JP4745616B2 - Stabilized pharmaceutical composition containing imidazole derivative and method for stabilizing imidazole derivative - Google Patents

Stabilized pharmaceutical composition containing imidazole derivative and method for stabilizing imidazole derivative Download PDF

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本発明は安定化されたイミダゾール誘導体含有医薬組成物、およびイミダゾール誘導体の安定化方法に関する。   The present invention relates to a stabilized pharmaceutical composition containing an imidazole derivative and a method for stabilizing an imidazole derivative.

医薬組成物、特に医薬固形組成物は一般に種々の賦形剤と生理活性を有する化合物よりなるが、その賦形剤の配合が生理活性を有する化合物を不安定化する場合があることが広く知られており、様々な安定化対策が実施される。例えば医薬組成物に使用される賦形剤によってはその賦形剤の示す雰囲気あるいはその賦形剤の分解によって酸性物質を生成し、その分解物が弱酸性を示す場合がある。このような弱酸性を示す賦形剤を使用した場合に生理活性を有する化合物の安定性が損なわれる場合がある。医薬組成物において生理活性を有する化合物が分解し類縁物質等が生成あるいは増加することはその類縁物質等の安全性が確認されたものであっても、医薬という性質から類縁物質の生成あるいは増加を抑制することは極めて重要である。   A pharmaceutical composition, particularly a pharmaceutical solid composition, generally comprises various excipients and a compound having physiological activity, but it is widely known that the formulation of the excipient may destabilize the compound having physiological activity. Various stabilization measures are implemented. For example, depending on the excipient used in the pharmaceutical composition, an acidic substance may be generated by the atmosphere indicated by the excipient or decomposition of the excipient, and the decomposition product may be weakly acidic. When such an excipient exhibiting weak acidity is used, the stability of the compound having physiological activity may be impaired. The fact that a compound having physiological activity in a pharmaceutical composition is decomposed to produce or increase a related substance is not related to the production or increase of a related substance due to the properties of a drug, even if the safety of the related substance has been confirmed. It is extremely important to suppress it.

酸に対して不安定な生理活性を有する化合物を安定な医薬組成物とする最も一般的な方法は腸溶性基材でコーティングを施すことである。さらに腸溶性基材が酸性物質であるから、生理活性を有する化合物との相互作用を考慮して、塩基性塩等を配合して、さらに安定性を向上させることがある。いずれにしても、ここでいう酸に対して不安定な化合物とは、生理活性を有する化合物の顕著な含量低下を示すような化合物であって、顕著な含量低下を認めない化合物にあってはこの一般的な安定化法を施すことなく、安定な医薬品組成物として認められ、安定化の必要性もないと考えられていた。つまり、化合物の極わずかな分解に伴う類縁物質の生成あるいは増加を問題とは認識していなかった。近年、不純物の許容基準及びその不純物の毒性試験の必要性などに関して、国際調和が進み一定の基準での不純物の取り扱いが必要となり、化合物の極わずかな分解に伴う類縁物質の生成あるいは増加も問題にする必要がでてきた。例えば、従来技術の適用が不必要な酸に対して顕著な含量低下を示さない化合物の医薬組成物においても、それに使用した賦形剤によってはその賦形剤の示す雰囲気あるいはその賦形剤の分解によって酸性物質を生成し、その分解物が弱酸性を示すものがあり、医薬組成物自身も弱酸性を示すことによって生理活性を有する化合物への影響を無視できないことが多くなった。
一方、ステロイドC17,20リアーゼ阻害活性を有し、前立腺癌、乳癌等の腫瘍の予防・治療剤として有用な縮合イミダゾール誘導体の光学活性体である後述の式（I）で表される化合物が開示されている（特許文献１参照）。 The most common method for obtaining a stable pharmaceutical composition from a compound having physiological activity unstable to acids is to apply a coating with an enteric base material. Furthermore, since the enteric base material is an acidic substance, in view of the interaction with a physiologically active compound, a basic salt or the like may be added to further improve the stability. In any case, the acid-labile compound referred to here is a compound that shows a significant decrease in the content of a compound having physiological activity, and that does not recognize a significant decrease in the content. Without this general stabilization method, it was recognized as a stable pharmaceutical composition, and it was thought that there was no need for stabilization. In other words, the generation or increase of related substances accompanying the slight decomposition of the compound was not recognized as a problem. In recent years, international harmonization and the handling of impurities according to certain standards have become necessary with regard to the acceptable standards of impurities and the necessity of toxicity tests for such impurities, and the generation or increase of related substances due to the slight degradation of compounds is also a problem. It was necessary to make it. For example, even in a pharmaceutical composition of a compound that does not show a significant decrease in content with respect to unnecessary acids to which the prior art is applied, depending on the excipient used, the atmosphere indicated by the excipient or the excipient In some cases, an acidic substance is generated by decomposition, and the decomposition product shows weak acidity, and the pharmaceutical composition itself also shows weak acidity, and thus the influence on a compound having physiological activity cannot be ignored.
On the other hand, a compound represented by the following formula (I), which is an optically active imidazole derivative having a steroid C 17,20 lyase inhibitory activity and useful as a preventive or therapeutic agent for tumors such as prostate cancer and breast cancer, It is disclosed (see Patent Document 1).

国際公開第０２／０４０４８４号パンフレットInternational Publication No. 02/040484 Pamphlet

酸に対して不安定であるが、顕著な含量低下を認めない化合物は、安定化技術を施す必要はないと考えられていた。しかし賦形剤によっては化合物の極わずかな分解に伴う類縁物質の生成あるいは増加がある。従って、その化合物の極わずかな分解に伴う類縁物質の生成あるいは増加を問題にし、それを抑制する必要がでてきた。
したがって、本発明の目的は、医薬組成物中の生理活性を有する化合物の安定性を向上させる方法を提供すること、及び安定化した医薬組成物を提供することである。 Compounds that are unstable to acids but do not show a significant decrease in content were considered not to require stabilization techniques. However, some excipients produce or increase related substances with minimal degradation of the compound. Therefore, it has become necessary to suppress or suppress the generation or increase of related substances accompanying the slight decomposition of the compound.
Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for improving the stability of a compound having physiological activity in a pharmaceutical composition, and to provide a stabilized pharmaceutical composition.

本発明者らは、医薬組成物に使用される賦形剤によってはその賦形剤の示す雰囲気あるいは賦形剤の分解によって酸性物質を生成し、その分解物が弱酸性を示すことにより不安定化される医薬組成物の安定性を向上させる方法について検討した結果、本発明を完成するにいたった。   According to the present invention, depending on the excipient used in the pharmaceutical composition, an acidic substance is generated by the atmosphere indicated by the excipient or decomposition of the excipient, and the decomposed product is weakly acidic, resulting in instability. As a result of studying a method for improving the stability of the pharmaceutical composition to be produced, the present invention has been completed.

