JP4761683B2 - Substituted 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-1-benzopyran and benzothiopyran and their use as AMPA enhancers - Google Patents

Description

Ｚｉｖｋｏｖｉｃら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ，２７２：３００−３０９（１９９５））は、認知増強剤（ＩＤＲＡ ２１）がＡＭＰＡレセプター脱感作を減弱することを報告した。
【０００７】
【化７】

Ｙａｍａｄａら（Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１１７：１６６３−１６７２（１９９６））は、シクロチアジドがＡＭＰＡレセプター脱感作をブロックし、そしてＡＭＰＡレセプターが制御する（ｇａｔｅ）電流を増強することを報告した。
【０００８】
【化８】

（本発明の要旨）
本発明は、式Ｉにより表される化合物がα−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチオイソキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）レセプターのポジティブレセプターであるという発見に関する。本発明の第１の局面は、それらに罹患する動物におけるＡＭＰＡレセプターのポジティブ変調に応答性の疾患を処置するための方法に関し、この方法は、以下の式Ｉ：
【０００９】
【化９】

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを、それらを必要としている動物に投与する工程を包含し、ここで：
Ｒ₁およびＲ₂は、独立して、水素、Ｃ_{1 〜 10}アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルまたはチオアルキルであるか；またはＲ₁およびＲ₂は、共に炭素環または複素環を形成し；
Ｒ₃は、水素、またはＣ_{1 〜 10}アルキルであり；
Ｒ₄は、置換または無置換のアリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環であり；
Ｘは、水素、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｃ_{1 〜 10}アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＲ、ＣＯ₂ＲまたはＣＯＮＲ_xＲ_yであり、
ここでＲ、Ｒ_xおよびＲ_yは、独立して、水素、Ｃ_{1 〜 10}アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルであるか；またはＲ_xおよびＲ_yは、共に複素環を形成し；
Ｙは、ＮＨ₂、ＮＨＲ、またはＮＨＣＯＲであり；そして
Ｚは、ＯまたはＳである。
【００１０】
これらの化合物は、神経変性疾患（アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆およびダウン症候群が挙げられる）を処置するため、ならびに精神分裂病およびミオクローヌスを処置するための認知増強剤として有用であり得る。本発明のさらなる局面は、そのような処置を必要としている動物に、式Ｉの化合物を投与することにより、神経変性疾患（アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆およびダウン症候群が挙げられる）を、処置、予防または寛解するため、ならびに精神分裂病およびミオクローヌスの処置のための方法を提供することである。
【００１１】
本発明のさらなる局面は、ＡＭＰＡレセプターのポジティブ変調に応答性の障害を処置するために有用な薬学的組成物を提供することであり、この組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤とともに有効量の式Ｉの化合物を含む。
【００１２】
本発明において有用な多くの化合物は、本明細書中以下に報告さている。従って、本発明はまた、式Ｉの新規な置換５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランに関する。さらに、本発明は、³Ｈおよび¹⁴Ｃ放射性標識した式Ｉの化合物、およびナトリウムチャネル上のそれらの結合部位についての放射性リガンドとしてのその使用に関する。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
置換５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランおよびベンゾチオピランは、式Ｉにより表される。一般的に、置換５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランの好ましい構造は、Ｒ₁およびＲ₂は、各々水素または各々メチルであり、好ましくはメチルである化合物である。より好ましい化合物は、Ｒ₃が水素であり、Ｒ₄が必要に応じて置換されたアリールである化合物である。さらにより好ましいのは、ＸがＣＮであり、ＹがＮＨ₂であり、そしてＺがＯである上記化合物である。置換５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランの好ましい構造および本発明において有用な構造は、式ＩＩ〜ＶＩにより表される。従って、好ましい実施形態は、式ＩＩ：
【００１４】
【化１０】

またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ；
式ＩＩＩ：
【００１５】
【化１１】

またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ；
式ＩＶ：
【００１６】
【化１２】

またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ；
式Ｖ：
【００１７】
【化１３】

またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ；
式ＶＩ：
【００１８】
【化１４】

またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ；
により表され、ここでＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、式Ｉに関して前に規定される通りであり；
Ｒ_{5 〜 9}は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、Ｃ_{1 〜 10}アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドもしくはアルキルチオールであるか；または
Ｒ₅およびＲ₆、またはＲ₆およびＲ₇は、共に炭素環もしくは複素環を形成し、これらには、−ＯＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＦ₂Ｏ−、−（ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₄−、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（Ｒ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ）ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、および−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−が挙げられる。
【００１９】
上記の式に関して：
上記列挙されるアリール、アラルキル、アリールオキシ、アリールチオキシ、アロイル、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、およびシクロアルキルオキシ基における任意の置換基としては、１つ以上の、上記のハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、Ｃ_{1 〜 10}アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシル、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオール基が挙げられる。
【００２０】
必要に応じて置換される基における好ましい任意の置換基としては、得られる化合物が安定である限り、上記のハロ、ハロ（Ｃ_{1 〜 6}）アルキル、アリール、ピリミジン、シクロアルキル、Ｃ_{1 〜 6}アルキル、Ｃ_{2 〜 6}アルケニル、Ｃ_{2 〜 6}アルキニル、アリール（Ｃ_{1 〜 6}）アルキル、アリール（Ｃ_{2 〜 6}）アルケニル、アリール（Ｃ_{2 〜 6}）アルキニル、シクロアルキル（Ｃ_{1 〜 6}）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_{1 〜 6}）アルキル、アミノ（Ｃ_{1 〜 6}）アルキル、カルボキシ（Ｃ_{1 〜 6}）アルキル、アルコキシ（Ｃ_{1 〜 6}）アルキル、ニロト、アミノ、ウレイド、シアノ、Ｃ_{1 〜 6}アシルアミノ、ヒドロキシ、チオール、Ｃ_{1 〜 6}アシルオキシ、アジド、Ｃ_{1 〜 6}アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、カルバモイルオキシ、Ｃ_{1 〜 6}アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_{1 〜 6}アシルおよびＣ_{1 〜 6}アルキルチオール基からなる群より独立して選択得される１つ以上の基が挙げられる。より好ましい任意の置換基としては、以下が挙げられる：ハロ、ハロ（Ｃ_{1 〜 6}）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_{1 〜 6}）アルキル、アミノ（Ｃ_{1 〜 6}）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_{1 〜 6}アルキル、Ｃ_{1 〜 6}アルコキシ、アミノカルボニル、カルバモイルオキシ、Ｃ_{1 〜 6}アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_{1 〜 6}アシル、およびアミノ。
【００２１】
本発明の好ましい化合物および使用のための化合物は、以下の化合物が挙げられる：ここで、ＺはＯであり、特にＸがＣＮである場合、ＹはＮＨ₂である。
【００２２】
Ｒ₁およびＲ₂の好ましい基は、以下が挙げられる：水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-6アミノアルキル、またはＣ_1-6チオアルキル、より好ましくは、水素またはＣ_1-6アルキルである。最も好ましくは、Ｒ₁およびＲ₂は、両方とも水素であるか、または両方ともメチルである。
【００２３】
Ｒ₄の好ましい基は、必要に応じて置換されるフェニル、ナフチルおよびピリジルであり、より好ましくは、必要に応じて置換されるフェニルである。Ｒ₄の適切な基は、４−メトキシフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、フェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−メチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−ニトロフェニル、５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−ジフルオロメチレンジオキシフェニル、４−シアノフェニル、４−フルオロフェニル、２−ナフチル、および３−クロロフェニルである。
【００２４】
本発明の好ましい亜族および使用のための亜族としては、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が挙げられ、ここで：
Ｒ₁およびＲ₂は、独立して、水素、Ｃ_{1 〜 6}アルキル、Ｃ_{1 〜 6}ハロアルキル、Ｃ_{1 〜 6}ヒドロキシアルキル、Ｃ_{1 〜 6}アミノアルキル、Ｃ_{1 〜 6}チオアルキル、Ｃ_{6 〜 10}アリール、Ｃ_{4 〜 7}シクロアルキル、Ｃ_{2 〜 6}アルケニル、Ｃ_{2 〜 6}アルキニル、Ｃ_{6 〜 10}アリール（Ｃ_{1 〜 6}）アルキル、Ｃ_{6 〜 10}アリール（Ｃ_{2 〜 6}）アルケニル、Ｃ_{6 〜 10}アリール（Ｃ_{2 〜 6}）アルキニル、もしくはＣ_{4 〜 7}シクロアルキル（Ｃ_{1 〜 6}）アルキルであるか；またはＲ₁およびＲ₂は、Ｒ₁およびＲ₂が結合する炭素原子と共に、Ｃ_{3 〜 7}シクロアルキルまたはＮ、Ｓ、Ｏもしくはこれらのの組合せのうち１つもしくは２つを有する５員環もしくは６員環の複素環を形成し；
Ｒ₃は、水素、またはＣ_{1 〜 6}アルキルであり；
Ｒ₄は、必要に応じて置換されたＣ_{1 〜 6}アリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環であり；
Ｘは、水素、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｃ_{1 〜 10}アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＲ、ＣＯ₂ＲまたはＣＯＮＲ_xＲ_yであり、
ここで、Ｒ、Ｒ_xおよびＲ_yは、独立して、水素、Ｃ_{1 〜 10}アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルもしくはアミノアルキルであるか；またはＲ_xおよびＲ_yは、共に複素環を形成し；
Ｙは、ＮＨ₂、ＮＨＲ、またはＮＨＣＯＲであり、Ｒは、上で定義の通りであり；そして
Ｚは、ＯまたはＳである。
【００２５】
本発明の組成物および方法に使用され得る、例示的に好ましい化合物は、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−フェニル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−ピリジル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３，４−ジフルオロメチレンジオキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−シアノフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（２−ナフチル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；および
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグである。
【００２６】
本発明の新規な化合物は、以下の式ＩＶ：
【００２７】
【化１５】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであり、ここで：
Ｒ₁およびＲ₂は、独立して、水素、Ｃ_{1 〜 6}アルキル、Ｃ_{1 〜 6}ハロアルキル、Ｃ_{1 〜 6}ヒドロキシアルキル、Ｃ_{1 〜 6}アミノアルキル、Ｃ_{1 〜 6}チオアルキル、Ｃ_{6 〜 10}アリール、Ｃ_{4 〜 7}シクロアルキル、Ｃ_{2 〜 6}アルケニル、Ｃ_{2 〜 6}アルキニル、Ｃ_{6 〜 10}アリール（Ｃ_{1 〜 6}）アルキル、Ｃ_{6 〜 10}アリール（Ｃ_{2 〜 6}）アルケニル、Ｃ_{6 〜 10}アリール（Ｃ_{2 〜 6}）アルキニル、またはＣ_{4 〜 7}シクロアルキル（Ｃ_{1 〜 6}）アルキルであるか；またはＲ₁およびＲ₂は、Ｒ₁およびＲ₂が結合する炭素原子と共に、Ｃ_{3 〜 7}シクロアルキルまたはＮ、Ｓ、Ｏもしくはこれらのの組合せのうち１つもしくは２つを有する５員環もしくは６員環の複素環を形成し；
Ｒ₃は、水素、またはＣ_{1 〜 6}アルキルであり；そして
Ｒ₅〜Ｒ₉は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、Ｃ_{1 〜 10}アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールであり；
好ましくは、Ｒ₅およびＲ₆は、Ｒ₅およびＲ₆が結合する炭素原子と共に炭素環もしくは複素環を形成するか、またはＲ₆およびＲ₇は、Ｒ₆およびＲ₇が結合する炭素原子と共に炭素環もしくは複素環を形成する。
【００２８】
好ましくは、Ｒ₅およびＲ₆が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−、ＯＣＦ₂Ｏ−、−（ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₄−、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（Ｒ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ）ＣＨ₂ＣＨ₂−、−Ｎ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−の１つを形成するように結合する、炭素原子を有する。ここで、Ｒは、上に規定される通りである。
【００２９】
あるいは、Ｒ₆およびＲ₇が一緒になって−ＯＣＨ₂Ｏ−、ＯＣＦ₂Ｏ−、−（ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₄−、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ（Ｒ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ）ＣＨ₂ＣＨ₂−、−Ｎ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−の１つを形成するように結合する、炭素原子を有する。ここで、Ｒは、上に規定される通りである。
【００３０】
本発明の新規な化合物は、以下：
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−ピリジル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；および
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３，４−ジフルオロメチレンジオキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−シアノフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン；
またはその薬学的受容可能な塩もしくはプロドラッグである。
【００３１】
本発明に関して、他に明確に提供されない限り、以下の定義を適用する。
【００３２】
有用なアリール基は、Ｃ_{6 〜 14}アリール、特にＣ_{6 〜 10}アリールである。代表的なＣ_{6 〜 14}アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントラシル基、インデニル基、アズレンニル基、ビフェニル基、ビフェニレニル基およびフルオレニル基が挙げられる。
【００３３】
有用なシクロアルキル基は、Ｃ_{3 〜 8}シクロアルキルである。代表的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロフェニル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００３４】
本明細書中で使用されるような用語「ヘテロアリール」は、５〜１４環原子；環状アレイ中に共有されている６、１０または１４π電子を有し；そして炭素原子および１，２または３個の酸素、窒素、または硫黄へテロ原子（ここで、ヘテロアリール基の例は、チエニル基、ベンゾ［ｂ］チエニル基、ナフト［２，３−ｂ］チエニル基、チアントレニル基、フリル基、ベンゾフリル基、ピラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾキサゾニル基、クロメニル基、キサンテニル基、フェノキサチニル（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉｉｎｙｌ）基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリジニル基、イソインドリル基、３Ｈ−インドリル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、４Ｈ−キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基、シノリニル基、プテリジニル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルバゾリル基、β−カルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、およびフェノキサジニル基が挙げられる。適切なヘテロアリール基としては、ピリジル、フラニルおよびチエニル基が挙げられる。
【００３５】
有用なハロ基またはハロゲン基としては、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が挙げられる。
【００３６】
有用なアルキル基としては、直鎖状および分枝状のＣ_{1 〜 10}アルキル基、より好ましくは、Ｃ_{1 〜 6}アルキル基が挙げられる。代表的なＣ_{1 〜 10}アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３−フェチル基、ヘキシル基およびオクチル基が挙げられる。トリメチレン基が、本発明の化合物のベンゼン環上の２個の隣接する位置で置換されることも意図される。
【００３７】
有用なアルケニル基は、Ｃ_{2 〜 6}アルケニル基、好ましくは、Ｃ_{2 〜 4}アルケニル基である。代表的なＣ_{2 〜 4}アルケニル基としては、エテニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、およびｓｅｃ−ブテニル基が挙げられる。
【００３８】
有用なアルキニル基は、Ｃ_{2 〜 6}アルキニル基、好ましくは、Ｃ_{2 〜 4}アルキニル基である。代表的なＣ_{2 〜 4}アルキニル基としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、および２−ブチニル基が挙げられる。
【００３９】
有用なアリールアルキル（すなわちアラルキル）基としては、上記の任意のＣ_{6 〜 14}アリール基によって置換された、上記の任意のＣ_{1 〜 10}アルキル基が挙げられる。有用な基としては、ベンジル、フェネチルおよびナフチルメチルが挙げられる。
【００４０】
有用なアリールアルケニル基としては、上記の任意のＣ_{6 〜 14}アリール基によって置換された、上記の任意のＣ_{2 〜 4}アルケニル基が挙げられる。
【００４１】
有用なアリールアルキニル基としては、上記の任意のＣ_{6 〜 14}アリール基によって置換された、上記の任意のＣ_{2 〜 4}アルキニル基が挙げられる。有用な基としては、フェニルエチニルおよびフェニルプロピニルが挙げられる。
【００４２】
有用なヘテロアリールアルキル基としては、上記の任意のヘテロアリール基によって置換された、上記の任意のＣ_{1 〜 10}アルキル基が挙げられる。
【００４３】
有用なヘテロアリールアルケニル基としては、上記の任意のヘテロアリール基によって置換された、上記の任意のＣ_{2 〜 4}アルケニル基が挙げられる。
【００４４】
有用なヘテロアリールアルキニル基としては、上記の任意のヘテロアリール基によって置換された、上記の任意のＣ_{2 〜 4}アルキニル基が挙げられる。
【００４５】
有用なシクロアルキルアルキル基としては、上記の任意のシクロアルキル基によって置換された、上記の任意のＣ_{1 〜 10}アルキル基が挙げられる。
【００４６】
有用なハロアルキル基としては、１以上のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子（例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、およびトリフルオロメチル基）によって置換された、Ｃ_{1 〜 10}アルキル基が挙げられる。
【００４７】
有用なヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシ（例えば、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、およびヒドロキシブチル基）によって置換された、Ｃ_{1 〜 10}アルキル基が挙げられる。
【００４８】
有用なアルコキシ基としては、上記のＣ_{1 〜 10}アルキル基の１つによって置換された、酸素が挙げられる。
【００４９】
有用なアルキルチオ基としては、上記のＣ_{1 〜 10}アルキル基の１つによって置換された、硫黄が挙げられる。
【００５０】
有用なアシルアミノ基は、アミノ窒素（例えば、アセトアミド、プロピオンアミド、ブタノイルアミド、ペンタノイルアミド、ヘキサノイルアミド）に結合した任意のＣ_{1 〜 6}アシル（アルカノイル）、およびアリール置換Ｃ_{2 〜 6}置換アシル基である。
【００５１】
有用なアシルオキシ基は、オキシ（−Ｏ−）基（例えば、アセトキシ、プロピオノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシなど）に結合した任意のＣ_{1 〜 6}アシル（アルカノイル）である。
【００５２】
本明細書中で使用される用語「複素環」とは、飽和または部分的に不飽和である３〜７員環の単環系、または７〜１０員環の二環系を意味し、これは、炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子からなる。ここで、窒素および硫黄へテロ原子は、必要に応じて酸化され得、窒素は、必要に応じて４級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｚｅ）され得、これは、任意の二環基を含む。上記の任意の複素環はベンゼン環に縮合され、そしてこの複素環は、得られる化合物が安定である場合、炭素原子または窒素原子で置換され得る。この例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ベンゾジアゼピンなど。
【００５３】
有用なヘテロシクロアルキル基としては、上記の任意の複素環基によって置換された、上記の任意のＣ_{1 〜 10}アルキル基が挙げられる。
【００５４】
有用なアルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基は、−ＮＨＲ₂₀および−ＮＲ₂₀Ｒ₂₁であり、ここで、Ｒ₂₀およびＲ₂₁は、Ｃ_{1 〜 10}アルキル基である。
【００５５】
アミノカルボニル基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂である。
【００５６】
有用なアルキルアミノカルボニル基は、−ＮＨＲ₂₀および−ＮＲ₂₀Ｒ₂₁で置換されたカルホニル基である。ここで、Ｒ₂₀およびＲ₂₁は、上で規定されるようにＣ_{1 〜 10}アルキル基である。
【００５７】
有用なアルキルチオール基としては、−ＳＨ基によって置換された、上記の任意のＣ_{1 〜 10}アルキル基が挙げられる。
【００５８】
カルバモイルオキシ基は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ₂である。
【００５９】
カルボキシ基は、−ＣＯＯＨである。
【００６０】
アジド基は、−Ｎ₃である。
【００６１】
ウレイド基は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ₂である。
【００６２】
アミノ基は、−ＮＨ₂である。
【００６３】
アミド基は、官能基として−ＮＨＣ（Ｏ）−を有する有機基である。
【００６４】
本発明の特定の化合物は、光学異性体として存在し得、そして本発明は、このような光学異性体および個々のエナンチオマーのラセミ混合物の両方を含み、これらは、当業者に周知の方法に従って分離され得る。
【００６５】
薬学的に受容可能な添加塩の例としては、以下が挙げられる：無機および有機酸添加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩およびシュウ酸塩。
【００６６】
プロドラッグの例としては、Ｒ₃をヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルとして有する式Ｉのエステルまたはアミドが挙げられ、これは、このような化合物を無水コハク酸のような無水物と反応させることにより得られる。
【００６７】
本明細書中で開示される発明は、開示された化合物の薬学的に受容可能な塩のすべてを包含することを意味する。この薬学的に受容可能な塩としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など）；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）；有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）；無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩など）；有機酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など）；スルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など）；アミノ酸塩（例えば、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）。
【００６８】
本明細書中で開示される発明はまた、開示された化合物のプロドラッグを包含することを意味する。プロドラッグは、活性な親ドラッグをインビボで放出する共有結合した任意のキャリアであると考えられる。プロドラッグの例としては、Ｒ₁〜Ｒ₉をヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルとして有する式Ｉのエステルまたはアミドが挙げられ、これらはこのような化合物を無水コハク酸のような無水物と反応させることによって調製され得る。
【００６９】
本明細書中で開示される発明はまた、開示された化合物のインビボ代謝産物を包含することを意味する。このような産物は、投与された化合物の、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得、これらは主に酵素プロセスによる。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を得るために十分な時間哺乳動物と接触させる工程を包含するプロセスによって生成される化合物を含む。このような産物は、代表的には、本発明の放射標識化合物を調製する工程、この放射標識化合物を検出可能な用量で動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒト）に非経口的に投与する工程、代謝が起こるために十分な時間放置する工程、およびその変換産物を、尿、血液または他の生物学的サンプルから単離する工程によって同定される。
【００７０】
本明細書中で開示される発明はまた、１つ以上の原子を異なる原子量または質量数を有する原子で置換することによって同位体標識されている、開示された化合物を包含することを意味する。開示された化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体（例えば、²Ｈ、³Ｈ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆおよび³⁶Ｃｌ）が挙げられる。
【００７１】
本明細書中で開示されるいくつかの化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、従ってエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体を生じ得る。本発明はまた、ラセミ混合物、その分割形態の混合物、および当業者に周知の方法に従って分離され得る個々のエナンチオマーを包含することを意味する。本明細書中で開示される化合物がオレフィン二重結合または他の幾何不斉中心を含む場合、そして他に記載されない限り、Ｅ幾何異性体およびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。すべての互変異性体は、同様に本発明に包含されることが意図される。
【００７２】
本明細書中で使用される場合、用語「立体異性体」は、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なる個々の分子のすべての異性体に対する一般的な用語である。それは、エナンチオマー、およびお互いに鏡像ではない１つより多いキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）を含む。
【００７３】
用語「キラル中心」は、４つの異なる基が結合している炭素原子をいう。
【００７４】
用語「エナンチオマー」または「エナンチオマーの（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ）」は、その鏡像に重ね合わせることができず、従ってそのエナンチオマーが偏光面を１つの方向に旋回させ、その鏡像が偏光面を反対の方向に旋回させる場合に、光学活性である。
【００７５】
用語「ラセミ」は、等量のエナンチオマーの混合物をいい、これは光学不活性である。
【００７６】
用語「分割」は、２つのエナンチオマー形態の分子のうちの１つの分離または濃縮または欠乏をいう。句「エナンチオマー過剰」は、１つのエナンチオマーがその鏡像分子よりも高い濃度で存在する混合物をいう。
【００７７】
本発明はまた、式Ｉの³Ｈおよび¹⁴Ｃ放射標識化合物、およびナトリウムチャネル上のそれらの結合部位のための放射リガンドとしてのそれらの使用に関する。例えば、本発明の標識化合物の１つの使用は、特異的レセプター結合の特徴付けである。本発明の標識化合物の別の使用は、構造−活性関係の評価のための動物試験の代替である。レセプターアッセイは、競合アッセイにおいて、固定された濃度の式Ｉの標識化合物および漸増する濃度の試験化合物で行われる。
【００７８】
トリチウム化した式Ｉの化合物は、例えばトリチウムを用いる触媒的脱ハロゲン化により、トリチウムを式Ｉの化合物に導入することによって調製され得る。この方法は、式Ｉの化合物の適切にハロゲン置換された前駆体を、適切な触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）の存在下で、塩基の存在下または非存在下で、トリチウムガスと反応させる工程を包含する。トリチウム化化合物の調製のための他の適切な方法は、Ｆｉｌｅｒ，Ｉｓｏｔｏｐｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１巻、Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｐａｒｔ Ａ）、第６章において見出され得る。¹⁴Ｃ標識化合物は、¹⁴Ｃ炭素を有する出発物質を使用することによって調製され得る。
【００７９】
本発明の化合物の非毒性の薬学的に受容可能な塩もまた本発明の範囲内に含まれる。酸付加塩は、本発明の特定のヘテロアリール化合物の溶液を、薬学的に受容可能な非毒性の酸（例えば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸など）の溶液と混合することによって形成される。塩基塩は、本発明のヘテロアリール化合物の溶液を、薬学的に受容可能な非毒性の塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなど）の溶液と混合することによって形成される。
【００８０】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験し得る任意の動物に投与され得る。このような動物の中でもとりわけ哺乳動物（例えば、ヒト）であるが、本発明はそのように限定されることを意図しない。
【００８１】
本発明の化合物は、当業者に周知の方法（例えば、Ａｂｄｅｌ−Ｌａｔｉｆら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｍｉｎｉｐｒｉｎｔ，５，１２２０−１２２８（１９９５））によって記載される方法）、または本発明の新規な方法を用いて調製され得る。例示的な反応は、式１〜４に図示される。式１〜４において使用される出発物質は、容易に入手可能であるかまたは公知の方法によって調製され得る。
【００８２】
【化１６】

