JP4808214B2 - Dosage formulation for ultrasound contrast agent - Google Patents
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Description
(発明の背景)
本発明は、診断用イメージング剤の一般的な分野にあり、そして特に、増強された画像および長い持続時間の画像を提供する特定の超音波造影剤の投薬処方物に関する。
(Background of the Invention)
The present invention is in the general field of diagnostic imaging agents and, in particular, relates to specific ultrasound contrast agent dosage formulations that provide enhanced and long duration images.
超音波を使用して、ヒトまたは動物の臓器および内部構造体の画像を得る場合、超音波の波(ヒトの耳によって認識できる周波数を上回る周波数の音響エネルギーの波)は、これらの波が身体を通過するときに反射される。異なる型の身体組織は、超音波の波を異なって反射し、異なる内部構造体で反射した超音波の波によってもたらされる反射が検出され、そして電子的に視覚表示へと変換される。 When using ultrasound to obtain images of human or animal organs and internal structures, ultrasound waves (acoustic energy waves with frequencies above those recognizable by the human ear) Reflected when passing through. Different types of body tissue reflect ultrasound waves differently, and reflections caused by ultrasound waves reflected by different internal structures are detected and electronically converted into a visual display.
いくつかの医学的状態に関して、目的の器官または構造体の有用な画像を得ることは、特に困難である。なぜなら、この構造体の細部は、コントラスト増強剤がない場合、超音波の波の反射によってもたらされる超音波画像において、周囲の組織から適切に識別できないからである。特定の生理学的状態および病理学的状態の検出ならびに観察は、超音波造影剤を目的の器官または他の構造体に投与して超音波画像のコントラストを増強することによって顕著に改善され得る。他の場合において、超音波造影剤それ自体の動きの検出は、特に重要である。例えば、特定の心血管の異常から生じることが既知である明確な血流(blood flow)パターンは、超音波造影剤を血流(bloodstream)に投与し、そして血流(blood flow)または血液量のいずれかを観察することによってのみ識別でき得る。 For some medical conditions, obtaining a useful image of the organ or structure of interest is particularly difficult. This is because the details of this structure cannot be properly distinguished from the surrounding tissue in the ultrasound image produced by the reflection of ultrasound waves without the contrast enhancing agent. Detection and observation of certain physiological and pathological conditions can be significantly improved by administering an ultrasound contrast agent to the organ or other structure of interest to enhance the contrast of the ultrasound image. In other cases, detection of the motion of the ultrasound contrast agent itself is particularly important. For example, a well-defined blood flow pattern known to arise from a particular cardiovascular abnormality is the administration of an ultrasound contrast agent into the blood stream and the blood flow or volume Can be identified only by observing any of the following.
超音波造影剤として有用な材料は、超音波の波が身体を通過し、そしてこれらの波が反射されて、医学的診断がなされる画像を生じる場合に、超音波の波に対する効果を有することによって機能する。異なる型の物質は、超音波の波に、異なる様式で、種々の程度の影響を及ぼす。さらに、コントラスト増強剤によってもたらされる特定の効果は、他の効果より容易に測定され、そして観察される。超音波造影剤のための理想的な組成物の選択において、超音波の波が身体を通過するときにこの超音波の波に対して最も劇的な効果を有する材料が好ましい。また、この超音波の波に対する効果は、容易に測定されるべきである。気体は、超音波造影剤として使用するのに好ましい媒体である。この気体は、界面活性剤によって安定化された気泡としてか、またはリポソームもしくは微粒子中に封入することによって、使用前に安定化される必要がある。超音波画像において認められ得る、以下の3つの主なコントラスト増強効果が存在する:後方散乱、ビームの減衰、および音波の速度差。 Materials useful as ultrasound contrast agents have an effect on ultrasound waves when the ultrasound waves pass through the body and are reflected to produce an image that is medically diagnosed. Function by. Different types of materials have different degrees of influence on the ultrasonic wave in different ways. Furthermore, certain effects produced by contrast enhancing agents are more easily measured and observed than other effects. In selecting an ideal composition for an ultrasound contrast agent, a material that has the most dramatic effect on the ultrasound wave as it passes through the body is preferred. Also, the effect on the ultrasonic wave should be easily measured. Gas is a preferred medium for use as an ultrasound contrast agent. This gas needs to be stabilized prior to use, either as bubbles stabilized by a surfactant or encapsulated in liposomes or microparticles. There are three main contrast enhancement effects that can be seen in ultrasound images: backscatter, beam attenuation, and acoustic velocity difference.
種々の天然のポリマーおよび合成ポリマーは、投与後により長く持続する超音波造影剤を作製する目的で、空気のような超音波造影剤を封入するために使用された。非特許文献1は、空気が充填された3ミクロンの合成ポリマー粒子を記載する。これらの粒子は、血漿中および適用された圧力下で安定であることが報告された。しかし、2.5MHzにおいて、それらのエコー輝度は、低かった。マイクロバブル懸濁物の別の型は、超音波処理したアルブミンから得られた。非特許文献2。Feinsteinは、インビトロで優れた安定性を有する、肺内外の通過に適した大きさであるマイクロバブルの調製を記載する。しかし、これらのマイクロバブルは、インビボにおいて短命であり、圧力下におけるそれらの不安定性に起因して、およそ数秒(1回の循環の経過(circulation pass)とほぼ等しい)の半減期を有する。非特許文献3;および非特許文献4。 A variety of natural and synthetic polymers have been used to encapsulate ultrasound contrast agents such as air in order to create longer lasting ultrasound contrast agents after administration. Non-Patent Document 1 describes 3 micron synthetic polymer particles filled with air. These particles were reported to be stable in plasma and under applied pressure. However, at 2.5 MHz, their echo brightness was low. Another type of microbubble suspension was obtained from sonicated albumin. Non-Patent Document 2. Feinstein describes the preparation of microbubbles that have excellent stability in vitro and are sized for passage through the lungs. However, these microbubbles are short-lived in vivo and have a half-life of approximately a few seconds (approximately equal to one cycle of circulation) due to their instability under pressure. Non-Patent Document 3; and Non-Patent Document 4.
ゼラチンに封入されたマイクロバブルがまた、Rasor Associates,Incによる特許文献1に記載された。これらは、ゼラチンを「合体させること(coalescing)」によって形成される。フッ素含有材料のシェル(shell)の中に封入された気体のマイクロバブルは、Molecular Biosystems,Incによる特許文献2に記載される。 Microbubbles encapsulated in gelatin have also been described in US Pat. No. 5,637,097 by Rasor Associates, Inc. These are formed by “coalsing” the gelatin. Gaseous microbubbles enclosed in a shell of fluorine-containing material are described in US Pat.
ガラクトースの微結晶によって安定化されたマイクロバブル(SHU 454およびSHU 508)がまた、Fritzchらによって報告された。非特許文献5;および非特許文献6。これらのマイクロバブルは、インビトロで最長15分間まで持続するが、インビトロでは20秒未満しか持続しない。非特許文献7;および非特許文献8。Schering Aktiengesellschaftによる特許文献3は、超音波画像化法のための、マイクロカプセル化した気体またはマイクロカプセル化した揮発性液体の調製および使用を開示し、これらのマイクロカプセルは、合成ポリマーまたは多糖類から形成される。Sinteticaによる特許文献4は、治療目的または診断目的のための、界面に析出したポリマーの膜によって囲まれた空気のマイクロバルーンまたは気体のマイクロバルーンを開示し、このポリマーは、宿主動物への注射のためか、または経口投与、直腸投与、もしくは尿道投与のための水性キャリア中に分散され得る。 Microbubbles (SHU 454 and SHU 508) stabilized by galactose microcrystals were also reported by Fritzch et al. Non-Patent Document 5; and Non-Patent Document 6. These microbubbles last up to 15 minutes in vitro but last less than 20 seconds in vitro. Non-Patent Document 7; and Non-Patent Document 8. U.S. Pat. No. 6,057,037 to Schering Aktiengesellschaft discloses the preparation and use of microencapsulated gases or microencapsulated volatile liquids for ultrasound imaging methods, these microcapsules being made from synthetic polymers or polysaccharides. It is formed. Sintetica, US Pat. No. 6,057,028 discloses an air microballoon or a gas microballoon surrounded by a polymer film deposited at the interface for therapeutic or diagnostic purposes, which polymer is injected into a host animal. Or can be dispersed in an aqueous carrier for oral, rectal, or urethral administration.
Delta Biotechnology Limitedによる特許文献5は、水性のタンパク質溶液を噴霧乾燥して球体の中に気体を捕捉する中空の球体を形成することによる、画像化に使用するための微粒子の調製を記載する。特許文献6は、ポリシアノアクリレートまたはポリエステルのシェルの中に含まれる気体から構成される、超音波結像のための微粒子の合成を記載する。特許文献7は、気体を含む共有結合したマトリックスを含有する微粒子の造影剤の製造を開示し、ここでこのマトリックスは、炭水化物である。Ungerに対する特許文献8、特許文献9および特許文献10は、超音波造影剤として使用するためのリポソームを記載し、これらのリポソームは、気体、気体前駆材料(例えば、pHによって活性化されるか、または光によって活性化される気体の前駆材料)、および液体または固体の他のコントラスト増強剤を含む。 U.S. Patent No. 6,057,049 by Delta Biotechnology Limited describes the preparation of microparticles for use in imaging by spray drying an aqueous protein solution to form hollow spheres that trap gas in the spheres. U.S. Patent No. 6,057,031 describes the synthesis of microparticles for ultrasound imaging composed of a gas contained in a polycyanoacrylate or polyester shell. U.S. Patent No. 6,057,031 discloses the preparation of a particulate contrast agent containing a covalently bonded matrix containing a gas, where the matrix is a carbohydrate. U.S. Pat. Nos. 5,099,637 and 5,037 to Unger describe liposomes for use as ultrasound contrast agents, which are activated by gases, gaseous precursor materials (e.g., pH, Or a gaseous precursor that is activated by light), and other contrast enhancing agents that are liquids or solids.
他の者は、封入される気体の効果を検討し、そして空気と比較して画像化を増強するフッ素化ガスの使用を示唆した。Quayに対する特許文献11は、超音波画像におけるコントラストを増強するための、ペルフルオロカーボンを含む薬剤の使用を開示する。これらの薬剤は、溶液中で長い寿命を示し、そして肺を横切るのに十分小さい、選択された気体の小さい気泡またはマイクロバブルから構成され、これらの薬剤は、心血管系および生命の維持に必要な他の器官の超音波画像化法におけるそれらの使用を可能にする。Braccoによる特許文献12は、血流中の圧力に対する曝露の際の、微小胞の崩壊を防止する、フッ素化炭化水素ガスの使用を開示する。Nycomedによる特許文献13は、溶液(例えば、タンパク質溶液)のコアセルベーションによって形成される、ペルフルオロカーボンを含む画像化のためのマイクロカプセルを開示する。Massachusetts Institute of Technologyによる特許文献14は、ポリエチレングリコール−ポリ(ラクチド−co−グリコリド)ブロックポリマーから形成され、その中にイメージング剤が封入された微粒子を開示し、これらの微粒子は、気体(例えば、空気およびペルフルオロカーボン)を含む。Sonus Pharmaceuticals,Inc.による特許文献15に記載されるように、固体および液体が音波を同様の程度反射する一方で、気体は、より効率的であることが公知であり、そして超音波造影剤として使用するのに好ましい媒体である。実際に、特許文献15の実施例12に示されるように、タンパク質のマイクロカプセルは、ミニ豚(mini−pig)に投与した場合に、安全性の問題(および有効性の課題)を生じるとして拒絶された。特許文献16および特許文献17の両方は、合成ポリマーシェル中のペルフルオロカーボンガスを使用してコントラストを増強する方法を記載する。特許文献18は、多孔性ポリマー微粒子を作製する方法を記載し、この微粒子はエコー輝度を増加させるためにこのポリマー中に組み込まれる疎水性因子を有する。 Others have examined the effects of encapsulated gas and have suggested the use of fluorinated gases to enhance imaging compared to air. U.S. Patent No. 6,053,836 to Quay discloses the use of agents containing perfluorocarbons to enhance contrast in ultrasound images. These drugs are composed of small bubbles or microbubbles of selected gases that are long-lived in solution and small enough to cross the lungs, and these drugs are necessary for cardiovascular and life support Enabling their use in ultrasound imaging of other organs. U.S. Patent No. 6,057,017 to Bracco discloses the use of fluorinated hydrocarbon gas to prevent microvesicles from collapsing upon exposure to pressure in the bloodstream. Nycomed, US Pat. No. 6,057,031, discloses microcapsules for imaging containing perfluorocarbons formed by coacervation of solutions (eg, protein solutions). U.S. Patent No. 6,057,049 by Massachusetts Institute of Technology discloses microparticles formed from a polyethylene glycol-poly (lactide-co-glycolide) block polymer in which an imaging agent is encapsulated, wherein these microparticles are gaseous (e.g., Air and perfluorocarbon). Sonus Pharmaceuticals, Inc. While solids and liquids reflect sound waves to a similar extent, gas is known to be more efficient and is preferred for use as an ultrasound contrast agent, as described in US Pat. It is a medium. In fact, as shown in Example 12 of Patent Document 15, protein microcapsules are rejected as causing safety problems (and efficacy problems) when administered to mini-pigs. It was done. Both U.S. Pat. Nos. 6,057,086 and 5,047, describe methods for enhancing contrast using perfluorocarbon gas in a synthetic polymer shell. U.S. Patent No. 6,057,034 describes a method of making porous polymer microparticles, which have a hydrophobic factor incorporated into the polymer to increase echo brightness.
数種の超音波造影剤は、米国または欧州のいずれかにおいて、非常に制限された心臓の適用について認可された。OPTISON(登録商標)(Amersham、Mallinkrodt)は、気体のオクタフルオロプロパンを含む、熱変性したヒトアルブミンのマイクロカプセルから構成される。各1mLのミクロスフェア懸濁物は、2ミクロン〜4.5ミクロンのサイズ範囲の平均直径および220μgのオクタフルオロプロパンを有する、5×108個〜8×108個のミクロスフェアを含む。これらのミクロスフェアは、心筋の血流評価については認可されず、そして心室の増強についてのみ認可された。高いボーラス用量(5mLの懸濁物または1100μgのオクタフルオロプロパン)において、心室の増強は、最長で5分間まで持続する。 Several ultrasound contrast agents have been approved for very limited cardiac applications in either the US or Europe. OPTSON® (Amersham, Mallinkrodt) is composed of microcapsules of heat-denatured human albumin containing gaseous octafluoropropane. Each 1 mL microsphere suspension contains 5 × 10 8 to 8 × 10 8 microspheres with an average diameter in the 2 micron to 4.5 micron size range and 220 μg octafluoropropane. These microspheres were not approved for myocardial blood flow assessment and were only approved for ventricular augmentation. At high bolus doses (5 mL suspension or 1100 μg octafluoropropane) ventricular enhancement lasts up to 5 minutes.
DEFINITY(登録商標)(Bristol Myers Medical Imaging)は、オクタフルオロプロパンを含む脂質のミクロスフェアからなり、この脂質のシェルは、リン脂質DPPA、DPPC、およびmPEG−DPPEから構成される。各1mLの懸濁物は、1.1ミクロン〜3.3ミクロンのサイズ範囲の平均直径および1100μgのオクタフルオロプロパンを有する1.2×1010個の微粒子を含む。この薬剤は、心室の増強についてのみ認可され、そして心筋の血流評価については認可されていない。700μL(70kgの人間に対する)のボーラス用量または5133μgの気体において、この薬剤は、約3.4分間の心室における増強の持続時間を有する。 DEFINITY® (Bristol Myers Medical Imaging) consists of lipid microspheres containing octafluoropropane, the lipid shell being composed of phospholipids DPPA, DPPC, and mPEG-DPPE. Each 1 mL suspension contains 1.2 × 10 10 microparticles with an average diameter in the 1.1 micron to 3.3 micron size range and 1100 μg octafluoropropane. This drug is only approved for ventricular augmentation and not for myocardial blood flow assessment. At a bolus dose of 700 μL (for a 70 kg person) or 5133 μg of gas, the drug has a duration of augmentation in the ventricle of about 3.4 minutes.
