JP4808294B2

JP4808294B2 - Oral patch preparation

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Publication number: JP4808294B2
Application number: JP05624999A
Authority: JP
Inventors: 純一齋藤; 祐一井上
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 1999-03-03
Filing date: 1999-03-03
Publication date: 2011-11-02
Anticipated expiration: 2019-03-03
Also published as: JP2000256189A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は口腔内に適用され、口腔内での薬物投与を行なう際に用いられる貼付製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来から、口腔内での薬物の投与方法としては、液剤、軟膏剤、ゼリー剤、スプレー剤、トローチ剤、バッカル錠、舌下錠等を用いたものが知られている。
【０００３】
近年、唾液等の水分で濡れた口腔粘膜でも良好な接着性を有する製剤として、水溶性または水膨潤性の高分子を、薬物を含む接着剤層の基剤（主成分）とする口腔内貼付製剤が提案されている。例えば、基材上にアルギン酸のエステル及び薬剤を含有する粘膜接着性接着剤層を有する粘膜付着用製剤（特開昭６１−３０５１６号）、ヒドロキシプロピルセルロースを主成分とし、医薬品を含有してなる外用フィルム製剤（特開昭６２−６３５１３号）、ポリビニルピロリドン等の水溶性高分子物質及び酢酸ビニル等の水不溶性または水膨潤性高分子物質からなる粘着層に生理活性成分を含有してなる歯肉適用型局所麻酔貼付剤（特開平１−２７２５２１号）、ポリアクリル酸塩とカルボキシビニルポリマー、及びポリビニルアルコールを含有する液を流延、乾燥して２層構造膜とした口腔内適用基剤（特開平５−３１０５６１号）等がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上記従来の水溶性または水膨潤性の高分子を接着剤層の基剤（主成分）とした口腔内貼付製剤は、水溶性または水膨潤性の高分子が被着体表面（口腔内の粘膜の表面）に存在する水分を吸収し、これによって、接着剤層表面と被着体表面が接触して接着するものである。
【０００５】
しかしながら、この口腔内貼付製剤は、接着剤層の水溶性または水膨潤性の高分子が水により膨潤または溶解することにより、剥離脱落したり、薬物が漏出流去してしまう場合がある。また、水膨潤性の高分子の膨潤による接着剤層の変形が大きい場合には、口腔内に著しい異物感を生じてしまう。また、剥離脱落等の問題が起こらない場合は、概ね強い接着力で接着するため、短時間で剥離を行おうとすると（速やかに剥離を行おうとすると）、痛みをともなったり、口腔内の粘膜を損傷する危険性がある。
【０００６】
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、口腔内での接着に相応しい適度な接着力で接着し、剥離脱落や薬物の漏出流去を起こすことなく、かつ、貼付による違和感が殆どなく、しかも、短時間でも容易に剥離できる口腔内貼付製剤を提供することを課題としている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
近年、外皮を経由して薬物を投与する手段として、感圧性接着剤を用いた経皮吸収型の医薬品が種々考案され、広く用いられるようになってきている。こうした経皮吸収型の医薬品にはさまざまな形態のものがあるが、代表的なものとして、薬物を含有する非水溶性の感圧性接着剤層と支持体層とよりなる粘着シート型の貼付製剤が挙げられる。
【０００８】
上記経皮吸収製剤で広く用いられている非水溶性の感圧性接着剤層を有する粘着シート型の貼付製剤は、口腔内貼付製剤としては使用されていない。これは、非水溶性の感圧性接着剤層が一般に水分で濡れた被着体に対して接着性を示さないと認識されていたためである。
【０００９】
しかしながら、本発明者らの鋭意研究の結果、疎水性の感圧性接着剤層、すなわち、実質的に水に溶解しない感圧性接着剤層（非水溶性感圧性接着剤）や実質的に水を吸収しない感圧性接着剤層は、被着体表面に水が流体としてふるまう程度に多量に存在する場合には、被着体への接着が困難であるが、被着体表面に多量に存在する水を取り除くことにより、被着体表面が多少水分で濡れた状態にあっても、被着体に接着しうるという事実を見いだした。本発明はかかる新知見に基づいて完成したものである。
【００１０】
すなわち、本発明は以下の特徴を有している。
（１）薬物を含む、実質的に水に溶解しないか若しくは実質的に水を吸収しない感圧性接着剤層が、支持体の少なくとも片面に設けられてなる口腔内貼付製剤。
【００１１】
（２）支持体が、ＪＩＳ−Ｌ１０８５に規定する質量が２０ｇ／ｍ²〜１５０ｇ／ｍ²で、かつ、ＪＩＳ−Ｌ１０８５に規定する厚さが０．１ｍｍ〜１．０ｍｍである不織布からなる上記（１）記載の口腔内貼付製剤。
【００１２】
（３）不織布のＪＩＳ−Ｌ１０８５に規定する剛軟度（４５°カンチレバ法による）が１０ｍｍ〜８０ｍｍである上記（２）に記載の口腔内貼付製剤。
【００１３】
（４）不織布がポリオレフィン繊維、ポリエステル繊維の何れか又は両者を主体としてなる上記（２）または（３）記載の口腔内貼付製剤。
【００１４】
（５）不織布がスパンレース不織布である上記（２）〜（４）のいずれかに記載の口腔内貼付製剤。
【００１５】
（６）薬物を含む感圧性接着剤層と支持体を併せたもののＪＩＳ−Ｌ１０８５に規定する剛軟度（４５°カンチレバ法による）が１５ｍｍ〜６０ｍｍである上記（１）〜（５）のいずれかに記載の口腔内貼付製剤。
【００１６】
（７）実質的に水に溶解しないか若しくは実質的に水を吸収しない感圧性接着剤層が、アクリル系重合体からなる粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤、ビニルエーテル系粘着剤及びビニルエステル系粘着剤からなる群から選択される少なくとも１種からなる上記（１）〜（６）のいすれかに記載の口腔内貼付製剤。
【００１７】
（８）アクリル系重合体からなる粘着剤が、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと（メタ）アクリル酸との共重合体である上記（７）記載の口腔内貼付製剤。
【００１８】
（９）（メタ）アクリル酸アルキルエステルと（メタ）アクリル酸との共重合体が（メタ）アクリル酸アルキルエステル６５〜９９重量％と（メタ）アクリル酸１〜３５重量％とを共重合してなるものである上記（８）記載の口腔内貼付製剤。
【００１９】
（１０）薬物が局所麻酔薬である上記（１）〜（９）のいずれかに記載の口腔内貼付製剤。
【００２０】
（１１）局所麻酔薬がコカイン、プロカイン、クロロプロカイン、テトラカイン、ベンゾカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、プピバカイン、ジブカイン、プロポキシカイン、エチドカイン、ジクロニン及びこれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種からなる上記（１０）記載の口腔内貼付製剤。
【００２１】
（１２）薬物が全身性薬物である上記（１）〜（９）のいずれかに記載の口腔内貼付製剤。
【００２２】
（１３）全身性薬物がコルチコステロイド類、鎮痛消炎剤、催眠鎮静剤、精神安定剤、抗高血圧剤、降圧利尿剤、抗生物質、全身麻酔剤、抗菌剤、抗真菌剤、ビタミン剤、冠血管拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、性ホルモン、抗鬱剤、脳循環改善剤、制吐剤、抗腫瘍剤、抗潰瘍剤、及び生体医薬から選択される少なくとも１種からなる上記（１２）記載の口腔内貼付製剤。
【００２３】
本発明において、「実質的に水に溶解しないか若しくは実質的に水を吸収しない感圧性接着剤層」とは、「２０℃での十分量の水に対する溶解量が５重量％以下で、かつ、常温で感圧接着性を示す粘着性高分子、及び／または、２０℃での十分量の水に対する吸収量が５重量％以下で、かつ、常温で感圧接着性を示す粘着性高分子、を主体として形成された接着剤層」を意味している。
【００２４】
本発明の口腔内貼付製剤では、口腔内の貼付製剤を貼付すべき箇所に多量の水分が存在する場合は、予めその水を拭き取る等して多量の水を取り除いた後に貼付する。もちろん、貼付すべき箇所の水分が少なく、接着に支障をきたさない程度の量であれば、水を取り除く作業を行うことなく、貼付すればよい。また、口腔内表面において水分が比較的多量に存在する状態にあっても、投与する薬物の種類によっては、概ねその薬物投与に必要な時間は、貼付製剤が口腔内の表面に貼付されることを確認している。
【００２５】
例えば、歯科医が実際の処置において、歯肉等の口腔内の粘膜を乾燥する手法は、殆どがエアーシリンジによる空気乾燥であるが、このエアーシリンジによる空気乾燥では、水分蒸発による冷却で疼痛を生ずる場合がある為、その吹き付け時間は数秒程度である。よって、多くの場合、十分に水分が除かれた状態とはならず、水分が多少残ることとなる。このような場合でも、本発明の口腔内貼付製剤は、口腔内の粘膜に対して程好く弱接着し、容易に剥離することができる。
【００２６】
実際の口腔内への薬物投与においては、貼付製剤の接着剤層は工業的に必要とされるような強い接着性は必要ではなく、弱い接着力、短い接着時間で十分実用的であり、また、後述するように、弱い接着力、短い接着時間が、場合によってはむしろ好ましいときもある。
【００２７】
本発明の口腔内貼付製剤は、被着体表面に比較的多く水分が存在する場合及び被着体表面が比較的柔らかい場合には比較的短時間で接着性を失い、被着体表面に比較的少なく水分が存在する場合及び被着体表面が比較的固い場合には比較的長時間接着性を維持する。よって、一般に、頬内面の粘膜表面では、接着力が弱く接着時間も短くなる傾向を示し、一方、歯茎の表面は比較的接着力が強く接着時間も長くなる傾向を示す。
【００２８】
歯科領域での治療行為における局所麻酔薬投与は短時間で行なわれることが望ましく、口腔内貼付製剤も短時間で効果が発現し、短時間で容易に剥離できる弱接着のものが要求される。前記従来の水溶性或いは水膨潤性の高分子を基剤とする口腔内貼付製剤は、前述したように、口腔内の粘膜に対する接着力が高い為に貼付後短時間で剥離する場合には、痛みを伴ったり、粘膜を損傷するおそれがある。また、膨潤による薬物の急激な放出を避ける為に徐放化されているものが多く、短時間では十分な薬効が期待できない。
【００２９】
これに対し、本発明の、薬物を含む、実質的に水に溶解しないか若しくは実質的に水を吸収しない感圧性接着剤層を用いた口腔内貼付製剤は、接着剤と薬物との親和性が比較的低い為に、口腔内に貼付した場合、薬物がバースト的に放出され、貼付後短時間で薬効が発現する。
【００３０】
