JP4715515B2 - Drugs containing (2R) -2-propyloctanoic acid as an active ingredient - Google Patents

Description

  The present invention relates to a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof useful as a therapeutic agent for neurodegenerative diseases including cerebral infarction and a method for producing the same.

In general, stroke patients often fall over due to causes such as cerebral infarction or cerebral hemorrhage and are brought into a hospital. Such stroke patients are forced to receive treatment without being conscious. Therefore, it is desirable that the drug administered for the treatment of these diseases be a parenterally administrable preparation such as an injection. In particular, an injection for intravenous administration is desirable with the expectation of rapid onset of effects. In fact, radicut (edaravone) and t-PA used as therapeutic agents for cerebral infarction are both injections for intravenous administration.
On the other hand, pharmaceuticals are subjected to a long-term stability test for several months in the development stage, and it is a well-known fact that stability is most important. In general, chemicals are solids rather than liquids, and higher concentrations are more stable than lower concentrations, so that even drugs that are to be administered to patients in dilute solutions are more stable. Many pharmaceutical products are supplied in a state and can be administered to a patient for the first time by undergoing an operation of dissolution or dilution at the time of use by medical personnel such as doctors and nurses. In particular, injectables can be stored for a longer period of time by supplying them in the form of high-concentration liquids such as concentrated injections and concentrated injections, or in the solid state such as lyophilized preparations. It can be made more stable.
On the other hand, as an injection containing (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof useful as a therapeutic or preventive agent for various cranial nerve diseases including stroke, for example, the following injections have been reported.
A pentanoic acid derivative useful as a brain function improving agent includes at least one inert aqueous diluent (distilled water for injection, physiological saline, etc.) or an inert nonaqueous diluent (propylene glycol) as an injection. , Polyethylene glycol and the like) (see, for example, European Patent No. 0632008, European Patent Publication No. 1174131). In these publications, it is further described that the injection may contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents.
However, to date, there is no specific disclosure of an injection containing (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof, and (2R) -2-propyloctanoic acid or There are no reports on drugs containing such salts in high concentrations.

（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の塩は、薬学的に許容される塩が好ましい。薬学的に許容される塩は、毒性の無い、水溶性のものが好ましい。
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の適当な塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性天然アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩としては、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等）、アンモニウム塩（例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）等が好ましい。
有機塩基との塩としては、例えば、アルキルアミン（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン等）、複素環式アミン（例えば、ピリジン、ピコリン、ピペリジン等）、アルカノールアミン（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等）、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等との塩が好ましい。
塩基性天然アミノ酸との塩は、天然に存在し、精製することが可能な塩基性アミノ酸との塩であれば特に限定されないが、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン、ヒスチジン等との塩が好ましい。これらの塩のうち好ましいのは、例えば、アルカリ金属塩または塩基性天然アミノ酸塩等であり、とりわけナトリウム塩が好ましい。