IMAGENT(登録商標)(Photogen Inc.)は、ペルフルオロヘキサンを含む脂質のミクロスフェアからなり、この脂質のシェルは、リン脂質(DMPC)から構成される。各1mLの懸濁物は、3ミクロン未満の平均直径および92μgのペルフルオロヘキサンを有する1.4×109個の微粒子を含む。この薬剤は、心室の増強についてのみ認可され、そして心筋の血流評価については認可されていない。0.43mL(70kgの人間に対する)のボーラス用量または40μgの気体において、この薬剤は、約2.6分間の心室における増強の平均持続時間を有する。 IMAGEENT® (Photogen Inc.) consists of lipid microspheres containing perfluorohexane, and the lipid shell is composed of phospholipids (DMPC). Each 1 mL suspension contains 1.4 × 10 9 microparticles with an average diameter of less than 3 microns and 92 μg perfluorohexane. This drug is only approved for ventricular augmentation and not for myocardial blood flow assessment. At a bolus dose of 0.43 mL (for a 70 kg person) or 40 μg of gas, the drug has an average duration of enhancement in the ventricle of about 2.6 minutes.
全ての場合において、これらの市販の薬剤は、制限された有用性を有し、心室の増強以外の適用について認可されておらず、そして5分間以下の期間持続する心室における画像増強の平均持続時間を提供する。心血管系(特に、心筋および心室)の増強された画像を、長い持続期間で可能にする市販の超音波造影剤は、存在しない。ボーラスまたは短時間の注入として投与した場合、先行技術に記載された薬剤は、心臓の完全な検査を実施するのに必要とされる時間の量よりかなり短い時間持続する心筋の画像を生じる。代表的に、先行技術の薬剤は、心筋に対して1分間をはるかに下回って持続する画像を提供する。心筋において1分間を超えるか、そして/または心室において5分間より長い、増強された画像の持続時間を提供し得る薬剤が、所望される。
したがって、本発明の目的は、特に、心臓の適用について、増強された画像および長い持続時間の画像を提供する微粒子を含む投薬処方物を提供することである。 Accordingly, it is an object of the present invention to provide a dosage formulation comprising microparticles that provides enhanced and long duration images, particularly for cardiac applications.
本発明の別の目的は、超音波画像化技術に使用する微粒子を含む投薬処方物を投与するためのキットを提供することである。 Another object of the present invention is to provide a kit for administering a dosage formulation containing microparticles for use in ultrasound imaging techniques.
(発明の要旨)
臨床研究が行われ、そしてポリマー微粒子を使用して顕著に増強された長い持続時間の画像を提供する、特定の投薬処方物が開発された。このポリマー微粒子は、その中に組み込まれるペルフルオロカーボンガスを有する。この投薬処方物は、代表的に、1用量、2用量、または最大で5用量まで(最も好ましくは、1用量または2用量)の、生体適合性ポリマーから形成される微粒子を含有し、これらの微粒子は、好ましくはこのポリマー中に組み込まれる脂質を含有し、そして体温において気体であるペルフルオロカーボンを含む。これらの微粒子は、心室において5分間より長く、そして/または心筋において1分間より長く超音波画像化法を増強するのに有効な用量であり、かつ体重1kgあたり0.025mg〜8.0mgの範囲の微粒子の用量で患者に投与される。好ましくは、患者に投与される用量は、体重1kgあたり0.05mg〜4.0mgの範囲の微粒子である。好ましい実施形態において、超音波画像化法は、心室において9分間より長く増強されるか、そして/または心筋において2分間より長く増強される。
(Summary of the Invention)
Clinical studies have been conducted and specific dosage formulations have been developed that provide a significantly enhanced long duration image using polymer microparticles. The polymer particulate has a perfluorocarbon gas incorporated therein. This dosage formulation typically contains 1 dose, 2 doses, or up to 5 doses (most preferably 1 dose or 2 doses) of microparticles formed from a biocompatible polymer, and these The microparticles preferably contain lipids incorporated into the polymer and include perfluorocarbons that are gaseous at body temperature. These microparticles are doses effective to enhance ultrasound imaging for longer than 5 minutes in the ventricle and / or longer than 1 minute in the myocardium, and range from 0.025 mg to 8.0 mg per kg body weight. Are administered to the patient at a dose of microparticles. Preferably, the dose administered to a patient is microparticles ranging from 0.05 mg to 4.0 mg per kg body weight. In a preferred embodiment, the ultrasound imaging method is enhanced for more than 9 minutes in the ventricle and / or is enhanced for more than 2 minutes in the myocardium.
代表的に、上記投薬処方物は、バイアルまたはシリンジ中に提供される。代表的な処方物において、この投薬処方物は、使用する前に滅菌水を用いて再構成される乾燥粉末の形態であり、この投薬処方物は、上記微粒子の等浸透圧懸濁物または等張懸濁物を得るために、この乾燥粉末のバイアルまたはシリンジに滅菌水を添加し、そして振盪することによって再構成される。この投薬処方物の好ましい実施形態において、その懸濁物は、懸濁物の1mLあたり1.0×109個〜3.5×109個の微粒子、または懸濁物の1mLあたり25mg〜50mgの微粒子を含み、最も好ましくは、懸濁物の1mLあたり1.5×109個〜2.8×109個の微粒子、または懸濁物の1mLあたり30mg〜45mgの微粒子を含む懸濁物を生じる濃度を有する。好ましい実施形態において、これらの微粒子は、8ミクロン未満の平均粒子サイズを有し、最も好ましくは1.8ミクロン〜3.0ミクロンの平均粒子サイズを有する。 Typically, the dosage formulation is provided in a vial or syringe. In a typical formulation, the dosage formulation is in the form of a dry powder that is reconstituted with sterile water prior to use, the dosage formulation comprising an isotonic suspension or the like of the microparticles. To obtain a tonic suspension, sterile water is added to the dry powder vial or syringe and reconstituted by shaking. In a preferred embodiment of this dosage formulation, the suspension is from 1.0 × 10 9 to 3.5 × 10 9 microparticles per mL of suspension, or 25 mg to 50 mg per mL of suspension. Of microparticles, most preferably 1.5 × 10 9 to 2.8 × 10 9 microparticles per mL of suspension, or a suspension containing 30 mg to 45 mg microparticles per mL of suspension Has a concentration that produces In preferred embodiments, these microparticles have an average particle size of less than 8 microns, and most preferably have an average particle size of 1.8 microns to 3.0 microns.
最も好ましい実施形態において、上記気体は、CF4、C2F4、C2F6、C3F6、C3F8、C4F8、C4F10、またはSF6である。好ましい実施形態において、気体は、微粒子懸濁物の投与容量の1mLあたり、75μg〜500μgとの間の量で提供されるn−ペルフルオロブタン(C4F10)であり;好ましくは、このn−ペルフルオロブタンは、微粒子懸濁物の投与容量の1mLあたり、100μg〜400μgとの間の量で提供され、そして最も好ましくは微粒子懸濁物の投与容量の1mLあたり、150μg〜350μgとの間の量で提供されるか;またはこの気体は、微粒子懸濁物の投与容量の1mLあたり、75μg〜375μgとの間の量(最も好ましくは、微粒子懸濁物の投与容量の1mLあたり、120μgと300μgとの間の量)で提供されるn−オクタフルオロプロパンである。 In the most preferred embodiment, the gas is CF 4 , C 2 F 4 , C 2 F 6 , C 3 F 6 , C 3 F 8 , C 4 F 8 , C 4 F 10 , or SF 6 . In a preferred embodiment, the gas is n-perfluorobutane (C 4 F 10 ) provided in an amount between 75 μg and 500 μg per mL of dosage volume of the microparticle suspension; Perfluorobutane is provided in an amount between 100 μg and 400 μg per mL of dosage volume of the microparticle suspension, and most preferably in an amount between 150 μg and 350 μg per mL of dosage volume of the microparticle suspension. Or the gas is present in an amount between 75 μg and 375 μg per mL of dosage volume of the microparticle suspension (most preferably 120 μg and 300 μg per mL of dosage volume of the microparticle suspension. N-octafluoropropane provided in an amount between
最も好ましい実施形態において、上記微粒子は、合成ポリマー(例えば、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、およびポリ(乳酸−co−グリコール酸)、ポリグリコリド、ポリラクチド、およびポリ(ラクチド−co−グリコリド)が挙げられるポリ(ヒドロキシ酸)、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリエチレンおよびポリプロピレンのようなポリアルキレン、ポリ(エチレングリコール)のようなポリアルキレングリコール、ポリ(エチレンオキシド)ポリビニルアルコールのようなポリアルキレンオキシド、ポリ(吉草酸)、およびポリ(ラクチド−co−カプロラクトン)、ならびにそれらの誘導体、コポリマーおよびブレンド)から形成され、そして0.01%と30%との間の割合(脂質の重量/ポリマーの重量)でこのポリマーに組み込まれる疎水性化合物(最も好ましくは、0.01%と30%との間の割合(脂質の重量/ポリマーの重量)でこのポリマーに組み込まれる脂質)を含む。特に好ましい実施形態において、この脂質は、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC)、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、ジペンタデカノイルホスファチジルコリン(DPDPC)、ジラウロイルホスファチジルコリン(DLPC)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジアラキドイルホスファチジルコリン(DAPC)、ジベヘノイルホスファチジルコリン(DBPC)、ジトリコサノイルホスファチジルコリン(ditricosanoylphosphatidylcholine)(DTPC)、ジリグノセロイルファチジルコリン(dilignoceroylphatidylcholine)(DLGPC);またはホスファチジルエタノールアミンである。 In most preferred embodiments, the microparticles are synthetic polymers (eg, poly (lactic acid), poly (glycolic acid), and poly (lactic acid-co-glycolic acid), polyglycolide, polylactide, and poly (lactide-co-glycolide). Of poly (hydroxy acids), polyanhydrides, polyorthoesters, polyamides, polycarbonates, polyalkylenes such as polyethylene and polypropylene, polyalkylene glycols such as poly (ethylene glycol), poly (ethylene oxide) polyvinyl alcohol Such as polyalkylene oxides, poly (valeric acid), and poly (lactide-co-caprolactone), and their derivatives, copolymers and blends) and a proportion between 0.01% and 30% (fat (Weight of polymer) / hydrophobic compound incorporated into the polymer (most preferably, lipid incorporated into the polymer at a ratio between 0.01% and 30% (weight of lipid / weight of polymer)) including. In particularly preferred embodiments, the lipid comprises dioleoylphosphatidylcholine (DOPC), dimyristoyl phosphatidylcholine (DMPC), dipentadecanoyl phosphatidylcholine (DPDPC), dilauroyl phosphatidylcholine (DLPC), dipalmitoyl phosphatidylcholine (DPPC), distearoyl. Phosphatidylcholine (DSPC), diarachidoylphosphatidylcholine (DAPC), dibehenoylphosphatidylcholine (DBPC), ditricosanoylphosphatidylcholine (DTPC), dilignocelloylfatidylcholine (dilignphosine) It is Jill ethanol amine.
最も好ましくは、上記微粒子中の合成ポリマーは、50:50(すなわち、1:1)のラクチド対グリコリドの比および20,000Da〜4,0000Daの範囲の重量平均分子量を有するポリ(ラクチド−co−グリコリド)であり、この微粒子中の疎水性化合物は、5%と6.6%との間の割合(DAPCの重量/ポリマーの重量)で存在するDAPCである。 Most preferably, the synthetic polymer in the microparticles is a poly (lactide-co-) having a 50:50 (ie, 1: 1) lactide to glycolide ratio and a weight average molecular weight in the range of 20,000 Da to 4,000 Da. Glycolide) and the hydrophobic compound in the microparticle is DAPC present in a proportion between 5% and 6.6% (DAPC weight / polymer weight).
上記投薬処方物は、微粒子を含む乾燥粉末のバイアルまたはシリンジとして提供されても、この微粒子を再懸濁するための溶液を備えるキット中に提供されてもよい。代表的に、乾燥粉末のバイアルまたはシリンジはまた、再構成後に溶液を等浸透圧であるかまたは等張にするために、賦形剤(例えば、糖類または塩類)を備える。その後、この投薬処方物は、注射によって、ボーラスまたは最長で30分間までの期間にわたる注射のいずれかとして、画像化される患者に投与される。 The dosage formulation may be provided as a dry powder vial or syringe containing the microparticles or in a kit with a solution for resuspending the microparticles. Typically, dry powder vials or syringes also include excipients (eg, sugars or salts) to make the solution isotonic or isotonic after reconstitution. This dosage formulation is then administered to the patient to be imaged by injection, either as a bolus or an injection over a period of up to 30 minutes.
上記微粒子は、超音波画像化法、磁気共鳴画像法、透視検査、X線、およびコンピュータ連動断層撮影が挙げられる種々の診断的な画像化手順において有用である。この微粒子は、心臓学の用途(例えば、心筋の血流評価および心室の増強)についての臨床試験において試験された。 The microparticles are useful in a variety of diagnostic imaging procedures including ultrasound imaging, magnetic resonance imaging, fluoroscopy, x-ray, and computer linked tomography. The microparticles were tested in clinical trials for cardiology applications such as myocardial blood flow assessment and ventricular enhancement.
(発明の詳細な説明)
超音波画像化法のための改良された方法、微粒子、キット、および投薬処方物は、本明細書中に記載される。この微粒子は、種々の診断的な超音波画像化法の用途(特に、超音波手順(例えば、血管の画像化ならびに心筋の血流評価、心筋の血液量評価および心室の増強のような心エコー検査))において有用である。
(Detailed description of the invention)
Improved methods, microparticles, kits, and dosage formulations for ultrasound imaging methods are described herein. The microparticles can be used in various diagnostic ultrasound imaging applications (especially ultrasound procedures such as blood vessel imaging and myocardial blood flow assessment, myocardial blood volume assessment and ventricular enhancement). Useful in inspection)).
(I.定義)
一般に本明細書中で使用される場合、用語「微粒子」は、特に明記されない限り、「ミクロスフェア」および「マイクロカプセル」、ならびに他の微粒子を含む。微粒子は、形が球状であっても、球状でなくてもよい。「マイクロカプセル」は、気体のコア(core)を取り囲む外側のポリマーシェルを有する微粒子として、本明細書中で定義される。本明細書中で定義される場合、「ミクロスフェア」は、中実のポリマー球体、または気体によって満たされるポリマー全体わたるポア(pore)によって形成される、ハニカム構造もしくはスポンジ様構造を有する多孔性球体であり得る。いくつかのミクロスフェアは、ポリマーシェル全体にわたるポアによって形成される、ハニカム構造またはスポンジ様構造を有する外側のポリマーシェルを含み得、そしてこれらのポアは、気体によって満たされる。この型のミクロスフェアに関して、この外側のポリマーシェルは、気体の内部コアを取り囲む。
(I. Definition)
In general, as used herein, the term “microparticle” includes “microspheres” and “microcapsules”, as well as other microparticles, unless otherwise specified. The fine particles may be spherical or non-spherical. A “microcapsule” is defined herein as a microparticle having an outer polymer shell surrounding a gas core. As defined herein, “microspheres” are porous spheres having a honeycomb or sponge-like structure formed by solid polymer spheres or pores throughout the polymer filled with gas. It can be. Some microspheres may include an outer polymer shell having a honeycomb or sponge-like structure formed by pores throughout the polymer shell, and these pores are filled with a gas. For this type of microsphere, this outer polymer shell surrounds the gas inner core.