本発明の新規化合物は、ＡＭＰＡレセプター活性のための、Ｘｅｎｏｐｕｓ卵母細胞発現ラット全脳ポリ（Ａ）⁺ＲＮＡ（Ｋｅａｎａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：４３６７−４３７９（１９９５））または培養されたラット皮質ニューロン（Ｗｏｏｄｗａｒｄら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７：５６８−５８１（１９９５））における電気生理学的アッセイによって評価された。卵母膜を横切って電流を増強する化合物は、向知性薬として、または精神分裂病、ミオクローヌスもしくは神経変性疾患（例えば、パーキンソン病およびアルツハイマー病）の処置のために有用であると予測される。従って、本発明は、ＡＭＰＡレセプターの陽性調節因子である化合物に関する。
【００８３】
本発明の範囲内にある組成物としては、本発明の化合物がその意図される目的を達成するために十分な量で含まれるすべての組成物が挙げられる。個々の要求は変化するが、各化合物の有効量の最適な範囲の決定は、当業者の範囲内である。代表的に、この化合物は、１日当たり精神疾患を処置されている哺乳動物（例えば、ヒト）の体重の０．００２５〜５０ｍｇ／ｋｇの用量で、または等量のその薬学的に受容可能な塩が、その哺乳動物に経口投与され得る。好ましくは、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇがこのような障害を処置または予防するために経口投与される。筋内注射については、この用量は一般的に経口用量の約半分である。
【００８４】
ＡＩＤＳ関連神経損傷、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病およびダウン症候群の処置については、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物を、１日当たり１〜４回のレジメンに約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の単位用量レベルで含み得るか、または等量のその薬学的に受容可能な塩を含み得る。当然、正確な処置レベルは、処置されている動物（例えば、ヒト）の病歴に依存する。正確な処置レベルは、過度の実験なしで当業者によって決定され得る。
【００８５】
単位経口用量は、約０．０１〜約５０ｍｇの化合物、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇの化合物を含み得る。単位用量は、約０．１〜約１０ｍｇ、好都合には、約０．２５〜約５０ｍｇの化合物またはその溶媒和物を各々含む１つ以上の錠剤として、１日１回以上投与され得る。
【００８６】
この化合物を未加工の化学物質として投与することに加えて、本発明の化合物は、適切な薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的調製物の一部として投与され得、このキャリアは、この化合物の薬学的に使用され得る調製物への加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む。好ましくは、この調製物、特に経口投与され得るこれらの調製物および好ましい型の投与のために使用され得るこれらの調製物（例えば、錠剤、糖衣錠、およびカプセル）、およびまた直腸投与され得る調製物（例えば、坐剤）、ならびに注射または経口による投与のために適切な溶液は、約０．０１〜９９パーセント、好ましくは約０．２５〜７５パーセントの活性化合物を、賦形剤とともに含む。
【００８７】
本発明の化合物の非毒性の薬学的に受容可能な塩もまた、本発明の範囲内に含まれる。酸付加塩は、本発明の特定のＡＭＰＡ陽性調節因子の溶液を、薬学的に受容可能な非毒性の酸（例えば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、ジクロロ酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸など）の溶液と混合することによって形成される。塩基塩は、本発明の特定のＡＭＰＡ陽性調節因子の溶液を、薬学的に受容可能な非毒性の塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなど）の溶液と混合することによって形成される。
【００８８】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験し得る任意の動物に投与され得る。このような動物の中でもとりわけ哺乳動物（例えば、ヒト）であるが、本発明はそのように限定されることを意図しない。
【００８９】
本発明の薬学的組成物は、それらの意図される目的を達成する任意の手段によって投与され得る。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋内、腹腔内、経皮、または口内経路により得る。あるいは、または同時に、投与は経口経路により得る。投与される用量は、レシピエントの齢、健康、および体重、同時の処置の種類（それがある場合）、処置の頻度、ならびに所望される効果の性質に依存する。
【００９０】
本発明の薬学的組成物は、それ自体公知の様式（例えば、従来の混合、顆粒化、糖衣錠作製、溶解、または凍結乾燥プロセス）によって製造される。従って、経口用途のための薬学的調製物は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせる工程、必要に応じて得られる混合物を粉砕する工程、および所望されるかまたは必要な場合、錠剤または糖衣錠コアを得るために適切な補助剤を添加する工程の後に、顆粒の混合物を加工する工程によって得られ得る。
【００９１】
適切な賦形剤は、特に、フィラー（例えば、糖類（例えば、ラクトースまたはスクロース）、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物および／またはリン酸カルシウム（例えば、リン酸トリカルシウムまたはリン酸水素カルシウム））、ならびに結合剤（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプンを用いるデンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン）である。所望の場合、崩壊剤（例えば、上記のデンプンおよびまたカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））が添加され得る。補助剤は、とりわけ、流動調節剤および潤滑剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）および／またはポリエチレングリコール）である。糖衣錠コアは、所望の場合胃液に耐性である、適切なコーティングとともに提供される。この目的のために、濃縮糖溶液が使用され、これは必要に応じてアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液ならびに適切な有機溶媒または混合溶媒を含み得る。胃液に耐性のコーティングを作製するために、適切なセルロース調製物（例えば、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）の溶液が使用される。例えば識別のためまたは活性化合物用量の組み合わせを特徴付けるために、染料または色素が錠剤または糖衣錠コーティングに添加され得る。
【００９２】
経口的に使用され得る他の薬学的調製物は、ゼラチンで作製されたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）で作製された軟性の密閉カプセルを含む。プッシュフィットカルセルは、フィルターと混合され得る顆粒（例えば、ラクトース）、バインダー（例えば、デンプン）および／または潤滑剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）および必要に応じて安定化剤の形態で活性化合物を含み得る。軟性カプセルにおいて、活性化合物は、好ましくは、適切な液体（例えば、脂肪油または液体パラフィン）中に溶解されるかまたは懸濁される。さらに、安定化剤は、添加され得る。
【００９３】
直腸に使用され得る潜在的な薬学的調製物は、例えば、１以上の活性成分と坐剤基剤との組み合わせからなる坐剤を含む。適切な坐剤基剤は、例えば、天然または合成のトリグリセリドあるいはパラフィン炭化水素である。さらに、活性化合物と基剤との組み合わせからなるゼラチン直腸カプセルを使用することも可能である。潜在的な基剤物質としては、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素が挙げられる。
【００９４】
非経口的投与のための適切な処方物は、水溶性形態（例えば、水溶性塩およびアルカリ溶液）で活性化合物の水溶液を含む。さらに、適切な油性注入懸濁液剤しての活性化合物の懸濁剤は、投与され得る。適切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油（例えば、ゴマ油）または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド）あるいはポリエチレングリコール−４００（この化合物は、ＰＥＧ−４００に可溶である）が挙げられる。水性注入懸濁剤は、懸濁剤の粘性を増大させる物質を含み得、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、および／またはデキストランが挙げられる。必要に応じて、この懸濁剤はまた、安定化剤を含み得る。
【００９５】
非競合性ＡＭＰＡレセプターモジュレーターのインビトロでの特徴付けは、選択的薬物リガンドの不足のために困難性を有する。従って、本発明のＡＭＰＡリガンドは、ＡＭＰＡレセプターおよびそれらの分布を特徴付けるために使用され得る。本発明の特に好ましいＡＭＰＡポジティブモジュレーター（この目的のために使用され得る）は、同位体で放射標識された誘導体であり、例えば、ここで、原子の１つ以上は、³Ｈ、¹¹Ｃ、¹⁴Ｃまたは¹⁸Ｆで置換される。あるいは、蛍光性基Ｙは、使用され得る。このような基の例としては、４−ニトロベンゾフラザンが挙げられる。
【００９６】
以下の実施例は、例示であり、本発明の方法および組成物を限定しない。臨床治療に普通は直面されかつ当業者に自明な種々の条件およびパラメーターの他の適切な改変および適応は、本発明の精神および範囲内にある。
【００９７】
（実施例１）
（２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン）
９５％ ＥｔＯＨ（７５ｍｌ）中のｐ−アニソアルデヒド（１．７４ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル（０．９０ｍＬ、１４．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、室温にてピペリジンの数滴で処理し、そして５分後、黄色の調製物が形成され、そしてこの混合物をさらに１０分間撹拌し、その後、５，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジオン（２．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を１部ずつ固体として添加した。撹拌懸濁液は、約５分後溶液になった。約２時間後、白色沈殿物が形成され、そしてＴＬＣ分析は、反応の完了を示した。この沈殿物を濾過し、そして冷９５％ ＥｔＯＨで洗浄し、次いで、真空下で乾燥して、３．７１ｇ（８１％）の表題化合物を白色固体として得た。
【００９８】
【化１７】

（実施例２〜１８）
（２． ２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：） 表題化合物を、実施例１に記載される同一の手順を用いて、２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド（１４．３ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した（４．１ｇ、８５％）。
【００９９】
【化１８】

（３． ２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−フェニル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：）表題化合物を、実施例１に記載される同一の手順を用いて、ベンズアルデヒド（３．５７ｍｍｏｌ）からオフホワイトの固体として合成した（７７０ｍｇ、７３％）。
【０１００】
【化１９】

（４． ２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：） 表題化合物を、実施例１に記載される同一の手順を用いて、ピペローナル（３．５７ｍｍｏｌ）から淡黄色固体として合成した（８２８ｍｇ、６９％）。
【０１０１】
【化２０】

（５． ２−アミノ−３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：） 表題化合物を、実施例１に記載される同一の手順を用いて、５，５−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオンの換わりに、ｐ−アニスアルデヒド（２．６８ｍｍｏｌ）および１，３−シクロヘキサンジオン（２．６８ｍｍｏｌ）からオフホワイトの固体として合成した（５５０ｍｇ、６９％）。
【０１０２】
【化２１】

（６． ２−アミノ−３−シアノ−４−（４−クロロフェニル）−７，７−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：）表題化合物を、実施例１に記載される同一の手順を用いて、４−クロロベンズアルデヒド（３．５７ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した（１．０５７ｇ、９０％）。
【０１０３】
【化２２】

（７． ２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：） 表題化合物を、実施例１に記載される同一の手順を用いて、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．５７ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した（７５０ｍｇ、６８％）。
【０１０４】
【化２３】

（８． ２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：） 表題化合物を、実施例１に記載される同一の手順を用いて、４−メチルベンズアルデヒド（３．５７ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した（９８２ｍｇ、８９％）。
【０１０５】
【化２４】

（９． ２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：） 表題化合物を、実施例１に記載される同一の手順を用いて、４−ジメチルアミノベンズアルデヒド（３．５７ｍｍｏｌ）から合成し、ジオンを添加した後５時間さらに加熱して、１．０２６ｇ（８５％）の化合物を淡オレンジ色固体として得た。
【０１０６】
【化２５】

（１０． ２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：） 表題化合物を、実施例１に記載される同一の手順を用いて、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．５７ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した（８７０ｍｇ、７９％）。
【０１０７】
【化２６】

（１１． ２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：） 表題化合物を、実施例１に記載される同一の手順を用いて、３−メトキシベンズアルデヒド（３．５７ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した（８４０ｍｇ、７３％）。
【０１０８】
【化２７】

（１２． ２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：） 表題化合物を、実施例１に記載される同一の手順を用いて、４−ニトロベンズアルデヒド（３．５７ｍｍｏｌ）から黄色固体として合成した（０．８４ｇ、９０％）。
【０１０９】
【化２８】

（１３． ２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−ピリジル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：） 表題化合物を、実施例１に記載される同一の手順を用いて、ピリジン−４−カルボキシアルデヒド（３．５７ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した（５９３ｍｇ、５６％）。
【０１１０】
【化２９】

（１４． ２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：） 表題化合物を、実施例１に記載される同一の手順を用いて、３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシベンズアルデヒド（０．７１４ｍｍｏｌ）から黄色固体として合成した（２３２ｍｇ、８８％）。
【０１１１】
【化３０】

（１５． ２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（３，４−ジフルオロメチレンジオキシフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：） 表題化合物を、実施例１に記載される同一の手順を用いて、３，４−ジフルオロメチレンジオキシベンズアルデヒド（０．７１４ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した（２１１ｍｇ、７９％）。
【０１１２】
【化３１】

（１６． ２−アミノ−３−シアノ−４−（４−シアノフェニル）−７，７−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：） 表題化合物を、実施例１に記載される同一の手順を用いて、４−シアノベンズアルデヒド（０．７１４ｍｍｏｌ）から淡黄色固体として合成した（１９２ｍｇ、８４％）。
【０１１３】
【化３２】

（１７． ２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：） 表題化合物を、実施例１に記載される同一の手順を用いて、４−フルオロベンズアルデヒド（０．７１４ｍｍｏｌ）から白色固体として合成した（８７ｍｇ、３９％）。
【０１１４】
【化３３】

（１８． ２−アミノ−３−シアノ−７，７−ジメチル−４−（２−ナフチル）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン：） 表題化合物を、実施例１に記載される同一の手順を用いて、２−ナフトアルデヒド（０．７１４ｍｍｏｌ）から淡黄色固体として合成した（２１９ｍｇ、８９％）。
【０１１５】
【化３４】

