JP4798426B2 - Method for producing hydroxycarboxylic acid - Google Patents
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Description
本発明は、高温高圧水（３５０℃＜、２２．１ＭＰａ＜）を反応媒体として、アミノ酸を光学活性を維持して対応するヒドロキシカルボン酸に変換する方法に関するものであり、更に詳しくは、Ｌ−又はＤ−アミノ酸と対応するＬ−又はＤ−ヒドロキシカルボン酸との間の変換反応を、無触媒で、光学活性を維持して、きわめて短時間に、しかも操作環境を制御することにより可逆的に行うことを可能とする新しいアミノ酸／ヒドロキシ酸の変換方法に関するものである。本発明は、例えば、Ｄ−アラニンから対応するヒドロキシカルボン酸であるＤ−乳酸を瞬時に合成することを実現する新しい光学活性化合物の合成方法を提供するものである。 The present invention relates to a method for converting an amino acid into a corresponding hydroxycarboxylic acid while maintaining optical activity using high-temperature and high-pressure water (350 ° C. <22.1 MPa <) as a reaction medium. Alternatively, the conversion reaction between the D-amino acid and the corresponding L- or D-hydroxycarboxylic acid can be carried out reversibly by controlling the operating environment in a very short time without a catalyst, maintaining the optical activity. It relates to a new amino acid / hydroxy acid conversion process which can be carried out. The present invention provides a method for synthesizing a new optically active compound that realizes instant synthesis of D-lactic acid, which is a corresponding hydroxycarboxylic acid, from D-alanine, for example.
生体内では、アミノ酸からヒドロキシカルボン酸を合成する例は存在する。例えば、アラニンから乳酸の場合は、α−ａｌａｎｉｎｅ−α−ＫＧ−ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｒ ａｍｙｌａｓｅとＬ−ｌａｃｔｏ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅの二つの酵素が関与し、光学活性が維持されて合成される例が存在する。 In vivo, there are examples of synthesizing hydroxycarboxylic acids from amino acids. For example, in the case of lactic acid from alanine, there are examples in which two enzymes, α-alanine-α-KG-transformer amylase and L-lacto dehydrogenase, are involved and synthesized while maintaining optical activity.
一方、これらの化合物の合成方法としては、先行技術文献には、例えば、高い光学純度で乳酸を得る方法として、低乳酸ラセマーゼ活性の宿主内で乳酸を合成することを特徴とする乳酸の製造方法（特許文献１）、また、例えば、安価にＤ−乳酸を製造する方法として、資化可能な炭素源から光学純度９０％以上のＤ−乳酸を生産する能力を有するバシラス属に属する微生物を３３℃以上４５℃以下で嫌気培養し、この培養物からＤ−乳酸を単離精製することを特徴とするＤ−乳酸の製造方法（特許文献２）、が提案されている。 On the other hand, as a method for synthesizing these compounds, in the prior art literature, for example, as a method for obtaining lactic acid with high optical purity, a method for producing lactic acid characterized by synthesizing lactic acid in a host with low lactate racemase activity In addition, for example, as a method for producing D-lactic acid at low cost, 33 microorganisms belonging to the genus Bacillus having the ability to produce D-lactic acid having an optical purity of 90% or more from an assimitable carbon source are obtained. There has been proposed a method for producing D-lactic acid (Patent Document 2), which comprises anaerobic culture at a temperature of not lower than 45 ° C. and not higher than 45 ° C., and isolating and purifying D-lactic acid from this culture.
また、他の先行技術として、例えば、アルデヒド化合物を、α−アルコキシケテンシリルアセタール化合物と、キラルジルコニウム触媒の存在下に反応させて、光学活性なα，β−ジヒドロキシカルボン酸エステルを合成する方法（特許文献３）、また、例えば、ラセミ体α−トリフルオロメチル乳酸エステルに、微生物、微生物培養液又はそれらの処理物を接触させる光学活性α−トリフルオロメチル乳酸及びその対掌体エステルの製造方法（特許文献４）、が提案されている。 As another prior art, for example, an aldehyde compound is reacted with an α-alkoxyketene silyl acetal compound in the presence of a chiral zirconium catalyst to synthesize an optically active α, β-dihydroxycarboxylic acid ester ( Patent Document 3), for example, a method for producing optically active α-trifluoromethyl lactic acid and its enantiomer ester by contacting a racemic α-trifluoromethyl lactic acid ester with a microorganism, a microorganism culture solution or a processed product thereof (Patent Document 4) has been proposed.
しかし、これらの反応を酵素等の触媒の関与なしに行った例は無い。更に、化学的に有名なアミノ酸合成法であるストレッカー合成では、アミノ酸からヒドロキシカルボン酸に変換しない。この化学的事実は、これまで、隕石に含まれる両者の比率で隕石の化学環境年代を推定するほどに全く進行しないルートとして知れ渡ってきている。これらのアミノ酸やヒドロキシカルボン酸は、生化学薬品として重要な物質群であり、これらの化合物の低コストの合成方法が確立されれば、当技術分野における一層の技術革新につながるものとして有用であると考えられる。 However, there is no example in which these reactions are performed without the involvement of a catalyst such as an enzyme. Furthermore, Strecker synthesis, which is a chemically famous amino acid synthesis method, does not convert amino acids into hydroxycarboxylic acids. This chemical fact has so far been known as a route that does not progress at all as much as estimating the chemical environmental age of the meteorite by the ratio of the two contained in the meteorite. These amino acids and hydroxycarboxylic acids are important substance groups as biochemicals. If a low-cost synthesis method for these compounds is established, they will be useful for further technological innovation in this technical field. it is conceivable that.