一般に本明細書中で使用される場合、用語「投薬量」および「用量」は、1回に与えられる物質の量または所望の診断効果またはコントラスト効果を生じるのに必要とされる物質の量をいうために、同意語として使用される。 In general, as used herein, the terms “dosage” and “dose” refer to the amount of a substance given at one time or the amount of substance required to produce the desired diagnostic or contrast effect. It is used as a synonym for that purpose.
本明細書中で使用される場合、用語「投薬処方物」とは、所望の診断効果またはコントラスト効果を生じるのに必要とされる物質の1つ以上の投薬量を含む、バイアルまたは他の容器(例えば、シリンジ)をいう。 As used herein, the term “dosage formulation” refers to a vial or other container that contains one or more dosages of a substance required to produce the desired diagnostic or contrast effect. (For example, syringe).
一般に本明細書中で使用される場合、「患者の領域」とは、患者の特定の範囲または部分をいう。いくつかの例において、「患者の領域」とは、患者全体にわたる範囲をいう。このような領域の例は、肺領域、胃腸領域、心血管領域(心筋組織または心筋(myocardium)(すなわち、心筋(heart muscle))、心室、心房、弁の機能を含む)、腎領域および他の身体の領域、組織、器官などであり、これらとしては、脈管系および循環系、ならびに癌性組織を含む患部組織が挙げられる。「患者の領域」としては、例えば、診断的な画像化によって画像化される領域が挙げられる。この「患者の領域」は、好ましくは内部であるが、外部であってもよい。 In general, as used herein, “patient area” refers to a specific area or portion of a patient. In some examples, “patient area” refers to a range that spans the entire patient. Examples of such regions include lung region, gastrointestinal region, cardiovascular region (including myocardial tissue or myocardium (ie, heart muscle, ventricle, atrium, valve function), kidney region and others Body regions, tissues, organs, and the like, including vascular and circulatory systems, and affected tissues including cancerous tissues. Examples of the “patient region” include a region imaged by diagnostic imaging. This “patient area” is preferably internal, but may be external.
一般に本明細書中で使用される場合、「脈管構造」は、血管(動脈、静脈、毛細管などが挙げられる)を示す。 In general, as used herein, “vasculature” refers to blood vessels, including arteries, veins, capillaries and the like.
一般に本明細書中で使用される場合、「胃腸領域」は、食道、胃、小腸および大腸、ならびに直腸によって定義される領域を含む。 In general, as used herein, “gastrointestinal region” includes the region defined by the esophagus, stomach, small and large intestines, and rectum.
一般に本明細書中で使用される場合、「腎領域」とは、腎臓、および直接腎臓に通じ、そして直接腎臓から導出される脈管系によって規定される領域をいい、そしてこの領域は、腹大動脈を含む。 In general, as used herein, “renal region” refers to the region defined by the vasculature that directly leads to and is derived from the kidney and directly from the kidney, and this region is the abdominal region. Including the aorta.
一般に本明細書中で使用される場合、「標的化される領域」および「標的領域」は、薬剤の送達が所望される患者の領域をいうために、交換可能に使用される。 In general, as used herein, “targeted area” and “target area” are used interchangeably to refer to an area of a patient where delivery of a drug is desired.
一般に本明細書中で使用される場合、「画像化される領域」および「画像化領域」は、画像化が所望される患者の領域をいうために、交換可能に使用される。 In general, as used herein, “region to be imaged” and “imaging region” are used interchangeably to refer to a region of a patient in which imaging is desired.
一般に本明細書中で使用される場合、「心室の血流または心室(ventricular chamber)の増強」とは、1回以上の心周期において心室(ventricles of heart)を通る血液の流れをいう。 In general, as used herein, “enhancing ventricular blood flow or ventricular chamber” refers to the flow of blood through the ventricles in one or more cardiac cycles.
一般に本明細書中で使用される場合、「心房の血流」とは、1回以上の心周期において心房を通る血液の流れをいう。 In general, as used herein, “atrial blood flow” refers to the flow of blood through the atrium in one or more cardiac cycles.
一般に本明細書中で使用される場合、「心筋の血流」とは、1回以上の心周期における、心臓の血管を含む、心筋(heart muscle)または心筋(myocardium)の脈管構造中の血液の流れをいう。 In general, as used herein, “myocardial blood flow” means in the vasculature of the heart muscle or myocardium, including the blood vessels of the heart, in one or more cardiac cycles. Refers to blood flow.
一般に本明細書中で使用される場合、「心筋の血液量」とは、心筋(heart muscle)または心筋(myocardium)の脈管構造中の血液の容量をいう。 In general, as used herein, “myocardial blood volume” refers to the volume of blood in the heart muscle or myocardium vasculature.
一般に本明細書中で使用される場合、「心周期」とは、心臓の完結した収縮性の期間をいい、そしてこの期間は、拡張期および収縮期の両方を含む。 In general, as used herein, the “cardiac cycle” refers to the complete contractile period of the heart, and this period includes both diastole and systole.
一般に本明細書中で使用される場合、「増加した輝度」とは、超音波造影剤を用いずに得られた画像と比較した画像の輝度の増加をいう。 In general, as used herein, “increased brightness” refers to an increase in brightness of an image compared to an image obtained without using an ultrasound contrast agent.
一般に本明細書中で使用される場合、「増強された画像」とは、超音波造影剤を用いずに得られた画像に対して、増加した輝度を有する画像をいう。 In general, as used herein, “enhanced image” refers to an image having increased brightness relative to an image obtained without the use of an ultrasound contrast agent.
一般に本明細書中で使用される場合、「持続時間」とは、増加した輝度の画像が検出され得る総時間をいう。 In general, as used herein, “duration” refers to the total time during which an image with increased brightness can be detected.
一般に本明細書中で使用される場合、「冠血管拡張薬」とは、患者に投与した場合に心血管領域の脈管構造の拡張を引き起こす生物活性因子(例えば、ジピリダモールまたはアデノシン)をいう。 In general, as used herein, a “coronary vasodilator” refers to a bioactive factor (eg, dipyridamole or adenosine) that, when administered to a patient, causes dilation of the cardiovascular vasculature.
(II.微粒子)
好ましい実施形態において、上記微粒子は、ポリマー、脂質およびペルフルオロカーボンを含む。微粒子は、ミクロスフェアおよびマイクロカプセルの両方で構成されても、ミクロスフェアのみまたはマイクロカプセルのみから構成されてもよい。
(II. Fine particles)
In a preferred embodiment, the microparticle includes a polymer, a lipid, and a perfluorocarbon. The microparticles may be composed of both microspheres and microcapsules, or may be composed of only microspheres or microcapsules.
(ポリマー)
好ましい実施形態において、上記微粒子は、合成ポリマーから形成される。合成ポリマーは、生体適合性であり、そして生物学的材料によって汚染されていない微粒子をもたらす。さらに、合成ポリマーは、インビトロおよびインビボの両方でのより再現性のある合成および分解に起因して好ましい。このポリマーは、インビボの安定性に必要とされる時間(すなわち、画像化が所望される部位に分布するために必要とされる時間)、および画像化するために必要とされる時間に基づいて選択される。合成ポリマーは、異なる性質を有する微粒子を生成する(例えば、分子量および/または官能基を変化させる)ために改変され得る。
(polymer)
In a preferred embodiment, the microparticles are formed from a synthetic polymer. Synthetic polymers result in microparticles that are biocompatible and not contaminated with biological material. In addition, synthetic polymers are preferred due to more reproducible synthesis and degradation both in vitro and in vivo. This polymer is based on the time required for in vivo stability (ie, the time required to distribute to the site where imaging is desired) and the time required to image. Selected. Synthetic polymers can be modified to produce microparticles with different properties (eg, changing molecular weight and / or functional groups).
代表的な合成ポリマーは、以下である:ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、およびポリ(乳酸−co−グリコール酸)、ポリグリコリド、ポリラクチド、およびポリ(ラクチド−co−グリコリド)コポリマーのようなポリ(ヒドロキシ酸)ならびにブレンド、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリエチレンおよびポリプロピレンのようなポリアルキレン、ポリ(エチレングリコール)のようなポリアルキレングリコール、ポリ(エチレンオキシド)ポリビニルアルコールのようなポリアルキレンオキシド、ポリ(吉草酸)、およびポリ(ラクチド−co−カプロラクトン)、ならびにそれらの誘導体、コポリマーおよびブレンド。本明細書中で使用される場合、「誘導体」は、化学基(例えば、アルキル、アルキレン)の置換および付加、水酸化、酸化、ならびに当業者によって慣用的になされる他の改変を有するポリマーを含む。 Exemplary synthetic polymers are: poly (lactic acid), poly (glycolic acid), and poly (lactic acid-co-glycolic acid), polyglycolide, polylactide, and poly (lactide-co-glycolide) copolymers Poly (hydroxy acids) and blends, polyanhydrides, polyorthoesters, polyamides, polycarbonates, polyalkylenes such as polyethylene and polypropylene, polyalkylene glycols such as poly (ethylene glycol), poly (ethylene oxide) polyvinyl alcohol and the like Polyalkylene oxides, poly (valeric acid), and poly (lactide-co-caprolactone), and their derivatives, copolymers and blends. As used herein, a “derivative” refers to a polymer having substitution and addition of chemical groups (eg, alkyl, alkylene), hydroxylation, oxidation, and other modifications routinely made by those skilled in the art. Including.
好ましい生分解性ポリマーの例としては、ヒドロキシ酸(例えば、乳酸およびグリコール酸)のポリマー、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)、PEGとのコポリマー、ポリ無水物、ポリ(オルト)エステル、ポリウレタン、ポリ(酪酸)、ポリ(吉草酸)、ポリ(ラクチド−co−カプロラクトン)、ならびにそれらのブレンドおよびコポリマーが挙げられる。最も好ましいポリマーは、50:50(すなわち、1:1)のラクチド対グリコリドの比のポリ(ラクチド−co−グリコリド)であり、そしてこのポリマーは、20,000Da〜4,0000Daの範囲の重量平均分子量を有する。このポリマーの重量平均分子量(Mw)は、個々のポリマー鎖の分布範囲内で、所定の分子量を有する分子の質量に基づいて計算された平均分子量である。Mwは、ゲル濾過クロマトグラフィー(GPC)を使用して決定され得る。 Examples of preferred biodegradable polymers include polymers of hydroxy acids (eg, lactic acid and glycolic acid), polylactide, polyglycolide, poly (lactide-co-glycolide), copolymers with PEG, polyanhydrides, poly (ortho) Esters, polyurethanes, poly (butyric acid), poly (valeric acid), poly (lactide-co-caprolactone), and blends and copolymers thereof. The most preferred polymer is poly (lactide-co-glycolide) in a 50:50 (ie, 1: 1) lactide to glycolide ratio, and the polymer has a weight average in the range of 20,000 Da to 4,000 Da. Has a molecular weight. The weight average molecular weight (M w ) of this polymer is an average molecular weight calculated based on the mass of molecules having a predetermined molecular weight within the distribution range of individual polymer chains. M w can be determined using gel filtration chromatography (GPC).
(疎水性化合物)
好ましい実施形態において、上記ポリマーは、米国特許第5,837,221号に記載されるような疎水性化合物を含む。一般的に、疎水性である脂質のような化合物を、ポリマー内に有効量で組み込むことは、微粒子による水の透過および/または取り込みを制限し、したがって微粒子からの気体の損失を制限する。このことは、脂質、合成ポリマーおよびその中に封入された気体(特に、ペルフルオロカーボンのようなフッ素化ガス)を含む微粒子によって提供される、増強された画像化の持続時間を増加させるのに有効である。上記ポリマー微粒子の内側の気体を安定化するために使用され得る脂質としては、以下の脂質の分類が挙げられるが、これらに限定されない:脂肪酸および誘導体、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド、リン脂質、スフィンゴ脂質、コレステロールおよびステロイド誘導体、テルペンならびにビタミン。
(Hydrophobic compound)
In a preferred embodiment, the polymer comprises a hydrophobic compound as described in US Pat. No. 5,837,221. In general, incorporating a compound such as a lipid that is hydrophobic in an effective amount within a polymer limits water permeation and / or uptake by the microparticles, and thus limits gas loss from the microparticles. This is effective to increase the duration of enhanced imaging provided by microparticles containing lipids, synthetic polymers and gases encapsulated therein (especially fluorinated gases such as perfluorocarbons). It is. Lipids that can be used to stabilize the gas inside the polymer microparticles include, but are not limited to, the following classifications of lipids: fatty acids and derivatives, monoglycerides, diglycerides and triglycerides, phospholipids, sphingolipids , Cholesterol and steroid derivatives, terpenes and vitamins.
脂肪酸およびその誘導体としては、飽和脂肪酸および不飽和脂肪酸、奇数鎖脂肪酸および偶数鎖脂肪酸、シス異性体およびトランス異性体、ならびにアルコール、エステル、無水物、ヒドロキシ脂肪酸およびプロスタグランジンを含む脂肪酸誘導体が挙げられ得るが、これらに限定されない。使用され得る飽和脂肪酸および不飽和脂肪酸としては、12個と22個との間の炭素原子を有する、直鎖形態または分枝形態のいずれかである分子が挙げられるが、これらに限定されない。使用され得る飽和脂肪酸の例としては、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、およびステアリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。使用され得る不飽和脂肪酸の例としては、ラウリン酸、フィゼテリン酸(physeteric acid)、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、ペトロセリン酸、およびオレイン酸が挙げられるが、これらに限定されない。使用され得る分枝脂肪酸の例としては、イソラウリン酸、イソミリスチン酸、イソパルミチン酸、およびイソステアリン酸ならびにイソプレノイドが挙げられるが、これらに限定されない。脂肪酸誘導体としては、12−(((7’−ジエチルアミノクマリン−3−イル)カルボニル)メチルアミノ)−オクタデカン酸;N−[12−(((7’ジエチルアミノクマリン−3−イル)カルボニル)メチル−アミノ)オクタデカノイル]−2−アミノパルミチン酸、Nスクシニル−ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンおよびパルミトイル−ホモシステイン;ならびに/またはそれらの組み合わせが挙げられる。使用され得るモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドまたはそれらの誘導体としては、6個と24個との間の炭素原子の間の脂肪酸または脂肪酸混合物を有する分子、ジガラクトシルジグリセリド、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロール;1,2−ジパルミトイル−sn−3スクシニルグリセロール;および1,3−ジパルミトイル−2−スクシニルグリセロールが挙げられるが、これらに限定されない。 Fatty acids and derivatives thereof include saturated and unsaturated fatty acids, odd and even chain fatty acids, cis and trans isomers, and fatty acid derivatives including alcohols, esters, anhydrides, hydroxy fatty acids and prostaglandins. Can be, but is not limited to. Saturated and unsaturated fatty acids that may be used include, but are not limited to, molecules having either 12 or 22 carbon atoms, either in linear or branched form. Examples of saturated fatty acids that can be used include, but are not limited to, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, and stearic acid. Examples of unsaturated fatty acids that can be used include, but are not limited to, lauric acid, physeteric acid, myristoleic acid, palmitoleic acid, petroceric acid, and oleic acid. Examples of branched fatty acids that can be used include, but are not limited to, isolauric acid, isomyristinic acid, isopalmitic acid, and isostearic acid and isoprenoids. Examples of fatty acid derivatives include 12-(((7′-diethylaminocoumarin-3-yl) carbonyl) methylamino) -octadecanoic acid; N- [12-(((7′diethylaminocoumarin-3-yl) carbonyl) methyl- Amino) octadecanoyl] -2-aminopalmitic acid, N-succinyl-dioleoylphosphatidylethanolamine and palmitoyl-homocysteine; and / or combinations thereof. Monoglycerides, diglycerides and triglycerides which can be used or their derivatives include molecules having fatty acids or fatty acid mixtures between between 6 and 24 carbon atoms, digalactosyl diglycerides, 1,2-dioleoyl-sn-glycerol 1,2-dipalmitoyl-sn-3 succinylglycerol; and 1,3-dipalmitoyl-2-succinylglycerol; but are not limited to these.
