JP4799872B2 - Quaternary ammonium compound, method for producing the same, and therapeutic agent for cerebrovascular disorder - Google Patents
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Description
本発明は、新規な４級アンモニウム系化合物、その製造方法及びそれを有効成分とする脳血管障害治療剤に関する。 The present invention relates to a novel quaternary ammonium compound, a process for producing the same, and a therapeutic agent for cerebrovascular disorder comprising the same as an active ingredient.
[２−（４−メトキシカルボニル−フェノキシ）−エチル]−トリメチルアンモニウム、及び[２−（４−エトキシカルボニル−フェノキシ）−エチル]−トリメチルアンモニウムについては知られている（特許文献１参照）。
上記化合物の製造方法については、４級アンモニウム基がトリメチルアンモニウム基である場合の製造方法として、フェノール誘導体を、金属ナトリウムの存在下に２−臭化エタンと反応させ、更にジメチルアミンと反応させた後に、ヨウ化メチルと処理する方法の記載がある（特許文献１参照）。また、４級アンモニウム基の前駆体となりうるジメチルアミノエチル基の導入法として、フェノール誘導体を、金属ナトリウムの存在下に２−ジメチルアミノエチルクロライドと反応させることによる、ジメチルアミノエチル基の導入法の記載がある（特許文献２参照）。更に、ジメチルアミノエチル基の導入法として、フェノール誘導体を、金属アルコラートの存在下に２−ジメチルアミノエチルクロライドと反応させることによるジメチルアミノエチル基の導入法の記載がある（非特許文献１参照）。
しかし、上記化合物に於いて、ベンゼン環にアルコキシカルボニル基の代わりにカルボキシ基又はスルフォニル基を有する化合物については、知られていない。
また、ある特定の溶媒中で、特定のスルホン酸エステル誘導体との反応により、高収率で目的とするカルボキシ基又はスルフォニル基を有する４級アンモニウム化合物の前駆体となるジアルキルアミノ基の導入を行う製造方法も知られていなかった。
また、本発明の４級アンモニウム系化合物が、安全性に優れ、脳血管障害治療剤として極めて優れた効果を発現することは、これまで全く知られていなかった。
About the manufacturing method of the said compound, as a manufacturing method in case a quaternary ammonium group is a trimethylammonium group, the phenol derivative was made to react with 2-bromoethane in presence of metallic sodium, and also with dimethylamine. Later, there is a description of a method of treating with methyl iodide (see Patent Document 1). As a method for introducing a dimethylaminoethyl group that can be a precursor of a quaternary ammonium group, a method for introducing a dimethylaminoethyl group by reacting a phenol derivative with 2-dimethylaminoethyl chloride in the presence of sodium metal. There is description (refer patent document 2). Furthermore, as a method for introducing a dimethylaminoethyl group, there is a description of a method for introducing a dimethylaminoethyl group by reacting a phenol derivative with 2-dimethylaminoethyl chloride in the presence of a metal alcoholate (see Non-Patent Document 1). .
However, in the above compounds, a compound having a carboxy group or a sulfonyl group instead of an alkoxycarbonyl group in the benzene ring is not known.
In addition, a dialkylamino group that becomes a precursor of a quaternary ammonium compound having a target carboxy group or sulfonyl group is introduced in a high yield by reaction with a specific sulfonate derivative in a specific solvent. The production method was not known.
Further, it has not been known so far that the quaternary ammonium compound of the present invention is excellent in safety and exhibits an extremely excellent effect as a therapeutic agent for cerebrovascular disorder.
本発明が解決しようとする課題は、安全性が高く、且つ優れた効果を有する医薬品として、特に脳血管障害に対して優れた効果を有する特定の４級アンモニウム化合物を提供することにある。 The problem to be solved by the present invention is to provide a specific quaternary ammonium compound having an excellent effect on cerebrovascular disorders as a pharmaceutical product having high safety and an excellent effect.
本発明者らは、多数の化合物を検討し、安全性や薬理効果が高く、脳血管障害に対して優れた効果を有する特定の４級アンモニウム化合物を見出し、本発明に至った。
また、種々の反応条件の検討を行い、本発明化合物を製造するための極めて優れた製造方法を見出すに至った。
即ち、本発明は、
一般式（Ｉ）又は（Ｉ'）
The present inventors have studied a large number of compounds, have found a specific quaternary ammonium compound having high safety and pharmacological effects and having an excellent effect on cerebrovascular disorders, and have reached the present invention.
Moreover, various reaction conditions were examined, and an extremely excellent production method for producing the compound of the present invention was found.
That is, the present invention
Formula (I) or (I ′)
（式中、Ａは炭素数１〜４の直鎖状アルキル基、炭素数２〜４の枝分かれしたアルキル基、水酸基を有する炭素数１〜４の直鎖状アルキル基、又は水酸基を有する炭素数２〜４の枝分かれしたアルキル基を表わし、Ｒ１からＲ３は、互いに同一もしくは異なった直鎖状、又は枝分れした炭素数１〜１２のアルキル基を表わし、Ｒ４からＲ８の一つはＣＯ２ −、又はＳＯ３ −、残りのＲ４からＲ８のうちの多くとも三つは水酸基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる基、それ以外のＲ４からＲ８は水素原子を表わし、Ｒ'４からＲ'８の一つはＣＯ２Ｈ、又はＳＯ３Ｈ、残りのＲ'４からＲ'８のうちの多くとも三つは水酸基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる基、それ以外のＲ'４からＲ'８は水素原子を表わし、Ｘ−は、フッ素イオン、塩素イオン、臭素イオン、又はヨウ素イオンを表わす。）
で表わされる４級アンモニウム系化合物、その製造方法、及びそれを有効成分とする脳血
管障害治療剤に関する。
(In the formula, A represents a linear alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a branched alkyl group having 2 to 4 carbon atoms, a linear alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having a hydroxyl group, or a carbon number having a hydroxyl group. It represents a 2-4 branched alkyl group, R 3 a R 1 represents the same or different straight-chain or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms with each other, one to R 4 in R 8 One is CO 2 − or SO 3 − , and at most three of the remaining R 4 to R 8 are a group selected from the group consisting of a hydroxyl group and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and other R 4 groups. To R 8 represent a hydrogen atom, one of R ′ 4 to R ′ 8 is CO 2 H or SO 3 H, and at most three of the remaining R ′ 4 to R ′ 8 are hydroxyl and carbon A group selected from the group consisting of alkoxy groups of formulas 1 to 4 , and other R ′ 4 R ′ 8 represents a hydrogen atom, and X − represents a fluorine ion, a chlorine ion, a bromine ion, or an iodine ion.)
The quaternary ammonium compound represented by this, its manufacturing method, and the cerebrovascular disorder therapeutic agent which uses it as an active ingredient.
本発明は、新規な４級アンモニウム化合物を提供し、またかかる化合物を有効成分とすることにより優れた薬効を示す脳血管障害治療剤をも提供するものであり、さらに高収率で製造することが可能である新規な４級アンモニウム化合物の製造方法を提供する。 The present invention provides a novel quaternary ammonium compound, and also provides a therapeutic agent for cerebrovascular disorder exhibiting excellent medicinal effects by using such a compound as an active ingredient, and can be produced at a higher yield. It is possible to provide a novel method for producing a quaternary ammonium compound.
本発明の一般式（Ｉ）又は（I'） General formula (I) or (I ′) of the present invention
一般式（Ｉ）で示されるＲ４からＲ８の一つはＣＯ２ −、又はＳＯ３ −であり、残りのＲ４からＲ８のうちの多くとも三つは水酸基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる基、それ以外のＲ４からＲ８は水素原子を表わす。ここで、残りのＲ４からＲ８は、水酸基を含んでも含まなくてもよいが、最低１個の水酸基を含むことが好ましい。また、一般式（Ｉ'）で示されるＲ'４からＲ'８の一つはＣＯ２Ｈ、又はＳＯ３Ｈであり、残りのＲ'４からＲ'８のうちの多くとも三つは水酸基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる基、それ以外のＲ'４からＲ'８は水素原子を表わし、Ｘ−は、４級アンモニウム基と塩を形成しうる陰イオンを表わす。ここで、残りのＲ'４からＲ'８は、水酸基を含んでも含まなくてもよいが、最低１個の水酸基を含むことが好ましい。
One of R 4 to R 8 represented by the general formula (I) is CO 2 − or SO 3 — , and at most three of the remaining R 4 to R 8 are a hydroxyl group and a carbon number of 1 to A group selected from the group consisting of 4 alkoxy groups, and the other R 4 to R 8 represent a hydrogen atom. Here, the remaining R 4 to R 8 may or may not contain a hydroxyl group, but preferably contain at least one hydroxyl group. One of R ′ 4 to R ′ 8 represented by the general formula (I ′) is CO 2 H or SO 3 H, and at most three of the remaining R ′ 4 to R ′ 8 are A group selected from the group consisting of a hydroxyl group and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, the other R ′ 4 to R ′ 8 represent a hydrogen atom, and X − is a group capable of forming a salt with a quaternary ammonium group. Represents an ion. Here, the remaining R ′ 4 to R ′ 8 may or may not contain a hydroxyl group, but preferably contain at least one hydroxyl group.
一般式（Ｉ）におけるＡは炭素数１〜４の直鎖状アルキル基、或いは炭素数２〜４の枝分かれしたアルキル基、又は水酸基を有する炭素数１〜４の直鎖状アルキル基、或いは炭素数２〜４の枝分かれしたアルキル基を表わす。Ａで表わされるアルキル基として、例えば、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２等の直鎖状アルキル基、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２等の枝分かれしたアルキル基、又はこれらのアルキル基に水酸基の置換した基が挙げられるが、これらの基のなかで、直鎖状のアルキル基が好ましく、特にＣＨ２ＣＨ２が好ましい。
上記一般式（Ｉ'）に於けるＸ−としては、通常のアンモニウム基と塩形成が可能な陰イオンであればよく、例えば、フッ素イオン、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオン、水酸化物イオン、有機酸のイオンとして、ギ酸アニオン、酢酸アニオン、プロピオン酸アニオン、メタンスルホン酸アニオン、ｐ−トルエンスルホン酸アニオン、シュウ酸アニオン、コハク酸アニオン、マレイン酸アニオン、フタル酸アニオン等が含まれる。また、炭酸イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン等の鉱酸類の陰イオンが挙げられる。
また、炭素原子の置換基によっては、光学活性体になるが、ここで含まれる光学活性体は、Ｒ体、Ｓ体どちらであってもよい。
A in the general formula (I) is a linear alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a branched alkyl group having 2 to 4 carbon atoms, or a linear alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having a hydroxyl group, or carbon. Represents a branched alkyl group of formula 2-4. Examples of the alkyl group represented by A include linear alkyl groups such as CH 2 , CH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 , CH (CH 3 ), CH (CH 3 ) Branched alkyl groups such as CH 2 , CH (CH 3 ) CH 2 CH 2 , CH 2 CH (CH 3 ) CH 2 , or groups in which these alkyl groups are substituted with hydroxyl groups. Of these, a linear alkyl group is preferable, and CH 2 CH 2 is particularly preferable.
