ハロゲン原子で置換されたアリール基、低級アルキル基で置換されたアリール基、低級アルコキシ基で置換されたアリール基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ基及びカルボキシ基のエステルから選択される1又は複数個の基を置換基として有してもよく;
pが0〜3の整数を示し;
pが2又は3の場合、各R1は同一又は異なってもよく;
R2がハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を示し;
qが0〜2の整数を示し;
qが2の場合、各R2は同一又は異なってもよく;
R3が水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基又はアリールカルボニル基を示し;
R3が低級アルキル基又は低級アルキルカルボニル基の場合、該低級アルキル基又は該低級アルキルカルボニル基は1又は複数個のアリール基を置換基として有してもよく;
R3がアリール基又はアリールカルボニル基の場合、該アリール基又は該アリールカルボニル基はハロゲン原子及び低級アルキル基から選択される1又は複数個の基を置換基として有してもよく;
R4及びR5がメチル基を示し;
R6がメチル基を示し;
Aが低級アルキレン基を示し;
R7がOR8、NR8R9又はSR8を示し;
R8が低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキニルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又は複素環カルボニル基を示し;
R9が水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキニルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又は複素環カルボニル基を示し;
R8又はR9が低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基又は低級アルキニルカルボニル基の場合、該低級アルキル基、該低級アルケニル基、該低級アルキニル基、該低級アルキルカルボニル基、該低級アルケニルカルボニル基又は該低級アルキニルカルボニル基はアリール基、ヒドロキシ基及び低級アルコキシ基から選択される1又は複数個の基を置換基として有してもよく;
R8又はR9が低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又は複素環カルボニル基の場合、該低級シクロアルキル基、該アリール基、該複素環基、該低級シクロアルキルカルボニル基、該アリールカルボニル基又は該複素環カルボニル基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、カルボキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基のアミド、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のアミド、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、アミノカルボニルオキシ基及び低級アルキルアミノカルボニルオキシ基から選択される1又は複数個の基を置換基として有してもよく;
また、R7がNR8R9の場合、R8とR9が一緒になって、5又は6員の含窒素複素環を形成してもよい請求項1記載の化合物又はその塩。 In general formula (1), ring X represents a benzene ring or a pyridine ring;
R 1 represents a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group, a lower alkylcarbonyl group, an amino group or a nitro group;
When R 1 is a lower alkyl group or a lower alkoxy group, the lower alkyl group or lower alkoxy group is a halogen atom, an aryl group, an aryl group substituted with a halogen atom, an aryl group substituted with a lower alkyl group, or a lower alkoxy group 1 or a plurality of groups selected from an aryl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, an aryloxy group, a carboxy group and an ester of a carboxy group substituted with
p represents an integer of 0 to 3;
when p is 2 or 3, each R 1 may be the same or different;
R 2 represents a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group or a lower alkoxy group;
q represents an integer of 0 to 2;
when q is 2, each R 2 may be the same or different;
R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, an aryl group, a lower alkylcarbonyl group, a lower alkenylcarbonyl group or an arylcarbonyl group;
When R 3 is a lower alkyl group or a lower alkylcarbonyl group, the lower alkyl group or the lower alkylcarbonyl group may have one or more aryl groups as a substituent;
When R 3 is an aryl group or an arylcarbonyl group, the aryl group or the arylcarbonyl group may have one or more groups selected from a halogen atom and a lower alkyl group as a substituent;
R 4 and R 5 represent a methyl group;
R 6 represents a methyl group;
A represents a lower alkylene group ;
R 7 represents OR 8 , NR 8 R 9 or SR 8 ;
R 8 is a lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower cycloalkyl group, aryl group, heterocyclic group, lower alkylcarbonyl group, lower alkenylcarbonyl group, lower alkynylcarbonyl group, lower cycloalkylcarbonyl group, arylcarbonyl A group or a heterocyclic carbonyl group;
R 9 is a hydrogen atom, lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower cycloalkyl group, aryl group, heterocyclic group, lower alkylcarbonyl group, lower alkenylcarbonyl group, lower alkynylcarbonyl group, lower cycloalkylcarbonyl group Represents an arylcarbonyl group or a heterocyclic carbonyl group;