使用され得るリン脂質としては、ホスファチジン酸、飽和および不飽和の脂質の両方を含むホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジル誘導体、カルジオリピン、およびβ−アシル−アルキルリン脂質が挙げられるが、これらに限定されない。リン脂質の例としては、ホスファチジルコリン(例えば、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC)、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、ジペンタデカノイルホスファチジルコリン(DPDPC)、ジラウロイルホスファチジルコリン(DLPC)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、ジアラキドイルホスファチジルコリン(DAPC)、ジベヘノイルホスファチジルコリン(DBPC)、ジトリコサノイルホスファチジルコリン(DTPC)、ジリグノセロイルファチジルコリン(DLPC));およびホスファチジルエタノールアミン(例えば、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンまたは1−ヘキサデシル−2−パルミトイルグリセロホスホエタノールアミン)が挙げられるが、これらに限定されない。非対称なアシル鎖(例えば、6個の炭素の1つのアシル鎖および12個の炭素の別のアシル鎖を有する)を有する合成リン脂質がまた、使用され得る。 Phospholipids that can be used include phosphatidic acid, phosphatidylcholine including both saturated and unsaturated lipids, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol, lysophosphatidyl derivatives, cardiolipin, and β-acyl-alkylphospholipids However, it is not limited to these. Examples of phospholipids include phosphatidylcholines (eg, dioleoylphosphatidylcholine (DOPC), dimyristoylphosphatidylcholine (DMPC), dipentadecanoylphosphatidylcholine (DPDPC), dilauroylphosphatidylcholine (DLPC), dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC), Stearoyl phosphatidylcholine (DSPC), diarachidoyl phosphatidylcholine (DAPC), dibehenoyl phosphatidylcholine (DBPC), ditricosanoylphosphatidylcholine (DTPC), dilignocelloyl phatidylcholine (DLPC)); Oleoylphosphatidylethanolamine or 1-hexadecyl-2-palmitoylglycol Rojo Suho ethanolamine) include, but are not limited to. Synthetic phospholipids with asymmetric acyl chains (eg, having one acyl chain of 6 carbons and another acyl chain of 12 carbons) can also be used.
使用され得るスフィンゴ脂質としては、セラミド、スフィンゴミエリン、セレブロシド、ガングリオシド、スルファチドおよびリゾスルファチドが挙げられる。スフィンゴ脂質の例としては、ガングリオシドGM1およびガングリオシドGM2が挙げられるが、これらに限定されない。 Sphingolipids that can be used include ceramide, sphingomyelin, cerebroside, ganglioside, sulfatide and lysosulfatide. Examples of sphingolipids include, but are not limited to, ganglioside GM1 and ganglioside GM2.
使用され得るステロイドとしては、コレステロール、コレステロールサルフェート、コレステロールヘミスクシネート、6−(5−コレステロール3β−イルオキシ)ヘキシル−6−アミノ−6−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、6−(5−コレステン−3β−イルオキシ(tloxy))ヘキシル−6−アミノ−6−デオキシル−1−チオ−α−Dマンノピラノシドおよびコレステリル(4’−トリメチル35アンモニオ)ブタノエートが挙げられるが、これらに限定されない。 Steroids that can be used include cholesterol, cholesterol sulfate, cholesterol hemisuccinate, 6- (5-cholesterol 3β-yloxy) hexyl-6-amino-6-deoxy-1-thio-α-D-galactopyranoside, 6- (5-Cholesten-3β-yloxy) hexyl-6-amino-6-deoxyl-1-thio-α-D mannopyranoside and cholesteryl (4′-trimethyl 35 ammonio) butanoate include It is not limited.
使用され得るさらなる脂質化合物としては、トコフェロールおよび誘導体、ならびに油およびステアリルアミン(stearlyamine)のような誘導体化された油が挙げられる。 Additional lipid compounds that can be used include tocopherols and derivatives, as well as derivatized oils such as oils and stearylamine.
種々のカチオン性脂質(例えば、DOTMA,N−[1−(2,3−ジオレイルオキシ)プロピル−N,N,N−トリメチルアンモニウムクロリド;DOTAP、1,2−ジオレオイルオキシ−3−(トリメチルアンモニオ)プロパン;およびDOTB、1,2−ジオレオイル−3−(4’−トリメチル−アンモニオ)ブタノイル−sn−グリセロール)が、使用され得る。 Various cationic lipids (eg, DOTMA, N- [1- (2,3-dioleyloxy) propyl-N, N, N-trimethylammonium chloride; DOTAP, 1,2-dioleoyloxy-3- ( Trimethylammonio) propane; and DOTB, 1,2-dioleoyl-3- (4′-trimethyl-ammonio) butanoyl-sn-glycerol) can be used.
最も好ましい脂質は、リン脂質であり、好ましくはDPPC、DAPC、DSPC、DTPC、DBPC、DLPCであり、そして最も好ましくはDPPC、DSPC、DAPCおよびDBPCである。 The most preferred lipids are phospholipids, preferably DPPC, DAPC, DSPC, DTPC, DBPC, DLPC, and most preferably DPPC, DSPC, DAPC and DBPC.
脂質含有量は、0.01%〜30%(脂質のw/ポリマーのw)の範囲であり;好ましくは0.1%〜20%(脂質のw/ポリマーのw)の範囲であり、そして最も好ましくは1%〜12%(脂質のw/ポリマーのw)の範囲である。 The lipid content ranges from 0.01% to 30% (lipid w / polymer w); preferably from 0.1% to 20% (lipid w / polymer w); and Most preferably, it is in the range of 1% to 12% (w of lipid / w of polymer).
本明細書中に記載される方法によって形成される場合、上記微粒子のサイズは、一貫して再現性がある。本明細書中で使用される場合、粒子に関して、用語「サイズ」または「直径」とは、特に明記されない限り、数平均粒子サイズをいう。数平均粒子サイズ(Xn)を定義するために使用され得る式の例は、以下に示される: When formed by the methods described herein, the size of the microparticles is consistently reproducible. As used herein, with respect to particles, the term “size” or “diameter” refers to the number average particle size unless otherwise specified. Examples of equations that can be used to define the number average particle size (X n ) are shown below:
本明細書中で使用される場合、用語「体積平均直径」とは、体積加重した直径平均をいう。体積平均直径(Xv)を定義するために使用され得る式の例は、以下に示される: As used herein, the term “volume average diameter” refers to a volume weighted diameter average. Examples of equations that can be used to define the volume average diameter (X v ) are shown below:
粒子サイズの分析は、クールター計数器を用いて、光学顕微鏡法、走査型電子顕微鏡法または透過型電子顕微鏡法、Malvern Mastersizerを使用するようなレーザー回折法、光散乱法または飛行時間法によって行われ得る。本明細書中で使用される場合、「クルーター法」とは、粉末が電解質中に分散され、そして得られる懸濁物を50μm開口チューブを取り付けたCoulter Multisizer IIを使用して分析する方法をいう。この方法は、サイズの大きさおよび粒子の濃度を提供する。 Particle size analysis is performed using a Coulter counter by optical microscopy, scanning electron microscopy or transmission electron microscopy, laser diffraction, such as using a Malvern Mastersizer, light scattering or time-of-flight. obtain. As used herein, “Cluter method” refers to a method in which a powder is dispersed in an electrolyte and the resulting suspension is analyzed using a Coulter Multisizer II fitted with a 50 μm open tube. . This method provides size and particle concentration.
肺毛細管床を通過し得る注射可能な微粒子の調製するための好ましい実施形態において、この微粒子は、8ミクロン未満の直径を有する。より大きい微粒子は、肺のベッド(bed)を詰まらせ得、そしてより小さい微粒子は、十分なコントラスト効果を提供できない。静脈内に投与される超音波造影剤について好ましい微粒子のサイズは、0.75ミクロンと5ミクロンとの間であり、そして最も好ましくは1.8ミクロンと3.0ミクロンとの間である。 In a preferred embodiment for preparing injectable microparticles that can pass through a pulmonary capillary bed, the microparticles have a diameter of less than 8 microns. Larger particles can clog the lung bed and smaller particles cannot provide sufficient contrast effects. Preferred microparticle sizes for ultrasound contrast agents administered intravenously are between 0.75 and 5 microns, and most preferably between 1.8 and 3.0 microns.
好ましい実施形態において、微粒子は、ポリマー全体にわたるポアによって形成されるハニカム構造またはスポンジ様構造を有するか、またはこの微粒子は、ハニカム状かまたはスポンジ様の多孔性構造を伴うポリマーシェルを有する。両方の場合において、これらのポアは、気体によって満たされる。これらの微粒子は、ポア形成剤(例えば、以下に記載されるような揮発性の塩)を含むポリマー溶液を噴霧乾燥することによって形成される。 In preferred embodiments, the microparticles have a honeycomb or sponge-like structure formed by pores throughout the polymer, or the microparticles have a polymer shell with a honeycomb-like or sponge-like porous structure. In both cases, these pores are filled with gas. These microparticles are formed by spray drying a polymer solution containing a pore former (eg, a volatile salt as described below).
(造影超音波画像化剤)
フッ素化ガスの例としては、CF4、C2F4、C2F6、C3F6、C3F8、C4F8、C4F10、およびSF6が挙げられる。n−ペルフルオロブタン(C4F10)は、使用温度で凝縮しない不溶の気体を提供し、そして薬理学的に受容可能であるので、特に好ましい。
(Contrast ultrasound imaging agent)
Examples of fluorinated gases include CF 4 , C 2 F 4 , C 2 F 6 , C 3 F 6 , C 3 F 8 , C 4 F 8 , C 4 F 10 , and SF 6 . n- perfluorobutane (C 4 F 10) provides a gas insoluble not condense at the temperature of use, and because drugs are pharmacologically acceptable, particularly preferred.
上記微粒子に含まれる気体の量は、気体の型に依存するが、代表的には、微粒子懸濁物の投与容量の1mLあたり75μg〜500μgの間である。n−ペルフルオロブタンに関して、好ましい気体含有量は、微粒子懸濁物の投与容量の1mLあたり、100μg〜400μgの間であり、そして最も好ましくは、微粒子懸濁物の投与容量の1mLあたり、150μg〜350μgの間である。n−オクタフルオロプロパンに関して、好ましい気体含有量は、微粒子懸濁物の投与容量の1mLあたり、75μg〜375μgの間であり、そして最も好ましくは微粒子懸濁物の投与容量の1mLあたり、120μg〜300μgの間である。 The amount of gas contained in the microparticles depends on the type of gas, but is typically between 75 μg and 500 μg per mL of dosage volume of the microparticle suspension. For n-perfluorobutane, the preferred gas content is between 100 μg and 400 μg per mL of microparticle suspension dosage volume, and most preferably 150 μg to 350 μg per mL of microparticle suspension dosage volume. Between. For n-octafluoropropane, the preferred gas content is between 75 μg and 375 μg per mL of microparticulate suspension dosage volume, and most preferably 120 μg to 300 μg per mL of microparticulate suspension dosage volume. Between.
(III.微粒子を作製するための方法)
上記微粒子は、種々の方法によって生産され得、そして好ましくは、噴霧乾燥によって生産される。主要な条件は、ポリマーが、微粒子を形成する前に、疎水性化合物または脂質と一緒に、溶解されるかまたは融解される必要があることである。
(III. Method for producing fine particles)
The microparticles can be produced by various methods and are preferably produced by spray drying. The main condition is that the polymer needs to be dissolved or melted with the hydrophobic compound or lipid before forming the microparticles.
(溶媒)
形成の間、上記ポリマーは、一般的に、溶媒中に溶解される。本明細書中で定義されるように、ポリマーのための溶媒は、有機溶媒であり、この有機溶媒は、揮発性であるか、もしくは比較的低い沸点を有するか、または真空の下で除去され得、そしてヒトに対する微量の投与に対して受容可能である(例えば、塩化メチレン)。他の溶媒(例えば、酢酸エチル、ギ酸エチル、エタノール、メタノール、ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトン、アセトニトニル、テトラヒドロフラン(THF)、ホルムアミド、酢酸、ジメチルスルホキシド(DMSO)およびクロロホルム)がまた、利用され得るか、またはその組み合わせが利用され得る。一般的に、このポリマーは上記溶媒中に溶解されて、ポリマー溶液を形成し、このポリマー溶液は、0.1%(w/v)と60%(w/v)との間の濃度、より好ましくは0.25%(w/v)と30%(w/v)との間の濃度、および最も好ましくは0.5%(w/v)〜10%(w/v)の間の濃度を有する。
(solvent)
During formation, the polymer is generally dissolved in a solvent. As defined herein, the solvent for the polymer is an organic solvent, which is volatile or has a relatively low boiling point or is removed under vacuum. And acceptable for minor doses to humans (eg, methylene chloride). Can other solvents such as ethyl acetate, ethyl formate, ethanol, methanol, dimethylformamide (DMF), acetone, acetonitonyl, tetrahydrofuran (THF), formamide, acetic acid, dimethyl sulfoxide (DMSO) and chloroform also be utilized? , Or a combination thereof may be utilized. Generally, the polymer is dissolved in the solvent to form a polymer solution, the polymer solution having a concentration between 0.1% (w / v) and 60% (w / v) Preferably a concentration between 0.25% (w / v) and 30% (w / v), and most preferably a concentration between 0.5% (w / v) and 10% (w / v) Have
(噴霧乾燥)
微粒子は、好ましくは、噴霧乾燥によって生産され、この噴霧乾燥は、適切な溶媒中に生体適合性ポリマーおよび脂質を溶解し、ポア形成剤をこのポリマー溶液中に、固体としてかまたは溶液として分散し、次いでこのポリマー溶液およびこのポア形成剤を噴霧乾燥して、微粒子を形成することに基づく。本明細書中に定義されるように、ポリマーの溶液およびポア形成剤を「噴霧乾燥」するプロセスとは、このポリマー溶液およびポア形成剤が微粒化されて、微細なミスト(mist)を形成し、そしてこのミストが熱いキャリアガスと直接接触させることによって乾燥されるプロセスをいう。当該分野において利用可能な乾燥噴霧器を使用して、このポリマー溶液およびポア形成剤は、乾燥噴霧器の入口ポートにて微粒化され、少なくとも1回乾燥チャンバを通過し、その後、粉末として回収され得る。温度は、使用される気体またはポリマーに依存して変えられ得る。入口ポートおよび出口ポートの温度は、所望の産物を生産するために制御され得る。
(Spray drying)
The microparticles are preferably produced by spray drying, which dissolves the biocompatible polymer and lipid in a suitable solvent and disperses the pore former in the polymer solution as a solid or as a solution. The polymer solution and the pore former are then spray dried to form microparticles. As defined herein, the process of “spray drying” a polymer solution and pore former is the atomization of the polymer solution and pore former to form a fine mist. , And the process by which the mist is dried by direct contact with a hot carrier gas. Using dry sprayers available in the art, the polymer solution and pore former can be atomized at the inlet port of the dry sprayer, passed at least once through the drying chamber, and then recovered as a powder. The temperature can be varied depending on the gas or polymer used. The inlet and outlet port temperatures can be controlled to produce the desired product.