X − in the general formula (I ′) may be an anion capable of forming a salt with a normal ammonium group. For example, halogen ions such as fluorine ion, chlorine ion, bromine ion and iodine ion, Examples of hydroxide ions and organic acid ions include formate anion, acetate anion, propionate anion, methanesulfonate anion, p-toluenesulfonate anion, oxalate anion, succinate anion, maleate anion, phthalate anion, etc. included. Moreover, the anion of mineral acids, such as a carbonate ion, a sulfate ion, a nitrate ion, a phosphate ion, is mentioned.
Moreover, although it becomes an optically active substance depending on the substituent of a carbon atom, the optically active substance contained here may be either R body or S body.
次に、本発明の一般式（I）及び（I'）で表される化合物の製造方法について説明する
。
Next, the manufacturing method of the compound represented by general formula (I) and (I ') of this invention is demonstrated.
先ず、第一工程として、上記一般式（II）で表わされる化合物と一般式（III） First, as the first step, the compound represented by the general formula (II) and the general formula (III)
で表されるスルホン酸エステルとのアルキル化反応を行う。一般式（III）で表される化合物としては、例えば、ＡがＣＨ２ＣＨ２である化合物を製造する場合、（２−ジメチルアミノエチル）−メタンスルホネート塩酸塩等のスルホン酸エステル類を用いる。ここで、スルホン酸エステル類としては、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、トリフロロメタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ニトロ−トルエンスルホン酸エステル類が挙げられるが、メタンスルホン酸エステルが好ましい。これらのスルホン酸エステル類は、公知の製造方法によって製造することができる。
反応は、塩基性物質の存在下に行い、使用される塩基性物質としては、通常のアルキル化反応に用いる物質が挙げられ、例えば、アルカリ金属、アルカリ金属水素化物、一般式（II）で表される化合物の種類によっては、金属アルコラート、金属水酸化物等を挙げることができる。アルカリ金属としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属を、また、アルカリ金属水素化物としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物を、金属アルコラートとしては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物を挙げることができる。
これらの塩基性物質は、通常、反応させる化合物（Ｉ）に対し、１〜５倍モル用いることができるが、１〜３倍モルが好ましい。
An alkylation reaction with a sulfonic acid ester represented by As a compound represented by the general formula (III), for example, when producing a compound in which A is CH 2 CH 2 , sulfonic acid esters such as (2-dimethylaminoethyl) -methanesulfonate hydrochloride are used. Here, examples of the sulfonic acid esters include methanesulfonic acid esters, ethanesulfonic acid esters, trifluoromethanesulfonic acid esters, benzenesulfonic acid esters, toluenesulfonic acid esters, and nitro-toluenesulfonic acid esters. Sulfonate esters are preferred. These sulfonic acid esters can be produced by a known production method.
The reaction is carried out in the presence of a basic substance. Examples of the basic substance to be used include substances used in ordinary alkylation reactions, and examples thereof include alkali metals, alkali metal hydrides, and general formula (II). Depending on the type of compound to be produced, metal alcoholate, metal hydroxide and the like can be mentioned. Alkali metals include alkali metals such as sodium and potassium, alkali metal hydrides include alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride, and metal alcoholates include sodium methoxide. And metal alcoholates such as sodium ethoxide, and metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide.
These basic substances can usually be used in an amount of 1 to 5 moles relative to the compound (I) to be reacted, but preferably 1 to 3 moles.
また、本反応は、有機溶媒中で行う。使用される有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロピラン、１，２−ジメトキシエタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル等の炭素数４〜６の環状、又は鎖状エーテル類が挙げられ、特に１，２−ジメトキシエタンが好ましい。また、アミド系有機溶媒としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の有機溶媒が挙げられる。 Moreover, this reaction is performed in an organic solvent. Examples of the organic solvent used include lower alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol, carbon such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, tetrahydropyran, 1,2-dimethoxyethane and bis (2-methoxyethyl) ether. Examples thereof include cyclic or chain ethers having a number of 4 to 6, and 1,2-dimethoxyethane is particularly preferable. Examples of the amide organic solvent include organic solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and N-methylpyrrolidone.
反応温度は、用いる塩基性物質、並びに反応溶媒の種類によっても異なるが、一般に−２０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜８０℃であり、反応時間は、通常１〜１０時間である。
同様にして、ＡがＣＨ２ＣＨ２以外の化合物についても、対応するアルキル基を有するスルホン酸エステルを用いて製造することができる。
While the reaction temperature varies depending on the basic substance used and the type of reaction solvent, it is generally −20 ° C. to 120 ° C., preferably 0 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually 1 to 10 hours.
Similarly, compounds in which A is other than CH 2 CH 2 can also be produced using a sulfonic acid ester having a corresponding alkyl group.
次に、第二工程として、得られた化合物（ＩＶ）の４級アンモニウム化反応を行う。
本反応では、４級アンモニウム系化合物を製造する通常の試薬を用いることができ、このような試薬として、例えば、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化ブチル、臭化イソブチル、臭化ヘキシル、臭化オクチル、臭化デシル、臭化ドデシル等の直鎖状、又は枝分れした炭素数１〜１２のハロゲン化アルキルを挙げることができ、ハロゲン化物としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物等が挙げられる。また、メタンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、メタンスルホン酸ヘキシル、メタンスルホン酸オクチル、メタンスルホン酸デシル、トルエンスルホン酸メチル、トルエンスルホン酸エチル、トルエンスルホン酸オクチル、トルエンスルホン酸ドデシル等のスルホン酸エステル等の試薬を挙げることができる。本反応は、反応を阻害しない有機溶媒中で行うことができ、有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。
反応温度は、用いる塩基性物質、並びに反応溶媒の種類によっても異なるが、一般に−２０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜８０℃であり、反応時間は、通常１〜５時間である。
Next, as a second step, a quaternary ammonium reaction of the obtained compound (IV) is performed.
In this reaction, an ordinary reagent for producing a quaternary ammonium compound can be used. Examples of such a reagent include methyl iodide, ethyl iodide, butyl bromide, isobutyl bromide, and hexyl bromide. , Octyl bromide, decyl bromide, dodecyl bromide and the like, and straight-chain or branched alkyl halides having 1 to 12 carbon atoms can be mentioned. Examples of the halide include chloride, bromide, and iodide. Etc. Also, sulfonic acids such as methyl methanesulfonate, ethyl methanesulfonate, hexyl methanesulfonate, octyl methanesulfonate, decyl methanesulfonate, methyl toluenesulfonate, ethyl toluenesulfonate, octyl toluenesulfonate, dodecyl toluenesulfonate Mention may be made of reagents such as esters. This reaction can be performed in an organic solvent that does not inhibit the reaction. Examples of the organic solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, and propanol.
While the reaction temperature varies depending on the basic substance used and the type of reaction solvent, it is generally −20 ° C. to 120 ° C., preferably 0 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually 1 to 5 hours.
最後に脱保護反応を行う。Ｒ９からＲ１３の一つがエステル基により保護されたカルボキシル基の場合、有機溶媒、含水有機溶媒、或いは水中で、塩基性物質と反応させることにより行うことができる。塩基性物質としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルキル金属類が挙げられ、用いられる有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。また、水酸基が保護基を有する場合、保護基は、先のアルキル化反応に影響を受けない通常の水酸基の保護基として用いられるものでよく、例えば、メチル基等の低級アルキル基、ベンジル基等のアラルキル基が挙げられる。これらの脱保護反応は、公知の方法により行うことができる。 Finally, a deprotection reaction is performed. When one of R 9 to R 13 is a carboxyl group protected by an ester group, the reaction can be performed by reacting with a basic substance in an organic solvent, a water-containing organic solvent, or water. Examples of the basic substance include alkyl metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and examples of the organic solvent used include alcohol solvents such as methanol, ethanol and propanol. Further, when the hydroxyl group has a protecting group, the protecting group may be used as a protecting group for a normal hydroxyl group that is not affected by the previous alkylation reaction, for example, a lower alkyl group such as a methyl group, a benzyl group, etc. Of the aralkyl group. These deprotection reactions can be performed by known methods.
更に、一般式（Ｉ）で表わされる化合物の製造には、イオン交換樹脂による処理を行う。イオン交換樹脂としては、陰イオン交換樹脂が好ましく、樹脂を円筒形のカラムに投入し、脱保護後の化合物を付し、精製水で展開し、留分を減圧下に濃縮を行う等の通常の処理法により行うことができる。
また、一般式（Ｉ'）で表わされる化合物の製造には、脱保護後の化合物に、反応容器中で酸性物質を添加し、処理することによって製造することができる。酸性物質としては、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸等の有機カルボン酸類、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ニトロベンゼンスルホン酸等のスルホン酸類の酸性物質を挙げることができる。こうして得られた一般式（Ｉ'）で表わされる化合物は、通常、再結晶法による精製を行い、精製品を得ることができる。
更に、一般式（Ｉ）、又は（Ｉ'）で表される化合物のうち、Ｒ４からＲ８の一つがＳＯ３ −、又はＲ'４からＲ'８の一つがＳＯ３Ｈである場合でも、同様にして製造することができる。
Furthermore, in the production of the compound represented by the general formula (I), treatment with an ion exchange resin is performed. As the ion exchange resin, an anion exchange resin is preferable, and the resin is usually put into a cylindrical column, attached with a deprotected compound, developed with purified water, and the fraction is concentrated under reduced pressure. It can carry out by the processing method of.
The compound represented by the general formula (I ′) can be produced by adding an acidic substance to the compound after deprotection in a reaction vessel and treating it. Acidic substances include mineral acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, organic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, oxalic acid and propionic acid, and sulfonic acids such as methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid and nitrobenzenesulfonic acid. Can be mentioned. The compound represented by the general formula (I ′) thus obtained can be usually purified by a recrystallization method to obtain a purified product.
Further, among the compounds represented by the general formula (I) or (I ′), one of R 4 to R 8 is SO 3 − , or one of R ′ 4 to R ′ 8 is SO 3 H. However, it can be manufactured in the same manner.
こうして得られた、本発明の一般式（Ｉ）で示される４級アンモニウム系化合物の具体例としては、例えば、以下の表１及び表２に記載の化合物が挙げられる。
但し、表中のＭｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｂｕはブチル基、Ｈｅｘはヘキシル基、Ｏｃｔはオクチル基、Ｄｏｄはドデシル基を、空欄は水素原子を表わすが、これらの記載によって、本発明にいう４級アンモニウム系化合物の範囲が限定されるものではない
Specific examples of the quaternary ammonium compound represented by the general formula (I) of the present invention thus obtained include the compounds described in Table 1 and Table 2 below.