When R 8 or R 9 is a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkylcarbonyl group, a lower alkenylcarbonyl group or a lower alkynylcarbonyl group, the lower alkyl group, the lower alkenyl group, the lower alkynyl group, The lower alkylcarbonyl group, the lower alkenylcarbonyl group or the lower alkynylcarbonyl group may have one or more groups selected from an aryl group, a hydroxy group and a lower alkoxy group as a substituent;
When R 8 or R 9 is a lower cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a lower cycloalkylcarbonyl group, an arylcarbonyl group or a heterocyclic carbonyl group, the lower cycloalkyl group, the aryl group, the heterocyclic group, The lower cycloalkylcarbonyl group, arylcarbonyl group or heterocyclic carbonyl group is substituted with a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted with a halogen atom, a lower alkyl group substituted with a hydroxy group, or a lower alkoxy group. A lower alkyl group substituted with an amino group, a lower alkyl group substituted with a lower alkylamino group, a lower alkyl group substituted with a carboxy group, a lower alkyl group substituted with a lower alkoxycarbonyl group, Lower alkenyl group, lower alkynyl group, aryl group, heterocyclic group, Roxy group, ester of hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkoxy group substituted with halogen atom, aryloxy group, mercapto group, lower alkylthio group, amino group, amino group amide, lower alkylamino group, lower alkylamino group One or more selected from amide, formyl group, lower alkylcarbonyl group, carboxy group, amide of carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, nitro group, cyano group, aminocarbonyloxy group and lower alkylaminocarbonyloxy group May have a group as a substituent;
Further, when R 7 is NR 8 R 9 , the compound or a salt thereof according to claim 1, wherein R 8 and R 9 may be combined to form a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring.
R1がハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキルカルボニル基、アミノ基又はニトロ基を示し;
R1が低級アルキル基又は低級アルコキシ基の場合、該低級アルキル基又は低級アルコキシ基はハロゲン原子、アリール基、ハロゲン原子で置換されたアリール基、低級アルキル基で置換されたアリール基、低級アルコキシ基で置換されたアリール基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基及びカルボキシ基のエステルから選択される1又は複数個の基を置換基として有してもよく;
pが0〜3の整数を示し;
pが2又は3の場合、各R1は同一又は異なってもよく;
R2がハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し;
qが0又は1を示し;
R3が水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基又はアリールカルボニル基を示し;
R3が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基は1又は複数個のアリール基を置換基として有してもよく;
R3がアリールカルボニル基の場合、該アリールカルボニル基はハロゲン原子、及び低級アルキル基から選択される1又は複数個の基を置換基として有してもよく;
R4及びR5がメチル基を示し;
R6がメチル基を示し;
Aが低級アルキレン基を示し;
R7がQR8、NR8R9又はSR8を示し;
R8が低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボニル基、アリール
カルボニル基又は複素環カルボニル基を示し;
R9が水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、アリールカルボニル基又は複素環カルボニル基を示し;
R8又はR9が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基は低級アルコキシ基及びアリール基から選択される1又は複数個の基を置換基として有してもよく;
R8又はR9がアリール基、アリールカルボニル基又は複素環カルボニル基の場合、該アリール基、該アリールカルボニル基又は該複素環カルボニル基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、カルボキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、アリールオキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基のアミド、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のアミド、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基及び低級アルキルアミノカルボニルオキシ基から選択される1又は複数個の基を置換基として有してもよく;
また、R7がNR8R9の場合、R8とR9が一緒になって、5又は6員の含窒素複素環を形成してもよい請求項1記載の化合物又はその塩。 In general formula (1), ring X represents a benzene ring or a pyridine ring;
R 1 represents a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group, a lower alkylcarbonyl group, an amino group or a nitro group;
When R 1 is a lower alkyl group or a lower alkoxy group, the lower alkyl group or lower alkoxy group is a halogen atom, an aryl group, an aryl group substituted with a halogen atom, an aryl group substituted with a lower alkyl group, or a lower alkoxy group 1 or a plurality of groups selected from an ester of an aryl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group and a carboxy group substituted with may be substituted.