（実施例１９）
（電気生理学）
総ＲＮＡを、尿素／ＬｉＣｌ中の均質化、続いてフェノール／クロロホルム抽出によってラット大脳皮質から調製した。ポリアデニル化（ポリＡ⁺）ｍＲＮＡを、オリゴ−ｄＴセルロースクロマトグラフィーによって総細胞ＲＮＡから単離した。ゼノプス卵母細胞を、Ｗｏｏｄｗａｒｄら（Ｍｏｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１，８９−１０３（１９９２））の方法によって調製した。卵母細胞を、およそ５０ｎｇの皮質性ポリ（Ａ）⁺ＲＮＡで微量注入し、そしてバルト培地（０．１ｍｇ／ｍｌの硫酸ゲンタマイシンとともに、ＮａＣｌ，８８ｍｌ；ＫＣｌ，１ｍｌ；ＣａＣｌ₂，０．４１ｍｌ；Ｃａ（ＮＯ₃）₂，０．３３ｍｌ；ＭｇＳＯ₄，０．８２ｍｌ；ＮａＨＣＯ₃，２．４ｍｌ；ＨＥＰＥＳ ５ｍｌ；（ｐＨ ７．４）、を含有する）中に、記録する前に６日間貯蔵した。膜電流応答を、カエルリンガー液（ＮａＣｌ，１１５ｍｌ；ＫＣｌ，２ｍｌ；ＣａＣｌ₂，１．８ｍｌ；ＨＥＰＥＳ，５ｍｌ；（ｐＨ７．４）を含有する）中にかまたは名目上Ｃａ²⁺がないリンガー液（ＮａＣｌ，１１５ｍｌ；ＫＣｌ，２ｍｌ；ＢａＣｌ₂，１．８ｍｌ；ＨＥＰＥＳ，５ｍｌ；（ｐＨ７．４）を含有する）中に記録した。電気的記録を、従来の２電極電圧クランプ（Ｄａｇａｎ ＴＥＶ−２００）を用いて作製した。卵母細胞を、ナイロンメッシュで一列にされた５ｍｌのチャンバ中に置き、２つのマイクロ電極で突き刺し、そして維持電圧：−７０ｍＶで電圧クランプした。スケールアップされた直線状アレイシステム（ＢｅｎｖｅｎｉｓｔｅおよびＭａｙｅｒ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．４６４，１３１−１６３（１９９３））を使用して、リンガー液中に卵母細胞を灌流し、そして薬物を投与しかつ溶液を洗浄した。ＡＭＰＡのコントロール濃度（１０μＭ）を卵母細胞に適用し、ベースライン膜電流応答を決定した。ＡＭＰＡ増強剤による応答のモジュレーションを、リンガー液中の増強剤の増大濃度を約３０秒かけて投与し、続いて、１０μＭ ＡＭＰＡを用いて増強剤を同時投与することによって測定した。生じた膜電流応答を、Ｓ字曲線フィッティング（Ｏｒｉｇｉｎ，Ｍｉｃｒｏｃａｌ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ）によて分析した。
【０１１６】
５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランは、実施例４の化合物によって例示されるようなＡＭＰＡ応答の相乗作用を誘発した（図１）。ＡＭＰＡ応答の最大相乗作用は、１００μＭで１１倍、そして１６．６μＭで最大効率の半分であった。ＡＭＰＡ応答の２倍の相乗作用を、実施例４について４μＭで誘発した。２倍の相乗作用に必要とされる５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランの濃度は、表１中に示される。
【０１１７】
表１
５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランによるＡＭＰＡ応答の相乗作用
【０１１８】
【表１】

ここで本発明を記載してきたが、本発明は、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影響を及ぼさずに、条件、処方物および他のパラメータの広範な範囲および等価な範囲内で実行され得ることが、当業者により理解される。本明細書中に列挙されるすべての特許および刊行物は、その全体が本明細書中で参考として完全に援用される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、実施例４の化合物による、Ｘｅｎｏｐｕｓ卵母細胞におけるＡＭＰＡにより誘起された電流の増強についての濃度−効果関係を示すグラフを示す。Ｘｅｎｏｐｕｓ卵母細胞に、ラット皮質ポリ（Ａ＋）ＲＮＡを注射し、そして膜電流を標準の２微小電極電圧クランプ法（ｔｗｏ−ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｖｏｌｔａｇｅ ｃｌａｍｐ ｍｅｔｈｏｄ）により測定した。ＡＭＰＡの溶液（１０μＭ）を、実施例４の化合物の非存在下（コントロール）または漸増する濃度の実施例４の化合物の存在下で記録チャンバを通して還流した。「Ｉ」は、膜電流である。[0001]
This application is a 35 U.S. filed of US Provisional Application No. 60 / 137,501 (filed Jun. 4, 1999). S. C. Claim the benefit of priority under 119 (e). This content is incorporated herein by reference in its entirety.
[0002]
(Background of the Invention)
(Field of Invention)
The present invention exists in the field of medicinal chemistry. In particular, the present invention relates to substituted 5-oxo-5,6,7 as positive modulators of AMPA receptors and for the treatment of schizophrenic conditions, for the treatment of neurodegeneration and as nootropics. , 8-tetrahydro-4H-1-benzopyran.
[0003]
(Related background technology)
Excitatory amino acid receptors fall into two general types. A receptor that binds directly to the opening of a cation channel in the cell membrane of a neuron is said to be “ionotropic”. This receptor type is subdivided into at least three subtypes, which are selected agonists (N-methyl-aspartic acid (NMDA), α-amino-3-hydroxy-5-methioisoxazole-4 -Defined by the depolarizing action of propionic acid (AMPA) and kainic acid (KA) The second general type is G-protein or second messenger-coupled "metabolic" excitability The second type is the amino acid receptor, which is enhanced phosphoinositide hydrolysis in synaptic cells when activated by agonists (quisqualic acid, isobutane or trans-1-aminocyclopentane-1,3-dicarboxylic acid). Cause both degradation, both types of receptors It seems to not only mediate normal synaptic connections but also alter the efficiency of synaptic transmission throughout life: Schoepp, Bockert and Sladeczek, Trends Pharm. Sci. 11: 508 (1990); McDonald and Johnson. Brain Res. Rev. 15:41 (1990).
[0004]
There is a lot of evidence suggesting that glutamine interactions with membrane receptors play an important role in many important neurological functions, such as cognition, learning and memory. It is known that cognitive deficits that appear to result from reduced function of glutamate receptors are associated with neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease. Decreased glutamate receptor function may also be associated with schizophrenia. One therapeutic approach is the direct stimulation of glutamate receptors with agonists. However, this approach increases the risk of excitotoxicity and can lead to further neurodegeneration. Selective positive modulation of specific glutamate receptor subtypes is a better approach. Therefore, positive modulators of AMPA receptors are expected to be useful for the treatment and remission of many chronic neurological diseases such as schizophrenia, Alzheimer's disease and malnutrition, and dysplasia ( Thomas, R.J.Am.Geriatr.Soc.43: 1279-1289 (1995)). The positive modulator of AMPA receptor BDP (1- (1,3-benzodioxol-5-ylcarbonyl) piperazine) and its derivatives have been shown to enhance rat memory (Staubri et al., Proc. Natl. Acad.Sci.91: 777-778 (1994)). The AMPA-positive modulator (BDP-29) has also been shown to attenuate the number of stereotypic rises seen in rats after methamphetamine injection, which indicates that the AMPA receptor modulator is used for the treatment of nerve division. It has been suggested that it may be useful (Larson et al., Brain Res. 738: 353-356 (1996)). Furthermore, piracetam, a well-known inotropic factor, which is used to treat cognitive impairment in the elderly, was found to be a positive modulator of the AMPA receptor (Copani et al., J Neurochem.58: 1199-1204 (1992)). Recent clinical studies have shown that piracetam is effective in the treatment of patients with myoclonus (especially its cortical origin) (Ikeda et al., Movement Disorders 11: 691-700 (1996)). Thus, positive modulators of AMPA receptors are expected to be useful in the treatment of myoclonus.
[0005]
Desai et al. (Neuropharmacology 34: 141-147 (1995)) found that a memory enhancing factor (1-BCP) was found to be AMPA-induced in rat hippocampal slices [^ThreeH] has been reported to selectively enhance norepinephrine release.
[0006]
[Chemical 6]

Zivkovic et al. (J. Pharmacol. Exp. Therap, 272: 300-309 (1995)) reported that a cognitive enhancer (IDRA 21) attenuated AMPA receptor desensitization.
[0007]
[Chemical 7]

Yamada et al. (Brit. J. Pharmacol, 117: 1663-1672 (1996)) reported that cyclothiazide blocks AMPA receptor desensitization and enhances the AMPA receptor regulated current.
[0008]
[Chemical 8]

(Summary of the present invention)
The present invention relates to the discovery that the compounds represented by Formula I are positive receptors for the α-amino-3-hydroxy-5-methioisoxazole-4-propionic acid (AMPA) receptor. A first aspect of the invention relates to a method for treating a disease responsive to positive modulation of AMPA receptors in an animal affected by the method, which method comprises the following formula I:
[0009]
[Chemical 9]

Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof to an animal in need thereof, wherein:
R₁And R₂Is independently hydrogen, C_{1 ~ Ten}Alkyl, haloalkyl, aryl, fused aryl, carbocyclic group, heterocyclic group, heteroaryl group, alkenyl, alkynyl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkynyl, carbocyclo Is alkyl, heterocycloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl or thioalkyl; or R₁And R₂Together form a carbocyclic or heterocyclic ring;
R_ThreeIs hydrogen or C_{1 ~ Ten}Is alkyl;
R_FourIs a substituted or unsubstituted aryl, heteroaryl, carbocycle, or heterocycle;
X is hydrogen, NO₂, CN, C_{1 ~ Ten}Alkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, COR, CO₂R or CONR_xR_yAnd
Where R, R_xAnd R_yIs independently hydrogen, C_{1 ~ Ten}Alkyl, haloalkyl, aryl, fused aryl, carbocyclic group, heterocyclic group, heteroaryl group, alkenyl, alkynyl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkynyl, carbocyclo Is alkyl, heterocycloalkyl, hydroxyalkyl or aminoalkyl; or R_xAnd R_yTogether form a heterocycle;
Y is NH₂, NHR, or NHCOR; and
Z is O or S.
[0010]
These compounds treat neurodegenerative diseases (including Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease, Parkinson's disease, AIDS-related dementia and Down's syndrome) and treat schizophrenia and myoclonus It may be useful as a cognitive enhancer. A further aspect of the present invention is to administer a compound of formula I to an animal in need of such treatment to produce a neurodegenerative disease (Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease, Parkinson's disease, To provide methods for treating, preventing or ameliorating AIDS-related dementia and Down's syndrome) and for treating schizophrenia and myoclonus.
[0011]
A further aspect of the invention is to provide a pharmaceutical composition useful for treating disorders responsive to positive modulation of AMPA receptors, wherein the composition is one or more pharmaceutically acceptable. An effective amount of a compound of formula I is included with a carrier or diluent.
[0012]
Many compounds useful in the present invention are reported herein below. The invention therefore also relates to novel substituted 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-1-benzopyrans of formula I. Furthermore, the present invention provides^ThreeH and¹⁴C-radiolabeled compounds of formula I and their use as radioligands for their binding sites on sodium channels.
[0013]
(Detailed description of the invention)
Substituted 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-1-benzopyran and benzothiopyran are represented by Formula I. In general, the preferred structure of substituted 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-1-benzopyran is R₁And R₂Are compounds which are each hydrogen or each methyl, preferably methyl. More preferred compounds are R_ThreeIs hydrogen and R_FourAre compounds in which optionally substituted aryl. Even more preferably, X is CN and Y is NH₂And the above compound wherein Z is O. Preferred structures of substituted 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-1-benzopyran and structures useful in the present invention are represented by Formulas II-VI. Accordingly, preferred embodiments are represented by formula II:
[0014]
[Chemical Formula 10]

Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof;
Formula III:
[0015]
Embedded image

Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof;
Formula IV:
[0016]
Embedded image

Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof;
Formula V:
[0017]
Embedded image

Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof;
Formula VI:
[0018]
Embedded image

Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof;
Where R₁, R₂, R_ThreeAnd R_FourIs as previously defined for Formula I;
R_{Five ~ 9}Independently represents hydrogen, halo, haloalkyl, aryl, fused aryl, carbocyclic group, heterocyclic group, heteroaryl group, C_{1 ~ Ten}Alkyl, alkenyl, alkynyl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkynyl, carbocycloalkyl, heterocycloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, amino, cyano, acylamide, hydroxy, thiol, Is acyloxy, azide, alkoxy, carboxy, carbonylamide or alkylthiol; or
R_FiveAnd R₆Or R₆And R₇Together form a carbocyclic or heterocyclic ring, which includes —OCH₂O-, -OCF₂O-,-(CH₂)_Three-,-(CH₂)_Four-, -OCH₂CH₂O-, -CH₂N (R) CH₂-, -CH₂CH₂N (R) CH₂-, -CH₂N (R) CH₂CH₂-, -CH = CH-CH = CH-, and -N = CH-CH = N-.
[0019]
Regarding the above formula:
One or more optional substituents in the aryl, aralkyl, aryloxy, arylthioxy, aroyl, heterocycle, heterocyclooxy, heteroaryl, heteroaryloxy, cycloalkyl, and cycloalkyloxy groups listed above Of the above halo, haloalkyl, aryl, fused aryl, carbocyclic group, heterocyclic group, heteroaryl group, C_{1 ~ Ten}Alkyl, alkenyl, alkynyl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkynyl, carbocycloalkyl, heterocycloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, amino, cyano, acyl, hydroxy, thiol, Examples include acyloxy, azide, alkoxy, carboxy, carbonylamido or alkylthiol groups.
[0020]
Preferred optional substituents in the optionally substituted group include the above halo, halo (C) as long as the resulting compound is stable._{1 ~ 6}) Alkyl, aryl, pyrimidine, cycloalkyl, C_{1 ~ 6}Alkyl, C_{2 ~ 6}Alkenyl, C_{2 ~ 6}Alkynyl, aryl (C_{1 ~ 6}) Alkyl, aryl (C_{2 ~ 6}) Alkenyl, aryl (C_{2 ~ 6}) Alkynyl, cycloalkyl (C_{1 ~ 6}) Alkyl, hydroxy (C_{1 ~ 6}) Alkyl, amino (C_{1 ~ 6}) Alkyl, carboxy (C_{1 ~ 6}) Alkyl, alkoxy (C_{1 ~ 6}) Alkyl, niloto, amino, ureido, cyano, C_{1 ~ 6}Acylamino, hydroxy, thiol, C_{1 ~ 6}Acyloxy, azide, C_{1 ~ 6}Alkoxy, carboxy, aminocarbonyl, carbamoyloxy, C_{1 ~ 6}Alkylsulfonylamino, C_{1 ~ 6}Acyl and C_{1 ~ 6}One or more groups independently selected from the group consisting of alkylthiol groups are included. More preferred optional substituents include: halo, halo (C_{1 ~ 6}) Alkyl, hydroxy (C_{1 ~ 6}) Alkyl, amino (C_{1 ~ 6}) Alkyl, hydroxy, nitro, C_{1 ~ 6}Alkyl, C_{1 ~ 6}Alkoxy, aminocarbonyl, carbamoyloxy, C_{1 ~ 6}Alkylsulfonylamino, C_{1 ~ 6}Acyl, and amino.
[0021]
Preferred compounds of the invention and compounds for use include the following compounds: where Z is O, especially when X is CN, Y is NH₂It is.
[0022]
R₁And R₂Preferred groups of include: hydrogen, C_1-6Alkyl, C_1-6Haloalkyl, C_1-6Hydroxyalkyl, C_1-6Aminoalkyl or C_1-6Thioalkyl, more preferably hydrogen or C_1-6Alkyl. Most preferably, R₁And R₂Are both hydrogen or both methyl.
[0023]
R_FourPreferred groups are optionally substituted phenyl, naphthyl and pyridyl, more preferably optionally substituted phenyl. R_FourSuitable groups of 4-methoxyphenyl, 2,4,6-trimethylphenyl, phenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 3-hydroxyphenyl, 4-methylphenyl, 4-dimethylaminophenyl, 4-hydroxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-nitrophenyl, 5-methoxy-3,4-methylenedioxyphenyl, 3,4-difluoromethylenedioxyphenyl, 4-cyanophenyl, 4 -Fluorophenyl, 2-naphthyl, and 3-chlorophenyl.
[0024]
Preferred subgroups and subgroups for use of the present invention include compounds of Formula I, or pharmaceutically acceptable salts thereof, where:
R₁And R₂Is independently hydrogen, C_{1 ~ 6}Alkyl, C_{1 ~ 6}Haloalkyl, C_{1 ~ 6}Hydroxyalkyl, C_{1 ~ 6}Aminoalkyl, C_{1 ~ 6}Thioalkyl, C_{6 ~ Ten}Aryl, C_{Four ~ 7}Cycloalkyl, C_{2 ~ 6}Alkenyl, C_{2 ~ 6}Alkynyl, C_{6 ~ Ten}Aryl (C_{1 ~ 6}) Alkyl, C_{6 ~ Ten}Aryl (C_{2 ~ 6}) Alkenyl, C_{6 ~ Ten}Aryl (C_{2 ~ 6}) Alkynyl or C_{Four ~ 7}Cycloalkyl (C_{1 ~ 6}) Alkyl; or R₁And R₂Is R₁And R₂Together with the carbon atom to which_{Three ~ 7}Forming a 5- or 6-membered heterocyclic ring having one or two of cycloalkyl or N, S, O or combinations thereof;
R_ThreeIs hydrogen or C_{1 ~ 6}Is alkyl;
R_FourIs optionally substituted C_{1 ~ 6}Aryl, heteroaryl, carbocycle, or heterocycle;
X is hydrogen, NO₂, CN, C_{1 ~ Ten}Alkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, COR, CO₂R or CONR_xR_yAnd
Where R, R_xAnd R_yIs independently hydrogen, C_{1 ~ Ten}Alkyl, haloalkyl, aryl, fused aryl, carbocyclic group, heterocyclic group, heteroaryl group, alkenyl, alkynyl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkynyl, carbocyclo Is alkyl, heterocycloalkyl, hydroxyalkyl or aminoalkyl; or R_xAnd R_yTogether form a heterocycle;
Y is NH₂, NHR, or NHCOR, where R is as defined above; and
Z is O or S.
[0025]
Exemplary preferred compounds that may be used in the compositions and methods of the present invention include, but are not limited to:
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-methoxyphenyl) -5-oxo5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4-phenyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-chlorophenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (3-hydroxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-methylphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-dimethylaminophenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-hydroxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (3-methoxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-nitrophenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-pyridyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (5-methoxy-3,4-methylenedioxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1 -Benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (3,4-difluoromethylenedioxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-cyanophenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-fluorophenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (2-naphthyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran; and
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (3-chlorophenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof.
[0026]
The novel compounds of the present invention have the following formula IV:
[0027]
Embedded image

Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, wherein:
R₁And R₂Is independently hydrogen, C_{1 ~ 6}Alkyl, C_{1 ~ 6}Haloalkyl, C_{1 ~ 6}Hydroxyalkyl, C_{1 ~ 6}Aminoalkyl, C_{1 ~ 6}Thioalkyl, C_{6 ~ Ten}Aryl, C_{Four ~ 7}Cycloalkyl, C_{2 ~ 6}Alkenyl, C_{2 ~ 6}Alkynyl, C_{6 ~ Ten}Aryl (C_{1 ~ 6}) Alkyl, C_{6 ~ Ten}Aryl (C_{2 ~ 6}) Alkenyl, C_{6 ~ Ten}Aryl (C_{2 ~ 6}) Alkynyl or C_{Four ~ 7}Cycloalkyl (C_{1 ~ 6}) Alkyl; or R₁And R₂Is R₁And R₂Together with the carbon atom to which_{Three ~ 7}Forming a 5- or 6-membered heterocyclic ring having one or two of cycloalkyl or N, S, O or combinations thereof;
R_ThreeIs hydrogen or C_{1 ~ 6}Alkyl; and
R_Five~ R₉Independently represents hydrogen, halo, haloalkyl, aryl, fused aryl, carbocyclic group, heterocyclic group, heteroaryl group, C_{1 ~ Ten}Alkyl, alkenyl, alkynyl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkynyl, carbocycloalkyl, heterocycloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, amino, cyano, acylamide, hydroxy, thiol, Acyloxy, azide, alkoxy, carboxy, carbonylamide or alkylthiol;
Preferably R_FiveAnd R₆Is R_FiveAnd R₆Form a carbocyclic or heterocyclic ring with the carbon atom to which₆And R₇Is R₆And R₇Forms a carbocyclic or heterocyclic ring with the carbon atom to which is bonded.
[0028]
Preferably R_FiveAnd R₆Together -OCH₂O-, OCF₂O-,-(CH₂)_Three-,-(CH₂)_Four-, -OCH₂CH₂O-, -CH₂N (R) CH₂-, -CH₂CH₂N (R) CH₂-, -CH₂N (R) CH₂CH₂A carbon atom bonded to form one of-, -N (Me) -C (O) -O-, -CH = CH-CH = CH-, or -N = CH-CH = N-. Have. Where R is as defined above.
[0029]
Or R₆And R₇Together -OCH₂O-, OCF₂O-,-(CH₂)_Three-,-(CH₂)_Four-, -OCH₂CH₂O-, -CH₂N (R) CH₂-, -CH₂CH₂N (R) CH₂-, -CH₂N (R) CH₂CH₂A carbon atom bonded to form one of-, -N (Me) -C (O) -O-, -CH = CH-CH = CH-, or -N = CH-CH = N-. Have. Where R is as defined above.
[0030]
The novel compounds of the present invention include the following:
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-methylphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-dimethylaminophenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (3-methoxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-pyridyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (5-methoxy-3,4-methylenedioxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1 -Benzopyran; and
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (3,4-difluoromethylenedioxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-cyanophenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof.
[0031]
For the present invention, the following definitions apply unless explicitly provided otherwise.
[0032]
Useful aryl groups include C_{6 ~ 14}Aryl, especially C_{6 ~ Ten}Aryl. Representative C_{6 ~ 14}Examples of the aryl group include a phenyl group, a naphthyl group, a phenanthryl group, an anthracyl group, an indenyl group, an azulenyl group, a biphenyl group, a biphenylenyl group, and a fluorenyl group.
[0033]
Useful cycloalkyl groups include C_{Three ~ 8}Cycloalkyl. Exemplary cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclophenyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
[0034]
The term “heteroaryl” as used herein has 5 to 14 ring atoms; has 6, 10 or 14π electrons shared in a cyclic array; and carbon atoms and 1, 2 or 3 Oxygen, nitrogen, or sulfur heteroatoms (wherein examples of heteroaryl groups are thienyl, benzo [b] thienyl, naphth [2,3-b] thienyl, thiantenyl, furyl, benzofuryl Group, pyranyl group, isobenzofuranyl group, benzoxazonyl group, chromenyl group, xanthenyl group, phenoxatinyl group, 2H-pyrrolyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, pyridyl group, pyrazinyl group, pyrimidinyl group , Pyridazinyl group, indolizinyl group, isoindolyl group, 3H-indolyl group, indolyl , Indazolyl group, purinyl group, 4H-quinolidinyl group, isoquinolyl group, quinolyl group, phthalazinyl group, naphthyridinyl group, quinazolinyl group, cinolinyl group, pteridinyl group, 4aH-carbazolyl group, carbazolyl group, β-carbolinyl group, phenanthridinyl Groups, acridinyl groups, perimidinyl groups, phenanthrolinyl groups, phenazinyl groups, thiazolyl groups, isothiazolyl groups, phenothiazinyl groups, isoxazolyl groups, furazanyl groups, and phenoxazinyl groups Suitable heteroaryl groups include pyridyl, Furanyl and thienyl groups are mentioned.
[0035]
Useful halo or halogen groups include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
[0036]
Useful alkyl groups include linear and branched C_{1 ~ Ten}An alkyl group, more preferably C_{1 ~ 6}An alkyl group is mentioned. Representative C_{1 ~ Ten}Examples of the alkyl group include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, 3-fetyl group, hexyl group and octyl group. It is also contemplated that the trimethylene group is substituted at two adjacent positions on the benzene ring of the compounds of the invention.
[0037]
Useful alkenyl groups include C_{2 ~ 6}An alkenyl group, preferably C_{2 ~ Four}An alkenyl group. Representative C_{2 ~ Four}Examples of the alkenyl group include an ethenyl group, a propenyl group, an isopropenyl group, a butenyl group, and a sec-butenyl group.
[0038]
Useful alkynyl groups include C_{2 ~ 6}An alkynyl group, preferably C_{2 ~ Four}Alkynyl group. Representative C_{2 ~ Four}Alkynyl groups include ethynyl, propynyl, butynyl, and 2-butynyl groups.
[0039]
Useful arylalkyl (ie, aralkyl) groups include any of the above C_{6 ~ 14}Any of the above C substituted with an aryl group_{1 ~ Ten}An alkyl group is mentioned. Useful groups include benzyl, phenethyl and naphthylmethyl.
[0040]
Useful arylalkenyl groups include any of the above C_{6 ~ 14}Any of the above C substituted with an aryl group_{2 ~ Four}An alkenyl group is mentioned.
[0041]
Useful arylalkynyl groups include any of the above C_{6 ~ 14}Any of the above C substituted with an aryl group_{2 ~ Four}An alkynyl group is mentioned. Useful groups include phenylethynyl and phenylpropynyl.
[0042]
Useful heteroarylalkyl groups include any of the above C, substituted by any of the above heteroaryl groups._{1 ~ Ten}An alkyl group is mentioned.
[0043]
Useful heteroarylalkenyl groups include any of the above C, substituted by any of the above heteroaryl groups._{2 ~ Four}An alkenyl group is mentioned.
[0044]
Useful heteroarylalkynyl groups include any of the above C, substituted by any of the above heteroaryl groups._{2 ~ Four}An alkynyl group is mentioned.
[0045]
Useful cycloalkylalkyl groups include any of the above C, substituted by any of the above cycloalkyl groups._{1 ~ Ten}An alkyl group is mentioned.
[0046]
Useful haloalkyl groups include one or more fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms (eg, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, and trifluoro C substituted by methyl group)_{1 ~ Ten}An alkyl group is mentioned.
[0047]
Useful hydroxyalkyl groups include C, substituted with hydroxy (eg, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, and hydroxybutyl groups)._{1 ~ Ten}An alkyl group is mentioned.
[0048]
Useful alkoxy groups include the above C_{1 ~ Ten}And oxygen substituted by one of the alkyl groups.
[0049]
Useful alkylthio groups include the above-mentioned C_{1 ~ Ten}And sulfur substituted with one of the alkyl groups.
[0050]
Useful acylamino groups are any C bonded to an amino nitrogen (eg, acetamide, propionamide, butanoylamide, pentanoylamide, hexanoylamide)._{1 ~ 6}Acyl (alkanoyl) and aryl-substituted C_{2 ~ 6}A substituted acyl group;
[0051]
Useful acyloxy groups are any C bonded to an oxy (—O—) group (eg, acetoxy, propionoyloxy, butanoyloxy, pentanoyloxy, hexanoyloxy, etc.)._{1 ~ 6}Acyl (alkanoyl).
[0052]
As used herein, the term “heterocycle” means a 3-7 membered monocyclic or 7-10 membered bicyclic system that is saturated or partially unsaturated, Consists of 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of carbon atoms and O, N and S. Here, the nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized and the nitrogen can be optionally quaternized, including any bicyclic group. Any of the above heterocycles are fused to a benzene ring, and this heterocycle can be substituted with a carbon or nitrogen atom if the resulting compound is stable. Examples of this include, but are not limited to: pyrrolidine, piperazine, morpholine, imidazoline, pyrazolidine, benzodiazepine, and the like.
[0053]
Useful heterocycloalkyl groups include any of the above C, substituted by any of the above heterocyclic groups._{1 ~ Ten}An alkyl group is mentioned.
[0054]
Useful alkylamino and dialkylamino groups are -NHR₂₀And -NR₂₀R_{twenty one}Where R₂₀And R_{twenty one}Is C_{1 ~ Ten}It is an alkyl group.
[0055]
The aminocarbonyl group is —C (O) NH₂It is.
[0056]
Useful alkylaminocarbonyl groups include —NHR₂₀And -NR₂₀R_{twenty one}A carbonyl group substituted with Where R₂₀And R_{twenty one}Is C as defined above._{1 ~ Ten}It is an alkyl group.
[0057]
Useful alkyl thiol groups include any of the above C, substituted with a -SH group._{1 ~ Ten}An alkyl group is mentioned.
[0058]
The carbamoyloxy group is —O—C (O) —NH.₂It is.
[0059]
The carboxy group is —COOH.
[0060]
The azido group is —N_ThreeIt is.
[0061]
The ureido group is —NH—C (O) —NH.₂It is.
[0062]
The amino group is -NH₂It is.
[0063]
An amide group is an organic group having —NHC (O) — as a functional group.
[0064]
Certain compounds of the present invention may exist as optical isomers and the present invention includes both such optical isomers and racemic mixtures of individual enantiomers, which are separated according to methods well known to those skilled in the art. Can be done.
[0065]
Examples of pharmaceutically acceptable addition salts include: inorganic and organic acid addition salts (eg, hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, citrate, lactate, Tartrate, maleate, fumarate, mandelate and oxalate.
[0066]
Examples of prodrugs include R_ThreeAre esters or amides of the formula I which have as hydroxyalkyl or aminoalkyl, which are obtained by reacting such compounds with anhydrides such as succinic anhydride.
[0067]
The invention disclosed herein is meant to encompass all pharmaceutically acceptable salts of the disclosed compounds. This pharmaceutically acceptable salt includes, but is not limited to: metal salts (eg, sodium, potassium, cesium, etc.); alkaline earth metal salts (eg, calcium, magnesium) Organic amine salts (eg, triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, ethanolamine salt, triethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N′-dibenzylethylenediamine salt, etc.); inorganic acid salt (eg, salt) Hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.); organic acid salt (eg, formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, etc.); sulfonate (eg, methane) Sulfonates, benzenesulfonates, p-toluenesulfonates, etc .; amino acid salts (eg alginate, asparagus) Down salt, such as glutamate).
[0068]
The invention disclosed herein is also meant to encompass prodrugs of the disclosed compounds. Prodrugs are considered to be any covalently bonded carriers that release the active parent drug in vivo. Examples of prodrugs include R₁~ R₉Are esters or amides of the formula I having hydroxyalkyl or aminoalkyl, which can be prepared by reacting such compounds with anhydrides such as succinic anhydride.
[0069]
The invention disclosed herein is also meant to encompass in vivo metabolites of the disclosed compounds. Such products can result from, for example, oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, esterification, etc. of the administered compound, which are mainly due to enzymatic processes. Accordingly, the present invention includes compounds produced by a process comprising contacting a compound of the present invention with a mammal for a time sufficient to obtain its metabolite. Such products are typically parenterally administered to animals (eg, rats, mice, guinea pigs, monkeys or humans) at the step of preparing a radiolabeled compound of the invention, at a dose where the radiolabeled compound is detectable. And the conversion product is isolated from urine, blood or other biological sample.
[0070]
The invention disclosed herein is also meant to encompass disclosed compounds that are isotopically labeled by substituting one or more atoms with an atom having a different atomic weight or mass number. Examples of isotopes that can be incorporated into the disclosed compounds are hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine and chlorine isotopes (eg,²H,^ThreeH,¹³C,¹⁴C,¹⁵N,¹⁸O,¹⁷O,³¹P,³²P,³⁵S,¹⁸F and³⁶Cl).
[0071]
Some of the compounds disclosed herein can contain one or more asymmetric centers and can thus give rise to enantiomers, diastereomers and other stereoisomers. The present invention is also meant to include racemic mixtures, mixtures of their resolved forms, and individual enantiomers that can be separated according to methods well known to those skilled in the art. When a compound disclosed herein contains an olefinic double bond or other geometric asymmetric center, and unless otherwise stated, it is intended to include both E and Z geometric isomers. . All tautomers are intended to be encompassed by the present invention as well.
[0072]
As used herein, the term “stereoisomer” is a general term for all isomers of individual molecules that differ only in the orientation of their atoms in space. It includes enantiomers and isomers of compounds with more than one chiral center that are not mirror images of one another (diastereomers).
[0073]
The term “chiral center” refers to a carbon atom to which four different groups are attached.
[0074]
The terms “enantiomer” or “enantiomer” cannot be superimposed on the mirror image, so that the enantiomer rotates the plane of polarization in one direction, and the mirror image rotates the plane of polarization in the opposite direction. In some cases, it is optically active.
[0075]
The term “racemic” refers to a mixture of equal amounts of enantiomers, which is optically inactive.
[0076]
The term “resolution” refers to the separation or enrichment or depletion of one of the two enantiomeric forms of a molecule. The phrase “enantiomeric excess” refers to a mixture in which one enantiomer is present at a higher concentration than its mirror image molecule.
[0077]
The present invention also provides a compound of formula I^ThreeH and¹⁴It relates to C radiolabeled compounds and their use as radioligands for their binding sites on sodium channels. For example, one use of the labeled compounds of the present invention is the characterization of specific receptor binding. Another use of the labeled compounds of the present invention is an alternative to animal studies for the evaluation of structure-activity relationships. The receptor assay is performed in a competitive assay with a fixed concentration of the labeled compound of Formula I and increasing concentrations of the test compound.
[0078]
Tritiated compounds of formula I can be prepared by introducing tritium into the compounds of formula I, for example by catalytic dehalogenation using tritium. This method comprises reacting a suitably halogen-substituted precursor of a compound of formula I with tritium gas in the presence of a suitable catalyst (eg Pd / C) in the presence or absence of a base. Is included. Other suitable methods for the preparation of tritiated compounds can be found in Filer, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Volume 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6.¹⁴The C-labeled compound is¹⁴It can be prepared by using starting materials having a C carbon.
[0079]
Non-toxic pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention are also included within the scope of the present invention. Acid addition salts can be used to convert solutions of certain heteroaryl compounds of the present invention to pharmaceutically acceptable non-toxic acids (eg, hydrochloric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, Phosphoric acid, oxalic acid, dichloroacetic acid and the like). A base salt is obtained by mixing a solution of a heteroaryl compound of the present invention with a solution of a non-toxic pharmaceutically acceptable base (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline hydroxide, sodium carbonate, etc.). It is formed.
[0080]
The pharmaceutical compositions of the invention can be administered to any animal that can experience the beneficial effects of the compounds of the invention. Among such animals, particularly mammals (eg, humans), the present invention is not intended to be so limited.
[0081]
The compounds of the present invention can be obtained by methods well known to those skilled in the art (eg, the method described by Abdel-Latif et al. (J. Chem. Res. Miniprint, 5, 1220-1228 (1995))) or the novel compounds of the present invention. Can be prepared using methods. Exemplary reactions are illustrated in equations 1-4. The starting materials used in Formulas 1-4 are readily available or can be prepared by known methods.
[0082]
Embedded image

