JP4824911B2 - Hydrogel, cross-linked hydrogel and method for producing them - Google Patents
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Description
本発明は、直鎖状ポリエチレンイミン骨格を有するポリマーのポリマー結晶と水とからなるヒドロゲルに関し、より詳しくは、そのポリマー結晶が水中で一定形状を有することに起因した、ポリマー結晶間の物理的な結合による三次元網目構造により水がゲル化されたヒドロゲル、該ポリマー結晶表面間が二官能以上の官能基を有する化合物による化学的な結合で架橋された架橋ヒドロゲル、およびそれらの製造方法に関する。 The present invention relates to a hydrogel composed of a polymer crystal of a polymer having a linear polyethyleneimine skeleton and water, and more particularly, a physical gel between polymer crystals due to the polymer crystal having a certain shape in water. The present invention relates to a hydrogel in which water is gelled by a three-dimensional network structure by bonding, a crosslinked hydrogel in which the polymer crystal surface is crosslinked by chemical bonding with a compound having a bifunctional or higher functional group, and a method for producing them.
親水性ポリマーの共有結合または非共有結合による架橋で形成されるヒドロゲルは、材料工学、ティッシュ工学、医薬工学など多くの領域でますます注目を浴びている（例えば、非特許文献１参照。）。なかでもポリマーが化学結合によらず物理的に網目を形成して得られるポリマー系ヒドロゲルは、蛋白質やＤＮＡをはじめとする生体高分子が形成するヒドロゲルと、その構造や特性に多くの共通性を有するため、生体材料や薬剤デリバリーシステム等への展開が数多く検討されている（例えば、非特許文献２参照。）。 Hydrogels formed by covalent or non-covalent crosslinking of hydrophilic polymers are increasingly attracting attention in many fields such as material engineering, tissue engineering, and pharmaceutical engineering (see, for example, Non-Patent Document 1). In particular, polymer-based hydrogels obtained by physically forming a polymer network without relying on chemical bonds have a lot in common with the structure and properties of hydrogels formed by biopolymers such as proteins and DNA. Therefore, many developments such as biomaterials and drug delivery systems have been studied (for example, see Non-Patent Document 2).
従来、ポリマー系のヒドロゲルとしては、ポリペプチドの両親媒性のジブロック共重合体や、親水性と疎水性ブロックを有するトリブロック共重合体構造などの構造を有するポリマーが使用されていた。これらポリマーはポリマー間の疎水部分同士を会合させ、物理的な結合により三次元網目構造を与えることにより、系内の水が流動性を失いヒドロゲルを得ることができるが、ヒドロゲルを得るためのジブロック共重合体やトリブロック共重合体の構造に関しては、精密な設計が要求されるものであった。 Conventionally, polymers having a structure such as an amphiphilic diblock copolymer of a polypeptide or a triblock copolymer structure having hydrophilic and hydrophobic blocks have been used as a polymer-based hydrogel. These polymers associate hydrophobes between polymers and give a three-dimensional network structure by physical bonding, so that water in the system loses its fluidity to obtain a hydrogel. With regard to the structure of the block copolymer or triblock copolymer, precise design has been required.
このような精密な構造設計を必要とするポリマー系ヒドロゲルに対し、低分子化合物を用いるヒドロゲルの開発もなされている。例えば、アミノ酸の誘導体（例えば、非特許文献３、非特許文献４参照。）、あるいは、ヌクレオシド誘導体（例えば、非特許文献５参照。）を合成し、それを用いたヒドロゲルが開示されている。これらの低分子系ヒドロゲルではゲル化剤の低分子化合物が繊維状糸またはラメラ状結晶を形成することで、水の流動性を防ぎ、結果的にはヒドロゲルを与える。従って、結晶融点以上では、ゲル性が完全に消失し、系は溶液となることが特徴である。さらに、低分子系ヒドロゲルにおいて、結晶形成には疎水会合と水素結合が重要な要素であることが知られている。 In contrast to polymer hydrogels that require such precise structural design, hydrogels using low molecular weight compounds have also been developed. For example, a hydrogel using an amino acid derivative (see, for example, Non-Patent Document 3 and Non-Patent Document 4) or a nucleoside derivative (for example, see Non-Patent Document 5) is disclosed. In these low molecular weight hydrogels, the low molecular weight compound of the gelling agent forms fibrous yarns or lamellar crystals, thereby preventing the fluidity of water, resulting in a hydrogel. Therefore, at the crystalline melting point or higher, the gel property completely disappears and the system is a solution. Furthermore, it is known that hydrophobic association and hydrogen bonding are important elements for crystal formation in low molecular weight hydrogels.
上記のポリマー系ヒドロゲルおよび低分子系ヒドロゲルは、いずれもゲル化剤となる物質を得るための構造設計や合成プロセスが簡便ではなく、ヒドロゲルを各種材料に展開するにもその製造コストが非常に高いという問題があった。また、従来のポリマーまたは低分子系ヒドロゲルは、基本的に分子中の疎水部分同士の疎水会合が繊維状糸を形成し、その糸の絡み合いでヒドロゲルを形成する。そのため、得られるゲルは、水の保持性が良くても、概ねの形状を保持できる状態、即ちモルフォロジーを有する状態に成長することができない。また、低分子系ヒドロゲルの場合、そのゲル中の水の保持性は低いものであった。 The above polymer hydrogels and low molecular hydrogels are neither simple in structural design or synthesis process for obtaining a substance that becomes a gelling agent, but also very expensive to produce hydrogels in various materials. There was a problem. Further, in conventional polymers or low-molecular hydrogels, basically, hydrophobic association between hydrophobic portions in a molecule forms a fibrous thread, and a hydrogel is formed by entanglement of the thread. Therefore, even if the obtained gel has good water retentivity, it cannot grow into a state capable of maintaining a general shape, that is, a state having a morphology. In the case of a low molecular weight hydrogel, the water retention in the gel was low.
本発明が解決しようとする課題は、製造コストが安価であり、ポリマー結晶系ヒドロゲルによるモルフォロジー発現性を有し、かつ、水保持性に優れたヒドロゲル、及び該三次元網目構造を形成するポリマー結晶間が、化学的な結合により架橋された架橋ヒドロゲルを提供することにある。 The problem to be solved by the present invention is a hydrogel having a low production cost, a morphological expression by a polymer crystal hydrogel and excellent water retention, and a polymer crystal forming the three-dimensional network structure It is in providing a crosslinked hydrogel that is crosslinked by chemical bonding.
本発明においては、二級アミンを主たる構造単位とする直鎖状ポリエチレンイミン骨格を有するポリマーが、水溶性でありながら優れた結晶性を有するため、該ポリマーが水の存在下でポリマー結晶となり、三次元網目構造を形成して水をゲル化し、ヒドロゲルとなる。得られるヒドロゲルはゲル化剤が結晶性ポリマーであることから、そのゲル構造は規則性が良い。また、少量のポリマー結晶であっても水中で好適に三次元網目構造を形成するため高い水保持性を有する。さらに、使用する直鎖状ポリエチレンイミン骨格を有するポリマーは構造設計や合成が容易であり、かつヒドロゲルの調整が簡便であるため、製造コストが安価である。 In the present invention, since the polymer having a linear polyethyleneimine skeleton having a secondary amine as a main structural unit has excellent crystallinity while being water-soluble, the polymer becomes a polymer crystal in the presence of water, A three-dimensional network structure is formed and water is gelled to form a hydrogel. Since the resulting hydrogel is a crystalline polymer, the gel structure has good regularity. Further, even a small amount of polymer crystal has a high water retention property because it suitably forms a three-dimensional network structure in water. Furthermore, the polymer having a linear polyethyleneimine skeleton to be used is easy to design and synthesize, and the adjustment of the hydrogel is simple, so that the production cost is low.
また、上記三次元網目構造を、二つ以上の官能基を有する化合物による化学結合により架橋された架橋網目構造とすることにより、三次元網目構造をより強固にすることができ、ゲル構造の規則性を向上させることができる。 Further, by making the above three-dimensional network structure a crosslinked network structure that is crosslinked by chemical bonding with a compound having two or more functional groups, the three-dimensional network structure can be further strengthened, and the gel structure rules Can be improved.
すなわち本発明は、直鎖状ポリエチレンイミン骨格を有するポリマーの結晶からなる三次元網目構造中に、水が含まれるヒドロゲルを提供するものである。 That is, the present invention provides a hydrogel in which water is contained in a three-dimensional network structure composed of a polymer crystal having a linear polyethyleneimine skeleton.
さらに本発明は、直鎖状ポリエチレンイミン骨格を有するポリマーの結晶からなる三次元網目構造中に、水が含まれるヒドロゲルの該三次元網目構造を形成するポリマー結晶間が、二つ以上の官能基を有する化合物による化学的な結合により架橋された架橋ヒドロゲルを提供するものである。 Furthermore, the present invention relates to a three-dimensional network structure comprising a polymer crystal having a linear polyethyleneimine skeleton, and the polymer crystal forming the three-dimensional network structure of a hydrogel containing water has two or more functional groups. The present invention provides a cross-linked hydrogel that is cross-linked by chemical bonding with a compound having the following formula.
さらに本発明は、直鎖状のポリエチレンイミン構造を有するポリマーと、水又は水と親水性有機溶媒の混合溶媒とを混合し、該混合液を加熱して前記直鎖状のポリエチレンイミン構造を有するポリマーを溶解させた後、該溶液の温度を低下させて直鎖状のポリエチレンイミン構造を有するポリマー結晶を形成させることにより、該糸状結晶からなる三次元網目構造中に水又は水と親水性有機溶媒の混合溶媒を包含させるヒドロゲルの製造方法を提供するものである。 Furthermore, the present invention comprises a polymer having a linear polyethyleneimine structure and water or a mixed solvent of water and a hydrophilic organic solvent, and the mixed liquid is heated to have the linear polyethyleneimine structure. After dissolving the polymer, the temperature of the solution is lowered to form a polymer crystal having a linear polyethyleneimine structure, whereby water or water and a hydrophilic organic compound are formed in the three-dimensional network structure composed of the thread crystal. A method for producing a hydrogel including a mixed solvent of solvents is provided.
本発明のヒドロゲルは、直鎖状のポリエチレンイミン骨格を有するポリマーを水中で加熱溶解させた後、その溶液を室温に戻すことで極めて容易に得ることができる。また、直鎖状ポリエチレンイミン骨格を有するポリマーは、オキサゾリンモノマーの開環重合から得られるポリオキサゾリン骨格を有するポリマーを加水分解することにより容易に製造できる。 The hydrogel of the present invention can be obtained very easily by dissolving a polymer having a linear polyethyleneimine skeleton in water and then returning the solution to room temperature. A polymer having a linear polyethyleneimine skeleton can be easily produced by hydrolyzing a polymer having a polyoxazoline skeleton obtained by ring-opening polymerization of an oxazoline monomer.