このような状況の中で、本発明者らは、上記従来技術に鑑みて、アミノ酸からヒドロキシカルボン酸を合成する反応を酵素等の触媒の関与なしに行うことを可能とする新しい反応系を開発することを目標として鋭意研究を重ねる過程で、超臨界流体を反応媒体とする反応場において、アミノ酸と対応するヒドロキシカルボン酸との間の変換反応を、無触媒で、光学活性を維持して可逆的に行うことができることを見出し、本発明を完成するに至った。 Under such circumstances, the present inventors have developed a new reaction system that enables a reaction for synthesizing a hydroxycarboxylic acid from an amino acid without involvement of a catalyst such as an enzyme, in view of the above prior art. In the process of intensive research with the goal of achieving this goal, in a reaction field using a supercritical fluid as a reaction medium, the conversion reaction between an amino acid and the corresponding hydroxycarboxylic acid is reversible with no catalyst, maintaining optical activity. The present invention has been completed.
本発明は、高温高圧水（３５０℃以上、２２．１ＭＰａ以上）を反応媒体として、Ｌ−又はＤ−アミノ酸から、光学活性を維持して、対応するＬ−又はＤ−ヒドロキシカルボン酸を合成する方法を提供することを目的とするものである。また、本発明は、Ｌ−又はＤ−アミノ酸と対応するＬ−又はＤ−ヒドロキシカルボン酸との間の変換反応を光学活性を維持して可逆的に行うことを可能とする新規アミノ酸変換方法を提供することを目的とするものである The present invention synthesizes the corresponding L- or D-hydroxycarboxylic acid from L- or D-amino acid using high-temperature high-pressure water (350 ° C. or higher, 22.1 MPa or higher) as a reaction medium while maintaining optical activity. It is intended to provide a method. The present invention also provides a novel amino acid conversion method that enables a conversion reaction between an L- or D-amino acid and a corresponding L- or D-hydroxycarboxylic acid to be carried out reversibly while maintaining optical activity. It is intended to provide
上記課題を解決するための本発明は、以下の技術敵手段から構成される。
（１）超臨界流体を反応媒体として、アミノ酸と対応するヒドロキシカルボン酸との間の変換を光学活性を維持して行うヒドロキシカルボン酸の合成方法であって、
Ｌ−又はＤ−アミノ酸をＬ−又はＤ−ヒドロキシカルボン酸に可逆的に変換することを特徴とするヒドロキシカルボン酸の合成方法。
（２）Ｌ−又はＤ−アラニンをＬ−又はＤ−乳酸に可逆的に変換する前記（１）に記載の方法。
（３）反応時間が０．３秒以下で、無触媒で、変換反応を行う前記（１）に記載の方法。
（４）高温高圧水（３５０℃以上、２２．１ＭＰａ以上）を反応媒体とする反応場で、変換反応を行う前記（１）に記載の方法。
（５）３５０−４００℃、２２．１〜４０ＭＰａの高温高圧水を反応媒体とする反応場において、３秒以下の反応時間で、アミノ酸と対応するヒドロキシカルボン酸との間の変換反応を光学活性を維持して可逆的に行うアミノ酸の変換方法であって、
Ｌ−又はＤ−アミノ酸をＬ−又はＤ−ヒドロキシカルボン酸に可逆的に変換することを特徴とするアミノ酸の変換方法。
The present invention for solving the above problems comprises the following technical enemy means.
(1) as a reaction medium a supercritical fluid, a synthetic method of row Uhi mud carboxy acid conversion by maintaining the optical activity between amino acids and corresponding hydroxycarboxylic acids,
A method for synthesizing a hydroxycarboxylic acid, comprising reversibly converting an L- or D-amino acid into an L- or D-hydroxycarboxylic acid.
(2) L- or method according to (1) to convert D- alanine L- or D- lactic acid reversibly.
( 3 ) The method according to (1) above, wherein the reaction time is 0.3 seconds or less, and the conversion reaction is performed without a catalyst.
( 4 ) The method according to (1), wherein the conversion reaction is performed in a reaction field using high-temperature and high-pressure water (350 ° C. or higher, 22.1 MPa or higher) as a reaction medium.
( 5 ) Optical activity of a conversion reaction between an amino acid and a corresponding hydroxycarboxylic acid at a reaction time of 350 to 400 ° C. and a high temperature and high pressure water of 22.1 to 40 MPa as a reaction medium in a reaction time of 3 seconds or less. to maintain a conversion method reversibly line Ua amino acid,
An amino acid conversion method comprising reversibly converting an L- or D-amino acid into an L- or D-hydroxycarboxylic acid.
