JP4780542B2 - Method for producing 3-aminopyrrolidine derivative - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬や農薬原料として有用な３−アミノピロリジン誘導体を製造する方法に関する。特にこれらの用途では、光学活性３−アミノピロリジン誘導体が有用である。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造方法としては、例えば、ラセミ体の１−ベンジル−３−アミノピロリジンを光学活性カルボン酸で光学分割する方法が知られている。しかし、複雑なルートで製造されたラセミ体の１−ベンジル−３−アミノピロリジンを、さらに光学分割することから、安価な製造方法とは言い難い。そのため、光学活性３−アミノピロリジン誘導体を安価に製造する方法が求められている。
【０００３】
光学活性３−アミノピロリジン誘導体を製造する方法として、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギンメチルエステルを０．９５当量の水酸化ナトリウムと反応させて（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジン−２，５−ジオンを製造し、さらに下記の反応を経て（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノピロリジンを製造する方法は知られている（テトラへドロン；アシンメトリー ３巻、１２３９〜１２４２頁（１９９２年））。また、１位の置換体を製造する場合は、下図に示したように、引き続き４級アンモニウム塩存在下にて相間反応によりＮ−ベンジル化する方法も同文献に開示されている。
【０００４】
【化６】
この方法は反応選択性が高く、光学活性３−アミノピロリジン誘導体を製造する優れた方法であるが、(1)出発原料に高価なＬ−アスパラギンを使用すること、(2)工程数が多く、煩雑であること、(3)さらに、禁水性で、高価な還元剤（ＬｉＡｌＨ4）を使用する等、工業的製造方法としては問題がある。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
すなわち、本発明の目的は、安価な原料から、少ない工程数で、高収率で、かつ高い光学純度で、３−アミノピロリジン誘導体を製造する方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記課題を解決する方法について鋭意検討した結果、本発明に到達した。
【０００８】
本発明は一般式（１）で表されるアスパラギンエステル誘導体、または異性体である一般式（２）で表されるイソアスパラギンエステル誘導体、またはそれらの混合物、またはそれらの酸塩を還元することにより、一般式（３）で表される３−アミノピロリジン誘導体を直接製造する方法である。一般式（１）または一般式（２）で表されるアスパラギンエステル誘導体が光学活性体の場合は、一般式（３）で表される３−アミノピロリジン誘導体も光学活性体として得られる。さらに、製造した一般式（３）で表される３−アミノピロリジン誘導体に於いて、Ｒ2が置換あるいは無置換のベンジル基の場合には、引き続き水素化分解することにより、１位が無置換の一般式（４）で表される３−アミノピロリジン誘導体を製造することができる。
【０００９】
すなわち、本発明は、一般式（１）または一般式（２）
【００１０】
【化７】
（ここで、Ｒ1は炭素数１〜３のアルキル基を示し、Ｒ2は炭素数１〜４の低級アルキル基、アリール基、およびアラルキル基から選ばれた基を示す。Ｒ3およびＲ4は水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アルコキシルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、およびアラルキルスルホニル基から選ばれた基を示し、同一でも異なってもよい。）で表されるアスパラギンエステル誘導体、またはその酸塩を水素化ホウ素化合物共存下で反応させ、水素化ホウ素化合物で還元する際に、硫酸を添加することを特徴とする一般式（３）
【００１２】
【化８】
（ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は一般式（１）または一般式（２）と同じ）で表される３−アミノピロリジン誘導体の製造方法、および、
上記の方法で製造された式（３）で表される３−アミノピロリジン誘導体（ここで、Ｒ2は置換あるいは無置換のベンジル基を示す）を水素化分解することを特徴とする一般式（４）
【００１４】
【化９】
（ここで、Ｒ3およびＲ4は水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アルコキシルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、およびアラルキルスルホニル基から選ばれた基を示し、同一でも異なってもよい。）で表される３−アミノピロリジン誘導体の製造方法である。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明においては、一般式（１）で表されるアスパラギンエステル誘導体、または一般式（２）で表されるイソアスパラギンエステル誘導体をまとめてアスパラギンエステル誘導体と称す。アスパラギンエステル誘導体は、一般式（１）’または一般式（２）’で表される光学活性体であることが好ましい。
【００１７】
ここで、一般式（１）’または（２）’で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体は、Ｌ体（Ｓ体）とＤ体（Ｒ体）の何れが過剰の光学活性体をも包含する。また、これらの酸塩をも包含する。
【００１８】
また、一般式（３）’で表される光学活性３−アミノピロリジン誘導体、および１位が無置換の一般式（４）’で表される光学活性３−アミノピロリジン誘導体も、Ｓ体（Ｌ体）とＲ体（Ｄ体）の何れが過剰の光学活性体をも包含し、これらの酸塩をも包含する。これらの光学活性体の光学純度は、８０％ｅｅ以上が好ましく、９０％ｅｅ以上がより好ましい。
【００１９】
本発明の特徴は、一般式（１）または一般式（２）
【００２０】
【化１０】
（ここで、Ｒ1は炭素数１〜３のアルキル基を示し、Ｒ2は炭素数１〜４の低級アルキル基、アリール基、およびアラルキル基から選ばれた基を示す。Ｒ3およびＲ4は水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アルコキシルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、およびアラルキルスルホニル基から選ばれた基を示し、同一でも異なってもよい。）で表されるアスパラギンエステル誘導体、またはその酸塩を水素化ホウ素化合物共存下で反応させ、水素化ホウ素化合物で還元する際に、硫酸を添加することにより、一般式（３）
【００２２】
【化１１】
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は一般式（１）または一般式（２）と同じ）で表される３−アミノピロリジン誘導体を直接製造することにある。この方法によれば、少ない工程数で、高収率で、３−アミノピロリジン誘導体を製造することができ、かつ原料として光学活性アスパラギンエステル誘導体を用いる場合は高い光学純度で、光学活性３−アミノピロリジン誘導体を製造することができる。
【００２４】
一般式（１）、あるいは一般式（２）において、Ｒ1は炭素数１〜３の低級アルキル基が好ましく、特に、メチル基、エチル基が好ましい。また、Ｒ2は炭素数１〜４の低級アルキル基、アリール基、およびアラルキル基が好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、ブチル基等の低級アルキル基、フェニル基、トリル基、クロロフェニル基等の置換、あるいは無置換のアリール基、置換、あるいは無置換のベンジル基やフェネチル基が好ましい。また、Ｒ3およびＲ4は水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アルコキシルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、およびアラルキルスルホニル基が好ましく、同一でも、あるいは異なってもよい。
【００２５】
一般式（１）または一般式（２）の化合物は、それぞれ単独でも、またはいかなる割合の混合物としても使用することができる。光学活性体である場合は、該化合物の光学純度は８０％ｅｅ以上であることが好ましく、より好ましくは９０％ｅｅ以上である。
【００２６】
ここで使用する反応溶媒はイソプロパノールやブタノール等の炭素数３以上のアルコール類、テトラヒドロフラン、グライム、ジグライム等のエーテルが使用できる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、グライム、またはジグライムであり、これらの混合溶媒でも使用することができる。