噴霧乾燥の間に形成される微粒子のサイズおよび形態は、ポリマー溶液およびポア形成剤を噴霧するために使用されるノズル、ノズルの圧力、ポア形成剤を含むポリマー溶液の流速、使用されるポリマー、溶液中のポリマーの濃度、ポリマーのための溶媒の型、ポア形成剤の型および量、噴霧する温度(入口および出口の両方の温度)およびポリマーの分子量によって変化する。一般に、このポリマー溶液の濃度が同じであると仮定した場合、このポリマーの分子量が高くなるにつれて、粒子サイズは大きくなる。 The size and form of the microparticles formed during spray drying are the nozzle used to spray the polymer solution and pore former, the pressure of the nozzle, the flow rate of the polymer solution containing the pore former, the polymer used, It depends on the concentration of the polymer in the solution, the type of solvent for the polymer, the type and amount of pore former, the spraying temperature (both inlet and outlet temperature) and the molecular weight of the polymer. In general, assuming that the concentration of the polymer solution is the same, the particle size increases as the molecular weight of the polymer increases.
噴霧乾燥のための代表的なプロセスのパラメーターは、以下の通りである:入口の温度=30℃〜200℃、出口の温度=5℃〜100℃、およびポリマーの流速=10ml/分〜5,000ml/分。 Typical process parameters for spray drying are as follows: inlet temperature = 30 ° C.-200 ° C., outlet temperature = 5 ° C.-100 ° C., and polymer flow rate = 10 ml / min-5, 000 ml / min.
ガス状の診断剤は、噴霧乾燥する前に、ポリマー溶液およびポア形成剤と一緒に乳化することによって封入され得る。あるいは、空気が充填された微粒子が噴霧乾燥工程の間に生産され得、その後この空気が、この微粒子に所望の気体の流れを適用するか、またはこの微粒子を真空に引いて、封入された空気を除去し、次いで所望のペルフルオロカーボンガスで充填することによって、ペルフルオロカーボンガスで置換され得る。気体を交換するために真空工程が使用される場合、凍結乾燥器または真空チャンバが使用され得る。 The gaseous diagnostic agent can be encapsulated by emulsification with the polymer solution and pore former prior to spray drying. Alternatively, air-filled microparticles can be produced during the spray drying process, after which the air applies the desired gas flow to the microparticles or pulls the microparticles to a vacuum and encloses the air Can then be replaced with perfluorocarbon gas by filling with desired perfluorocarbon gas. If a vacuum process is used to exchange the gas, a lyophilizer or a vacuum chamber can be used.
(微粒子形成を促進するための添加剤)
種々の界面活性剤が、上記微粒子の形成の間に添加され得る。使用され得る例示的な乳化剤または界面活性剤(0.1%w/wポリマー〜15%w/wポリマー)としては、ほとんどの生理的に受容可能な乳化剤が挙げられる。例としては、アミノ酸と結合体化された天然形態の胆汁酸塩またはアミノ酸と結合体化された合成形態の胆汁酸塩、および非結合体型の天然形態の胆汁酸塩または非結合体型の合成形態の胆汁酸塩(例えば、タウロデオキシコール酸塩およびコール酸塩)が挙げられる。
(Additives for promoting fine particle formation)
Various surfactants can be added during the formation of the microparticles. Exemplary emulsifiers or surfactants (0.1% w / w polymer to 15% w / w polymer) that may be used include most physiologically acceptable emulsifiers. Examples include natural forms of bile salts conjugated to amino acids or synthetic forms of bile salts conjugated to amino acids, and non-conjugated forms of bile salts or unconjugated forms of natural forms. Of bile salts such as taurodeoxycholate and cholate.
細孔形成剤が、ポリマー溶液の0.01重量/体積%〜90重量/体積%の量でこのポリマー溶液中に含まれて、細孔形成を増加させる。例えば、噴霧乾燥において、細孔形成剤(例えば、揮発性塩(例えば、炭酸水素アンモニウム、酢酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、塩化アンモニウム、もしくは安息香酸アンモニウム、または他の揮発性塩))が、固体としてかまたは溶媒(例えば、水)中の溶液として、使用され得る。その後、固体の細孔形成剤またはその細孔形成剤を含む溶液が、上記ポリマー溶液で乳化されて、そのポリマー中に細孔形成剤の分散物または液滴を生成する。その後、この分散物または乳化物は、ポリマー溶媒および細孔形成剤の両方を除去するために噴霧乾燥される。このポリマーが沈殿した後、硬化した微粒子が、このポリマー沈殿工程の間に除去されなかったあらゆる細孔形成剤を除去するために、凍結され得そして凍結乾燥され得る。 A pore-forming agent is included in the polymer solution in an amount from 0.01% to 90% by weight of the polymer solution to increase pore formation. For example, in spray drying, the pore former (eg, volatile salt (eg, ammonium bicarbonate, ammonium acetate, ammonium carbonate, ammonium chloride, or ammonium benzoate, or other volatile salt)) Or it can be used as a solution in a solvent (eg water). Thereafter, a solid pore-forming agent or a solution containing the pore-forming agent is emulsified with the polymer solution to form a dispersion or droplet of pore-forming agent in the polymer. The dispersion or emulsion is then spray dried to remove both the polymer solvent and the pore former. After the polymer has precipitated, the cured microparticles can be frozen and lyophilized to remove any pore former that was not removed during the polymer precipitation step.
好ましい微粒子は、上記のポリマー(ポリ(ラクチド−co−グリコリド)(ラクチド対グリコリド比 50:50であり、20,000ダルトン〜40,000ダルトンの範囲内の重量平均分子量を有する))および上記のリン脂質(ジアラキドイルホスファチジルコリン((1,2−ジアラキドイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DAPC)))を5%〜6.6%(DPAC重量/ポリマー重量)にて使用して、形成される。この微粒子は、マンニトールとTWEEN(登録商標)80との溶液中でさらに処方されて微粒子乾燥粉末を生じるように処理される。この微粒子乾燥粉末は、凍結乾燥機にてn−ペルフルオロブタンを充填される。この乾燥粉末は、その乾燥粉末のバイアルに5mlの滅菌水を添加し振盪して等浸透圧性マンニトール中の微粒子懸濁物を生じることによって、使用前にこの滅菌水で再構成される。この懸濁物の好ましい特性は、投与される微粒子懸濁物体積1mL当たりのn−ペルフルオロブタンが150μg〜350μgである気体含有量、投与される微粒子懸濁物体積1mL当たりの微粒子が1.5×109〜2.8×109、投与される微粒子懸濁物体積1mL当たりの微粒子が30mg〜45mg、そして1.8ミクロン〜3.0ミクロンの範囲内にある平均粒径である。 Preferred microparticles are the above polymers (poly (lactide-co-glycolide) (with a lactide to glycolide ratio of 50:50 and a weight average molecular weight in the range of 20,000 to 40,000 daltons)) and the above Phospholipid (formed by using diarachidoyl phosphatidylcholine ((1,2-dialachidoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DAPC))) at 5% to 6.6% (DPAC weight / polymer weight) The microparticles are further formulated in a solution of mannitol and TWEEN® 80 to be processed to yield a microparticle dry powder that is lyophilized with n-perfluorobutane. The dry powder is made isotonic by adding 5 ml of sterile water to the dry powder vial and shaking. Reconstituted with this sterile water prior to use by producing a microparticle suspension in mannitol, the preferred properties of which are 150 μg n-perfluorobutane per mL microparticle suspension volume administered. Gas content of ˜350 μg, 1.5 × 10 9 to 2.8 × 10 9 microparticles per mL of microparticle suspension administered, 30 mg of microparticles per mL of microparticle suspension administered 45 mg and an average particle size in the range of 1.8 microns to 3.0 microns.
(IV.上記微粒子の適用)
(1.患者に対して投与するための処方物)
上記微粒子は、乾燥粉末を生じるために賦形剤を用いてさらに処理される。この賦形剤は、患者に対して投与する前に薬学的に受容可能なキャリアを用いて再構成した後に、その微粒子の張度または浸透圧モル濃度または懸濁容易性を提供する。浸透圧モル濃度または張度を提供するために適切な賦形剤は、糖(マンニトール、デキストロース、またはグルコースが挙げられるが、これらに限定はされない)および塩(塩化ナトリウムまたはリン酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定はされない)である。上記微粒子の懸濁容易性を提供するために適切な賦形剤としては、薬学的に受容可能な湿潤剤または薬学的に受容可能な界面活性剤(ポリソルベート80(TWEEN(登録商標)80)、ポリソルベート20(TWEEN(登録商標)20)、プルロニック、またはポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定はされない)が挙げられる。浸透圧モル濃度もしくは張度を提供するために適切であるか、または湿潤剤として使用され得る、賦形剤は、参考文献(例えば、the Handbook of Pharmaceutical Excipients(Fourth Edition,Royal Pharmaceutical Society of Great Britain,Science & Practice Publishers)、またはRemingtons:The Science and Practice of Pharmacy(Nineteenth Edition,Mack Publishing Company))に記載されている。微粒子と賦形剤との乾燥粉末は、その微粒子を賦形剤溶液中に懸濁することによって、生成される。さらなるサイズ分画工程が、必要な場合には使用され得る。賦形剤溶液中の微粒子は、バイアルまたはシリンジ中に充填され、凍結され、そして凍結乾燥されて、乾燥粉末処方物が生成される。この凍結乾燥工程の最後において、凍結乾燥機にペルフルオロカーボンガスを充填することによって、この微粒子に、ペルフルオロカーボンガスが充填される。その後、このバイアルまたはシリンジは、閉鎖またはキャップされ、バイアルの場合にはクリンピングされる。これにより、そのバイアルまたはシリンジ中に、ペルフルオロカーボンヘッドスペースが生じる。
(IV. Application of the fine particles)
(1. Formulation for administration to patients)
The microparticles are further processed with excipients to produce a dry powder. This excipient provides tonicity or osmolarity or ease of suspension of the microparticles after reconstitution with a pharmaceutically acceptable carrier prior to administration to a patient. Suitable excipients for providing osmolarity or tonicity include sugars (including but not limited to mannitol, dextrose, or glucose) and salts (sodium chloride or sodium phosphate). But are not limited to these). Suitable excipients to provide ease of suspending the microparticles include pharmaceutically acceptable wetting agents or pharmaceutically acceptable surfactants (Polysorbate 80 (TWEEN® 80), Polysorbate 20 (TWEEN® 20), Pluronic, or Polyethylene Glycol include, but are not limited to. Excipients that are suitable to provide osmolarity or tonicity, or that can be used as wetting agents, can be found in the references (eg, the Handbook of Pharmaceutical Excipients (Fourth Edition, Royal Pharmaceutical Society of Science , Science & Practice Publishers), or Remingtons: The Science and Practice of Pharmacy (Nineteenth Edition, Mack Publishing Company)). A dry powder of microparticles and excipients is produced by suspending the microparticles in an excipient solution. Additional size fractionation steps can be used if necessary. The microparticles in the excipient solution are filled into vials or syringes, frozen and lyophilized to produce a dry powder formulation. At the end of the freeze-drying process, the fine particles are filled with perfluorocarbon gas by filling the freeze-dryer with perfluorocarbon gas. The vial or syringe is then closed or capped and crimped in the case of a vial. This creates a perfluorocarbon headspace in the vial or syringe.
あるいは、上記微粒子は、上記薬学的賦形剤と乾燥混合され得、その後、バイアルまたはシリンジの中に充填され得る。凍結乾燥機または真空チャンバにおいてこのバイアルもしくはシリンジに充填した後に真空を適用することによって、この微粒子に、ペルフルオロカーボンガスが充填され得る。その後、このバイアルまたはシリンジは、閉鎖またはキャップされ、バイアルの場合にはクリンピングされる。これにより、そのバイアルまたはシリンジ中に、ペルフルオロカーボンヘッドスペースが生じる。 Alternatively, the microparticles can be dry mixed with the pharmaceutical excipient and then filled into a vial or syringe. The microparticles can be filled with perfluorocarbon gas by applying a vacuum after filling the vial or syringe in a lyophilizer or vacuum chamber. The vial or syringe is then closed or capped and crimped in the case of a vial. This creates a perfluorocarbon headspace in the vial or syringe.
(2.投与単位)
種々のサイズの微粒子投与単位が、使用され得る。例えば、小投与単位は、25mg〜75mgの微粒子を含み得る。中間投与単位は、75mg〜150mgを含み得る。大投与単位は、150mg〜250mgの微粒子を含み得る。超大投与単位は、250mg〜1000mgの微粒子を含み得る。
(2. Dosage unit)
Various sizes of particulate dosage units can be used. For example, a small dosage unit can contain 25 mg to 75 mg of microparticles. An intermediate dosage unit may comprise 75 mg to 150 mg. A large dosage unit may contain 150 mg to 250 mg of microparticles. A very large dosage unit may contain between 250 mg and 1000 mg of microparticles.
微粒子懸濁物が再構成後に形成される場合、その懸濁物中の微粒子の質量濃度は、代表的には、20mg/mL〜60mg/mLの範囲にある。この懸濁物中の微粒子の好ましい質量濃度は、25mg/mL〜50mg/mLである。この懸濁物中の微粒子の最も好ましい質量濃度は、30mg/mL〜45mg/mLである。この懸濁物中の微粒子の好ましい濃度は、懸濁物1mL当たり1.0×109微粒子〜3.5×109微粒子であり、この懸濁物中の微粒子の最も好ましい濃度は、1mL当たり1.5×109微粒子〜2.8×109微粒子である。この微粒子は、8ミクロン未満の好ましい平均粒径を有し、最も好ましくは、1.8ミクロン〜3.0ミクロンの範囲内にある平均粒径を有する。 When a microparticle suspension is formed after reconstitution, the mass concentration of microparticles in the suspension is typically in the range of 20 mg / mL to 60 mg / mL. The preferred mass concentration of the microparticles in this suspension is 25 mg / mL to 50 mg / mL. The most preferred mass concentration of the microparticles in this suspension is 30 mg / mL to 45 mg / mL. The preferred concentration of microparticles in this suspension is 1.0 × 10 9 microparticles to 3.5 × 10 9 microparticles per mL of suspension, and the most preferred concentration of microparticles in this suspension is per mL. 1.5 × 10 9 fine particles to 2.8 × 10 9 fine particles. The microparticles have a preferred average particle size of less than 8 microns, and most preferably have an average particle size in the range of 1.8 microns to 3.0 microns.
薬学的に受容可能なキャリアとしては、注射用水、滅菌水、生理食塩水、グリセロール含有生理食塩水、TWEEN(登録商標)20含有生理食塩水、TWEEN(登録商標)80含有生理食塩水、等浸透圧性デキストロース(5%)、1/2等浸透圧性デキストロース(2.5%)、等浸透圧性マンニトール(5%)、1/2等浸透圧性マンニトール(2.5%)、TWEEN(登録商標)20含有等浸透圧性マンニトール、およびTWEEN(登録商標)80含有等浸透圧性マンニトールが挙げられ得る。 Examples of pharmaceutically acceptable carriers include water for injection, sterile water, physiological saline, physiological saline containing glycerol, physiological saline containing TWEEN (registered trademark) 20, physiological saline containing TWEEN (registered trademark) 80, etc. Pressure dextrose (5%), 1/2 isotonic dextrose (2.5%), isotonic mannitol (5%), 1/2 isotonic mannitol (2.5%), TWEEN® 20 Mention may be made of isotonic mannitol containing, and isotonic mannitol containing TWEEN® 80.