すなわち、本発明は、
〔１〕式：

Figure 0004745616
（式中、nは1ないし3の整数を示し、Arは置換基を有していてもよい芳香環を示し、*はキラル中心を示す。）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグと、糖アルコールとを含有する安定化された医薬組成物；
〔２〕糖アルコールがマンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、エリスリトールおよびラクチトールからなる群より選択される1または2以上である、前記〔１〕記載の医薬組成物；
〔３〕さらにpH調整剤を含有する前記〔１〕記載の医薬組成物；
〔４〕医薬組成物のpHを6.0-10.5に制御する量のpH調整剤を含有する前記〔３〕記載の医薬組成物；
〔５〕医薬組成物のpHを6.0-9.5に制御する量のpH調整剤を含有する前記〔３〕記載の医薬組成物；
〔６〕式：
Figure 0004745616
 （式中、nは1ないし3の整数を示し、Arは置換基を有していてもよい芳香環を示し、*はキラル中心を示す。）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグと、pH調整剤とを含有する安定化された医薬組成物；
〔７〕医薬組成物のpHを6.0-10.5に制御する量のpH調整剤を含有する前記〔６〕記載の医薬組成物；
〔８〕医薬組成物のpHを6.0-9.5に制御する量のpH調整剤を含有する前記〔６〕記載の医薬組成物；
〔９〕医薬固形組成物である前記〔１〕または〔６〕記載の医薬組成物；
〔１０〕Arが置換基を有していてもよい単環もしくは二環性芳香族縮合環である前記〔１〕または〔６〕記載の医薬組成物；
〔１１〕Arが置換されていてもよく、環構成原子として0ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10個の原子から構成され炭素原子で結合する芳香環である前記〔１〕または〔６〕記載の医薬組成物；
〔１２〕Arが式：
Figure 0004745616
 （式中、m1は1ないし4の整数を、m2は0ないし3の整数を示し、R1およびR2は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基、式：
Figure 0004745616
 （式中、m3は1ないし5の整数を、m4は0ないし4の整数を示し、R3およびR4は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基または式：
Figure 0004745616
 （式中、m5は1ないし4の整数を示し、R5は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基である前記〔１〕または〔６〕記載の医薬組成物；
〔１３〕Arが式：
Figure 0004745616
 （式中、R6およびR7は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を示す）で表される基または、式：
Figure 0004745616
 （式中、m4は0ないし4の整数を示し、R3およびR4は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基である前記〔１〕または〔６〕記載の医薬組成物；
〔１４〕Arが式：
Figure 0004745616
 （式中、R6およびR7は同一または異なって、水素原子または低級アルキル基を示す）で表される基である前記〔１〕または〔６〕記載の医薬組成物；
〔１５〕式(I)で表される化合物が、以下の化合物からなる群より選択されるものである、前記〔１〕または〔６〕記載の医薬組成物：
7-(5-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7(R)-オール、7-(5-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7(S)-オール、7-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7(R)-オール、7-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7(S)-オール、7-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7(R)-オール、7-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7(S)-オール、7-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7(R)-オール、7-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7(S)-オール、6-(7(R)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-メチル-2-ナフタミド、6-(7(S)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-メチル-2-ナフタミド、N-エチル-6-(7(R)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミド、N-エチル-6-(7(S)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミド、6-(7(R)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-イソプロピル-2-ナフタミド、6-(7(S)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-イソプロピル-2-ナフタミド、6-(7(R)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミドおよび6-(7(S)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミド；
〔１６〕式：
Figure 0004745616
 （式中、nは1ないし3の整数を示し、Arは置換基を有していてもよい芳香環を示し、*はキラル中心を示す。）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグに、糖アルコールを添加する、式(I)で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの安定化方法；
〔１７〕糖アルコールがマンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、エリスリトールおよびラクチトールからなる群より選択される1または2以上である前記〔１６〕記載の安定化方法；
〔１８〕さらにpH調整剤を添加する前記〔１６〕記載の安定化方法；
〔１９〕式(I)で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物のpHを6.0-10.5に制御する、前記〔１８〕記載の安定化方法；
〔２０〕式(I)で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物のpHを6.0-9.5に制御する、前記〔１８〕記載の安定化方法；
〔２１〕式：
Figure 0004745616
 （式中、nは1ないし3の整数を示し、Arは置換基を有していてもよい芳香環を示し、*はキラル中心を示す。）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグに、pH調整剤を添加する、式(I)で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの安定化方法；
〔２２〕式(I)で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物のpHを6.0-10.5に制御する、前記〔２１〕記載の安定化方法；
〔２３〕式(I)で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物のpHを6.0-9.5に制御する、前記〔２１〕記載の安定化方法などに関する。 That is, the present invention
[1] Formula:
Figure 0004745616
 (Wherein n represents an integer of 1 to 3, Ar represents an optionally substituted aromatic ring, and * represents a chiral center) or a salt thereof or a prodrug thereof And a stabilized pharmaceutical composition comprising a sugar alcohol;
[2] The pharmaceutical composition according to the above [1], wherein the sugar alcohol is 1 or 2 or more selected from the group consisting of mannitol, xylitol, sorbitol, maltitol, erythritol and lactitol;
[3] The pharmaceutical composition according to the above [1], further comprising a pH adjuster;
[4] The pharmaceutical composition according to the above [3], which contains a pH adjuster in an amount that controls the pH of the pharmaceutical composition to 6.0-10.5;
[5] The pharmaceutical composition according to the above [3], which contains a pH adjuster in an amount that controls the pH of the pharmaceutical composition to 6.0-9.5;
[6] Formula:
Figure 0004745616
 (Wherein n represents an integer of 1 to 3, Ar represents an optionally substituted aromatic ring, and * represents a chiral center) or a salt thereof or a prodrug thereof And a stabilized pharmaceutical composition comprising a pH adjuster;
[7] The pharmaceutical composition according to the above [6], which contains a pH adjuster in an amount that controls the pH of the pharmaceutical composition to 6.0-10.5;
[8] The pharmaceutical composition according to the above [6], which contains a pH adjuster in an amount that controls the pH of the pharmaceutical composition to 6.0-9.5;
[9] The pharmaceutical composition according to the above [1] or [6], which is a pharmaceutical solid composition;
[10] The pharmaceutical composition according to the above [1] or [6], wherein Ar is a monocyclic or bicyclic aromatic condensed ring optionally having a substituent;
[11] The above [1] or [6] wherein Ar may be substituted and is an aromatic ring composed of 5 to 10 atoms containing 0 to 4 heteroatoms as ring members and bonded by a carbon atom A pharmaceutical composition as described above;
[12] Ar is the formula:
Figure 0004745616
 (In the formula, m1 represents an integer of 1 to 4, m2 represents an integer of 0 to 3, and R 1 and R 2 are the same or different and each independently represents a hydrogen atom or a hydroxyl group optionally having a substituent. Represents a thiol group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, an acyl group, a halogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. Group, formula:
Figure 0004745616
 (Wherein m3 represents an integer of 1 to 5, m4 represents an integer of 0 to 4, and R 3 and R 4 are the same or different and each independently represents a hydrogen atom or a hydroxyl group optionally having a substituent. Represents a thiol group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, an acyl group, a halogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. Group or formula:
Figure 0004745616
 (In the formula, m5 represents an integer of 1 to 4, and R 5 has a hydrogen atom, a hydroxyl group which may have a substituent, a thiol group which may have a substituent, or a substituent. Or an amino group, an acyl group, a halogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, which is a group represented by [1] or [6] above;
[13] Ar is the formula:
Figure 0004745616
 Wherein R 6 and R 7 are the same or different and each independently represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, or a group represented by the formula:
Figure 0004745616
 (Wherein m4 represents an integer of 0 to 4, and R 3 and R 4 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group which may have a substituent, or a substituent. A good thiol group, an amino group optionally having a substituent, an acyl group, a halogen atom or a hydrocarbon group optionally having a substituent)) [1] or [ 6] Pharmaceutical composition of description;
[14] Ar is the formula:
Figure 0004745616
 (Wherein R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group), the pharmaceutical composition according to the above [1] or [6],
[15] The pharmaceutical composition according to the above [1] or [6], wherein the compound represented by the formula (I) is selected from the group consisting of the following compounds:
7- (5-methoxybenzo [b] thiophen-2-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7 (R) -ol, 7- (5-methoxybenzo [ b] thiophen-2-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7 (S) -ol, 7- (5-fluorobenzo [b] thiophen-2-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7 (R) -ol, 7- (5-fluorobenzo [b] thiophen-2-yl) -6,7-dihydro-5H -Pyrrolo [1,2-c] imidazol-7 (S) -ol, 7- (4'-fluoro [1,1'-biphenyl] -3-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1 , 2-c] imidazol-7 (R) -ol, 7- (4′-fluoro [1,1′-biphenyl] -3-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c ] Imidazol-7 (S) -ol, 7- (4'-fluoro [1,1'-biphenyl] -4-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazole-7 (R) -ol, 7- (4'-fluoro [1,1'-biphenyl] -4-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazole-7 (S)- All, 6- (7 (R) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -N-methyl-2-naphthamide, 6- (7 (S) -hydroxy -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -N-methyl-2-naphthamide, N-ethyl-6- (7 (R) -hydroxy-6,7- Dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -2-naphthamide, N-ethyl-6- (7 (S) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2 -c] imidazol-7-yl) -2-naphthamide, 6- (7 (R) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -N-isopropyl -2-naphthamide, 6- (7 (S) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -N-isopropyl-2-naphthamide, 6- (7 (R) -Hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -2-naphthamide and 6- (7 (S) -hydroxy-6,7-dihydro-5H -Pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -2-naphthamide;
[16] Formula:
Figure 0004745616
 (Wherein n represents an integer of 1 to 3, Ar represents an optionally substituted aromatic ring, and * represents a chiral center) or a salt thereof or a prodrug thereof A method of stabilizing a compound represented by formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof, wherein a sugar alcohol is added to
[17] The stabilization method according to [16], wherein the sugar alcohol is one or more selected from the group consisting of mannitol, xylitol, sorbitol, maltitol, erythritol, and lactitol;
[18] The stabilization method according to [16], further comprising adding a pH adjuster;
[19] The stabilization method of the above-mentioned [18], wherein the pH of the pharmaceutical composition containing the compound represented by formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof is controlled to 6.0-10.5;
[20] The stabilization method of the above-mentioned [18], wherein the pH of the pharmaceutical composition containing the compound represented by formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof is controlled to 6.0-9.5;
[21] Formula:
Figure 0004745616
 (Wherein n represents an integer of 1 to 3, Ar represents an optionally substituted aromatic ring, and * represents a chiral center) or a salt thereof or a prodrug thereof A method of stabilizing a compound represented by formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof, wherein a pH adjuster is added to
[22] The stabilization method of the above-mentioned [21], wherein the pH of the pharmaceutical composition containing the compound represented by formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof is controlled to 6.0-10.5;
[23] The method according to [21] above, wherein the pH of the pharmaceutical composition containing the compound represented by formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof is controlled to 6.0-9.5.

化合物は、製剤すなわち、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤に製され医薬となるが、その安定性は化合物単独以上に製剤処方中の他成分との相互作用の存在により悪化傾向を示し、製造時および経日的な含量低下、着色変化等の現象として品質への影響が見られることがある。本発明で示すような医薬組成物の示す酸性雰囲気によって不安定化される化合物においては極わずかな化合物の分解とそれに伴う類縁物質の生成または増加の問題が特に医薬とするために配合される賦形剤、たとえば増量剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、フィルムコーティング基材、色素、隠蔽剤等により影響を受けることが多く、その原因は使用された賦形剤によって、その賦形剤の示す酸性雰囲気あるいはその賦形剤の分解によって酸性物質を生成し、その分解物が弱酸性を示すことにより医薬組成物自身も弱酸性を示すことによって生理活性を有する化合物が不安定化される。本発明では、（１）医薬組成物の示す雰囲気が弱酸性とならない、例えばマンニトール等のような糖アルコールを主とした組成とするなど賦形剤を選定することにより、安定性が改善できる。一方、医薬組成物の製造性等の物理化学的特性を満足させるため、例えば錠剤の場合は、崩壊性、硬度などの適正化のために、さらには他の安定化、例えば光安定性等を確保する必要があるために、使用を避けて通ることのできない他の賦形剤がある場合のように、上記（１）にいう賦形剤の選定ができない場合には、（２）賦形剤の選定に依らず、第3物質の添加、具体的にはpH調整剤を医薬組成物に配合することによって安定性が改善できる。さらに、（３）賦形剤の選定とpH調整剤の添加の組み合わせによって、生理活性を有する化合物を含有する医薬組成物の安定性が改善できる。   A compound is made into a drug product, ie, a tablet, powder, fine granule, granule, capsule, and becomes a pharmaceutical, but its stability tends to deteriorate due to the presence of interactions with other components in the formulation rather than the compound alone. In some cases, the quality may be affected as a phenomenon such as a decrease in content and color change during production and over time. In the compound destabilized by the acidic atmosphere shown by the pharmaceutical composition as shown in the present invention, the problem of slight degradation of the compound and the accompanying generation or increase of the related substances is especially added to make it a pharmaceutical. Often affected by the form, eg, bulking agents, binders, lubricants, disintegrants, film coating substrates, dyes, hiding agents, etc., due to the excipients used An acidic substance is produced by the degradation of the acidic atmosphere or excipient, and the degradation product is weakly acidic, so that the pharmaceutical composition itself is weakly acidic, thereby destabilizing the compound having physiological activity. . In the present invention, the stability can be improved by selecting an excipient such that (1) the atmosphere of the pharmaceutical composition does not become weakly acidic, for example, a composition mainly composed of a sugar alcohol such as mannitol. On the other hand, in order to satisfy the physicochemical characteristics such as manufacturability of the pharmaceutical composition, for example, in the case of a tablet, in order to optimize disintegration, hardness, etc., other stabilization, for example, light stability, etc. If there is another excipient that cannot be avoided due to the necessity of securing the excipient as described in (1) above, (2) shaping Regardless of the choice of agent, the stability can be improved by adding a third substance, specifically by adding a pH adjuster to the pharmaceutical composition. Furthermore, (3) the stability of a pharmaceutical composition containing a compound having physiological activity can be improved by a combination of excipient selection and addition of a pH adjuster.

本発明において、生理活性を有する化合物は、式：

Figure 0004745616
（式中、各記号は前記の定義と同義である。）で表される光学活性部位を有する化合物であり、酸性条件下において光学活性部位のコンバージョンや光学活性部位の水酸基の脱離を伴う脱水反応（脱水体の生成）などにより、類縁物質の生成や増加を引き起こす構造を有する。 In the present invention, the compound having physiological activity has the formula:
Figure 0004745616
 (Wherein each symbol has the same definition as above), and dehydration accompanied by conversion of the optically active site and elimination of the hydroxyl group of the optically active site under acidic conditions It has a structure that causes generation and increase of related substances by reaction (generation of dehydrated body) and the like.

本明細書中、各式中の各記号の定義は次の通りである。
nは1ないし3の整数であるが、1が好ましい。
m1は1ないし4の整数であるが、1または2が好ましく、特に1が好ましい。
m2は0ないし3の整数であるが、0または1が好ましく、特に0が好ましい。
m3は1ないし5の整数であるが、1ないし3が好ましく、特に1が好ましい。
m4は0ないし4の整数であるが、0または1が好ましく、特に0が好ましい。
m5は1ないし4の整数であるが、1または2が好ましく、特に1が好ましい。 In the present specification, the definition of each symbol in each formula is as follows.
n is an integer of 1 to 3, with 1 being preferred.
m1 is an integer of 1 to 4, preferably 1 or 2, and particularly preferably 1.
m2 is an integer of 0 to 3, preferably 0 or 1, particularly preferably 0.
m3 is an integer of 1 to 5, preferably 1 to 3, and particularly preferably 1.
m4 is an integer of 0 to 4, preferably 0 or 1, particularly preferably 0.
m5 is an integer of 1 to 4, preferably 1 or 2, and particularly preferably 1.