In the table, Me represents a methyl group, Et represents an ethyl group, Bu represents a butyl group, Hex represents a hexyl group, Oct represents an octyl group, Dod represents a dodecyl group, and a blank represents a hydrogen atom. The scope of the quaternary ammonium compound referred to in the invention is not limited.
本発明にいう４級アンモニウム系化合物は、一般式（I）で表される化合物、即ち分子内で塩を形成する化合物であっても、一般式（I'）で表される化合物分子間で生理学的に許容される陰イオンと塩を形成する化合物であってもよい。
本発明の４級アンモニウム系化合物は、極めて優れた脳血管障害治療剤として使用することができる。ここで本発明にいう脳血管障害とは、脳に循環障害が起こることにより引き起こされる何らかの神経・精神症状を呈する病態を指し、脳梗塞、脳血栓症、脳塞栓症、一過性脳虚血発作、及びこれらの疾患によって引き起こされる機能障害を含む。厚生労働省によれば、２００２年における脳血管障害は日本人の死因の第３位に挙げられ、患者総数は１７０万人に上るとされ、当該疾患に治療効果を有する医薬品は、強く求められている。
本発明化合物の投与法は、通常医薬品の投与法として用いられる方法であればよく、経口、或いは経口投与のどちらでも差し支えなく、例えば、好ましい投与法の一例として、静脈内投与が挙げられる。
かかる製剤中における本発明化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、一般に０．０１〜１００重量％であることが望ましい。
本発明化合物の投与量は、対象とする人間をはじめとする温血動物の種類、症状の軽重、医師の判範断等により広範囲に変えることが出来るが、一般に有効成分として、経口投与の場合、体重１ｋｇ当たり１日に０．０１〜５０ｍｇが好ましく、特に０．０５〜１０ｍｇが好ましい。また、非経口投与の場合の投与量は、同様に、体重１ｋｇ当たり１日に０．０１〜１０ｍｇが好ましい。また、上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与することが出来、患者の症状の軽重、医師の診断に応じて適宜変えることができる。
The quaternary ammonium compound referred to in the present invention is a compound represented by the general formula (I), that is, a compound that forms a salt in the molecule, between the compound molecules represented by the general formula (I ′). It may be a compound that forms a salt with a physiologically acceptable anion.
The quaternary ammonium compound of the present invention can be used as an excellent cerebrovascular disorder therapeutic agent. Here, the cerebrovascular disorder referred to in the present invention refers to a pathological condition exhibiting some neurological or psychiatric symptoms caused by a circulatory disorder in the brain. And dysfunction caused by these diseases. According to the Ministry of Health, Labor and Welfare, cerebrovascular disorders in 2002 are the third leading cause of death among Japanese people, and the total number of patients is 1.7 million. Drugs that have a therapeutic effect on the disease are strongly sought after. Yes.
The administration method of the compound of the present invention may be any method that is usually used as a pharmaceutical administration method, and may be either oral or oral administration. For example, intravenous administration is an example of a preferable administration method.
The content of the compound of the present invention in such a preparation varies depending on the dosage form, but is generally desirably 0.01 to 100% by weight.
The dose of the compound of the present invention can be varied widely depending on the kind of warm-blooded animals including human beings, the severity of symptoms, the judgment of doctors, etc. 0.01 to 50 mg per day per kg of body weight is preferable, and 0.05 to 10 mg is particularly preferable. Similarly, the dosage for parenteral administration is preferably 0.01 to 10 mg per kg body weight per day. The dose can be administered once or several times a day, and can be appropriately changed according to the severity of the patient's symptoms and the diagnosis of the doctor.
本発明の新規な４級アンモニウム化合物は、医薬品、特に脳血管障害治療剤、或いは緩和剤などとして医療上で利用することができる。 The novel quaternary ammonium compound of the present invention can be used medically as a pharmaceutical, in particular, a cerebrovascular disorder therapeutic agent or a relieving agent.
次に、実施例、及び参考例によって本発明を具体的に説明するが、もとより本実施例の範囲により本発明の範囲が限定されるものではない。 Next, although an Example and a reference example demonstrate this invention concretely, the range of this invention is not limited by the range of this Example from the first.
（比較例１）４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−安息香酸エチル（前記非特許文献１の製造方法）
窒素雰囲気下、４−ヒドロキシ安息香酸エチル １．６６ｇ（１０ｍｍｏｌ）をエタノール６ｍＬに添加し、ナトリウムエトキシド０．６８ｇ（１０ｍｍｏｌ）を添加した。一方、（２−クロロエチル）−ジメチルアミン塩酸塩１．５１ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を水１０ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム０．４２ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、ヘキサンで（２−クロロエチル）−ジメチルアミンを抽出した。次に、ヘキサン溶液をエタノール反応液に添加し、ヘキサンを留去しながら、加熱還流下に１．５時間反応させた。５％硫酸を添加し、反応液を酸性にした後に、溶媒を減圧下に留去し、得られた析出物をろ過した。ろ液を、酢酸エチルにて洗浄後、水層を重曹水で塩基性とし、酢酸エチルにて抽出を行った。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に溶媒留去を行い、目的物０．５７ｇを得た（収率：２３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz, ＣＤＣl３）：δ＝７.９８（ｄ, ２Ｈ, Ｊ=９.０Ｈz）, ６.９３（ｄ, ２Ｈ, Ｊ=９.０Ｈz）, ４.３４（q, ２Ｈ, Ｊ=７.１Ｈz）, ４.１１（ｔ, ２Ｈ, Ｊ=５.７Ｈz）, ２.７４（ｔ, ２Ｈ, Ｊ=５.７Ｈz）, ２.３３（ｓ, ６Ｈ）, １.３８（ｔ, ２Ｈ, Ｊ=７.１Ｈz）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５.５ＭＨz, ＣＤＣl３）：δ＝１６６.４０, １６２.５６, １３１.５２, １２３.０４, １１４.１４, ６６.２５, ６０.６２, ５８.１８, ４５.９５, １４.３９
(Comparative Example 1) 4- (2-dimethylaminoethoxy) -ethyl benzoate (Production method of Non-Patent Document 1)
Under a nitrogen atmosphere, 1.66 g (10 mmol) of ethyl 4-hydroxybenzoate was added to 6 mL of ethanol, and 0.68 g (10 mmol) of sodium ethoxide was added. On the other hand, 1.51-g (10.5 mmol) of (2-chloroethyl) -dimethylamine hydrochloride was dissolved in 10 mL of water, 0.42 g (10.5 mmol) of sodium hydroxide was added, and (2-chloroethyl)- Dimethylamine was extracted. Next, the hexane solution was added to the ethanol reaction solution, and the mixture was reacted for 1.5 hours with heating under reflux while distilling off hexane. After adding 5% sulfuric acid to acidify the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting precipitate was filtered. The filtrate was washed with ethyl acetate, the aqueous layer was basified with aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.57 g of the desired product (yield: 23%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.98 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.34 (q, 2H) , J = 7.1 Hz), 4.11 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.74 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.33 (s, 6H), 1.38 (T, 2H, J = 7.1Hz)
13 C-NMR (75.5 MHz, CDCl 3 ): δ = 166.40, 162.56, 131.52, 123.04, 114.14, 66.25, 60.62, 58.18, 45.95 , 14.39
（比較例２）３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−メトキシ−安息香酸エチル
３００ｍＬ三つ口フラスコに３−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸エチル １０．０ｇ（５１．０ｍｍｏｌ）と Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド １００ｍＬを入れ撹拌溶解した。この溶液に、冷却下、水素化ナトリウム（６０ｗｔ％）５.７ｇ（１４３ｍｍｏｌ）を添加し、発泡がおさまった後に、（２−クロロエチル）−ジメチルアンモニウムクロライド １１．０ｇ（７６.４ｍｍｏｌ）を投入し、再び発泡がおさまってから加熱撹拌した。約５０℃で４時間撹拌後、冷却を行い、氷が入った１ｍｏｌ／Ｌ塩酸に反応液を投入し、液性をｐＨ１とし、酢酸エチルで洗浄した。得られた水層に炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨ８に調整後、酢酸エチルで抽出を行い、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、目的物 ３．４ｇを得た（収率：２５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz, ＣＤＣl３）：δ＝ ７.６８（ｄｄ, １Ｈ, Ｊ=２.０, ８.４Ｈz）, ７.５８（ｄ, １Ｈ, Ｊ=２.０Ｈz）, ６.８８（ｄ, １Ｈ, Ｊ=８.４Ｈz）, ４.３５（q, ２Ｈ, Ｊ=７.１Ｈz）, ４.１６（ｔ,２Ｈ, Ｊ=６.０Ｈz）, ３.９０（ｓ, ３Ｈ）, ２.８０（ｔ, ２Ｈ, Ｊ=６.０Ｈz）, ２.３５（ｓ, ６Ｈ）, １.３８（ｔ, ３Ｈ, Ｊ=７.１Ｈz）
１３Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨz, ＣＤＣl３）：δ＝１６６.２９, １５３.３６, １４７.８５, １２３.７１, １２２.９１, １１３.８８, １１０.４９, ６７.１４, ６０.６７, ５８.０３, ５５.８７, ４５.９１, １４.３２
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝２９４１, １７１３, １６０１, １５１５, １４２８, １２９１, １２７１, １２１９, １１３３, １０２７, ７６５cｍ−１
(Comparative Example 2) Ethyl 3- (2-dimethylaminoethoxy) -4-methoxy-benzoate In a 300 mL three-necked flask, 10.0 g (51.0 mmol) of ethyl 3-hydroxy-4-methoxy-benzoate and N, N-dimethylformamide (100 mL) was added and dissolved by stirring. To this solution, 5.7 g (143 mmol) of sodium hydride (60 wt%) was added under cooling, and after the foaming had subsided, 11.0 g (76.4 mmol) of (2-chloroethyl) -dimethylammonium chloride was added. After the foaming had subsided, the mixture was heated and stirred. After stirring at about 50 ° C. for 4 hours, the mixture was cooled, and the reaction mixture was poured into 1 mol / L hydrochloric acid containing ice to adjust the pH to 1 and washed with ethyl acetate. Sodium bicarbonate was added to the obtained aqueous layer to adjust to pH 8, followed by extraction with ethyl acetate, and the organic layer was dried over magnesium sulfate. After filtering the desiccant, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 3.4 g of the desired product (yield: 25%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.68 (dd, 1H, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.88 (D, 1H, J = 8.4 Hz), 4.35 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.16 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.90 (s, 3H) , 2.80 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.35 (s, 6H), 1.38 (t, 3H, J = 7.1 Hz)
13 C-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 166.29, 153.36, 147.85, 123.71, 122.91, 113.88, 110.49, 67.14, 60.67, 58 .03, 55.87, 45.91, 14.32
IR (KBr): ν = 2941, 1713, 1601, 1515, 1428, 1291, 1271, 1219, 1133, 1027, 765 cm −1
（実施例１）[２−（４−エトキシカルボニル−フェノキシ）−エチル]−トリメチルアンモニウムp−トルエンスルホネート
窒素雰囲気下、（比較例１）で得られた４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−安息香酸エチル ２５.０ｇ（０.１１ｍｏｌ）をメタノール ２５０ｍＬに溶解した。室温撹拌下、p−トルエンスルホン酸メチル ２３.６ｇ（０.１３ｍｏｌ）を添加後、５０ ℃に昇温し２時間撹拌した。溶媒留去し得られた残渣をメタノール １００ｍＬと酢酸エチル ５００ｍＬの混合溶媒から再結晶して、目的物 ３５.９ｇを得た（収率：８１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz, ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７.９５（ｄ, ２Ｈ, Ｊ=６.６Ｈz）, ７.４９（ｄ, ２Ｈ, Ｊ=６.３Ｈz）, ７.１０（ｍ, ４Ｈ）, ４.５４（ｍ, ２Ｈ）, ４.２９（q, ２Ｈ, Ｊ=５.１Ｈz）, ３.８２（ｍ, ２Ｈ）, ３.１９（ｓ, ９Ｈ）, ２.２９ （ｓ, ３Ｈ）, １.３１（ｔ, ２Ｈ, Ｊ=５.１Ｈz）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５.５ＭＨz, ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１６５.２１, １６１.０８, １４５.７３, １３７.４６, １３１.０７, １２７.９３, １２５.４１, １２２.８４, １１４.６２, ６３.９２, ６１.８２, ６０.３２, ５３.０５, ２０.６９, １４.１３
Example 1 [2- (4-Ethoxycarbonyl-phenoxy) -ethyl] -trimethylammonium p-toluenesulfonate 4- (2-dimethylaminoethoxy) -benzoic acid obtained in (Comparative Example 1) under nitrogen atmosphere 25.0 g (0.11 mol) of ethyl acid was dissolved in 250 mL of methanol. With stirring at room temperature, 23.6 g (0.13 mol) of methyl p-toluenesulfonate was added, and the mixture was heated to 50 ° C. and stirred for 2 hours. The residue obtained by distilling off the solvent was recrystallized from a mixed solvent of 100 mL of methanol and 500 mL of ethyl acetate to obtain 35.9 g of the desired product (yield: 81%).