【００２７】
反応基質の濃度は２〜２０％が好ましい。この範囲であれば作業性に問題ない。
【００２８】
還元剤は化学的に安定で、取扱が容易な水素化ホウ素化合物である。水素化ホウ素化合物としては、ナトリウムボロハイドライド、あるいはリチウムボロハイドライドが好ましい。
【００２９】
還元剤として、ナトリウムボロハイドライドを使用する場合には、硫酸を添加すると、穏和な条件で反応が進行する。
【００３０】
反応温度は−２０〜８０℃が好ましく、より好ましくは−１０〜３０℃である。反応時間は条件によって異なるが、通常は３〜２０時間である。
【００３１】
かくして一般式（３）で表される１−置換−３−アミノピロリジン誘導体が得られる。ここで、Ｒ3およびＲ4がアシル基、アルコキシルカルボニル基の場合には、前記条件で同時に還元された生成物が得られる。アスパラギンエステル誘導体が光学活性体である場合は、一般式（３）’で表される光学活性３−アミノピロリジン誘導体が得られる。
【００３２】
還元剤の使用量は反応基質の化学構造によって異なるが、通常は４〜６当量である。反応後、生成した１−置換−３−アミノピロリジンは通常の方法で単離することができる。たとえば反応液にメタノールを添加してから濃縮して過剰のボランを分解・除去した後、濃縮物を水に溶解し、塩基性としてからクロロホルムで抽出すれば、クロロホルム層に１−置換−３−アミノピロリジン誘導体が抽出できる。得られたクロロホルム層を濃縮することで、１−置換−３−アミノピロリジン誘導体を得ることができる。
【００３３】
光学活性アスパラギンエステル誘導体を原料とすれば、一般式（３）’で表される光学活性１−置換−３−アミノピロリジン誘導体は光学純度は８０％ｅｅ以上のものが得られる。ここで、使用した式（１）’、あるいは式（２）’で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体の光学純度が９２％ｅｅ以上であれば、光学純度９０％ｅｅ以上の式（３）’で表される光学活性１−置換−３−アミノピロリジン誘導体を得ることができる。
【００３４】
かくして得られた一般式（３）で表される１−置換−３−アミノピロリジン誘導体または一般式（３）’で表される光学活性１−置換−３−アミノピロリジン誘導体において、１位の置換基が置換または無置換のベンジル基の場合には、貴金属触媒存在下にて水素化分解することにより、１位が無置換の３−アミノピロリジン誘導体または光学活性３−アミノピロリジン誘導体を製造することができる。
【００３５】
貴金属触媒としては活性炭に担持されたパラジウムが好ましい。水素圧は０．１〜５ＭＰａが好ましく、さらに好ましくは０．５〜１ＭＰａである。
【００３６】
水素化分解は溶媒中で行うことが好ましい。溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール、テトラヒドロフラン等のエーテル、トルエン等の芳香族炭化水素が好ましく使用できる。さらに好ましくはメタノール、エタノールまたはプロパノールである。
【００３７】
反応温度は２０〜１００℃が好ましく、さらに好ましくは４０〜７０℃である。反応時間は条件によって異なるが、通常は３〜２０時間である。かくして前記一般式（４）で表される光学活性３−アミノピロリジンが得られる。ここで、Ｒ3、あるいはＲ4が置換、あるいは無置換のベンジル基の場合には、同時に水素化分解され、一般式（４）のＲ3、あるいはＲ4 が水素である３−アミノピロリジンが得られる。反応後、生成した３−アミノピロリジン誘導体は通常の方法で単離することができる。たとえば反応液を濾過して貴金属触媒を濾別してから濃縮・蒸留することで、３−アミノピロリジン誘導体を得ることができる。前記の方法で実施すれば、光学活性３−アミノピロリジン誘導体は光学純度は８０％ｅｅ以上のものが得られる。
【００３８】
以上の方法によれば、一般式（１）または一般（２）で表されるアスパラギンエステル誘導体から、少ない工程数で、高収率で、かつ高い光学純度で、３−アミノピロリジン誘導体が製造できる。また、還元反応において、還元剤として、化学的に安定で、取扱が容易な水素化ホウ素化合物を用いることができる点でも好ましい。
【００３９】
また、一般式（１）’または（２）’で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体は、安価な光学活性アスパラギン酸を出発原料として製造できる点も本発明の有利な点である。本発明においては、一般式（１）’または（２）’で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体として、光学活性アスパラギン酸以外の原料から製造したものでも使用可能であるが、経済性の点で、安価な光学活性アスパラギン酸を出発原料とすることが特に好ましい。
【００４０】
光学活性アスパラギン酸から、式（１）’または（２）’で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体を製造する方法は、特に限定されないが、実施の一形態を以下に示す。
【００４１】
【化１２】
光学活性アスパラギン酸を出発原料として一般式（５）
（ここで、Ｒ3およびＲ4は水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アルコキシルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、およびアラルキルスルホニル基から選ばれた基を示し、同一でも異なってもよい。＊は、この記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示す。）で表される光学活性Ｎ−置換−アスパラギン酸を製造する。
【００４３】
ついで一般式（６）
（ここで、Ｒ3およびＲ4は水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アルコキシルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、およびアラルキルスルホニル基から選ばれた基を示し、同一でも異なってもよい。＊は、この記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示す。）で表される光学活性アスパラギン酸無水物を製造する。ここで、光学活性アスパラギン酸の光学純度は９９％ｅｅ以上が好ましい。
【００４４】
光学活性アスパラギン酸無水物は、光学活性アスパラギン酸と有機酸無水物を反応させることにより、製造することができる。有機酸無水物としては、無水蟻酸、無水酢酸や無水プロピオン酸等の酸無水物、あるいは蟻酸酢酸無水物等のヘテロ酸無水物が使用できる。好ましくは無水酢酸、蟻酸酢酸無水物であり、さらに好ましくは蟻酸酢酸無水物である。
【００４５】
一般式（６）で表される光学活性アスパラギン酸無水物としては、Ｎ−ジメチルアスパラギン酸無水物、Ｎ−メチルベンジルアスパラギン酸無水物等のジアルキル誘導体、Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無水物、Ｎ−アセチルアスパラギン酸無水物、Ｎ−プロピオニルアスパラギン酸無水物等のＮ−アシル誘導体、Ｎ−ベンゼンスルホニルアスパラギン酸無水物等のスルホニル誘導体が好ましい。中でも、Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無水物、Ｎ−アセチルアスパラギン酸無水物、Ｎ−プロピオニルアスパラギン酸無水物等のＮ−アシルアスパラギン酸無水物が、好ましい。Ｎ−アシルアスパラギン酸無水物は、上記の反応により、光学活性アスパラギン酸と有機酸無水物から１ステップで製造できるため好ましい。さらにＮ−アシル基は、後述のように簡単に脱保護できるので、３位のアミノ基が無置換の３−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導体を製造する場合には、さらに好ましい。より好ましくはＮ−ホルミルアスパラギン酸無水物またはＮ−アセチルアスパラギン酸無水物であり、さらに好ましくはＮ−ホルミルアスパラギン酸無水物である。
【００４６】
反応方法は常法を用いることができる。例えば、無水酢酸と蟻酸を混合してあらかじめ製造した蟻酸酢酸無水物と、Ｌ−アスパラギン酸を攪拌しながら５０〜７０℃で２〜５時間反応させた後、室温まで冷却してからトルエンを添加してＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物を晶析させ、濾過分離する。この工程においては、酸触媒を添加しなくても反応は順調に進行し、通常の条件ではラセミ化はほとんど併発しない。
【００４７】
次に、一般式（６）で表される光学活性アスパラギン酸無水物と、一般式（９）
Ｒ2−ＮＨ2 （９）