よって、本発明の口腔内貼付製剤は、特に、薬物として局所麻酔薬を担持させて、歯科領域における表面麻酔用途に使用するのに適している。
【００３１】
また、実質的に水に溶解しないか若しくは実質的に水を吸収しない感圧性接着剤層は、膨潤による剥離脱落や薬物の漏出流去を起こさず、薬物の苦みを感じたり、不要な部位に薬効が発現したりすることが無く、また、薬物の利用効率も良い。さらに、膨潤による変形が無い為、異物感を生じ難い。
【００３２】
口腔内は知覚が鋭敏な部位であり、かつ、歯部、舌部等により複雑で狭い空間配置を呈している為、口腔内に適用する貼付製剤は、取扱性が良く、かつ、貼付時に異物感や突っ張り感等の違和感が少ないことが要求される。一般に、感圧性接着剤層は実用的な厚みの範囲において、柔軟で追従性に富む。よって、口腔内での取扱性及び貼付時の違和感は概ね感圧性接着剤層を支持する支持体の物性によって大きく左右される。すなわち、支持体が柔軟であれば、口腔内の凹凸面へも良好に貼付でき、しかも、貼付時の違和感が緩和される。
【００３３】
よって、本発明の口腔内貼付製剤では、薬物を含む、実質的に水に溶解しないか若しくは実質的に水を吸収しない感圧性接着剤層が、柔軟な支持体で支持されていることが重要である。
【００３４】
本発明の口腔内貼付製剤に用いられる支持体は、実使用において、口腔内貼付製剤の口腔内での取り扱い性が良好となり、かつ、貼付時の違和感を軽減しうる適度な柔軟性を有するものであれば、その材質は特に限定されない。
具体的には、ポリエチレン、ポリプロピレンなどのポリオレフィン、ポリ塩化ビニル、可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニリデン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、酢酸セルロース、エチルセルロース、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、アイオノマー樹脂などの合成樹脂からなる単独フィルムまたはラミネートフィルム；ゴム、上記合成樹脂、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、及びナイロン等のポリアミドから選ばれる少なくとも一つを用いて作製された多孔性フィルムまたはシート；不織布、織布、またはこれらと上記合成樹脂のフィルム若しくは厚みが１５μｍ以下のポリエチレンテレフタレートフィルムとのラミネート物等が挙げられる。
これらの中でも、不織布が特に好ましく使用される。不織布は口腔内貼付製剤に望ましい柔軟性が得られやすく、特に、貼付状態での違和感軽減に有効である。
【００３５】
不織布としては、ビスコースレーヨン、銅アンモニアレーヨン、ジアセテート、トリアセテート、プロミックス、ナイロン、ビニロン、ビニリデン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、アクリル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリオレフィン、ポリウレタン、ベンゾエート、ポリクラール等の化学繊維、綿、羊毛、絹、麻等の天然繊維から選ばれる少なくとも一種の繊維からなる不織布が好適である。特に、安定性、安全性、経済性などの点からポリオレフィン繊維及びポリエステル繊維の何れか一方または両者を主体としてなる不織布が好ましい。また、異なる二種の成分からなる分割繊維を用いてもよい。分割繊維とは一つの繊維中に二種の成分、例えばポリプロピレンとポリエステルを長さ方向に連続的に練り込んだものであり、不織布を作る工程で一方の成分を抽出したり、強い衝撃を与えたりすることにより、みかんを輪切りにした時に房が別れるが如く分割してより細い繊維が得られるものである。
【００３６】
不織布の製法は特に限定されないが、メディカル製品で用いられる乾式バインダー法、サーマルボンド法、スパンボンド法、スパンレース法、エアレイプロセス法、ニードルパンチ法、ＴＣＦ法、ベンリーゼ法、湿式法、メルトブローン法等があり、伸縮性、安全性の点からスパンレース法で製造されたものが好ましく用いられる。スパンレース不織布は、通常スパンレース、ウォーターパンチ、ウォータージェット、ジェットボンド等で表現される、バインダーを使わずに繊維を交絡させる製造方法によって製造される。
【００３７】
不織布は、ＪＩＳ−Ｌ１０８５に規定する質量が２０ｇ／ｍ²〜１５０ｇ／ｍ²のものが好ましく、５０ｇ／ｍ²〜１２０ｇ／ｍ²のものがより好ましい。質量が上記範囲よりも小さい場合、概ね軟らかくなり過ぎて貼付製剤の取扱性が低下する傾向を示し、また、薬物及び接着性高分子の材質によってその程度は異なるが、薬物や薬物を含む感圧性接着剤層が支持体から裏抜けする危険性がある。上記範囲よりも大きい場合は、クッション性は大きくなるものの概ね全体的に固くなり異物感を生じやすい傾向となる。
【００３８】
繊維が上記質量の範囲でも、その繊維密度が高すぎると伸縮性が低下して、凹凸面への追従性が低下する傾向を示し、また低すぎると繊維の交絡が不十分となって、繊維の脱落が起き易くなる。よって、不織布はＪＩＳ−Ｌ１０８５に規定する厚さが０．１ｍｍ〜１．０ｍｍであるのが好ましく、０．２ｍｍ〜０．８ｍｍであるのがより好ましい。
【００３９】
また、不織布はそのＪＩＳ−Ｌ１０８５に規定する剛軟度（４５°カンチレバ法による）が１０ｍｍ〜８０ｍｍであるのが好ましく、３０ｍｍ〜７０ｍｍであるのがより好ましい。剛軟度がこの数値範囲にあることにより、貼付製剤が好ましい剛性を有するものとなり、貼付作業時の取扱性及び貼付製剤の凹凸面への密着性がより一層向上する。
【００４０】
支持体を上記合成樹脂の単独またはラミネートフィルムとする場合、柔軟性の点で、ポリオレフィン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、またはポリテトラフルオロエチレン製のフィルムを用いるのが好ましい。また、その厚みは０．００１ｍｍ〜０．０１ｍｍとするのが好ましく、０．００２ｍｍ〜０．００８ｍｍとするのがより好ましい。また、上記多孔性フィルムまたはシートや、不織布及び／または織布の、上記合成樹脂を用いたフィルムラミネート物、若しくは、厚みが１０μｍ以下のポリエチレンテレフタレートフィルムとのフィルムラミネート物とする場合、その厚みは０．１〜１ｍｍとするのが好ましく、０．２ｍｍ〜０．８ｍｍとするのがより好ましい。
【００４１】
本発明において、薬物を含む、感圧性接着剤層に用いられる、２０℃での十分量の水に対する溶解量が５重量％以下で、常温で感圧接着性を示す粘着性高分子、または、２０℃での十分量の水に対する吸収量が５重量％以下で、常温で感圧接着性を示す粘着性高分子としては、例えば、アクリル系重合体からなる粘着剤、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエンなどのゴム系粘着剤；シリコーンゴム、ジメチルシロキサンベース、ジフェニルシロキサンベースなどのシリコーン粘着剤；ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルイソブチルエーテルなどのビニルエーテル系粘着剤；酢酸ビニル−エチレン共重合体などのビニルエステル系粘着剤；ジメチルテレフタレート、ジメチルイソフタレート、ジメチルフタレートなどのカルボン酸成分とエチレングリコールなどの多価アルコール成分からなるポリエステル系粘着剤等を挙げることができる。
【００４２】
好ましくは、アクリル系重合体からなる粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤、ビニルエーテル系粘着剤及びビニルエステル系粘着剤よりなる群から選ばれる少なくとも１種が用いられる。中でも、口腔内粘膜への接着性、薬物溶解性、薬物安定性などの点から、アクリル系重合体からなる粘着剤が特に好ましい。
【００４３】
上記アクリル系重合体とは、通常のアクリル系粘着剤に用いられる（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分として、これに官能性単量体を共重合することによって得られるものである。（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、具体的にはアルキル基がブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、オクチル、２−エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシルなどの炭素数４〜１３の直鎖アルキル基や分岐アルキル基などを有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルを用いることができ、これらは一種もしくは二種以上用いることができる。また、上記（メタ）アクリル酸エステルは、上記例示のものに限定されるものではなく、本発明の特性を変化させない範囲であれば、炭素数１〜３或は炭素数１４以上のアルキル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルを併用してもよい。上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合させる官能性単量体としては、共重合反応に関与する不飽和二重結合を分子内に少なくとも一個有するとともに、官能基を側鎖に有するものが使用できる。
【００４４】
かかる官能性単量体としては、（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸などのカルボキシル基含有単量体；（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステルなどのヒドロキシル基含有単量体；スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロイルオキシナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸などのスルホキシル基含有単量体；（メタ）アクリル酸アミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルエステルなどのアミノ基含有単量体；（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチロールプロパン（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ビニルアセトアミドなどのアミド基含有単体；（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸メトキシエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシジエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリプレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸テトラヒドロフリルエステルなどのアルコキシル基含有単量体等が挙げられる。