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.95 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 7.10 (m , 4H), 4.54 (m, 2H), 4.29 (q, 2H, J = 5.1 Hz), 3.82 (m, 2H), 3.19 (s, 9H), 2.29 ( s, 3H), 1.31 (t, 2H, J = 5.1 Hz)
13 C-NMR (75.5 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 165.21, 161.08, 145.73, 137.46, 131.07, 127.93, 125.41, 122.84, 114 .62, 63.92, 61.82, 60.32, 53.05, 20.69, 14.13
（実施例２）３−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸エチル
５００ ｍＬ４つ口フラスコに３−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸 ２０.０ｇ（０.１２ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン ２００ｍＬを入れ溶解した。この溶液に、室温下、トリエチルアミン ８０ｍＬ（０.５７ｍｏｌ）を添加し、その後、硫酸ジエチル ４０ｍＬ（０.３１ｍｏｌ）を添加して加熱撹拌した。６０℃で反応を行い、１時間後、反応物を水に注いで、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ７に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ過後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、アセトン：ヘキサン＝１：４を溶離溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフにて精製し、目的物 ２１.１ｇを得た（収率：９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz, ＣＤＣl３）：δ＝７.６２（ｍ, ２Ｈ）, ６.８６（ｄ, １Ｈ, Ｊ=８.６Ｈz）, ５.７６（ｓ, １Ｈ）, ４.３４（q, ２Ｈ, Ｊ=７.１Ｈz）, ３.９３（ｓ, ３Ｈ）, １.３７（ｔ, ３Ｈ, Ｊ=７.１Ｈz）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５.５ＭＨz, ＣＤＣl３）：δ＝１６６.３３, １５０.３３, １４５.１８, １２３.６９, １２２.６７, １１５.５６, １０９.７９, ６０.７２, ５５.９６, １４.２９
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３５６, ２９８８, １６９３, １６１３, １５８８, １５１５, １３７４, １３０７, １２８０, １２１５, １１２７, １０２３, ７６４cｍ−１
(Example 2) Ethyl 3-hydroxy-4-methoxy-benzoate 500 mL 4-necked flask was charged with 2-hydroxy-4-methoxy-benzoic acid 20.0 g (0.12 mol) and tetrahydrofuran 200 mL. To this solution, 80 mL (0.57 mol) of triethylamine was added at room temperature, and then 40 mL (0.31 mol) of diethyl sulfate was added and heated and stirred. The reaction was performed at 60 ° C., and after 1 hour, the reaction product was poured into water, adjusted to pH 7 with 1 mol / L hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was dried over magnesium sulfate, and the desiccant was filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography using acetone: hexane = 1: 4 as an elution solvent to obtain 21.1 g of the desired product (yield: 90%).
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 7.62 (m, 2H), 6.86 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 5.76 (s, 1H), 4.34 ( q, 2H, J = 7.1Hz), 3.93 (s, 3H), 1.37 (t, 3H, J = 7.1Hz)
13 C-NMR (75.5 MHz, CDCl 3 ): δ = 166.33, 150.33, 145.18, 123.69, 122.67, 115.56, 109.79, 60.72, 55.96 , 14.29
IR (KBr): ν = 3356, 2988, 1693, 1613, 1588, 1515, 1374, 1307, 1280, 1215, 1127, 1023, 764 cm −1
（実施例３）３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−ヒドロキシ−安息香酸エチル塩酸塩
比較例２で得られた３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−メトキシ−安息香酸エチル ２.６７ｇ（１０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン ５３ｍＬに溶解し、約−８０℃に冷却した。三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液）１２ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温に戻して、一晩放置した。食塩−氷浴で冷却し、水 ２０ｍＬを加え、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムで中和した。分液後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣に２０％塩化水素−エタノール溶液 ４ｍＬを加え、析出した結晶をろ過、乾燥して、目的物 １.７４ｇを得た（収率：６０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz, ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７.６９（ｓ, １Ｈ）, ７.６８（ｄ, １Ｈ, Ｊ=８.８Ｈz）, ６.９８（ｄ, １Ｈ, Ｊ=８.８Ｈz）, ４.４６（ｔ, ２Ｈ, Ｊ=５.０Ｈz）, ４.３７（q, ２Ｈ, Ｊ=７.２Ｈz）, ３.６８（ｔ, ２Ｈ, Ｊ=５.２Ｈz）, ３.０７（ｓ, ６Ｈ）, １.４１（ｔ, ３Ｈ, Ｊ=７.２Ｈz）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨz, ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１６５.８９, １５１.１１, １４４.８７, １２４.５１, １２１.４０, １１４.７８, ６２.３９, ６０.０８, ５５.８７, ４１.８５, １２.７５
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３２１８, ２９６８, ２７００, １７００, １６０７, １５２３, １４３７, １３００, １２１３, １１１７, ７５９cｍ−１
Example 3 3- (2-Dimethylaminoethoxy) -4-hydroxy-benzoic acid ethyl hydrochloride 3- (2-dimethylaminoethoxy) -4-methoxy-ethyl benzoate obtained in Comparative Example 2 67 g (10 mmol) was dissolved in 53 mL of methylene chloride and cooled to about −80 ° C. 12 mL (12 mmol) of boron tribromide (1 mol / L methylene chloride solution) was added dropwise. It returned to room temperature and left overnight. The mixture was cooled in a salt-ice bath, 20 mL of water was added, and neutralized with 1 mol / L sodium hydroxide. After separation, the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated. 4 mL of a 20% hydrogen chloride-ethanol solution was added to the residue, and the precipitated crystals were filtered and dried to obtain 1.74 g of the desired product (yield: 60%).
1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ = 7.69 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8. 8 Hz), 4.46 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 4.37 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.68 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 3. 07 (s, 6H), 1.41 (t, 3H, J = 7.2Hz)
13 C-NMR (100 MHz, CD 3 OD): δ = 165.89, 151.11, 144.87, 124.51, 121.40, 114.78, 62.39, 60.08, 55.87, 41.85, 12.75
IR (KBr): ν = 3218, 2968, 2700, 1700, 1607, 1523, 1437, 1300, 1213, 1117, 759 cm −1
（実施例４）[２−（５−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−エチル]−トリメチルアンモニウムクロライド
実施例３で得られた３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−ヒドロキシ−安息香酸エチル 塩酸塩 １.０８ｇ（３.７３ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに懸濁し、１ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウムで中和後、分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ別して減圧濃縮した。残渣をメタノール ２０ｍＬに溶解し、ヨウ化メチル ０.６４ｇ（４.５１ｍｍｏｌ）、炭酸水素カリウム ０.３７ｇ（３.７０ｍｍｏｌ）を加えて油浴で６０ ℃に加熱した。３時間加熱撹拌後、冷却し、溶液をろ過した。ろ液を濃縮し、水を加えて残渣を溶解後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和し、イオン交換クロマトグラフにより精製を行った。目的物を含む分画を集めて濃縮、乾燥し、メタノール抽出で脱塩して、酢酸エチルから再結晶して、０.６８ｇの目的物を得た（収率：６０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz, Ｄ２Ｏ）：δ＝７.４８（ｄ, １Ｈ, Ｊ=８.４Ｈz）, ７.４３（ｓ, １Ｈ）, ６.８２（ｄ, １Ｈ, Ｊ=８.４Ｈz）, ４.４１（ｂｒ, ２Ｈ）, ４.１９（q, ２Ｈ, Ｊ=７.３Ｈz）, ３.７３（ｂｒ, ２Ｈ）, ３.１４（ｓ, ９Ｈ）, １.２２（ｔ, ３Ｈ, ７.２Ｈz）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨz, Ｄ２Ｏ）：δ＝１７０.４５, １５３.５５, １４７.３４, １２７.２５, １２３.１９, １１７.９７, １１６.７４, ６６.９４, ６４.７４, ６４.００, ５５.９０, １５.４２
IＲ（ＫＢｒ）：ν＝３４０８, １７０４, １５１６, １２９１, １２１８, １１０８, １０２４, ９７５, ７６５cｍ−１
Example 4 [2- (5-Ethoxycarbonyl-2-hydroxy-phenoxy) -ethyl] -trimethylammonium chloride 3- (2-dimethylamino-ethoxy) -4-hydroxy-benzoic acid obtained in Example 3 1.08 g (3.73 mmol) of ethyl acetate hydrochloride was suspended in ethyl acetate, neutralized with 1 mol / L sodium hydroxide, and separated. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure. did. The residue was dissolved in 20 mL of methanol, 0.64 g (4.51 mmol) of methyl iodide and 0.37 g (3.70 mmol) of potassium hydrogen carbonate were added, and the mixture was heated to 60 ° C. in an oil bath. After heating and stirring for 3 hours, the mixture was cooled and the solution was filtered. The filtrate was concentrated, water was added to dissolve the residue, neutralized with 1 mol / L hydrochloric acid, and purified by ion exchange chromatography. Fractions containing the desired product were collected, concentrated, dried, desalted with methanol extraction, and recrystallized from ethyl acetate to obtain 0.68 g of the desired product (yield: 60%).