また、本発明のヒドロゲルは、直鎖状ポリエチレンイミン骨格を有するポリマーの水中での多様な結晶形態の発現により形成されるものであることから、該ヒドロゲルは材料構築の鋳型として広く用いることができる。 Moreover, since the hydrogel of the present invention is formed by the expression of various crystal forms in water of a polymer having a linear polyethyleneimine skeleton, the hydrogel can be widely used as a template for material construction. .
さらに、本発明でのヒドロゲルに用いるポリエチレンイミンは従来から産業上広く利用され、かつ、バイオ分野やナノ材料など先端材料開発にも利用が試みられていることから、本発明のヒドロゲルは極めて有効な先端材料の前駆体となる素材または部材である。 Furthermore, since the polyethyleneimine used for the hydrogel in the present invention has been widely used in the industry for a long time and has been tried to develop advanced materials such as biotechnology and nanomaterials, the hydrogel of the present invention is extremely effective. It is a raw material or member that becomes a precursor of the advanced material.
本発明のヒドロゲルは、直鎖状ポリエチレンイミン骨格を有するポリマーの結晶からなる三次元網目構造中に、水を包含するものである。 The hydrogel of the present invention includes water in a three-dimensional network structure composed of polymer crystals having a linear polyethyleneimine skeleton.
本発明でいう直鎖状ポリエチレンイミン骨格とは、二級アミンのエチレンイミン単位を主たる構造単位とするポリマー骨格をいう。該骨格中においては、エチレンイミン単位以外の構造単位が存在していてもよいが、ポリマー結晶を形成させるためには、ポリマー鎖の一定鎖長が連続的なエチレンイミン単位であることが好ましい。該直鎖状ポリエチレンイミン骨格の長さは、該骨格を有するポリマーが結晶を形成できる範囲であれば特に制限されないが、好適にポリマー結晶を形成するためには、該骨格部分のエチレンイミン単位の繰り返し単位数が１０以上であることが好ましく、２０〜１００００の範囲であることが特に好ましい。 The linear polyethyleneimine skeleton as used in the present invention refers to a polymer skeleton having an ethyleneimine unit of a secondary amine as a main structural unit. In the skeleton, structural units other than the ethyleneimine unit may exist, but in order to form a polymer crystal, it is preferable that a constant chain length of the polymer chain is a continuous ethyleneimine unit. The length of the linear polyethyleneimine skeleton is not particularly limited as long as the polymer having the skeleton can form a crystal, but in order to form a polymer crystal suitably, the ethyleneimine unit of the skeleton portion is not limited. The number of repeating units is preferably 10 or more, and particularly preferably in the range of 20 to 10,000.
本発明において使用するポリマーは、その構造中に直鎖状ポリエチレンイミン骨格を有するものであればよく、その形状が線状、星状または櫛状であっても、水中または水と水溶性有機溶媒混合の水性媒体中でヒドロゲルを与えることができる。 The polymer used in the present invention may be any polymer as long as it has a linear polyethyleneimine skeleton in its structure. Even if the shape is linear, star-shaped or comb-shaped, it is water or water and a water-soluble organic solvent. Hydrogels can be provided in a mixed aqueous medium.
また、これら線状、星状または櫛状のポリマーは、直鎖状ポリエチレンイミン骨格のみからなるものであっても、直鎖状ポリエチレンイミン骨格からなるブロック（以下、ポリエチレンイミンブロックと略記する。）と他のポリマーブロックとのブロックコポリマーからなるものであってもよい。他のポリマーブロックとしては、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピオニルエチレンイミン、ポリアクリルアミドなどの水溶性のポリマーブロック、あるいは、ポリスチレン、ポリフェニルオキサゾリン、ポリアクリレートなどの疎水性のポリマーブロックを使用できる。これら他のポリマーブロックとのブロックコポリマーとすることで、ポリマー結晶の形状や特性を調整することができる。 Further, these linear, star-shaped or comb-shaped polymers may be composed of only a linear polyethyleneimine skeleton or a block composed of a linear polyethyleneimine skeleton (hereinafter abbreviated as a polyethyleneimine block). And a block copolymer of the other polymer block. As other polymer blocks, for example, water-soluble polymer blocks such as polyethylene glycol, polypropionylethyleneimine, and polyacrylamide, or hydrophobic polymer blocks such as polystyrene, polyphenyloxazoline, and polyacrylate can be used. By using a block copolymer with these other polymer blocks, the shape and characteristics of the polymer crystal can be adjusted.
直鎖状ポリエチレンイミン骨格を有するポリマーが、ブロックコポリマーである場合の該ポリマー中における直鎖状ポリエチレンイミン骨格の割合は、ポリマー結晶を形成できる範囲であれば特に制限されないが、好適にポリマー結晶を形成するためには、ポリマー中の直鎖状ポリエチレンイミン骨格の割合が４０モル％以上であることが好ましく、５０モル％以上であることがさらに好ましい。 When the polymer having a linear polyethyleneimine skeleton is a block copolymer, the proportion of the linear polyethyleneimine skeleton in the polymer is not particularly limited as long as the polymer crystal can be formed. In order to form the polymer, the proportion of the linear polyethyleneimine skeleton in the polymer is preferably 40 mol% or more, and more preferably 50 mol% or more.
上記直鎖状ポリエチレンイミン骨格を有するポリマーは、その前駆体となるポリオキサゾリン類からなる直鎖状の骨格を有するポリマー（以下、前駆体ポリマーと略記する。）を、酸性条件下またはアルカリ条件下で加水分解することで容易に得ることができる。従って、直鎖状ポリエチレンイミン骨格を有するポリマーの線状、星状、または櫛状などの形状は、この前駆体ポリマーの形状を制御することで容易に設計することができる。また、重合度や末端構造も、前駆体ポリマーの重合度や末端機能団を制御することで容易に調整できる。さらに、直鎖状ポリエチレンイミン骨格を有するブロックコポリマーを形成する場合には、前駆体ポリマーをブロックコポリマーとし、該前駆体中のポリオキサゾリン類からなる直鎖状の骨格を選択的に加水分解することで得ることができる。 The polymer having a linear polyethyleneimine skeleton is a polymer having a linear skeleton composed of polyoxazolines serving as a precursor thereof (hereinafter abbreviated as a precursor polymer) under acidic conditions or alkaline conditions. It can be easily obtained by hydrolysis. Therefore, the shape of a polymer having a linear polyethyleneimine skeleton such as a linear shape, a star shape, or a comb shape can be easily designed by controlling the shape of the precursor polymer. Further, the degree of polymerization and the terminal structure can be easily adjusted by controlling the degree of polymerization and the terminal functional group of the precursor polymer. Furthermore, when forming a block copolymer having a linear polyethyleneimine skeleton, the precursor polymer is used as a block copolymer, and the linear skeleton composed of polyoxazolines in the precursor is selectively hydrolyzed. Can be obtained at
前駆体ポリマーは、オキサゾリン類のモノマーを使用して、カチオン型の重合法、あるいは、マクロモノマー法などの合成方法により合成が可能であり、合成方法や開始剤を適宜選択することにより、線状、星状、あるいは櫛状などの各種形状の前駆体ポリマーを合成できる。 The precursor polymer can be synthesized by a cationic polymerization method or a synthesis method such as a macromonomer method using an oxazoline monomer. By selecting an appropriate synthesis method and initiator, a linear polymer can be obtained. It is possible to synthesize precursor polymers having various shapes such as a star shape or a comb shape.
ポリオキサゾリン類からなる直鎖状の骨格を形成するモノマーとしては、メチルオキサゾリン、エチルオキサゾリン、メチルビニルオキサゾリン、フェニルオキサゾリンなどのオキサゾリンモノマーを使用できる。 Oxazoline monomers such as methyl oxazoline, ethyl oxazoline, methyl vinyl oxazoline, and phenyl oxazoline can be used as the monomer that forms a linear skeleton composed of polyoxazolines.
重合開始剤としては、分子中に塩化アルキル基、臭化アルキル基、ヨウ化アルキル基、トルエンスルホニルオキシ基、あるいはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基などの官能基を有する化合物を使用できる。これら重合開始剤は、多くのアルコール類化合物の水酸基を他の官能基に変換させることで得られる。なかでも、官能基変換として、臭素化、ヨウ素化、トルエンスルホン酸化、およびトリフルオロメチルスルホン酸化されたものは重合開始効率が高いため好ましく、特に臭化アルキル、トルエンスルホン酸アルキルが好ましい。 As the polymerization initiator, a compound having a functional group such as an alkyl chloride group, an alkyl bromide group, an alkyl iodide group, a toluenesulfonyloxy group, or a trifluoromethylsulfonyloxy group in the molecule can be used. These polymerization initiators can be obtained by converting the hydroxyl groups of many alcohol compounds into other functional groups. Of these, brominated, iodinated, toluene sulfonated and trifluoromethyl sulfonated functional groups are preferred because of high polymerization initiation efficiency, and alkyl bromide and toluene sulfonate alkyl are particularly preferred.
また、ポリ（エチレングリコール）の末端水酸基を臭素あるいはヨウ素に変換したもの、またはトルエンスルホニル基に変換したものを重合開始剤として使用することもできる。その場合、ポリ（エチレングリコール）の重合度は５〜１００の範囲であることが好ましく、１０〜５０の範囲であれば特に好ましい。 Moreover, what converted the terminal hydroxyl group of poly (ethylene glycol) into bromine or iodine, or converted into a toluenesulfonyl group can also be used as a polymerization initiator. In that case, the degree of polymerization of poly (ethylene glycol) is preferably in the range of 5 to 100, particularly preferably in the range of 10 to 50.
また、カチオン開環リビング重合開始能を有する官能基を有し、かつ光による発光機能、エネルギー移動機能、電子移動機能を有するポルフィリン骨格、フタロシアニン骨格、またはピレン骨格のいずれかの骨格を有する色素類は、得られるポリマーに特殊な機能を付与することができる。 Also, dyes having a functional group having the ability to initiate cationic ring-opening living polymerization and having a skeleton of any of a porphyrin skeleton, a phthalocyanine skeleton, or a pyrene skeleton having a light emission function, an energy transfer function, and an electron transfer function by light Can impart a special function to the resulting polymer.