p represents an integer of 0 to 3;
when p is 2 or 3, each R 1 may be the same or different;
R 2 represents a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group;
q represents 0 or 1;
R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkylcarbonyl group, a lower alkenylcarbonyl group or an arylcarbonyl group;
When R 3 is a lower alkyl group, the lower alkyl group may have one or more aryl groups as substituents;
When R 3 is an arylcarbonyl group, the arylcarbonyl group may have one or more groups selected from a halogen atom and a lower alkyl group as a substituent;
R 4 and R 5 represent a methyl group;
R 6 represents a methyl group;
A represents a lower alkylene group ;
R 7 represents QR 8 , NR 8 R 9 or SR 8 ;
R 8 represents a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a lower alkylcarbonyl group, a lower alkenylcarbonyl group, a lower cycloalkylcarbonyl group, an arylcarbonyl group or a heterocyclic carbonyl group;
R 9 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, an arylcarbonyl group or a heterocyclic carbonyl group;
When R 8 or R 9 is a lower alkyl group, the lower alkyl group may have one or more groups selected from a lower alkoxy group and an aryl group as a substituent;
When R 8 or R 9 is an aryl group, an arylcarbonyl group or a heterocyclic carbonyl group, the aryl group, the arylcarbonyl group or the heterocyclic carbonyl group is a halogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkyl substituted with a halogen atom. Group, lower alkyl group substituted with hydroxy group, lower alkyl group substituted with amino group, lower alkyl group substituted with lower alkylamino group, lower alkyl group substituted with carboxy group, substituted with lower alkoxycarbonyl group Lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, aryl group, hydroxy group, ester of hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkoxy group substituted with halogen atom, aryloxy group, lower alkylthio group, amino group, Amido of amino group, lower alkylamino group, lower Substitute one or more groups selected from alkylamide amide, formyl group, lower alkylcarbonyl group, carboxy group, carboxy group amide, lower alkoxycarbonyl group, nitro group, cyano group and lower alkylaminocarbonyloxy group May have as a group;
Further, when R 7 is NR 8 R 9 , the compound or a salt thereof according to claim 1, wherein R 8 and R 9 may be combined to form a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring.
R1がハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、アミノ基又はニトロ基を示し;
R1が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基は1又は複数個のハロゲン原子を置換基として有してもよく;
R1が低級アルコキシ基の場合、該低級アルコキシ基はアリール基、ハロゲン原子で置換されたアリール基、低級アルキル基で置換されたアリール基、低級アルコキシ基で置換されたアリール基及び低級アルコキシ基から選択される1又は複数個の基を置換基として有してもよく;
pが2又は3を示し、この時、各R1は同一又は異なってもよく;
R2がハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し;
qが0又は1を示し;
R3が水素原子を示し;
R4及びR5がメチル基を示し;
R6がメチル基を示し;
Aが低級アルキレン基を示し;
R7がOR8、NR8R9又はSR8を示し;
R8がアリール基、アリールカルボニル基又は複素環カルボニル基を示し;
R9が水素原子又は低級アルキル基を示し;
R8がアリール基、アリールカルボニル基又は複素環カルボニル基の場合、該アリール基、該アリールカルボニル基又は該複素環カルボニル基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、カルボキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、アリールオキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、アミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基のアミド、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のアミド、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基及び低級アルキルアミノカルボニルオキシ基から選択される1又は複数個の基を置換基として有してもよい請求項1記載の化合物又はその塩。 In general formula (1), ring X represents a benzene ring;
R 1 represents a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group, an amino group or a nitro group;
When R 1 is a lower alkyl group, the lower alkyl group may have one or more halogen atoms as substituents;
When R 1 is a lower alkoxy group, the lower alkoxy group includes an aryl group, an aryl group substituted with a halogen atom, an aryl group substituted with a lower alkyl group, an aryl group substituted with a lower alkoxy group, and a lower alkoxy group. May have one or more selected groups as substituents;
p represents 2 or 3, wherein each R 1 may be the same or different;
R 2 represents a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group;
q represents 0 or 1;
R 3 represents a hydrogen atom;
R 4 and R 5 represent a methyl group;
R 6 represents a methyl group;
A represents a lower alkylene group;
R 7 represents OR 8 , NR 8 R 9 or SR 8 ;
R 8 represents an aryl group, an arylcarbonyl group or a heterocyclic carbonyl group;
R 9 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;
When R 8 is an aryl group, an arylcarbonyl group or a heterocyclic carbonyl group, the aryl group, the arylcarbonyl group or the heterocyclic carbonyl group is a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted with a halogen atom, hydroxy Lower alkyl group substituted with a group, lower alkyl group substituted with an amino group, lower alkyl group substituted with a lower alkylamino group, lower alkyl group substituted with a carboxy group, lower substituted with a lower alkoxycarbonyl group Alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, aryl group, hydroxy group, ester of hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkoxy group substituted with halogen atom, aryloxy group, lower alkylthio group, amino group, amino group Amido, lower alkylamino group, lower alkylamino Substitution of one or more groups selected from amide of mino group, formyl group, lower alkylcarbonyl group, carboxy group, amide of carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, nitro group, cyano group and lower alkylaminocarbonyloxy group The compound or its salt of Claim 1 which you may have as a group.