The novel compound of the present invention is a Xenopus oocyte-expressing rat whole brain poly (A) for AMPA receptor activity.⁺By electrophysiological assays in RNA (Keana et al., J. Med. Chem. 38: 4367-4379 (1995)) or cultured rat cortical neurons (Woodward et al., Mol. Pharmacol. 47: 568-581 (1995)). It was evaluated. Compounds that enhance current across the oocyte are expected to be useful as nootropics or for the treatment of schizophrenia, myoclonus or neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease and Alzheimer's disease. Accordingly, the present invention relates to compounds that are positive regulators of AMPA receptors.
[0083]
Compositions within the scope of the present invention include all compositions in which a compound of the present invention is included in an amount sufficient to achieve its intended purpose. While individual needs vary, determination of optimal ranges of effective amounts of each compound is within the skill of the art. Typically, the compound is administered at a dose of 0.0025-50 mg / kg of body weight of a mammal (eg, human) being treated for mental illness per day, or an equivalent amount of a pharmaceutically acceptable salt thereof. Can be administered orally to the mammal. Preferably, about 0.01 to about 10 mg / kg is orally administered to treat or prevent such disorders. For intramuscular injection, this dose is generally about half of the oral dose.
[0084]
For the treatment of AIDS-related nerve damage, Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease and Down's syndrome, the pharmaceutical composition of the present invention provides the compound of the present invention 1 to 4 regimens per day. Can be included at a unit dose level of from about 0.01 to about 50 mg / kg body weight, or an equivalent amount of a pharmaceutically acceptable salt thereof. Of course, the exact level of treatment will depend on the history of the animal (eg, human) being treated. The exact treatment level can be determined by one skilled in the art without undue experimentation.
[0085]
A unit oral dose may contain from about 0.01 to about 50 mg of the compound, preferably from about 0.1 to about 10 mg of the compound. A unit dose may be administered one or more times daily as one or more tablets each containing about 0.1 to about 10 mg, conveniently about 0.25 to about 50 mg of a compound or solvate thereof.
[0086]
In addition to administering the compound as a raw chemical, the compounds of the invention can be administered as part of a pharmaceutical preparation comprising a suitable pharmaceutically acceptable carrier, the carrier being Contains excipients and adjuvants that facilitate the processing of the compounds into pharmaceutically usable preparations. Preferably, this preparation, in particular those preparations which can be administered orally and those preparations which can be used for the preferred type of administration (eg tablets, dragees and capsules) and also preparations which can be administered rectally Solutions (eg, suppositories), as well as solutions suitable for injection or oral administration, contain from about 0.01 to 99 percent, preferably from about 0.25 to 75 percent, of the active compound, with excipients.
[0087]
Non-toxic pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention are also included within the scope of the present invention. Acid addition salts can be used to convert a specific AMPA positive modulator solution of the present invention into a pharmaceutically acceptable non-toxic acid (eg, hydrochloric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, acetic acid, dichloroacetic acid, citric acid, Formed with a solution of tartaric acid, carbonic acid, phosphoric acid, oxalic acid, etc.). A base salt mixes a solution of a specific AMPA positive modulator of the invention with a solution of a pharmaceutically acceptable non-toxic base (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, choline hydroxide, sodium carbonate, etc.). It is formed by doing.
[0088]
The pharmaceutical compositions of the invention can be administered to any animal that can experience the beneficial effects of the compounds of the invention. Among such animals, particularly mammals (eg, humans), the present invention is not intended to be so limited.
[0089]
The pharmaceutical compositions of the invention may be administered by any means that achieve their intended purpose. For example, administration can be by parenteral, subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, transdermal, or buccal routes. Alternatively or simultaneously, administration is obtained by the oral route. The dose administered will depend on the age, health, and weight of the recipient, the type of concurrent treatment (if any), the frequency of treatment, and the nature of the effect desired.
[0090]
The pharmaceutical compositions of the invention are manufactured in a manner known per se (for example, conventional mixing, granulating, dragee making, dissolving or lyophilizing processes). Accordingly, pharmaceutical preparations for oral use include combining the active compound with a solid excipient, optionally milling the resulting mixture, and, if desired or necessary, a tablet or dragee core After the step of adding a suitable auxiliary agent to obtain, it can be obtained by processing the mixture of granules.
[0091]
Suitable excipients are in particular fillers such as sugars (eg lactose or sucrose), mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates (eg tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate), and binding Agents (eg starch paste using corn starch, wheat starch, rice starch, potato starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidone). If desired, disintegrating agents may be added, such as the above-mentioned starches and also carboxymethyl starch, cross-linked polyvinyl pyrrolidone, agar, or alginic acid or a salt thereof such as sodium alginate. Adjuvants are inter alia flow regulators and lubricants (eg silica, talc, stearic acid or salts thereof (eg magnesium stearate or calcium stearate) and / or polyethylene glycol). Dragee cores are provided with suitable coatings that are resistant to gastric juice if desired. For this purpose, a concentrated sugar solution is used, which may optionally contain gum arabic, talc, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, a lacquer solution and a suitable organic or mixed solvent. To make a coating that is resistant to gastric juice, a solution of a suitable cellulose preparation (eg, acetylcellulose phthalate or hydroxypropylmethylcellulose phthalate) is used. Dyestuffs or pigments may be added to the tablets or dragee coatings, for example for identification or to characterize combinations of active compound doses.
[0092]
Other pharmaceutical preparations that can be used orally include push-fit capsules made of gelatin, as well as soft, sealed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerol or sorbitol. Pushfit carcels are active in the form of granules (eg lactose), binders (eg starch) and / or lubricants (eg talc or magnesium stearate) and optionally stabilizers that can be mixed with the filter Compounds can be included. In soft capsules, the active compounds are preferably dissolved or suspended in suitable liquids such as fatty oils or liquid paraffin. In addition, stabilizers can be added.
[0093]
Potential pharmaceutical preparations that can be used rectally include, for example, suppositories that consist of a combination of one or more active ingredients with a suppository base. Suitable suppository bases are, for example, natural or synthetic triglycerides or paraffin hydrocarbons. It is also possible to use gelatin rectal capsules consisting of a combination of active compound and base. Potential base materials include, for example, liquid triglycerides, polyethylene glycols, or paraffin hydrocarbons.
[0094]
Suitable formulations for parenteral administration include aqueous solutions of the active compounds in water-soluble form (eg, water-soluble salts and alkaline solutions). In addition, suspensions of the active compounds as appropriate oily injection suspensions can be administered. Suitable lipophilic solvents or vehicles include fatty oils (eg, sesame oil) or synthetic fatty acid esters (eg, ethyl oleate or triglycerides) or polyethylene glycol-400 (this compound is soluble in PEG-400). Can be mentioned. Aqueous injection suspensions may contain substances that increase the viscosity of the suspension and include, for example, sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol, and / or dextran. If desired, the suspension may also contain stabilizers.
[0095]
In vitro characterization of non-competitive AMPA receptor modulators has difficulty due to a lack of selective drug ligands. Thus, the AMPA ligands of the present invention can be used to characterize AMPA receptors and their distribution. Particularly preferred AMPA positive modulators of the invention (which may be used for this purpose) are isotope radiolabeled derivatives, for example, where one or more of the atoms is^ThreeH,¹¹C,¹⁴C or¹⁸Replaced with F. Alternatively, a fluorescent group Y can be used. An example of such a group is 4-nitrobenzofurazane.
[0096]
The following examples are illustrative and do not limit the methods and compositions of the present invention. Other suitable modifications and indications of the various conditions and parameters normally encountered in clinical therapy and obvious to those skilled in the art are within the spirit and scope of the invention.
[0097]
Example 1
(2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-methoxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-1-benzopyran)
A stirred solution of p-anisaldehyde (1.74 mL, 14.3 mmol) and malononitrile (0.90 mL, 14.28 mmol) in 95% EtOH (75 ml) was treated with a few drops of piperidine at room temperature and 5 After minutes, a yellow preparation is formed and the mixture is stirred for an additional 10 minutes, after which 5,5-dimethylcyclohexane-1,3-dione (2.00 g, 14.3 mmol) is added in one portion as a solid. Added. The stirred suspension became a solution after about 5 minutes. After about 2 hours, a white precipitate had formed and TLC analysis indicated that the reaction was complete. The precipitate was filtered and washed with cold 95% EtOH and then dried under vacuum to give 3.71 g (81%) of the title compound as a white solid.
[0098]
Embedded image

(Examples 2 to 18)
(2. 2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-1-benzopyran: The title compound was synthesized from 2,4,6-trimethylbenzaldehyde (14.3 mmol) as a white solid (4.1 g, 85%) using the same procedure described in Example 1.
[0099]
Embedded image

(3. 2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4-phenyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-1-benzopyran :) The title compound is obtained in Example 1. Synthesized from benzaldehyde (3.57 mmol) as an off-white solid (770 mg, 73%) using the same procedure described.
[0100]
Embedded image

(4. 2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-1-benzopyran: The title compound was synthesized from piperonal (3.57 mmol) as a pale yellow solid (828 mg, 69%) using the same procedure described in Example 1.
[0101]
Embedded image

5. 2-Amino-3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-1-benzopyran: The title compound is described in Example 1. Using the same procedure as described above, instead of 5,5-dimethyl-1,3-cyclohexanedione, p-anisaldehyde (2.68 mmol) and 1,3-cyclohexanedione (2.68 mmol) were converted to off-white. Synthesized as a solid (550 mg, 69%).
[0102]
Embedded image

(6. 2-Amino-3-cyano-4- (4-chlorophenyl) -7,7-dimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-1-benzopyran :) Synthesized from 4-chlorobenzaldehyde (3.57 mmol) as a white solid (1.057 g, 90%) using the same procedure described in Example 1.
[0103]
Embedded image

(7. 2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (3-hydroxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-1-benzopyran :) The title compound Was synthesized from 3-hydroxybenzaldehyde (3.57 mmol) as a white solid using the same procedure described in Example 1 (750 mg, 68%).
[0104]
Embedded image

(8. 2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-methylphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-1-benzopyran :) Was synthesized from 4-methylbenzaldehyde (3.57 mmol) as a white solid using the same procedure described in Example 1 (982 mg, 89%).
[0105]
Embedded image

(9. 2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-dimethylaminophenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-1-benzopyran :) Title compound Was synthesized from 4-dimethylaminobenzaldehyde (3.57 mmol) using the same procedure described in Example 1 and further heated for 5 hours after the addition of dione to give 1.026 g (85%) of The compound was obtained as a pale orange solid.
[0106]
Embedded image

(10. 2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-hydroxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-1-benzopyran :) Synthesized from 4-hydroxybenzaldehyde (3.57 mmol) as a white solid (870 mg, 79%) using the same procedure described in Example 1.
[0107]
Embedded image

(11. 2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (3-methoxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-1-benzopyran :) The title compound Was synthesized from 3-methoxybenzaldehyde (3.57 mmol) as a white solid (840 mg, 73%) using the same procedure described in Example 1.
[0108]
Embedded image

(12. 2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-nitrophenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-1-benzopyran :) The title compound Was synthesized from 4-nitrobenzaldehyde (3.57 mmol) as a yellow solid (0.84 g, 90%), using the same procedure described in Example 1.
[0109]
Embedded image

(13. 2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-pyridyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-1-benzopyran :) Synthesized as a white solid from pyridine-4-carboxaldehyde (3.57 mmol) using the same procedure described in Example 1 (593 mg, 56%).
[0110]
Embedded image

(14. 2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (3-methoxy-4,5-methylenedioxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H- 1-Benzopyran :) The title compound was synthesized from 3-methoxy-4,5-methylenedioxybenzaldehyde (0.714 mmol) as a yellow solid using the same procedure described in Example 1 (232 mg, 88 %).
[0111]
Embedded image

(15. 2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (3,4-difluoromethylenedioxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-1-benzopyran :) The title compound was synthesized as a white solid (211 mg, 79%) from 3,4-difluoromethylenedioxybenzaldehyde (0.714 mmol) using the same procedure described in Example 1.
[0112]
Embedded image

(16. 2-Amino-3-cyano-4- (4-cyanophenyl) -7,7-dimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-1-benzopyran :) Was synthesized from 4-cyanobenzaldehyde (0.714 mmol) as a pale yellow solid using the same procedure described in Example 1 (192 mg, 84%).
[0113]
Embedded image

(17. 2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-fluorophenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-1-benzopyran :) Was synthesized from 4-fluorobenzaldehyde (0.714 mmol) as a white solid using the same procedure described in Example 1 (87 mg, 39%).
[0114]
Embedded image

(18. 2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (2-naphthyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-1-benzopyran :) Synthesized from 2-naphthaldehyde (0.714 mmol) as a pale yellow solid using the same procedure described in Example 1 (219 mg, 89%).
[0115]
Embedded image

(Example 19)
(Electrophysiology)
Total RNA was prepared from rat cerebral cortex by homogenization in urea / LiCl followed by phenol / chloroform extraction. Polyadenylation (Poly A⁺) MRNA was isolated from total cellular RNA by oligo-dT cellulose chromatography. Xenopus oocytes were prepared by the method of Woodward et al. (Mol, Pharmacol. 41, 89-103 (1992)). Oocytes are categorized into approximately 50 ng cortical poly (A)⁺Microinject with RNA and Baltic medium (NaCl, 88 ml; KCl, 1 ml with 0.1 mg / ml gentamicin sulfate; CaCl₂, 0.41 ml; Ca (NO_Three)₂, 0.33 ml; MgSO_Four, 0.82 ml; NaHCO_Three, 2.4 ml; HEPES 5 ml; (pH 7.4)), stored for 6 days before recording. Membrane current response was measured using frog Ringer's solution (NaCl, 115 ml; KCl, 2 ml; CaCl₂1.8 ml; HEPES, 5 ml; containing (pH 7.4) or nominally Ca²⁺Ringer's solution (NaCl, 115 ml; KCl, 2 ml; BaCl₂1.8 ml; HEPES, 5 ml; containing (pH 7.4)). Electrical recordings were made using a conventional two-electrode voltage clamp (Dagan TEV-200). Oocytes were placed in a 5 ml chamber lined with nylon mesh, pierced with two microelectrodes, and voltage clamped at a maintenance voltage: -70 mV. A scaled-up linear array system (Benveniste and Mayer, J. Physiol. 464, 131-163 (1993)) was used to perfuse oocytes into Ringer's solution and administer the drug and solution Washed. A control concentration of AMPA (10 μM) was applied to the oocytes to determine the baseline membrane current response. Modulation of the response by the AMPA enhancer was measured by administering increasing concentrations of the enhancer in Ringer's solution over about 30 seconds, followed by coadministration of the enhancer using 10 μM AMPA. The resulting membrane current response was analyzed by sigmoidal curve fitting (Origin, Microcal Software, Inc).
[0116]
5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-1-benzopyran induced synergism of AMPA responses as exemplified by the compound of Example 4 (FIG. 1). The maximum synergy of the AMPA response was 11-fold at 100 μM and half maximum efficiency at 16.6 μM. A synergy of twice the AMPA response was induced at 4 μM for Example 4. The concentrations of 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-1-benzopyran required for double synergism are shown in Table 1.
[0117]
Table 1
Synergism of AMPA response by 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-1-benzopyran
[0118]
[Table 1]

Although the present invention has been described herein, the present invention can be practiced within a broad and equivalent range of conditions, formulations, and other parameters without affecting the scope of the invention or any embodiment thereof. It will be appreciated by those skilled in the art that this can be done. All patents and publications listed herein are fully incorporated by reference herein in their entirety.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 shows a graph showing the concentration-effect relationship for enhancement of AMPA-induced current in Xenopus oocytes by the compound of Example 4. Xenopus oocytes were injected with rat cortical poly (A +) RNA, and membrane current was measured by a standard two-microelectrode voltage clamp method. A solution of AMPA (10 μM) was refluxed through the recording chamber in the absence of the compound of Example 4 (control) or in the presence of increasing concentrations of the compound of Example 4. “I” is the membrane current.