線状の前駆体ポリマーは、上記オキサゾリンモノマーを１価または２価の官能基を有する重合開始剤により重合することで得られる。このような重合開始剤としては、例えば、塩化メチルベンゼン、臭化メチルベンゼン、ヨウ化メチルベンゼン、トルエンスルホン酸メチルベンゼン、トリフルオロメチルスルホン酸メチルベンゼン、臭化メタン、ヨウ化メタン、トルエンスルホン酸メタンまたはトルエンスルホン酸無水物、トリフルオロメチルスルホン酸無水物、５−（４−ブロモメチルフェニル）−１０，１５，２０−トリ（フェニル）ポルフィリン、またはブロモメチルピレンなどの１価のもの、ジブロモメチルベンゼン、ジヨウ化メチルベンゼン、ジブロモメチルビフェニレン、またはジブロモメチルアゾベンゼンなどの２価のものが挙げられる。また、ポリ（メチルオキサゾリン）、ポリ（エチルオキサゾリン）、または、ポリ（メチルビニルオキサゾリン）などの工業的に使用されている線状のポリオキサゾリンを、そのまま前駆体ポリマーとして使用することもできる。 The linear precursor polymer is obtained by polymerizing the oxazoline monomer with a polymerization initiator having a monovalent or divalent functional group. Examples of such a polymerization initiator include methyl benzene, methyl benzene bromide, methyl benzene iodide, methyl benzene toluene sulfonate, methyl benzene trifluoromethyl sulfonate, methane bromide, methane iodide, toluene sulfonic acid. Monovalent ones such as methane or toluenesulfonic anhydride, trifluoromethylsulfonic anhydride, 5- (4-bromomethylphenyl) -10,15,20-tri (phenyl) porphyrin, or bromomethylpyrene, dibromo Divalent ones such as methylbenzene, diiodomethylbenzene, dibromomethylbiphenylene, or dibromomethylazobenzene can be mentioned. In addition, linear polyoxazolines that are industrially used such as poly (methyloxazoline), poly (ethyloxazoline), or poly (methylvinyloxazoline) can be used as a precursor polymer as they are.
星状の前駆体ポリマーは、上記したようなオキサゾリンモノマーを３価以上の官能基を有する重合開始剤により重合することで得られる。３価以上の重合開始剤としては、例えば、トリブロモメチルベンゼン、などの３価のもの、テトラブロモメチルベンゼン、テトラ（４−クロロメチルフェニル）ポルフィリン、テトラブロモエトキシフタロシアニンなどの４価のもの、ヘキサブロモメチルベンゼン、テトラ（３，５−ジトシリルエチルオキシフェニル）ポルフィリンなどの５価以上のものが挙げられる。 The star-shaped precursor polymer is obtained by polymerizing the oxazoline monomer as described above with a polymerization initiator having a trivalent or higher functional group. Examples of the trivalent or higher polymerization initiator include trivalent compounds such as tribromomethylbenzene, tetravalent compounds such as tetrabromomethylbenzene, tetra (4-chloromethylphenyl) porphyrin, and tetrabromoethoxyphthalocyanine. A pentavalent or higher valent compound such as hexabromomethylbenzene and tetra (3,5-ditosilylethyloxyphenyl) porphyrin can be used.
櫛状の前駆体ポリマーを得るためには、多価の重合開始基を有する線状のポリマーを用いて、該重合開始基からオキサゾリンモノマーを重合させることができるが、例えば、通常のエポキシ樹脂やポリビニルアルコールなどの側鎖に水酸基を有するポリマーの水酸基を、臭素やヨウ素等でハロゲン化するか、あるいはトルエンスルホニル基に変換させた後、該変換部分を重合開始基として用いることでも得ることができる。 In order to obtain a comb-like precursor polymer, an oxazoline monomer can be polymerized from the polymerization initiating group using a linear polymer having a polyvalent polymerization initiating group. It can also be obtained by halogenating a hydroxyl group of a polymer having a hydroxyl group in a side chain such as polyvinyl alcohol with bromine or iodine, or converting it to a toluenesulfonyl group and then using the converted moiety as a polymerization initiating group. .
また、櫛状の前駆体ポリマーを得る方法として、ポリアミン型重合停止剤を用いることもできる。例えば、一価の重合開始剤を用い、オキサゾリンを重合させ、そのポリオキサゾリンの末端をポリエチレンイミン、ポリビニルアミン、ポリプロピルアミンなどのポリアミンのアミノ基に結合させることで、櫛状のポリオキサゾリンを得ることができる。 As a method for obtaining a comb-like precursor polymer, a polyamine type polymerization terminator can also be used. For example, a monovalent polymerization initiator is used to polymerize oxazoline, and the end of the polyoxazoline is bonded to the amino group of a polyamine such as polyethyleneimine, polyvinylamine, or polypropylamine to obtain a comb-shaped polyoxazoline. Can do.
上記により得られる前駆体ポリマーのポリオキサゾリン類からなる直鎖状の骨格の加水分解は、酸性条件下またはアルカリ条件下のいずれの条件下でもよい。
酸性条件下での加水分解は、例えば、塩酸水溶液中でポリオキサゾリンを加熱下で攪拌することにより、ポリエチレンイミンの塩酸塩を得ることができる。得られた塩酸塩を過剰のアンモニウム水で処理することで、塩基性のポリエチレンイミンの結晶粉末を得ることができる。用いる塩酸水溶液は、濃塩酸でも、１ｍｏｌ／Ｌ程度の水溶液でもよいが、加水分解を効率的に行うには、５ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液を用いることが望ましい。また、反応温度は８０℃前後が望ましい。
Hydrolysis of the linear skeleton composed of the polyoxazolines of the precursor polymer obtained as described above may be carried out under either acidic conditions or alkaline conditions.
Hydrolysis under acidic conditions can obtain polyethyleneimine hydrochloride, for example, by stirring polyoxazoline under heating in an aqueous hydrochloric acid solution. By treating the obtained hydrochloride with excess ammonium water, a basic polyethyleneimine crystal powder can be obtained. The hydrochloric acid aqueous solution used may be concentrated hydrochloric acid or an aqueous solution of about 1 mol / L, but it is desirable to use a 5 mol / L aqueous hydrochloric acid solution for efficient hydrolysis. The reaction temperature is preferably around 80 ° C.
アルカリ条件下での加水分解は、例えば、水酸化ナトリウム水溶液を用いることで、ポリオキサゾリンをポリエチレンイミンに変換させることができる。アルカリ条件下で反応させた後、反応液を透析膜にて洗浄することで、過剰な水酸化ナトリウムを除去し、ポリエチレンイミンの結晶粉末を得ることができる。用いる水酸化ナトリウムの濃度は１〜１０ｍｏｌ／Ｌの範囲であればよく、より効率的な反応を行うには３〜５ｍｏｌ／Ｌの範囲であることが好ましい。また、反応温度は８０℃前後が好ましい。 For hydrolysis under alkaline conditions, polyoxazoline can be converted into polyethyleneimine by using, for example, an aqueous sodium hydroxide solution. After reacting under alkaline conditions, the reaction solution is washed with a dialysis membrane to remove excess sodium hydroxide and to obtain polyethyleneimine crystal powder. The concentration of sodium hydroxide to be used may be in the range of 1 to 10 mol / L, and is preferably in the range of 3 to 5 mol / L in order to perform a more efficient reaction. The reaction temperature is preferably around 80 ° C.
酸性条件下またはアルカリ条件下での加水分解における、酸またはアルカリの使用量は、ポリマー中のオキサゾリン単位に対し、１〜１０当量でよく、反応効率の向上と後処理の簡便化のためには、３当量がさらに好ましい。 In the hydrolysis under acidic conditions or alkaline conditions, the amount of acid or alkali used may be 1 to 10 equivalents relative to the oxazoline unit in the polymer. In order to improve reaction efficiency and simplify post-treatment. 3 equivalents are more preferred.
上記加水分解により、前駆体ポリマー中のポリオキサゾリン類からなる直鎖状の骨格が、直鎖状ポリエチレンイミン骨格となり、該ポリエチレンイミン骨格を有するポリマーが得られる。 By the hydrolysis, a linear skeleton composed of polyoxazolines in the precursor polymer becomes a linear polyethyleneimine skeleton, and a polymer having the polyethyleneimine skeleton is obtained.
また、直鎖状ポリエチレンイミンブロックと他のポリマーブロックとのブロックコポリマーを形成する場合には、前駆体ポリマーをポリオキサゾリン類からなる直鎖状のポリマーブロックと、他のポリマーブロックとからなるブロックコポリマーとし、該前駆体ポリマー中のポリオキサゾリン類からなる直鎖状のブロックを選択的に加水分解することで得ることができる。 In the case of forming a block copolymer of a linear polyethyleneimine block and another polymer block, the precursor polymer is a block copolymer composed of a linear polymer block composed of polyoxazolines and another polymer block. And a linear block composed of polyoxazolines in the precursor polymer can be selectively hydrolyzed.
他のポリマーブロックが、ポリ（Ｎ−プロピオニルエチレンイミン）などの水溶性ポリマーブロックである場合には、ポリ（Ｎ−プロピオニルエチレンイミン）が、ポリ（Ｎ−ホルミルエチレンイミン）やポリ（Ｎ−アセチルエチレンイミン）に比べて、有機溶媒への溶解性が高いことを利用してブロックコポリマーを形成することができる。即ち、２−オキサゾリンまたは２−メチル−２−オキサゾリンを、前記した重合開始化合物の存在下でカチオン開環リビング重合した後、得られたリビングポリマーに、さらに２−エチル−２−オキサゾリンを重合させることによって、ポリ（Ｎ−ホルミルエチレンイミン）ブロックまたはポリ（Ｎ−アセチルエチレンイミン）ブロックと、ポリ（Ｎ−プロピオニルエチレンイミン）ブロックとからなる前駆体ポリマーを得る。該前駆体ポリマーを水に溶解させ、該水溶液にポリ（Ｎ−プロピオニルエチレンイミン）ブロックを溶解する水とは非相溶の有機溶媒を混合して攪拌することによりエマルジョンを形成する。該エマルジョンの水相に、酸またはアルカリを添加することによりポリ（Ｎ−ホルミルエチレンイミン）ブロックまたはポリ（Ｎ−アセチルエチレンイミン）ブロックを優先的に加水分解させことにより、直鎖状ポリエチレンイミンブロックと、ポリ（Ｎ−プロピオニルエチレンイミン）ブロックとを有するブロックコポリマーを形成できる。 When the other polymer block is a water-soluble polymer block such as poly (N-propionylethyleneimine), poly (N-propionylethyleneimine) is converted to poly (N-formylethyleneimine) or poly (N-acetyl). A block copolymer can be formed by taking advantage of its higher solubility in organic solvents than ethyleneimine). That is, 2-oxazoline or 2-methyl-2-oxazoline is subjected to cationic ring-opening living polymerization in the presence of the above-described polymerization initiating compound, and then 2-ethyl-2-oxazoline is further polymerized to the obtained living polymer. Thus, a precursor polymer composed of a poly (N-formylethyleneimine) block or a poly (N-acetylethyleneimine) block and a poly (N-propionylethyleneimine) block is obtained. The precursor polymer is dissolved in water, and an emulsion is formed by mixing and stirring an organic solvent incompatible with water in which the poly (N-propionylethyleneimine) block is dissolved in the aqueous solution. A linear polyethyleneimine block is obtained by preferentially hydrolyzing a poly (N-formylethyleneimine) block or poly (N-acetylethyleneimine) block by adding an acid or alkali to the aqueous phase of the emulsion. And a block copolymer having a poly (N-propionylethyleneimine) block.