1 H-NMR (400 MHz, D 2 O): δ = 7.48 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.43 (s, 1H), 6.82 (d, 1H, J = 8. 4 Hz), 4.41 (br, 2H), 4.19 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 3.73 (br, 2H), 3.14 (s, 9H), 1.22 (t , 3H, 7.2Hz)
13 C-NMR (100 MHz, D 2 O): δ = 170.45, 153.55, 147.34, 127.25, 123.19, 117.97, 116.74, 66.94, 64.74, 64.00, 55.90, 15.42
IR (KBr): ν = 3408, 1704, 1516, 1291, 1218, 1108, 1024, 975, 765 cm −1
（実施例５）４−（２−ジメチルアミノエトキシ）− ベンゼンスルホン酸ナトリウム
ジメチル−（２−フェノキシ−エチル）−アミン７.００ｇ（４２.４ｍｍｏｌ）を無水酢酸 ３５ｍＬに溶解し、氷水浴で冷却した。９５％硫酸 ９.６３ｇ（９３.３ｍｍｏｌ）を内温１０℃以下に保って滴下し、室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム中に濃縮残渣を徐々に加えてｐＨ１０とし、溶液を濃縮、乾燥した。残渣をメタノールで抽出し、濃縮乾燥後、エタノール １００ｍＬに懸濁し、冷却後、ろ過した。ろ液を濃縮し、析出した結晶をろ過して目的物 ８.３６ｇを得た（収率：７４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz, Ｄ２Ｏ）：δ＝７.６８（ｄ, ２Ｈ, Ｊ=８.８Ｈz）, ７.０１（ｄ, ２Ｈ, Ｊ=８.８Ｈz）, ４.３３（ｔ, ２Ｈ, Ｊ=５.０Ｈz）, ３.５３（ｔ, ２Ｈ, Ｊ=５.２Ｈz）
１３Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨz, Ｄ２Ｏ）：δ＝１５８.１２, １３３.６１, １２５.６１, １１２.９０, ６１.７９, ５４.６６, ４１.７０
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３４３１, ３０９７, ２７７０, １５９９, １１８０, １０３２, ８４４cｍ−１
Example 5 4- (2-dimethylaminoethoxy) -sodium benzenesulfonate
7.00 g (42.4 mmol) of dimethyl- (2-phenoxy-ethyl) -amine was dissolved in 35 mL of acetic anhydride and cooled in an ice-water bath. 9.63 g (93.3 mmol) of 95% sulfuric acid was added dropwise while maintaining the internal temperature at 10 ° C. or lower, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solution was concentrated, the concentration residue was gradually added to 1 mol / L sodium hydroxide to adjust the pH to 10, and the solution was concentrated and dried. The residue was extracted with methanol, concentrated and dried, suspended in 100 mL of ethanol, cooled and filtered. The filtrate was concentrated, and the precipitated crystals were filtered to obtain 8.36 g of the desired product (yield: 74%).
1 H-NMR (400 MHz, D 2 O): δ = 7.68 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.33 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 3.53 (t, 2H, J = 5.2 Hz)
13 C-NMR (400 MHz, D 2 O): δ = 158.12, 133.61, 125.61, 112.90, 61.79, 54.66, 41.70
IR (KBr): ν = 3431, 3097, 2770, 1599, 1180, 1032, 844 cm −1
（実施例６）４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−安息香酸エチル（一般式（IV）同等化合物）
窒素雰囲気下、４−ヒドロキシ安息香酸エチル ２０ｇ（０．１２ｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル３００ｍＬに溶解した。室温撹拌下、６０％水素化ナトリウム １１．６ｇ（０．２９ｍｏｌ）を２５分間掛けて分割添加した後、５０℃に昇温し１時間撹拌した。さらにこの温度で [２−(メタンスルホニルオキシ)エチル]ジメチルアンモニウムクロライド２９．４ｇ（０．１４ｍｏｌ）を１時間掛けて分割添加した後、更に２時間撹拌した。氷冷下、酢酸 ４ｍＬを添加後、生成した沈殿を濾別した。濾液を濃縮し残渣に酢酸エチルを加え、３％硫酸で抽出した。水相を酢酸エチルで洗浄後、炭酸水素カリウムを添加しｐＨ８とし酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去することで目的物２６．３ｇを得た（収率：９２％）。
比較例１と比較して、収率２３％から、収率９２％と大幅な収率の向上が確認された。
(Example 6) 4- (2-dimethylaminoethoxy) -ethyl benzoate (general formula (IV) equivalent compound)
Under a nitrogen atmosphere, 20 g (0.12 mol) of ethyl 4-hydroxybenzoate was dissolved in 300 mL of ethylene glycol dimethyl ether. Under stirring at room temperature, 11.6 g (0.29 mol) of 60% sodium hydride was added in portions over 25 minutes, and then the temperature was raised to 50 ° C. and stirred for 1 hour. Further, 29.4 g (0.14 mol) of [2- (methanesulfonyloxy) ethyl] dimethylammonium chloride was added in portions over 1 hour at this temperature, and the mixture was further stirred for 2 hours. Under ice-cooling, 4 mL of acetic acid was added, and the resulting precipitate was filtered off. The filtrate was concentrated, ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was extracted with 3% sulfuric acid. The aqueous phase was washed with ethyl acetate, potassium carbonate was added to adjust the pH to 8, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and the solvent was distilled off to obtain 26.3 g of the desired product (yield: 92%).
Compared with Comparative Example 1, it was confirmed that the yield was significantly improved from 23% to 92%.
（実施例７）３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−メトキシ−安息香酸エチル（一般式（IV）同等化合物）
４−ヒドロキシ安息香酸エチルの代わりに、３−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸エチルを用いて、実施例１と同様にして、目的物を得た（収率：９４％）。
比較例２と比較して、収率２５％から、収率９４％と大幅な収率の向上が確認された。
Example 7 Ethyl 3- (2-dimethylaminoethoxy) -4-methoxy-benzoate (Compound of general formula (IV))
The target product was obtained in the same manner as in Example 1 except that ethyl 3-hydroxy-4-methoxy-benzoate was used instead of ethyl 4-hydroxybenzoate (yield: 94%).
Compared with Comparative Example 2, it was confirmed that the yield was significantly improved from 25% to 94%.
（実施例８）４−（２−トリメチルアンモニオ−エトキシ）−ベンゾエート（化合物３）
実施例１で得られた[２−（４−エトキシカルボニル−フェノキシ）−エチル]−トリメチルアンモニウム p−トルエンスルホネート ５.５ｇ（０.０１３ｍｏｌ）に水 １５０
ｍＬを添加し、室温撹拌下、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液 １３ｍＬを添加して６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し残渣を水に溶解し、陰イオン交換カラム（アンバーライト（Ｒ）ＩＲＡ４０２ＢＬＣＬ型）で分離した。目的物の留分を濃縮し、得られた残渣１.９１ｇをメタノール ３ｍＬと酢酸エチル １０ｍＬの混合溶媒から再結晶することで目的物 １.５６ ｇを得た（収率：５４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz, ＤＭＳＯ−ｄ６/Ｄ２Ｏ＝８:１）：δ＝７.８５（ｄ, ２Ｈ, Ｊ=８.６Ｈz）, ６.９１（ｄ, ２Ｈ, Ｊ=８.６Ｈz）, ４.４３（ｍ, ２Ｈ）, ３.７８（ｍ, ２Ｈ）, ３.１９（ｓ, ９Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５.５ＭＨz, ＤＭＳＯ−ｄ６/Ｄ２Ｏ＝８:１）：δ＝１７１.１４, １５８.９０, １３３.２０, １３１.４９, １１３.９４, ６５.０４, ６２.２３, ５４.１４.
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３４３７, １６０６, １５４９, １３８２, １２４９, １１７５, ９６２, ７９２cｍ−１
Example 8 4- (2-Trimethylammonio-ethoxy) -benzoate (Compound 3)
[2- (4-Ethoxycarbonyl-phenoxy) -ethyl] -trimethylammonium p-toluenesulfonate obtained in Example 1 (5.5 g, 0.013 mol) and water 150
mL was added, 13 mL of 1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution was added and stirred for 6 hours while stirring at room temperature. The reaction mixture was concentrated, the residue was dissolved in water, and separated by an anion exchange column (Amberlite (R) IRA402BLCL type). The fraction of the target product was concentrated, and 1.91 g of the obtained residue was recrystallized from a mixed solvent of 3 mL of methanol and 10 mL of ethyl acetate to obtain 1.56 g of the target product (yield: 54%).
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 / D 2 O = 8: 1): δ = 7.85 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 8. 6 Hz), 4.43 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.19 (s, 9H)
13 C-NMR (75.5 MHz, DMSO-d 6 / D 2 O = 8: 1): δ = 171.14, 158.90, 133.20, 131.49, 113.94, 65.04, 62 .23, 54.14.
IR (KBr): ν = 3437, 1606, 1549, 1382, 1249, 1175, 962, 792 cm −1
（実施例９）［２−（５−カルボキシ−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−エチル］−トリメチルアンモニウムクロライド（化合物２７）
実施例４で得られた[２−（５−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−エチル]−トリメチルアンモニウムクロライド ０.６８ｇ（２.２４ｍｍｏｌ）に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム ９ｍＬ（９ｍｍｏｌ）を加えて脱気し、アルゴン置換した。室温で１時間撹拌し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でpＨ１とし、濃縮、乾固した。残渣をメタノールで抽出、乾固を行い、塩化ナトリウムを除去した。エタノールから再結晶し、０.５２ｇの目的物を得た（収率：８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz, Ｄ２Ｏ）：δ＝７.５８（ｄｄ, １Ｈ, Ｊ=２.０, ８.０Ｈz）, ７.５２（ｄ, １Ｈ, Ｊ=２.０Ｈz）, ６.９７（ｄ, １Ｈ, Ｊ=８.０Ｈz）, ４.５５（ｂｒ, ２Ｈ）, ３.９１（ｔ, ２Ｈ, Ｊ=４.８Ｈz）, ３.３３（ｓ, ９Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨz, Ｄ２Ｏ）：δ＝１７０.６３, １５１.３８, １４５.８７, １２６.３０, １２２.４７, １１６.５７, １１５.８９, ６５.８３, ６３.６３, ５４.８４
IＲ（ＫＢｒ）：ν＝３４５１, ３０１７, １６７３, １５９８, １５１８, １４４９, １３１１, １２３１, １１９３, ９８０, ７６５cｍ−１
Example 9 [2- (5-Carboxy-2-hydroxy-phenoxy) -ethyl] -trimethylammonium chloride (Compound 27)
To 0.68 g (2.24 mmol) of [2- (5-ethoxycarbonyl-2-hydroxy-phenoxy) -ethyl] -trimethylammonium chloride obtained in Example 4 was added 9 mL (9 mmol) of 1 mol / L sodium hydroxide. And then purged with argon. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, adjusted to pH 1 with 1 mol / L hydrochloric acid, concentrated and dried. The residue was extracted with methanol and dried to remove sodium chloride. Recrystallization from ethanol gave 0.52 g of the desired product (yield: 85%).