また、これら以外に共重合できる単量体としては、例えば（メタ）アクリロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、メチルビニルピロリドン、ビニルピリジン、ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピペラジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルカプロラクタム、ビニルオキサゾール、ビニルモルホリンなどが挙げられる。
【００４５】
上記主成分単量体の一種もしくは二種以上と官能性単量体の一種もしくは二種以上とを共重合して得られたアクリル系重合体のうち、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと（メタ）アクリル酸との共重合体が好適に使用される。これは、かかる（メタ）アクリル酸アルキルエステルと（メタ）アクリル酸との共重合体は、粘着特性としての感圧粘着性や凝集性、粘着剤層中に含有する薬物の放出性などに特に優れるためである。また、かかる点から、上記共重合体は（メタ）アクリル酸アルキルエステル６５〜９９重量％と（メタ）アクリル酸１〜３５重量％を重合して得られる共重合体であるのがより好ましい。
【００４６】
感圧性接着剤層には、必要に応じて、粘着性をさらに向上させるために、粘着性付与剤（例えば、ロジン、変性ロジン、石油系樹脂、ポリテルペン樹脂、ポリスチレン樹脂、ポリブテン樹脂、液状ポリイソブチレンなど）、可塑剤（例えば、流動パラフィンなど）、吸収促進剤、界面活性剤、充填剤などの公知の添加剤を配合してもよい。
【００４７】
薬物は、その薬効（使用用途）に応じて、感圧性接着剤層に溶解状態、過飽和結晶析出状態もしくは分散状態にて含有させる。これにより、各種疾患の治療及び／または予防を目的とした口腔内貼付製剤とすることができる。
【００４８】
前記したように、本発明における薬物を含む感圧性接着剤層では、接着剤と薬物との親和性が比較的低く、貼付後比較的短時間で効果が発現し、また、口腔粘膜に対して弱接着性であるので剥離し易い。歯科及び口腔外科領域での治療行為における薬物投与は短時間で行なわれることが望ましい。よって、本発明の口腔内貼付製剤は歯科及び口腔外科領域での局所性薬物の投与、特に、投与時間が短いことが好ましい局所麻酔剤の投与に好適である。
【００４９】
ここでの感圧性接着剤層に含有させて短時間投与を行う局所性薬物としては、例えば、リドカイン等の局所麻酔剤、塩酸テトラサイクリン等の歯科用抗生物質、塩化セチルピリジニウム等の殺菌消毒剤、塩酸クロルヘキシジン等の口腔内感染予防治療剤、アズレン等の消炎剤等を挙げることができる。
【００５０】
上記局所麻酔剤としては、リドカインの他、コカイン、プロカイン、クロロプロカイン、テトラカイン、ベンゾカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、プピバカイン、ジブカイン、プロポキシカイン、エチドカイン、ジクロニン等を挙げることができ、これらリドカインを含む例示の物質及びこれらの薬理学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種を用いることができる。
【００５１】
また、本発明の口腔内貼付製剤は、基本的に口腔粘膜に対して弱接着性であるが、口腔内の適用部位における粘膜の表面から唾液等の水分を十分に取り除いて、水分の残存量が極めて微量となるようにすれば、薬物の経粘膜吸収に十分な時間は付着させることも可能である。よって、全身性薬物の投与のための使用も期待できる。また、上顎及び下顎歯肉部外側に貼付した場合は口唇で押さえられる為に長時間の付着が可能となる。よって、全身性薬物の長時間投与も可能である。
【００５２】
ここでの感圧性接着剤層に含有させる全身性薬物としては、例えばコルチコステロイド類、鎮痛消炎剤、催眠鎮静剤、精神安定剤、抗高血圧剤、降圧利尿剤、抗生物質、全身麻酔剤、抗菌剤、抗真菌剤、ビタミン剤、冠血管拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、性ホルモン、抗鬱剤、脳循環改善剤、制吐剤、抗腫瘍剤、抗潰瘍剤、生体医薬等の種々の全身性薬物を挙げることができる。
【００５３】
感圧性接着剤層の厚みは、通常、１０μｍ〜２００μｍ、好ましくは１５μｍ〜１５０μｍとする。層内の薬物の含有量は、薬物種や投与目的に応じて適宜設定することができるが、通常、１重量％〜８０重量％、好ましくは２重量％〜７０重量％程度含有させる。含有量が１重量％に満たない場合は、治療や予防に有効な量の薬物放出が期待できず、また８０重量％を越えると、接着性の低下により貼着しなくなるため、治療や予防効果に限界が生じ、また、経済的にも不利となる。
【００５４】
本発明において、感圧性接着剤を構成する粘着性高分子は、薬物の投与目的に応じて選定される。すなわち、短時間投与を目的とする場合は、含有する薬物の放出性に優れる粘着性高分子を選定し、長時間投与を目的とする場合は、含有する薬物に対して、比較的徐放性に富む粘着性高分子を選定することが望ましい。
【００５５】
本発明では、短時間投与を目的とする製剤とした場合及び長時間投与を目的とする製剤とした場合のいずれにおいても、感圧性接着剤層が膨潤や溶解したりせず、剥離脱落や薬物の漏出流去が生じ難い為、薬物の利用効率が良い。さらに、感圧性接着剤層の膨潤による変形が無い為、貼付状態において違和感を生じることも殆どない。
【００５６】
本発明の口腔内貼付製剤は、取扱性と使用感のバランスの点から、薬物を含む感圧性接着剤層と支持体を併せたもののＪＩＳ−Ｌ１０８５に規定する剛軟度（４５°カンチレバ法による）が１５ｍｍ〜６０ｍｍであることが好ましく、２０ｍｍ〜５０ｍｍであることがより好ましい。剛軟度が、この範囲を外れて小さい場合、取扱性が低下する傾向を示し、例えば、歯部、舌部等により複雑で狭隘な空間配置を呈している口腔内での貼付操作がしずらくなる場合があり、この範囲を外れて大きい場合、貼付時の異物感を感じやすい傾向となる。
【００５７】
本発明の口腔内貼付製剤の製造方法は特に限定されない。例えば、薬物、粘着性高分子等を溶媒に溶解または分散させ、得られた溶液または分散液を支持体の少なくとも片面に塗布し、乾燥して感圧性接着剤層を支持体の少なくとも片面に形成する方法などが挙げられる。
【００５８】
また、上記の溶液または分散液を保護用の離型ライナー上に塗布し、乾燥して離型ライナー上に感圧性接着剤層を形成し、この離型ライナー上に形成した感圧性接着剤層と支持体とを接着する方法によって製造することができる。
【００５９】
上記離型ライナーを具備する形態とした場合、製造時、運搬時または保存時に、感圧性接着剤層が、予期せず、器具、容器などに接触して接着してしまうことを防止できる。また、口腔内の粘膜に貼付を行う直前まで、感圧性接着剤層の露出面を離型ライナーで被覆保護し、口腔内の粘膜への貼付時に離型ライナーを剥離して粘膜を行うことができるので、感圧性接着剤層の接着性及び薬物の劣化を防止できる。
【００６０】
離型ライナーとしては、使用時に感圧性接着剤層から容易に剥離されるものであれば、その材質は特に限定されない。例えば、感圧性接着剤層と接触面にシリコーン樹脂、フッ素樹脂などを塗布することによって剥離処理が施された、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレートなどの合成樹脂フィルム、上質紙、グラシン紙などの紙、あるいは上質紙またはグラシン紙等とポリオレフィンとのラミネートフィルム等、が用いられる。該離型ライナーの厚みは、通常１０〜２００μｍ、好ましくは５０〜１００μｍである。
【００６１】
本発明の口腔内貼付製剤の形状は、実質的に貼付が可能な形状であればよく特に制限は無いが、例えば、円形、楕円形、長方形、正方形、三角形、亀甲形等が挙げられ、特に、処置医等が扱い易い点から長方形または正方形が好ましい。その大きさは口腔内での貼付に適した大きさであり、例えば、長方形の場合、一般に短辺が０．５ｃｍ〜２ｃｍ、長辺が１ｃｍ〜５ｃｍ、好ましくは、短辺が０．８ｃｍ〜１．５ｃｍ、長辺が２ｃｍ〜４ｃｍである。また、正方形の場合、一般に一辺が０．５ｃｍ〜２ｃｍ、好ましくは０．８ｃｍ〜１．５ｃｍである。
【００６２】
前記したように、本発明の口腔内貼付製剤を貼付する場合、事前に貼付部位付近の唾液等の水分を吸引、拭き取り、または、エアーシリンジ（圧縮空気を噴射して口腔内の処置部位を乾燥させるシリンジ型の装置）等による乾燥等により除去しておくのが望ましい。
【００６３】
本発明の口腔内貼付製剤を局所性薬物を含む口腔内貼付製剤とした場合、主として歯肉部に貼付され、直ちに薬効が発現する。本発明の口腔内貼付製剤を全身性薬物を含む口腔内貼付製剤とした場合、水分を十分に除去した頬粘膜、唇内側粘膜、舌下、歯肉部等に貼付され、数十分から数時間程度、薬効が持続する。さらに本発明の全身性薬物を含む口腔内貼付製剤を水分を適度に除去した上唇内側粘膜又は上顎歯肉部外側に貼付すれば、唾液との接触が少なく、唇と歯茎とで押さえられる為に剥がれにくく、より長時間、薬効が持続する。
【００６４】
【実施例】
以下、本発明を実施例と比較例により説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
以下の記載において、「部」は重量部を意味する。また、不織布の質量と厚みはＪＩＳ−Ｌ１０８５に規定する方法で測定した値であり、支持体の剛軟度、及び、支持体と接着剤層を併せたものの剛軟度は、ＪＩＳ−Ｌ１０８５に規定する方法（４５°カンチレバ法）により測定した値である。
【００６５】
〔粘着剤Ａ溶液の調製〕
不活性ガス雰囲気下で、アクリル酸２−エチルヘキシルエステル９５部及びアクリル酸５部とを酢酸エチレン中で共重合させて、粘着剤Ａ溶液を調製した。
【００６６】
〔粘着剤Ｂ溶液の調製〕
不活性ガス雰囲気下で、アクリル酸２−エチルヘキシルエステル５０部、アクリル酸２−メトキシエチルエステル２５部及び酢酸ビニル２５部を、粘着剤Ａ溶液と同様の操作で重合して粘着剤Ｂ溶液を調製した。
【００６７】
〔粘着剤Ｃ溶液の調製〕
不活性ガス雰囲気下で、アクリル酸２−メトキシエチルエステル６５部、ビニルピロリドン３０部及びアクリル酸５部を、粘着剤Ａ溶液と同様の操作で重合して粘着剤Ｃ溶液を調製した。
【００６８】
〔ゴム系高分子Ｄ溶液の調製〕
ポリイソブチレン（粘度平均分子量１２万）５０部、ポリイソブチレン（粘度平均分子量６万）３０部及び脂環族系石油樹脂（軟化点１００℃）２０部をへキサン中で均一に混合し、ゴム系高分子Ｄ溶液を調製した。
【００６９】
実施例１
粘着剤Ａ溶液４０部（固形分）にリドカイン６０部を加えて混合溶解し、得られた溶液をポリエステル製セパレーター（７５μｍ厚）上に乾燥後の厚みが約２０μｍとなるように塗布、乾燥して粘着剤層を作製した。次いで、この粘着剤層をポリプロピレン及びポリエステル混合繊維不織布（厚さ０．５ｍｍ、質量９０ｇ／ｍ²）に貼り合わせて本発明の局所麻酔用途の口腔内貼付製剤を作製した。また、不織布の剛軟度と、口腔内貼付製剤（不織布と粘着剤層を併せたもの）の剛軟度を測定したところ、不織布の剛軟度は５７ｍｍ、口腔内貼付製剤の剛軟度は４２ｍｍであった。