R1、R2、R3、R4およびR5で示される置換基を有していてもよい水酸基としては、無置換の水酸基の他、たとえば低級アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のC1-4アルコキシ基）、低級アルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ等のC1-4アルカノイルオキシ）、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ（例、無置換のカルバモイルオキシの他、たとえばメチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ、エチルメチルカルバモイルオキシ等の1または2個のC1-4アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ）等が挙げられる。
R1、R2、R3、R4およびR5で示される置換基を有していてもよいチオール基としては、無置換のチオール基の他、たとえば低級アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等のC1-4アルキルチオ）、低級アルカノイルチオ（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ等のC1-4アルカノイルチオ）等が挙げられる。
R1、R2、R3、R4およびR5で示される置換基を有していてもよいアミノ基としては、無置換のアミノ基の他、たとえば低級アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等のC1-4アルキルアミノ）、ジ低級アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等のジC1-4アルキルアミノ）、C1-4アルカノイルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ等）等が挙げられる。
R1、R2、R3、R4およびR5で示されるアシル基としては、たとえばアルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル等のC1-6アルカノイル）、アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のC1-4アルキルスルホニル）、アロイル基（例、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイル等）、置換基を有していてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等のモノ-またはジ-C1-10アルキルカルバモイル基；フェニルカルバモイル、ジフェニルカルバモイル等のモノ-またはジ-C6-14アリールカルバモイル基；ベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイル等のモノ-またはジ-C7-16アラルキルカルバモイル基等）、置換基を有していてもよいスルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル等のモノ-またはジ-C1-10アルキルスルファモイル基；フェニルスルファモイル、ジフェニルスルファモイル等のモノ-またはジ-C6-14アリールスルファモイル基；ベンジルスルファモイル、ジベンジルスルファモイル等のモノ-またはジ-C7-16アラルキルスルファモイル基等）等が挙げられる。
R1、R2、R3、R4およびR5で示されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
R1、R2、R3、R4およびR5で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば鎖式炭化水素基または環式炭化水素基等が挙げられる。 Examples of the hydroxyl group which may have a substituent represented by R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 include an unsubstituted hydroxyl group, for example, lower alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc. C 1-4 alkoxy group), lower alkanoyloxy (eg, C 1-4 alkanoyloxy such as acetyloxy, propionyloxy, etc.), carbamoyloxy optionally having a substituent (eg, unsubstituted carbamoyloxy) For example, carbamoyloxy substituted with one or two C 1-4 alkyl groups such as methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, dimethylcarbamoyloxy, diethylcarbamoyloxy, ethylmethylcarbamoyloxy) and the like.
Examples of the thiol group which may have a substituent represented by R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 include an unsubstituted thiol group, for example, lower alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio). C 1-4 alkylthio), lower alkanoylthio (eg, C 1-4 alkanoylthio such as acetylthio, propionylthio) and the like.
Examples of the amino group which may have a substituent represented by R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 include an unsubstituted amino group, for example, lower alkylamino (eg, methylamino, ethyl C 1-4 alkylamino such as amino and propylamino), di-lower alkylamino (eg, diC 1-4 alkylamino such as dimethylamino and diethylamino), C 1-4 alkanoylamino (eg, acetylamino, propionylamino) Etc.).
Examples of the acyl group represented by R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 include alkanoyl groups (eg, C 1-6 alkanoyl such as formyl, acetyl, propionyl, etc.), alkylsulfonyl groups (eg, methylsulfonyl). , C 1-4 alkylsulfonyl such as ethylsulfonyl), aroyl group (eg, benzoyl, toluoyl, naphthoyl, etc.), carbamoyl group optionally having substituent (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethyl) Mono- or di-C 1-10 alkylcarbamoyl groups such as carbamoyl; mono- or di-C 6-14 arylcarbamoyl groups such as phenylcarbamoyl and diphenylcarbamoyl; mono- or di-C such as benzylcarbamoyl and dibenzylcarbamoyl 7-16 aralkylcarbamoyl group, etc.), optionally substituted sulf Amoyl groups (eg, mono- or di-C 1-10 alkylsulfamoyl groups such as methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, diethylsulfamoyl; phenylsulfamoyl, diphenylsulfamoyl) Mono- or di-C 6-14 arylsulfamoyl groups such as mono- or di-C 7-16 aralkylsulfamoyl groups such as benzylsulfamoyl and dibenzylsulfamoyl).
Examples of the halogen atom represented by R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
As the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 , for example, a chain hydrocarbon group or a cyclic carbon group A hydrogen group etc. are mentioned.

該鎖式炭化水素基としては例えば、炭素数1ないし10の直鎖状または分枝状鎖式炭化水素基等を示し、具体的には、例えばアルキル基、アルケニル基等が挙げられる。これらの中で特にアルキル基が好ましい。該「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等のC1-10アルキル基等が挙げられるが、C1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等）が好ましい。該「アルケニル基」としては、例えばビニル、1-プロペニル、アリル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニル等のC2-10アルケニル基等が挙げられるがC2-6アルケニル基（例えば、ビニル、1-プロペニル、アリル等）が好ましい。該「アルキニル基」としては、例えばエチニル、1-プロピニル、プロパルギル等のC2-10アルキニル基等が挙げられるが、C2-6アルキニル基（例えば、エチニル等）が好ましい。
該環式炭化水素基としては例えば、炭素数3ないし18の環式炭化水素基、具体的には、例えば、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基等が挙げられる。
該「脂環式炭化水素基」としては、例えば3ないし10個の炭素原子から構成される単環式または縮合多環式の基、具体的にはシクロアルキル基、シクロアルケニル基およびこれらとC6-14アリール基（例えば、ベンゼン等）等との2または3環式縮合環等が挙げられる。該「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のC3-6シクロアルキル基等が、該「シクロアルケニル基」としては、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等のC3-6シクロアルケニル基等が挙げられる。
該「芳香族炭化水素基」としては、例えば6ないし18個の炭素原子から構成される単環式芳香族炭化水素基、縮合多環式芳香族炭化水素基等が挙げられ、具体的には、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-インデニル、2-アンスリル等のC6-14アリール基が挙げられ、C6-10アリール基（例えば、フェニル等）等が好ましい。 Examples of the chain hydrocarbon group include a linear or branched chain hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, and specific examples include an alkyl group and an alkenyl group. Among these, an alkyl group is particularly preferable. Examples of the “alkyl group” include C 1-10 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl and the like. Are preferably C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.). Examples of the “alkenyl group” include C 2-10 alkenyl groups such as vinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, isobutenyl, sec-butenyl and the like. C 2-6 alkenyl groups (eg, vinyl, 1-propenyl, allyl, etc.) are preferred. Examples of the “alkynyl group” include C 2-10 alkynyl groups such as ethynyl, 1-propynyl, propargyl and the like, and C 2-6 alkynyl groups (eg ethynyl etc.) are preferable.
Examples of the cyclic hydrocarbon group include a cyclic hydrocarbon group having 3 to 18 carbon atoms, and specific examples include an alicyclic hydrocarbon group and an aromatic hydrocarbon group.
The “alicyclic hydrocarbon group” includes, for example, a monocyclic or condensed polycyclic group composed of 3 to 10 carbon atoms, specifically, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, and C and A bicyclic or tricyclic condensed ring with 6-14 aryl group (for example, benzene etc.) etc. are mentioned. Examples of the “cycloalkyl group” include C 3-6 cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like, and examples of the “cycloalkenyl group” include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl. C 3-6 cycloalkenyl groups such as
Examples of the “aromatic hydrocarbon group” include a monocyclic aromatic hydrocarbon group composed of 6 to 18 carbon atoms, a condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group, and the like. C 6-14 aryl groups such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indenyl, 2-anthryl and the like, and C 6-10 aryl groups (for example, phenyl etc.) are preferred.

該「置換基を有していてもよい炭化水素基」中の「鎖式炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、特に限定されないが、例えばハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルキルチオ基、アシルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、オキソ基、アルキルカルボニル基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基等が挙げられる。これらの置換基は、「鎖式炭化水素基」上に化学的に許容される範囲において置換され、その置換基の置換基数は1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。ただし、置換基の数が2個以上の場合は同一または相異なっていてもよい。   The substituent that the “chain hydrocarbon group” in the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” may have is not particularly limited, but for example, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, Examples include an acyloxy group, an alkylthio group, an acylamino group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, an oxo group, an alkylcarbonyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, and an aromatic heterocyclic group. These substituents are substituted on the “chain hydrocarbon group” within a chemically acceptable range, and the number of substituents of the substituent is 1 to 5, preferably 1 to 3. However, when the number of substituents is 2 or more, they may be the same or different.

該「置換基を有していてもよい炭化水素基」中の「環式炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、特に限定されないが、例えばハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、モノ-またはジ-アルキルアミノ基、アシルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキニルカルボニル基、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基等が挙げられる。これらの置換基は、「環式炭化水素基」上に化学的に許容される範囲において置換され、その置換基の置換基数は1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。ただし、置換基の数が2個以上の場合は同一または相異なっていてもよい。   The substituent that the “cyclic hydrocarbon group” in the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” may have is not particularly limited, but for example, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, Acyloxy group, alkylthio group, alkylsulfonyl group, mono- or di-alkylamino group, acylamino group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group, alkynylcarbonyl group, alkyl group, cycloalkyl group, aryl group, aromatic heterocyclic group, etc. Can be mentioned. These substituents are substituted on the “cyclic hydrocarbon group” within a chemically acceptable range, and the number of substituents of the substituent is 1 to 5, preferably 1 to 3. However, when the number of substituents is 2 or more, they may be the same or different.

該「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。該「アルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のC1-10アルコキシ基等が挙げられる。該「アシルオキシ基」としては、例えばホルミルオキシ、C1-10アルキル-カルボニルオキシ（例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）等が挙げられる。該「アルキルチオ基」としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ等のC1-10アルキルチオ基等が挙げられる。該「アルキルスルホニル基」としては、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル等のC1-10アルキルスルホニル基等が挙げられる。該「アシルアミノ基」としては、例えばホルミルアミノ、ジホルミルアミノ、モノ-またはジ-C1-10アルキル-カルボニルアミノ（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、ジアセチルアミノ等）等が挙げられる。該「モノ-またはジ-アルキルアミノ基」としては、上述の低級アルキルアミノやジ低級アルキルアミノと同様のものが例示される。該「アルコキシカルボニル基」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等のC1-10アルコキシカルボニル基等が挙げられる。該「アルキルカルボニル基」としては、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル等のC1-10アルキルカルボニル基等が挙げられる。該「アルキニルカルボニル基」としては、例えばエチニルカルボニル、1-プロピニルカルボニル、2-プロピニルカルボニル等のC3-10アルキニルカルボニル基等が挙げられる。該「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のC3-10シクロアルキル基等が挙げられる。該「アリール基」としては、例えばフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル等のC6-14アリール基等が挙げられる。該「芳香族複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素、酸素および硫黄から選ばれたヘテロ原子を1または2種、好ましくは1ないし4個含む1ないし3環式芳香族複素環基等が挙げられる。具体的には、たとえばチエニル、ピリジル、フリルピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、テトラゾリル、キノリル、インドリル、イソインドリル等が挙げられる。該「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル等のC1-10アルキル基等が挙げられる。 Examples of the “halogen atom” include fluorine, chlorine, bromine and iodine. Examples of the “alkoxy group” include C 1-10 alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like. Examples of the “acyloxy group” include formyloxy, C 1-10 alkyl-carbonyloxy (eg, acetoxy, propionyloxy, etc.) and the like. Examples of the “alkylthio group” include C 1-10 alkylthio groups such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio and the like. Examples of the “alkylsulfonyl group” include C 1-10 alkylsulfonyl groups such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl and the like. Examples of the “acylamino group” include formylamino, diformylamino, mono- or di-C 1-10 alkyl-carbonylamino (eg, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, diacetylamino, etc.) and the like. Examples of the “mono- or di-alkylamino group” include those similar to the above-mentioned lower alkylamino and di-lower alkylamino. Examples of the “alkoxycarbonyl group” include C 1-10 alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl and the like. Examples of the “alkylcarbonyl group” include C 1-10 alkylcarbonyl groups such as acetyl, propionyl, butyryl, valeryl and the like. Examples of the “alkynylcarbonyl group” include C 3-10 alkynylcarbonyl groups such as ethynylcarbonyl, 1-propynylcarbonyl, 2-propynylcarbonyl and the like. Examples of the “cycloalkyl group” include C 3-10 cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like. Examples of the “aryl group” include C 6-14 aryl groups such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like. The “aromatic heterocyclic group” is, for example, a 1 to 3 cyclic aromatic heterocyclic group containing one or two, preferably 1 to 4, heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur in addition to carbon atoms. Etc. Specific examples include thienyl, pyridyl, furylpyrazinyl, pyrimidinyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridazinyl, tetrazolyl, quinolyl, indolyl, isoindolyl and the like. Examples of the “alkyl group” include C 1-10 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl and the like.