1 H-NMR (400 MHz, D 2 O): δ = 7.58 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6. 97 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.55 (br, 2H), 3.91 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.33 (s, 9H)
13 C-NMR (100 MHz, D 2 O): δ = 170.63, 151.38, 145.87, 126.30, 122.47, 116.57, 115.89, 65.83, 63.63, 54.84
IR (KBr): ν = 3451, 3017, 1673, 1598, 1518, 1449, 1311, 1231, 1193, 980, 765 cm −1
（実施例１０）４−（２−トリメチルアンモニオ−エトキシ）−ベンゼンスルホネート（化合物５９）
実施例５で得られた４−（２−ジメチルアミノエトキシ）− ベンゼンスルホン酸ナトリウム ３.４３ｇ（１２.８ｍｍｏｌ）をメタノール ５０ｍＬに加え、炭酸ナトリウム １.９８ｇ（１８.７ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル ３.１８ｇ（２２.４ｍｍｏｌ）を加えて油浴で６０℃に加熱し、１時間撹拌した。冷却後、濃縮し、残渣に水 ５０ｍＬを加えて不溶物を取り除き、ろ液を濃縮してイオン交換クロマトグラフィー（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ４００ＪＣＬ、移動層：水）の後、３０％含水エタノールから再結晶して目的物の１水和物 ２.８５ｇを得た（収率：８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz, Ｄ２Ｏ）：δ＝７.６３（ｄ, ２Ｈ, Ｊ=９.２Ｈz）, ６.９５ （ｄ, ２Ｈ, Ｊ=９.２Ｈz）, ４.３７（ｍ, ２Ｈ）, ３.６８（ｔ, ２Ｈ, Ｊ=４.６Ｈz）
１３Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨz, Ｄ２Ｏ）：δ＝１６０.０６, １３６.７０, １２８.２９, １１５.５７, ６５.８２, ６２.７６, ５４.８８, ５４.８３, ５４.７９
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３４６９, １６３８, １４５９cｍ−１
Example 10 4- (2-Trimethylammonio-ethoxy) -benzenesulfonate (Compound 59)
Sodium 4- (2-dimethylaminoethoxy) -benzenesulfonate obtained in Example 5 (3.43 g, 12.8 mmol) was added to 50 mL of methanol, and 1.98 g (18.7 mmol) of sodium carbonate, methyl iodide 3 .18 g (22.4 mmol) was added and heated to 60 ° C. in an oil bath and stirred for 1 hour. After cooling, the mixture is concentrated, 50 mL of water is added to the residue to remove insoluble matters, the filtrate is concentrated, ion-exchange chromatography (Amberlite IRA400JCL, moving bed: water), and then recrystallized from 30% aqueous ethanol. 2.85 g of monohydrate was obtained (yield: 80%).
1 H-NMR (400 MHz, D 2 O): δ = 7.63 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.37 (m, 2H), 3.68 (t, 2H, J = 4.6 Hz)
13 C-NMR (400 MHz, D 2 O): δ = 160.06, 136.70, 128.29, 115.57, 65.82, 62.76, 54.88, 54.83, 54.79
IR (KBr): ν = 3469, 1638, 1459 cm −1
（実施例１１）［２−（４−カルボキシ−２−ヒドロキシフェノキシ）−エチル］−トリメチルアンモニウムクロライド（化合物４２）
[２−（５−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−エチル]−トリメチルアンモニウムクロライドの代わりに、[２−（４−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−エチル]−トリメチルアンモニウムクロライドを用いて、実施例９と同様にして、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz, Ｄ２Ｏ）：δ＝７.４３（ｄｄ, １Ｈ, Ｊ=２.０, ８.６Ｈz）, ７.３２（ｄ, １Ｈ, Ｊ=２．４Ｈz）, ６．９２（ｄ, １Ｈ, Ｊ=８．４Ｈz）, ４．４６（ｂｒ, ２Ｈ）, ３．７５（ｔ, ２Ｈ,Ｊ=４．４Ｈz）, ３．１５（ｓ, ９Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨz, Ｄ２Ｏ）：δ＝２１６．６０, １６５．９１, １４６．０２, １４０．７６, １１９．５３, １１２．９３, １０８．７９, ５８．５５, ５０．００
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３３９７, ３０１９, １６７８, １４６０, １３１１, １２２０, ９７１cｍ−１
Example 11 [2- (4-Carboxy-2-hydroxyphenoxy) -ethyl] -trimethylammonium chloride (Compound 42)
Instead of [2- (5-ethoxycarbonyl-2-hydroxy-phenoxy) -ethyl] -trimethylammonium chloride, [2- (4-ethoxycarbonyl-2-hydroxy-phenoxy) -ethyl] -trimethylammonium chloride was used. In the same manner as in Example 9, the title compound was obtained.
1 H-NMR (400 MHz, D 2 O): δ = 7.43 (dd, 1H, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6. 92 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.46 (br, 2H), 3.75 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 3.15 (s, 9H)
13 C-NMR (100 MHz, D 2 O): δ = 216.60, 165.91, 146.02, 140.76, 119.53, 112.93, 108.79, 58.55, 50.00
IR (KBr): ν = 3397, 3019, 1678, 1460, 1311, 1220, 971 cm −1
（実施例１２）［２−（４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェノキシ）−エチル］−トリメチルアンモニウムクロライド（化合物４３）
[２−（５−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−エチル]−トリメチルアンモニウムクロライドの代わりに、[２−（４−エトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−エチル]−トリメチルアンモニウムクロライドを用いて、実施例９と同様にして、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz, Ｄ２Ｏ）：δ＝７.６９（ｄ, １Ｈ, Ｊ=６.６Ｈz）, ６．４２（ｄｄ, １Ｈ, Ｊ=１．８, ６．０Ｈz）, ６．３１（ｄ, １Ｈ, Ｊ=１．８Ｈz）, ４．３６（ｂｒ, ２Ｈ）, ３．７４（ｔ, ２Ｈ, Ｊ=３．３Ｈz）, ３．２３（ｓ, ９Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨz, Ｄ２Ｏ）：δ＝１７５．８３, １６２．２７, １６２．０１, １３２．６５, １１２．８３, １０６．９８, １０２．０４, ６５．７７, ６２．４５, ５４．７９
ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝３４０１, １５９３, １４４３, １３７７, １２６２, １１６５cｍ−１
Example 12 [2- (4-Carboxy-3-hydroxyphenoxy) -ethyl] -trimethylammonium chloride (Compound 43)
Instead of [2- (5-ethoxycarbonyl-2-hydroxy-phenoxy) -ethyl] -trimethylammonium chloride, [2- (4-ethoxycarbonyl-3-hydroxy-phenoxy) -ethyl] -trimethylammonium chloride was used. In the same manner as in Example 9, the title compound was obtained.
1 H-NMR (400 MHz, D 2 O): δ = 7.69 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 6.42 (dd, 1H, J = 1.8, 6.0 Hz), 6. 31 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 4.36 (br, 2H), 3.74 (t, 2H, J = 3.3 Hz), 3.23 (s, 9H)
13 C-NMR (75 MHz, D 2 O): δ = 175.83, 162.27, 162.01, 132.65, 112.83, 106.98, 102.04, 65.77, 62.45, 54.79
IR (KBr): ν = 3401, 1593, 1443, 1377, 1262, 1165 cm −1
（実施例１３）［３−（５−カルボキシ−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロピル］−トリメチルアンモニウムクロライド（化合物５２）
[２−（５−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−エチル]−トリメチルアンモニウムクロライドの代わりに、[３−（５−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロピル]−トリメチルアンモニウムクロライド用いて、実施例９と同様にして、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz, Ｄ２Ｏ）：δ＝７．５０（ｍ, ２Ｈ）, ６．８３（ｄ, １Ｈ, Ｊ=２．５Ｈz）, ３．９４（ｔ, ２Ｈ, Ｊ=７．２Ｈz）, ３．３０（ｓ, ９Ｈ）, ３．２４（ｔ, ２Ｈ, Ｊ=４.８Ｈz）, ２．１５（ｍ, ２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨz, Ｄ２Ｏ）：δ＝１７２．０１, １４８．２０, １４５．９０, １２３．８０, １２３．１５, １１７．２２, １１６.２２, ７１．１０, ６４．５０, ４９．７０, ２３．４０
IＲ（ＫＢｒ）：ν＝３４４５, ３０１７, １６６７, １５１８,１２２５, １１９３, ９７０, ７６５cｍ−１
Example 13 [3- (5-Carboxy-2-hydroxy-phenoxy) -propyl] -trimethylammonium chloride (Compound 52)
Instead of [2- (5-ethoxycarbonyl-2-hydroxy-phenoxy) -ethyl] -trimethylammonium chloride, using [3- (5-ethoxycarbonyl-2-hydroxy-phenoxy) -propyl] -trimethylammonium chloride The title compound was obtained in the same manner as in Example 9.
1 H-NMR (400 MHz, D 2 O): δ = 7.50 (m, 2H), 6.83 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 3.94 (t, 2H, J = 7. 2 Hz), 3.30 (s, 9 H), 3.24 (t, 2 H, J = 4.8 Hz), 2.15 (m, 2 H)
13 C-NMR (100 MHz, D 2 O): δ = 172.01, 148.20, 145.90, 123.80, 123.15, 117.22, 116.22, 71.10, 64.50, 49.70, 23.40
IR (KBr): ν = 3445, 3017, 1667, 1518, 1225, 1193, 970, 765 cm −1
（実施例１３）安全性試験
本発明化合物の安全性を確認するため化合物３、９、２７〜３３、３９、５６、６０、６６、７１、７７について、ラット静脈内投与による安全性の確認を行い、何れの化合物でも１５０ｍｇ/ｋｇの投与で死亡例が確認されず、本発明化合物は安全性に優れていることが確認された。
(Example 13) Safety test To confirm the safety of the compound of the present invention, the safety of compounds 3, 9, 27 to 33, 39, 56, 60, 66, 71, 77 was confirmed by intravenous administration in rats. In any compound, no death was confirmed by administration of 150 mg / kg, and it was confirmed that the compound of the present invention was excellent in safety.