・5−ベンゾイルオキシメチル−6−(2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(2−メトキシフェニル)−5−[(チオフェン−2−イル)カルボニルオキシメチル]−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・5−(4−t−ブチルベンゾイルオキシメチル)−6−(2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・5−ベンゾイルオキシメチル−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(3−メトキシベンゾイルオキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−メトキシベンゾイルオキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(4−メトキシベンゾイルオキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−[(チオフェン−2−イル)カルボニルオキシメチル)]−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(4−メチルベンゾイルオキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(3−メチルベンゾイルオキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−メチルベンゾイルオキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−フェノキシメチル−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(4−メトキシフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(4−フルオロフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(3−フルオロフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−フルオロフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(3−メトキシフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−メトキシフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(3−フルオロフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(4−メチルフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(3−メチルフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−メチルフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−ヒドロキシメチルフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(5−クロロ−2−メチルフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−メトキシ−5−ニトロフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−[2−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシメチル]−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−メチル−5−ニトロフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−アリルフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−[2−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシメチル]−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・5−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−6−(4−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・5−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−6−(5−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)−5−(4−メチルベンゾイルオキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(2−メトキシフェニル)−5−フェニルアミノメチル−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−フェニルアミノメチル−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(4−メトキシフェニルアミノメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(4−フルオロフェニルアミノメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(3−フルオロフェニルアミノメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−フルオロフェニルアミノメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(3−メトキシフェニルアミノメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−メトキシフェニルアミノメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−メトキシフェニルアミノメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−ヒドロキシメチルフェニルアミノメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−メトキシ−5−メチルフェニルアミノメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(5−フルオロ−2−メチルフェニルアミノメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−メトキシフェニルアミノメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−(5−フルオロ−2−メチルフェニルアミノメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(2−メトキシフェニル)−5−フェニルチオメチル−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−フェニルチオメチル−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−メトキシフェニルチオメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−[(5−メチルチオフェン−2−イル)カルボニルオキシメチル]−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−[(4−メチルチオフェン−2−イル)カルボニルオキシメチル]−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・5−[(5−クロロチオフェン−2−イル)カルボニルオキシメチル]−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−[(3−メチルチオフェン−2−イル)カルボニルオキシメチル]−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・5−[(5−ブロモチオフェン−2−イル)カルボニルオキシメチル]−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−[(5−メトキシチオフェン−2−イル)カルボニルオキシメチル]−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−[(チオフェン−3−イル)カルボニルオキシメチル]−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)−5−[(5−メチルチオフェン−2−イル)カルボニルオキシメチル]−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−(5−メチルチオフェン−2−イルカルボニルオキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−(4−メトキシベンゾイルオキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−メチル−5−ニトロフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−メトキシ−5−ニトロフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−(5−クロロ−2−メチルフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−(5−フルオロ−2−メトキシフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−5−(2,5−ジメチルフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・5−(2−アリルフェノキシメチル)−6−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・5−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−6−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−アリルオキシ−2−メトキシフェニル)−5−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(5−アリルオキシ−2−メトキシフェニル)−5−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(5−アミノ−2−メトキシフェニル)−5−(5−フルオロ−2−メチルフェノキシメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・5−(2−フルオロベンゾイルオキシメチル)−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・5−(3−フルオロベンゾイルオキシメチル)−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・5−(4−フルオロベンゾイルオキシメチル)−6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(4−メチルフェニルアミノメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(3−メチルフェニルアミノメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン、
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−メチルフェニルアミノメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン及び
・6−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−(2−メチルフェニルチオメチル)−2,2,4−トリメチル−1,2−ジヒドロキノリン
から選択される化合物又はその塩。 5-acetoxymethyl-6- (2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
5-benzoyloxymethyl-6- (2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (2-methoxyphenyl) -5-[(thiophen-2-yl) carbonyloxymethyl] -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
5- (4-t-butylbenzoyloxymethyl) -6- (2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