本発明において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩は、実質的に純粋で単一な物質であるものに限定されず、医薬品原薬として許容される範囲であれば不純物（例えば、製造工程に由来する副生成物、溶媒、原料等、または分解物等）を含有していてもよい。医薬品原薬として許容される不純物の含有量は、その含有される不純物によって異なるが、例えば、重金属は約２０ｐｐｍ以下、光学異性体であるＳ体は約１．４９質量％以下、残留溶媒である２−プロパノールやヘプタンは合計約５０００ｐｐｍ以下、水分は約０．２質量％以下であることが好ましい。
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩は、それ自体公知の方法、例えば、欧州特許第０６３２００８号明細書、国際公開第９９／５８５１３号パンフレット、国際公開第００／４８９８２号パンフレット、特許第３０３２４４７号明細書、特許第３０８４３４５号明細書等に記載された方法に従って、またはそれらの方法を適宜組み合わせることにより製造することができる。
例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸のアルカリ金属塩または塩基性天然アミノ酸塩は、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）またはエーテル系溶媒（例えば、ジオキサン等）中、水の存在下または非存在下、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と当量のアルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）または当量の塩基性天然アミノ酸（例えば、アルギニン、リジン等）を混合し、０〜４０℃で反応させることにより製造することができる。
反応の生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。また所望によって、凍結乾燥等の処理に付してもよい。
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸をこれらの塩に変換することにより、水に対する溶解性を向上させることができる。
本発明の薬剤は、用時に溶解液および／または希釈液等を用いることで、患者に投与可能な注射剤を調製することが可能な注射剤前駆体を意味する。
本発明の薬剤は、その形状は限定されない。すなわち、本発明の薬剤は、一般に濃厚注射剤や濃縮注射剤と呼ばれるような液体の薬剤であってもよく、凍結乾燥製剤のような固体の薬剤であってもよい。また、ゲル状の態様を示す半固体の薬剤であってもよい。
液体の薬剤である場合は、直接希釈液を用いて注射剤を調製することができ、固体または半固体の薬剤である場合には、溶解液を用いて、一旦高濃度の液体とした後に、希釈液を用いて注射剤を調製することができる。固体または半固体の薬剤を直接注射剤にすることもできるが、均一に溶解、分散させることが困難である場合もある。
従って、本発明の薬剤は、液体であることが好ましく、特に水性の薬剤、すなわち、媒体が実質的に水である薬剤が好ましい。とりわけ、ｐＨが約７．０以上（例えば、約７．０〜約１２．０が好ましく、特に約８．４〜約９．０が好ましい。）を示す水性の薬剤が好適である。また、固体の薬剤や半固体の薬剤の場合、溶解液を用いて高濃度の液体を調製した際に、ｐＨが約７．０以上（例えば、約７．０〜約１２．０が好ましく、特に約８．４〜約９．０が好ましい。）を示す薬剤が好適である。
本明細書中、注射剤は、患者に直接、非経口的に投与することが可能な液体の注射用組成物であればよく、従って、本発明の薬剤を用いて調製した注射剤は、例えば、水性注射剤、非水性注射剤、懸濁性注射剤、乳濁性注射剤、輸液製剤等の形態であってもよい。また、調製された注射剤は、筋肉内、皮内、皮下、静脈内、動脈内、腹腔内、脊髄腔内等の組織に適用可能である。
本発明の薬剤は、有効成分である（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩と共に塩基性金属イオンを含有することを特徴とする。
本明細書中、塩基性金属イオンとは、水溶液中において金属化合物によって供給される金属イオン、好ましくは、水溶液中において塩基性を示す金属化合物によって供給される金属イオンを意味する。塩基性金属イオンは、本発明の薬剤が液体である場合には金属イオンとして存在し、本発明の薬剤が固体や半固体である場合には潜在的な金属イオンとして存在する。
ここで、潜在的な金属イオンとは、例えば、水を添加する等の操作により、イオンを形成しうる状態（例えば、水溶液等）にすることにより金属イオンとなる金属化合物中の金属を意味する。
塩基性金属イオンの供給源となる金属化合物は特に限定されないが、例えば、弱酸の金属塩、金属水酸化物等が挙げられる。
弱酸の金属塩を構成する弱酸は、有機酸、無機酸を問わず用いることができ、また、多価の酸であってもよい。このような弱酸としては、例えば、リン酸、炭酸、ホウ酸、亜硫酸、有機スルホン酸、Ｃ２〜６有機カルボン酸（例えば、１〜３価のＣ２〜６有機カルボン酸、すなわち、炭素数２〜６の脂肪族モノカルボン酸、ジカルボン酸またはトリカルボン酸等）、またはその他の有機酸等が挙げられる。本発明における弱酸の金属塩としては、例えば、これらの弱酸が、一価のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム等）と塩を形成したもの等が挙げられる。
一価のアルカリ金属としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム等が好ましく、ナトリウムまたはカリウムがより好ましい。特に好ましいのは、ナトリウムである。
本発明における弱酸の金属塩としては、例えば、リン酸の金属塩：好ましくは、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸二水素一ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸一水素二カリウム、リン酸二水素一カリウム、リン酸三カリウム等；炭酸の金属塩：好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等；ホウ酸の金属塩：好ましくは、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等；亜硫酸の金属塩：好ましくは、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸水素カリウム等；有機スルホン酸の金属塩：好ましくは、カンファースルホン酸ナトリウム、メタンスルホン酸ナトリウム、エタンスルホン酸ナトリウム、トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム、トルエンスルホン酸ナトリウム、ナフタレンスルホン酸ナトリウム、２−ヒドロキシエタンスルホン酸ナトリウム、アミノエチルスルホン酸ナトリウム、カンファースルホン酸カリウム、メタンスルホン酸カリウム、エタンスルホン酸カリウム、トリフルオロメタンスルホン酸カリウム、トルエンスルホン酸カリウム、ナフタレンスルホン酸カリウム、２−ヒドロキシエタンスルホン酸カリウム、アミノエチルスルホン酸カリウム等；Ｃ２〜６有機カルボン酸の金属塩：好ましくは、酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、吉草酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、マレイン酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム、アミノ酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン酸カリウム、吉草酸カリウム、シュウ酸カリウム、アスコルビン酸カリウム、乳酸カリウム、コハク酸カリウム、クエン酸カリウム、クエン酸二カリウム、リンゴ酸カリウム、酒石酸カリウム、マレイン酸カリウム、フマル酸カリウム、アミノ酢酸カリウム等が挙げられる。