（ここで、Ｒ2は式（１）と同じ）で表されるアミンを反応させて一般式（７）または一般式（８）
（ここで、Ｒ2は炭素数１〜４の低級アルキル基、アリール基、およびアラルキル基から選ばれた基を示す。Ｒ3およびＲ4は水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アルコキシルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、およびアラルキルスルホニル基から選ばれた基を示し、同一でも異なってもよい。＊は、この記号が付いている炭素原子が不斉中心であることを示す。）で表される光学活性アスパラギン誘導体、またはその酸塩を製造する。一般式（６）で表される光学活性Ｎ−アシルアスパラギン酸無水物としては目的に応じてＬ体およびＤ体のいずれでも使用できるが、光学純度は９８％ｅｅ以上が好ましい。
【００４８】
また、一般式（９）で表されるアミンとしては、メチルアミン、プロピルアミン等の炭素数１〜４の低級アルキルアミン、アニリン、アニシジン等のアリールアミン、あるいはベンジルアミン等のアラルキルアミンなどを用いることができる。
【００４９】
得られた一般式（７）または一般式（８）で表される光学活性アスパラギン誘導体を引き続き還元反応の原料として使用する場合には、目的とする化合物に応じたアミンを使用すればよい。有機溶媒による反応系からの抽出効率や、後工程での脱保護等を考慮すると、ベンジルアミンが好ましく使用できる。アミンの使用量は一般式（６）で表される光学活性アスパラギン酸無水物に対して０．８〜５当量が好ましく、さらに好ましくは０．９９〜１．５当量である。アミンの使用量が、この範囲であれば、反応収率も高く、経済効率も高い。アミンを大量に使用すると経済性が低下するだけでなく、一般式（７）あるいは一般式（８）で示される光学活性アスパラギン酸誘導体のラセミ化を併発する傾向があるので好ましくない。
【００５０】
反応は有機溶媒で希釈して実施することが好ましい。溶媒としては、反応基質と反応しない化合物ならいずれも使用できるが、たとえばエタノール等のアルコール、テトラヒドロフラン、グライム、ジグライム等のエーテル、トルエン等の芳香族炭化水素、クロロホルム等のアルキルハロゲン化物、アセトン等のケトン、酢酸等のカルボン酸、酢酸ブチル等のエステルなどを用いることができる。好ましい溶媒はテトラヒドロフラン、ジグライムまたは酢酸である。また、これらの溶媒は単独でも、あるいは混合物として用いることもできる。溶媒使用量は攪拌操作できる濃度であればいかなる量でもかまわないが、経済性を考慮すると、通常は基質濃度が５〜３０ｗｔ％程度になるような量が好ましい。反応温度は０〜６０℃が好ましく、さらに好ましくは１０〜４０℃である。反応温度が高くなるとラセミ化が併発する傾向があるので、この範囲で実施することが好ましい。反応時間は条件によって異なるが、通常は１〜２０時間である。
【００５１】
生成した一般式（７）または一般式（８）で表される光学活性アスパラギン誘導体は反応後、濃縮するか、冷却した後、析出物を濾過して単離する。また、一般式（９）で表されるアミン類の残留量が微量の場合には、反応液をそのまま次工程のエステル化反応に使用することもできる。ここで述べた方法で実施すれば、式（７）あるいは式（８）で表される光学活性アスパラギン誘導体を光学純度９０％ｅｅ以上で得ることができる。
【００５２】
次に、一般式（７）あるいは一般式（８）で表される光学活性アスパラギン誘導体と、一般式（１０）
Ｒ1ＯＨ （１０）
（ここで、Ｒ1は炭素数１〜３のアルキル基）で表されるアルコールを反応させて、一般式（１）’または一般式（２）’で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体を製造する。一般式（７）の光学活性アスパラギン誘導体を単独で、または一般式（８）の光学活性イソアスパラギン誘導体を単独で、または両者の混合物として使用することもできる。該光学活性アスパラギン誘導体の光学純度は９５％ｅｅ以上であることが好ましい。
【００５３】
一般式（１０）のアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等が使用できる。好ましくはメタノールまたはエタノールであり、さらに好ましくはメタノールである。反応収率や反応時間を考慮すると、該アルコールの使用量は、一般式（７）または一般式（８）で表される光学活性アスパラギン誘導体に対して３〜５倍モルが好ましい。該アルコールに反応溶媒を兼ねさせる場合には１４〜３０倍モルが好ましく、さらに好ましくは１５〜２０倍モルである。また、有機溶媒と混合して使用することもできる。有機溶媒としてはテトラヒドロフラン、グライム、ジグライム等のエーテル、トルエン等の芳香族炭化水素、アセトン等のケトン、クロロホルム等のハロゲン化物が使用できる。
【００５４】
上記エステル化反応を行う際には、酸を加えることが好ましい。共存させる酸としては、塩酸、硫酸等の鉱酸、トルエンスルホン酸等のスルホン酸、塩化鉄、塩化亜鉛等のルイス酸、カチオン交換樹脂等が使用できる。この場合には、エステル化反応で生成した水を系外に除去しながら反応を行うことが好ましい。酸の使用量は、生成する一般式（１）’または一般式（２）’で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体のアミノ基を中和する量と、エステル化を触媒する量を合わせた量が必要であるが、反応速度、経済効率、および精製工程の負荷を考慮すると、光学活性アスパラギンエステル誘導体に対して１．０２〜１．１０倍モルが好ましい。
【００５５】
ここで、酸を添加する代わりに塩化チオニルを使用することもできる。この場合は、エステル化反応で水を生成しない為、反応操作が簡便になる上に、反応収率も向上するので、特に好ましい。塩化チオニルの使用量は、光学活性アスパラギンエステル誘導体に対して０．９〜２．５倍モルが好ましく、さらに好ましくは１．１〜２．０倍モルである。反応で副生する塩酸や、過剰の塩化チオニルは濃縮等の簡単な操作で系外に除去できるので、反応速度を高めるために塩化チオニルを多量に使用することもできる。
【００５６】
反応温度は０〜８０℃が好ましく、より好ましくは１０〜４０℃である。この範囲であれば反応収率も高く、ラセミ化も抑制される。反応時間は条件によって異なるが、通常は１〜２０時間である。
【００５７】
このエステル化反応において、一般式（７）または一般式（８）で表される光学活性アスパラギン誘導体のＲ3がアシル基で、Ｒ4が水素の場合、すなわちＮ−アシルアスパラギンエステル誘導体の場合、エステル化反応と同時にＮ−アシル基の脱保護を行うことができる。特に、アシル基がホルミル基の場合には、下図に示したように、３位のアミノ基が無置換の光学活性アスパラギンエステルが製造できるので、３位のアミノ基が無置換の光学活性３−アミノピロリジン誘導体を製造する場合には、特に好ましい。
【００５８】
【化１３】
生成した一般式（１）’あるいは一般式（２）’で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体、またはその酸塩は常法に従って単離する。アルコール使用量が多い場合には、減圧濃縮して、アルコール、低沸点の酸あるいは過剰の塩化チオニルを除去した後、改めてテトラヒドロフラン等の有機溶媒を添加して攪拌し、析出した結晶を濾過するか、あるいは減圧濃縮後、乾燥することで、一般式（１）’または一般式（２）’で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体の酸塩が単離できる。また、ジグライムを溶媒として使用した場合には、減圧濃縮して低沸アルコールを除去した後、濃縮液をそのまま還元反応の原料に使用することもできる。
【００６０】
前記の方法で実施すれば、光学純度９０％ｅｅ以上の一般式（１）’または一般式（２）’で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体、またはその酸塩が製造できる。ここで、使用した一般式（７）または一般式（８）で表される光学活性アスパラギン誘導体の光学純度が９８％ｅｅ以上であれば、光学純度は９５％ｅｅ以上の一般式（１）’または一般式（２）’で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体を得ることができる。また、得られた一般式（１）’あるいは一般式（２）’で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体の酸塩は中和して、遊離の光学活性アスパラギンエステル誘導体にすることもできるが、化学的に不安定なので酸塩として保存する方が好ましい。
【００６１】
このようにして得られた一般式（１）’または一般式（２）’で表される光学活性アスパラギンエステル誘導体を、前述の本発明の反応の原料として用いることにより、安価な光学活性アスパラギン酸を原料として、少ない工程数で、高収率で、かつ高い光学純度で、光学活性３−アミノピロリジン誘導体を製造することができる。