（実施例１４）本発明化合物の有効性確認試験
本実施例では、本発明化合物の有効性を確認するため、ラットを用いて栓子法により中大脳動脈を閉塞再開通させて再灌流障害により脳梗塞モデルを作製し、本発明化合物の３ｍｇ/ｋｇ単回投与による有効性を梗塞面積、神経症状及び運動機能から評価した。
(Example 14) Efficacy confirmation test of the compound of the present invention In this example, in order to confirm the effectiveness of the compound of the present invention, the middle cerebral artery was reoccluded through the obturator method using rats and reperfusion injury was caused. A cerebral infarction model was prepared, and the efficacy of a single administration of the compound of the present invention at 3 mg / kg was evaluated from the infarct area, neurological symptoms and motor function.
１．試験材料及び方法
１）被験物質
本発明の化合物３、９、２７〜３３、３９、５６、６０、６６、７１、７７を使用した。また、対照薬としてエダラボン(三菱ウェルファーマ株式会社) を使用した。本発明化合物は、冷蔵庫に遮光して保存し、エダラボンは遮光して室温で保存した。
２）媒体
媒体として、生理食塩液(株式会社大塚製薬工場) を用いた。
３）投与液の調製法及び調製頻度
本発明化合物：３ｍｇに小分けされたサンプルに直接生理食塩液を２ｍL加え溶解させ、３ｍｇ/２ｍLを調製した。用時調製とした。
エダラボン：３０ｍｇ/２０ｍLの注射剤であるので必要量を分取し、使用した。
1. Test materials and methods 1) Test substances Compounds 3, 9, 27-33, 39, 56, 60, 66, 71, 77 of the present invention were used. In addition, edaravone (Mitsubishi Pharma Corporation) was used as a control drug. The compound of the present invention was stored in a refrigerator protected from light, and edaravone was stored at room temperature protected from light.
2) Medium As a medium, physiological saline (Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.) was used.
3) Preparation method and frequency of administration solution Compound of the present invention: 2 mL of physiological saline was directly added to a sample subdivided into 3 mg to prepare 3 mg / 2 mL. It was prepared at the time of use.
Edaravone: Since it is an injection of 30 mg / 20 mL, the necessary amount was collected and used.
２．使用動物及び飼育条件
１）使用動物
ラット：Crj: Wistar系、雄、７週齢（日本チャールス・リバー株式会社）
検疫馴化: 動物入荷後５日間以上を検疫馴化期間とし、この間に一般状態の観察及び体重測定を行い、健康と判断した動物を試験に供した。
2. Animals used and breeding conditions 1) Rats used: Crj: Wistar, male, 7 weeks old (Nippon Charles River Co., Ltd.)
Quarantine acclimatization: The quarantine acclimatization period was 5 days or more after the arrival of the animals. During this period, general conditions were observed and body weights were measured, and animals judged to be healthy were subjected to the test.
３．試験方法
１）投与方法
塞栓除去直前に１ｍLのシリンジ及び２７Ｇの注射針を用いて尾静脈より単回投与した。
２）中大脳動脈閉塞再開通モデルの作製
ラットに４０ｍｇ/ｋｇのペントバルビタールナトリウム(ネンブタール、大日本製薬株式会社) を腹腔内投与して麻酔し、小泉らの方法（非特許文献２）に準じて中大脳動脈閉塞再開通モデルを作製した。すなわち、動物を約３７℃に保温し、自然呼吸のまま背位に固定した。頸部正中切開し、迷走神経を損傷させることなく右外頸動脈と右内頸動脈を剥離した。右総頸動脈及び右外頸動脈を結紮し、内頸動脈起始部に糸をかけて栓子挿入後の結紮、固定に備えた。さらに、右総頸動脈に割を入れ、約１７ｍｍのシリコンコーティングした糸つき栓子を内頸動脈に挿入し、内頸動脈を結紮した。結紮２時間後、無麻酔下で栓子を抜き取り、血流を再開通させた。なお、中大脳動脈閉塞３０分後に対側前肢の屈曲があることを確認した。
３）神経症状の評価
中大脳動脈の閉塞開始２４時間後に以下の神経症状をPｅｔｕｌｌｏ（非特許文献３）らの方法に準じて評価した。神経症状は、前肢の屈曲、躯体のねじれ、右または左の肩の後方を押したときの抵抗、回旋運動、後肢を床から離したときの肢の床への戻り、傾斜で頭を下方向けて置いたときの行動及び自発運動試験からなり、以下のような観察を行った。
・ 前肢の屈曲：ラットの尾部を持って持ち上げたとき、前肢の屈曲を観察した。
躯体のねじれ：ラットの尾部を持って持ち上げたとき、躯体のねじれを観察した。
回旋運動：回旋行動があるかどうか観察した。
右または左の肩の後方を押したときの抵抗：右または左の肩の後方を押したときの抵抗を観察した。
後肢を床から離したときの肢の床への戻り：ラットを水平な床におき、後肢を床から離したとき、すぐに肢を床に戻すかどうかを観察した。
傾斜で頭を下方向けて置いたときの行動：斜度３０°に設定したアングルボードにラットを載せ、下方に頭を向けたときに認められる行動を観察した。
自発運動：ポリカーボネイト製飼育ケージに入れ、自発運動を観察した。
上記の試験は以下の文献に記載された基準に基づきスコア化を行い、スコアの合計を算出した（表４「神経症状の判定基準とスコア」参照）。
（文献１）小泉仁一、吉田洋二、中沢貞二、大根田玄寿：虚血性脳浮腫の実験研究 第１法 ラットを用いた血流再開可能な脳梗塞モデル, 脳卒中 ８, １−８, １９８６
（文献２）Ｐｅｔｕｌｌｏ，Ｄ．，Ｍａｓｏｎｉｃ，Ｃ．，Ｌｉｎｃｏｌｎ，Ｃ．，Ｗｉｂｂｅｒｌｅｙ，Ｌ．，Ｔｅｌｉｓｋａ，Ｍ．ａｎｄＹａｏ，Ｄ．Ｌ．：Ｍｏｄｅｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｂｅｈａｖｉｏａｌ ａｓｓｅｓｅｍｅｎｔ ｏｆ ｆｏｃａｌ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ ｉｎ ｒａｔｓ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６４，１０９９−１１０８，１９９９
3. Test Method 1) Administration Method Immediately before removal of the embolus, a single administration was performed from the tail vein using a 1 mL syringe and a 27 G injection needle.
2) Preparation of model for reopening of middle cerebral artery occlusion Rats were anesthetized by intraperitoneal administration of 40 mg / kg sodium pentobarbital (Nembutal, Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) according to the method of Koizumi et al. A middle cerebral artery occlusion resumption model was prepared. That is, the animal was kept at about 37 ° C. and fixed in the dorsal position while naturally breathing. A midline neck incision was made, and the right external carotid artery and right internal carotid artery were removed without damaging the vagus nerve. The right common carotid artery and right external carotid artery were ligated, and a thread was applied to the beginning of the internal carotid artery to prepare for ligation and fixation after insertion of the obturator. Further, the right common carotid artery was split, an about 17 mm silicon-coated obturator with a silicone coating was inserted into the internal carotid artery, and the internal carotid artery was ligated. After 2 hours of ligation, the obturator was removed without anesthesia and blood flow was resumed. It was confirmed that the contralateral forelimb was bent 30 minutes after middle cerebral artery occlusion.
3) Evaluation of neurological symptoms 24 hours after the start of occlusion of the middle cerebral artery, the following neurological symptoms were evaluated according to the method of Petullo (Non-patent Document 3) and the like. Neurological symptoms include forelimb flexion, rod twisting, resistance when pushing the back of the right or left shoulder, rotational movement, return to the floor of the limb when the hindlimb is released from the floor, tilting the head downward The following observations were made.
-Forelimb flexion: When the rat's tail was lifted, the forelimb flexion was observed.
Twist of rod: Twist of rod was observed when lifted by holding rat's tail.
Rotating movement: We observed whether there was a rotating action.
Resistance when pressing the back of the right or left shoulder: The resistance when pressing the back of the right or left shoulder was observed.
Return of limbs to the floor when the hind limbs are removed from the floor: The rats were placed on a horizontal floor and observed to immediately return the limbs to the floor when the hind limbs were removed from the floor.
Behavior when the head is tilted downward: The rat was placed on an angle board set at an inclination of 30 °, and the behavior observed when the head was directed downward was observed.
Spontaneous movement: Placed in a polycarbonate cage and observed for spontaneous movement.
The above test was scored based on the criteria described in the following literature, and the total score was calculated (see Table 4, “Judgment criteria and scores for neurological symptoms”).
(Reference 1) Koizumi Jinichi, Yoshida Yoji, Nakazawa Sadaji, Oeda Genju: Experimental study of ischemic cerebral edema 1st method Cerebral infarction model using rats, resuscitation, stroke 8, 1-8, 1986
(Reference 2) Petullo, D. et al. Masonic, C .; Lincoln, C.I. , Wimberley, L .; , Teliska, M .; and Yao, D.A. L. : Model development and behavioral assessment of focal celestial ischemia in rats, Life Science 64, 1099-1108, 1999.
４）運動機能の評価
神経症状の評価後に、1分間に14回転するように設定したローターロッド(ＥＮＶ-５７６、ｍｅｄ ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ ｉｎｃ) を用いて、ロッド上に動物を置いた時の滞在時間を測定し評価を行った。測定は３回行い最も長い滞在時間をデータとして採用した。また、観察時間は最長で１回につき１分間とした。
５） 脳梗塞面積の測定
神経症状及び運動機能の測定(測定時間約１０分) 終了後、エーテル麻酔下で放血し、脳を摘出した。大脳と小脳の境界より厚さ２mmの大脳冠状切片を6枚作製し、１％ＴＴＣ (2、3、5-triphenyltetrazolium chloride、和光純薬工業株式会社) 染色後、デジタルカメラで写真撮影を行い、画像解析ソフト（Ｉｍａｇｅ Ｔｏｏｌ ｖｅｒ.２．００、ＵＴＨＳＣＳＡ）を用いて各６切片の前頭部側について脳面積及び梗塞面積を求め、脳総面積に対する梗塞総面積の割合（％）を求めた。
評価は以下の計算式により算出した。
4) Evaluation of motor function After evaluation of neurological symptoms, using Rotarod (ENV-576, med associates inc.) Set to rotate 14 times per minute, the residence time when the animal was placed on the rod was measured. And evaluated. The measurement was performed three times and the longest stay time was adopted as data. In addition, the maximum observation time was 1 minute at a time.