また、これら以外にも、例えば、アスパラギン酸ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、アセチルトリプトファンナトリウム、カプリル酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム、チオ硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、メタンスルホ安息香酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、アスパラギン酸カリウム、グルタミン酸カリウム、アセチルトリプトファンカリウム、カプリル酸カリウム、グルコン酸カリウム、サリチル酸カリウム、ジエチレントリアミン五酢酸カリウム、チオグリコール酸カリウム、チオシアン酸ナトリウム、チオ硫酸カリウム、デオキシコール酸カリウム、メタンスルホ安息香酸カリウム、安息香酸カリウム、ピロリン酸カリウム等も用いることができる。
本発明における弱酸の金属塩として、好ましくは、例えば、リン酸の金属塩、炭酸の金属塩、または亜硫酸の金属塩等である。特に、リン酸の金属塩（例えば、リン酸三ナトリウム、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸二水素一ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸一水素二カリウム、リン酸二水素一カリウム等）が好ましく、とりわけリン酸三ナトリウムまたはリン酸一水素二ナトリウムが好ましい。
これらの弱酸の金属塩は、無水物としてだけではなく、水和物等の溶媒和物の形（例えば、リン酸の金属塩、特にリン酸のナトリウム塩であれば、リン酸三ナトリウム・１２水和物、リン酸二水素一ナトリウム・２水和物、リン酸一水素二ナトリウム・１２水和物等）で本発明の薬剤に添加することもできる。
これらの弱酸の金属塩は、溶液の状態、または固体の状態で配合される。
また、これらの弱酸の金属塩は、所望によって、２以上の成分を組み合わせて用いてもよい。
これらの弱酸の金属塩のうち、好ましくは、ｐＫａが塩基性にある金属塩である。多価の弱酸の金属塩の場合は、複数のｐＫａのうち、一以上のｐＫａが塩基性にある金属塩が好ましい。
本明細書中、金属水酸化物としては、例えば、前記一価のアルカリ金属の水酸化物等が挙げられる。具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化フランシウム等が挙げられるが、中でも、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が好ましく、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムがより好ましい。特に好ましいのは、水酸化ナトリウムである。
これらの金属水酸化物は、溶液の状態、または固体の状態で配合される。
また、これらの金属水酸化物は、所望によって、２以上の成分を組み合わせて用いてもよい。
本発明の薬剤において、塩基性金属イオンの供給源として添加する弱酸の金属塩は、緩衝剤として、また溶解剤としても機能する。これらの弱酸の金属塩が、薬剤中で、さらには注射剤中で解離し、また、金属水酸化物や（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩と相互作用することによって、ｐＨの変動に耐性がある本発明の薬剤を調製することが可能となる。
具体的には、例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とリン酸三ナトリウムを含有する水性の薬剤の場合、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、リン酸三ナトリウムによって供与されるナトリウムイオンによって、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸・ナトリウム塩となり、水に溶解する。また、リン酸三ナトリウムは、水溶液中でナトリウムイオンを放出することにより、リン酸一水素二ナトリウムに、さらにはリン酸二水素一ナトリウムになる。これらの物質が、水性の薬剤中、すなわち、水溶液中で共存し、平衡化することによって、本発明の薬剤は緩衝能を有するに至る。
また、もう一つの具体的な例としては、例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とリン酸一水素二ナトリウム、および水酸化ナトリウムを含有する水性の薬剤の場合、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、水酸化ナトリウムおよび／またはリン酸一水素二ナトリウムによって供与されるナトリウムイオンによって、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸・ナトリウム塩となり、水に溶解する。水酸化ナトリウムおよび／またはリン酸一水素二ナトリウムは、水溶液中、ナトリウムイオンの授受を行うことにより、前記のリン酸三ナトリウムを添加した状態、すなわち、リン酸一水素二ナトリウムとリン酸二水素一ナトリウムが水溶液中で共存する状態、またはこれに近い状態となって平衡化し、緩衝能を発現するに至る。
このように、本発明の薬剤においては、弱酸の金属塩は、金属水酸化物や、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩と相互作用し、リン酸第一塩−リン酸第二塩系緩衝剤、または炭酸−炭酸水素塩系緩衝剤を添加した場合と同様の効果を発現し、本発明の薬剤は緩衝能を有することができる。
本発明の薬剤において、塩基性金属イオンの供給源として添加する金属水酸化物は、溶解剤として、またはｐＨ調節剤としても機能する。すなわち、ｐＨを調節するために、または、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を溶解させるために、これらの金属水酸化物を用いてもよい。
前記したように、本発明の薬剤は、液体でもよく、また固体や、さらには半固体でもよいが、例えば、液体、特に水性の薬剤である場合には、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を高濃度で溶解させるためにこれらの金属水酸化物を用いることができる。
また、固体や半固体の薬剤である場合にも、任意の溶解液（好ましくは、水（例えば、注射用水等）等）を用いて高濃度の液体を調製したときに、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩が溶解するように、これらの金属水酸化物を添加しておくことができる。
これらの金属水酸化物の添加が必要な場合としては、例えば、本発明の薬剤において、前記の弱酸の金属塩が不足するか、または前記の弱酸の金属塩のみでは好ましいｐＨ（ｐＨ７．０以上、より好ましくはｐＨ７．０〜１２．０、特に好ましくは、ｐＨ８．４〜Ｈ９．０）に達しない場合において、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩が溶解しない場合等が挙げられる。このような場合、前記の弱酸の金属塩を好ましい範囲内で任意に増量するか、または、金属水酸化物を添加することにより（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を溶解させることができる。
本発明の薬剤における前記金属化合物（弱酸の金属塩、金属水酸化物等）の含有量は、特に限定されないが、前記金属化合物によって供給される塩基性金属イオンが、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩１当量に対し、約１〜約５当量、より好ましくは、約１．２〜約３．５当量であることが好ましい。
本発明の薬剤において、塩基性金属イオンの供給源としては、前記金属化合物、すなわち弱酸の金属塩や金属水酸化物が単独で、または組み合わせて用いられるが、少なくとも一種の弱酸の金属塩を用いることが好ましい。