ここで使用する重合開始化合物の価数が１および２の場合には、直鎖状のブロックコポリマーとなり、それ以上の価数であれば星型のブロックコポリマーが得られる。また、前駆体ポリマーを多段のブロックコポリマーとすることで、得られるポリマーも多段のブロック構造とすることも可能である。 When the valence of the polymerization initiating compound used here is 1 or 2, a linear block copolymer is obtained. When the valence is higher than that, a star-shaped block copolymer is obtained. Further, by making the precursor polymer a multistage block copolymer, the resulting polymer can also have a multistage block structure.
本発明のヒドロゲルは、上記直鎖状ポリエチレンイミン骨格を有するポリマーの一次構造中の直鎖状ポリエチレンイミン骨格が、水中で結晶性を発現してポリマー結晶を形成し、該ポリマー結晶が三次元網目構造を形成することにより生じる。 In the hydrogel of the present invention, the linear polyethyleneimine skeleton in the primary structure of the polymer having the linear polyethyleneimine skeleton expresses crystallinity in water to form a polymer crystal, and the polymer crystal is a three-dimensional network. This is caused by forming a structure.
従来広く使用されてきたポリエチレンイミンは、環状エチレンイミンの開環重合により得られる分岐状ポリマーであり、その一次構造には一級アミン、二級アミン、三級アミンが存在する。従って、分岐状ポリエチレンイミンは水溶性であるが、結晶性は持たないため、分岐状ポリエチレンイミンを用いてヒドロゲルを作るためには、架橋剤による共有結合により網目構造を与えなくてはならない。しかしながら本発明に使用するポリマーが骨格として有する直鎖状ポリエチレンイミンは、二級アミンだけで構成されており、該二級アミン型の直鎖状ポリエチレンイミンは水溶性でありながら、優れた結晶性を有する。 Polyethyleneimine that has been widely used heretofore is a branched polymer obtained by ring-opening polymerization of cyclic ethyleneimine, and has primary amine, secondary amine, and tertiary amine in its primary structure. Therefore, branched polyethyleneimine is water-soluble, but has no crystallinity. Therefore, in order to make a hydrogel using branched polyethyleneimine, a network structure must be provided by covalent bonding with a crosslinking agent. However, the linear polyethyleneimine that the polymer used in the present invention has as a skeleton is composed only of a secondary amine, and the secondary amine type linear polyethyleneimine is water-soluble and has excellent crystallinity. Have
このような、直鎖状ポリエチレンイミンの結晶は、そのポリマーのエチレンイミン単位に含まれる結晶水数により、ポリマー結晶構造が大きく異なることが知られている（Ｙ．Ｃｈａｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、１９８１年、第１４巻、ｐ．３１５−３２１）。無水のポリエチレンイミンは二重螺旋構造を特徴とする結晶構造を優先するが、モノマー単位に２分子の水が含まれると、ポリマーはｚｉｇｚａｇ構造を特徴とする結晶体に成長することが知られている。実際、水中から得られる直鎖状ポリエチレンイミンの結晶は一つのモノマー単位に２分子水を含む結晶であり、その結晶は室温状態では水中不溶である。 Such linear polyethyleneimine crystals are known to vary greatly in polymer crystal structure depending on the number of water of crystallization contained in the ethyleneimine unit of the polymer (Y. Chatani et al., Macromolecules, 1981). Year, Vol. 14, pp. 315-321). Anhydrous polyethylenimine prefers a crystal structure characterized by a double helix structure, but if the monomer unit contains two molecules of water, the polymer is known to grow into a crystal characterized by a zigzag structure. Yes. Actually, the crystal of linear polyethyleneimine obtained from water is a crystal containing bimolecular water in one monomer unit, and the crystal is insoluble in water at room temperature.
本発明における直鎖状ポリエチレンイミン骨格を有するポリマーの結晶は、上記の場合と同様に直鎖状ポリエチレンイミン骨格の結晶発現により形成されるものであり、ポリマー形状が線状、星状、または櫛状などの形状であっても、一次構造に直鎖状ポリエチレンイミン骨格を有するポリマーであれば、ポリマーの結晶が得られる。 The polymer crystal having a linear polyethyleneimine skeleton in the present invention is formed by crystal expression of the linear polyethyleneimine skeleton in the same manner as described above, and the polymer shape is linear, star-shaped, or comb-like. Even if it is a shape such as a shape, a polymer crystal can be obtained if it is a polymer having a linear polyethyleneimine skeleton in the primary structure.
本発明のヒドロゲル中におけるポリマー結晶の存在はＸ線散乱により確認でき、広角Ｘ線回折計（ＷＡＸＳ）における２θ角度値で２０°，２７°，２８°近傍のヒドロゲル中の直鎖状ポリエチレンイミン骨格に由来するピーク値により確認される。 The presence of the polymer crystal in the hydrogel of the present invention can be confirmed by X-ray scattering, and the linear polyethyleneimine skeleton in the hydrogel in the vicinity of 20 °, 27 ° and 28 ° in terms of 2θ angle values in a wide angle X-ray diffractometer (WAXS). It is confirmed by the peak value derived from.
また、本発明のヒドロゲル中におけるポリマー結晶の示差走査熱量計（ＤＳＣ）における融点は、ポリエチレンイミン骨格のポリマーの一次構造にも依存するが、概ねその融点が４５〜９０℃で現れる。 Moreover, although the melting point in the differential scanning calorimeter (DSC) of the polymer crystal in the hydrogel of the present invention depends on the primary structure of the polymer having a polyethyleneimine skeleton, the melting point generally appears at 45 to 90 ° C.
本発明のヒドロゲル中におけるポリマー結晶は、その結晶を構成するポリマー構造の幾何学的な形状や、分子量、一次構造で非エチレンイミン部分の存在などの影響により各種形状を取り得ることができ、例えば繊維状、ブラシ状、星状などの形状を有する。 The polymer crystal in the hydrogel of the present invention can take various shapes due to the influence of the geometric shape of the polymer structure constituting the crystal, the molecular weight, the presence of a non-ethyleneimine moiety in the primary structure, etc. It has a shape such as a fiber shape, a brush shape, or a star shape.
本発明のヒドロゲルは、上記ポリマー結晶間の物理的な結合により形成する。例えば、水中のポリマー結晶表面にはフリーなエチレンイミン鎖が存在し、その鎖が結晶同士を水素結合で繋がれる。これにより結晶間が物理的に結合された架橋構造となり、該ポリマー結晶の三次元網目構造を作り上げ、結果的には該三次元網目構造中に水を包含したヒドロゲルが与えられる。 The hydrogel of the present invention is formed by physical bonding between the polymer crystals. For example, free ethyleneimine chains exist on the surface of polymer crystals in water, and the chains connect the crystals to each other through hydrogen bonds. As a result, a crosslinked structure in which the crystals are physically bonded to each other is formed, and a three-dimensional network structure of the polymer crystal is formed. As a result, a hydrogel including water in the three-dimensional network structure is provided.
即ち、本発明でいう三次元網目構造とは、通常の高分子ヒドロゲルと異なり、マイクロ、またはナノスケールの結晶同士が、その結晶表面に存在するフリーなエチレンイミン鎖の水素結合により、物理的に架橋化された網目構造を言う。従って、その結晶の融点以上の温度では、結晶が水中溶解されてしまい、三次元網目構造も解体される。ところが、それが室温に戻ると、ポリマー結晶が成長し、その結晶間では水素結合による物理的な架橋が形成するため、再び、三次元網目構造が現れる。 That is, the three-dimensional network structure referred to in the present invention is different from ordinary polymer hydrogels in that the micro- or nano-scale crystals are physically bonded by hydrogen bonds of free ethyleneimine chains existing on the crystal surface. It refers to a cross-linked network structure. Therefore, at a temperature higher than the melting point of the crystal, the crystal is dissolved in water, and the three-dimensional network structure is also dismantled. However, when it returns to room temperature, polymer crystals grow, and physical crosslinks due to hydrogen bonds are formed between the crystals, so that a three-dimensional network structure appears again.
本発明のヒドロゲルは、直鎖状ポリエチレンイミン骨格を有するポリマーが室温の水に不溶である性質を利用し、該直鎖状ポリエチレンイミン骨格を有するポリマーの水中でのゾルゲル変換により得ることができる。 The hydrogel of the present invention can be obtained by sol-gel conversion of a polymer having a linear polyethyleneimine skeleton in water using the property that a polymer having a linear polyethyleneimine skeleton is insoluble in water at room temperature.
該ヒドロゲルの製造方法としては、まず直鎖状ポリエチレンイミン骨格を有するポリマーを一定量水中に分散し、該分散液を加熱することにより、ポリエチレンイミン骨格を有するポリマーの透明な水溶液を得る。次いで、加熱状態のポリマーの水溶液を室温に冷やすことにより、ゾル状態の水溶液からゲル状態のヒドロゲルが得られる。 As a method for producing the hydrogel, a polymer having a linear polyethyleneimine skeleton is first dispersed in water, and the dispersion is heated to obtain a transparent aqueous solution of the polymer having a polyethyleneimine skeleton. Subsequently, the hydrogel of a gel state is obtained from the aqueous solution of a sol state by cooling the aqueous solution of the polymer in a heated state to room temperature.
上記ポリマー分散液の加熱温度は１００℃以下が好ましく、９０〜９５℃の範囲であることがより好ましい。また、ポリマー分散液中のポリマー含有量は、ヒドロゲルが得られる範囲であれば特に限定されないが、０．０１〜２０質量％の範囲であることが好ましく、安定形状の結晶体からなるヒドロゲルを得るためには０．１〜１０質量％の範囲がさらに好ましい。このように、本発明においては、直鎖状ポリエチレンイミン骨格を有するポリマーを使用すると、ごく少量のポリマー濃度でもヒドロゲルを形成することができる。 The heating temperature of the polymer dispersion is preferably 100 ° C. or less, and more preferably in the range of 90 to 95 ° C. The polymer content in the polymer dispersion is not particularly limited as long as the hydrogel can be obtained, but is preferably in the range of 0.01 to 20% by mass, and a hydrogel composed of a stable-shaped crystal is obtained. Therefore, the range of 0.1 to 10% by mass is more preferable. Thus, in the present invention, when a polymer having a linear polyethyleneimine skeleton is used, a hydrogel can be formed even with a very small polymer concentration.