5) Measurement of cerebral infarction area Measurement of neurological symptoms and motor function (measurement time: about 10 minutes) After completion, the blood was exhaled under ether anesthesia, and the brain was removed. Six cerebral coronal slices with a thickness of 2 mm were prepared from the boundary between the cerebrum and cerebellum, and after taking 1% TTC (2, 3, 5-triphenyltetrazolium chloride, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), taking a picture with a digital camera, Using image analysis software (Image Tool ver. 2.00, UTHSCSA), the brain area and the infarct area were determined for the frontal side of each of the 6 sections, and the ratio (%) of the total infarct area to the total brain area was determined.
Evaluation was calculated by the following formula.
脳梗塞の縮小率（％）＝[コントロール群（生理的食塩水投与群）における脳梗塞面積の割合（％）−本発明化合物投与群における脳梗塞面積の割合（％）]/ コントロール群（生理的食塩水投与群）における脳梗塞面積の割合（％）×１００（％） Reduction rate of cerebral infarction (%) = [ratio of cerebral infarction area in control group (physiological saline administration group) (%) − percentage of cerebral infarction area in compound administration group (%)] / control group (physiology) Ratio (%) x 100 (%) of cerebral infarction area
表５に、脳梗塞の収縮率、神経症状の改善、運動機能の改善の効果に関して、１群１０匹の平均値を記載した。なお、数値が小さいほど効果が大きい。 Table 5 shows the average value of 10 animals per group with respect to the contraction rate of cerebral infarction, the improvement of neurological symptoms, and the effect of improvement of motor function. In addition, an effect is so large that a numerical value is small.
本実施例により、本発明の化合物は、既存薬エダラボンに比して、脳梗塞の縮小率、神経症状の改善、運動機能の改善において、同等以上の有効性を示し、脳血管障害の治療剤として有用であることが明らかである。 According to the present example, the compound of the present invention is more effective than the existing drug edaravone in reducing the cerebral infarction, improving the neurological symptoms, and improving the motor function. It is clear that it is useful as.
（実施例１４）３ｍｇ含有注射液
３ｍｇの化合物２９を、２ｍｌの注射用性的食塩水に溶解し、無菌的にアンプルに充填した。
(Example 14) 3 mg-containing injection solution 3 mg of compound 29 was dissolved in 2 ml of sexual saline for injection and aseptically filled into ampoules.
Claims (16)
で表わされる４級アンモニウム系化合物。 Formula (I) or (I ′)
A quaternary ammonium compound represented by the formula:
（式中、Ｒ９からＲ１３の一つは、エステル基により保護されたカルボキシル基、又はスルホン酸基、残りのＲ９からＲ１３のうちの多くとも三つは保護された水酸基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる基、それ以外のＲ９からＲ１３は水素原子を表わす。）
で表されるフェノール誘導体に、一般式（III）
（式中、Ａは炭素数１〜４の直鎖状アルキル基、炭素数２〜４の枝分かれしたアルキル基、水酸基を有する炭素数１〜４の直鎖状アルキル基、又は水酸基を有する炭素数２〜４の枝分かれしたアルキル基を表わし、Ｒ１４からＲ１５は、互いに同一もしくは異なった直鎖状、又は枝分れした炭素数１〜１２のアルキル基を表わし、Ｒ１６は、炭素数１〜４の低級アルキル基、又は炭素数６〜７のアリール基を表わす。）
で表されるスルホン酸エステル誘導体を、有機溶媒中、塩基性物質の存在下に反応させ、一般式（IV）
（式中、Ａは炭素数１〜４の直鎖状アルキル基、炭素数２〜４の枝分かれしたアルキル基、水酸基を有する炭素数１〜４の直鎖状アルキル基、又は水酸基を有する炭素数２〜４の枝分かれしたアルキル基を表わし、Ｒ９からＲ１３の一つは、エステル基により保護されたカルボキシル基、又はスルホン酸基、残りのＲ９からＲ１３のうちの多くとも三つは保護された水酸基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる基、それ以外のＲ９からＲ１３は水素原子を表わし、Ｒ１４からＲ１５は、互いに同一もしくは異なった直鎖状、又は枝分れした炭素数１〜１２のアルキル基を表わす。）
で表されるアミノ化合物とし、更に一般式（IV）で表される化合物に直鎖状、又は枝分れした炭素数１〜１２のハロゲン化アルキル類、或いは直鎖状、又は枝分れした炭素数１〜１２のアルキル基によりエステル化されたスルホン酸エステル類を反応させ、次に、エステル基により保護されたカルボキシル基、又はスルホン酸基、及び保護された水酸基の脱保護を行い、イオン交換樹脂にて処理することを特徴とする、一般式（Ｉ）
で表される４級アンモニウム系化合物の製造方法。 Formula (II)
(Wherein one of R 9 to R 13 is a carboxyl group protected by an ester group or a sulfonic acid group, and at most three of the remaining R 9 to R 13 are protected hydroxyl groups, and carbon A group selected from the group consisting of alkoxy groups of 1 to 4 and the other R 9 to R 13 represent a hydrogen atom.)
A phenol derivative represented by general formula (III)
(In the formula, A represents a linear alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a branched alkyl group having 2 to 4 carbon atoms, a linear alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having a hydroxyl group, or a carbon number having a hydroxyl group. Represents a branched alkyl group having 2 to 4 carbon atoms, R 14 to R 15 represent the same or different linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, and R 16 represents 1 carbon atom. Represents a lower alkyl group of -4 or an aryl group of 6-7 carbon atoms.)
Is reacted in the presence of a basic substance in an organic solvent to give a general formula (IV)
(In the formula, A represents a linear alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a branched alkyl group having 2 to 4 carbon atoms, a linear alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having a hydroxyl group, or a carbon number having a hydroxyl group. 2 to 4 branched alkyl groups, one of R 9 to R 13 is a carboxyl group protected by an ester group, or a sulfonic acid group, and at most three of the remaining R 9 to R 13 are A group selected from the group consisting of a protected hydroxyl group and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; the other R 9 to R 13 represent a hydrogen atom; and R 14 to R 15 are the same or different straight chain Represents a branched or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms.)
And a linear or branched alkyl halide having 1 to 12 carbon atoms, or a linear or branched compound represented by general formula (IV). The sulfonic acid ester esterified with an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms is reacted, and then the carboxyl group protected by the ester group or the sulfonic acid group and the protected hydroxyl group is deprotected, Processed with exchange resin, general formula (I)
The manufacturing method of the quaternary ammonium type compound represented by these.
（式中、Ｒ９からＲ１３の一つは、エステル基により保護されたカルボキシル基、又はスルホン酸基、残りのＲ９からＲ１３のうちの多くとも三つは保護された水酸基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる基、それ以外のＲ９からＲ１３は水素原子を表わす。）
で表されるフェノール誘導体に、一般式（III）
（式中、Ａは炭素数１〜４の直鎖状アルキル基、炭素数２〜４の枝分かれしたアルキル基、水酸基を有する炭素数１〜４の直鎖状アルキル基、又は水酸基を有する炭素数２〜４の枝分かれしたアルキル基を表わし、Ｒ１４からＲ１５は、互いに同一もしくは異なった直鎖状、又は枝分れした炭素数１〜１２のアルキル基を表わし、Ｒ１６は、炭素数１〜４の低級アルキル基、又は炭素数６〜７のアリール基を表わす。）
で表されるスルホン酸エステル誘導体を、有機溶媒中、塩基性物質の存在下に反応させ、一般式（IV）
（式中、Ａは炭素数１〜４の直鎖状アルキル基、炭素数２〜４の枝分かれしたアルキル基、水酸基を有する炭素数１〜４の直鎖状アルキル基、又は水酸基を有する炭素数２〜４の枝分かれしたアルキル基を表わし、Ｒ９からＲ１３の一つは、エステル基により保護されたカルボキシル基、又はスルホン酸基、残りのＲ９からＲ１３のうちの多くとも三つは保護された水酸基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる基、それ以外のＲ９からＲ１３は水素原子を表わし、Ｒ１４からＲ１５は、互いに同一もしくは異なった直鎖状、又は枝分れした炭素数１〜１２のアルキル基を表わす。）
で表されるアミノ化合物とし、更に一般式（IV）で表される化合物に直鎖状、又は枝分れした炭素数１〜１２のハロゲン化アルキル類、或いは直鎖状、又は枝分れした炭素数１〜１２のアルキル基によりエステル化されたスルホン酸エステル類を反応させ、次に、エステル基により保護されたカルボキシル基、又はスルホン酸基、及び保護された水酸基の脱保護を行い、酸性物質にて処理することを特徴とする、一般式（Ｉ'）
で表される４級アンモニウム系化合物の製造方法。 Formula (II)
(Wherein one of R 9 to R 13 is a carboxyl group protected by an ester group or a sulfonic acid group, and at most three of the remaining R 9 to R 13 are protected hydroxyl groups, and carbon A group selected from the group consisting of alkoxy groups of 1 to 4 and the other R 9 to R 13 represent a hydrogen atom.)
A phenol derivative represented by general formula (III)
(In the formula, A represents a linear alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a branched alkyl group having 2 to 4 carbon atoms, a linear alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having a hydroxyl group, or a carbon number having a hydroxyl group. Represents a branched alkyl group having 2 to 4 carbon atoms, R 14 to R 15 represent the same or different linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, and R 16 represents 1 carbon atom. Represents a lower alkyl group of -4 or an aryl group of 6-7 carbon atoms.)
Is reacted in the presence of a basic substance in an organic solvent to give a general formula (IV)
(In the formula, A represents a linear alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a branched alkyl group having 2 to 4 carbon atoms, a linear alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having a hydroxyl group, or a carbon number having a hydroxyl group. 2 to 4 branched alkyl groups, one of R 9 to R 13 is a carboxyl group protected by an ester group, or a sulfonic acid group, and at most three of the remaining R 9 to R 13 are A group selected from the group consisting of a protected hydroxyl group and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; the other R 9 to R 13 represent a hydrogen atom; and R 14 to R 15 are the same or different straight chain Represents a branched or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms.)
And a linear or branched alkyl halide having 1 to 12 carbon atoms, or a linear or branched compound represented by general formula (IV). The sulfonic acid ester esterified with an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms is reacted, and then the carboxyl group protected by the ester group or the sulfonic acid group and the protected hydroxyl group are deprotected, General formula (I ′), characterized by treatment with a substance
The manufacturing method of the quaternary ammonium type compound represented by these.
The therapeutic agent for cerebrovascular disorder according to claim 15, wherein the cerebrovascular disorder is cerebral infarction, cerebral thrombosis, cerebral embolism, transient cerebral ischemic attack, and dysfunction caused by these diseases.
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