【００６２】
【実施例】
以下、実施例で詳しく説明するが、本発明はこの範囲に限定されるものではない。なお、一般式（１）’または一般式（２）’で示される光学活性アスパラギンエステル誘導体の化学純度はＨＰＬＣで求めた。光学純度は下記式に従い、加水分解してから酒石酸誘導体に変換し、ＨＰＬＣで求めた。
【００６３】
【化１４】
光学純度の計算は下記式の方法で求めた。
【００６５】
【数１】
ここで、Ｘ：Ｌ−誘導体（あるいはＤ−誘導体）
Ｙ：Ｄ−誘導体（あるいはＬ−誘導体）
また、一般式（３）’で示される光学活性１−置換−３−アミノピロリジン誘導体の光学純度は、下記式に従って化学誘導してからＨＰＬＣ分析して求めた。
【００６７】
【化１５】
ここで、実施例で使用した試薬は、市販の試薬１級グレード品を使用した。
【００６９】
実施例１
攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計を装着した２００ｍｌの４口フラスコに、ジグライム８０ｇと水素化ホウ素ナトリウム８．８ｇ（０．２３モル）を仕込み、氷冷下にて攪拌しながらＬ−アスパラギンベンジルアミドメチルエステル塩酸塩（ＡＢＮ塩酸塩と称す）とＬ−イソアスパラギンベンジルアミドメチルエステル塩酸塩（ＩＡＢＮ塩酸塩と称す）の混合物１４．０ｇ（光学純度 ９8％ｅｅ以上、約０．０５モル）を添加した。ついで、濃硫酸５．７ｇ（０．０６モル）をジグライム２０ｍｌに希釈した溶液を約３０分間で滴下し、２時間攪拌した。反応液を６５℃に昇温し、さらに２時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮した。水７０ｇを加えて溶解させた後、濃塩酸２５ｇを加え、６５℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、攪拌しながら４６％水酸化ナトリウム３２ｇを加えて中和した。トルエン１００ｍｌで３回抽出し、全トルエン層を合わせて減圧濃縮した。濃縮物を真空蒸留し、１３０〜１３３℃／１．３ｋＰａの留分として（Ｓ）−３−ベンジルピロリジン７．３ｇ得た。留出物を分析した結果、化学純度は９９％、光学純度は９６．７％ｅｅであった。
【００７０】
実施例２
攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計を装着した５００ｍｌの４口フラスコに、無水酢酸１１２．５ｇ（１．１０モル）を仕込み、室温中で攪拌しながら蟻酸３０ｇ（０．６５モル）を滴下した。室温中で２時間攪拌後、光学純度９９．５％ｅｅのＬ−アスパラギン酸６６．５ｇ（０．５モル）を添加し、６０〜７０℃に昇温してから１０時間攪拌した。攪拌しながら室温まで温度を下げ、さらにトルエン８０ｇを添加して攪拌した。析出した結晶を減圧濾過し、トルエン１０ｇでリンスした。結晶を真空乾燥してＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物６０．１ｇを得た。化学純度は９９％、光学純度は９９％ｅｅ以上であった。
【００７１】
攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計を装着した２００ｍｌの４口フラスコに、前記Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物７．２ｇ（０．０５モル）とトルエン６０ｇを仕込み、２０〜３０℃で攪拌した。液温を保ちながらベンジルアミン５．４ｇ（０．０５モル）を滴下し、さらに４時間攪拌した。析出した結晶を減圧濾過し、トルエン１０ｇでリンスした。結晶を真空乾燥してＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギンベンジルアミド（ＦＡＢと称す）とＮ−ホルミル−Ｌ−イソアスパラギンベンジルアミド（ＩＦＡＢと称す）の混合物を１４．２ｇ得た。
【００７２】
攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計を装着した１００ｍｌの４口フラスコに、前記ＦＡＢとＩＦＡＢの混合物１４．２ｇ（０．０４８モル）とメタノール１７．３ｇ（５．４モル）を仕込み、３０〜３５℃で攪拌した。液温を３０〜３５℃に保ちながら塩化チオニル７．４ｇ（０．０６２モル）を滴下し、次いで４０〜４５℃に昇温してさらに３時間攪拌した。４０℃にて減圧濃縮し、Ｌ−アスパラギンベンジルアミドメチルエステル塩酸塩（ＡＢＮ塩酸塩と称す）とＬ−イソアスパラギンベンジルアミドメチルエステル塩酸塩（ＩＡＢＮ塩酸塩と称す）の混合物を２０．９ｇ得た。
【００７３】
攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計を装着した２００ｍｌの４口フラスコに、ジグライム８０ｇと水素化ホウ素ナトリウム８．８ｇ（０．２３モル）を仕込み、氷冷下にて攪拌しながらＬ−アスパラギンベンジルアミドメチルエステル塩酸塩（ＡＢＮ塩酸塩と称す）とＬ−イソアスパラギンベンジルアミドメチルエステル塩酸塩（ＩＡＢＮ塩酸塩と称す）の混合物２０．９ｇ（純分 １４．０ｇ,光学純度 ９8％ｅｅ以上、約０．０５モル）を添加した。ついで、濃硫酸５．７ｇ（０．０６モル）をジグライム２０ｍｌに希釈した溶液を約３０分間で滴下し、２時間攪拌した。反応液を６５℃に昇温し、さらに２時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮した。水７０ｇを加えて溶解させた後、濃塩酸２５ｇを加え、６５℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、攪拌しながら４６％水酸化ナトリウム３２ｇを加えて中和した。トルエン１００ｍｌで３回抽出し、全トルエン層を合わせて減圧濃縮した。濃縮物を真空蒸留し、１３０〜１３３℃／１．３ｋＰａの留分として（Ｓ）−３−ベンジルピロリジン７．３ｇ得た。留出物を分析した結果、化学純度は９９％、光学純度は９６．７％ｅｅであった。
【００７４】
１００ｍｌのオートクレーブに前記（Ｓ）−３−ベンジルピロリジン７．０ｇ、メタノール２５ｍｌ、および５％Ｐｄ／Ｃ ０．７ｇを仕込み、水素をゲージ圧１ＭＰａに調整した。７０℃に昇温し、８時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却してから放圧し、内容物を濾過した。濾過母液を濃縮・蒸留し、８０〜８３℃／４０ｋＰａの留分として（Ｓ）−３−アミノピロリジン３．２ｇ得た。留出物を分析した結果、化学純度は９９％、光学純度は９６．５％ｅｅであった。
【００７５】
実施例３
攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計を装着した５０００ｍｌの４口フラスコに、ジグライム１５００ｇと水素化ホウ素ナトリウム２２８ｇ（６．０モル）を仕込み、氷冷下にて攪拌しながらＤ−アスパラギンベンジルアミドメチルエステル塩酸塩３３６．７ｇ（１．２３モル、光学純度 ９８％ｅｅ）を添加した。ついで、濃硫酸３００ｇ（３モル）をジグライム３００ｍｌに希釈した溶液を約２時間で滴下し、２時間攪拌を継続した。ついで、反応液を６５℃に昇温し、さらに２時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却したのちメタノール２００ｇをゆっくり添加しながら２時間攪拌した。ついで、７００ｇを加えて溶解させた後、濃塩酸２００ｇを加え、６５℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、攪拌しながら４６％水酸化ナトリウム２００ｇを加えてアルカリ性とした。トルエン１０００ｍｌで３回抽出し、全トルエン層を合わせて減圧濃縮した。濃縮物を真空蒸留し、１３０〜１３３℃／１．３ｋＰａの留分として（Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジルピロリジン１７３．６ｇ得た。留出物を分析した結果、化学純度は９９．６％、光学純度は９７．０％ｅｅであった。
【００７６】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬中間体として有用な光学活性３−アミノピロリジン誘導体を、安価に入手できる光学活性アスパラギン酸を出発原料として、少ない工程数で、高い光学純度、かつ、高収率で製造することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a 3-aminopyrrolidine derivative useful as a pharmaceutical or agricultural chemical raw material. In particular, optically active 3-aminopyrrolidine derivatives are useful for these applications.