上記ゾル状態のポリマー水溶液の温度を室温まで低下させる過程により、得られるヒドロゲルの状態を調整することができる。 The state of the resulting hydrogel can be adjusted by the process of lowering the temperature of the sol polymer aqueous solution to room temperature.
例えば、ゾル状態のポリマー水溶液を８０℃に１時間保持した後、１時間かけて６０℃にし、該温度でさらに１時間保持する。その後１時間かけて４０℃まで低下させた後、自然に室温まで下げることで、水溶液の水が流動性をなくした状態のヒドロゲルを得ることができる。 For example, the polymer aqueous solution in a sol state is kept at 80 ° C. for 1 hour, then brought to 60 ° C. over 1 hour, and kept at this temperature for another 1 hour. Thereafter, the temperature is lowered to 40 ° C. over 1 hour, and then naturally lowered to room temperature, whereby a hydrogel in which the water of the aqueous solution has lost its fluidity can be obtained.
また、上記ゾル状態のポリマー水溶液を一気に氷点の氷り水、または氷点下のメタノール／ドライアイス、あるいはアセトン／ドライアイスの冷媒液にて冷却させた後、その状態のものを室温のワータバスにて保持させることでヒドロゲルを得ることができる。 In addition, the polymer aqueous solution in the sol state is cooled at once by freezing water at a freezing point, or a refrigerant liquid of methanol / dry ice or acetone / dry ice below freezing point, and then the state is held in a water bath at room temperature. Thus, a hydrogel can be obtained.
さらには、上記ゾル状態のポリマー水溶液を室温のワータバスまたは室温空気環境にて、室温まで温度を低下させることで、ヒドロゲルを得ることができる。 Furthermore, a hydrogel can be obtained by lowering the temperature of the polymer aqueous solution in the sol state to room temperature in a water bath or room temperature air environment at room temperature.
上記ゾル状態のポリマー水溶液の温度を低下させる工程は、得られるヒドロゲル中のポリマー結晶の形状に強く影響を与えるため、上記異なる工程により得られるヒドロゲル中のポリマーの結晶形態は同一ではない。 Since the step of lowering the temperature of the polymer aqueous solution in the sol state strongly affects the shape of the polymer crystals in the obtained hydrogel, the crystal forms of the polymers in the hydrogel obtained by the different steps are not the same.
上記のゾル状態のポリマー水溶液の温度を、濃度を一定として多段階的に低下させた場合、ヒドロゲル中におけるポリマーの結晶形態を、ファイバー状のポリマー結晶形態とすることができる。これを急冷した後、室温に戻した場合には、花弁状のポリマー結晶形態とすることができ。また、これをドライアイス上のアセトンで再度急冷して、室温に戻した場合、波状のポリマー結晶形態とすることができる。このように、本発明のヒドロゲル中におけるポリマーの結晶形態を、各種形状に設定することができる。 When the temperature of the polymer aqueous solution in the sol state is lowered in a multistage manner with a constant concentration, the polymer crystal form in the hydrogel can be made into a fiber-like polymer crystal form. When this is rapidly cooled and then returned to room temperature, it can be made into a petal-like polymer crystal form. Moreover, when this is rapidly cooled again with acetone on dry ice and returned to room temperature, it can be made into a wavy polymer crystal form. Thus, the crystal form of the polymer in the hydrogel of the present invention can be set to various shapes.
上記により得られる本発明のヒドロゲルは、不透明なゲルであり、ゲル中にはポリエチレンイミン骨格を有するポリマーの結晶が形成し、その結晶体同士の水素結合により物理的に架橋化され、三次元の物理的な網目構造を形成している。一旦形成したヒドロゲル中のポリマー結晶は室温中では不溶状態を保つが、加熱するとポリマー結晶が解離し、ヒドロゲルはゾル状態に変化してしまう。従って、本発明の物理的なヒドロゲルは、熱処理を行うことでゾルからゲル、またゲルからゾルへと可逆的な変化が可能である。 The hydrogel of the present invention obtained by the above is an opaque gel, in which a polymer crystal having a polyethyleneimine skeleton is formed, and is physically crosslinked by hydrogen bonds between the crystals, and is three-dimensional. A physical network structure is formed. Once formed, the polymer crystals in the hydrogel remain insoluble at room temperature, but when heated, the polymer crystals dissociate and the hydrogel changes to a sol state. Therefore, the physical hydrogel of the present invention can be reversibly changed from sol to gel and from gel to sol by heat treatment.
本発明のヒドロゲルは三次元網目構造中に少なくとも水を含有するが、該ヒドロゲルの調製時に、水溶性有機溶剤を加えることで、有機溶剤を含有したヒドロゲルが得られる。該親水性有機溶剤としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルフォンオキシド、ジオキシラン、ピロリドンなどの水溶性有機溶剤を取りあげることができる。 The hydrogel of the present invention contains at least water in the three-dimensional network structure. When the hydrogel is prepared, a hydrogel containing an organic solvent can be obtained by adding a water-soluble organic solvent. Examples of the hydrophilic organic solvent include water-soluble organic solvents such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, acetone, dimethylacetamide, dimethylsulfone oxide, dioxirane, and pyrrolidone.
有機溶剤の含有量は、水の体積に対し、０．１〜５倍の範囲であることが好ましく、１〜３倍の範囲であればより好ましい。 The content of the organic solvent is preferably in the range of 0.1 to 5 times the volume of water, more preferably in the range of 1 to 3 times.
上記親水性有機溶媒を含有させることにより、ポリマー結晶の形態を変えることができ、単純な水系と異なる形態の結晶を与えることができる。例えば、水中では繊維状の広がりを有する分岐結晶形態であっても、その調製に一定量のエタノールが含まれた場合、繊維が収縮したような球状結晶形態を得ることができる。 By containing the hydrophilic organic solvent, the form of the polymer crystal can be changed, and a crystal having a form different from that of a simple aqueous system can be provided. For example, even in a branched crystal form having a fiber-like spread in water, when a certain amount of ethanol is included in the preparation, a spherical crystal form in which the fiber contracts can be obtained.
本発明のヒドロゲル調製時に、水溶性ポリマーを加えることで、水溶性ポリマーを含有するヒドロゲルが得られる。該水溶性ポリマーとしては、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリメチルオキサゾリン、ポリエチルオキサゾリンなどを取りあげることができる。 A hydrogel containing a water-soluble polymer can be obtained by adding a water-soluble polymer during the preparation of the hydrogel of the present invention. Examples of the water-soluble polymer include polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyacrylamide, poly (N-isopropylacrylamide), polyhydroxyethyl acrylate, polymethyloxazoline, polyethyloxazoline, and the like.
水溶性ポリマーの含有量は、直鎖状ポリエチレンイミン骨格を有するポリマーの質量に対し、０．１〜５倍の範囲であることが好ましく、０．５〜２倍の範囲であればより好ましい。 The content of the water-soluble polymer is preferably in the range of 0.1 to 5 times, more preferably in the range of 0.5 to 2 times the mass of the polymer having a linear polyethyleneimine skeleton.
上記水溶性ポリマーを含有させることによっても、ポリマー結晶の形態を変えることができ、単純な水系と異なる形態の結晶を与えることができる。また、ヒドロゲルの粘性を増大させ、ヒドロゲルの安定性を向上させることに有効である。 By containing the water-soluble polymer, the form of the polymer crystal can be changed, and a crystal having a form different from that of a simple aqueous system can be provided. It is also effective in increasing the viscosity of the hydrogel and improving the stability of the hydrogel.
上記方法で得られたヒドロゲルを、ポリエチレンイミンのアミノ基と反応する２官能基以上を含む化合物で処理することで、ヒドロゲル中のポリマー結晶体表面同士を化学結合でリンクさせたヒドロゲルを得ることができる。 By treating the hydrogel obtained by the above method with a compound containing two or more functional groups that react with the amino group of polyethyleneimine, a hydrogel in which the polymer crystal surfaces in the hydrogel are linked by chemical bonds can be obtained. it can.
前記アミノ基と室温状態で反応できる２官能基以上を含む化合物としては、アルデヒド類架橋剤、エポキシ類架橋剤、酸クロリド類、酸無水物、エステル類架橋剤を用いることができる。アルデヒド類架橋剤としては、例えば、マロニルアルデヒド、スクシニルアルデヒド、グルタリルアルデヒド、アジホイルアルデヒド、フタロイルアルデヒド、イソフタロイルアルデヒド、テレフタロイルアルデヒドなどがあげられる。また、エポキシ類架橋剤としては、例えば、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、ビスフェノールＡジグリシジルエーテル、グリシジルクロライド、グリシジルブロマイドなどがあげられる。酸クロリド類としては、例えば、マロニル酸クロリド、スクシニル酸クロリド、グルタリル酸クロリド、アジホイル酸クロリド、フタロイル酸クロリド、イソフタロイル酸クロリド、テレフタロイル酸クロリドなどがあげられる。また、酸無水物としては、例えば、フタル酸無水物、スクシニル酸無水物、グルタリル酸無水物などがあげられる。また、エステル類架橋剤としては、マロニル酸メチルエステル、スクシニル酸メチルエステル、グルタリル酸メチルエステル、フタロイル酸メチルエステル、ポリエチレングリコールカルボン酸メチルエステルなどがあげられる。 As the compound containing at least two functional groups capable of reacting with the amino group at room temperature, aldehyde crosslinking agents, epoxy crosslinking agents, acid chlorides, acid anhydrides, and ester crosslinking agents can be used. Examples of the aldehyde crosslinking agent include malonyl aldehyde, succinyl aldehyde, glutaryl aldehyde, adifoyl aldehyde, phthaloyl aldehyde, isophthaloyl aldehyde, terephthaloyl aldehyde, and the like. Examples of the epoxy crosslinking agent include polyethylene glycol diglycidyl ether, bisphenol A diglycidyl ether, glycidyl chloride, and glycidyl bromide. Examples of the acid chlorides include malonyl chloride, succinyl chloride, glutaryl chloride, adifoyl chloride, phthaloyl chloride, isophthaloyl chloride, terephthaloyl chloride, and the like. Examples of the acid anhydride include phthalic anhydride, succinic anhydride, and glutaric anhydride. Examples of the ester crosslinking agent include malonic acid methyl ester, succinic acid methyl ester, glutaric acid methyl ester, phthaloyl acid methyl ester, and polyethylene glycol carboxylic acid methyl ester.