本製剤の１辺が１ｃｍの正方形のものを、上顎歯肉部外側に貼付したところ、作業性（取り扱い性）よく貼付でき、貼付状態での違和感は殆ど感じられず、貼付後２分で十分な麻酔効果が認められ、容易に剥離することができた。
なお、貼付状態での使用感及び麻酔効果は、５人のボランティア（被試験者）の官能評価であり、貼付作業性（取扱性）は貼付作業者の官能評価である。麻酔効果の確認は、５人の被試験者に対して貼付製剤を貼付していた歯肉部分に注射針による刺激を加えて痛みを感じるか否かを調べたものである。麻酔効果では５人とも注射針による痛みを感じなかった。
【００７０】
実施例２
粘着剤Ａ溶液４０部（固形分）にリドカイン６０部を加えて混合溶解し、得られた溶液をポリエステル製セパレーター（７５μｍ厚）上に乾燥後の厚みが約２０μｍとなるように塗布、乾燥して粘着剤層を作製した。次いで、この粘着剤層をポリプロピレン繊維製不織布（厚さ０．６ｍｍ、質量１００ｇ／ｍ²）に貼り合わせて本発明の局所麻酔用途の口腔内貼付製剤を作製した。また、不織布の剛軟度と、口腔内貼付製剤（不織布と粘着剤層を併せたもの）の剛軟度を測定したところ、不織布の剛軟度は３３ｍｍ、口腔内貼付製剤の剛軟度は３０ｍｍであった。
本製剤の１辺が１ｃｍの正方形のものを用いて、上記実施例１と同様の評価試験を行ったところ、上記実施例１と同様の良好な結果を得ることができた。
【００７１】
参考例３
粘着剤Ａ溶液４０部（固形分）にリドカイン６０部を加えて混合溶解し、得られた溶液をポリエステル製セパレーター（７５μｍ厚）上に乾燥後の厚みが約２０μｍとなるように塗布、乾燥して粘着剤層を作製した。次いで、この粘着剤層をポリエチレン製フィルム（厚み４０μｍ）に貼り合わせて、局所麻酔用途の口腔内貼付製剤を作製した。ポリエチレン製フィルムの剛軟度と、口腔内貼付製剤（ポリエチレン製フィルムと粘着剤層を併せたもの）の剛軟度を測定したところ、それぞれ２１ｍｍと１７ｍｍであった。
本製剤の短辺１ｃｍ、長辺３ｃｍの長方形のものを、下顎歯肉部外側に貼付したところ、作業性（取扱性）よく貼付でき、貼付状態での違和感は殆ど感じられず、貼付後２分で十分な麻酔効果が認められ、容易に剥離することができた。
なお、ここでの評価は実施例１と同様に行った。麻酔効果では５人とも注射針による痛みを感じなかった。
【００７２】
参考例４
粘着剤Ｂ溶液９５部（固形分）にテトラカイン５部を加えて混合溶解し、得られた溶液をポリエステル製セパレーター（７５μｍ厚）上に乾燥後の厚みが約４０μｍとなるように塗布、乾燥して粘着剤層を作製した。次いで、この粘着剤層をエチレン−酢酸ビニル共重合体フィルム（５０μｍ厚み）に貼り合わせて、局所麻酔用途の口腔内貼付製剤を作製した。エチレン−酢酸ビニル共重合体フィルムの剛軟度と、口腔内貼付製剤（エチレン−酢酸ビニル共重合体フィルムと粘着剤層を併せたもの）の剛軟度を測定したところ、それぞれ１８ｍｍ、と１６ｍｍであった。
本製剤の短辺１ｃｍ、長辺３ｃｍの長方形のものを、上顎歯肉部内側に貼付したところ、作業性（取扱性）よく貼付でき、貼付状態での違和感は殆ど感じられず、貼付後１０分で十分な麻酔効果が認められ、容易に剥離することができた。
なお、ここでの評価は実施例１と同様に行った。麻酔効果では５人とも注射針による痛みを感じなかった。
【００７３】
参考例５
粘着剤Ｃ溶液７０部（固形分）にミリスチン酸イソプロピル２０部、塩酸リドカイン１０部を加えて混合溶解し、得られた溶液をポリエステル製セパレーター（７５μｍ厚）上に乾燥後の厚みが約４０μｍとなるように塗布、乾燥して粘着剤層を作製した。次いで、この粘着剤層をポリエステルフィルム（約２μｍ厚み）ラミネートポリエステル不織布（厚み約６００μｍ、質量１００ｇ／ｍ²）のフィルム面に貼り合わせて、局所麻酔用途の口腔内貼付製剤を作製した。ポリエステルフィルムラミネートポリエステル不織布の剛軟度と、口腔内貼付製剤（ポリエステルフィルムラミネートポリエステル不織布と粘着剤層を併せたもの）の剛軟度を測定したところ、それぞれ６９ｍｍと４４ｍｍであった。
本製剤の直径が１ｃｍの円形のものを、上顎歯肉部外側に貼付したところ、作業性（取扱性）よく貼付でき、貼付状態での違和感は殆ど感じられず、貼付後１０分で十分な麻酔効果が認められ、容易に剥離することができた。
なお、ここでの評価は実施例１と同様に行った。麻酔効果では５人とも注射針による痛みを感じなかった。
【００７４】
参考例６
ゴム系高分子Ｄ溶液６０部（固形分）にミリスチン酸イソプロピル３０部、ベンゾカイン１０部を加えて混合分散し、得られた分散液をポリエステル製セパレーター（７５μｍ厚）上に乾燥後の厚みが約４０μｍとなるように塗布、乾燥して粘着剤層を作製した。次いで、この粘着剤層をポリテトラフルオロエチレン製フィルム（約６０μｍ厚）に貼り合わせて、局所麻酔用途の口腔内貼付製剤を作製した。ポリテトラフルオロエチレン製フィルムの剛軟度と、口腔内貼付製剤（ポリテトラフルオロエチレン製フィルムと粘着剤層を併せたもの）の剛軟度を測定したところ、それぞれ３７ｍｍと３０ｍｍであった。
本製剤の短辺１ｃｍ、長辺３ｃｍの長方形のものを、上顎歯肉部外側に貼付したところ、作業性（取扱性）よく貼付でき、貼付状態での違和感は殆ど感じられず、貼付後１０分で十分な麻酔効果が認められ、容易に剥離することができた。
なお、ここでの評価は実施例１と同様に行った。麻酔効果では５人とも注射針による痛みを感じなかった。
【００７５】
比較例１
ヒドロキシプロピルセルロース溶液９０部（固形分）にリドカイン１０部を加えて混合溶解し、得られた溶液をポリウレタン製フィルム（１００μｍ厚）上に乾燥後の厚みが約４０μｍとなるように塗布、乾燥して局所麻酔用途の歯科用口腔内フィルム製剤を作製した。本製剤の短辺１ｃｍ、長辺３ｃｍの長方形のものを、下顎歯肉部外側に貼付し、１０分後に剥離したところ、周辺部が膨潤して異物感を感じ、強接着の為、貼付状態において痛みを感じ、剥離時には強い痛みを感じた。また薬物の漏出による苦味も感じた。貼付１０分後の麻酔効果は十分でなかった。
なお、ここでの評価は実施例１と同様に行った。麻酔効果では５人のうち４人が注射針による痛みを感じ、残る一人もわずかに痛みを感じた。
【００７６】
参考例７
上記記載の実施例１〜３、参考例４〜６はいずれも局所麻酔剤の投与に用いる口腔内貼付製剤の例である。本参考例は消炎剤の投与に用いる口腔内貼付製剤の例である。
粘着剤Ｂ溶液９５部（固形分）にアズレン５部を加えて混合溶解し、得られた溶液をポリエステル製セパレーター（７５μｍ厚）上に乾燥後の厚みが約４０μｍとなるように塗布、乾燥して粘着剤層を作製した。次いで、この粘着剤層をポリエステル不織布（厚さ０．６ｍｍ、質量１００ｇ／ｍ²）に貼り合わせて消炎用途の口腔内貼付製剤を作製した。ポリエステル不織布の剛軟度と口腔内貼付製剤（ポリエステル不織布と粘着剤層を併せたもの）の剛軟度を測定したところ、それぞれ４３ｍｍ、２９ｍｍであった。
本製剤の短辺１ｃｍ、長辺３ｃｍの長方形のものを、上顎歯肉部内側に貼付したところ、作業性（取扱性）よく貼付でき、貼付時の違和感は殆ど感じられず、貼付後１０分で容易に剥離することができた。
なお、ここでの評価は実施例１と同様に行った。
【００７７】
以下の参考例８、９は全身性薬物の投与目的の口腔内貼付製剤の例である。
【００７８】
参考例８
粘着剤Ｃ溶液９５部（固形分）にジアゼパム５部を加えて混合溶解し、得られた溶液をポリエステル製セパレーター（７５μｍ厚）上に乾燥後の厚みが約４０μｍとなるように塗布、乾燥して粘着剤層を作製した。次いで、この粘着剤層をポリプロピレン不織布（厚さ０．６ｍｍ、質量１００ｇ／ｍ²）に貼り合わせて、抗鬱剤用途の口腔内貼付製剤を作製した。ポリエステル不織布の剛軟度と口腔内貼付製剤（ポリエステル不織布と粘着剤層を併せたもの）の剛軟度を測定したところ、それぞれ３３ｍｍ、２９ｍｍであった。
本製剤の短辺１ｃｍ、長辺３ｃｍの長方形のものを、左頬粘膜に貼付したところ、作業性（取扱性）よく貼付でき、貼付時の違和感は殆ど感じられず、貼付２時間経過後においても、製剤は貼付部位に接着していた。なお、左頬粘膜の表面は貼付製剤の貼付前にエアーシリンジによる水分除去を行った。ここでの評価は実施例１と同様の５人のボランティア（被試験者）と貼付作業者による官能評価である。
【００７９】
参考例９
ゴム系高分子Ｄ溶液７０部（固形分）にミリスチン酸イソプロピル２０部、シメチジン１０部を加えて混合溶解し、得られた溶液をポリエステル製セパレーター（７５μｍ厚）上に乾燥後の厚みが約４０μｍとなるように塗布、乾燥して粘着剤層を作製した。次いで、この粘着剤層をポリプロピレン及びポリエステル混合繊維製不織布（厚さ０．５ｍｍ、質量９０ｇ／ｍ²）に貼り合わせて、抗潰瘍剤用途の口腔内貼付製剤を作製した。ポリプロピレン及びポリエステル混合繊維製不織布の剛軟度と口腔内貼付製剤（ポリプロピレン及びポリエステル混合繊維製不織布と粘着剤層を併せたもの）の剛軟度を測定したところ、それぞれ５４ｍｍ、４１ｍｍであった。
本製剤の短辺１ｃｍ、長辺３ｃｍの長方形のものを、上顎歯肉部外側に貼付したところ、作業性（取扱性）よく貼付でき、貼付時の違和感は殆ど感じられず、貼付８時間経過後においても、製剤は貼付部位に接着していた。なお、上顎歯肉部外側の表面は貼付製剤の貼付前にエアーシリンジによる水分除去を行った。ここでの評価は実施例１と同様の５人のボランティア（被試験者）と貼付作業者による官能評価である。
【００８０】
比較例２
ヒドロキシプロピルセルロース溶液９５部（固形分）にジアゼパム５部を加えて混合溶解し、得られた溶液をポリウレタン製フィルム（１００μｍ厚）上に乾燥後の厚みが約１００μｍとなるように塗布、乾燥して抗鬱剤用途の水膨潤性口腔内フィルム製剤を作製した。本製剤の短辺１ｃｍ、長辺３ｃｍの長方形のものを、下顎歯肉部外側に貼付したところ、３０分程で端が膨潤し始め、２時間で厚みが約１５倍位に膨潤して、非常に強い違和感を感じた。貼付後約３時間で脱落した。なお、上顎歯肉部外側の表面は貼付製剤の貼付前にエアーシリンジによる水分除去を行った。ここでの評価は実施例１と同様の５人のボランティア（被試験者）と貼付作業者による官能評価である。
【００８１】
【発明の効果】
以上の説明により明らかなように、本発明の口腔内貼付製剤によれば、口腔内の粘膜に適度な接着力で接着し、しかも、短時間でも容易に剥離することができる。特に、剥離脱落や薬物の漏出流去を起こすことなく、薬物を効率よく投与できるとともに、患者が貼付により著しい異物感を感じることもないため、実用上極めて有益である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a patch preparation which is applied to the oral cavity and used for drug administration in the oral cavity.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, methods for administering drugs in the oral cavity using solutions, ointments, jellies, sprays, troches, buccal tablets, sublingual tablets, and the like are known.