次に、本発明について更に詳細に説明する。
本発明は、超臨界流体を反応媒体として、アミノ酸と対応するヒドロキシカルボン酸との間の変換を光学活性を維持して行うことを特徴とするものであり、好適には、例えば、高温高圧水（３５０℃以上、２２．１ＭＰａ以上）を反応媒体とする反応場において、Ｌ−又はＤ−アミノ酸とＬ−又はＤ−ヒドロキシカルボン酸との間の変換反応を光学活性を維持して可逆的に行うことを特徴とするものである。
Next, the present invention will be described in more detail.
The present invention is characterized in that a conversion between an amino acid and a corresponding hydroxycarboxylic acid is carried out while maintaining optical activity using a supercritical fluid as a reaction medium, and preferably, for example, high-temperature high-pressure water In a reaction field using a reaction medium (350 ° C or higher, 22.1 MPa or higher), the conversion reaction between L- or D-amino acid and L- or D-hydroxycarboxylic acid is reversibly maintained with optical activity. It is characterized by doing.
本発明は、これまでの化学知見の常識に全く反して、上述のルートを無触媒で、光学活性を維持して、しかも、操作環境の変化で可逆的に、そして、０．３秒以下という反応時間で相互に上記光学活性化合物を製造する製造技術を確立したものである。更に、具体的に記述すると、例えば、本発明の方法を使用することによって、Ｄ−アラニンより瞬時にＤ−乳酸を合成することが可能である。更に、本発明の製造方法の応用範囲としては、試薬として高価な同位体の変換に有効である。即ち、Ｌ−乳酸やＤ−乳酸或いはＬ−アラニンやＤ−アラニンの１３Ｃ或いは重水素置換体の一方を準備するだけで、本発明の製造方法によって、それぞれに対応する同位体置換されたヒドロキシカルボン酸とアミノ酸を合成することができる。 The present invention is completely contrary to the common sense of chemical knowledge so far, and the above route is non-catalytic, maintains optical activity, reversibly with changes in the operating environment, and is 0.3 seconds or less. The manufacturing technique which manufactures the said optically active compound mutually in reaction time is established. More specifically, for example, D-lactic acid can be synthesized instantaneously from D-alanine by using the method of the present invention. Furthermore, as an application range of the production method of the present invention, it is effective for conversion of an expensive isotope as a reagent. That is, only by preparing one of 13- C or deuterium substitution product of L-lactic acid, D-lactic acid, L-alanine or D-alanine, the corresponding isotope-substituted hydroxy group can be obtained by the production method of the present invention. Carboxylic acids and amino acids can be synthesized.
この製造方法の化学式を図１に示す。この製造方法における、具体的な特徴として、次の事項があげられる。
（１）：この反応場は、水の高温高圧（３５０℃＜、２２．１ＭＰａ＜）の領域である。この条件以外では、上記反応式は展開されない。
（２）：最も望ましい温度領域は、３５０−４００℃、圧力は２５ＭＰａ以上である。好適なデータは、ほぼこの実験条件で得られる。
（３）：ここで、最もこの製造法を左右する操作は、基質溶液の導入後、０．０３秒以上の高速の昇温と反応時間が１秒以下であることである。この反応は、瞬間的な高エネルー場に曝すことが最大の特徴的条件である。
The chemical formula of this production method is shown in FIG. Specific features of this manufacturing method include the following.
(1): This reaction field is a region of water at high temperature and high pressure (350 ° C. <22.1 MPa <). Except for this condition, the above reaction formula is not developed.
(2): The most desirable temperature range is 350-400 ° C., and the pressure is 25 MPa or more. Suitable data is obtained at about this experimental condition.
(3): Here, the operation that most influences this production method is that, after the introduction of the substrate solution, a high temperature increase of 0.03 seconds or more and a reaction time of 1 second or less. This reaction is most characterized by exposure to a momentary high energy field.
例えば、これらの物質は、９秒以上の反応時間では、基質や生成物そのもの自体が分解してしまう。更に、３秒以上の反応では生成物はラセミ化し、その光学活性は失われる。図２に、この製造方法の反応機構図を示す。この反応は、このような機構で進行しているため、その進行を妨げたり、生成物を分解させるような過剰なエネルギー供与は極力避ける必要がある。 For example, in these substances, the substrate or the product itself is decomposed in a reaction time of 9 seconds or more. Furthermore, in the reaction of 3 seconds or more, the product is racemized and its optical activity is lost. FIG. 2 shows a reaction mechanism diagram of this production method. Since this reaction proceeds by such a mechanism, it is necessary to avoid excessive energy donation to prevent the progress or to decompose the product as much as possible.
（４）：この製造法は、流体環境を水だけにするか、或いはＮＲ３（Ｒ＝Ｒ’，Ｈ，Ｒ’＝アルキル基）を存在させるかによって、反応機構図における［１］或いは［２］が製造される。流体環境を水だけの場にした場合には、［２］の合成が優位に進行し、ＮＲ３を加えた場合には、［１］が優位に進行する。
（５）：この製造法が適用できる範囲は、高温高圧下において、上記反応機構を経るものは全て可能である。
(4): In this production method, depending on whether the fluid environment is only water or NR 3 (R = R ′, H, R ′ = alkyl group) is present, [1] or [ 2] is manufactured. When the fluid environment is made of only water, the synthesis of [2] proceeds predominantly, and when NR 3 is added, [1] proceeds predominantly.