架橋反応は、得られたヒドロゲルを架橋剤の溶液に浸す方法にでも、架橋剤溶液をヒドロゲル中に加える方法でも可能である。この際、架橋剤は系内での浸透圧変化と共に、ヒドロゲル内部へ浸透し、そこで結晶体同士を水素結合で繋いでエチレンイミンの窒素原子との化学反応を引き起こす。 The cross-linking reaction can be carried out by immersing the obtained hydrogel in a solution of the cross-linking agent or by adding the cross-linking agent solution into the hydrogel. At this time, the cross-linking agent penetrates into the hydrogel as the osmotic pressure changes in the system, and connects the crystals with hydrogen bonds to cause a chemical reaction with the nitrogen atom of ethyleneimine.
架橋反応は、ポリエチレンイミン結晶体表面のフリーなエチレンイミンとの反応により進行するが、その反応を結晶内部では起こらないようにするためには、ヒドロゲルを形成する結晶体の融点以下の温度で反応を行うことが望ましく、さらには架橋反応を室温で行うことが最も望ましい。 The crosslinking reaction proceeds by reaction with free ethyleneimine on the polyethyleneimine crystal surface, but in order to prevent the reaction from occurring inside the crystal, the reaction is performed at a temperature below the melting point of the crystal forming the hydrogel. It is desirable to carry out the crosslinking, and it is most desirable to carry out the crosslinking reaction at room temperature.
架橋反応を室温で進行させる場合には、ヒドロゲルを架橋剤溶液と混合した状態で放置しておくことで、架橋ヒドロゲルを得ることができる。架橋反応させる時間は、数分から数日でよく、概ね一晩放置することで好適に架橋が進行する。 When the crosslinking reaction proceeds at room temperature, the crosslinked hydrogel can be obtained by leaving the hydrogel mixed with the crosslinking agent solution. The time for the crosslinking reaction may be from a few minutes to a few days, and the crosslinking proceeds suitably by leaving it to stand overnight.
架橋剤量はヒドロゲル形成に用いるポリエチレンイミン骨格を有するポリマー中のエチレンイミンユニットのモル数に対し、０．０５〜２０％であればよく、それが１〜１０％であればもっと好適である。 The amount of the crosslinking agent may be 0.05 to 20% with respect to the number of moles of ethyleneimine units in the polymer having a polyethyleneimine skeleton used for hydrogel formation, and more preferably 1 to 10%.
本発明のヒドロゲルは、ゲル化剤が結晶性のポリマーであるため多様なモルフォロジーのゲル構造を発現できる。また少量のポリマー結晶であっても水中で好適に三次元網目構造を形成するため高い水保持性を有する。さらに、使用する直鎖状ポリエチレンイミン骨格を有するポリマーは構造設計や合成が容易であり、かつヒドロゲルの調整が簡便であるため製造コストが安価である。 Since the gelling agent is a crystalline polymer, the hydrogel of the present invention can express gel structures with various morphologies. Further, even a small amount of polymer crystal has a high water retention property because it suitably forms a three-dimensional network structure in water. Furthermore, the polymer having a linear polyethyleneimine skeleton to be used is easy to design and synthesize, and is easy to adjust the hydrogel, so that the production cost is low.
また、本発明のヒドロゲルはポリエチレンイミン骨格を有することや、該骨格が各種結晶形態を形成できること、また、結晶表面に存在するエチレンイミン鎖などを有することから、バイオミネラルゼーションの足場または鋳型などの用途として有用である。また、ポリエチレンイミンの金属イオンに対する高い配位性から、ナノ金属粒子の製造にも用いることができる。さらには、ポリエチレンイミン骨格が示すカチオン性質による殺菌作用、耐ウィルス性、生体接着性から、生体材料分野、医薬分野、化粧品分野などに有用に使用できる。 Further, since the hydrogel of the present invention has a polyethyleneimine skeleton, the skeleton can form various crystal forms, and has an ethyleneimine chain or the like present on the crystal surface, it can be used as a biomineralization scaffold or template. Useful as an application. Moreover, it can use also for manufacture of a nano metal particle from the high coordination property with respect to the metal ion of polyethyleneimine. Furthermore, from the bactericidal action due to the cationic properties exhibited by the polyethyleneimine skeleton, virus resistance, and bioadhesiveness, it can be usefully used in the fields of biomaterials, pharmaceuticals, cosmetics and the like.
以下、実施例および参考例によって本発明をさらに具体的に説明する。特に断らない限り、「％」は「質量％」を表す。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples and Reference Examples. Unless otherwise specified, “%” represents “mass%”.
［Ｘ線回折法によるヒドロゲルの分析］
ヒドロゲルを測定試料用ホルダーにのせ、それを株式会社リガク製広角Ｘ線回折装置「Ｒｉｎｔ−Ｕｌｔｍａ」にセットし、Ｃｕ／Ｋα線、４０ｋＶ／３０ｍＡ、スキャンスピード１．０°／分、走査範囲１０〜４０°の条件で測定を行った。
[Analysis of hydrogel by X-ray diffraction method]
A hydrogel is placed on a holder for a measurement sample, and it is set on a wide-angle X-ray diffractometer “Rint-Ultma” manufactured by Rigaku Co., Ltd. Measurements were made at -40 °.
［示差熱走査熱量法によるのＰＥＩヒドロゲルの分析］
単離乾燥したヒドロゲルを測定パッチにより秤量し、それをＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ製熱分析装置「ＤＳＣ−７」にセットし、昇温速度を１０℃／分として、２０℃から９０℃の温度範囲にて測定を行った。
[Analysis of PEI hydrogels by differential thermal scanning calorimetry]
The isolated and dried hydrogel was weighed with a measurement patch, set in a thermal analysis device “DSC-7” manufactured by Perkin Elmer, and measured at a temperature rising rate of 10 ° C./min in a temperature range of 20 ° C. to 90 ° C. Went.
［ゲル化温度の計測方法］
ヒドロゲルが含まれたサンプル管を恒温槽にて５分ごとに温度を２℃上昇させた。その過程で、ゲルが流動性を示す時の温度をゲル化温度として読み取った。
[Measurement method of gelation temperature]
The temperature of the sample tube containing the hydrogel was raised by 2 ° C. every 5 minutes in a thermostatic bath. In the process, the temperature at which the gel showed fluidity was read as the gelation temperature.
（合成例１）
＜線状のポリエチレンイミン（Ｌ−ＰＥＩ）の合成＞
市販のポリエチルオキサゾリン（数平均分子量５０００００，平均重合度５０００，Ａｌｄｒｉｃｈ社製）５ｇを、５Ｍの塩酸水溶液２０ｍＬに溶解させた。その溶液をオイルバスにて９０℃に加熱し、その温度で１０時間攪拌した。反応液にアセトン５０ｍＬを加え、ポリマーを完全に沈殿させ、それを濾過し、メタノールで３回洗浄し、白色のポリエチレンイミンの粉末を得た。得られた粉末を１Ｈ−ＮＭＲ（重水）にて同定したところ、ポリエチルオキサゾリンの側鎖エチル基に由来したピーク１．２ｐｐｍ（ＣＨ３）と２．３ｐｐｍ（ＣＨ２）が完全に消失していることが確認された。即ち、ポリエチルオキサゾリンが完全に加水分解され、ポリエチレンイミンに変換されたことが示された。
(Synthesis Example 1)
<Synthesis of linear polyethyleneimine (L-PEI)>
5 g of commercially available polyethyloxazoline (number average molecular weight 500000, average polymerization degree 5000, manufactured by Aldrich) was dissolved in 20 mL of 5M aqueous hydrochloric acid. The solution was heated to 90 ° C. in an oil bath and stirred at that temperature for 10 hours. Acetone 50 mL was added to the reaction solution to completely precipitate the polymer, which was filtered and washed three times with methanol to obtain a white polyethyleneimine powder. When the obtained powder was identified by 1 H-NMR (heavy water), peaks 1.2 ppm (CH 3 ) and 2.3 ppm (CH 2 ) derived from the side chain ethyl group of polyethyloxazoline completely disappeared. It was confirmed that That is, it was shown that polyethyloxazoline was completely hydrolyzed and converted to polyethyleneimine.
その粉末を５ｍＬの蒸留水に溶解し、攪拌しながら、その溶液に１５％のアンモニア水５０ｍＬを滴下した。その混合液を一晩放置した後、沈殿したポリマー結晶粉末を濾過し、その結晶粉末を冷水で３回洗浄した。洗浄後の結晶粉末をデシケータ中で室温乾燥し、線状のポリエチレンイミン（Ｌ−ＰＥＩ）を得た。収量４．２ｇ（結晶水含有）。ポリオキサゾリンの加水分解により得られるポリエチレンイミンは、側鎖だけが反応し、主鎖には変化がない。従って、Ｌ−ＰＥＩの重合度は加水分解前の５０００と同様である。 The powder was dissolved in 5 mL of distilled water, and 50 mL of 15% aqueous ammonia was added dropwise to the solution while stirring. The mixture was allowed to stand overnight, the precipitated polymer crystal powder was filtered, and the crystal powder was washed with cold water three times. The crystal powder after washing was dried in a desiccator at room temperature to obtain linear polyethyleneimine (L-PEI). Yield 4.2 g (including crystal water). In polyethyleneimine obtained by hydrolysis of polyoxazoline, only the side chain reacts and the main chain does not change. Therefore, the polymerization degree of L-PEI is the same as 5000 before hydrolysis.
（合成例２）
＜ポルフィリン中心の星状ポリエチレンイミン（Ｐ−ＰＥＩ）合成＞
Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ＆Ｐｈｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅ，３，６０−６４（１９９９）；Ｊｉｎ、Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．，２０４，４０３−４０９（２００３）に示された方法により、前駆体ポリマーであるポルフィリン中心星型ポリ（メチルオキサゾリン）の合成を次の通り行った。
(Synthesis Example 2)
<Synthesis of Porphyrin-Centered Star Polyethylenimine (P-PEI)>
Jin et al. , J .; Porphyrin & Phthalocyanine, 3, 60-64 (1999); Jin, Macromol. Chem. Phys. , 204, 403-409 (2003), a precursor polymer, porphyrin-centered star-shaped poly (methyloxazoline), was synthesized as follows.