[0002]
[Prior art]
As a method for producing an optically active 3-aminopyrrolidine derivative, for example, a method of optically resolving racemic 1-benzyl-3-aminopyrrolidine with an optically active carboxylic acid is known. However, since the racemic 1-benzyl-3-aminopyrrolidine produced by a complicated route is further optically resolved, it is difficult to say that it is an inexpensive production method. Therefore, a method for producing an optically active 3-aminopyrrolidine derivative at low cost is demanded.
[0003]
As a method for producing an optically active 3-aminopyrrolidine derivative, (S) -3-benzyloxycarbonylaminopyrrolidine-2 is prepared by reacting N-benzyloxycarbonyl-L-asparagine methyl ester with 0.95 equivalents of sodium hydroxide. , 5-dione and (S) -3-benzyloxycarbonylaminopyrrolidine through the following reaction is known (tetrahedron; asymmetry 3, pages 1239 to 1242 (1992). )). In addition, as shown in the figure below, a method for N-benzylation by interphase reaction in the presence of a quaternary ammonium salt is also disclosed in the same document when producing a substituted product at the 1-position.
[0004]
[Chemical 6]
This method has high reaction selectivity and is an excellent method for producing an optically active 3-aminopyrrolidine derivative. (1) Use of expensive L-asparagine as a starting material, (2) Many steps, (3) Furthermore, it is water-free and expensive reducing agent (LiAlHFourThere is a problem as an industrial production method.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
That is, an object of the present invention is to provide a method for producing a 3-aminopyrrolidine derivative from an inexpensive raw material with a small number of steps, high yield, and high optical purity.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies on a method for solving the above problems, the present inventors have reached the present invention.
[0008]
The present invention reduces the asparagine ester derivative represented by the general formula (1), the isoasparagine ester derivative represented by the general formula (2) that is an isomer, a mixture thereof, or an acid salt thereof. This is a method for directly producing a 3-aminopyrrolidine derivative represented by the general formula (3). When the asparagine ester derivative represented by the general formula (1) or the general formula (2) is an optically active substance, a 3-aminopyrrolidine derivative represented by the general formula (3) is also obtained as an optically active substance. Furthermore, in the produced 3-aminopyrrolidine derivative represented by the general formula (3), R2When is a substituted or unsubstituted benzyl group, a 3-aminopyrrolidine derivative represented by the general formula (4) in which the 1-position is unsubstituted can be produced by subsequent hydrogenolysis.
[0009]
That is, the present invention relates to general formula (1) or general formula (2).
[0010]
[Chemical 7]
(Where R1Represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and R2Represents a group selected from a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group, and an aralkyl group. RThreeAnd RFourRepresents a group selected from hydrogen, alkyl group, aryl group, aralkyl group, acyl group, alkoxylcarbonyl group, alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, and aralkylsulfonyl group, which may be the same or different. ) Asparagine ester derivative represented byBoron hydride compoundReact in coexistenceAdd sulfuric acid when reducing with borohydride compoundsGeneral formula (3) characterized by
[0012]
[Chemical 8]
(Where R2, RThree, RFourIs a method for producing a 3-aminopyrrolidine derivative represented by the general formula (1) or (2), and
A 3-aminopyrrolidine derivative represented by the formula (3) produced by the above method (where R2Represents a substituted or unsubstituted benzyl group).
[0014]
[Chemical 9]
(Where RThreeAnd RFourRepresents a group selected from hydrogen, alkyl group, aryl group, aralkyl group, acyl group, alkoxylcarbonyl group, alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, and aralkylsulfonyl group, which may be the same or different. This is a method for producing a 3-aminopyrrolidine derivative represented by:
[0016]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the present invention, the asparagine ester derivative represented by the general formula (1) or the isoasparagine ester derivative represented by the general formula (2) is collectively referred to as an asparagine ester derivative. The asparagine ester derivative is preferably an optically active substance represented by the general formula (1) ′ or the general formula (2) ′.
[0017]
Here, the optically active asparagine ester derivative represented by the general formula (1) ′ or (2) ′ includes both an L-form (S-form) and a D-form (R-form) that contain an excess of optically active form. . These acid salts are also included.
[0018]
In addition, an optically active 3-aminopyrrolidine derivative represented by the general formula (3) ′ and an optically active 3-aminopyrrolidine derivative represented by the general formula (4) ′ which is unsubstituted at the 1-position are also in the S form (L Isomer) and R isomer (D isomer) include an excess of optically active isomers, including these acid salts. The optical purity of these optically active substances is preferably 80% ee or more, more preferably 90% ee or more.
[0019]
The feature of the present invention is the general formula (1) or the general formula (2).
[0020]
[Chemical Formula 10]
(Where R1Represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and R2Represents a group selected from a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group, and an aralkyl group. RThreeAnd RFourRepresents a group selected from hydrogen, alkyl group, aryl group, aralkyl group, acyl group, alkoxylcarbonyl group, alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, and aralkylsulfonyl group, which may be the same or different. ) Asparagine ester derivative represented byBoron hydride compoundReact in coexistenceAdd sulfuric acid when reducing with borohydride compoundsGeneral formula (3)
[0022]
Embedded image
(Where R1, R2, RThreeIs to directly produce a 3-aminopyrrolidine derivative represented by the general formula (1) or the same as the general formula (2). According to this method, a 3-aminopyrrolidine derivative can be produced with a small number of steps and a high yield, and when an optically active asparagine ester derivative is used as a raw material, the optically active 3-aminopyrrole can be obtained with high optical purity. Pyrrolidine derivatives can be produced.
[0024]
In general formula (1) or general formula (2), R1Is preferably a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, particularly preferably a methyl group or an ethyl group. R2Is preferably a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group, and an aralkyl group. Specifically, a lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group or a butyl group, a substituted group such as a phenyl group, a tolyl group or a chlorophenyl group, an unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted benzyl group or a phenethyl group. preferable. RThreeAnd RFourAre preferably hydrogen, an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, an acyl group, an alkoxylcarbonyl group, an alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group, and an aralkylsulfonyl group, which may be the same or different.
[0025]
The compounds of the general formula (1) or the general formula (2) can be used alone or as a mixture in any proportion. In the case of an optically active substance, the optical purity of the compound is preferably 80% ee or more, more preferably 90% ee or more.
[0026]
As the reaction solvent used here, alcohols having 3 or more carbon atoms such as isopropanol and butanol, and ethers such as tetrahydrofuran, glyme and diglyme can be used. A preferred solvent is tetrahydrofuran, glyme, or diglyme, and a mixed solvent thereof can also be used.
[0027]
The concentration of the reaction substrate is preferably 2 to 20%. Within this range, there is no problem in workability.
[0028]
reductionAgentIt is a borohydride compound that is chemically stable and easy to handle. As borohydride compounds, NaThorium borohydride or lithium borohydride is preferred.
[0029]
When using sodium borohydride as the reducing agent,Sulfuric acidThe reaction proceeds under mild conditionsThe
[0030]
The reaction temperature is preferably -20 to 80 ° C, more preferably -10 to 30 ° C. Although reaction time changes with conditions, it is 3 to 20 hours normally.