5-benzoyloxymethyl-6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (3-methoxybenzoyloxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (2-methoxybenzoyloxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (4-methoxybenzoyloxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5-[(thiophen-2-yl) carbonyloxymethyl)]-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (4-methylbenzoyloxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (3-methylbenzoyloxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (2-methylbenzoyloxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5-phenoxymethyl-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (4-methoxyphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (4-fluorophenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (3-fluorophenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (2-fluorophenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (3-methoxyphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (2-methoxyphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4,5-difluoro-2-methoxyphenyl) -5- (3-fluorophenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (4-methylphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (3-methylphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (2-methylphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (2-hydroxymethylphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (5-fluoro-2-methylphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (5-chloro-2-methylphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4,5-difluoro-2-methoxyphenyl) -5- (5-fluoro-2-methylphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (2-methoxy-5-nitrophenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- [2- (2-hydroxyethyl) phenoxymethyl] -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (2-methyl-5-nitrophenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (2-allylphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- [2- (2-hydroxyethyl) phenoxymethyl] -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
5- (5-fluoro-2-methylphenoxymethyl) -6- (4-hydroxy-2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
5- (5-fluoro-2-methylphenoxymethyl) -6- (5-hydroxy-2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-hydroxy-2-methoxyphenyl) -5- (4-methylbenzoyloxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (2-methoxyphenyl) -5-phenylaminomethyl-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5-phenylaminomethyl-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (4-methoxyphenylaminomethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (4-fluorophenylaminomethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (3-fluorophenylaminomethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (2-fluorophenylaminomethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (3-methoxyphenylaminomethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (2-methoxyphenylaminomethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4,5-difluoro-2-methoxyphenyl) -5- (2-methoxyphenylaminomethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (2-hydroxymethylphenylaminomethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (2-methoxy-5-methylphenylaminomethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (5-fluoro-2-methylphenylaminomethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (2-methoxyphenylaminomethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (5-fluoro-2-methylphenylaminomethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (2-methoxyphenyl) -5-phenylthiomethyl-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5-phenylthiomethyl-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (2-methoxyphenylthiomethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5-[(5-methylthiophen-2-yl) carbonyloxymethyl] -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5-[(4-methylthiophen-2-yl) carbonyloxymethyl] -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
5-[(5-chlorothiophen-2-yl) carbonyloxymethyl] -6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5-[(3-methylthiophen-2-yl) carbonyloxymethyl] -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
5-[(5-bromothiophen-2-yl) carbonyloxymethyl] -6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5-[(5-methoxythiophen-2-yl) carbonyloxymethyl] -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5-[(thiophen-3-yl) carbonyloxymethyl] -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4,5-difluoro-2-methoxyphenyl) -5-[(5-methylthiophen-2-yl) carbonyloxymethyl] -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (5-methylthiophen-2-ylcarbonyloxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (4-methoxybenzoyloxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (2-methyl-5-nitrophenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (5-fluoro-2-methylphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (2-methoxy-5-nitrophenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (5-chloro-2-methylphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (5-fluoro-2-methoxyphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -5- (2,5-dimethylphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
5- (2-allylphenoxymethyl) -6- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
5- (5-fluoro-2-methylphenoxymethyl) -6- (2-methoxy-5-nitrophenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-allyloxy-2-methoxyphenyl) -5- (5-fluoro-2-methylphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (5-allyloxy-2-methoxyphenyl) -5- (5-fluoro-2-methylphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (5-amino-2-methoxyphenyl) -5- (5-fluoro-2-methylphenoxymethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
5- (2-fluorobenzoyloxymethyl) -6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
5- (3-fluorobenzoyloxymethyl) -6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
5- (4-fluorobenzoyloxymethyl) -6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (4-methylphenylaminomethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (3-methylphenylaminomethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline,
6- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -5- (2-methylphenylaminomethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline and 6- (4-fluoro-2- A compound selected from methoxyphenyl) -5- (2-methylphenylthiomethyl) -2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline or a salt thereof.
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