[0003]
In recent years, as a preparation having good adhesive properties even in the oral mucosa wetted with water such as saliva, an intraoral patch using a water-soluble or water-swellable polymer as a base (main component) of an adhesive layer containing a drug Formulations have been proposed. For example, a mucoadhesive preparation having a mucoadhesive adhesive layer containing an alginic acid ester and a drug on a base material (Japanese Patent Laid-Open No. 61-30516), comprising hydroxypropylcellulose as a main component and containing a pharmaceutical product Gingiva comprising a film preparation for external use (Japanese Patent Laid-Open No. 62-63513), a water-soluble polymer material such as polyvinylpyrrolidone and a water-insoluble or water-swellable polymer material such as vinyl acetate and a physiologically active ingredient in an adhesive layer Applicable local anesthetic patch (Japanese Patent Application Laid-Open No. 1-272521), a liquid containing polyacrylate, carboxyvinyl polymer, and polyvinyl alcohol, cast and dried into a two-layer structure base for oral application ( JP-A-5-310561).
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
The above-mentioned conventional oral patch preparation using a water-soluble or water-swellable polymer as a base material (main component) of the adhesive layer has a water-soluble or water-swellable polymer on the surface of the adherend (mucosa in the mouth). Moisture present on the surface) is absorbed, whereby the surface of the adhesive layer and the surface of the adherend are brought into contact and bonded.
[0005]
However, this intraoral patch preparation may be peeled off or the drug may leak and flow out when the water-soluble or water-swellable polymer in the adhesive layer swells or dissolves with water. In addition, when the deformation of the adhesive layer due to swelling of the water-swellable polymer is large, a noticeable foreign body sensation is produced in the oral cavity. Also, if problems such as exfoliation and dropping do not occur, the adhesive will generally adhere with a strong adhesive force, so if you try to exfoliate in a short time (if you try to exfoliate quickly), it will cause pain, Risk of damage.
[0006]
The present invention has been made in view of the above circumstances, adheres with an appropriate adhesive force suitable for intraoral adhesion, does not cause peeling off or leakage of drugs, and has almost no sense of incongruity due to sticking. In addition, an object of the present invention is to provide an intraoral patch preparation that can be easily peeled off even in a short time.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
In recent years, various transdermal pharmaceuticals using pressure-sensitive adhesives have been devised and widely used as means for administering drugs via the outer skin. There are various forms of such percutaneously absorbable drugs, but a typical one is a pressure sensitive adhesive sheet type patch preparation comprising a water-insoluble pressure-sensitive adhesive layer containing a drug and a support layer. Is mentioned.
[0008]
The adhesive sheet type patch preparation having a water-insoluble pressure-sensitive adhesive layer widely used in the transdermal absorption preparation is not used as an intraoral patch preparation. This is because it was recognized that a water-insoluble pressure-sensitive adhesive layer generally does not exhibit adhesion to an adherend wet with moisture.
[0009]
However, as a result of diligent research by the present inventors, a hydrophobic pressure-sensitive adhesive layer, that is, a pressure-sensitive adhesive layer that is substantially insoluble in water (a water-insoluble pressure-sensitive adhesive) or substantially absorbs water. The pressure-sensitive adhesive layer is difficult to adhere to the adherend when water is present on the adherend surface so that water behaves as a fluid. It was found that the surface of the adherend can be adhered to the adherend even when the surface of the adherend is slightly wetted. The present invention has been completed based on such new findings.
[0010]
That is, the present invention has the following features.
(1) An intraoral patch preparation comprising a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer that does not substantially dissolve in water or does not substantially absorb water, and is provided on at least one side of the support.
[0011]
(2) The mass of the support specified in JIS-L1085 is 20 g / m. ² ~ 150g / m ² And the intraoral patch preparation of the said (1) description which consists of a nonwoven fabric whose thickness prescribed | regulated to JIS-L1085 is 0.1 mm-1.0 mm.
[0012]
(3) The intraoral patch preparation according to (2) above, wherein the bending resistance (according to the 45 ° cantilever method) specified in JIS-L1085 of the nonwoven fabric is 10 mm to 80 mm.
[0013]
(4) The intraoral patch preparation according to (2) or (3) above, wherein the nonwoven fabric is mainly composed of either polyolefin fiber or polyester fiber or both.
[0014]
(5) The intraoral patch preparation according to any one of (2) to (4), wherein the nonwoven fabric is a spunlace nonwoven fabric.
[0015]
(6) Any of the above (1) to (5), wherein the pressure-sensitive adhesive layer containing the drug and the support are combined, and the bending resistance (according to 45 ° cantilever method) specified in JIS-L1085 is 15 mm to 60 mm An intraoral patch preparation according to the above.
[0016]
(7) A pressure-sensitive adhesive layer that does not substantially dissolve in water or does not substantially absorb water is an adhesive made of an acrylic polymer, a rubber-based adhesive, a silicone-based adhesive, a vinyl ether-based adhesive, and The intraoral patch preparation according to any one of the above (1) to (6), comprising at least one selected from the group consisting of vinyl ester adhesives.
[0017]
(8) The intraoral patch preparation according to the above (7), wherein the pressure-sensitive adhesive made of an acrylic polymer is a copolymer of (meth) acrylic acid alkyl ester and (meth) acrylic acid.
[0018]
(9) A copolymer of (meth) acrylic acid alkyl ester and (meth) acrylic acid is copolymerized with 65 to 99% by weight of (meth) acrylic acid alkyl ester and 1 to 35% by weight of (meth) acrylic acid. The intraoral patch preparation according to (8) above.
[0019]
(10) The intraoral patch preparation according to any one of (1) to (9), wherein the drug is a local anesthetic.
[0020]
(11) The local anesthetic is selected from the group consisting of cocaine, procaine, chloroprocaine, tetracaine, benzocaine, lidocaine, mepivacaine, prilocaine, pupivacaine, dibucaine, propoxycaine, etidocaine, dichronin and pharmacologically acceptable salts thereof. The intraoral patch preparation according to (10), comprising at least one selected.
[0021]
(12) The intraoral patch preparation according to any one of (1) to (9), wherein the drug is a systemic drug.
[0022]
(13) Systemic drugs are corticosteroids, analgesic anti-inflammatory agents, hypnotic sedatives, tranquilizers, antihypertensive agents, antihypertensive diuretics, antibiotics, general anesthetics, antibacterial agents, antifungal agents, vitamins, coronary drugs The oral cavity according to (12) above, comprising at least one selected from vasodilators, antihistamines, antitussives, sex hormones, antidepressants, cerebral circulation improving agents, antiemetics, antitumor agents, antiulcer agents, and biomedicines Patch preparation.
[0023]
In the present invention, “a pressure-sensitive adhesive layer that does not substantially dissolve in water or substantially does not absorb water” means that “the amount dissolved in a sufficient amount of water at 20 ° C. is 5% by weight or less, and An adhesive polymer that exhibits pressure-sensitive adhesiveness at room temperature and / or an adhesive polymer that absorbs less than 5% by weight of water at 20 ° C. and exhibits pressure-sensitive adhesiveness at room temperature ”Means an adhesive layer formed mainly.
[0024]
In the intraoral patch preparation of the present invention, if a large amount of water is present at the site where the oral patch preparation is to be applied, the water is removed in advance by wiping off the water in advance. Needless to say, if the amount of water in the portion to be attached is small and does not interfere with the adhesion, it may be attached without removing the water. In addition, even if there is a relatively large amount of water on the oral cavity surface, depending on the type of drug to be administered, the patch preparation is generally affixed to the oral cavity surface for the time required for the drug administration. Have confirmed.
[0025]
For example, in the actual treatment, the method of drying the mucous membrane in the oral cavity such as gingiva is mostly air drying with an air syringe, but in this air drying with an air syringe, pain is caused by cooling due to water evaporation. Since there are cases, the spraying time is about several seconds. Therefore, in many cases, moisture is not sufficiently removed, and some moisture remains. Even in such a case, the intraoral patch preparation of the present invention adheres weakly and favorably to the mucous membrane in the oral cavity and can be easily peeled off.
[0026]
In the actual drug administration to the oral cavity, the adhesive layer of the patch preparation does not need strong adhesiveness as required industrially, it is sufficiently practical with weak adhesive force and short adhesive time, As will be described later, a weak adhesive force and a short adhesive time may be preferable in some cases.
[0027]
The intraoral patch preparation of the present invention loses adhesiveness in a relatively short time when there is a relatively large amount of water on the adherend surface and when the adherend surface is relatively soft, and compared with the adherend surface. In the case where there is a relatively low amount of moisture and the surface of the adherend is relatively hard, the adhesion is maintained for a relatively long time. Therefore, in general, the mucosal surface of the cheek inner surface tends to have a weak adhesive force and a short adhesive time, while the gum surface tends to have a relatively strong adhesive force and a long adhesive time.
[0028]
It is desirable to administer a local anesthetic in a treatment action in the dental field in a short time, and an intraoral patch preparation is also required to have a weak adhesion that can be effectively peeled off in a short time and can be easily peeled off. As described above, the conventional intraoral patch preparation based on the conventional water-soluble or water-swellable polymer has a high adhesive force to the mucous membrane in the oral cavity, so that it peels off in a short time after application. May cause pain and damage mucous membranes. In addition, many of them are sustained-released in order to avoid rapid release of the drug due to swelling, and a sufficient medicinal effect cannot be expected in a short time.
[0029]
In contrast, the intraoral patch preparation using the pressure-sensitive adhesive layer containing the drug and not substantially dissolving in water or substantially not absorbing water according to the present invention has an affinity between the adhesive and the drug. Since it is relatively low, when applied to the oral cavity, the drug is released in bursts, and a medicinal effect is exhibited in a short time after application.
[0030]
Accordingly, the intraoral patch preparation of the present invention is particularly suitable for use in the surface anesthesia application in the dental region by carrying a local anesthetic as a drug.
[0031]
In addition, a pressure-sensitive adhesive layer that does not substantially dissolve in water or does not absorb water does not cause peeling off due to swelling or leakage of the drug, causing the user to feel bitterness of the drug or in unnecessary parts. There is no manifestation of medicinal effects and the use efficiency of the drug is good. Furthermore, since there is no deformation due to swelling, it is difficult to cause a foreign object feeling.
[0032]
Since the oral cavity is a sensitive area and has a complicated and narrow space arrangement due to the teeth, tongue, etc., the patch preparation applied to the oral cavity is easy to handle and foreign substances are applied at the time of application. It is required that there is little uncomfortable feeling such as feeling and tension. In general, the pressure-sensitive adhesive layer is flexible and has excellent followability within a practical thickness range. Therefore, the handleability in the oral cavity and the uncomfortable feeling at the time of application are largely influenced by the physical properties of the support that supports the pressure-sensitive adhesive layer. That is, if the support is flexible, it can be satisfactorily applied to uneven surfaces in the oral cavity, and the uncomfortable feeling during application is alleviated.