金属水酸化物のみを塩基性金属イオンの供給源として用いた場合、例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸１当量に対し、約１当量（例えば、０．９５当量等）の水酸化ナトリウムを用いた場合、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を水（例えば、注射用水等）に溶解することは可能であるが、得られる溶液はｐＨが高く、また、本発明の効果の一つである、ｐＨの変動に対する耐性を得ることができない場合がある。
また、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の塩、例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸・ナトリウム塩等を用いた場合、金属水酸化物を添加せずとも水に溶解することができる。
しかしながら、前記の例と同様、得られる溶液はｐＨが高く、また、本発明の効果の一つである、ｐＨの変動に対する耐性を得ることができない場合がある。従って、本発明の薬剤として好ましくは、弱酸の金属塩を少なくとも一種含有し、さらに金属水酸化物を含有していてもよい薬剤である。
本発明の薬剤の好適な例として、例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩１当量に対し、約１〜約５当量の塩基性金属イオンを含有する薬剤であって、該塩基性金属イオンの供給源として、リン酸の金属塩、炭酸の金属塩、および亜硫酸の金属塩から選択される少なくとも一種を含有し、さらに金属水酸化物を含有していてもよい、ｐＨが約８．４〜約９．０の薬剤等が例示できる。
ここで、リン酸の金属塩としては、例えば、リン酸三ナトリウム、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸二水素一ナトリウム、またはこれらの水和物等が、炭酸の金属塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、またはこれらの水和物等が、亜硫酸の金属塩としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、またはこれらの水和物等が好ましい。また、ナトリウムの代わりにカリウムを含むこれらの金属塩も好ましい。
さらに金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が好ましい。前記したように、これらの金属水酸化物は混合して使用してもよい。以下にこれらの好ましい各金属塩の含有量の範囲および金属水酸化物の含有量の範囲を、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩のモル数に対する質量で例示する。ただし、これらは、ナトリウムを含む化合物を用いた場合の例示であり、ナトリウムの代わりにカリウムを含む化合物を用いた場合は、その分子量に応じて適宜変更するものとする。（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩１モルに対する、リン酸、炭酸、または亜硫酸のナトリウム塩の含有量、すなわち、１〜５当量に相当するこれらの塩の含有量としては、例えば、（１）約５４．７〜約２７３．２ｇのリン酸三ナトリウム；（２）約７１．０〜約３５４．９ｇのリン酸一水素二ナトリウム；（３）約１２０．０〜約６００．０ｇのリン酸二水素一ナトリウム；（４）約５３．０〜約２６５．０ｇの炭酸ナトリウム；（５）約８４．０〜約４２０．０ｇの炭酸水素ナトリウム；（６）約５３．０〜約２６５．０ｇの亜硫酸ナトリウム；（７）約１０４．０〜約５２０．０ｇの亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。これらの含有量は、全て無溶媒和物（例えば、無水物等）としての質量である。
これらの成分を含む任意の溶媒和物（例えば、水和物等）を用いる場合には、その添加質量から溶媒（例えば、水等）に相当する質量を減じて、無溶媒和物の量として前記に示した範囲内となるものが好ましい。
水酸化ナトリウムおよび／または水酸化カリウムの添加の必要性については、前記のように判断することができる。前記の例では、例えば、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸二水素一ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、リン酸一水素二カリウム、リン酸二水素一カリウム、炭酸水素カリウム、亜硫酸水素カリウム等を用いる場合に水酸化ナトリウムおよび／または水酸化カリウムを添加することが好ましい。ただし、水酸化ナトリウムおよび／または水酸化カリウムを添加する場合は、塩基性金属イオンの総量が、好ましくは、１〜５当量となるように、また、緩衝能が損なわれないように、さらにｐＨが好ましい範囲から逸脱しないように注意しつつ、弱酸の金属塩の添加量を適宜調節することが好ましい。
水酸化ナトリウムおよび／または水酸化カリウムを添加する薬剤の好ましい例としては、例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を含有する薬剤の場合、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸約１当量に対し、約１当量に相当する水酸化ナトリウムおよび／または水酸化カリウムと、約１〜約４当量に相当する弱酸の金属塩、例えば、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸二水素一ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、リン酸一水素二カリウム、リン酸二水素一カリウム、炭酸水素カリウム、亜硫酸水素カリウム等を添加する薬剤等が挙げられる。
また、塩基性金属イオンを用いない方法として、前記の金属塩の代わりに、例えば、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等の一定量以上を添加することによっても同様の効果、すなわち、用時に溶解液および／または希釈液等を用いることにより、ｐＨの変動に耐性があり、かつ患者に投与可能なｐＨの注射剤を白濁することなく調製可能な、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を高濃度に含有する薬剤を提供することが可能である。ただし、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを用いた場合は、本発明の薬剤の滅菌操作として、後述する滅菌操作のうち、ろ過滅菌等の加熱を伴わない滅菌法を用いることが好ましい。
本発明の薬剤にはさらに、一般に注射剤に使用される添加剤を適宜配合してもよい。このような添加剤としては、例えば、７０ｖ／ｖ％Ｎ−ヒドロキシエチルラクタマイド水溶液、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、ＤＬ−メチオニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−リジン、Ｌ−グルタミン酸カリウム、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、Ｌ−シスチン、Ｌ−システイン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−メチオニン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、アスコルビン酸、アセチルトリプトファンナトリウム、アミノエチルスルホン酸、アミノ酢酸、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルファチオグリセリン、アルブミン、イノシトール、エタノール、エチル尿素、エチレンジアミン、エデト酸カルシウムナトリウム、エデト酸ナトリウム、オレイン酸、カプリル酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、キシリトール、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、グリセリン、グルコン酸カルシウム、グルコン酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウム、クレアチニン、クロロブタノール、ゲンチジン酸エタノールアミド、コハク酸、ゴマ油、コンドロイチン硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ジエタノールアミン、ジエチレントリアミン五酢酸、セスキオレイン酸ソルビタン、ゼラチン、ゼラチン加水分解物、ソルビタン脂肪酸エステル、ダイズ油、チオグリコール酸、チオグリコール酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ツバキ油、デキストラン４０、デキストラン７０、デスオキシコール酸ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒド、スルホキシレート、ニコチン酸アミド、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒマシ油、ピロ亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、フェノール、ブチルヒドロキシアニソール、ブドウ糖、プロピレングリコール、ヘパリンナトリウム、ベンジルアルコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリソルベート８０、マクロゴール４００、マクロゴール４０００、マルトース、メグルミン、メタンスルホ安息香酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．）、ラッカセイ油、リン酸、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、塩化アルミニウム、塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、塩化亜鉛溶液、塩化第一すず、塩化第二鉄、塩酸、塩酸アルギニン、塩酸システイン、塩酸リジン、果糖、乾燥アルミニウムゲル、乾燥亜硫酸ナトリウム、希塩酸、高度精製卵黄レシチン、酸化カルシウム、酸化亜鉛、酒石酸、臭化カルシウム、臭化ナトリウム、酢酸、酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸亜鉛、水酸化アルミニウム、精製ゼラチン、精製大豆レシチン、精製大豆油、精製白糖、精製卵黄レシチン、炭酸水素ナトリウム、注射用水、糖酸カルシウム、乳酸、乳酸エチル、乳酸ナトリウム液、乳糖、尿素、濃グリセリン、氷酢酸、無水エタノール、無水クエン酸、無水ピロリン酸ナトリウム、無水マレイン酸、無水塩化第一すず、無水酢酸ナトリウム、硫酸、硫酸アルミニウムカリウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム等が挙げられる。これらの添加剤は、一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
当業者にとっては容易なことであり、また、薬事日報社２０００年刊「医薬品添加物辞典」（日本医薬品添加剤協会編集）等にも記載されている様に、これらの添加剤は使用目的に応じて、例えば、安定化剤、界面活性剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、抗酸化剤、消泡剤、等張化剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、無痛化剤、溶解剤、溶解補助剤等として使い分けることが可能である。
また、これらの添加剤は、所望によって、２以上の成分を組み合わせ、添加することができる。
ここに例示した種々の添加剤には、塩基性金属イオンの供給源として機能するものも挙げられている。このような塩基性金属イオンの供給源として機能する添加剤を用いる場合においても、好ましくは、薬剤中の塩基性金属イオンの総量が、約１〜約５当量の範囲内にあることが好ましい。
本発明の薬剤は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩と、塩基性金属イオン（好ましくは、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩１当量に対し、約１〜約５当量の塩基性金属イオン）を含有する薬剤であればこれを全て包含する。
有効成分としての（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の含有量は限定されないが、液体の薬剤であれば１ｍＬあたり、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸量として、約２．５〜約１００ｍｇ等を含有することが好適である。特に、輸液等に希釈して注射剤を調製する使用法を考慮し、例えば、１ｍＬあたり、約２５〜約１００ｍｇ等を含有することが好ましく、１ｍＬあたり、約５０〜約１００ｍｇ等を含有することがより好ましく、１ｍＬあたり、約５０ｍｇを含有することが特に好ましい。また、固体の薬剤や半固体の薬剤であれば、バイアルやアンプル等の容器中、任意の溶解液（好ましくは、水（例えば、注射用水等）等）を用いて溶解し、溶液１ｍＬあたり、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を前記の量含有することが好適である。
本発明の薬剤が、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を高濃度（特に約２０ｍｇ／ｍＬ以上）に含有する水性の薬剤である場合、該薬剤は、ミセル水分散液の態様を示す。
ミセル水分散液とは、ミセル、すなわち、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩によって形成された会合体、または（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩と塩基性金属イオンが相互作用することによって形成された会合体が、媒体である水に均一に分散していることを表わし、その性状（例えば、流動性等）は通常の水溶液と格段に異なるものではない。本発明の薬剤は、ミセル水分散液の態様を示すことによって、水溶液と同等の操作性を保持しつつ、かつ（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を高濃度含有することが可能となる。ミセル水分散液であるか否かの判断は、ミセルの特性を利用した公知の方法、例えば、脂溶性色素法等によって行うことが可能である。
脂溶性色素法は、例えば、脂溶性色素（例えば、ＳｕｄａｎＩＩＩ、ピアシアノールクロライド、ローダミン６Ｇ等）溶液を被験溶液と混合し、一定時間経過後、遠心分離し、その上清の、用いた脂溶性色素に特有の吸光度を測定する方法である。この試験法により、上清に吸光度が得られれば、脂溶性色素がミセル中に存在することとなり、すなわち、ミセルが形成され、ミセル水分散液となっていることを判断することができる。また、このような試験によって、ミセル形成を起こす臨界濃度、すなわち、臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を特定することができる。
臨界ミセル濃度は、ミセルを形成する物質によっても異なり、共存するイオンやその濃度、イオン強度、さらには温度によっても異なるため、厳密に解されるべきではないが、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸１当量に対し、約１〜約５当量の塩基性ナトリウムを含有する水性薬剤の場合、その臨界ミセル濃度は、室温で約２０〜約２５ｍｇ／ｍＬの範囲にある。
本発明の薬剤は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を、前記の塩基性金属イオンの供給源と、さらに所望によって前記の添加剤と共に水（例えば、注射用水等）に溶解し、バイアルまたはアンプルに充填後、必要に応じて凍結乾燥することによって得ることができる。