(3.キット)
ペルフルオロカーボンガスを含有する上記微粒子の非経口投与のためのキットが、提供され得る。このキットは、少なくとも2種の成分を含む。一方の成分は、バイアルまたはシリンジ中にある投与単位の乾燥粉末造影剤を含み、もう一方の成分は、バイアルまたはシリンジ中にある薬学的に受容可能なキャリアを含む。患者に対する投与の前に、この薬学的に受容可能なキャリアは、この投与単位の乾燥粉末造影剤に添加されて、ガスを充填された微粒子の懸濁物を形成する。このガスを充填された微粒子は、任意の投与経路による診断画像化において、超音波画像化造影剤として使用可能である。
(3. Kit)
A kit for parenteral administration of the microparticles containing perfluorocarbon gas can be provided. The kit includes at least two components. One component includes a dosage unit of dry powder contrast agent in a vial or syringe, and the other component includes a pharmaceutically acceptable carrier in a vial or syringe. Prior to administration to a patient, the pharmaceutically acceptable carrier is added to the dry powder contrast agent of the dosage unit to form a gas-filled particulate suspension. The gas-filled microparticles can be used as an ultrasound imaging contrast agent in diagnostic imaging by any route of administration.
(4.微粒子のためのバイアルまたは容器)
いかなる特殊なバイアルも、シリンジも、接続システムも、このキットのためには必要とされない。従来のバイアル、シリンジ、およびアダプターが、この微粒子とともに使用され得る。バイアルについての唯一の必要条件は、栓と容器との間での良好な密封である。従って、この密封の質が、一番の関心事項である。密封の完全性の何らかの低下も、望ましくない物質をバイアルに侵入可能にし得るか、またはガスを流出可能にし得る。滅菌性を確保することに加えて、真空の保持が、安全かつ適切な再構成を確保するために減圧にて閉鎖された製品のために必要である。栓に関して、この栓は、エラストマーに基づく化合物または他成分処方物(例えば、ポリ(イソブチレン)または「ブチルゴム」)であり得、そしてこの栓は、使用されるガスを非透過性でなければならない。上記バイアルのサイズは、そのバイアル中の乾燥粉末の総用量に依存して、選択される。好ましいバイアルサイズは、5mL、10mL、20mL、および30mLである。上記シリンジサイズは、そのシリンジ中の乾燥粉末の総用量に依存して、選択される。好ましいシリンジサイズは、5mLシリンジ、10mLシリンジ、20mLシリンジ、および50mLシリンジである。
(4. Vial or container for fine particles)
No special vials, syringes or connection systems are required for this kit. Conventional vials, syringes, and adapters can be used with the microparticles. The only requirement for the vial is a good seal between the stopper and the container. Therefore, the quality of this seal is of primary concern. Any reduction in the integrity of the seal can also allow undesirable materials to enter the vial or allow gas to flow out. In addition to ensuring sterility, vacuum retention is required for products that are closed at reduced pressure to ensure safe and proper reconstitution. With respect to the plug, the plug can be an elastomer-based compound or other component formulation (eg, poly (isobutylene) or “butyl rubber”), and the plug must be impermeable to the gas used. The size of the vial is selected depending on the total dose of dry powder in the vial. Preferred vial sizes are 5 mL, 10 mL, 20 mL, and 30 mL. The syringe size is selected depending on the total dose of dry powder in the syringe. Preferred syringe sizes are 5 mL syringe, 10 mL syringe, 20 mL syringe, and 50 mL syringe.
(5.診断適用)
上記微粒子組成物は、多くの種々の診断適用(超音波画像化、磁気共鳴画像化、蛍光透視法、x線、およびコンピューター断層撮影が挙げられる)において使用され得る。
(5. Diagnosis application)
The microparticle composition can be used in many different diagnostic applications, including ultrasound imaging, magnetic resonance imaging, fluoroscopy, x-ray, and computed tomography.
好ましい実施形態において、上記微粒子は、超音波手順(例えば、血管画像化および心エコー検査法(心室画像化、心筋血流評価、心筋血液量評価、冠動脈疾患の診断、および駆出率評価が挙げられるが、これらに限定されない)において使用される。 In a preferred embodiment, the microparticles include ultrasound procedures (eg, vascular imaging and echocardiography (ventricular imaging, myocardial blood flow assessment, myocardial blood volume assessment, coronary artery disease diagnosis, and ejection fraction assessment). Used in, but not limited to).
上記微粒子は、脈管画像化において、ならびに肝臓疾患および腎臓疾患を検出するための適用において、腫瘍塊および腫瘍組織を検出して特徴付ける際に、ならびに末梢血速度を測定する際に、使用され得る。上記微粒子はまた、組織接着を最小にするリガンドと、または身体の特定領域へとその微粒子をインビボで標的化するリガンドと、連結され得る。 The microparticles can be used in vascular imaging, and in applications for detecting liver and kidney disease, in detecting and characterizing tumor masses and tumor tissues, and in measuring peripheral blood velocity. . The microparticles can also be linked with a ligand that minimizes tissue adhesion or a ligand that targets the microparticle in vivo to a specific region of the body.
(画像を得るための一般的方法)
乾燥粉末形態の上記微粒子は、投与前に薬学的に受容可能なキャリアを用いて再構成される。その後、検出のために有効な量が、適切な経路を使用してか、血管中への注射(例えば、静脈内(i.v.)注射もしくは動脈内(i.a.)注射)によってか、または経口的に、患者に対して投与される。その微粒子組成物は、ボーラス注射として、または短期間注入(30分間未満)として、患者に対して静脈内投与され得る。好ましくは、上記注射は、15秒間〜20分間の範囲の期間にわたって、最も好ましくは30秒間〜15分間の範囲の期間にわたって、投与される。代表的には、1回の注射につき体重1kg当たり0.025mg〜8mgの範囲の用量が、患者に対して静脈内投与され、好ましくは、その用量は、0.05mg/kg〜4mg/kgの範囲にある。
(General method for obtaining images)
The microparticles in dry powder form are reconstituted with a pharmaceutically acceptable carrier prior to administration. Thereafter, an effective amount for detection may be using an appropriate route, or by injection into a blood vessel (eg, intravenous (iv) injection or intraarterial (ia) injection). Or orally to the patient. The microparticle composition can be administered intravenously to the patient as a bolus injection or as a short-term infusion (less than 30 minutes). Preferably, the injection is administered over a period ranging from 15 seconds to 20 minutes, most preferably over a period ranging from 30 seconds to 15 minutes. Typically, a dose in the range of 0.025 mg to 8 mg per kg body weight per injection is administered intravenously to the patient, preferably the dose is 0.05 mg / kg to 4 mg / kg. Is in range.
診断的超音波適用のために、エネルギーが、標的組織を画像化するために患者の少なくとも一部に対して適用される。その後、その患者の内部領域の可視画像が、得られ、その結果、罹患組織の存在または不在が、確認され得る。超音波画像化技術(セカンドハーモニックイメージングおよび同期(gated)画像化が挙げられる)は、当該分野において周知であり、そして例えば、Uhlendorf,IEEE Transactions on Ultrasonics,Ferroelectrics,and Frequency Control,14(1):70〜79(1994)およびSutherlandら、Journal of the American Society of Echocardiography,7(5):441〜458(1994)(これらの各々の開示は、その全体が本明細書において参考として援用される)において記載されている。 For diagnostic ultrasound applications, energy is applied to at least a portion of the patient to image the target tissue. Thereafter, a visible image of the patient's internal region is obtained so that the presence or absence of affected tissue can be confirmed. Ultrasound imaging techniques (including second harmonic imaging and gated imaging) are well known in the art and are described, for example, in Uhlendorf, IEEE Transactions on Ultrasonics, Ferroelectrics, and Frequency Control: 1 (1). 70-79 (1994) and Sutherland et al., Journal of the American Society of Echocardiography, 7 (5): 441-458 (1994), the disclosures of each of which are incorporated herein by reference in their entirety. It is described in.
超音波が、変換器を用いて適用され得る。この超音波は、パルス波であってもよいし、望ましい場合には、連続波であってもよい。従って、診断的超音波は、一般的には、エコーの適用を含み、その後、受信期間(listening period)の間に、超音波変換器は、反射シグナルを受信する。高調波(harmonics)、超高調波(ultraharmonics)、または分数調波(subharmonics)が、使用され得る。セカンドハーモニックモードが、有益なことに使用され得、この場合、2×の周波数が受信される。×は、付随的(incidental)周波数である。これは、バックグラウンド物質からのシグナルを低減し、画像化剤を使用して変換器からのシグナルを増強するように作用し得る。この画像化剤は、望ましい部位(例えば、血餅)へと標的化され得る。他の高調波シグナル(例えば、奇数高調波シグナル(例えば、3×または5×)が、この方法を使用して同様に受信される。分数調波シグナル(例えば、×/2および×/3)もまた、受信され得、そして画像を形成するように処理され得る。 Ultrasound can be applied using a transducer. This ultrasonic wave may be a pulse wave or, if desired, a continuous wave. Thus, diagnostic ultrasound generally involves the application of echoes, and then during the listening period, the ultrasound transducer receives the reflected signal. Harmonics, ultraharmonics, or subharmonics can be used. The second harmonic mode can be beneficially used, in which case a 2 × frequency is received. X is an incidental frequency. This can act to reduce the signal from the background material and to enhance the signal from the transducer using an imaging agent. The imaging agent can be targeted to a desired site (eg, a blood clot). Other harmonic signals (eg, odd harmonic signals (eg, 3x or 5x) are similarly received using this method. Subharmonic signals (eg, x / 2 and x / 3) Can also be received and processed to form an image.
さらに、パワードップラーまたはカラードップラーが、適用され得る。パワードップラーの場合、そのパワードップラーの比較的高いエネルギーは、小胞(vesicle)を共鳴させ得る。これは、アコースティックエミッションを生じ得る。このアコースティックエミッションは、分数調波範囲または高調波範囲内にあり得、ある場合には、適用される超音波と同じ周波数であり得る。 In addition, power Doppler or color Doppler can be applied. In the case of a power Doppler, the relatively high energy of the power Doppler can cause the vesicle to resonate. This can cause acoustic emission. This acoustic emission can be in the subharmonic or harmonic range, and in some cases can be at the same frequency as the applied ultrasound.
(具体的画像化適用)
本明細書において記載される微粒子は、心臓学適用および放射線医学適用の両方において使用され得る。心臓学的適用のために、上記微粒子組成物は、患者に対して投与され、その患者は、超音波機器を使用して走査されて、心血管領域の可視画像が得られる。必要に応じて、その微粒子組成物は、薬理学的ストレッサーまたは物理的ストレッサーと組み合わせて、投与される。適切な薬理学的ストレッサーとしては、冠血管拡張剤(例えば、ジピリダモールまたはアデノシン)、強心剤(すなわち、心臓収縮強度を増加する因子)(例えば、ドブタミン)、または変力性因子(chronotropic agent)(すなわち、収縮頻度を増加する因子)(例えば、ドブタミン)が挙げられる。適切な物理的ストレッサーとしては、身体運動(例えば、トレッドミルまたは固定自転車を使用することによる)が挙げられる。
(Specific imaging applied)
The microparticles described herein can be used in both cardiology and radiology applications. For cardiological applications, the particulate composition is administered to a patient, and the patient is scanned using an ultrasound device to obtain a visible image of the cardiovascular region. If desired, the microparticle composition is administered in combination with a pharmacological or physical stressor. Suitable pharmacological stressors include coronary vasodilators (eg, dipyridamole or adenosine), cardiotonic agents (ie, factors that increase cardiac contractile strength) (eg, dobutamine), or chronotropic agents (ie, , A factor that increases contraction frequency) (for example, dobutamine). Suitable physical stressors include physical exercise (eg, by using a treadmill or stationary bicycle).
放射線医学的適用のために、上記微粒子組成物が、患者に対して投与され、その患者は、試験されるべき患者領域の可視画像を得るために、超音波機器を使用して走査される。 For radiological applications, the microparticle composition is administered to a patient, and the patient is scanned using an ultrasound instrument to obtain a visible image of the patient area to be examined.
上記微粒子は、心血管系の機能を評価するため、ならびに心筋血流もしくは心筋血液量を評価するため、または冠動脈心疾患(冠動脈疾患)を診断するために、使用され得る。例えば、上記微粒子は、心室の画像を増強し得、そして壁運動分析を介して領域的心機能分析を補助し得、そして駆出率測定を介して全体的心機能を補助し得る。上記微粒子はまた、機能的心組織を、虚血性(血流欠損)心組織または梗塞(死)心組織のいずれかから区別するために、心筋血流を評価するために使用され得る。心筋において検出されるコントラストシグナルは、心筋血液量の推定値として使用され得る。なぜなら、超音波造影剤は、静脈内投与後に静脈内に存在するからである。特定の心筋領域におけるコントラスト強度もしくは画像の明るさがないことまたは経時的減少は、血流減少(すなわち、欠損)の指標である。 The microparticles can be used to assess cardiovascular function and to assess myocardial blood flow or volume, or to diagnose coronary heart disease (coronary artery disease). For example, the microparticles can enhance images of the ventricles and can assist regional cardiac function analysis via wall motion analysis and can assist global cardiac function via ejection fraction measurement. The microparticles can also be used to assess myocardial blood flow to distinguish functional heart tissue from either ischemic (blood flow deficient) heart tissue or infarcted (dead) heart tissue. The contrast signal detected in the myocardium can be used as an estimate of myocardial blood volume. This is because the ultrasound contrast agent is present in the vein after intravenous administration. Absence of contrast intensity or image brightness in a particular myocardial region or a decrease over time is an indicator of decreased blood flow (ie, a defect).
ほとんどの場合、患者が重篤な冠動脈心疾患を有さない限り、超音波造影などの技術によって評価される種々の心臓領域への血液流は、正常に見える。重篤な心疾患を有さない患者における血流異常を検出するため、または比較的小さな心筋血流欠損を検出するために、ストレス状態を誘導することによって心臓に対する血流動員を増加することが必要である。ストレスは、患者に運動させることによって、または薬理学的化合物(例えば、血管拡張剤、強心剤、もしくは変力性因子(chronotropic agent))を投与することによって、誘導され得る。運動の間または薬理学的ストレスの間、血流欠損は、より容易に検出され得る。なぜなら、血流を増加させる能力は、狭窄している冠動脈によって血液供給される領域において減少するからである。超音波造影剤投与後の心筋の超音波画像の比較は、ストレス前状態(すなわち、安静状態)およびストレス状態の両方においてなされ得る。ストレス時画像化の間に見出されるが安静時画像化の間には見出されない、明るさが増強されていない心筋領域は、虚血の指標である。ストレス時画像化の間および安静画像化の間に見出される明るさが増強されていない心筋領域は、梗塞の指標である。 In most cases, unless the patient has severe coronary heart disease, the blood flow to the various heart regions assessed by techniques such as sonography appears normal. To detect blood flow abnormalities in patients without severe heart disease or to detect relatively small myocardial blood flow defects, increasing blood flow to the heart by inducing stress conditions is necessary. Stress can be induced by exercising the patient or by administering a pharmacological compound (eg, a vasodilator, a cardiotonic agent, or a chronotropic agent). Blood flow defects can be more easily detected during exercise or during pharmacological stress. This is because the ability to increase blood flow diminishes in areas that are blood-fed by constricted coronary arteries. Comparison of myocardial ultrasound images after administration of the ultrasound contrast agent can be made both in the pre-stress state (ie, resting state) and in the stress state. A myocardial region with no enhanced brightness, found during stress imaging but not during rest imaging, is an indicator of ischemia. The myocardial region with no enhanced brightness found during stress imaging and during rest imaging is an indication of infarction.