(5): The range in which this production method can be applied is all that undergoes the above reaction mechanism under high temperature and high pressure.
本発明で使用可能な超臨界流体の例としては、Ｈ２Ｏ単一の流体或いはＨ２Ｏ＋ＮＲ２（Ｒ＝水素、メチル、エチル、ジメチルなど）Ｈ２Ｏ＋塩との混合流体があげられる。更に、場合によって酸や塩基、反応進行を有利にするような触媒的物質を添加しても一向に問題ない。その場合、好適な温度、圧力条件は３００−４５０℃、２１．１ＭＰａ以上である。本発明における光学活性な変換では、アミノ酸と対応するヒドロキシカルボン酸は反応に関与する分子内の各水酸基、カルボキシル基及びアミノ基が単に一つずつの間の変換反応であれば、アミノ酸の種類に制限されることなく適用可能であり、同様に、適宜の置換基を有するアミノ酸にも適用可能である。したがって、本発明は、アミノ酸のヒドロキシカルボン酸への変換反応においてアミノ酸の種類、その置換基の種類に制限されることなく適用される。 Examples of supercritical fluids that can be used in the present invention include H 2 O single fluids or mixed fluids with H 2 O + NR 2 (R = hydrogen, methyl, ethyl, dimethyl, etc.) H 2 O + salts. Furthermore, there are no problems even if an acid, a base, or a catalytic substance that favors the progress of the reaction is added in some cases. In that case, suitable temperature and pressure conditions are 300-450 ° C. and 21.1 MPa or more. In the optically active conversion in the present invention, the hydroxycarboxylic acid corresponding to the amino acid is converted into a type of amino acid as long as it is a conversion reaction between each hydroxyl group, carboxyl group and amino group in the molecule involved in the reaction. The present invention is applicable without limitation, and similarly applicable to amino acids having appropriate substituents. Therefore, the present invention is applied without limitation to the type of amino acid and the type of substituent in the conversion reaction of amino acid to hydroxycarboxylic acid.
本発明では、高温高圧流体を反応媒体とする反応場を形成することが可能な反応装置として、超臨界反応装置が例示されるが、本発明の変換反応は、特に、反応時間が短時間であるので、反応時間及び反応温度の高精度制御手段、高圧制御手段、精密圧入手段を具備した反応装置を使用することが必要である。本発明において、これらの超臨界反応装置及びその付属装置は任意に設計することができる。 In the present invention, a supercritical reaction apparatus is exemplified as a reaction apparatus capable of forming a reaction field using a high-temperature and high-pressure fluid as a reaction medium. In the conversion reaction of the present invention, the reaction time is particularly short. Therefore, it is necessary to use a reaction apparatus equipped with high-accuracy control means, high-pressure control means, and precision press-fitting means for reaction time and reaction temperature. In the present invention, these supercritical reactors and their associated devices can be arbitrarily designed.
従来法では、アミノ酸から光学活性を維持してヒドロキシカルボン酸を合成するには酵素等の触媒の関与が不可欠であり、該反応を酵素等の触媒の関与なしに行った事例は全く存在しなかった。これに対し、本発明は、高温高圧水（３５０℃以上、２２．１ＭＰａ以上）を反応媒体とする反応場において、アミノ酸を、無触媒で、光学活性を維持して対応するヒドロキシカルボン酸に変換する変換反応を可逆的に行うことを可能にするものであり、これまでの化学的知見による技術常識をくつがえすものである。本発明により、例えば、低コストの原料であるＤ−アラニンを使用してきわめて短時間に、高コストのＤ−乳酸を合成することができることから、本発明は、新しい光学活性化合物の無触媒合成方法、変換方法を提供するものとして有用である。 In the conventional method, involvement of a catalyst such as an enzyme is indispensable for synthesizing a hydroxycarboxylic acid while maintaining optical activity from an amino acid, and there has been no case where the reaction is performed without involvement of a catalyst such as an enzyme. It was. In contrast, the present invention converts amino acids into the corresponding hydroxycarboxylic acids while maintaining optical activity in a non-catalytic manner in a reaction field using high-temperature and high-pressure water (350 ° C. or higher, 22.1 MPa or higher) as a reaction medium. This makes it possible to reversibly carry out the conversion reaction, and overturns the common technical knowledge based on chemical knowledge so far. According to the present invention, for example, high-cost D-lactic acid can be synthesized in a very short time using D-alanine, which is a low-cost raw material. Therefore, the present invention provides a catalyst-free synthesis of a new optically active compound. This is useful for providing a method and a conversion method.