これらの溶解はどのような順序で行ってもよい。例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を塩基性金属イオンの供給源である弱酸の金属塩の水溶液（例えば、リン酸三ナトリウム水溶液、リン酸一水素二ナトリウム水溶液、リン酸二水素一ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、亜硫酸ナトリウム水溶液、亜硫酸水素ナトリウム水溶液、リン酸三カリウム水溶液、リン酸一水素二カリウム水溶液、リン酸二水素一カリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、炭酸水素カリウム水溶液、亜硫酸カリウム水溶液、亜硫酸水素カリウム水溶液等）、またはさらに金属水酸化物の水溶液（例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等）等を混合した溶液等で溶解してもよいし、または各成分の固体を秤量、混合した後に、水に溶解してもよい。
また、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩に水を添加し、白濁した後でも必要量の弱酸の金属塩、所望によって金属水酸化物を添加することにより澄明な溶液を調製することできる。また、前述したように、本発明の薬剤において、前記の弱酸の金属塩は、溶液中において解離し、平衡化し、緩衝作用を発現する。
また、弱酸の金属塩または金属水酸化物に由来する一価のアルカリ金属イオンは、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸と反応し、塩を形成してその溶解に寄与してもよい。従って、本発明の薬剤は、調製に用いた成分、すなわち、原料と、溶液中で検出される成分が異なる場合がある。例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸とリン酸三ナトリウムのみを水に溶解し、調製した薬剤は、水溶液中では、例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸・ナトリウム塩、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸二水素一ナトリウム、リン酸三ナトリウム、および／またはこれらのイオン等を形成し、溶解し、平衡状態に達する。従って、本発明の薬剤は、これら平衡状態の溶液組成、または平衡状態の溶液組成を構成しうる成分を混合することによっても製造することができる。
凍結乾燥は、公知の方法によって行うことができる。一般的には、−２５℃以下の温度で凍結後、乾燥庫内真空度を約１３．３Ｐａ以下に保ちながら、棚温を２５〜４０℃に到達するまで昇温させつつ乾燥する方法が好ましい。
また、本発明の薬剤、特に半固体の薬剤は、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を、前記の塩基性金属イオンの供給源と、さらに所望によって前記の添加剤と共に、必要に応じて練合し、バイアルまたはアンプルに充填することによって得ることができる。このようにして得られる半固形状薬剤は、練合の有無、温度、塩基性金属イオンの供給源の添加量等の条件によって状態が異なるが、例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸約１当量に対し、約３当量の塩基性ナトリウムイオンの供給源を混合し、練合した場合、無色のゲル状薬剤の態様を示す。
これらの薬剤は通常、一般的な注射剤と同様の滅菌操作を行うことで、無菌性を保持した薬剤とすることができる。具体的には、例えば、各成分を前記の方法によって混合した後、例えば、アンプル、バイアル等の適当な容器に充填する前に、例えば、滅菌フィルターでろ過滅菌等の操作を行うか、または充填した後に、例えば、照射滅菌や高圧蒸気滅菌（オートクレーブ）等の滅菌処理を行うことにより無菌的な薬剤として供することができる。
また、所望によってこれらの容器への充填の前に、防塵フィルター（例えば、０．４５μｍメチルセルロースメンブレン、０．４５μｍナイロン６６メンブレン、０．４５μｍポリフッ化ビニリデン等）でろ過等の操作を行ってもよい。
本発明の薬剤の滅菌処理としては高圧蒸気滅菌が好ましい。高圧蒸気滅菌は、例えば、１００〜１２５℃の条件で、５〜３０分間行うことが好ましい。
「バイアル」としては、薬剤に使用可能なガラス材質、または環状ポリオレフィン、ポリプロピレン等のプラスチック材質であることが好ましい。好ましいバイアルとしては、ガラス材質のものでは、例えば、ＵＳＰ ＴＹＰＥ Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ等、プラスチック材質のものでは、例えば、ＣＺバイアル（大協精工（株））等が挙げられる。バイアルの形状および大きさに特に制限はない。
バイアルの容量は、好ましくは、１００ｍＬ以下、より好ましくは、４０ｍＬ以下、特に好ましくは２０ｍＬ以下である。バイアルの具体例としては、例えば、直径３０ｍｍバイアル、直径２４．５ｍｍバイアル、直径１８ｍｍバイアル等が挙げられる。
「アンプル」としては、薬剤に使用可能なガラス材質、またはポリエチレン、ポリプロピレン等のプラスチック材質であることが好ましく、特に、ポリエチレン、ポリプロピレン等のプラスチック材質であることが好ましい。ガラス材質は、例えば、前記ＵＳＰ ＴＹＰＥ Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ等が好ましい。アンプルの形状および大きさに特に制限はない。また、ガラス材質とプラスチック材質を組み合わせた、いわゆる、内表面がガラスコーティングされたプラスチックアンプルや、内表面がプラスチックコーティングされたガラスアンプル等を用いることもできる。
アンプルの容量は、好ましくは、３０ｍＬ以下、より好ましくは、２０ｍＬ以下、特に好ましいのは、１０ｍＬ以下である。アンプルの具体例としては、例えば、２０ｍＬアンプル、１０ｍＬアンプル、５ｍＬアンプル、３ｍＬアンプル、２ｍＬアンプル、１ｍＬアンプル等が挙げられ、例えば、２０ｍＬアンプル、１０ｍＬアンプル、５ｍＬアンプル等が好適である。
また、前記の薬剤は同様に、各成分を混合後、例えば、シリンジ等の適当な容器に充填し、例えば、高圧蒸気滅菌（オートクレーブ）等の滅菌処理を行うことによりプレフィルドシリンジとして供することもできる。
「プレフィルドシリンジ」のための「シリンジ」としては、薬剤に使用可能なガラス材質、または環状ポリオレフィン、ポリプロピレン等のプラスチック材質であることが好ましい。ガラス材質は、例えば、前記ＵＳＰ ＴＹＰＥ Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ等が好ましい。シリンジの形状および大きさに特に制限はない。
シリンジの容量は、好ましくは、３０ｍＬ以下、より好ましくは、２０ｍＬ以下、特に好ましくは、１０ｍＬ以下である。シリンジの具体例としては、例えば、１０ｍＬシリンジ、５ｍＬシリンジ、３ｍＬシリンジ、２ｍＬシリンジ、１ｍＬシリンジ等が挙げられる。
本発明の薬剤の製造工程等において、内容物による発泡が激しく澄明となるのに時間を要する場合には、シリコンコーティングしたバイアル、アンプル、またはシリンジを使用し、時間の短縮をはかることができる。
コーティングに使用されるシリコンとしては、シリコンオイル（例えば、ジメチルポリシロキサン、メチルハイドロゲンポリシロキサン等）、ワニスシリコン（例えば、メチルワニスシリコン、メチルフェニルワニスシリコン等）等が挙げられ、好ましいシリコンの一例としては、ＫＭ−７４０（信越化学工業（株））が挙げられる。
本発明の薬剤、特にｐＨ７．０以上の水性薬剤は、ガラス材質の容器に保存することにより、不溶性異物が発生する。従って、本発明の薬剤を前記のガラス材質のバイアル、アンプル、またはシリンジ等に充填する場合には、これらの容器の内表面（ガラス表面）をシリコンでコーティングするか、または二酸化ケイ素で処理（例えば、シリコート処理、波状プラズマ化学的気相法処理等）しておくことにより、または予め二酸化ケイ素で内表面を処理した容器（例えば、シリコートアンプル、シリコートバイアル等（塩谷硝子製、不二硝子製）、タイプＩプラスアンプル、タイプＩプラスバイアル等（ＳＣＨＯＴＴ製）等）を用いることにより、不溶性異物の発生を抑えることができ、長期保存下にあっても不溶性異物の生成の問題が無い薬剤を提供することが可能である。シリコンのコーティングは、前記のシリコンや、シリコン系コーティング剤（例えば、ジメチルシリコンオイル、メチルフェニルシリコンオイル、メチルハイドロゲンシリコンオイル等）等を用いて、かかる容器の内表面を、被膜の厚さが約１００μｍ以下、好ましくは、約１５〜約５０μｍとなるように、公知の方法、例えば、加熱蒸着法、プラズマ強化化学蒸着法、プラズマパルス化学蒸着法等によって行われる。二酸化ケイ素での処理は、公知の方法、例えば、シリコート処理、波状プラズマ化学的気相法処理等によって行われる。また、プラスチック容器を用いる場合には不溶性異物の発生の問題はなく、処理を施さずとも、長期保存下にあっても不溶性異物の生成の問題が無い薬剤を提供することが可能である。