[0031]
Thus, a 1-substituted-3-aminopyrrolidine derivative represented by the general formula (3) is obtained. Where RThreeAnd RFourWhen is an acyl group or an alkoxylcarbonyl group, a product reduced simultaneously under the above conditions is obtained. When the asparagine ester derivative is an optically active substance, an optically active 3-aminopyrrolidine derivative represented by the general formula (3) ′ is obtained.
[0032]
The amount of the reducing agent used varies depending on the chemical structure of the reaction substrate, but is usually 4 to 6 equivalents. After the reaction, the produced 1-substituted-3-aminopyrrolidine can be isolated by a usual method. For example, after adding methanol to the reaction solution and concentrating to decompose and remove excess borane, the concentrate is dissolved in water, made basic, and then extracted with chloroform. Aminopyrrolidine derivatives can be extracted. By concentrating the obtained chloroform layer, a 1-substituted-3-aminopyrrolidine derivative can be obtained.
[0033]
If an optically active asparagine ester derivative is used as a raw material, an optically active 1-substituted-3-aminopyrrolidine derivative represented by the general formula (3) 'has an optical purity of 80% ee or more. Here, if the optical purity of the optically active asparagine ester derivative represented by formula (1) ′ or formula (2) ′ used is 92% ee or more, formula (3) ′ having an optical purity of 90% ee or more. An optically active 1-substituted-3-aminopyrrolidine derivative represented by the following formula can be obtained.
[0034]
In the 1-substituted-3-aminopyrrolidine derivative represented by the general formula (3) thus obtained or the optically active 1-substituted-3-aminopyrrolidine derivative represented by the general formula (3) ′, substitution at the 1-position When the group is a substituted or unsubstituted benzyl group, hydrogenolysis in the presence of a noble metal catalyst to produce an unsubstituted 3-aminopyrrolidine derivative or optically active 3-aminopyrrolidine derivative at the 1-position Can do.
[0035]
As the noble metal catalyst, palladium supported on activated carbon is preferable. The hydrogen pressure is preferably from 0.1 to 5 MPa, more preferably from 0.5 to 1 MPa.
[0036]
The hydrogenolysis is preferably performed in a solvent. As the solvent, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as tetrahydrofuran, and aromatic hydrocarbons such as toluene can be preferably used. More preferred is methanol, ethanol or propanol.
[0037]
The reaction temperature is preferably 20 to 100 ° C, more preferably 40 to 70 ° C. Although reaction time changes with conditions, it is 3 to 20 hours normally. Thus, the optically active 3-aminopyrrolidine represented by the general formula (4) is obtained. Where RThreeOr RFourWhen is a substituted or unsubstituted benzyl group, it is simultaneously hydrogenolyzed, and R in the general formula (4)ThreeOr RFour 3-aminopyrrolidine in which is hydrogen is obtained. After the reaction, the produced 3-aminopyrrolidine derivative can be isolated by a usual method. For example, the 3-aminopyrrolidine derivative can be obtained by filtering the reaction solution to separate the noble metal catalyst, followed by concentration and distillation. When carried out by the above method, an optically active 3-aminopyrrolidine derivative having an optical purity of 80% ee or more can be obtained.
[0038]
According to the above method, the 3-aminopyrrolidine derivative can be produced from the asparagine ester derivative represented by the general formula (1) or (2) with a small number of steps, high yield, and high optical purity. . In the reduction reaction, a borohydride compound that is chemically stable and easy to handle can be used as the reducing agent.
[0039]
Another advantage of the present invention is that the optically active asparagine ester derivative represented by the general formula (1) 'or (2)' can be produced using inexpensive optically active aspartic acid as a starting material. In the present invention, the optically active asparagine ester derivative represented by the general formula (1) ′ or (2) ′ can be used even if it is produced from a raw material other than the optically active aspartic acid. It is particularly preferable to use inexpensive optically active aspartic acid as a starting material.
[0040]
The method for producing the optically active asparagine ester derivative represented by the formula (1) ′ or (2) ′ from the optically active aspartic acid is not particularly limited, but one embodiment is shown below.
[0041]
Embedded image
General formula (5) using optically active aspartic acid as a starting material
(Where RThreeAnd RFourRepresents a group selected from hydrogen, alkyl group, aryl group, aralkyl group, acyl group, alkoxylcarbonyl group, alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, and aralkylsulfonyl group, which may be the same or different. * Indicates that the carbon atom with this symbol is an asymmetric center. The optically active N-substituted aspartic acid represented by
[0043]
Then general formula (6)
(Where RThreeAnd RFourRepresents a group selected from hydrogen, alkyl group, aryl group, aralkyl group, acyl group, alkoxylcarbonyl group, alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, and aralkylsulfonyl group, which may be the same or different. * Indicates that the carbon atom with this symbol is an asymmetric center. An optically active aspartic anhydride represented by Here, the optical purity of the optically active aspartic acid is preferably 99% ee or more.
[0044]
The optically active aspartic anhydride can be produced by reacting optically active aspartic acid with an organic acid anhydride. As the organic acid anhydride, formic acid anhydride, acid anhydrides such as acetic anhydride and propionic anhydride, or heteroacid anhydrides such as formic acid acetic anhydride can be used. Acetic anhydride and formic acid acetic anhydride are preferable, and formic acid acetic anhydride is more preferable.
[0045]
Examples of the optically active aspartic anhydride represented by the general formula (6) include dialkyl derivatives such as N-dimethylaspartic anhydride and N-methylbenzylaspartic anhydride, N-formylaspartic anhydride, N-acetyl. N-acyl derivatives such as aspartic anhydride, N-propionyl aspartic anhydride, and sulfonyl derivatives such as N-benzenesulfonylaspartic anhydride are preferred. Of these, N-acylaspartic anhydrides such as N-formylaspartic anhydride, N-acetylaspartic anhydride, and N-propionylaspartic anhydride are preferable. N-acyl aspartic anhydride is preferable because it can be produced from optically active aspartic acid and organic acid anhydride in one step by the above reaction. Furthermore, since the N-acyl group can be easily deprotected as will be described later, it is more preferable in the case of producing a 3-aminopyrrolidine-2,5-dione derivative in which the amino group at the 3-position is unsubstituted. N-formylaspartic anhydride or N-acetylaspartic anhydride is more preferable, and N-formylaspartic anhydride is more preferable.
[0046]
A conventional method can be used as the reaction method. For example, formic acid acetic anhydride prepared in advance by mixing acetic anhydride and formic acid and L-aspartic acid are reacted at 50 to 70 ° C. for 2 to 5 hours with stirring, then cooled to room temperature and then toluene added. Then, N-formyl-L-aspartic anhydride is crystallized and separated by filtration. In this step, the reaction proceeds smoothly without addition of an acid catalyst, and racemization hardly occurs under normal conditions.
[0047]
Next, an optically active aspartic anhydride represented by the general formula (6) and the general formula (9)
R2-NH2 (9)
(Where R2Is the same as in formula (1)) to react with an amine represented by general formula (7) or general formula (8)
(Where R2Represents a group selected from a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group, and an aralkyl group. RThreeAnd RFourRepresents a group selected from hydrogen, alkyl group, aryl group, aralkyl group, acyl group, alkoxylcarbonyl group, alkylsulfonyl group, arylsulfonyl group, and aralkylsulfonyl group, which may be the same or different. * Indicates that the carbon atom with this symbol is an asymmetric center. The optically active asparagine derivative represented by the following formula: As the optically active N-acyl aspartic anhydride represented by the general formula (6), either L-form or D-form can be used depending on the purpose, but the optical purity is preferably 98% ee or more.