本発明では、カルボキシル基を複数有するヒドロキシカルボン酸から対応するアミノ酸を可逆的に合成することができる。具体的には、例えば、Ｌ−リンゴ酸から対応するアスパラギン酸を合成することができるが、この場合には、ＤＬ−体のアスパラギン酸が合成される。本発明では、基本的に、アミノ酸と対応するヒドロキシカルボン酸との間の変換が光学活性を維持して行われるが、本発明の方法は、上述のようなＤＬ−体が合成される変換方法をも含むものとして定義される。 In the present invention, a corresponding amino acid can be reversibly synthesized from a hydroxycarboxylic acid having a plurality of carboxyl groups. Specifically, for example, the corresponding aspartic acid can be synthesized from L-malic acid. In this case, DL-aspartic acid is synthesized. In the present invention, basically, conversion between an amino acid and the corresponding hydroxycarboxylic acid is carried out while maintaining optical activity. However, the method of the present invention is a conversion method in which the DL-form as described above is synthesized. Is also defined as including.
本発明により、（１）Ｌ−又はＤ−アミノ酸から対応するＬ−又はＤ−ヒドロキシカルボン酸を、無触媒で、光学活性を維持して合成することができる、（２）アミノ酸と対応するヒドロキシカルボン酸との間の変換反応を、無触媒で、光学活性を維持して可逆的に行うことができる、（３）これらの反応を０．３秒以下のきわめて短時間で行うことができる、（４）本発明は、Ｌ−又はＤ−アミノ酸から対応するＬ−又はＤ−ヒドロキシカルボン酸を、無触媒、短時間で合成することを可能とする新規アミノ酸変換反応を提供するものとして有用である、（５）有機溶媒などを使用しない環境にやさしい化学工業プロセスを提供できる、という効果を奏するものである。 According to the present invention, (1) the corresponding L- or D-hydroxycarboxylic acid can be synthesized from L- or D-amino acid without catalyst, while maintaining optical activity. (2) hydroxy corresponding to amino acid The conversion reaction with carboxylic acid can be carried out reversibly without catalyst and maintaining optical activity. (3) These reactions can be carried out in a very short time of 0.3 seconds or less. (4) The present invention is useful for providing a novel amino acid conversion reaction that enables synthesis of a corresponding L- or D-hydroxycarboxylic acid from L- or D-amino acid in a short time without using a catalyst. There is an effect that (5) an environmentally friendly chemical industrial process which does not use an organic solvent can be provided.
次に、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明は、以下の実施例によって何ら限定されるものではない。 EXAMPLES Next, although this invention is demonstrated concretely based on an Example, this invention is not limited at all by the following Examples.
（Ｌ−体及びＤ−体ヒドロキシカルボン酸の製造）
本実施例の実験を実現できるように製作した装置を図３に示す。この装置図において、各ポンプは、高圧仕様で０．１−５０ｍｌ／ｍｉｎ以上の送液能力を有する。各ポンプの吸引口にはフィルター、吐出口には逆支弁か設置されている。図３の２と１ａの間には、超臨界流体水の供給ユニットが設けられている。また、このシステムには、安全弁が同様に付属されている。
(Production of L-form and D-form hydroxycarboxylic acid)
An apparatus manufactured so as to realize the experiment of this embodiment is shown in FIG. In this apparatus diagram, each pump has a liquid feeding capacity of 0.1-50 ml / min or more in a high pressure specification. Each pump has a filter at the suction port and a reverse valve at the discharge port. A supercritical fluid water supply unit is provided between 2 and 1a in FIG. The system also comes with a safety valve as well.
１ａ，１ｂ，１ｃ，１ｄは、それぞれ、高圧使用ポンプ（０．１−５０ｍｌ／ｍｉｎ以上）である。１ａは超臨界流体水用、１ｂは第一基質用、１ｃは第二基質用、１ｄは冷却用である。２ｈａ圧力計である。３ａ，３ｂは熱伝対（温度制御）である。３ａは合流直後の温度モニター、３ｂは反応器終点温度モニターである。４はオーブン（４５０℃（±０．２℃）までの温度の制御）である。５は反応器（内径０．５ｍｍ，長さ５０ｃｍ）である。６は電子圧力調整器（±０．０２ＭＰａ）である。７はリザーバー（リザーバーは、電子天秤上に置かれ、その重量は１０秒ごとにコンピュータに取り込まれ、流入量がモニターされるシステムとなっている）である。 1a, 1b, 1c, and 1d are high-pressure use pumps (0.1-50 ml / min or more), respectively. 1a is for supercritical fluid water, 1b is for the first substrate, 1c is for the second substrate, and 1d is for cooling. 2ha pressure gauge. 3a and 3b are thermocouples (temperature control). 3a is a temperature monitor immediately after joining, and 3b is a reactor end point temperature monitor. 4 is an oven (temperature control up to 450 ° C. (± 0.2 ° C.)). 5 is a reactor (inner diameter 0.5 mm, length 50 cm). 6 is an electronic pressure regulator (± 0.02 MPa). Reference numeral 7 denotes a reservoir (the reservoir is placed on an electronic balance, the weight of which is taken into a computer every 10 seconds, and the inflow rate is monitored).