Claims (34)

A pharmaceutical composition for treating a disorder in an animal suffering from a disorder responsive to square regulation of AMPA receptor comprising:
A pharmaceutically acceptable carrier or diluent; and an amount effective to squarely modulate the AMPA receptor in said animal:

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof ,
In the formula I:
R ₁ and R ₂ are independently hydrogen, C _1-10 alkyl, haloalkyl, aryl, fused aryl, carbocyclic group, heterocyclic group, heteroaryl group, alkenyl, alkynyl, arylalkyl, arylalkenyl, Arylalkynyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkynyl, carbocycloalkyl, heterocycloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl or thioalkyl; or R ₁ and R ₂ together form a carbocycle or heterocycle And
R ₃ is hydrogen or C _1-10 alkyl;
R ₄ is a substituted or unsubstituted aryl, heteroaryl, carbocycle, or heterocycle;
X is _hydrogen, NO 2, _{CN, C 1 to 10} alkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, COR, CO ₂ R or CONR _x R _y,
Where R, R _x and R _y are independently hydrogen, C _1-10 alkyl, haloalkyl, aryl, fused aryl, carbocyclic group, heterocyclic group, heteroaryl group, alkenyl, alkynyl, arylalkyl , Arylalkenyl, arylalkynyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkynyl, carbocycloalkyl, heterocycloalkyl, hydroxyalkyl or aminoalkyl; or R _x and R _y together form a heterocycle ;
Y _is NH 2, NHR or NHCOR,, where R is as defined above; and Z is O, and composition. 2. The composition of claim 1, wherein the compound has the following formula I:

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof , in Formula I:
R ₁ and R ₂ are independently hydrogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 haloalkyl, C _1-6 hydroxyalkyl, C _1-6 aminoalkyl, C _1-6 thioalkyl, C _6-10 aryl , C _4-7 cycloalkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _6-10 aryl (C _1-6 ) alkyl, C _6-10 aryl (C _2-6 ) alkenyl, C _6-10 aryl _{(C 2 to 6)} alkynyl or _{C 4 to 7} or cycloalkyl _{(C 1 to 6)} alkyl; or _{R 1} and _{R 2,} together with the carbon atom _{to which R 1} and _{R 2} are _{attached, C. 3 to 7} cycloalkyl, or N, S, O or one or heterocyclic 5- or 6-membered ring having two of these pairs together to form;
R ₃ is hydrogen or C _1-6 alkyl;
R ₄ is an optionally substituted C _6-10 aryl, heteroaryl, carbocycle or heterocycle;
X is _hydrogen, NO 2, _{CN, C 1 to 10} alkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, COR, CO ₂ R or CONR _x R _y,
Where R, R _x and R _y are independently hydrogen, C _1-10 alkyl, haloalkyl, aryl, fused aryl, carbocyclic group, heterocyclic group, heteroaryl group, alkenyl, alkynyl, arylalkyl , Arylalkenyl, arylalkynyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkynyl, carbocycloalkyl, heterocycloalkyl, hydroxyalkyl or aminoalkyl; or R _x and R _y together form a heterocycle ;
Y _is NH 2, NHR or NHCOR,, where R is as defined above; and Z is O, and composition.   The composition according to claim 2, wherein X is CN. The composition of claim ₂ , wherein Y is NH2. X is CN, and Y is Ru NH ₂ der composition of claim 2. R ₁ and R ₂ are independently hydrogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 haloalkyl, C _1-6 hydroxyalkyl, C _1-6 aminoalkyl, or C _1-6 thioalkyl. 2. The composition according to 2. A composition according to claim 2, wherein R ₄ is optionally substituted phenyl, naphthyl or pyridyl. The composition of claim 2, wherein R ₄ is optionally substituted phenyl. R ₄ is 4-methoxyphenyl, 2,4,6-trimethylphenyl, phenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 3-hydroxyphenyl, 4-methylphenyl, 4- Dimethylaminophenyl, 4-hydroxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-nitrophenyl, 5-methoxy-3,4-methylenedioxyphenyl, 3,4-difluoromethylenedioxyphenyl, 4-cyanophenyl, 4-fluoro The composition of claim 2 which is phenyl, 2-naphthyl, or 3-chlorophenyl. The composition of claim 2, wherein R ₄ is 4-pyridyl. The composition of claim 2, wherein R ₁ and R ₂ are independently hydrogen or C _1-10 alkyl. The composition of claim 2, wherein R ₁ and R ₂ are both methyl. The composition of claim 2, wherein R ₃ is hydrogen. The compound is:
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-methoxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4-phenyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-chlorophenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (3-hydroxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-methylphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-dimethylaminophenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-hydroxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (3-methoxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-nitrophenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-pyridyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (5-methoxy-3,4-methylenedioxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1 -Benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (3,4-difluoromethylenedioxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-cyanophenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-fluorophenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (2-naphthyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran; or 2-amino-3 Cyano-7,7-dimethyl-4- (3-chlorophenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
It is one or a pharmaceutically acceptable salt of the composition of claim 2. A pharmaceutical composition for treating a disorder in an animal suffering from a disorder responsive to square regulation of AMPA receptor comprising:
A pharmaceutically acceptable carrier or diluent; and an amount effective to squarely modulate the AMPA receptor in said animal:

Or a pharmaceutically acceptable salt thereof ,
In formula IV:
R ₁ and R ₂ are independently hydrogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 haloalkyl, C _1-6 hydroxyalkyl, C _1-6 aminoalkyl, C _1-6 thioalkyl, C _6-10 aryl , C _4-7 cycloalkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _6-10 aryl (C _1-6 ) alkyl, C _6-10 aryl (C _2-6 ) alkenyl, C _6-10 aryl _{(C 2 to 6)} alkynyl or _{C 4 to 7} or cycloalkyl _{(C 1 to 6)} alkyl; or _{R 1} and _{R 2,} together with the carbon atom _{to which R 1} and _{R 2} are _{attached, C. 3 to 7} cycloalkyl, or N, S, O or one or heterocyclic 5- or 6-membered ring having two of these pairs together to form;
R ₃ is hydrogen or C _1-6 alkyl;
R _5-9 are independently hydrogen, halo, haloalkyl, aryl, fused aryl, carbocyclic group, heterocyclic group, heteroaryl group, C _1-10 alkyl, alkenyl, alkynyl, arylalkyl, arylalkenyl. , Arylalkynyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkynyl, carbocycloalkyl, heterocycloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, amino, cyano, acylamide, hydroxy, thiol, acyloxy, azide, alkoxy, carboxy, carbonylamide or An alkyl thiol;
However, R ₅ and R ₆ , or R ₆ and R ₇ are both —OCH ₂ O—, —OCF ₂ O—, — (CH ₂ ) ₃ —, — (CH ₂ ) ₄ —, —OCH. ₂ CH ₂ O—, —CH ₂ N (R) CH ₂ —, —CH ₂ CH ₂ N (R) CH ₂ —, —CH ₂ N (R) CH ₂ CH ₂ —, —N (Me) —C A composition that forms (O) -O-, -CH = CH-CH = CH-, or -N = CH-CH = N-. -OCH ₂ O-R ₆ and _{R 7 together, OCF 2 O -, - (} CH 2) 3 -, - (CH 2) 4 -, - OCH 2 CH 2 O -, - CH 2 N ( _{R) CH 2 -, - CH} 2 CH 2 N (R) CH 2 -, - CH 2 N (R) CH 2 CH 2 -, - N (Me) -C (O) -O -, - CH = CH The composition of claim 9 , wherein —CH═CH— or —N═CH—CH═N—. The composition of claim 2, wherein R ₁ and R ₂ are both methyl. The composition of claim 2, wherein R ₃ is hydrogen. Treating schizophrenia, or preventing or improving; composition because or neurodegenerative diseases you treatment or amelioration; excitable treatment or either improve unfavorable outcome of the stimulation decreases acids; or enhancing cognitive Wherein the composition is:
An effective amount of the following formula I:

Compounds with, or contain a pharmaceutically acceptable salt thereof, in formula I,
R ₁ and R ₂ are independently hydrogen, C _1-10 alkyl, haloalkyl, aryl, fused aryl, carbocyclic group, heterocyclic group, heteroaryl group, alkenyl, alkynyl, arylalkyl, arylalkenyl, Arylalkynyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkynyl, carbocycloalkyl, heterocycloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl or thioalkyl; or R ₁ and R ₂ together form a carbocycle or heterocycle And
R ₃ is hydrogen or C _1-10 alkyl;
R ₄ is a substituted or unsubstituted aryl, heteroaryl, carbocycle, or heterocycle;
X is hydrogen, NO ₂ , CN, C _1-10 alkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, COR, CO ₂ R or CONR _x R _y , where R, R _x and R _y are independently , Hydrogen, C _1-10 alkyl, haloalkyl, aryl, fused aryl, carbocyclic group, heterocyclic group, heteroaryl group, alkenyl, alkynyl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl Or heteroarylalkynyl, carbocycloalkyl, heterocycloalkyl, hydroxyalkyl or aminoalkyl; or R _x and R _y together form a heterocycle;
Y _is NH 2, NHR, or be NHCOR,; and Z is O, and composition. The composition of claim 19 , wherein the neurodegenerative disease selected from the group consisting of AIDS related dementia, Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease, Parkinson's disease and Down's syndrome, A composition to be treated or improved. 20. A composition according to claim 19 , wherein X is CN. Y is NH _2, composition of claim 19. X is CN, and Y is Ru NH ₂ der composition of claim 19. R ₁ and R ₂ are independently hydrogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 haloalkyl, C _1-6 hydroxyalkyl, C _1-6 aminoalkyl, or C _1-6 thioalkyl. 24. The composition according to 23 . R ₄ is phenyl which is optionally substituted, naphthyl or pyridyl, A composition according to claim 23. R ₄ is phenyl optionally substituted, A composition according to claim 25. R ₄ is 4-methoxyphenyl, 2,4,6-trimethylphenyl, phenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-chlorophenyl, 3-hydroxyphenyl, 4-methylphenyl, 4- Dimethylaminophenyl, 4-hydroxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-nitrophenyl, 5-methoxy-3,4-methylenedioxyphenyl, 3,4-difluoromethylenedioxyphenyl, 4-cyanophenyl, 4-fluoro 27. The composition of claim 26 , wherein the composition is phenyl, 2-naphthyl, or 3-chlorophenyl. R ₄ is 4-pyridyl, A composition according to claim 25. R ₁ and _{R 2} are independently hydrogen or _{C 1 to 10} alkyl, A composition according to claim 24. R ₁ and _{R 2} are both methyl A composition according to claim 29. R ₃ is hydrogen, A composition according to claim 23. The compound is:
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-methoxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4-phenyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-chlorophenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (3-hydroxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-methylphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-dimethylaminophenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-hydroxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (3-methoxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-nitrophenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-pyridyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (5-methoxy-3,4-methylenedioxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1 -Benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (3,4-difluoromethylenedioxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-cyanophenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-fluorophenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (2-naphthyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran; or 2-amino-3 Cyano-7,7-dimethyl-4- (3-chlorophenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
32. The composition according to any one of claims 19 to 31 , which is a compound selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Formula IV below:

The compound having or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
R ₁ and R ₂ are independently hydrogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 haloalkyl, C _1-6 hydroxyalkyl, C _1-6 aminoalkyl, C _1-6 thioalkyl, C _6-10 aryl , C _4-7 cycloalkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _6-10 aryl (C _1-6 ) alkyl, C _6-10 aryl (C _2-6 ) alkenyl, C _6-10 aryl _{(C 2 to 6)} alkynyl or _{C 4 to 7} or cycloalkyl _{(C 1 to 6)} alkyl; or _{R 1} and _{R 2,} together with the carbon atom _{to which R 1} and _{R 2} are _{attached, C. 3 to 7} cycloalkyl, or N, S, O or one or heterocyclic 5- or 6-membered ring having two of these combinations are formed;
R ₃ is hydrogen or C _1-6 alkyl; and R ₅ -R ₉ are independently hydrogen, halo, haloalkyl, aryl, fused aryl, carbocyclic group, heterocyclic group, heteroaryl Group, C _1-10 alkyl, alkenyl, alkynyl, arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heteroarylalkynyl, carbocycloalkyl, heterocycloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, amino, cyano, Acylamide, hydroxy, thiol, acyloxy, azide, alkoxy, carboxy, carbonylamide or alkylthiol;
However, _{R 5} and _{R 6,} -OCH _{2 O-together, OCF 2 O -, - (} CH 2) 3 -, - (CH 2) 4 -, - OCH 2 CH 2 O -, - CH _{2 N (R) CH 2 -} , - CH 2 CH 2 N (R) CH 2 -, - CH 2 N (R) CH 2 CH 2 -, - N (Me) -C (O) -O-, or -N = CH-CH = N- and whether or _{R 6} and _{R 7,} is, -OCH _{2 O-together, OCF 2 O -, - (} CH 2) 3 -, - (CH 2) 4 _{-, - OCH 2 CH 2 O} -, - CH 2 N (R) CH 2 -, - CH 2 CH 2 N (R) CH 2 -, - CH 2 N (R) CH 2 CH 2 -, - N ( Me) —C (O) —O—, or a compound wherein —N═CH—CH═N— . Less than:
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (2,4,6-trimethylphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-methylphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-dimethylaminophenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (3-methoxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-pyridyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (5-methoxy-3,4-methylenedioxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1 -Benzopyran; and 2-amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (3,4-difluoromethylenedioxyphenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H- 1-benzopyran;
2-Amino-3-cyano-7,7-dimethyl-4- (4-cyanophenyl) -5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4-H-1-benzopyran;
A compound selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof .

Images