一実施形態において、心筋血流は、(1)患者に対して第1回の微粒子組成物注射を行うこと、(2)心血管領域の可視画像を得るために超音波機器画像化を使用して患者を走査すること、(3)薬理学的ストレスもしくは運動を使用して患者においてストレス状態を誘導すること、(4)第2回の上記微粒子組成物注射を投与して走査を継続すること、ならびに(5)工程(2)と(4)において得られた画像の差を視覚的にかまたは定量的画像分析を使用することによって評価することによって、測定され得る。 In one embodiment, myocardial blood flow uses (1) a first microparticle composition injection to a patient, and (2) uses ultrasound instrument imaging to obtain a visible image of the cardiovascular region. Scanning the patient, (3) inducing a stress state in the patient using pharmacological stress or exercise, (4) administering the second injection of the microparticle composition and continuing the scan. As well as (5) evaluating the difference between the images obtained in steps (2) and (4) either visually or by using quantitative image analysis.
放射線医学的適用のために、上記微粒子は、放射線医学的適用のために超音波画像化能力(腎疾患画像化、肝疾患画像化、および末梢血管疾患画像化を含む)を改善するために使用され得、血流可視性を増加し、身体深部の小病変または構造の検出を改善する。上記微粒子は、大血管適用および微小血管適用の両方のために使用され得る。大血管適用(身体の主要な動脈および静脈の疾患状態および状態の診断)において、上記微粒子は、頭蓋内血管の可視化を介して脳卒中および脳卒中前状態の検出を補助し得、大血管(例えば、頚動脈)におけるアテローム性動脈硬化症を、頚動脈硬化症の程度、脈管移植片開存性、および末梢血管血栓症を評価することによって検出する。微小血管適用(小血管流のパターン分析を介する疾患状態の診断)において、上記微粒子は、肝臓(例えば、腺腫または血管腫)、腎臓、脾臓(例えば、脾動脈瘤)、乳房および卵巣ならびに他の組織および器官において、病変、腫瘍、または他の疾患を同定することを補助し得る。 For radiological applications, the microparticles are used to improve ultrasound imaging capabilities (including renal disease imaging, liver disease imaging, and peripheral vascular disease imaging) for radiological applications Can increase blood flow visibility and improve detection of small lesions or structures deep in the body. The microparticles can be used for both macrovascular and microvascular applications. In macrovascular applications (diagnosis of disease states and conditions in the body's main arteries and veins), the microparticles can assist in the detection of stroke and prestroke conditions via visualization of intracranial blood vessels, such as large blood vessels (e.g., Atherosclerosis in the carotid artery) is detected by assessing the extent of carotid atherosclerosis, vascular graft patency, and peripheral vascular thrombosis. In microvascular applications (diagnosing disease states through pattern analysis of small vessel flow), the microparticles can be found in the liver (eg adenoma or hemangioma), kidney, spleen (eg splenic aneurysm), breast and ovary and other It may assist in identifying lesions, tumors, or other diseases in tissues and organs.
患者における罹患組織は、その患者に対して上記微粒子組成物を投与すること、そして超音波画像化を使用してその患者を走査してその患者における何らかの罹患組織の可視画像を得ることによって、診断され得る。罹患組織は、明るさが増強された領域または明るさの増強を示さない領域として、示され得る。 Affected tissue in a patient is diagnosed by administering the particulate composition to the patient and scanning the patient using ultrasound imaging to obtain a visible image of any affected tissue in the patient Can be done. Affected tissue can be shown as an area with enhanced brightness or as an area that does not show enhanced brightness.
(微粒子組成物を使用して得られる増強画像)
上記微粒子は、投与後に増強画像を生じる。増強画像は、超音波造影剤を投与していない場合と比較した画像の明るさの増大によって、またはその画像中のアーチファクトの実質的排除によって、示され得る。従って、心血管領域(心組織およびそれに関連する脈管構造)の超音波画像化に関して、増強画像は、例えば、心血管領域画像における明るさの増大によって、および/または心血管領域画像におけるアーチファクト発生の実質的排除によって、示され得る。上記薬剤の単回投与後の画像は、10秒間〜60分間持続する。この画像は、好ましくは、20秒間〜30分間持続し、最も好ましくは30秒間〜20分間持続する。好ましい実施形態において、超音波画像化は、心室において5分間よりも長く増強され、心筋においては1分間よりも長く増強される。
(Enhanced image obtained using fine particle composition)
The microparticles produce an enhanced image after administration. An enhanced image may be indicated by an increase in the brightness of the image compared to when no ultrasound contrast agent is administered or by a substantial elimination of artifacts in the image. Thus, with respect to ultrasound imaging of the cardiovascular region (cardiac tissue and associated vasculature), the augmented image is, for example, due to increased brightness in the cardiovascular region image and / or artifact generation in the cardiovascular region image Can be indicated by the substantial exclusion of. The image after a single dose of the drug lasts from 10 seconds to 60 minutes. This image preferably lasts from 20 seconds to 30 minutes, most preferably from 30 seconds to 20 minutes. In a preferred embodiment, ultrasound imaging is enhanced for more than 5 minutes in the ventricle and for more than 1 minute in the myocardium.
この画像における明るさの増大は、裸眼によって視覚的にか、または定量的画像分析を使用して、評価され得る。特に上記で同定されたグレースケール(約0VDU〜約255VDU、またはグレーレベル)に関して、好ましくは、少なくとも約10VDUの明るさレベル(グレーレベル)の増加が存在する。より好ましくは、この画像は、約10VDUよりも大きな(例えば、約15VDU、約20VDU、約25VDU、約30VDU、約35VDU、約40VDU、約45VDU、約50VDU、約55VDU、約60VDU、約65VDU、約70VDU、約75VDU、約80VDU、約85VDU、約90VDU、約95VDU、または100VDUの)明るさ増加を有する。いくつかの実施形態において、上記の明るさ増加は、約100VDUよりも大きい(例えば、約105VDU、約110VDU、約120VDU、約125VDU、約130VDU、約135VDU、約140VDU、約145VDU、または150VDU)。他の実施形態において、上記の明るさ増加は、約150VDUよりも大きい(例えば、約155VDU、約160VDU、約165VDU、約170VDU、約175VDU、約180VDU、約185VDU、約190VDU、約195VDU、または約200VDU)。あるいは、上記の明るさ増加は、約200VDUよりも大きい(例えば、約205VDU、約210VDU、約215VDU、約220VDU、約225VDU、約230VDU、約240VDU、約245VDU、約250VDU、または約255VDU)。 This increase in brightness in the image can be assessed visually by the naked eye or using quantitative image analysis. There is preferably an increase in brightness level (gray level) of at least about 10 VDU, particularly for the gray scale identified above (about 0 VDU to about 255 VDU, or gray level). More preferably, the image is larger than about 10 VDU (e.g., about 15 VDU, about 20 VDU, about 25 VDU, about 30 VDU, about 35 VDU, about 40 VDU, about 45 VDU, about 50 VDU, about 55 VDU, about 60 VDU, about 65 VDU, about 70VDU, about 75VDU, about 80VDU, about 85VDU, about 90VDU, about 95VDU, or 100VDU). In some embodiments, the brightness increase is greater than about 100 VDU (eg, about 105 VDU, about 110 VDU, about 120 VDU, about 125 VDU, about 130 VDU, about 135 VDU, about 140 VDU, about 145 VDU, or 150 VDU). In other embodiments, the brightness increase is greater than about 150 VDU (eg, about 155 VDU, about 160 VDU, about 165 VDU, about 170 VDU, about 175 VDU, about 180 VDU, about 185 VDU, about 190 VDU, about 195 VDU, or about 200VDU). Alternatively, the brightness increase is greater than about 200 VDU (eg, about 205 VDU, about 210 VDU, about 215 VDU, about 220 VDU, about 225 VDU, about 230 VDU, about 240 VDU, about 245 VDU, about 250 VDU, or about 255 VDU).
上記の方法および組成物は、以下の非限定的な実施例を参照してさらに理解される。 The above methods and compositions are further understood with reference to the following non-limiting examples.
(材料)
酢酸、炭酸水素アンモニウム、マンニトール(USP)、およびポリソルベート80(動物由来成分なし)を、Spectrum Chemicals,Gardena,CA)から購入した。ポリマー(ポリ(ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)(50:50))およびジアラキドイルホスファチジルコリン(1,2−ジアラキドイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DAPC))を、それぞれ、Boehringer Ingelheim(Ingelheim,Germany)およびAvanti(Alabaster,AL)から購入した。塩化メチレンを、EM Science(EMD Chemicals,Gibbstown,NJ)から購入した。バイアル(30ml管状バイアル)および栓(20mm、灰色、一通気孔、Fluro−Tec)を、West Pharmaceutical Services(Lionville,PA)から購入した。n−ペルフルオロブタン(DFB)ガスを、F2 Chamicals Ltd,Lancashire,UKから購入した。
(material)
Acetic acid, ammonium bicarbonate, mannitol (USP), and polysorbate 80 (no animal-derived ingredients) were purchased from Spectrum Chemicals, Gardena, Calif.). Polymers (poly (lactide-co-glycolide) (PLGA) (50:50)) and diarachidoylphosphatidylcholine (1,2-dialachidoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DAPC)), respectively, Boehringer Ingelheim (Ingelheim) , Germany) and Avanti (Alabaster, AL). Methylene chloride was purchased from EM Science (EMD Chemicals, Gibbstown, NJ). Vials (30 ml tubular vials) and stoppers (20 mm, grey, one vent, Fluro-Tec) were purchased from West Pharmaceutical Services (Lionville, PA). n-Perfluorobutane (DFB) gas was purchased from F2 Chemicals Ltd, Lanciashire, UK.
(分析方法)
(微粒子の質量濃度の定量)
バイアル中の微粒子の質量濃度を、ICP−MS(誘導結合プラズマ−質量分析法)を使用して定量した。その微粒子中のポリマーの量を、ICP−MSによってスズについて分析することによって決定した。上記微粒子中に存在するポリマーの量を、その微粒子中で見出されるスズの量と、その微粒子を生成するために使用されるポリマーの特定ロットにおいて見出されるスズの量との比較に基づいて、決定した。その微粒子中のリン脂質の量を、ICP−MSによってリンについて分析することによって決定した。上記微粒子中に存在するリンの量は、そのリン脂質自体のリンの量と比較した上記微粒子中で見出されるリンの量に基づいて、決定した。懸濁物1mL当たりの微粒子の質量は、バイアル1つ当たりのポリマーおよびリン脂質の量を加算し、その後、その合計を再構成体積(5mL)で除算することによって、算出した。
(Analysis method)
(Quantification of mass concentration of fine particles)
The mass concentration of the microparticles in the vial was quantified using ICP-MS (Inductively Coupled Plasma-Mass Spectrometry). The amount of polymer in the microparticles was determined by analyzing for tin by ICP-MS. The amount of polymer present in the microparticle is determined based on a comparison of the amount of tin found in the microparticle and the amount of tin found in the specific lot of polymer used to produce the microparticle. did. The amount of phospholipid in the microparticles was determined by analyzing for phosphorus by ICP-MS. The amount of phosphorus present in the microparticles was determined based on the amount of phosphorus found in the microparticles compared to the amount of phosphorus in the phospholipid itself. The mass of microparticles per mL of suspension was calculated by adding the amount of polymer and phospholipid per vial and then dividing the sum by the reconstituted volume (5 mL).
(粒径分析)
再構成された微粒子のサンプルを、電解質溶液に添加した。生じた懸濁物を、50μmアパーチャチューブを取り付けたCoulter Multisizer IIを使用して、粒径および微粒子濃度について分析した。
(Particle size analysis)
A sample of reconstituted microparticles was added to the electrolyte solution. The resulting suspension was analyzed for particle size and microparticle concentration using a Coulter Multisizer II fitted with a 50 μm aperture tube.
(微粒子のガス含有量)
上記乾燥粉末のバイアルを、5mLの水で再構成し、振盪して、微粒子懸濁物を生成した。生じた懸濁物を、針およびシリンジを使用して栓を通して0.3mLアリコート群のセットを引き出すことによって、DFB含有量について分析した。これらのアリコートを、密封したヘッドスペースバイアル中に注入した。このヘッドスペースバイアルを、室温にて少なくとも10時間かけて平衡化した。その後、サンプルを加熱し、その後、ヘッドスペースサンプラーオーブンにおいて45℃まで20分間かけて加熱した。この懸濁物の上にあるヘッドスペースガスを、パージ済み充填インレットおよび火炎イオン化検出器を使用するガスクロマトグラフィーによって分析した。定量を、面積ベースの一点較正を使用して実施した。このGCシステムのパラメーターおよび温度プログラムを、表1および表2において列挙する。
(Gas content of fine particles)
The dry powder vial was reconstituted with 5 mL of water and shaken to produce a fine particle suspension. The resulting suspension was analyzed for DFB content by withdrawing a set of 0.3 mL aliquot groups through the stopper using a needle and syringe. These aliquots were injected into sealed headspace vials. The headspace vial was equilibrated at room temperature for at least 10 hours. The sample was then heated and then heated to 45 ° C. for 20 minutes in a headspace sampler oven. The headspace gas above the suspension was analyzed by gas chromatography using a purged filled inlet and a flame ionization detector. Quantification was performed using an area-based single point calibration. The GC system parameters and temperature program are listed in Tables 1 and 2.
(表1:GCシステムのパラメーター) (Table 1: GC system parameters)
有機溶液を、176gのPLGA、10.6gのジアラキドイルホスファチジルコリン(1,2−ジアラキドイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DAPC))、および2.26gの酢酸を5.88Lの塩化メチレン中に25℃にて溶解することによって調製した。338mlの注射用水中に溶解した68.5gの炭酸水素アンモニウムから構成される水溶液を、この有機溶液に添加し、ローター−ステーター乳化混合機を使用して10Lホモジナイゼーションタンク中にて4310RPMで10分間ホモジナイズした。
The organic solution was mixed with 176 g PLGA, 10.6 g diarachidoylphosphatidylcholine (1,2-dialachidoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DAPC)), and 2.26 g acetic acid in 5.88 L methylene chloride. Prepared by dissolving at 25 ° C. An aqueous solution composed of 68.5 g of ammonium bicarbonate dissolved in 338 ml of water for injection is added to this organic solution and 10 at 4310 RPM in a 10 L homogenization tank using a rotor-stator emulsification mixer. Homogenized for minutes.
生じた乳化物を、窒素ガスを噴霧用兼乾燥用のガスとして使用して、噴霧乾燥した。乳化物を、Spraying Systems(Wheaton,IL)から得た空気噴霧ノズルとBuchi(Brinkmann,Westbury,NY)から得たガラス乾燥チャンバ/サイクロンシステムとを使用するベンチトップ型噴霧乾燥器にて噴霧乾燥した。噴霧乾燥条件は、以下の通りであった:40ml/分の乳化物流量、30L/分の噴霧ガス速度、46kg/時間の乾燥ガス速度、および12℃のアウトレット温度。 The resulting emulsion was spray dried using nitrogen gas as the spray and dry gas. The emulsion was spray dried in a bench top spray dryer using an air spray nozzle obtained from Spraying Systems (Wheaton, IL) and a glass drying chamber / cyclone system obtained from Buchi (Brinkmann, Westbury, NY). . The spray drying conditions were as follows: emulsion flow rate of 40 ml / min, spray gas rate of 30 L / min, dry gas rate of 46 kg / hr, and outlet temperature of 12 ° C.