前記バイアルまたはアンプル等に充填されて供される本発明の薬剤は、液体の薬剤であればそのまま、固体の薬剤や半固体の薬剤であれば任意の溶解液を用いて用時溶解後、該バイアルまたはアンプルから目的とする一定量または全量を注射用シリンジ等で抜き取り、任意の希釈液（例えば、注射用水、生理食塩水、糖液、各種輸液）等を用いて希釈後、生体内に投与される。また、プレフィルドシリンジ等に充填されて供される本発明の薬剤も、そのプレフィルドシリンジから目的とする一定量または全量を、任意の希釈液（例えば、注射用水、生理食塩水、糖液、各種輸液）等を用いて希釈後、生体内に投与される。
前記したように、本発明の薬剤の使用の態様としては、本発明の薬剤を、輸液等の静脈内への点滴投与が可能な媒体に希釈して用いることが好ましい。希釈後のｐＨは特に限定されないが、例えば、本発明の薬剤を、有効成分である（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の濃度が、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸量として、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍＬとなるように輸液を用いて希釈したとき、ｐＨが約３．０〜約１０．０、より好ましくは、ｐＨが約４．０〜約９．０、特に好ましいのは、ｐＨが約５．０〜約９．０である。特に、輸液として生理食塩水を用いた場合には、前記の濃度に希釈後、ｐＨが約５．０〜約９．０、特に好ましいのは、ｐＨが約６．０〜約９．０である。
本発明の薬剤の希釈に用いる輸液として好ましくは、例えば、電解質液、糖液、ビタミン注射液、蛋白アミノ酸注射液等が用いられる。
ここで、電解質液は、電解質を注射用水に溶解した液であり、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム等の一種または二種以上を含む溶液、乳酸リンゲル液、酢酸リンゲル液等が挙げられる。
電解質液として好ましくは、例えば、輸液中で、二価の金属イオン（例えば、カルシウムイオン、マグネシウムイオン等）を含まないものが好ましい。電解質液として、より好ましくは、例えば、塩化ナトリウムを含む溶液等であり、特に好ましいのは、例えば、生理食塩水、すなわち０．９％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム溶液である。
糖液は、糖類を注射用水に溶解した液であり、例えば、グルコース、果糖、ソルビトール、マンニトール、デキストラン等の一種または二種以上を含む溶液等が挙げられる。糖液として好ましくは、例えば、５〜７０％（ｗ／ｖ）のグルコース溶液等であり、特に好ましいのは、例えば、５％（ｗ／ｖ）グルコース溶液および１０％（ｗ／ｖ）グルコース溶液等である。
蛋白アミノ酸注射液は、アミノ酸を注射用水に溶解した液であり、例えば、グリシン、アスパラギン酸、リジン等の一種または二種以上を含む溶液等が挙げられる。ビタミン注射液は、ビタミン類を注射用水に溶解した液であり、例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＣ等の一種または二種以上を含む溶液等が挙げられる。
本発明の薬剤を希釈する輸液として好ましくは、例えば、０．９％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム溶液等である。より具体的には、例えば、一般に市販されている輸液、例えば、総合アミノ酸輸液（例えば、アミノレバン（大塚）、アミゼットＢ（田辺）、アミゼットＸＢ（田辺）、アミパレン（大塚）、ネオアミュー（味の素ファルマ）、プレアミン−Ｐ（扶桑）、プロテアミン１２Ｘ（田辺）、モリプロン−Ｆ（味の素ファルマ）等）、高カロリー輸液用糖・電解質・アミノ酸液（例えば、ピーエヌツイン（味の素ファルマ）、ユニカリック（テルモー田辺）等）、電解質輸液（例えば、生理食塩水、乳酸リンゲル液（例えば、ソリタ（清水）、ソルラクト（テルモ）、ハルトマン（小林製薬工業）、ラクテック（大塚）等）、ブドウ糖加乳酸リンゲル液（例えば、ソルラクトＤ（テルモ）、ハルトマンＤ（小林製薬工業）、ラクテックＤ（大塚）等）、ブドウ糖加酢酸リンゲル液（例えば、ヴィーンＤ（日研）等）、ソルビトール加乳酸リンゲル液（例えば、ソリタＳ（清水）、ラクテックＧ（大塚）等）、マルトース加乳酸リンゲル液（例えば、ソルラクトＴＭＲ（テルモ）、ポタコールＲ（大塚）等）、マルトース加アセテート液（例えば、アクチット（日研）等）、ＥＬ３号（成人用維持液；味の素ファルマ）、１０％ＥＬ３号（維持液；味の素ファルマ）、ＥＮ補液（１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａ、４Ｂ；大塚）、ソリタＴ（１号、２号、３号、３号Ｇ、４号；清水）、フィジオゾール（大塚）、ソルデム（１、２、３、４、５、６；テルモ）等）、高カロリー輸液用糖・電解質液（例えば、トリパレン（１号、２号；大塚）、ハイカリック（１号、ＮＣ−Ｌ、２号、ＮＣ−Ｎ、３号、ＮＣ−Ｈ；テルモ）、ハイカリックＲＦ（テルモ）等）、高カロリー輸液用糖・電解質・アミノ酸液（例えば、ピーエヌツイン（−１号、−２号、−３号；味の素ファルマ）、ユニカリック（Ｌ、Ｎ；テルモ−田辺）等）等が挙げられる。
また、本発明の薬剤は、無菌性を保ちつつ、かかる薬剤を調製し得る状態で提供されるものであってもよい。このような薬剤としては、例えば、（１）薬剤に含有される成分が、別々の容器で提供される、いわゆるキット製剤のようなもの、（２）薬剤に含有される成分が、同一容器中で別室に分かれて提供されるもの等が挙げられる。具体的な例を挙げると、（１）のような薬剤としては、例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩とこれを希釈するための塩基性金属イオンを含む水溶液とが別々の容器（例えば、バイアル、アンプル等）で提供されるもの等が、（２）のような薬剤としては、例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩とこれを希釈するための塩基性金属イオンを含む水溶液とが同一容器中で別室に分かれた状態（例えば、二室以上に分かれたシリンダアンプル等）で提供されるもの等が挙げられる。また、本発明の薬剤は、輸液等の希釈剤と、同一容器中で、多室（好ましくは、二室）に分けて提供されるものであってもよい。このような製剤としては、例えば、二室型輸液バッグにおいて、一室に希釈用輸液を、もう一室に本発明の薬剤を充填した製剤等が挙げられる。
［医薬品への適用］
本発明の薬剤は、有効成分として（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩を含有していることから、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）において、例えば、神経変性疾患等の治療および／または予防に有用である。
神経変性疾患としては、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、オリーブ橋小脳萎縮症、脳卒中（例えば、脳梗塞、脳出血等）や脳脊髄外傷後の神経機能障害（例えば、脱髄疾患（多発性硬化症等）、脳腫瘍（星状膠細胞腫等）、感染症に伴う脳脊髄疾患（髄膜炎、脳膿瘍、クロッツフェルド−ヤコブ病、エイズ痴呆等））等が挙げられる。また、該薬剤は、神経再生促進剤、Ｓ１００β増加抑制剤、または神経障害改善剤としても有用である。本発明の薬剤は、前記の疾患の治療および／または予防等を目的として、溶解液および／または希釈液を用いて患者に投与可能な形態とした後に、生体内に投与される。