[0048]
In addition, as the amine represented by the general formula (9), a lower alkylamine having 1 to 4 carbon atoms such as methylamine or propylamine, an arylamine such as aniline or anisidine, or an aralkylamine such as benzylamine is used. be able to.
[0049]
When the obtained optically active asparagine derivative represented by general formula (7) or general formula (8) is subsequently used as a raw material for the reduction reaction, an amine corresponding to the target compound may be used. In view of extraction efficiency from the reaction system with an organic solvent, deprotection in a subsequent step, and the like, benzylamine can be preferably used. The amount of amine used is preferably 0.8 to 5 equivalents, more preferably 0.99 to 1.5 equivalents, with respect to the optically active aspartic anhydride represented by the general formula (6). When the amount of amine used is within this range, the reaction yield is high and the economic efficiency is high. Use of a large amount of amine is not preferable because not only the economic efficiency is lowered but also the racemization of the optically active aspartic acid derivative represented by the general formula (7) or the general formula (8) tends to occur at the same time.
[0050]
The reaction is preferably carried out after dilution with an organic solvent. As the solvent, any compound that does not react with the reaction substrate can be used. For example, alcohol such as ethanol, ether such as tetrahydrofuran, glyme and diglyme, aromatic hydrocarbon such as toluene, alkyl halide such as chloroform, acetone and the like. Ketones, carboxylic acids such as acetic acid, and esters such as butyl acetate can be used. Preferred solvents are tetrahydrofuran, diglyme or acetic acid. These solvents can be used alone or as a mixture. The amount of the solvent used may be any amount as long as it can be stirred, but considering the economical efficiency, it is usually preferable that the substrate concentration be about 5 to 30 wt%. 0-60 degreeC of reaction temperature is preferable, More preferably, it is 10-40 degreeC. Since racemization tends to occur simultaneously when the reaction temperature increases, it is preferable to carry out the reaction within this range. Although reaction time changes with conditions, it is 1 to 20 hours normally.
[0051]
The produced optically active asparagine derivative represented by the general formula (7) or the general formula (8) is concentrated after the reaction or cooled, and then the precipitate is isolated by filtration. Moreover, when the residual amount of amine represented by General formula (9) is trace amount, a reaction liquid can also be used for esterification reaction of the following process as it is. When carried out by the method described here, an optically active asparagine derivative represented by formula (7) or formula (8) can be obtained with an optical purity of 90% ee or higher.
[0052]
Next, an optically active asparagine derivative represented by general formula (7) or general formula (8), and general formula (10)
R1OH (10)
(Where R1Is reacted with an alcohol represented by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms to produce an optically active asparagine ester derivative represented by the general formula (1) 'or the general formula (2)'. The optically active asparagine derivative of the general formula (7) can be used alone, or the optically active isoasparagine derivative of the general formula (8) can be used alone or as a mixture of both. The optical purity of the optically active asparagine derivative is preferably 95% ee or higher.
[0053]
As the alcohol of the general formula (10), methanol, ethanol, propanol, isopropanol and the like can be used. Methanol or ethanol is preferable, and methanol is more preferable. In consideration of the reaction yield and reaction time, the amount of the alcohol used is preferably 3 to 5 moles compared to the optically active asparagine derivative represented by the general formula (7) or the general formula (8). When the alcohol also serves as a reaction solvent, the amount is preferably 14 to 30 times mol, more preferably 15 to 20 times mol. Moreover, it can also be used by mixing with an organic solvent. As the organic solvent, ethers such as tetrahydrofuran, glyme and diglyme, aromatic hydrocarbons such as toluene, ketones such as acetone, and halides such as chloroform can be used.
[0054]
When performing the esterification reaction, it is preferable to add an acid. As the acid to be coexisted, mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, sulfonic acids such as toluenesulfonic acid, Lewis acids such as iron chloride and zinc chloride, cation exchange resins and the like can be used. In this case, it is preferable to carry out the reaction while removing water produced by the esterification reaction out of the system. The amount of the acid used is the total of the amount that neutralizes the amino group of the optically active asparagine ester derivative represented by the general formula (1) ′ or the general formula (2) ′ and the amount that catalyzes esterification. However, in consideration of the reaction rate, economic efficiency, and load of the purification process, 1.02 to 1.10 times moles of the optically active asparagine ester derivative are preferable.
[0055]
Here, thionyl chloride can also be used instead of adding an acid. In this case, since water is not generated by the esterification reaction, the reaction operation is simplified and the reaction yield is also improved, which is particularly preferable. The amount of thionyl chloride to be used is preferably 0.9 to 2.5 times mol, more preferably 1.1 to 2.0 times mol for the optically active asparagine ester derivative. Since hydrochloric acid produced as a by-product in the reaction and excess thionyl chloride can be removed from the system by a simple operation such as concentration, a large amount of thionyl chloride can be used to increase the reaction rate.
[0056]
0-80 degreeC of reaction temperature is preferable, More preferably, it is 10-40 degreeC. Within this range, the reaction yield is high and racemization is also suppressed. Although reaction time changes with conditions, it is 1 to 20 hours normally.
[0057]
In this esterification reaction, R of the optically active asparagine derivative represented by the general formula (7) or the general formula (8) is used.ThreeIs an acyl group and RFourWhen is hydrogen, that is, in the case of an N-acyl asparagine ester derivative, the N-acyl group can be deprotected simultaneously with the esterification reaction. In particular, when the acyl group is a formyl group, as shown in the figure below, an optically active asparagine ester in which the amino group at the 3 position is unsubstituted can be produced. It is particularly preferable when producing an aminopyrrolidine derivative.
[0058]
Embedded image
The produced optically active asparagine ester derivative represented by the general formula (1) 'or general formula (2)', or an acid salt thereof is isolated according to a conventional method. If there is a large amount of alcohol used, concentrate under reduced pressure to remove the alcohol, low-boiling acid or excess thionyl chloride, then add another organic solvent such as tetrahydrofuran and stir and filter the precipitated crystals. Alternatively, the acid-active asparagine ester derivative represented by the general formula (1) ′ or the general formula (2) ′ can be isolated by drying after concentration under reduced pressure. When diglyme is used as a solvent, the concentrated solution can be used as a raw material for the reduction reaction as it is after concentration under reduced pressure to remove low boiling alcohol.
[0060]
By carrying out the above method, an optically active asparagine ester derivative represented by the general formula (1) 'or the general formula (2)' having an optical purity of 90% ee or higher, or an acid salt thereof can be produced. Here, when the optical purity of the optically active asparagine derivative represented by the general formula (7) or the general formula (8) used is 98% ee or more, the optical purity is 95% ee or more. Alternatively, an optically active asparagine ester derivative represented by the general formula (2) ′ can be obtained. The obtained acid salt of the optically active asparagine ester derivative represented by the general formula (1) ′ or the general formula (2) ′ can be neutralized to obtain a free optically active asparagine ester derivative. Since it is chemically unstable, it is preferable to store it as an acid salt.
[0061]
By using the optically active asparagine ester derivative represented by the general formula (1) ′ or the general formula (2) ′ thus obtained as a raw material for the reaction of the present invention, an inexpensive optically active aspartic acid is obtained. As a raw material, an optically active 3-aminopyrrolidine derivative can be produced with a small number of steps, high yield and high optical purity.
[0062]
【Example】
Hereinafter, although an Example demonstrates in detail, this invention is not limited to this range. The chemical purity of the optically active asparagine ester derivative represented by the general formula (1) ′ or the general formula (2) ′ was determined by HPLC. The optical purity was determined by HPLC according to the following formula, after hydrolysis and conversion to a tartaric acid derivative.