稼動条件については、製造を開始の前の操作は、最初に各ポンプは全て水による送液によって圧力のチェックと各ポンプの送液量を確認した。次いで、実験比率に合わせた送液量で設定した送液がなされていることを確認した。圧力はその間常に確認し、所定内の制度で制御されていることを確認した。次いで、各ポンプの逆支弁の作動を各ポンプのラインを切り離して確認した。次いで、２００℃程度の熱水流体を流し、超臨界流体供給装置、オーブン、温度モニターを確認した。確認できた時点で、実験温度と圧力条件にして流量を確認した。全ての確認を終えた後、基質ポンプの供給タンクを切り替えて製造実験に入った。反応サンプルの採取は、温度モニターの３ａと３ｂが同一の温度表示を示した時点より行った。 Regarding the operating conditions, the operation before the start of production was as follows. First, all pumps were checked by checking the pressure and the amount of liquid delivered by each pump. Subsequently, it was confirmed that the liquid feeding set by the liquid feeding amount according to the experimental ratio was made. During this period, the pressure was constantly checked, and it was confirmed that the pressure was controlled by the system within the prescribed range. Next, the operation of the reverse support valve of each pump was confirmed by disconnecting the line of each pump. Next, a hot water fluid of about 200 ° C. was flowed, and a supercritical fluid supply device, an oven, and a temperature monitor were confirmed. When it was confirmed, the flow rate was confirmed under the experimental temperature and pressure conditions. After all the confirmation was completed, the substrate pump supply tank was switched to start a production experiment. The reaction sample was collected from the time when the temperature monitors 3a and 3b showed the same temperature display.
実験条件は、圧力４０ＭＰａ、温度３５０℃、基質Ｌ−アラニン０．３５Ｍを２ｍｌ／ｍｉｎで送液（流速０．１７ｍ／ｓ，レイノルズＲｅ９７）、超臨界流体水を１２ｍｌ／ｍｉｎで送液、（反応器内の流速１．８ｍ／ｓ，レイノルズＲｅ７５６７）とした。従って、基質の反応器内の濃度は、常温常圧換算で５０ｍＭであった。この条件における滞在時間は０．２８秒であった。 The experimental conditions were: pressure 40 MPa, temperature 350 ° C., substrate L-alanine 0.35 M was fed at 2 ml / min (flow rate 0.17 m / s, Reynolds Re97), supercritical fluid water was fed at 12 ml / min, ( The flow rate in the reactor was 1.8 m / s, and Reynolds Re 7567). Therefore, the concentration of the substrate in the reactor was 50 mM in terms of normal temperature and pressure. The residence time under these conditions was 0.28 seconds.
反応物は、収率と光学純度の分析に供した。まず、ヒドロキシカルボン酸（アラニンの場合は、乳酸）は、次のような条件でＨＰＬＣ分析した。ＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ、移動相：ｐＨ１．５ＨＣ１Ｏ４、カラム：ＣＲＯＷＮＰＡＫ ＣＲ（＋）、４．６ｘ１５０ｍｍ（Ｌｏｔ Ｎｏ．ＣＲＰ０ＣＢ−ＥＥ００４）、流量：０．２６ｍｌ／ｍｉｎ，カラム温度：２５℃。その結果、Ｌ−ヒドロキシカルボン酸（Ｌ−乳酸）の収率は５％で、Ｌ−光学異性体過剰率（％ｅｅ）は、４４％であった。Ｄ−アラニンからＤ−ヒドロキシカルボン酸（Ｄ−乳酸）の製造は、同じように製造することができ、その値もほぼ同じであった。 The reaction was subjected to yield and optical purity analysis. First, hydroxycarboxylic acid (lactic acid in the case of alanine) was analyzed by HPLC under the following conditions. LC: Agilent 1100 Series LC, mobile phase: pH1.5HC1O 4 , column: CROWNPAK CR (+), 4.6 × 150 mm (Lot No. CRP0CB-EE004), flow rate: 0.26 ml / min, column temperature: 25 ° C. As a result, the yield of L-hydroxycarboxylic acid (L-lactic acid) was 5%, and the L-optical isomer excess (% ee) was 44%. Production of D-hydroxycarboxylic acid (D-lactic acid) from D-alanine could be produced in the same manner, and the value thereof was almost the same.
（実施例１の温度を４００℃にした製造）
実験条件は、圧力４０ＭＰａ、温度４００℃、基質Ｌ−アラニン０．３５Ｍを２ｍｌ／ｍｉｎで送液（流速０．１７ｍ／ｓ，レイノルズＲｅ９７）、超臨界流体水を１２ｍｌ／ｍｉｎで送液、（反応器内の流速２．３ｍ／ｓ，レイノルズＲｅ９８５０）とした。従って、基質の反応器内の濃度は、常温常圧換算で５０ｍＭであった。この条件における滞在時間は０．２２秒であった。以下、反応物を、実施例１と同様にしてＨＰＬＣ分析した。
(Production in which the temperature of Example 1 was 400 ° C.)
The experimental conditions were: pressure 40 MPa, temperature 400 ° C., substrate L-alanine 0.35 M was fed at 2 ml / min (flow rate 0.17 m / s, Reynolds Re97), supercritical fluid water was fed at 12 ml / min, ( The flow rate in the reactor was 2.3 m / s, Reynolds Re 9850). Therefore, the concentration of the substrate in the reactor was 50 mM in terms of normal temperature and pressure. The residence time under these conditions was 0.22 seconds. Thereafter, the reaction product was analyzed by HPLC in the same manner as in Example 1.