[0033]
Therefore, in the intraoral patch preparation of the present invention, it is important that the pressure-sensitive adhesive layer that contains the drug and does not substantially dissolve in water or does not substantially absorb water is supported by a flexible support. It is.
[0034]
The support used for the intraoral patch preparation of the present invention has an appropriate flexibility that can improve the handleability of the intraoral patch preparation in the oral cavity and reduce the uncomfortable feeling during application in actual use. If so, the material is not particularly limited.
Specifically, polyolefins such as polyethylene and polypropylene, polyvinyl chloride, plasticized polyvinyl chloride, plasticized vinyl acetate-vinyl chloride copolymer, polyvinylidene chloride, ethylene-vinyl acetate copolymer, cellulose acetate, ethyl cellulose, Single film or laminate film made of synthetic resin such as ethylene-ethyl acrylate copolymer, polytetrafluoroethylene, polyurethane, ionomer resin; selected from rubber, synthetic resin, polyester such as polyethylene terephthalate, and polyamide such as nylon Porous film or sheet produced using at least one; non-woven fabric, woven fabric, or a laminate of the above synthetic resin film or polyethylene terephthalate film having a thickness of 15 μm or less And the like.
Among these, a nonwoven fabric is particularly preferably used. Nonwoven fabrics tend to provide the desired flexibility for intraoral patch preparations, and are particularly effective in reducing discomfort in the applied state.
[0035]
Nonwoven fabrics include viscose rayon, copper ammonia rayon, diacetate, triacetate, promix, nylon, vinylon, vinylidene, polyvinyl chloride, polyester, acrylic, polyethylene, polypropylene, polyolefin, polyurethane, benzoate, polyclar, and other chemical fibers, A non-woven fabric made of at least one fiber selected from natural fibers such as cotton, wool, silk, hemp and the like is preferable. In particular, a nonwoven fabric mainly composed of one or both of a polyolefin fiber and a polyester fiber is preferable from the viewpoints of stability, safety, economy, and the like. Moreover, you may use the split fiber which consists of two different types of components. A split fiber is one in which two components, such as polypropylene and polyester, are kneaded continuously in the length direction in one fiber, and one component is extracted in the process of making a nonwoven fabric, or a strong impact is given. As a result, when the oranges are cut into rounds, the tufts are separated so that finer fibers can be obtained.
[0036]
The manufacturing method of the nonwoven fabric is not particularly limited, but is a dry binder method, a thermal bond method, a spun bond method, a spun lace method, an air lay process method, a needle punch method, a TCF method, a Benize method, a wet method, a melt blown method used in medical products. In view of stretchability and safety, those manufactured by the spunlace method are preferably used. The spunlace nonwoven fabric is produced by a production method in which fibers are entangled without using a binder, which is usually expressed by spunlace, water punch, water jet, jet bond or the like.
[0037]
The nonwoven fabric has a mass specified in JIS-L1085 of 20 g / m. ² ~ 150g / m ² Preferably 50 g / m ² ~ 120g / m ² Are more preferred. When the mass is smaller than the above range, it tends to be too soft and the handleability of the patch preparation tends to be reduced, and the degree varies depending on the drug and the material of the adhesive polymer, but the pressure sensitivity including the drug and drug There is a risk that the adhesive layer will slip through the support. When larger than the said range, although cushioning property becomes large, it becomes the whole generally hard and it tends to produce a foreign material feeling.
[0038]
Even if the fiber is in the above mass range, if the fiber density is too high, the stretchability is lowered and the followability to the uneven surface tends to be lowered, and if it is too low, the fiber entanglement becomes insufficient. It is easy for omission to occur. Therefore, the non-woven fabric preferably has a thickness specified in JIS-L1085 of 0.1 mm to 1.0 mm, and more preferably 0.2 mm to 0.8 mm.
[0039]
Further, the non-woven fabric preferably has a bending resistance (as determined by the 45 ° cantilever method) defined in JIS-L1085 of 10 mm to 80 mm, and more preferably 30 mm to 70 mm. When the bending resistance is in this numerical range, the patch preparation has a preferable rigidity, and the handleability during the sticking operation and the adhesion to the uneven surface of the patch preparation are further improved.
[0040]
When the support is made of the above synthetic resin alone or a laminate film, it is preferable to use a film made of polyolefin, ethylene-vinyl acetate copolymer, or polytetrafluoroethylene from the viewpoint of flexibility. Further, the thickness is preferably 0.001 mm to 0.01 mm, and more preferably 0.002 mm to 0.008 mm. Moreover, when it is set as the film laminate using the said synthetic resin of the said porous film or sheet, a nonwoven fabric, and / or a woven fabric, or a film laminate with the polyethylene terephthalate film whose thickness is 10 micrometers or less, the thickness is It is preferable to set it as 0.1-1 mm, and it is more preferable to set it as 0.2 mm-0.8 mm.
[0041]
In the present invention, a pressure-sensitive polymer having a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer used in a pressure-sensitive adhesive layer and having a sufficient amount of water dissolution at 20 ° C. of 5% by weight or less and exhibiting pressure-sensitive adhesiveness at room temperature, or Examples of the pressure-sensitive adhesive polymer that absorbs a sufficient amount of water at 20 ° C. at 5% by weight or less and exhibits pressure-sensitive adhesive properties at room temperature include, for example, a pressure-sensitive adhesive made of an acrylic polymer, and a styrene-isoprene-styrene block. Rubber adhesive such as copolymer, styrene-butadiene-styrene block copolymer, polyisoprene, polyisobutylene, polybutadiene; silicone adhesive such as silicone rubber, dimethylsiloxane base, diphenylsiloxane base; polyvinyl methyl ether, polyvinylethyl Vinyl ether adhesives such as ether and polyvinyl isobutyl ether; vinyl acetate Vinyl ester-based adhesives such as styrene copolymers; dimethyl terephthalate, dimethyl isophthalate, consisting polyhydric alcohol component such as a carboxylic acid component and ethylene glycol such as dimethyl phthalate and a polyester-based adhesive or the like.
[0042]
Preferably, at least one selected from the group consisting of an adhesive made of an acrylic polymer, a rubber adhesive, a silicone adhesive, a vinyl ether adhesive and a vinyl ester adhesive is used. Among these, an adhesive made of an acrylic polymer is particularly preferable from the viewpoints of adhesion to the oral mucosa, drug solubility, drug stability, and the like.
[0043]
The acrylic polymer is obtained by copolymerizing (meth) acrylic acid alkyl ester used as a main acrylic pressure-sensitive adhesive as a main component with a functional monomer. As the (meth) acrylic acid alkyl ester, specifically, the alkyl group is a straight chain having 4 to 13 carbon atoms such as butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, 2-ethylhexyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl and the like. A (meth) acrylic acid alkyl ester having a chain alkyl group or a branched alkyl group can be used, and these can be used alone or in combination of two or more. The (meth) acrylic acid ester is not limited to those exemplified above, and an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or 14 or more carbon atoms may be used as long as the characteristics of the present invention are not changed. You may use together the (meth) acrylic-acid alkylester which has. As the functional monomer to be copolymerized with the above (meth) acrylic acid alkyl ester, one having at least one unsaturated double bond involved in the copolymerization reaction in the molecule and having a functional group in the side chain is used. it can.
[0044]
Such functional monomers include: (meth) acrylic acid, itaconic acid, maleic acid, maleic anhydride and other carboxyl group-containing monomers; (meth) acrylic acid hydroxyethyl ester, (meth) acrylic acid hydroxypropyl ester Hydroxyl group-containing monomers such as styrene sulfonic acid, allyl sulfonic acid, sulfopropyl (meth) acrylate, (meth) acryloyloxynaphthalene sulfonic acid, acrylamidomethylpropane sulfonic acid and the like; (meth) Amino group-containing monomers such as acrylic acid aminoethyl ester, (meth) acrylic acid dimethylaminoethyl ester, (meth) acrylic acid tert-butylaminoethyl ester; (meth) acrylamide, dimethyl (meth) acrylamide, N-methylo Amide group-containing simple substance such as (meth) acrylamide, N-methylolpropane (meth) acrylamide, N-vinylacetamide; (meth) acrylic acid methoxyethyl ester, (meth) acrylic acid ethoxyethyl ester, (meth) acrylic acid methoxyethylene Alkoxyl group-containing monomers such as glycol ester, (meth) acrylic acid methoxydiethylene glycol ester, (meth) acrylic acid methoxypolyethylene glycol ester, (meth) acrylic acid methoxypolyprene glycol ester, (meth) acrylic acid tetrahydrofuryl ester, etc. Is mentioned.
In addition to these, monomers that can be copolymerized include, for example, (meth) acrylonitrile, vinyl acetate, vinyl propionate, N-vinyl-2-pyrrolidone, methylvinylpyrrolidone, vinylpyridine, vinylpiperidone, vinylpyrimidine, vinylpiperazine, Examples include vinyl pyrrole, vinyl imidazole, vinyl caprolactam, vinyl oxazole, and vinyl morpholine.
[0045]
Among the acrylic polymers obtained by copolymerizing one or more of the above main monomers and one or more of the functional monomers, (meth) acrylic acid alkyl ester and (meth) ) A copolymer with acrylic acid is preferably used. This is because the copolymer of (meth) acrylic acid alkyl ester and (meth) acrylic acid is particularly suitable for pressure-sensitive adhesiveness and cohesiveness as adhesive properties, release of drugs contained in the adhesive layer, etc. It is because it is excellent. From this point, the copolymer is more preferably a copolymer obtained by polymerizing 65 to 99% by weight of (meth) acrylic acid alkyl ester and 1 to 35% by weight of (meth) acrylic acid.
[0046]
In the pressure-sensitive adhesive layer, a tackifier (for example, rosin, modified rosin, petroleum resin, polyterpene resin, polystyrene resin, polybutene resin, liquid polyisobutylene) is used to further improve the tackiness as necessary. Etc.), plasticizers (for example, liquid paraffin, etc.), absorption promoters, surfactants, fillers and other known additives may be blended.
[0047]
The drug is contained in the pressure-sensitive adhesive layer in a dissolved state, a supersaturated crystal precipitation state, or a dispersed state depending on its medicinal effect (use application). Thereby, it can be set as the intraoral patch preparation for the purpose of the treatment and / or prevention of various diseases.
[0048]
As described above, in the pressure-sensitive adhesive layer containing a drug in the present invention, the affinity between the adhesive and the drug is relatively low, and the effect is manifested in a relatively short time after application. Easy to peel because of weak adhesion. It is desirable that the drug administration in the treatment action in the dental and oral surgery fields be performed in a short time. Therefore, the intraoral patch preparation of the present invention is suitable for administration of a local drug in the dental and oral surgery fields, particularly for administration of a local anesthetic preferably having a short administration time.
[0049]
Examples of local drugs that are contained in the pressure-sensitive adhesive layer and administered for a short time include local anesthetics such as lidocaine, dental antibiotics such as tetracycline hydrochloride, and bactericidal disinfectants such as cetylpyridinium chloride, Examples include oral infection preventive and therapeutic agents such as chlorhexidine hydrochloride and anti-inflammatory agents such as azulene.