前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基は更に下記に示されるような置換基を、化学的に許容される範囲において1ないし5個、好ましくは1ないし3個有していてもよい。このような置換基としては例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素）、水酸基、C1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等）が挙げられる。 The substituent that the “hydrocarbon group” may have further has 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents within the chemically acceptable range as shown below. Also good. Examples of such a substituent include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine), a hydroxyl group, and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, etc.).

R6およびR7で示される低級アルキル基としては、例えば、炭素数1ないし4の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基を示し、具体的にはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル等が挙げられる。 The lower alkyl group represented by R 6 and R 7 is, for example, a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, specifically, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl and the like.

Arで示される置換基を有していてもよい芳香環とは、1またはそれ以上の置換基を有していてもよい単環もしくは二環性芳香族縮合環等が例示される。また、置換されていてもよく、環構成原子として0ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし10個の原子から構成される芳香環（ここで該芳香環はヘテロ原子ではなく炭素原子で式(I)中の縮合イミダゾール環と結合している）も、Arとして好適に例示される。
Arで示される置換基を有していてもよい芳香環における置換基としては、置換基を有していもよい水酸基、置換基を有していもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。該「置換基を有していてもよい水酸基」、該「置換基を有していもよいチオール基」、該「置換基を有していてもよいアミノ基」、該「アシル基」、該「ハロゲン原子」および該「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、それぞれ上記R1、R2、R3、R4およびR5で例示されたものが挙げられる。 Examples of the aromatic ring optionally having a substituent represented by Ar include a monocyclic or bicyclic aromatic condensed ring which may have one or more substituents. Further, it may be substituted, and is an aromatic ring composed of 5 to 10 atoms containing 0 to 4 heteroatoms as ring-constituting atoms (wherein the aromatic ring is not a heteroatom but a carbon atom and has the formula ( Ar) which is bonded to the condensed imidazole ring in I) is also preferably exemplified as Ar.
Examples of the substituent in the aromatic ring optionally having a substituent represented by Ar include a hydroxyl group that may have a substituent, a thiol group that may have a substituent, and a substituent. Examples thereof include a good amino group, an acyl group, a halogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. The “hydroxyl group optionally having substituent (s)”, the “thiol group optionally having substituent (s)”, the “amino group optionally having substituent (s)”, the “acyl group”, the Examples of the “halogen atom” and the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” include those exemplified above for R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 .

式(I)中、Arとしては式(1)で表される基および式(2)で表される基が好ましく、式(1)で表される基が特に好ましい。式(1)で表される基のなかでは式(1-1)で表される基がより好ましく、また式(1-1)で表される基中、R6およびR7の双方がいずれも水素原子であるもの、一方が水素で他方がメチル基またはエチル基であるものが特に好ましい。
式(2)で表される基のなかでは式(2-1)で表される基がより好ましく、式(2-1)で表される基の中では、m4が0でR3がハロゲン原子であるものが特に好ましい。 In the formula (I), Ar is preferably a group represented by the formula (1) and a group represented by the formula (2), and particularly preferably a group represented by the formula (1). Of the groups represented by the formula (1), the group represented by the formula (1-1) is more preferable, and in the group represented by the formula (1-1), both of R 6 and R 7 are Also particularly preferred are those that are hydrogen atoms, one that is hydrogen and the other is a methyl or ethyl group.
Among the groups represented by the formula (2), the group represented by the formula (2-1) is more preferable. Among the groups represented by the formula (2-1), m4 is 0 and R 3 is halogen. Those that are atoms are particularly preferred.

式(I)で表される化合物の好ましい具体例としては次の化合物が挙げられる。
7-(5-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7(R)-オール、7-(5-メトキシベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7(S)-オール、7-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7(R)-オール、7-(5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7(S)-オール、7-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7(R)-オール、7-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7(S)-オール、7-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-(R)-オール、7-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-(S)-オール、6-(7(R)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-メチル-2-ナフタミド、6-(7(S)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-メチル-2-ナフタミド、N-シクロプロピル-6-(7(R)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミド、N-シクロプロピル-6-(7(S)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミド、N-エチル-6-(7(R)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミド、N-エチル-6-(7(S)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミド、N-シクロブチル-6-(7(R)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミド、N-シクロブチル-6-(7(S)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミド、6-(7(R)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-イソプロピル-2-ナフタミド、6-(7(S)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-イソプロピル-2-ナフタミド、6-(7(R)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミド、および6-(7(S)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-2-ナフタミド。 Preferable specific examples of the compound represented by the formula (I) include the following compounds.
7- (5-methoxybenzo [b] thiophen-2-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7 (R) -ol, 7- (5-methoxybenzo [ b] thiophen-2-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7 (S) -ol, 7- (5-fluorobenzo [b] thiophen-2-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7 (R) -ol, 7- (5-fluorobenzo [b] thiophen-2-yl) -6,7-dihydro-5H -Pyrrolo [1,2-c] imidazol-7 (S) -ol, 7- (4'-fluoro [1,1'-biphenyl] -3-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1 , 2-c] imidazol-7 (R) -ol, 7- (4′-fluoro [1,1′-biphenyl] -3-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c ] Imidazol-7 (S) -ol, 7- (4'-fluoro [1,1'-biphenyl] -4-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazole-7 -(R) -ol, 7- (4'-fluoro [1,1'-biphenyl] -4-yl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazole-7- (S ) -All 6- (7 (R) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -N-methyl-2-naphthamide, 6- (7 (S) -hydroxy -6,7-Dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -N-methyl-2-naphthamide, N-cyclopropyl-6- (7 (R) -hydroxy-6,7 -Dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -2-naphthamide, N-cyclopropyl-6- (7 (S) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1 , 2-c] imidazol-7-yl) -2-naphthamide, N-ethyl-6- (7 (R) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7- Yl) -2-naphthamide, N-ethyl-6- (7 (S) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -2-naphthamide, N- Cyclobutyl-6- (7 (R) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -2-naphthamide, N-cyclobutyl-6- (7 (S) -Hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -2-naphth Tamido, 6- (7 (R) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -N-isopropyl-2-naphthamide, 6- (7 (S) -Hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -N-isopropyl-2-naphthamide, 6- (7 (R) -hydroxy-6,7-dihydro- 5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -2-naphthamide and 6- (7 (S) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazole- 7-yl) -2-naphthamide.

式(I)で表される化合物は、塩を形成していてもよく、該塩としては酸付加塩、例えば無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等）等が挙げられる。
尚、式(I)で表される化合物またはその塩は水和物であってもよく、いずれも本発明の範囲内である。以下、塩、水和物も含め化合物(I)と称する。 The compound represented by the formula (I) may form a salt, such as an acid addition salt such as an inorganic acid salt (for example, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate) Etc.), organic acid salts (eg acetate, trifluoroacetate, succinate, maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonic acid) Salt, p-toluenesulfonate, etc.).
In addition, the compound represented by the formula (I) or a salt thereof may be a hydrate, and both are within the scope of the present invention. Hereinafter, it is referred to as Compound (I) including salts and hydrates.

化合物(I)のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸等による反応によりステロイドC17,20リアーゼ阻害作用を有する化合物(I)に変換する化合物をいう。
化合物(I)のプロドラッグとしては、化合物(I)のイミダゾール窒素がアシル化またはアルキル化された化合物（例、ジメチルアミノスルホニル化、アセトキシメチル化、（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メトキシカルボニルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ベンジルオキシメチル化された化合物等）；化合物(I)の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、硫酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物(I)の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。
化合物(I)のプロドラッグはそれ自身であっても、薬理学的に許容される塩であってもよい。このような塩としては、化合物(I)のプロドラッグがカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン等の有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸類等）等との塩が挙げられる。 The prodrug of compound (I) refers to a compound that is converted in vivo into a compound (I) having a steroid C 17,20 lyase inhibitory action by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like.
As a prodrug of the compound (I), a compound in which the imidazole nitrogen of the compound (I) is acylated or alkylated (eg, dimethylaminosulfonylation, acetoxymethylation, (5-methyl-2-oxo-1,3 -Dioxolen-4-yl) methoxycarbonylmethylated, pivaloyloxymethylated, benzyloxymethylated compounds, etc.); hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, sulfated, borated And the like (eg, compounds in which the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated, etc.). These compounds can be produced by a method known per se.
The prodrug of compound (I) may be itself or a pharmacologically acceptable salt. As such a salt, when the prodrug of the compound (I) has an acidic group such as a carboxyl group, an inorganic base (eg, an alkali metal such as sodium or potassium, an alkaline earth metal such as calcium or magnesium, zinc, Transition metals such as iron and copper) and organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, organic amines such as N, N'-dibenzylethylenediamine, arginine , Basic amino acids such as lysine and ornithine) and the like.

化合物(I)のプロドラッグがアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等）、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸等との塩が挙げられる。
また、化合物(I)のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。
化合物(I)は、水酸基が結合したキラル中心の他に、分子内に1ないしそれより多いキラル中心を有する場合があるが、これらキラル中心に関しR配置、S配置のいずれも本発明に包含される。
化合物(I)としては、好ましくは、下式： When the prodrug of the compound (I) has a basic group such as an amino group, an inorganic acid or an organic acid (eg, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, bicarbonate, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoro) Acetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), salts with acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid Is mentioned.
The prodrug of compound (I) may be either a hydrate or non-hydrate.
The compound (I) may have one or more chiral centers in the molecule in addition to the chiral center to which the hydroxyl group is bonded, and both R configuration and S configuration are included in the present invention with respect to these chiral centers. The
As the compound (I), preferably, the following formula:

Figure 0004745616
Figure 0004745616

（式中、各記号は前記の定義と同義である。）で表される光学活性体である。
あるいは、本発明の医薬組成物中に含有される生理活性を有する化合物は、化合物(I)の光学異性体の混合物であってもよく、ラセミ体も本発明に含まれる。 (Wherein each symbol has the same definition as above).
Alternatively, the compound having physiological activity contained in the pharmaceutical composition of the present invention may be a mixture of optical isomers of Compound (I), and a racemate is also included in the present invention.

化合物(I)は、従来公知の方法、例えば国際公開第02/040484号パンフレットに示される方法等によって製造することができる。   Compound (I) can be produced by a conventionally known method such as the method shown in WO 02/040484.

化合物(I)またはそのプロドラッグの配合割合は、特に限定されないが、一般的に含有する割合が低いほど不安定化することが知られており、安定化の効果が顕著に確認できるのは、医薬組成物重量に対して、通常0.01％〜40％重量、好ましくは0.01％〜30％重量、さらに好ましくは0.01％〜10％重量である。   The compounding ratio of compound (I) or a prodrug thereof is not particularly limited, but generally it is known that the lower the content ratio is, the more unstable it is, and the effect of stabilization can be remarkably confirmed. The weight is usually 0.01% to 40%, preferably 0.01% to 30%, and more preferably 0.01% to 10%, based on the weight of the pharmaceutical composition.

本発明で使用する糖アルコールとしては、例えばマンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、エリスリトール、ラクチトール、パラチニット等が挙げられ、とりわけマンニトールが好ましいがこれらに限定されない。
糖アルコールの配合割合は、医薬組成物重量に対して、通常10％〜90％重量、好ましくは20％〜85％重量、さらに好ましくは30％〜80％重量である。 Examples of the sugar alcohol used in the present invention include mannitol, xylitol, sorbitol, maltitol, erythritol, lactitol, and palatinit. Among them, mannitol is particularly preferable, but not limited thereto.
The compounding ratio of the sugar alcohol is usually 10% to 90%, preferably 20% to 85%, more preferably 30% to 80%, based on the weight of the pharmaceutical composition.

化合物（I）は酸性条件下において光学活性部位の光学転移や光学活性部位の水酸基の脱離を伴う脱水反応（脱水体の生成）などにより、類縁物質の生成や増加を引き起こす構造を有する化合物であることから、賦形剤の選定に拘らず、適切なpH調整剤を医薬組成物に添加して、医薬組成物自身が示す雰囲気をアルカリ側へシフトさせ、化合物の安定性を改善する。
この発明において、使用するpH調整剤としてはアルカリ化剤または塩基性アミノ酸から選ばれる1種または2種以上を配合することにより、十分な安定性が得られる。アルカリ化剤としては、特に限定されず塩基性を示す物質であればよいが、とりわけ、アルカリ金属のリン酸水素2塩（例えばリン酸水素2ナトリウム、リン酸水素2カリウム等）；アルカリ金属の炭酸2塩（例えば炭酸2ナトリウム等）；金属酸化物（例えば酸化マグネシウム等）；アルカリ土類金属水酸化物（例えば水酸化カルシウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム等）；アルカリ金属のエデト酸2塩（例えばエデト酸2ナトリウム等）；メグルミン、トロメタモール［トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン］等が挙げられる。好ましくは、リン酸水素2ナトリウム、リン酸2水素カリウムを用いる。より好ましくはリン酸水素2ナトリウムを用いる。アミノ酸としては、例えばアルギニン、アスパラギン等が挙げられる。なお、これらの溶媒和物（例えば、水和物、エタノール溶媒和物）でもよい。
pH調整剤は、医薬組成物のpHを、通常6.0〜10.5、好ましくは6.0〜9.5、より好ましくは6.2〜9.5、さらに好ましくは6.5〜9.0、特に好ましくは7.0〜9.0に制御する量を配合する。本明細書において医薬組成物のpHとは液状組成物については該組成物のpHをいい、固形組成物については該組成物1錠（裸錠として285 mg）を精製水3 mLに懸濁した状態で示すpHをいう。具体的にはアルカリ化剤、アミノ酸の添加総量として、医薬組成物重量に対して、0.01％〜50％重量、好ましくは0.01％〜30％重量、より好ましくは0.05％〜20％重量である。 Compound (I) is a compound having a structure that causes the generation or increase of related substances due to the optical transition of the optically active site or the dehydration reaction accompanied by elimination of the hydroxyl group of the optically active site (generation of dehydrated body) under acidic conditions. Therefore, regardless of the choice of excipient, an appropriate pH adjuster is added to the pharmaceutical composition to shift the atmosphere exhibited by the pharmaceutical composition itself to the alkali side and improve the stability of the compound.
In the present invention, sufficient stability can be obtained by adding one or more selected from alkalizing agents or basic amino acids as the pH adjusting agent to be used. The alkalinizing agent is not particularly limited as long as it is a substance showing basicity. In particular, alkali metal hydrogen phosphate disalt (for example, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, etc.); Carbonic acid dicarbonate (for example, disodium carbonate); Metal oxide (for example, magnesium oxide); Alkaline earth metal hydroxide (for example, calcium hydroxide), Alkali metal hydroxide (for example, sodium hydroxide); Alkali Metal edetic acid di-salt (for example, edetic acid disodium etc.); meglumine, trometamol [tris (hydroxymethyl) aminomethane] etc. are mentioned. Preferably, disodium hydrogen phosphate and potassium dihydrogen phosphate are used. More preferably, disodium hydrogen phosphate is used. Examples of amino acids include arginine and asparagine. These solvates (for example, hydrates and ethanol solvates) may be used.
The pH adjuster is blended in an amount for controlling the pH of the pharmaceutical composition to generally 6.0 to 10.5, preferably 6.0 to 9.5, more preferably 6.2 to 9.5, further preferably 6.5 to 9.0, and particularly preferably 7.0 to 9.0. . In the present specification, the pH of the pharmaceutical composition means the pH of the liquid composition, and 1 tablet of the composition (285 mg as a bare tablet) is suspended in 3 mL of purified water for the solid composition. The pH indicated in the state. Specifically, the total addition amount of the alkalizing agent and amino acid is 0.01% to 50% by weight, preferably 0.01% to 30% by weight, more preferably 0.05% to 20% by weight with respect to the weight of the pharmaceutical composition.

さらに本発明において、医薬組成物の成分である賦形剤の選定とpH調整剤の組み合わせ、すなわち、糖アルコールおよびpH調整剤を配合することによって、より高い安定化効果が得られる。糖アルコール、pH調整剤は前記と同様のものを用いることができる。
糖アルコールの配合割合は、医薬組成物重量に対して、通常10％〜90％重量、好ましくは20％〜85％重量、さらに好ましくは30％〜80％重量である。
pH調整剤は、医薬組成物のpHを、通常6.0〜10.5、好ましくは6.0〜9.5、より好ましくは6.2〜9.5、さらに好ましくは6.5〜9.0、特に好ましくは7.0〜9.0に制御する量を配合する。具体的にはアルカリ化剤、アミノ酸の添加総量として、医薬組成物重量に対して、0.01％〜50％重量、好ましくは0.01％〜30％重量、より好ましくは0.05％〜20％重量である。 Furthermore, in the present invention, a higher stabilizing effect can be obtained by combining the selection of excipients as components of a pharmaceutical composition and a pH adjuster, that is, a sugar alcohol and a pH adjuster. The same sugar alcohol and pH adjuster as described above can be used.
The compounding ratio of the sugar alcohol is usually 10% to 90%, preferably 20% to 85%, more preferably 30% to 80%, based on the weight of the pharmaceutical composition.
The pH adjuster is blended in an amount for controlling the pH of the pharmaceutical composition to generally 6.0 to 10.5, preferably 6.0 to 9.5, more preferably 6.2 to 9.5, further preferably 6.5 to 9.0, and particularly preferably 7.0 to 9.0. . Specifically, the total addition amount of the alkalizing agent and amino acid is 0.01% to 50% by weight, preferably 0.01% to 30% by weight, more preferably 0.05% to 20% by weight with respect to the weight of the pharmaceutical composition.

本発明においては、上記糖アルコール、pH調整剤の他、本発明の効果を阻害しない限り、医薬的に許容される担体を配合することができる。医薬的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤；液状製剤における溶剤、分散剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として適宜適量配合される。また必要に応じて、常法にしたがって防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を用いることもできる。
ここでいう結合剤において、結合剤の選定は特に限定せず、ゼラチン、プルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、メチルセルロース（MC）、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン（PVP）、マクロゴール、アラビアゴム、デキストラン、ポリビニルアルコール（PVA）、でんぷん糊などが使用することができる。好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが望ましく、さらに、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースが望ましい。
崩壊剤としては、選定は特に限定せず、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、陽イオン交換樹脂、部分α化でんぷん、トウモロコシデンプンなどを用いることができる。医薬組成物の物理化学的特性を満足するため、たとえば製造性、錠剤の場合は、崩壊性、硬度などの適正化するため、好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの使用が望ましい。その配合割合は好ましくは医薬組成物中に3％〜15％重量である。
滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ワックス類、DL-ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、マクロゴール、エアロジル（帯電防止剤としても可能）などを使用できるが、好ましくはステアリン酸マグネシウムが望ましい。
着色剤としては、医薬品に適用可能な合成着色剤（例えば、サンセットイエロー等及びそれらのアルミニウムレーキなど）、黄色三二酸化鉄（黄ベンガラ）、三二酸化鉄（赤ベンガラ）、リボフラビン、リボフラビン有機酸エステル（例えば、リボフラビン酪酸エステル）、リン酸リボフラビンあるいはそのアルカリ金属、アルカリ土類金属塩、フェノールフタレイン、酸化チタンなどが挙げられる。遮光剤としては酸化チタンなどが挙げられる。
酸化防止剤としては、BHT、トコフェロール、トコフェロールエステル（例えば、酢酸トコフェロール）、アスコルビン酸あるいはそれらのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩などが挙げられる。
還元剤としては、シスチン、システインなどが挙げられる。
キレート剤としては、EDTA、EDTAのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、クエン酸、酒石酸などのアルカリ金属塩あるいはアルカリ土類金属塩等が挙げられる。
なお、本発明の実施形態としては、上記の賦形剤に規定されるものではない。 賦形剤としては、上記糖アルコールの他、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、麦芽糖、トウモロコシデンプン、小麦粉デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、ゼラチン、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
増粘剤の好適な例としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体等が挙げられる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等が挙げられる。分散剤の好適な例としては、例えば、ツイーン（Tween）(例えばTween 80、Tween 60、Tween 20)、HCO（例えばHCO60、HCO50）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン等が挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸及びそれらのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等が挙げられる。 In the present invention, in addition to the above sugar alcohol and pH adjuster, a pharmaceutically acceptable carrier can be blended as long as the effects of the present invention are not impaired. As the pharmaceutically acceptable carrier, various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used. Excipients, lubricants, binders, disintegrants, thickeners in solid preparations; solvents in liquid preparations Appropriate amounts are added as dispersing agents, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers, soothing agents, and the like. If necessary, additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can be used according to a conventional method.
In this binder, the selection of the binder is not particularly limited. Gelatin, pullulan, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), methylcellulose (MC), crystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone (PVP), macro Gall, gum arabic, dextran, polyvinyl alcohol (PVA), starch paste and the like can be used. Preferably, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, and hydroxypropyl methyl cellulose are desirable, and more preferably, hydroxypropyl cellulose is desirable.
The disintegrant is not particularly limited, and carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, crosslinked polyvinylpyrrolidone, carmellose sodium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, cation exchange resin, partial Pregelatinized starch, corn starch and the like can be used. In order to satisfy the physicochemical characteristics of the pharmaceutical composition, for example, in the case of tablets, in order to optimize disintegration, hardness, etc., it is preferable to use low-substituted hydroxypropylcellulose. The blending ratio is preferably 3% to 15% by weight in the pharmaceutical composition.
As the lubricant, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, talc, waxes, DL-leucine, sodium lauryl sulfate, magnesium lauryl sulfate, macrogol, aerosil (also possible as an antistatic agent) can be used. Preferably, magnesium stearate is desirable.
Synthetic colorants applicable to pharmaceuticals (for example, Sunset Yellow and their aluminum lakes), yellow iron sesquioxide (yellow bengara), iron sesquioxide (red bengara), riboflavin, riboflavin organic acid Examples thereof include esters (for example, riboflavin butyrate ester), riboflavin phosphate or alkali metals, alkaline earth metal salts thereof, phenolphthalein, and titanium oxide. Examples of the light shielding agent include titanium oxide.
Examples of the antioxidant include BHT, tocopherol, tocopherol ester (for example, tocopherol acetate), ascorbic acid or an alkali metal salt or alkaline earth metal salt thereof.
Examples of the reducing agent include cystine and cysteine.
Examples of the chelating agent include EDTA, alkali metal salts of EDTA, alkaline earth metal salts, alkali metal salts such as citric acid and tartaric acid, and alkaline earth metal salts.
In addition, as embodiment of this invention, it is not prescribed | regulated to said excipient | filler. As the excipient, in addition to the above sugar alcohol, for example, lactose, sucrose, glucose, maltose, corn starch, flour starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, dextrin, carboxymethyl starch, gelatin, synthetic aluminum silicate, metasilicate Examples thereof include magnesium aluminate, magnesium oxide, calcium phosphate, calcium carbonate, and calcium sulfate.
Preferable examples of the thickener include natural gums, cellulose derivatives, acrylic acid polymers and the like. Preferable examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like. Preferable examples of the dispersant include Tween (for example, Tween 80, Tween 60, Tween 20), HCO (for example, HCO 60, HCO 50), polyethylene glycol, carboxymethyl cellulose, sodium alginate and the like. Preferable examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like. Suitable examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; Examples thereof include hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose. Preferable examples of the isotonic agent include sodium chloride and glycerin. Preferable examples of the buffer include buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate and citrate. Preferable examples of the soothing agent include benzyl alcohol. Preferable examples of the preservative include paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like. Preferable examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid and alkali metal salts and alkaline earth metal salts thereof.