その結果、Ｌ−ヒドロキシカルボン酸（Ｌ−乳酸）の収率は、２１．８％で、そのＬ−光学異性体過剰率（％ｅｅ）は、１８％であった。Ｄ−アラニンからＤ−ヒドロキシカルボン酸（Ｄ−乳酸）の製造は、同じように製造することができ、その値もほぼ同じであった。なお、図４に、Ｌ−アラニン（光学純度１００％）を原料とした場合の、３５０−４２５℃／４０ＭＰａまでの生成物の光学異性体比率の例を参考として示した。 As a result, the yield of L-hydroxycarboxylic acid (L-lactic acid) was 21.8%, and the L-optical isomer excess (% ee) was 18%. Production of D-hydroxycarboxylic acid (D-lactic acid) from D-alanine could be produced in the same manner, and the value thereof was almost the same. In addition, in FIG. 4, the example of the optical isomer ratio of the product to 350-425 degreeC / 40 Mpa when using L-alanine (optical purity 100%) as a raw material was shown for reference.
（Ｌ−体及びＤ−体アミノ酸の製造）
実験条件は、圧力４０ＭＰａ、温度３５０℃、第一基質Ｌ−ヒドロキシカルボン酸（Ｌ−乳酸）０．３５Ｍを２ｍｌ／ｍｉｎで送液（流速０．１７ｍ／ｓ，レイノルズＲｅ９７）、第二基質アンモニア１．７５Ｍを２ｍｌ／ｍｉｎで送液（流速０．１７ｍ／ｓ，レイノルズＲｅ９７）、超臨界流体水を１０ｍｌ／ｍｉｎで送液、（反応器内の流速１．８ｍ／ｓ，レイノルズＲｅ７５６７）に設定された。従って、基質の反応器内の濃度は、常温常圧換算で５０ｍＭであった。この条件における滞在時間は０．２８秒であった。
(Production of L- and D-amino acids)
The experimental conditions were: pressure 40 MPa, temperature 350 ° C., first substrate L-hydroxycarboxylic acid (L-lactic acid) 0.35 M was fed at 2 ml / min (flow rate 0.17 m / s, Reynolds Re97), second substrate ammonia. 1.75M was delivered at 2 ml / min (flow rate 0.17 m / s, Reynolds Re97), supercritical fluid water was delivered at 10 ml / min (reactor flow rate 1.8 m / s, Reynolds Re7567). Was set. Therefore, the concentration of the substrate in the reactor was 50 mM in terms of normal temperature and pressure. The residence time under these conditions was 0.28 seconds.
反応物は、収率と光学純度の分析に供した。まず、Ｌ−乳酸を基質とした場合は、得られる生成物はＬ−アラニンであった。次のような条件で、高速液体クロマトグラフィー−質量スペクトル（ＨＰＬＣ−ＭＳ）分析した。ＨＰＬＣ−ＭＳのＨＰＬＣ条件は、移動相Ａは５ｍＭ ＭＳ−７／アセトニトリルとＨ２Ｏを３：７、そして、Ｂ相はＨ２Ｏで、その比率はＡが９０％でＢが１０％、カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃ３０−ＵＧ−３，４．６ｘ１５０ｍｍ（♯１４０４９）、流速：０．６ｍｌ／ｍｉｎ、カラム温度：３５℃、質量スペクトル条件：イオン化モード：ＡＰＩ−ＥＳ、Ｆｒａｇｍｅｎｔｏｒ（Ｖ）：３０、Ｄｒｙｉｎｇ Ｇｓ Ｆｌｏｗ（１／ｍｉｎ）：１０、Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ（Ｐｓｉｎｇ）：４２、Ｄｒｙｉｎｇ Ｇａｓ ｔｅｍｐ．（℃）：３５０であった。 The reaction was subjected to yield and optical purity analysis. First, when L-lactic acid was used as a substrate, the resulting product was L-alanine. High performance liquid chromatography-mass spectrum (HPLC-MS) analysis was performed under the following conditions. The HPLC conditions for HPLC-MS are: mobile phase A is 5 mM MS-7 / acetonitrile and H 2 O 3: 7, and phase B is H 2 O with a ratio of 90% A and 10% B, Column: Develosil C30-UG-3, 4.6 × 150 mm (# 14049), flow rate: 0.6 ml / min, column temperature: 35 ° C., mass spectral conditions: ionization mode: API-ES, Fragmentor (V): 30, Drying Gs Flow (1 / min): 10, Nebulizer Pressure (Psing): 42, Drying Gas temp. (° C.): 350.