[0050]
Examples of the local anesthetic include cocaine, procaine, chloroprocaine, tetracaine, benzocaine, lidocaine, mepivacaine, prilocaine, pupivacaine, dibucaine, propoxycaine, etidocaine, dichronin, and the like, including these lidocaines. At least one selected from the group consisting of exemplified substances and pharmacologically acceptable salts thereof can be used.
[0051]
The intraoral patch preparation of the present invention is basically weakly adhesive to the oral mucosa, but sufficiently removes water such as saliva from the surface of the mucous membrane at the application site in the oral cavity, and the remaining amount of water If the amount is extremely small, it can be adhered for a time sufficient for transmucosal absorption of the drug. Therefore, use for administration of systemic drugs can also be expected. Moreover, since it is hold | suppressed with a lip when it sticks on the upper jaw and the mandibular gingival part, adhesion for a long time is attained. Therefore, systemic drugs can be administered for a long time.
[0052]
Examples of systemic drugs contained in the pressure-sensitive adhesive layer here include corticosteroids, analgesic / anti-inflammatory agents, hypnotic sedatives, tranquilizers, antihypertensive agents, antihypertensive diuretics, antibiotics, general anesthetics, Various systemic drugs such as antibacterial agents, antifungal agents, vitamin agents, coronary vasodilators, antihistamines, antitussives, sex hormones, antidepressants, cerebral circulation improving agents, antiemetics, antitumor agents, antiulcer agents, biopharmaceuticals, etc. Can be mentioned.
[0053]
The thickness of the pressure sensitive adhesive layer is usually 10 μm to 200 μm, preferably 15 μm to 150 μm. The content of the drug in the layer can be appropriately set according to the type of drug and the purpose of administration, but is usually 1 to 80% by weight, preferably about 2 to 70% by weight. If the content is less than 1% by weight, it is not possible to expect the release of a drug effective for treatment or prevention, and if it exceeds 80% by weight, it will not stick due to a decrease in adhesiveness. Will be limited, and will be economically disadvantageous.
[0054]
In the present invention, the adhesive polymer constituting the pressure-sensitive adhesive is selected according to the purpose of drug administration. That is, for the purpose of short-time administration, an adhesive polymer that is excellent in release of the contained drug is selected. It is desirable to select an adhesive polymer rich in.
[0055]
In the present invention, the pressure-sensitive adhesive layer does not swell or dissolve in both the case where the preparation is intended for short-time administration and the case where the preparation is intended for long-term administration. Since the leakage of the drug is difficult to occur, the drug utilization efficiency is good. Furthermore, since there is no deformation due to swelling of the pressure-sensitive adhesive layer, there is almost no sense of incongruity in the applied state.
[0056]
The intraoral patch preparation of the present invention is a combination of a pressure-sensitive adhesive layer containing a drug and a support in terms of the balance between handleability and feeling of use, and the bending resistance defined by JIS-L1085 (according to the 45 ° cantilever method) ) Is preferably 15 mm to 60 mm, more preferably 20 mm to 50 mm. When the bending resistance is small outside this range, the handleability tends to be reduced. For example, the sticking operation in the oral cavity that presents a complicated and narrow space arrangement due to the teeth, tongue, etc. does not work. If it is outside this range and is large, it tends to feel a foreign object feeling at the time of application.
[0057]
The method for producing the intraoral patch preparation of the present invention is not particularly limited. For example, a drug or adhesive polymer is dissolved or dispersed in a solvent, and the resulting solution or dispersion is applied to at least one side of the support and dried to form a pressure-sensitive adhesive layer on at least one side of the support. The method of doing is mentioned.
[0058]
Also, the above solution or dispersion is applied onto a protective release liner, dried to form a pressure sensitive adhesive layer on the release liner, and the pressure sensitive adhesive layer formed on the release liner. And a support.
[0059]
When it is set as the form which comprises the said release liner, it can prevent that a pressure sensitive adhesive layer contacts and adheres to an instrument, a container, etc. unexpectedly at the time of manufacture, conveyance, or a preservation | save. In addition, the exposed surface of the pressure-sensitive adhesive layer can be covered and protected with a release liner until just before application to the mucous membrane in the oral cavity, and the mucosa can be performed by peeling the release liner when applying to the oral mucosa. Therefore, the adhesiveness of the pressure-sensitive adhesive layer and the deterioration of the drug can be prevented.
[0060]
The material of the release liner is not particularly limited as long as it can be easily peeled off from the pressure-sensitive adhesive layer at the time of use. For example, a synthetic resin film such as polyester, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride, polyethylene terephthalate, which has been subjected to a release treatment by applying a silicone resin, a fluorine resin, or the like to the pressure-sensitive adhesive layer and the contact surface, fine paper, Paper such as glassine paper, or high-quality paper or glassine paper, and a laminate film of polyolefin are used. The thickness of the release liner is usually 10 to 200 μm, preferably 50 to 100 μm.
[0061]
The shape of the intraoral patch preparation of the present invention is not particularly limited as long as it is substantially a shape that can be applied, and examples thereof include a circle, an ellipse, a rectangle, a square, a triangle, a turtle shell, and the like. From the viewpoint of ease of handling by the treating physician or the like, a rectangle or a square is preferable. The size is suitable for application in the oral cavity. For example, in the case of a rectangle, the short side is generally 0.5 cm to 2 cm, the long side is 1 cm to 5 cm, preferably the short side is 0.8 cm to 1.5 cm and the long side is 2 cm to 4 cm. In the case of a square, one side is generally 0.5 cm to 2 cm, preferably 0.8 cm to 1.5 cm.
[0062]
As described above, when the intraoral patch preparation of the present invention is applied, moisture such as saliva in the vicinity of the application site is sucked and wiped in advance, or an air syringe (compressed air is injected to dry the treatment site in the oral cavity). It is desirable to remove it by drying or the like using a syringe-type device).
[0063]
When the intraoral patch preparation of the present invention is used as an oral patch preparation containing a topical drug, it is mainly applied to the gingival region and immediately exhibits a medicinal effect. When the oral patch preparation of the present invention is an oral patch preparation containing a systemic drug, it is affixed to the buccal mucosa, labial mucosa, sublingual, gingival area, etc., from which water has been sufficiently removed, and is tens of hours to several hours The degree and medicinal properties are maintained. Furthermore, if the intraoral patch preparation containing the systemic drug of the present invention is affixed to the inner lip mucosa or the upper gingival part from which water has been removed moderately, it peels off because it is less contacted with saliva and pressed by the lips and gums. It is difficult and lasts longer.
[0064]
【Example】
Hereinafter, although an example and a comparative example explain the present invention, the present invention is not limited by these.
In the following description, “parts” means parts by weight. Further, the mass and thickness of the nonwoven fabric are values measured by the method specified in JIS-L1085, and the bending resistance of the support and the bending resistance of the combination of the support and the adhesive layer are in accordance with JIS-L1085. It is a value measured by a specified method (45 ° cantilever method).
[0065]
[Preparation of adhesive A solution]
Under an inert gas atmosphere, 95 parts of 2-ethylhexyl acrylate and 5 parts of acrylic acid were copolymerized in ethylene acetate to prepare an adhesive A solution.
[0066]
[Preparation of adhesive B solution]
Under an inert gas atmosphere, 50 parts of 2-ethylhexyl acrylate, 25 parts of 2-methoxyethyl acrylate, and 25 parts of vinyl acetate are polymerized in the same manner as the adhesive A solution to prepare an adhesive B solution. did.
[0067]
[Preparation of adhesive C solution]
Under an inert gas atmosphere, 65 parts of acrylic acid 2-methoxyethyl ester, 30 parts of vinylpyrrolidone and 5 parts of acrylic acid were polymerized in the same manner as in the adhesive A solution to prepare an adhesive C solution.
[0068]
[Preparation of rubber-based polymer D solution]
50 parts of polyisobutylene (viscosity average molecular weight 120,000), 30 parts of polyisobutylene (viscosity average molecular weight 60,000) and 20 parts of an alicyclic petroleum resin (softening point 100 ° C.) are uniformly mixed in hexane, and rubber system A polymer D solution was prepared.
[0069]
Example 1
Add 60 parts of lidocaine to 40 parts (solid content) of adhesive A solution, mix and dissolve, and apply and dry the resulting solution on a polyester separator (75 μm thickness) so that the thickness after drying is about 20 μm. Thus, an adhesive layer was prepared. Next, this pressure-sensitive adhesive layer was made of polypropylene and polyester mixed fiber nonwoven fabric (thickness 0.5 mm, mass 90 g / m). ² ) To prepare an intraoral patch preparation for local anesthesia use of the present invention. Moreover, when the bending resistance of the nonwoven fabric and the bending softness of the intraoral patch preparation (which combines the nonwoven fabric and the adhesive layer) were measured, the bending resistance of the nonwoven fabric was 57 mm, and the bending resistance of the oral patch preparation was It was 42 mm.
When a square of 1 cm on this side was affixed to the outer side of the maxillary gingiva, it could be affixed with good workability (handleability), almost no discomfort in the affixed state, and 2 minutes after application An anesthetic effect was observed, and it could be easily detached.
In addition, the feeling of use and anesthetic effect in the pasting state are sensory evaluations of five volunteers (test subjects), and the pasting workability (handling property) is the sensory evaluation of the pasting workers. The confirmation of the anesthetic effect was carried out by examining whether or not pain was felt by applying stimulation to the gingival part to which the patch preparation had been applied to five subjects under test. As for the anesthetic effect, no pain was felt by the five needles.
[0070]
Example 2
Add 60 parts of lidocaine to 40 parts (solid content) of adhesive A solution, mix and dissolve, and apply and dry the resulting solution on a polyester separator (75 μm thickness) so that the thickness after drying is about 20 μm. Thus, an adhesive layer was prepared. Next, this pressure-sensitive adhesive layer was made of polypropylene fiber nonwoven fabric (thickness 0.6 mm, mass 100 g / m ² ) To prepare an intraoral patch preparation for local anesthesia use of the present invention. Moreover, when the bending resistance of the nonwoven fabric and the bending softness of the intraoral patch preparation (a combination of the nonwoven fabric and the adhesive layer) were measured, the bending resistance of the nonwoven fabric was 33 mm, and the bending resistance of the oral patch preparation was It was 30 mm.
An evaluation test similar to that of Example 1 was performed using a square of this preparation having a side of 1 cm, and good results similar to those of Example 1 could be obtained.
[0071]
reference Example 3
Add 60 parts of lidocaine to 40 parts (solid content) of adhesive A solution, mix and dissolve, and apply and dry the resulting solution on a polyester separator (75 μm thickness) so that the thickness after drying is about 20 μm. Thus, an adhesive layer was prepared. Next, this adhesive layer is bonded to a polyethylene film (thickness 40 μm). , Station An oral patch preparation for anesthesia was prepared. The bending resistance of the polyethylene film and the bending resistance of the intraoral patch preparation (the combination of the polyethylene film and the pressure-sensitive adhesive layer) were measured to be 21 mm and 17 mm, respectively.