[0063]
Embedded image
The optical purity was calculated by the following formula.
[0065]
[Expression 1]
Where X: L-derivative (or D-derivative)
Y: D-derivative (or L-derivative)
Further, the optical purity of the optically active 1-substituted-3-aminopyrrolidine derivative represented by the general formula (3) ′ was obtained by chemical induction according to the following formula and then by HPLC analysis.
[0067]
Embedded image
Here, the reagent used in the Example was a commercially available reagent grade 1 product.
[0069]
Example 1
A 200 ml four-necked flask equipped with a stirrer, dropping funnel, Dimroth, and thermometer was charged with 80 g of diglyme and 8.8 g (0.23 mol) of sodium borohydride and stirred under ice cooling with L-asparagine benzyl. 14.0 g of a mixture of amidomethyl ester hydrochloride (referred to as ABN hydrochloride) and L-isoasparagine benzylamide methyl ester hydrochloride (referred to as IABN hydrochloride) (optical purity of 98% ee or more, about 0.05 mol) Added. Next, a solution obtained by diluting 5.7 g (0.06 mol) of concentrated sulfuric acid in 20 ml of diglyme was added dropwise over about 30 minutes, followed by stirring for 2 hours. The reaction solution was heated to 65 ° C. and further stirred for 2 hours. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure. After 70 g of water was added and dissolved, 25 g of concentrated hydrochloric acid was added and stirred at 65 ° C. for 4 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and neutralized by adding 32 g of 46% sodium hydroxide while stirring. Extraction was performed 3 times with 100 ml of toluene, and all toluene layers were combined and concentrated under reduced pressure. The concentrate was subjected to vacuum distillation to obtain 7.3 g of (S) -3-benzylpyrrolidine as a fraction at 130 to 133 ° C./1.3 kPa. As a result of analyzing the distillate, the chemical purity was 99%, and the optical purity was 96.7% ee.
[0070]
Example 2
A 500 ml four-necked flask equipped with a stirrer, dropping funnel, Dimroth, and thermometer was charged with 112.5 g (1.10 mol) of acetic anhydride, and 30 g (0.65 mol) of formic acid was added dropwise with stirring at room temperature. . After stirring at room temperature for 2 hours, 66.5 g (0.5 mol) of L-aspartic acid having an optical purity of 99.5% ee was added, the temperature was raised to 60 to 70 ° C., and the mixture was stirred for 10 hours. The temperature was lowered to room temperature while stirring, and 80 g of toluene was further added and stirred. The precipitated crystals were filtered under reduced pressure and rinsed with 10 g of toluene. The crystals were vacuum-dried to obtain 60.1 g of N-formyl-L-aspartic anhydride. The chemical purity was 99%, and the optical purity was 99% ee or higher.
[0071]
A 200 ml four-necked flask equipped with a stirrer, a dropping funnel, a Dim funnel, and a thermometer was charged with 7.2 g (0.05 mol) of N-formyl-L-aspartic anhydride and 60 g of toluene at 20 to 30 ° C. Stir. While maintaining the liquid temperature, 5.4 g (0.05 mol) of benzylamine was added dropwise, and the mixture was further stirred for 4 hours. The precipitated crystals were filtered under reduced pressure and rinsed with 10 g of toluene. The crystals were vacuum-dried to obtain 14.2 g of a mixture of N-formyl-L-asparagine benzylamide (referred to as FAB) and N-formyl-L-isoasparagine benzylamide (referred to as IFAB).
[0072]
A 100 ml four-necked flask equipped with a stirrer, a dropping funnel, a Jim funnel, and a thermometer was charged with 14.2 g (0.048 mol) of the FAB and IFAB mixture and 17.3 g (5.4 mol) of methanol, 30 to Stir at 35 ° C. While maintaining the liquid temperature at 30 to 35 ° C., 7.4 g (0.062 mol) of thionyl chloride was added dropwise, and then the temperature was raised to 40 to 45 ° C. and further stirred for 3 hours. Concentration under reduced pressure at 40 ° C. gave 20.9 g of a mixture of L-asparagine benzylamide methyl ester hydrochloride (referred to as ABN hydrochloride) and L-isoasparagine benzylamide methyl ester hydrochloride (referred to as IABN hydrochloride). .
[0073]
A 200 ml four-necked flask equipped with a stirrer, dropping funnel, Dimroth, and thermometer was charged with 80 g of diglyme and 8.8 g (0.23 mol) of sodium borohydride and stirred under ice cooling with L-asparagine benzyl. 20.9 g of a mixture of amidomethyl ester hydrochloride (referred to as ABN hydrochloride) and L-isoasparagine benzylamide methyl ester hydrochloride (referred to as IABN hydrochloride) (pure 14.0 g, optical purity of 98% ee or more, approximately 0.05 mol) was added. Next, a solution obtained by diluting 5.7 g (0.06 mol) of concentrated sulfuric acid in 20 ml of diglyme was added dropwise over about 30 minutes, followed by stirring for 2 hours. The reaction solution was heated to 65 ° C. and further stirred for 2 hours. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure. After 70 g of water was added and dissolved, 25 g of concentrated hydrochloric acid was added and stirred at 65 ° C. for 4 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and neutralized by adding 32 g of 46% sodium hydroxide while stirring. Extraction was performed 3 times with 100 ml of toluene, and all toluene layers were combined and concentrated under reduced pressure. The concentrate was subjected to vacuum distillation to obtain 7.3 g of (S) -3-benzylpyrrolidine as a fraction at 130 to 133 ° C./1.3 kPa. As a result of analyzing the distillate, the chemical purity was 99%, and the optical purity was 96.7% ee.
[0074]
A 100 ml autoclave was charged with 7.0 g of (S) -3-benzylpyrrolidine, 25 ml of methanol, and 0.7 g of 5% Pd / C, and hydrogen was adjusted to a gauge pressure of 1 MPa. The temperature was raised to 70 ° C. and stirred for 8 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature and then released, and the contents were filtered. The filtered mother liquor was concentrated and distilled to obtain 3.2 g of (S) -3-aminopyrrolidine as a fraction of 80 to 83 ° C./40 kPa. As a result of analyzing the distillate, the chemical purity was 99%, and the optical purity was 96.5% ee.
[0075]
Example 3
A 5000 ml four-necked flask equipped with a stirrer, dropping funnel, Dimroth, and thermometer was charged with 1500 g of diglyme and 228 g (6.0 mol) of sodium borohydride and stirred under ice cooling with D-asparagine benzylamidomethyl. 336.7 g (1.23 mol, optical purity 98% ee) of ester hydrochloride was added. Next, a solution obtained by diluting 300 g (3 mol) of concentrated sulfuric acid in 300 ml of diglyme was dropped in about 2 hours, and stirring was continued for 2 hours. Subsequently, the reaction liquid was heated to 65 ° C. and further stirred for 2 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled to room temperature and stirred for 2 hours while slowly adding 200 g of methanol. Next, 700 g was added and dissolved, 200 g of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 4 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and made alkaline by adding 200 g of 46% sodium hydroxide while stirring. Extraction was performed three times with 1000 ml of toluene, and all the toluene layers were combined and concentrated under reduced pressure. The concentrate was subjected to vacuum distillation to obtain 173.6 g of (R) -3-amino-1-benzylpyrrolidine as a fraction at 130 to 133 ° C./1.3 kPa. As a result of analyzing the distillate, the chemical purity was 99.6% and the optical purity was 97.0% ee.
[0076]
【The invention's effect】
According to the present invention, an optically active 3-aminopyrrolidine derivative useful as a pharmaceutical intermediate is produced with a high optical purity and a high yield with a small number of steps, starting from an optically active aspartic acid that can be obtained at low cost. can do.
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