三方コック付の５０ｍｌの二口フラスコをアルゴンガスで置換した後、０．０３５２ ｇのテトラ（ｐ−ヨードメチルフェニル）ポリオキサゾリン（ＴＯＭＰＰ）、８．０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを加えて、室温で撹拌し、ＴＩＭＰＰを完全に溶解させた。この溶液にポルフィリンに対し、１２８０倍モル数に相当する２−メチル−２−オキサゾリン３．４ｍｌ（３．２７ｇ）を加えてから、反応液の温度を１００℃にし、２４時間撹拌した。反応液温度を室温に下げてから、１０ｍｌのメタノールを加えた後、混合液を減圧濃縮した。残留物を１５ｍｌのメタノール中に溶解し、その溶液を１００ｍｌのテトラヒドロフランに注ぎ、重合体を沈殿させた。同一方法で、重合体を再沈殿させ、吸引ろ過後、得られた重合体をＰ２Ｏ５が置かれたデシケータに入れ、１時間アスピレータで吸引乾燥した。さらに、真空ポンプにて減圧し、真空下２４時間乾燥した。収量は３．０５ｇ、収率は９２．３％であった。 After replacing a 50 ml two-necked flask with a three-way cock with argon gas, 0.0352 g of tetra (p-iodomethylphenyl) polyoxazoline (TOMPP), 8.0 ml of N, N-dimethylacetamide was added, Stir at room temperature to completely dissolve TIMPP. To this solution, 3.4 ml (3.27 g) of 2-methyl-2-oxazoline corresponding to 1280 times the number of moles of porphyrin was added, and then the temperature of the reaction solution was brought to 100 ° C. and stirred for 24 hours. The reaction solution temperature was lowered to room temperature, 10 ml of methanol was added, and the mixture solution was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 15 ml of methanol and the solution was poured into 100 ml of tetrahydrofuran to precipitate the polymer. In the same manner, the polymer was re-precipitated, and after suction filtration, the obtained polymer was put into a desiccator in which P 2 O 5 was placed and sucked and dried with an aspirator for 1 hour. Further, the pressure was reduced with a vacuum pump, and drying was performed under vacuum for 24 hours. The yield was 3.05 g, and the yield was 92.3%.
得られた重合体（ＴＰＭＯ−Ｐ）のＧＰＣによる数平均分子量は２８０００で、分子量分布は１．５６であった。また、１Ｈ−ＮＭＲにより、重合体アームにおけるエチレンプロトンと重合体中心におけるポルフィリンのピロル環プロトンとの積分比を計算した処、各アームの平均重合度は２９０であった。従って、１Ｈ−ＮＭＲによる数平均分子量は９９９００と推定された。１Ｈ−ＮＭＲによる数平均分子量値がＧＰＣでの数平均分子量値を大きく上回ることは、星型高分子における一般特徴であることに一致する。 The number average molecular weight by GPC of the obtained polymer (TPMO-P) was 28000, and the molecular weight distribution was 1.56. Moreover, the average polymerization degree of each arm was 290 when the integral ratio of the ethylene proton in the polymer arm and the pyrrole ring proton of porphyrin at the polymer center was calculated by 1 H-NMR. Therefore, the number average molecular weight by 1 H-NMR was estimated to be 99900. The fact that the number average molecular weight value by 1 H-NMR greatly exceeds the number average molecular weight value by GPC is consistent with the general feature of star polymers.
この前駆体ポリマーを用い、上記合成例１と同様の方法により、４本のポリエチレンイミンがポルフィリン中心に結合された星状ポリエチレンイミン（Ｐ−ＰＥＩ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ外部標準、重水中）測定の結果、加水分解前の前駆体ポリマーの側鎖メチルに由来した１．９８ｐｐｍのピークは完全に消失した。 Using this precursor polymer, star-like polyethyleneimine (P-PEI) in which four polyethyleneimines were bonded to the porphyrin center was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1 above. As a result of 1 H-NMR (TMS external standard, heavy water) measurement, the 1.98 ppm peak derived from the side chain methyl of the precursor polymer before hydrolysis completely disappeared.
（合成例３）
＜ベンゼン環中心の星状ポリエチレンイミン（Ｂ−ＰＥＩ）合成＞
Ｊｉｎ，Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．，１３，６７２−６７５（２００３）に示された方法に従い、ベンゼン環中心に６本のポリメチルオキサゾリンのアームが結合した星状ポリメチルオキサゾリンを次の通り行った。
(Synthesis Example 3)
<Synthesis of star-shaped polyethyleneimine (B-PEI) centered on benzene ring>
Jin, J .; Mater. Chem. , 13, 672-675 (2003), star-shaped polymethyloxazoline having 6 polymethyloxazoline arms bonded to the center of the benzene ring was performed as follows.
磁気攪拌子がセットされたスリ口試験管中に、重合開始剤としてヘキサキス（ブロモメチル）ベンゼン０．０２１ｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）を入れ、試験管の口に三方コックをつけた後、真空状態にしてから窒素置換を行った。窒素気流下で三方コックの導入口からシリンジを用いて２−メチル−２−オキサゾリン２．０ｍｌ（２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４．０ｍｌを順次加えた。試験管をオイルバス上で６０℃まで加熱し、３０分間保ったところ、混合液は透明になった。透明混合液をさらに１００℃まで加熱し、その温度で２０時間攪拌した。この混合液の１Ｈ−ＮＭＲ測定から、モノマーの転化率は９８％であった。この転化率によりポリマーの平均重合度を見積もったところ、各アームの平均重合度は１１５であった。また、ＧＰＣによる分子量測定では、ポリマーの質量平均分子量は２２７００であり、分子量分布は１．６であった。 Put 0.021 g (0.033 mmol) of hexakis (bromomethyl) benzene as a polymerization initiator in a test tube set with a magnetic stirrer, attach a three-way cock to the test tube, and then put it in a vacuum state. Was replaced with nitrogen. Under a nitrogen stream, 2.0 ml (24 mmol) of 2-methyl-2-oxazoline and 4.0 ml of N, N-dimethylacetamide were sequentially added from the inlet of the three-way cock using a syringe. When the test tube was heated to 60 ° C. on an oil bath and kept for 30 minutes, the mixture became transparent. The transparent mixture was further heated to 100 ° C. and stirred at that temperature for 20 hours. From the 1 H-NMR measurement of this mixed liquid, the conversion rate of the monomer was 98%. When the average degree of polymerization of the polymer was estimated based on this conversion, the average degree of polymerization of each arm was 115. Moreover, in the molecular weight measurement by GPC, the mass average molecular weight of the polymer was 22700, and the molecular weight distribution was 1.6.
この前駆体ポリマーを用い、上記合成例１と同様な方法により、６本のポリエチレンイミンがベンゼン環コアに結合した星状ポリエチレンイミンＢ−ＰＥＩを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ外部標準、重水中）測定の結果、加水分解前の前駆体ポリマーの側鎖メチルに由来した１．９８ｐｐｍのピークは完全に消失した。 Using this precursor polymer, star-like polyethyleneimine B-PEI in which 6 polyethyleneimines were bonded to the benzene ring core was obtained by the same method as in Synthesis Example 1 above. As a result of 1 H-NMR (TMS external standard, heavy water) measurement, the 1.98 ppm peak derived from the side chain methyl of the precursor polymer before hydrolysis completely disappeared.
得られた星状ポリメチルオキサゾリンを、上記合成例１と同様な方法により加水分解し、６本のポリエチレンイミンがベンゼン環コアに結合した星状ポリエチレンイミン（Ｂ−ＰＥＩ）を得た。 The obtained star-shaped polymethyloxazoline was hydrolyzed by the same method as in Synthesis Example 1 to obtain star-shaped polyethyleneimine (B-PEI) in which six polyethyleneimines were bonded to the benzene ring core.
（合成例４）
＜ブッロク共重合体ＰＥＧ−ｂ−ＰＥＩの合成＞
数平均分子量が４０００のポリエチレングリコールの方末端にトシレートが結合したポリマーを重合開始剤（ＰＥＧ−Ｉ）として用い、前駆体ブッロクポリマーであるポリエチレングリコールとポリオキサゾリンのブッロク共重合体を次の通り行った。
(Synthesis Example 4)
<Synthesis of block copolymer PEG-b-PEI>
A block copolymer of polyethylene glycol and polyoxazoline, which is a precursor block polymer, is performed as follows using a polymer in which tosylate is bonded to the end of polyethylene glycol having a number average molecular weight of 4000 as a polymerization initiator (PEG-I). It was.
磁気攪拌子がセットされたスリ口試験管中に、重合開始剤としてＰＥＧ−Ｉを１．５ｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）取り入れ、試験管の口に三方コックをつけた後、真空状態にしてから窒素置換を行った。窒素気流下で三方コックの導入口からシリンジを用いて２−メチル−２−オキサゾリン６．０ｍｌ（７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２０．０ｍｌを順次加えた。試験管をオイルバス上で１００℃まで加熱し、その温度で２４時間攪拌した。この混合液の１Ｈ−ＮＭＲ測定から、モノマーの転化率は１００％であることがわかった。 PEG-I 1.5 g (0.033 mmol) as a polymerization initiator is introduced into a test tube set with a magnetic stirrer, a three-way cock is attached to the test tube port, and then the state is evacuated before nitrogen. Replacement was performed. Under a nitrogen stream, 6.0 ml (72 mmol) of 2-methyl-2-oxazoline and 20.0 ml of N, N-dimethylacetamide were sequentially added from the inlet of the three-way cock using a syringe. The test tube was heated to 100 ° C. on an oil bath and stirred at that temperature for 24 hours. From the 1 H-NMR measurement of this mixed solution, it was found that the monomer conversion was 100%.
精製後のブッロクポリマーの収率は９３％であった。また、１Ｈ−ＮＭＲ測定において、ポリマー末端トシル基を基準とした各積分比を求めたが、ＰＥＧの重合度は４５、ポリオキサゾリンの重合度は９３であった。即ち、ブッロクポリマーの平均重合度は１３８であった。また、ＧＰＣによる分子量測定では、ポリマーの数平均分子量は１２０００であり、分子量分布は１．２７であった。 The yield of the block polymer after purification was 93%. Further, in the 1 H-NMR measurement, each integration ratio based on the polymer terminal tosyl group was determined. The degree of polymerization of PEG was 45 and the degree of polymerization of polyoxazoline was 93. That is, the average degree of polymerization of the block polymer was 138. Moreover, in the molecular weight measurement by GPC, the number average molecular weight of the polymer was 12000 and the molecular weight distribution was 1.27.
この前駆体ブッロクポリマーを用い、上記合成例１と同様の方法により、ＰＥＧにポリエチレンイミンが結合したブッロク共重合体（ＰＥＧ−ｂ−ＰＥＩ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ外部標準、重水中）測定の結果、加水分解前の前駆体ポリマーの側鎖メチルに由来した１．９８ ｐｐｍ のピークは完全に消失した。 Using this precursor block polymer, a block copolymer (PEG-b-PEI) in which polyethyleneimine was bonded to PEG was obtained in the same manner as in Synthesis Example 1. As a result of 1 H-NMR (TMS external standard, heavy water) measurement, the 1.98 ppm peak derived from the side chain methyl of the precursor polymer before hydrolysis completely disappeared.