本発明の医薬組成物は、固形、半固形、液状等のいずれの形態であってもよいが、医薬固形組成物が好ましい。本発明の安定化方法を適用する医薬組成物は、自体公知の手段に従い、たとえば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤などの経口投与または注射剤、坐剤などの非経口投与に適した剤形に製剤化することができるが、これらに限定するものではない。錠剤、顆粒剤、細粒剤に関しては、味のマスキングあるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングしてもよい。そのコーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール(例えばポリエチレングリコール6000、ポリエチレングリコール8000)、ツイーン80、および酸化チタン、ベンガラ（例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄）等の色素が用いられる。また、フィルムコーティングする場合、隠蔽剤などを添加し光安定性などを向上させることが可能であるが、このとき酸化チタンなどの隠蔽剤を配合する場合は、あらかじめ、それらを含まないフィルムコーティングを施した後にさらにそれらを含むフィルムコーティングを施すとよりよい結果が得られる。これらのフィルムコーティング処方中には、さらに必要に応じてタルクやその他医薬品に適用可能な賦形剤を含有させてもよい。フィルムコーティング剤としては、味の隠蔽や光安定性の向上あるいは外観を向上させるためのもの以外にも、腸溶性や放出制御を付与する基剤を用いても良い。フィルムコーティング基剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ポリビニルピロリドン（PVP）、エチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸コポリマー類（例えば、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体(Eudragit L100 or S100、Rohm社製)、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体(Eudragit L100-55,L30D-55)、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体（Eudragit FS30D、Rohm社製））、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HP-55, HP-50、信越化学(株)製）、カルボキシメチルエチルセルロース（CMEC、フロイント産業(株)製）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート（HPMCAS 信越化学(株)製）、ポリビニルアセテートフタレート、シェラックなどが用いられる。これらは単独で、あるいは少なくとも2種以上のポリマーを組み合わせて、または少なくとも2種以上のポリマーを順次コーティングしてもよい。
このうち、活性成分の放出をpH依存的に制御するためのコーティング物質としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HP-55, HP-50、信越化学(株)製）、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース（CMEC、フロイント産業(株)製）、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体(Eudragit L100, S100、Rohm社製)、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体(Eudragit L100-55, L30D-55)、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体（Eudragit FS30D、Rohm社製）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート（HPMCAS 信越化学(株)製）、ポリビニルアセテートフタレート、シェラックなどが用いられる。
コーティング物質は単独であるいは必要により組み合わせて用いてもよい。さらにコーティングには必要に応じてポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、トリアセチン、クエン酸トリエチルなどの可塑剤、安定化剤などを用いてもよい。 The pharmaceutical composition of the present invention may be in any form such as solid, semi-solid, and liquid, but a pharmaceutical solid composition is preferred. The pharmaceutical composition to which the stabilization method of the present invention is applied is, for example, for oral administration such as tablets, capsules, powders, granules and fine granules, or parenteral administration such as injections and suppositories, in accordance with a method known per se. It can be formulated into a suitable dosage form, but is not limited thereto. Tablets, granules and fine granules may be coated by a method known per se for the purpose of taste masking or sustainability. Examples of the coating agent include hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol (eg, polyethylene glycol 6000, polyethylene glycol 8000), Tween 80, and titanium oxide, bengara (eg, iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide). Etc. are used. In addition, when film coating, it is possible to improve the light stability by adding a concealing agent, etc., but when blending a concealing agent such as titanium oxide at this time, a film coating that does not contain them in advance. Better results are obtained when a film coating containing them is applied after application. These film coating formulations may further contain talc and other excipients applicable to pharmaceutical products as necessary. As the film coating agent, in addition to those for concealing taste, improving light stability, or improving appearance, a base that imparts enteric properties and release control may be used. Film coating bases include hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidone (PVP), ethylcellulose, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, cellulose acetate phthalate, methacrylic acid copolymers (eg methyl methacrylate)・ Methacrylic acid copolymer (Eudragit L100 or S100, manufactured by Rohm), methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer (Eudragit L100-55, L30D-55), methacrylic acid / methyl acrylate / methyl methacrylate copolymer (Eudragit FS30D, manufactured by Rohm)), hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HP-55, HP-50, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), carboxymethylethylcellulose (CMEC, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), hydroxypropylcellulose acetate succin Nate (HPMCAS Trust Chemical Co.), polyvinyl acetate phthalate, shellac and the like are used. These may be coated singly or in combination of at least two kinds of polymers, or at least two kinds of polymers may be sequentially coated.
Among these, coating materials for controlling the release of active ingredients in a pH-dependent manner include hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HP-55, HP-50, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), cellulose acetate phthalate, carboxymethylethylcellulose ( CMEC, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), methyl methacrylate / methacrylic acid copolymer (Eudragit L100, S100, manufactured by Rohm), methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer (Eudragit L100-55, L30D-55), A methacrylic acid / methyl acrylate / methyl methacrylate copolymer (Eudragit FS30D, manufactured by Rohm), hydroxypropylcellulose acetate succinate (manufactured by HPMCAS Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), polyvinyl acetate phthalate, shellac and the like are used.
The coating materials may be used alone or in combination as necessary. Furthermore, plasticizers such as polyethylene glycol, dibutyl sebacate, diethyl phthalate, triacetin, triethyl citrate and the like may be used for coating as necessary.

本発明の医薬組成物は医薬として優れた効果を有しており、特にステロイドC17,20リアーゼに対し優れた阻害活性を有する。本発明の医薬組成物は毒性が低く、副作用も少ないので、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット等、特にヒト）に対して、例えば（ｉ）アンドロゲンあるいはエストロゲン低下薬、（ｉｉ）アンドロゲンあるいはエストロゲンに関連する疾病、例えば（１）悪性腫瘍（例えば、前立腺癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌等）の原発癌、転移または再発、（２）それらの癌に伴う諸症状（例えば、痛み、悪液質等）、（３）前立腺肥大症、男性化症、多毛症、男性型禿頭症、男児性早熟症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮腺筋症、乳腺症、多曩胞性卵巣症候群等のような各種疾病の治療および予防薬として有用である。
本明細書において、アンドロゲンあるいはエストロゲンの低下薬とは、アンドロゲンの生成の抑制およびそれに続くエストロゲンの生成を抑制する（エストロゲンはアンドロゲンを基質として合成される）作用を有する医薬を意味する。 The pharmaceutical composition of the present invention has an excellent effect as a medicine, and particularly has an excellent inhibitory activity against steroid C 17,20 lyase. Since the pharmaceutical composition of the present invention has low toxicity and few side effects, it can be administered to mammals (eg, humans, cows, horses, pigs, dogs, cats, monkeys, mice, rats, etc., particularly humans), for example (i ) Androgen or estrogen lowering drug, (ii) diseases related to androgen or estrogen such as (1) primary cancer, metastasis or recurrence of malignant tumor (eg prostate cancer, breast cancer, uterine cancer, ovarian cancer, etc.), (2) Symptoms associated with these cancers (for example, pain, cachexia, etc.), (3) benign prostatic hyperplasia, masculinosis, hirsutism, male pattern baldness, male prematurity, endometriosis, uterine fibroids, It is useful as a therapeutic and prophylactic agent for various diseases such as uterine adenomyosis, mastopathy, polycystic ovary syndrome and the like.
In the present specification, the androgen or estrogen lowering agent means a drug having an action of suppressing the production of androgen and the subsequent production of estrogen (estrogens are synthesized using androgen as a substrate).

本発明の医薬組成物の使用量は、選択される化合物、投与対象に選ばれる動物種、その投与回数等により変化するが、広範囲にわたって有効性を発揮する。例えば、成人の固形腫瘍患者（例えば、前立腺癌患者）に対して、本発明の医薬組成物を経口投与する場合の一日当たりの投与量は、本発明の医薬組成物に含有される化合物の有効量として、通常、約0.001ないし約500 mg/kg体重、好ましくは、約0.1ないし約40 mg/kg体重、さらに好ましくは、約0.5ないし約20 mg/kg体重であるが、非経口投与の場合や他の抗癌剤と併用される場合は、一般にこれらの投与量より少ない値になる。しかし、実際に投与される医薬組成物の量は、化合物の選択、各種製剤形態、患者の年齢、体重、性別、疾患の程度、投与経路、その投与を実施する期間および間隔等の状況によって決定されるものであり、医師の判断によって随時変更が可能である。
本発明の医薬組成物の投与経路は、種々の状況により特に制限されないが、例えば経口あるいは非経口経路で投与することができる。ここで使用される「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、腟内および腹腔内等への投与を含む。
本発明の医薬組成物の投与期間および間隔は、種々の状況に応じて変更されるものであり、医師の判断により随時判断されるものであるが、分割投与、連日投与、間歇投与、短期大量投与、反復投与等の方法がある。例えば、経口投与の場合は、1日1ないし数回（特に1日2ないし3回）に分割して投与することが望ましい。また、徐放性の製剤として投与することや長時間かけて点滴静注することも可能である。 The amount of the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the compound to be selected, the animal species selected for the administration subject, the number of times of administration, etc., but exhibits effectiveness over a wide range. For example, when an oral administration of the pharmaceutical composition of the present invention to an adult solid tumor patient (for example, a prostate cancer patient), the daily dose is determined by the effectiveness of the compound contained in the pharmaceutical composition of the present invention. The amount is usually about 0.001 to about 500 mg / kg body weight, preferably about 0.1 to about 40 mg / kg body weight, more preferably about 0.5 to about 20 mg / kg body weight. When used in combination with other anticancer agents, the dose is generally less than these doses. However, the amount of the pharmaceutical composition actually administered is determined by the conditions such as the selection of the compound, various preparation forms, patient age, body weight, sex, degree of disease, route of administration, period and interval of the administration. It can be changed at any time according to the judgment of the doctor.
The administration route of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited depending on various situations, and for example, it can be administered by oral or parenteral routes. As used herein, “parenteral” includes intravenous, intramuscular, subcutaneous, intranasal, intradermal, eye drop, intracerebral, rectal, intravaginal, intraperitoneal, and the like.
The administration period and interval of the pharmaceutical composition of the present invention are changed according to various situations, and are determined at any time according to the judgment of a doctor, but divided administration, daily administration, intermittent administration, short-term large-scale administration There are methods such as administration and repeated administration. For example, in the case of oral administration, it is desirable to divide and administer 1 to several times a day (particularly 2 to 3 times a day). Moreover, it can be administered as a sustained-release preparation or can be administered by intravenous infusion over a long period of time.

以下に実施例、試験例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは、本発明はこれに限定するものではない。
以下の比較例、参考例、実施例で用いられるD-マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、乳糖、トウモロコシデンプン、酸化チタン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910、マクロゴール6000としては、第十四改正日本薬局方適合品を、リン酸水素2ナトリウム、三二酸化鉄は、医薬品添加物規格1998適合品を用いた。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples and test examples. However, the present invention is not limited thereto.
D-mannitol, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, magnesium stearate, lactose, corn starch, titanium oxide, hydroxypropylmethylcellulose 2910, and macrogol 6000 used in the following Comparative Examples, Reference Examples, and Examples The 14th revised Japanese Pharmacopoeia conforming product, disodium hydrogen phosphate and ferric sesquioxide used products conforming to the 1998 Pharmaceutical Additives Standard.