その噴霧乾燥生成物を、分散工程、凍結工程、および凍結乾燥工程を介してさらに処理した。水性ビヒクルを、140gのマンニトールと4.10gのポリソルベート80とを5.0Lの水中に溶解することによって調製した。噴霧乾燥した微粒子を、そのビヒクル中に濃度25mg/mlにて分散させた。この分散物を、Misonix Incorporated(Farmingdale,NY)から得たステンレス鋼製の800シリーズのフローセルソニケーターを使用して脱凝集させ、Vorti−Siv(Salem,OH)から得た10’’直径の振動ふるい(RBF−10)に通して篩分けした。このソニケーターには、4℃のカバーをして、この分散物の加熱を防いだ。この分散物を、25μmスクリーンおよび20μmスクリーンに150mL/分にて連続して通して篩分けした。篩分けした分散物を、バイアル中に充填し(30mlバイアル中に10ml充填物)、部分的に栓をし、そして液体窒素中に浸漬することによって凍結した。 The spray dried product was further processed through a dispersion process, a freezing process, and a freeze drying process. An aqueous vehicle was prepared by dissolving 140 g mannitol and 4.10 g polysorbate 80 in 5.0 L water. The spray-dried microparticles were dispersed in the vehicle at a concentration of 25 mg / ml. This dispersion was deagglomerated using a stainless steel 800 series flow cell sonicator obtained from Misonix Incorporated (Farmingdale, NY), and a 10 ″ diameter vibration obtained from Vorti-Siv (Salem, OH). Sieving through a sieve (RBF-10). The sonicator was covered at 4 ° C. to prevent heating of the dispersion. This dispersion was sieved through a 25 μm screen and a 20 μm screen in succession at 150 mL / min. The sieved dispersion was filled into vials (10 ml filling in 30 ml vials), partially capped, and frozen by immersion in liquid nitrogen.
凍結後、そのバイアルを凍結乾燥した。凍結乾燥の最後に、チャンバを分離し、n−ペルフルオロブタン(DFB)をこのバイアル中に圧力−5kPaになるまで充填し、その後、栓をした。 After freezing, the vial was lyophilized. At the end of lyophilization, the chamber was separated and n-perfluorobutane (DFB) was filled into the vial to a pressure of -5 kPa and then capped.
その乾燥粉末を、使用前に5mLの滅菌水で再構成した。この再構成は、この水をこの乾燥粉末バイアルに添加すること、そして振盪して、等浸透圧性マンニトール中にある微粒子分散物を生じることによった。この懸濁物は、1mLの懸濁物当たり2.2×109の微粒子を含み、1mLの懸濁物当たり37mgの微粒子を含んだ。この微粒子は、平均粒径2.2ミクロンを有した。 The dry powder was reconstituted with 5 mL of sterile water before use. This reconstitution was by adding the water to the dry powder vial and shaking to produce a fine particle dispersion in isotonic mannitol. This suspension contained 2.2 × 10 9 microparticles per mL suspension and 37 mg microparticles per mL suspension. The microparticles had an average particle size of 2.2 microns.
(実施例2:上記微粒子からのガス漏出率)
実施例1の方法によって生成された微粒子の2つの別個のバッチ(バッチ1およびバッチ2)からのガス漏出率を、上記分析方法の節において記載されるように、ガスクロマトグラフィー(GC)を使用して評価した。3番目のロットのミクロスフェア(バッチ3)を、実施例の方法と同様に生成したが、上記のリン脂質(ジアラキドイルホスファチジルコリン(1,2−ジアラキドイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DAPC))はこの微粒子生成の間は省いた。
(Example 2: Gas leakage rate from the fine particles)
Gas leak rates from two separate batches of microparticles produced by the method of Example 1 (Batch 1 and Batch 2) were analyzed using gas chromatography (GC) as described in the analytical methods section above. And evaluated. A third lot of microspheres (batch 3) was produced in the same manner as in the example method except that the above phospholipid (diarachidyl phosphatidylcholine (1,2-diarachidyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DAPC)) was prepared. ) Was omitted during this fine particle formation.
(表3:微粒子についてのガス含有量およびガス漏出率) (Table 3: Gas content and gas leakage rate for fine particles)
被験体への投与後の超音波造影剤の意図的使用の総持続時間は、一般的には、実行される心臓学的超音波試験または放射線医学的超音波試験の型に依存して、約30秒間〜約60分間程度である。従って、液体DAPCを含む上記微粒子からのガスの損失は、その超音波試験期間の間は問題にならないと推定される。 The total duration of intentional use of an ultrasound contrast agent after administration to a subject is generally about, depending on the type of cardiological or radiological ultrasound test being performed. It is about 30 seconds to about 60 minutes. Therefore, it is estimated that the loss of gas from the microparticles containing liquid DAPC is not a problem during the ultrasonic test period.
(実施例3:微粒子用量の関数としての心臓画像増強)
実施例1における方法によって生成された微粒子を、健常なヒト成人において研究した。上記乾燥粉末は、5mlの滅菌水をバイアルに添加してそのバイアルを10回振盪することによって、使用前に再構成した。生じる懸濁物中のミクロスフェアの最終濃度は、約37mg/mLであった。被験体に、0.5mg/体重kg、2.0mg/体重kg、または4.0mg/体重kgのいずれかの単回投与を与えた。被験体に、連続的ハーモニックイメージング(フレームレート15Hzおよび変換器周波数2.1/4.2MHz)を使用して、経胸壁超音波画像化を行った。画像を、強度および増強持続時間について視覚的に評価した。
Example 3: Cardiac image enhancement as a function of particulate dose
The microparticles produced by the method in Example 1 were studied in healthy human adults. The dry powder was reconstituted before use by adding 5 ml of sterile water to the vial and shaking the vial 10 times. The final concentration of microspheres in the resulting suspension was approximately 37 mg / mL. Subjects were given a single dose of either 0.5 mg / kg body weight, 2.0 mg / kg body weight, or 4.0 mg / kg body weight. Subjects were subjected to transthoracic ultrasound imaging using continuous harmonic imaging (frame rate 15 Hz and transducer frequency 2.1 / 4.2 MHz). Images were visually evaluated for intensity and enhancement duration.
心室における増強持続時間は、2mg/kg用量および4mg/kg用量の両方で、9分間よりも長かった。コントラスト効果は、被験体を30分間時点で再画像化した場合に、これらの2つの用量にて、上記被験体15人中13人において依然として明らかであった。このことは、上記微粒子により提供される増強の長期持続時間を示す。 The augmentation duration in the ventricle was longer than 9 minutes at both 2 mg / kg and 4 mg / kg doses. Contrast effects were still apparent in 13 of the 15 subjects at these two doses when subjects were re-imaged at 30 minutes. This indicates the long duration of enhancement provided by the microparticles.
心室増強の持続時間を、表4においてまとめる。 The duration of ventricular augmentation is summarized in Table 4.
(表4:左心室画像増強の持続時間) (Table 4: Duration of left ventricular image enhancement)
比較心臓超音波画像研究を、体重および心機能について一致させた2人の成人男性において実行した。第一の被験体には、実施例1の方法により生成した微粒子の単回投与を与えた。その乾燥粉末は、バイアルに5mLの滅菌水を添加してそのバイアルを10回振盪することによって、使用前に再構成した。生じた懸濁物中のミクロスフェアの最終濃度は、約37mg/mLであり、その懸濁物のガス含有量は、懸濁物1mL当たり約250μgであった。この第一の被験体には、4mg微粒子/kgの用量を与えた。これは、体重1kg当たり27μgのガス用量に対応する。第二の被験体には、アルブミンミクロスフェアを含むペルフルオロプロパンを含む市販の超音波造影剤であるOPTISON(登録商標)(Amersham Health)の単回投与を与えた。この2人の被験体に、音響的に活性な成分であるガスを同じ合計量(27μg/体重kg)与えた。この2人の被験体に対して、連続的ハーモニックイメージング(フレームレート15Hzおよび変換器周波数2.1/4.2MHz)を使用して、経胸壁超音波画像化を行った。画像を、強度および増強持続時間について視覚的に評価した。
A comparative cardiac ultrasound imaging study was performed in two adult males matched for weight and cardiac function. The first subject was given a single dose of microparticles produced by the method of Example 1. The dry powder was reconstituted before use by adding 5 mL of sterile water to the vial and shaking the vial 10 times. The final concentration of microspheres in the resulting suspension was about 37 mg / mL, and the gas content of the suspension was about 250 μg per mL of suspension. This first subject was given a dose of 4 mg microparticles / kg. This corresponds to a gas dose of 27 μg / kg body weight. The second subject received a single dose of OPTISON® (Amersham Health), a commercially available ultrasound contrast agent containing perfluoropropane containing albumin microspheres. The two subjects were given the same total amount (27 μg / kg body weight) of gas, an acoustically active ingredient. Transthoracic ultrasound imaging was performed on these two subjects using continuous harmonic imaging (frame rate 15 Hz and transducer frequency 2.1 / 4.2 MHz). Images were visually evaluated for intensity and enhancement duration.
心室増強および心筋増強の持続時間を、表5においてまとめる。 The duration of ventricular and myocardial enhancement is summarized in Table 5.
(表5:別個の超音波造影剤を用いた画像増強の持続時間) (Table 5: Duration of image enhancement using a separate ultrasound contrast agent)
(実施例5:微粒子処方物を使用する、虚血を評価するための心筋血流の評価)
実施例1における方法に従って生成した微粒子を、冠動脈心疾患について評価する被験体に対して投与した。この被験体に、60分間の間隔を空けて2回のこの微粒子の注射を与えた。第一回の微粒子注射(「安静(rest)注射」、1.7mg/kg)は、安静時の心筋を評価するために使用した。第二回の微粒子注射の前に、この被験体に対して、冠血管拡張剤であるジピリダモール(0.56mg/kg)を使用して、薬理学的にストレスを負荷した。ストレス誘導の後、この被験体に、ストレス下での心筋を放火するために、2回目の微粒子注射(「ストレス注射」、1.3mg/kg)を与えた。
Example 5: Evaluation of myocardial blood flow to assess ischemia using a microparticle formulation
The microparticles produced according to the method in Example 1 were administered to a subject to be evaluated for coronary heart disease. The subject was given two injections of the microparticles at 60 minute intervals. The first microparticle injection (“rest injection”, 1.7 mg / kg) was used to assess resting myocardium. Prior to the second microparticle injection, the subject was pharmacologically stressed using the coronary vasodilator dipyridamole (0.56 mg / kg). After stress induction, the subject was given a second microparticle injection (“stress injection”, 1.3 mg / kg) to ignite the myocardium under stress.
この被験体に関する上記微粒子投与後の経時的な安静時画像およびストレス時画像の比較は、画像増強における増加が最小である心筋領域を示す。この領域は、上記ストレスの誘導後にサイズが大きくなった。このことは、心筋組織の区域が、梗塞した成分および虚血性成分の両方を有することを示す。虚血の検出は、代替的診断技術である核画像化を使用して確認した。安静時核灌流およびストレス時核灌流を、99Tc(MIBI)投与後に実行した。この被験体を、市販のγ線計数器を使用して画像化した。超音波安静時画像および超音波ストレス時画像において気付いた欠損を、安静時核灌流画像およびストレス時核灌流画像において確認した。 A comparison of the resting image and the stress image over time after the microparticle administration for the subject shows a myocardial region with minimal increase in image enhancement. This region increased in size after induction of the stress. This indicates that the area of myocardial tissue has both an infarcted component and an ischemic component. The detection of ischemia was confirmed using nuclear imaging, an alternative diagnostic technique. Resting nuclear stress and stress nuclear perfusion were performed after 99Tc (MIBI) administration. The subject was imaged using a commercially available gamma counter. Defects noticed in the ultrasound resting image and the ultrasound stress image were confirmed in the resting nuclear perfusion image and the stressed nuclear perfusion image.
Claims (22)
該投薬処方物は、薬学的に受容可能なキャリアを用いて再構成することにより乾燥粉末から調製された等浸透圧性懸濁物であり、
該投薬処方物は、該ミクロスフェアが静脈内に投与される場合に、増強された超音波画像を、心筋において1分間より長く提供するのに有効な該ミクロスフェアの用量を含み、
該用量の範囲は、体重1kgあたり0.5mg〜4.0mgの範囲のミクロスフェアであり、そして該処方物は、再構成されて、懸濁物の1mLあたり1.0×109個〜3.5×109個の範囲のミクロスフェアの濃度、または懸濁物1mLあたり25mg〜50mgの範囲のミクロスフェアの質量濃度を有する懸濁物を形成し得る、投薬処方物。A dosage formulation comprising microspheres and providing enhanced contrast-enhanced ultrasound images, the microspheres comprising a poly (lactide-co-glycolide) polymer and diarachidoylphosphatidylcholine , the microspheres comprising a honeycomb a porous spheres having a structure or sponge-like structure, and is incorporated into the microspheres have a n- perfluoro butane,
The dosage formulation is an isotonic suspension prepared from a dry powder by reconstitution with a pharmaceutically acceptable carrier;
The dosage formulation comprises a dose of the microsphere effective to provide an enhanced ultrasound image in the myocardium for longer than 1 minute when the microsphere is administered intravenously;
The dose range is microspheres ranging from 0.5 mg to 4.0 mg per kg body weight, and the formulation is reconstituted from 1.0 × 10 9 to 3 per mL of suspension. A dosage formulation that can form a suspension with a concentration of microspheres in the range of 5 × 10 9 or a mass concentration of microspheres in the range of 25 mg to 50 mg per mL of suspension.
必要に応じて賦形剤を含む溶液中に、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)ポリマーおよびジアラキドイルホスファチジルコリンを含むミクロスフェアを懸濁する工程;
バイアルまたはシリンジ中に該懸濁物を配置する工程;
該懸濁物を凍結する工程;
該バイアルを凍結乾燥して、該バイアルまたはシリンジ中に乾燥粉末処方物を形成する工程;および
n−ペルフルオロブタンガスで凍結乾燥器を充填しなおす工程、
を包含する、方法。A method of making a dosage formulation for imaging ultrasound imaging methods, the method, in order to produce a dosage formulation as defined by any of claims 1 to 17, the following:
Suspending microspheres comprising poly (lactide-co-glycolide) polymer and diarachidoylphosphatidylcholine in a solution containing excipients as required;
Placing the suspension in a vial or syringe;
Freezing the suspension;
Lyophilizing the vial to form a dry powder formulation in the vial or syringe; and
step to re-fill the lyophilizer with n- perfluoro butane gas,
Including the method.
ポリ(ラクチド−co−グリコリド)ポリマーを含むミクロスフェアと、必要に応じて賦形剤を含むジアラキドイルホスファチジルコリンとをドライブレンドする工程;
バイアルまたはシリンジ中に該混合物を配置する工程;
その後、該バイアルに真空を適用して、n−ペルフルオロブタンガスで該バイアルまたはシリンジを充填する工程、
を包含する、方法。A method of making a dosage formulation for imaging ultrasound imaging methods, the method, in order to produce a dosage formulation as defined by any of claims 1 to 17, the following:
Poly step of dry-blending the di Araki Doyle phosphatidyl choline comprising a microsphere containing (lactide -co- glycolide) polymer, an excipient if required;
Placing the mixture in a vial or syringe;
Thereafter, the step of applying a vacuum to the vial to fill the vial or syringe with n- perfluoro butane gas,
Including the method.
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