（実施例１）
＜線状ポリエチレンイミンヒドロゲル＞
合成例１で得られたＬ−ＰＥＩ粉末を一定量秤量し、それを蒸留水中に分散させて表１に示した各種濃度のＬ−ＰＥＩ分散液を作成した。これら分散液をオイルバスにて、９０℃に加熱し、濃度が異なる完全透明な水溶液を得た。その水溶液を室温に放置し、自然に室温までに冷やし、不透明なＬ−ＰＥＩヒドロゲル（１１）〜（１６）を得た。得られたヒドロゲルは、剪断力を加えると変形を生じるが、概ねの形状を保持できるアイスクリーム状態のヒドロゲルであった。
Example 1
<Linear polyethyleneimine hydrogel>
A certain amount of L-PEI powder obtained in Synthesis Example 1 was weighed and dispersed in distilled water to prepare L-PEI dispersions having various concentrations shown in Table 1. These dispersions were heated to 90 ° C. in an oil bath to obtain completely transparent aqueous solutions having different concentrations. The aqueous solution was allowed to stand at room temperature and naturally cooled to room temperature to obtain opaque L-PEI hydrogels (11) to (16). The obtained hydrogel was deformed when a shearing force was applied, but was an ice cream-like hydrogel capable of maintaining a general shape.
各濃度状態のヒドロゲルを再び加熱することで、それらのゲルが流動性を示す時の温度をゲル化温度とした。該ゲル化温度を表１に示した。 By heating the hydrogel in each concentration state again, the temperature at which these gels showed fluidity was defined as the gelation temperature. The gelation temperature is shown in Table 1.
得られたヒドロゲル（１４）につき、Ｘ線回折測定を行った結果、２０．７°、２７．６°、２８．４°に散乱強度のピークが表れることが確認された。また、熱量分析装置による吸熱状態変化の測定結果により、６４．７℃で吸熱のピークが確認された。これら測定結果より、ヒドロゲル中におけるＬ−ＰＥＩの結晶の存在が確認された。 As a result of X-ray diffraction measurement of the obtained hydrogel (14), it was confirmed that peaks of scattering intensity appeared at 20.7 °, 27.6 °, and 28.4 °. Moreover, the endothermic peak was confirmed at 64.7 ° C. from the measurement result of the endothermic state change by the calorimeter. From these measurement results, the presence of L-PEI crystals in the hydrogel was confirmed.
（実施例２）
＜ポルフィリン含有星状ポリエチレンイミンを用いるヒドロゲル＞
実施例１において、Ｌ−ＰＥＩ粉末を用いる代わりに合成例２で合成したＰ−ＰＥＩを使用し、実施例１と同様な方法により、表２に示した各濃度のＰ−ＰＥＩヒドロゲル（２１）〜（２６）を得た。得られたヒドロゲルは、剪断力を加えると変形を生じるが、概ねの形状を保持できるアイスクリーム状態のヒドロゲルであった。得られたヒドロゲルのゲル化温度を表２に示した。
(Example 2)
<Hydrogel using porphyrin-containing star-shaped polyethyleneimine>
In Example 1, instead of using L-PEI powder, P-PEI synthesized in Synthesis Example 2 was used, and P-PEI hydrogels (21) having various concentrations shown in Table 2 were prepared in the same manner as in Example 1. To (26) were obtained. The obtained hydrogel was deformed when a shearing force was applied, but was an ice cream-like hydrogel capable of maintaining a general shape. The gelation temperature of the obtained hydrogel is shown in Table 2.
得られたヒドロゲル（２４）につき、Ｘ線回折測定を行った結果、２０．４°、２７．３°、２８．１°に散乱強度のピークが表れることが確認された。また、熱量分析装置による吸熱状態変化の測定結果により、６４．１℃で吸熱のピークが確認された。これら測定結果より、ヒドロゲル中におけるＰ−ＰＥＩの結晶の存在が確認された。 As a result of X-ray diffraction measurement of the obtained hydrogel (24), it was confirmed that peaks of scattering intensity appeared at 20.4 °, 27.3 °, and 28.1 °. Moreover, the endothermic peak was confirmed at 64.1 degreeC by the measurement result of the endothermic state change by a calorimeter. From these measurement results, the presence of P-PEI crystals in the hydrogel was confirmed.
（実施例３）
＜ベンゼン環中心のポリエチレンイミンを用いるヒドロゲル＞
実施例３において、Ｌ−ＰＥＩ粉末を用いる代わりに合成例３で合成したＢ−ＰＥＩを使用し、実施例１と同様な方法により、表３に示した各濃度のＢ−ＰＥＩヒドロゲル（３１）〜（３６）を得た。得られたヒドロゲルは、剪断力を加えると変形を生じるが、概ねの形状を保持できるアイスクリーム状態のヒドロゲルであった。得られたヒドロゲルのゲル化温度を表３に示した。
(Example 3)
<Hydrogel using polyethyleneimine with benzene ring center>
In Example 3, B-PEI hydrogel (31) of each concentration shown in Table 3 was used in the same manner as in Example 1 except that B-PEI synthesized in Synthesis Example 3 was used instead of using L-PEI powder. To (36) were obtained. The obtained hydrogel was deformed when a shearing force was applied, but was an ice cream-like hydrogel capable of maintaining a general shape. The gelation temperature of the resulting hydrogel is shown in Table 3.
得られたヒドロゲル（３４）につき、Ｘ線回折測定を行った結果、２０．３°、２７．３°、２８．２°に散乱強度のピークが表れることが確認された。また、熱量分析装置による吸熱状態変化の測定結果により、５５．３°に吸熱のピークが確認された。これら測定結果より、ヒドロゲル中におけるＢ−ＰＥＩの結晶の存在が確認された。 The obtained hydrogel (34) was subjected to X-ray diffraction measurement, and as a result, it was confirmed that peaks of scattering intensity appeared at 20.3 °, 27.3 °, and 28.2 °. Moreover, the endothermic peak was confirmed at 55.3 ° from the measurement result of the endothermic state change by the calorimeter. From these measurement results, the presence of B-PEI crystals in the hydrogel was confirmed.
（実施例４）
＜ブロックポリマーを用いるヒドロゲル＞
実施例１において、Ｌ−ＰＥＩ粉末を用いる代わりに合成例４で合成したＰＥＧ−ｂ−ＰＥＩを使用し、実施例１と同様な方法により、表４に示した各濃度のＰＥＧ−ｂ−ＰＥＩヒドロゲル（４１）〜（４３）を得た。得られたヒドロゲルのゲル化温度を表４に示した。
Example 4
<Hydrogel using block polymer>
In Example 1, the PEG-b-PEI synthesized in Synthesis Example 4 was used in place of the L-PEI powder, and the PEG-b-PEI of each concentration shown in Table 4 was prepared in the same manner as in Example 1. Hydrogels (41) to (43) were obtained. Table 4 shows the gelation temperature of the obtained hydrogel.
（実施例５）
＜有機溶媒が含まれるポリエチレンイミンヒドロゲル＞
実施例１における蒸留水の代わりに、蒸留水に表５に示した有機溶剤が含まれた、水と有機溶媒の混合溶液を使用した以外は実施例１における（１４）と同様にして、有機溶媒含有ヒドロゲル（５１）〜（５５）を得た。得られたヒドロゲルは、剪断力を加えると変形を生じるが、概ねの形状を保持できるアイスクリーム状態のヒドロゲルであった。
(Example 5)
<Polyethyleneimine hydrogel containing organic solvent>
Instead of distilled water in Example 1, the organic solvent shown in Table 5 was contained in distilled water, and a mixed solution of water and an organic solvent was used. Solvent-containing hydrogels (51) to (55) were obtained. The obtained hydrogel was deformed when a shearing force was applied, but was an ice cream-like hydrogel capable of maintaining a general shape.
（実施例６）
＜水溶性ポリマーが含まれるポリエチレンイミンヒドロゲル＞
実施例１における蒸留水の代わりに、蒸留水中に表６に示した水溶性ポリマーを含む水溶性ポリマー溶液を使用した以外は実施例１における（１４）と同様にして、水溶性ポリマー含有ヒドロゲル（６１）〜（６３）を得た。得られたヒドロゲルは、剪断力を加えると変形を生じるが、概ねの形状を保持できるアイスクリーム状態のヒドロゲルであった。
(Example 6)
<Polyethyleneimine hydrogel containing water-soluble polymer>
Instead of distilled water in Example 1, a water-soluble polymer-containing hydrogel (in the same manner as in (14) in Example 1) except that a water-soluble polymer solution containing the water-soluble polymer shown in Table 6 in distilled water was used. 61) to (63) were obtained. The obtained hydrogel was deformed when a shearing force was applied, but was an ice cream-like hydrogel capable of maintaining a general shape.
（実施例７）
＜ジアルデヒドで架橋化されたポリエチレンイミンヒドロゲル＞
上記実施例１で得られたヒドロゲル（１３）（水：９８０ｍｇ、Ｌ−ＰＥＩ：２０ｍｇ）をディスク状に調製し、それを１０ｍＬのグルタリルアルデヒドの水溶液（５％）中に加え、室温下２４時間放置した。化学架橋化前のヒドロゲルはアイスクリーム状態であり、剪断力により任意に形を変えたが、化学架橋化処理により得られたヒドロゲルは一つの固まりとなり、剪断力による形の変化は起こらなかった。
(Example 7)
<Polyethyleneimine hydrogel crosslinked with dialdehyde>
The hydrogel (13) obtained in Example 1 (water: 980 mg, L-PEI: 20 mg) was prepared in the form of a disk and added to 10 mL of an aqueous solution of glutarylaldehyde (5%). Left for hours. The hydrogel before chemical crosslinking was in an ice cream state, and the shape was arbitrarily changed by shearing force. However, the hydrogel obtained by the chemical crosslinking treatment became one lump, and the shape did not change due to shearing force.
上記結果より、本発明のヒドロゲルは、いずれも少ないポリマー量で水を保持することが可能であり、概ねの形状を保持できるモルフォロジーを有するものであった。また、該ヒドロゲルを架橋させた架橋ヒドロゲルは、より強固な化学的な結合により三次元網目構造により、強固にその形状を保持できることが示された。
From the above results, each of the hydrogels of the present invention can retain water with a small amount of polymer, and has a morphology capable of retaining a general shape. Moreover, it was shown that the cross-linked hydrogel obtained by cross-linking the hydrogel can firmly retain its shape by a three-dimensional network structure by a stronger chemical bond.
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