比較例
国際公開第02/040484号パンフレットに記載の方法で製造した6-(7(S)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-メチル-2-ナフタミド（(+)−体）（以下化合物Aという）4.0 g、乳糖 816.0 g、トウモロコシデンプン 114.0 gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース72.0 gを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース26 gを溶解した水溶液433.3 gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末全量を、20号篩を通し整粒末とした。得られた整粒末928.8 gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース86.4 gおよびステアリン酸マグネシウム10.8 gをポリエチレン袋内で混合して、混合末とした。この混合末1026 gを打錠機（菊水製作所製）により打錠し、素錠を得た。 Comparative Example 6- (7 (S) -Hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl)-produced by the method described in WO 02/040484 pamphlet N-methyl-2-naphthamide ((+)-form) (hereinafter referred to as Compound A) 4.0 g, lactose 816.0 g, corn starch 114.0 g and low-substituted hydroxypropylcellulose 72.0 g were produced by a fluid granulator (Paulec) ), Preheated and mixed, and 433.3 g of an aqueous solution in which 26 g of hydroxypropylcellulose was dissolved was sprayed to obtain a granulated powder. The total amount of the granulated powder obtained was passed through No. 20 sieve to obtain a sized powder. The obtained granulated powder (928.8 g), low-substituted hydroxypropylcellulose (86.4 g) and magnesium stearate (10.8 g) were mixed in a polyethylene bag to obtain a mixed powder. This mixed powder 1026 g was tableted with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain an uncoated tablet.

実施例１
化合物A 4.0 g、D-マンニトール 930.0 gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース72.0 gを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース26 gを溶解した水溶液433.3 gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末全量を、20号篩を通し整粒末とした。得られた整粒末928.8 gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース86.4 gおよびステアリン酸マグネシウム10.8 gをポリエチレン袋内で混合して、混合末とした。この混合末1026 gを打錠機（菊水製作所製）により打錠し、素錠を得た。 Example 1
Compound A (4.0 g), D-mannitol (930.0 g) and low-substituted hydroxypropylcellulose (72.0 g) are placed in a fluidized granulation dryer (Pauleck), preheated and mixed to spray 433.3 g of an aqueous solution in which 26 g of hydroxypropylcellulose is dissolved. Thus, a granulated powder was obtained. The total amount of the granulated powder obtained was passed through No. 20 sieve to obtain a sized powder. The obtained granulated powder (928.8 g), low-substituted hydroxypropylcellulose (86.4 g) and magnesium stearate (10.8 g) were mixed in a polyethylene bag to obtain a mixed powder. This mixed powder 1026 g was tableted with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain an uncoated tablet.

実施例２
化合物A 4.0 g、乳糖 814.8 g、トウモロコシデンプン 114.0 gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース72.0 gを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、リン酸水素2ナトリウム 1.2 gを溶解した水溶液120.0 gをスプレーし、続けて、ヒドロキシプロピルセルロース26 gを溶解した水溶液433.3 gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末全量を、20号篩を通し整粒末とした。得られた整粒末928.8 gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース86.4 gおよびステアリン酸マグネシウム10.8 gをポリエチレン袋内で混合して、混合末とした。この混合末1026 gを打錠機（菊水製作所製）により打錠し、素錠を得た。 Example 2
Compound A (4.0 g), lactose (814.8 g), corn starch (114.0 g) and low-substituted hydroxypropylcellulose (72.0 g) were placed in a fluidized granulator (Paurec), preheated and mixed to dissolve disodium hydrogen phosphate (1.2 g). 120.0 g of an aqueous solution was sprayed, and 433.3 g of an aqueous solution in which 26 g of hydroxypropylcellulose was dissolved was sprayed to obtain a granulated powder. The total amount of the granulated powder obtained was passed through No. 20 sieve to obtain a sized powder. The obtained granulated powder (928.8 g), low-substituted hydroxypropylcellulose (86.4 g) and magnesium stearate (10.8 g) were mixed in a polyethylene bag to obtain a mixed powder. This mixed powder 1026 g was tableted with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain an uncoated tablet.

実施例３
化合物A 4.0 g、D-マンニトール 928.8 gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 72.0 gを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、リン酸水素2ナトリウム 1.2 gを溶解した水溶液120.0 gをスプレーし、続けて、ヒドロキシプロピルセルロース26 gを溶解した水溶液433.3 gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末全量を、20号篩を通し整粒末とした。得られた整粒末928.8 gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース86.4 gおよびステアリン酸マグネシウム10.8 gをポリエチレン袋内で混合して、混合末とした。この混合末1026 gを打錠機（菊水製作所製）により打錠し、素錠を得た。 Example 3
Compound A 4.0 g, D-mannitol 928.8 g and low-substituted hydroxypropylcellulose 72.0 g were placed in a fluidized granulator (Paurec), preheated and mixed, and 120.0 g of an aqueous solution in which 1.2 g of disodium hydrogen phosphate was dissolved. Was sprayed, and 433.3 g of an aqueous solution in which 26 g of hydroxypropylcellulose was dissolved was sprayed to obtain a granulated powder. The total amount of the granulated powder obtained was passed through No. 20 sieve to obtain a sized powder. The obtained granulated powder (928.8 g), low-substituted hydroxypropylcellulose (86.4 g) and magnesium stearate (10.8 g) were mixed in a polyethylene bag to obtain a mixed powder. This mixed powder 1026 g was tableted with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain an uncoated tablet.

参考例１
精製水1260 gに、酸化チタン42 g、三二酸化鉄2.52 gを分散させ、精製水2520 gにヒドロキシプロピルメチルセルロース2910（TC-5、信越化学工業（株））312.48 gおよびマクロゴール6000 63 gを溶解し、それらを混合して、被覆剤を製した。 Reference example 1
Disperse 42 g of titanium oxide and 2.52 g of iron sesquioxide in 1260 g of purified water, and add 312.48 g of hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and Macrogol 6000 63 g to 2520 g of purified water. Dissolved and mixed them to make a coating.

実施例４
化合物A 18 g、D-マンニトール 4185 gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース324 gを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース117 gを溶解した水溶液1950 gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末4386 gをパワーミル（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。得られた整粒末4128.0 gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース384 gおよびステアリン酸マグネシウム48 gをタンブラー混合機（昭和化学機械工作所製）を用いて混合末とした。この混合末3990 gを打錠機（菊水製作所製）により打錠し、素錠を得た。 Example 4
Compound A (18 g), D-mannitol (4185 g) and low-substituted hydroxypropylcellulose (324 g) are placed in a fluidized granulator (Paulec), preheated and mixed to spray 1950 g of an aqueous solution in which hydroxypropylcellulose (117 g) is dissolved. Thus, a granulated powder was obtained. The obtained granulated powder 4386 g was used as a sized powder using a power mill (manufactured by Showa Chemical Machinery Co., Ltd.). 4128.0 g of the obtained sized powder, 384 g of low-substituted hydroxypropylcellulose and 48 g of magnesium stearate were mixed into a powder using a tumbler mixer (manufactured by Showa Chemical Machinery Co., Ltd.). This mixed powder 3990 g was tableted with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain an uncoated tablet.

実施例５
化合物A 1800 g、D-マンニトール 2403 gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース324 gを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース117 gを溶解した水溶液1950 gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末4386 gをパワーミル（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒末とした。得られた整粒末4128.0 gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース384 gおよびステアリン酸マグネシウム48 gをタンブラー混合機（昭和化学機械工作所製）を用いて混合末とした。この混合末3990 gを打錠機（菊水製作所製）により打錠し、素錠を得た。 Example 5
1800 g of Compound A, 2403 g of D-mannitol and 324 g of low-substituted hydroxypropylcellulose are put into a fluidized granulator (Paurec), preheated and mixed, and 1950 g of an aqueous solution in which 117 g of hydroxypropylcellulose is dissolved is sprayed. Thus, a granulated powder was obtained. The obtained granulated powder 4386 g was used as a sized powder using a power mill (manufactured by Showa Chemical Machinery Co., Ltd.). 4128.0 g of the obtained sized powder, 384 g of low-substituted hydroxypropylcellulose and 48 g of magnesium stearate were mixed into a powder using a tumbler mixer (manufactured by Showa Chemical Machinery Co., Ltd.). This mixed powder 3990 g was tableted with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain an uncoated tablet.

実施例６
実施例４で得られた裸錠に、フィルムコーティング機（フロイント社製）中で、参考例１で得られた被覆剤を噴霧し、1錠当たり14mgの被覆を行い、フィルムコーティング錠を得た。 Example 6
The uncoated tablet obtained in Example 4 was sprayed with the coating agent obtained in Reference Example 1 in a film coating machine (Freund Corporation) to coat 14 mg per tablet to obtain film-coated tablets. .

実施例７
実施例５で得られた裸錠に、フィルムコーティング機（フロイント社製）中で、参考例１で得られた被覆剤を噴霧し、1錠当たり14mgの被覆を行い、フィルムコーティング錠を得た。 Example 7
The uncoated tablet obtained in Example 5 was sprayed with the coating agent obtained in Reference Example 1 in a film coating machine (Freund Corporation) to coat 14 mg per tablet to obtain film-coated tablets. .

実施例８
化合物A 30 g、D-マンニトール246 gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース21.6 gを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース12 gを溶解した水溶液200 gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末全量を20号篩を通し整粒末とした。得られた整粒末258 gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース24 gおよびステアリン酸マグネシウム3 gをポリエチレン袋内で混合して、混合末とした。この混合末25 gを打錠機（菊水製作所製）により打錠し、素錠を得た。 Example 8
30 g of Compound A, 246 g of D-mannitol and 21.6 g of low-substituted hydroxypropylcellulose are placed in a fluidized granulation dryer (Paulec), preheated and mixed, and then sprayed with 200 g of an aqueous solution in which 12 g of hydroxypropylcellulose is dissolved. Thus, a granulated powder was obtained. The total amount of the resulting granulated powder was passed through a No. 20 sieve to obtain a sized powder. The obtained sized powder (258 g), low substituted hydroxypropylcellulose (24 g) and magnesium stearate (3 g) were mixed in a polyethylene bag to obtain a mixed powder. 25 g of this mixed powder was tableted with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain an uncoated tablet.

実施例９
化合物A 30 g、D-マンニトール234 gおよび結晶セルロース33.6 gを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース12 gを溶解した水溶液200 gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末全量を20号篩を通し整粒末とした。得られた整粒末258 gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース24 gおよびステアリン酸マグネシウム3 gをポリエチレン袋内で混合して、混合末とした。この混合末285 gを打錠機（菊水製作所製）により打錠し、素錠を得た。 Example 9
30 g of Compound A, 234 g of D-mannitol and 33.6 g of crystalline cellulose are placed in a fluidized granulator / dryer (Paulec), preheated and mixed, and 200 g of an aqueous solution in which 12 g of hydroxypropylcellulose is dissolved is sprayed. Grain powder was obtained. The total amount of the resulting granulated powder was passed through a No. 20 sieve to obtain a sized powder. The obtained sized powder (258 g), low substituted hydroxypropylcellulose (24 g) and magnesium stearate (3 g) were mixed in a polyethylene bag to obtain a mixed powder. This mixed powder 285 g was tableted with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain a plain tablet.

実施例１０
化合物A 120 g、D-マンニトール156 gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース21.6 gを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース12 gを溶解した水溶液200 gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末全量を20号篩を通し整粒末とした。得られた整粒末258 gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース24 gおよびステアリン酸マグネシウム3 gをポリエチレン袋内で混合して、混合末とした。この混合末285 gを打錠機（菊水製作所製）により打錠し、素錠を得た。 Example 10
Compound A (120 g), D-mannitol (156 g) and low-substituted hydroxypropylcellulose (21.6 g) are put into a fluidized granulator (Paurec), preheated and mixed, and then sprayed with 200 g of an aqueous solution in which 12 g of hydroxypropylcellulose is dissolved. Thus, a granulated powder was obtained. The total amount of the resulting granulated powder was passed through a No. 20 sieve to obtain a sized powder. The obtained sized powder (258 g), low substituted hydroxypropylcellulose (24 g) and magnesium stearate (3 g) were mixed in a polyethylene bag to obtain a mixed powder. This mixed powder 285 g was tableted with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain a plain tablet.