その結果、アラニンの収率は１％であった。その光学純度は、次のように、二つの方法によって決定した。第一は、反応液をイオン交換クロマトグラフィーによってアミノ酸を分離した後、アミノ酸を誘導体化（Ｏ，Ｎ−ＰＦＡ−イソプロピルエステル）して、ＧＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ６８９０Ｎ Ｓｅｒｉｅｓ Ｇａｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ、Ｃａｒｒｉｅｒ Ｇａｓ：Ｈｅｌｉｕｍ、Ｆｌｏｗ Ｒａｔｅ：１．５ｍｌ／ｍｉｎ、Ｌｉｎｅａｒ Ｖｅｌｏｃｉｔｙ：３８ ｃｍ／ｓｅｃ、Ｐｒｅｓｓｕｒｅ：１６．４４ ｐｓｉ）による光学活性カラム（ＣＨＩＲＡＳＩＬ−ＶＡＬ、Ｆｉｌｍ Ｔｈｉｃｋｅｎｅｓｓ：０．１６μｍ、Ｐａｒｔ Ｎｕｍｂｅｒ：１３６３６、Ｌｅｎｇｔｈ：２５ｍ、ＩＤ：０．２５ｍｍ）によって分析する手法である。その例を図６に示した。第二は、反応液を直接分析するＨＰＬＣ法であり、その条件と分析例を図７に示した。 As a result, the yield of alanine was 1%. The optical purity was determined by two methods as follows. First, after the amino acid was separated from the reaction solution by ion exchange chromatography, the amino acid was derivatized (O, N-PFA-isopropyl ester), and then GC (Agilent 6890N Series Gas Chromatography, Carrier Gas: Helium, Flow Rate). : 1.5 ml / min, Linear Velocity: 38 cm / sec, Pressure: 16.44 psi) Optically active column (CHIRASIL-VAL, Film Thickness: 0.16 μm, Part Number: 13636, Length: 25 m, ID: 0) .25 mm). An example is shown in FIG. The second is an HPLC method for directly analyzing the reaction solution, and its conditions and analysis examples are shown in FIG.
この場合のＬ−体の光学異性体過剰率（ｅ．ｅ％）は、５６％であった。Ｄ−ヒドロキシカルボン酸（Ｄ−乳酸）からＤ−アラニンの製造は、同じように製造することができ、その値もほぼ同じであった。なお、図５に、Ｌ−乳酸（光学純度１００％）を原料とした場合の、３５０−４２５℃／４０ＭＰａまでの生成物の光学異性体比率の例を参考として示した。 In this case, the optical isomer excess (ee%) of the L-form was 56%. The production of D-alanine from D-hydroxycarboxylic acid (D-lactic acid) could be produced in the same manner, and the value thereof was almost the same. In addition, in FIG. 5, the example of the optical isomer ratio of the product to 350-425 degreeC / 40 Mpa when L-lactic acid (optical purity 100%) was used as a raw material was shown for reference.
以上詳述したように、本発明は、ヒドロキシカルボン酸の製造方法に係るものであり、本発明により、アミノ酸から、無触媒で、対応するヒドロキシカルボン酸を光学活性を維持して合成することができる新しいヒドロキシカルボン酸の合成方法を提供することができる。また、本発明は、アミノ酸と対応するヒドロキシカルボン酸との間の可逆的な変換反応を、無触媒で、光学活性を維持して行うことを可能とするアミノ酸の変換反応を提供することができる。本発明は、高温高圧水を反応媒体とする反応場で、例えば、Ｄ−アラニンを、無触媒で、きわめて短時間に、Ｄ−乳酸に変換する新規アミノ酸変換反応を提供するものことを実現するものであり、従来の酵素的変換反応に代替し得る新しい化学的反応系を実用に供することを可能にするものとして重要である。 As described above in detail, the present invention relates to a method for producing a hydroxycarboxylic acid, and according to the present invention, it is possible to synthesize a corresponding hydroxycarboxylic acid from an amino acid without a catalyst while maintaining optical activity. A novel method for synthesizing a hydroxycarboxylic acid can be provided. In addition, the present invention can provide an amino acid conversion reaction that enables a reversible conversion reaction between an amino acid and a corresponding hydroxycarboxylic acid to be performed without a catalyst and maintaining optical activity. . The present invention realizes a novel amino acid conversion reaction that converts D-alanine into D-lactic acid in a very short time without using a catalyst in a reaction field using high-temperature and high-pressure water as a reaction medium. Therefore, it is important to enable practical use of a new chemical reaction system that can replace the conventional enzymatic conversion reaction.
Claims (5)
Ｌ−又はＤ−アミノ酸をＬ−又はＤ−ヒドロキシカルボン酸に可逆的に変換することを特徴とするヒドロキシカルボン酸の合成方法。 As reaction medium a supercritical fluid, a synthetic method of row Uhi mud carboxy acid conversion by maintaining the optical activity between amino acids and corresponding hydroxycarboxylic acids,
A method for synthesizing a hydroxycarboxylic acid, comprising reversibly converting an L- or D-amino acid into an L- or D-hydroxycarboxylic acid.
Ｌ−又はＤ−アミノ酸をＬ−又はＤ−ヒドロキシカルボン酸に可逆的に変換することを特徴とするアミノ酸の変換方法。 In a reaction field using high-temperature and high-pressure water at 350 to 400 ° C. and 22.1 to 40 MPa as a reaction medium, the optical activity of the conversion reaction between the amino acid and the corresponding hydroxycarboxylic acid is maintained in a reaction time of 3 seconds or less. a method of converting reversibly line Ua amino acid Te,
An amino acid conversion method comprising reversibly converting an L- or D-amino acid into an L- or D-hydroxycarboxylic acid.
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