When this product was applied to the outside of the lower gingival part with a rectangle with a short side of 1 cm and a long side of 3 cm, it was affixed with good workability (handleability) and almost no discomfort in the applied state was felt. With this, a sufficient anesthetic effect was recognized, and it was possible to peel easily.
The evaluation here was performed in the same manner as in Example 1. As for the anesthetic effect, no pain was felt by the five needles.
[0072]
reference Example 4
Add 5 parts of tetracaine to 95 parts (solid content) of the adhesive B solution, mix and dissolve, and apply and dry the resulting solution on a polyester separator (75 μm thick) so that the thickness after drying is about 40 μm. Thus, an adhesive layer was prepared. Then, this adhesive layer was bonded to an ethylene-vinyl acetate copolymer film (50 μm thickness). , Station An oral patch preparation for anesthesia was prepared. When the bending resistance of the ethylene-vinyl acetate copolymer film and the bending resistance of the intraoral patch preparation (the combination of the ethylene-vinyl acetate copolymer film and the adhesive layer) were measured, 18 mm and 16 mm, respectively. Met.
When a rectangular product with a short side of 1 cm and a long side of 3 cm was affixed to the inner side of the maxillary gingiva, it was affixed with good workability (handleability) and almost no discomfort in the affixed state was felt. With this, a sufficient anesthetic effect was recognized, and it was possible to peel easily.
The evaluation here was performed in the same manner as in Example 1. As for the anesthetic effect, no pain was felt by the five needles.
[0073]
reference Example 5
To 70 parts (solid content) of the adhesive C solution, 20 parts of isopropyl myristate and 10 parts of lidocaine hydrochloride were added, mixed and dissolved, and the resulting solution was dried on a polyester separator (75 μm thickness) with a thickness of about 40 μm. This was applied and dried to prepare an adhesive layer. Next, this pressure-sensitive adhesive layer was formed on a polyester film (about 2 μm thick) laminated polyester non-woven fabric (thickness about 600 μm, mass 100 g / m). ² ) Pasted on the film side , Station An oral patch preparation for anesthesia was prepared. The bending resistance of the polyester film laminated polyester nonwoven fabric and the bending resistance of the intraoral patch preparation (a combination of the polyester film laminated polyester nonwoven fabric and the pressure-sensitive adhesive layer) were measured and found to be 69 mm and 44 mm, respectively.
When this product is applied to the outer gingival part of a circle with a diameter of 1 cm, it can be applied with good workability (handleability), and there is almost no discomfort in the applied state. The effect was recognized and could be easily peeled off.
The evaluation here was performed in the same manner as in Example 1. As for the anesthetic effect, no pain was felt by the five needles.
[0074]
reference Example 6
30 parts of isopropyl myristate and 10 parts of benzocaine are added to 60 parts of rubber polymer D solution (solid content) and mixed and dispersed. The resulting dispersion is dried on a polyester separator (thickness 75 μm) to a thickness of about The pressure-sensitive adhesive layer was prepared by applying and drying to 40 μm. Next, this adhesive layer is bonded to a polytetrafluoroethylene film (about 60 μm thick). , Station An oral patch preparation for anesthesia was prepared. When the bending resistance of the polytetrafluoroethylene film and the bending resistance of the intraoral patch preparation (the combination of the polytetrafluoroethylene film and the adhesive layer) were measured, they were 37 mm and 30 mm, respectively.
When the rectangle of 1cm short side and 3cm long side of this preparation was affixed to the outer side of the maxillary gingiva, it can be affixed with good workability (handleability) and almost no discomfort in the affixed state is felt. With this, a sufficient anesthetic effect was recognized, and it was possible to peel easily.
The evaluation here was performed in the same manner as in Example 1. As for the anesthetic effect, no pain was felt by the five needles.
[0075]
Comparative Example 1
Add 10 parts of lidocaine to 90 parts (solid content) of hydroxypropylcellulose solution, mix and dissolve, and apply and dry the resulting solution on a polyurethane film (100 μm thickness) to a thickness of about 40 μm after drying. Thus, a dental oral film preparation for local anesthesia was prepared. A rectangular product with a short side of 1 cm and a long side of 3 cm was affixed to the outer side of the lower gingival part and peeled off after 10 minutes. I felt pain, and I felt strong pain when peeling. I also felt bitterness due to drug leakage. The effect of anesthesia 10 minutes after application was not sufficient.
The evaluation here was performed in the same manner as in Example 1. In the anesthetic effect, 4 out of 5 felt pain from the needle, and the remaining one felt slight pain.
[0076]
reference Example 7
Example 1 as described above ~ 3, Reference Example 4 ~ 6 is an example of an intraoral patch preparation used for administration of a local anesthetic. Book reference The example is an example of an intraoral patch preparation used for administration of an anti-inflammatory agent.
Add 5 parts of azulene to 95 parts (solid content) of the adhesive B solution, mix and dissolve, and apply and dry the resulting solution on a polyester separator (75 μm thickness) so that the thickness after drying is about 40 μm. Thus, an adhesive layer was prepared. Next, this pressure-sensitive adhesive layer was made into a polyester nonwoven fabric (thickness 0.6 mm, mass 100 g / m ² ) To prepare an intraoral patch preparation for anti-inflammatory purposes. The bending resistance of the polyester nonwoven fabric and the bending resistance of the intraoral patch preparation (a combination of the polyester nonwoven fabric and the pressure-sensitive adhesive layer) were measured and found to be 43 mm and 29 mm, respectively.
When this product was applied to the inside of the maxillary gingiva with a rectangle with a short side of 1 cm and a long side of 3 cm, it was affixed with good workability (handleability) and almost no discomfort was felt at the time of application. It could be easily peeled off.
The evaluation here was performed in the same manner as in Example 1.
[0077]
below reference Examples 8 and 9 are examples of intraoral patch preparations intended for administration of systemic drugs.
[0078]
reference Example 8
Add 95 parts of diazepam (solid content) to Adhesive C solution (solid content), mix and dissolve, and apply and dry the resulting solution on a polyester separator (75 μm thick) so that the thickness after drying is about 40 μm. Thus, an adhesive layer was prepared. Next, this pressure-sensitive adhesive layer was made of polypropylene nonwoven fabric (thickness 0.6 mm, mass 100 g / m ² ) Anti An intraoral patch preparation for depression was prepared. The bending resistance of the polyester nonwoven fabric and the bending resistance of the intraoral patch preparation (a combination of the polyester nonwoven fabric and the adhesive layer) were measured to be 33 mm and 29 mm, respectively.
When a rectangular product with a short side of 1 cm and a long side of 3 cm was affixed to the left buccal mucosa, it was affixed with good workability (handleability), and almost no discomfort was felt at the time of application. In addition, the preparation was adhered to the application site. The surface of the left buccal mucosa was subjected to water removal with an air syringe before application of the patch preparation. The evaluation here is a sensory evaluation by five volunteers (testees) and a pasting operator similar to those in Example 1.
[0079]
reference Example 9
Add 70 parts of isopropyl myristate and 10 parts of cimetidine to 70 parts of rubber polymer D solution (solid content), mix and dissolve, and dry the resulting solution on a polyester separator (75 μm thickness) to a thickness of about 40 μm. The pressure-sensitive adhesive layer was prepared by coating and drying so that Subsequently, this pressure-sensitive adhesive layer was made of a nonwoven fabric made of polypropylene and polyester mixed fibers (thickness 0.5 mm, mass 90 g / m). ² ) Anti An intraoral patch preparation for use as an ulcer was prepared. The bending resistance of the nonwoven fabric made of polypropylene and polyester mixed fiber and the bending resistance of the intraoral patch preparation (a combination of the nonwoven fabric made of polypropylene and polyester mixed fiber and the pressure-sensitive adhesive layer) were measured and found to be 54 mm and 41 mm, respectively.
A rectangular product with a short side of 1 cm and a long side of 3 cm was affixed to the outer side of the maxillary gingiva, so that it could be applied with good workability (handleability), and there was almost no discomfort during application. In this case, the preparation was adhered to the application site. In addition, the surface of the upper gingival part outer side removed the water | moisture content with the air syringe before sticking of a patch preparation. The evaluation here is a sensory evaluation by five volunteers (testees) and a pasting operator similar to those in Example 1.
[0080]
Comparative Example 2
Add 5 parts of diazepam to 95 parts of hydroxypropylcellulose solution (solid content), mix and dissolve, and apply and dry the resulting solution on a polyurethane film (100 μm thickness) to a thickness of about 100 μm after drying. A water-swellable oral film preparation for antidepressant use was prepared. When a rectangular product with a short side of 1 cm and a long side of 3 cm was affixed to the outside of the lower gingival gingiva, the end began to swell in about 30 minutes, and the thickness swelled to about 15 times in 2 hours. I felt a strong sense of discomfort. It dropped out about 3 hours after application. In addition, the surface of the upper gingival part outer side removed the water | moisture content with the air syringe before sticking of a patch preparation. The evaluation here is a sensory evaluation by five volunteers (testees) and a pasting operator similar to those in Example 1.
[0081]
【The invention's effect】
As is clear from the above description, according to the intraoral patch preparation of the present invention, it can adhere to the mucous membrane in the oral cavity with an appropriate adhesive force and can be easily peeled off even in a short time. In particular, the drug can be efficiently administered without causing peeling off or leakage of the drug, and the patient does not feel a significant foreign body feeling due to the application, which is extremely useful in practice.

Claims

A copolymer containing 65 to 99% by weight of a (meth) acrylic acid alkyl ester having a linear or branched alkyl group having 4 to 13 carbon atoms and 1 to 35% by weight of (meth) acrylic acid containing a local anesthetic. pressure-sensitive adhesive layer ing an acrylic polymer, an intraoral adhesive preparation comprising at least provided on one surface of the support,
Wherein the support is JIS-L1085 mass prescribed in the ^{^{20g / m 2 ~150g / m 2}} , and thickness as defined in JIS-L1085 is a nonwoven fabric is 0.1 mm to 1.0 mm, JIS- The bending resistance defined by L1085 (according to the 45 ° cantilever method) is a nonwoven fabric having a thickness of 30 mm to 70 mm,
An intraoral patch preparation, wherein the patch preparation has a bending resistance (as measured by a 45 ° cantilever method) defined in JIS-L1085 of 20 mm to 50 mm .

Nonwoven polyolefin fibers, or polyester fibers, or, intraoral adhesive preparation of claim 1, wherein comprising both mainly.

The intraoral patch preparation according to claim 1 or 2, wherein the nonwoven fabric is a spunlace nonwoven fabric.

The local anesthetic is selected from the group consisting of cocaine, procaine, chloroprocaine, tetracaine, benzocaine, lidocaine, mepivacaine, prilocaine, pupivacaine, dibucaine, propoxycaine, etidocaine, dichronin and their pharmacologically acceptable salts. The intraoral patch preparation according to claim 1, comprising at least one kind.