実施例１１
化合物A 120 g、D-マンニトール144 gおよび結晶セルロース33.6 gを流動造粒乾燥機（パウレック社製）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース12 gを溶解した水溶液200 gをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末全量を20号篩を通し整粒末とした。得られた整粒末258 gと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース24 gおよびステアリン酸マグネシウム3 gをポリエチレン袋内で混合して、混合末とした。この混合末285 gを打錠機（菊水製作所製）により打錠し、素錠を得た。 Example 11
Compound A (120 g), D-mannitol (144 g) and crystalline cellulose (33.6 g) were placed in a fluidized granulator (Paurec), preheated and mixed, and sprayed with 200 g of an aqueous solution in which 12 g of hydroxypropylcellulose was dissolved. Grain powder was obtained. The total amount of the resulting granulated powder was passed through a No. 20 sieve to obtain a sized powder. The obtained sized powder (258 g), low substituted hydroxypropylcellulose (24 g) and magnesium stearate (3 g) were mixed in a polyethylene bag to obtain a mixed powder. This mixed powder 285 g was tableted with a tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho) to obtain a plain tablet.

参考例２
精製水600 gに酸化チタン14 g、三二酸化鉄0.84 gを分散させ、精製水660 gにヒドロキシプロピルメチルセルロース2910（TC-5、信越化学工業（株））104.2 gおよびマクロゴール6000 21 gを溶解し、それらを混合して、被覆剤を製した。 Reference example 2
Disperse 14 g of titanium oxide and 0.84 g of iron sesquioxide in 600 g of purified water, dissolve 104.2 g of hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and 21 g of Macrogol 6000 in 660 g of purified water. And mixing them to make a coating.

実施例１２
実施例８で得られた裸錠に、フィルムコーティング機（フロイント社製）中で、参考例２で得られた被覆剤を噴霧し、1錠当たり14 mgの被覆を行い、フィルムコーティング錠を得た Example 12
The coated tablet obtained in Reference Example 2 is sprayed on the plain tablet obtained in Example 8 in a film coating machine (Freund Corporation) to coat 14 mg per tablet to obtain a film-coated tablet. The

実施例１３
実施例９で得られた裸錠に、フィルムコーティング機（フロイント社製）中で、参考例２で得られた被覆剤を噴霧し、1錠当たり14 mgの被覆を行い、フィルムコーティング錠を得た。 Example 13
The uncoated tablet obtained in Example 9 is sprayed with the coating agent obtained in Reference Example 2 in a film coating machine (Freund Corporation) to coat 14 mg per tablet to obtain film-coated tablets. It was.

実施例１４
実施例１０で得られた裸錠に、フィルムコーティング機（フロイント社製）中で、参考例２で得られた被覆剤を噴霧し、1錠当たり14 mgの被覆を行い、フィルムコーティング錠を得た。 Example 14
The uncoated tablet obtained in Example 10 is sprayed with the coating agent obtained in Reference Example 2 in a film coating machine (Freund Corporation) to coat 14 mg per tablet to obtain film-coated tablets. It was.

実施例１５
実施例１１で得られた裸錠に、フィルムコーティング機（フロイント社製）中で、参考例２で得られた被覆剤を噴霧し、1錠当たり14 mgの被覆を行い、フィルムコーティング錠を得た。 Example 15
The uncoated tablet obtained in Example 11 is sprayed with the coating agent obtained in Reference Example 2 in a film coating machine (Freund Corporation) to coat 14 mg per tablet to obtain film-coated tablets. It was.

試験例１
実施例１で製造したD-マンニトールを主たる賦形剤とした1 mg製剤及び比較例で製造した乳糖・トウモロコシデンプンを主たる賦形剤とした1 mg製剤をガラス瓶に入れ、開栓状態で40℃/75%RH、約1ヵ月間保存した後、類縁物質量及び光学異性体量（エナンチオマー）を液体クロマトグラフィーで測定し、イニシャルから変化及び両製剤の安定性の比較を行った。その結果、〔表１〕に示すように、D-マンニトールを主たる賦形剤とした製剤とすることで、酸性雰囲気下の分解に起因する脱水体の生成及びエナンチオマーの増加が顕著な比較例に対して、それらの増加を顕著に抑制した。また、それら以外の分解を示すその他の類縁物質（合計）でも顕著に抑制した。 Test example 1
A 1 mg preparation containing D-mannitol as a main excipient produced in Example 1 and a 1 mg preparation containing lactose / corn starch as a main excipient produced in Comparative Example were placed in a glass bottle and opened at 40 ° C. After storing at / 75% RH for about 1 month, the amount of related substances and the amount of optical isomers (enantiomers) were measured by liquid chromatography, and the changes from the initial and the stability of both preparations were compared. As a result, as shown in [Table 1], by using D-mannitol as a main excipient, a comparative example in which the formation of dehydrated bodies and the increase in enantiomers due to decomposition in an acidic atmosphere is remarkable. In contrast, the increase was remarkably suppressed. In addition, other related substances (total) showing decomposition other than those were also markedly suppressed.

Figure 0004745616
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試験例２
実施例２で製造したpH調整剤を添加した乳糖・トウモロコシデンプンを主たる賦形剤とした1 mg製剤をガラス瓶に入れ、開栓状態で40℃/75%RH、2ヵ月間保存した後、類縁物質量及び光学異性体量を測定し、イニシャルからの類縁物質量または光学異性体量の変化を評価した。比較例で製造した乳糖・トウモロコシデンプンを主たる賦形剤とした1 mg製剤の4週間保存後の結果と比較すると〔表２〕に示すように、製剤中にpH調整剤を配合することによって、酸性雰囲気下の分解に起因する脱水体の生成及びエナンチオマーの増加が顕著な比較例に対して、それらの増加を顕著に抑制した。また、それら以外の分解を示すその他の類縁物質（合計）でも抑制した。 Test example 2
A 1 mg formulation with lactose and corn starch as the main excipient added with the pH adjuster produced in Example 2 was placed in a glass bottle and stored at 40 ° C / 75% RH for 2 months in an open state. The amount of substance and the amount of optical isomer were measured, and the change in the amount of related substance or optical isomer from the initial was evaluated. When compared with the results after storage for 4 weeks of the 1 mg preparation using lactose / corn starch as the main excipient produced in the comparative example, as shown in [Table 2], by blending a pH adjuster in the preparation, Compared with the comparative examples in which the formation of dehydrated bodies and the increase in enantiomers due to the decomposition in an acidic atmosphere were remarkable, the increase was remarkably suppressed. In addition, other related substances (total) showing decomposition other than those were also suppressed.

Figure 0004745616
Figure 0004745616

試験例３
実施例３で製造したpH調整剤を添加したD-マンニトールを主たる賦形剤とした1 mg製剤をガラス瓶に入れ、開栓状態で40℃/75%RH、2ヵ月間保存した後、類縁物質量及び光学異性体量を測定し、イニシャルからの類縁物質量または光学異性体量の変化を評価した。比較例で製造した乳糖・トウモロコシデンプンを主たる賦形剤とした1 mg製剤の4週間保存後の結果と比較すると〔表３〕に示すように、D-マンニトールを主たる賦形剤とした製剤とし、さらに製剤中にpH調整剤を配合することによって、酸性雰囲気下の分解に起因する脱水体の生成及びエナンチオマーの増加が顕著な比較例に対して、それらの増加を顕著に抑制した。また、それら以外の分解を示すその他の類縁物質（合計）でも抑制した。 Test example 3
A 1 mg preparation containing D-mannitol added as a main excipient with the pH adjuster produced in Example 3 was put in a glass bottle and stored at 40 ° C./75% RH for 2 months in an open state. The amount of the optical isomer and the amount of the optical isomer were measured, and the change in the amount of the related substance or the optical isomer from the initial was evaluated. Compared with the results after 4 weeks storage of the 1 mg formulation with lactose / corn starch as the main excipient produced in Comparative Example, as shown in [Table 3], the formulation with D-mannitol as the main excipient Furthermore, by adding a pH adjuster to the preparation, the increase was remarkably suppressed as compared with the comparative example in which the formation of dehydrated bodies and the increase in enantiomer due to the decomposition in an acidic atmosphere were remarkable. In addition, other related substances (total) showing decomposition other than those were also suppressed.

Figure 0004745616
Figure 0004745616

試験例４
実施例６で製造したD-マンニトールを主たる賦形剤とした1 mg製剤及び実施例７で製造したD-マンニトールを主たる賦形剤とした100 mg製剤をガラス瓶に入れ、キャップをし、密栓状態でそれぞれ40℃、2ヶ月保存した後に、含量及び類縁物質を測定した。その結果、〔表４〕に示すように保存後の含量及び類縁物質の変化はほとんどなく安定であることが確認された。 Test example 4
A 1 mg formulation containing D-mannitol as the main excipient produced in Example 6 and a 100 mg formulation containing D-mannitol as the main excipient produced in Example 7 were placed in a glass bottle, capped, and sealed The contents and related substances were measured after storage at 40 ° C for 2 months. As a result, as shown in [Table 4], it was confirmed that the content and related substances after storage were almost unchanged and stable.

Figure 0004745616
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本発明によって、酸性条件下において光学活性部位の光学転移や光学活性部位の水酸基の脱離を伴う脱水反応（脱水体の生成）などにより、類縁物質の生成や増加を引き起こす構造を有する生理活性を有する化合物を含有する医薬組成物を安定化する方法及び安定化された医薬を得ることができる。
According to the present invention, a physiological activity having a structure that causes generation or increase of a related substance by an optical transition of an optically active site under an acidic condition or a dehydration reaction accompanied by elimination of a hydroxyl group of the optically active site (generation of a dehydrated body). A method for stabilizing a pharmaceutical composition containing a compound having a compound and a stabilized medicament can be obtained.

Claims (8)

6-(7(S)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-メチル-2-ナフタミドもしくはその塩と、マンニトールとを含有する安定化された医薬固形組成物。 Contains 6- (7 (S) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -N-methyl-2-naphthamide or a salt thereof and mannitol Stabilized pharmaceutical solid composition. さらにpH調整剤を含有する請求項１記載の医薬固形組成物。 The pharmaceutical solid composition according to claim 1, further comprising a pH adjuster. 医薬固形組成物のpHを6.0-10.5に制御する量のpH調整剤を含有する請求項２記載の医薬固形組成物。 Claim 2 The pharmaceutical solid composition according pH of an amount of the pH adjusting agent to control the 6.0-10.5 pharmaceutical solid composition. 医薬固形組成物のpHを6.0-9.5に制御する量のpH調整剤を含有する請求項２記載の医薬固形組成物。 Claim 2 The pharmaceutical solid composition according pH of an amount of the pH adjusting agent to control the 6.0-9.5 pharmaceutical solid composition. 6-(7(S)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-メチル-2-ナフタミドもしくはその塩に、マンニトールを添加する、6-(7(S)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-メチル-2-ナフタミドもしくはその塩の安定化方法。   Mannitol is added to 6- (7 (S) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -N-methyl-2-naphthamide or a salt thereof; A method for stabilizing 6- (7 (S) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -N-methyl-2-naphthamide or a salt thereof. さらにpH調整剤を添加する請求項５記載の安定化方法。 The stabilization method according to claim 5 , further comprising adding a pH adjusting agent. 6-(7(S)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-メチル-2-ナフタミドもしくはその塩を含有する医薬固形組成物のpHを6.0-10.5に制御する、請求項６記載の安定化方法。 Pharmaceutical solid composition containing 6- (7 (S) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -N-methyl-2-naphthamide or a salt thereof The stabilization method according to claim 6 , wherein the pH is controlled to 6.0-10.5. 6-(7(S)-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-7-イル)-N-メチル-2-ナフタミドもしくはその塩を含有する医薬固形組成物のpHを6.0-9.5に制御する、請求項６記載の安定化方法。 Pharmaceutical solid composition containing 6- (7 (S) -hydroxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-7-yl) -N-methyl-2-naphthamide or a salt thereof The stabilization method according to claim 6 , wherein the pH is controlled to 6.0-9.5.
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