本発明の薬剤を用いて調製した注射剤の一日の投与量は、症状の程度；投与対象の年齢、性別、体重；投与の時期、間隔；有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、例えば、脳梗塞をはじめとする神経変性疾患治療剤として静脈内に点滴投与する場合、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸を有効成分とするものでは、１日用量として、患者の体重１ｋｇあたり、約２〜約１２ｍｇが好ましい。より好ましい投与量としては、１日用量として、患者の体重１ｋｇあたり、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、約１０ｍｇ、または約１２ｍｇ等が挙げられる。特に好ましくは、１日用量として、患者の体重１ｋｇあたり、約４ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、または約１０ｍｇであり、特に、１日用量として、患者の体重１ｋｇあたり、約４ｍｇ、または約８ｍｇが好適である。また、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の塩を有効成分とするものでは、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の量として前記に示した１日用量が好適である。
本発明の薬剤を用いて調製した注射剤は、他の薬剤、例えば、抗てんかん薬（例えば、フェノバルビタール、メホバルビタール、メタルビタール、プリミドン、フェニトイン、エトトイン、トリメタジオン、エトスクシミド、アセチルフェネトライド、カルバマゼピン、アセタゾラミド、ジアゼパム、バルプロ酸ナトリウム等）、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、塩酸ドネベジル、ＴＡＫ−１４７、リバスチグミン、ガランタミン等）、神経栄養因子（例えば、ＡＢＳ−２０５等）、アルドース還元酵素阻害薬、抗血栓薬（例えば、ｔ−ＰＡ、ヘパリン、経口抗凝固薬（例えば、ワーファリン等）、合成抗トロンビン薬（例えば、メシル酸ガベキサート、メシル酸ナファモスタット、アルガトロバン等）、抗血小板薬（例えば、アスピリン、ジピリダモール、塩酸チクロピジン、ベラプロストナトリウム、シロスタゾール、オザグレルナトリウム等）、血栓溶解薬（例えば、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ等）、ファクターＸａ阻害薬、ファクターＶＩＩａ阻害薬、脳循環代謝改善薬（例えば、イデベノン、ホパンテン酸カルシウム、塩酸アマンタジン、塩酸メクロフェノキサート、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、塩酸ピリチオキシン、γ−アミノ酪酸、塩酸ビフェメラン、マレイン酸リスリド、塩酸インデロキサジン、ニセルゴリン、プロペントフィリン等）、抗酸化薬（例えば、エダラボン等）、グリセリン製剤（例えば、グリセオール等）、βセクレターゼ阻害薬（例えば、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物、ＯＭ９９−２（ＷＯ０１／００６６３号）等）、βアミロイド蛋白凝集阻害作用薬（例えば、ＰＴＩ−００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ−５３１）、ＰＰＩ−３６８（特表平１１−５１４３３３号）、ＰＰＩ−５５８（特表２００１−５００８５２号）、ＳＫＦ−７４６５２（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３４０（１）巻，２８３〜２８９頁，１９９９年）等）、脳機能賦活薬（例えば、アニラセタム、ニセルゴリン等）、ドーパミン受容体作動薬（例えば、Ｌ−ドーパ、ブロモクリプチン、パーゴライド、タリペキソール、プラミペキソール、カベルゴリン、アマンタジン等）、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬（例えば、サフラジン、デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド（ｒｅｍａｃｅｍｉｄｅ）、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）等）、抗コリン薬（例えば、トリヘキシフェニジル、ビペリデン等）、ＣＯＭＴ阻害薬（例えば、エンタカポン等）、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例えば、リルゾール等、神経栄養因子等）、スタチン系高脂血症治療薬（例えば、プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブラート系高脂血症治療薬（例えば、クロフィブラート等）、アポトーシス阻害薬（例えば、ＣＰＩ−１１８９、ＩＤＮ−６５５６、ＣＥＰ−１３４７等）、神経分化・再生促進薬（例えば、レテプリニム（Ｌｅｔｅｐｒｉｎｉｍ）、キサリプローデン（Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ；ＳＲ−５７７４６−Ａ）、ＳＢ−２１６７６３等）、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、ステロイド薬（例えば、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等）、性ホルモンまたはその誘導体（例えば、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）等を併用してもよい。また、ニコチン受容体調節薬、γセクレターゼ阻害作用薬、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素、スクワレン合成酵阻害薬、痴呆の進行に伴う異常行動や徘徊等の治療薬、降圧薬、糖尿病治療薬、抗うつ薬、抗不安薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、抗サイトカイン薬（例えば、ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬等）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬等を併用してもよい。
以上の併用薬剤は例示であって、これらに限定されるものではない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。また、併用する薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
［毒性］
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸またはその塩の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。例えば、イヌを用いた単回静脈内投与では、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸は、１００ｍｇ／ｋｇで死亡例が見られなかった。The present inventors contain (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof useful for the treatment of neurodegenerative diseases such as cerebral infarction at a high concentration, and perform dissolution and dilution operations as necessary. Therefore, when an attempt was made to produce a drug that can easily prepare an injection that can be administered to a patient, a serious problem arises when manufacturing an injection of these substances: (1) (2R) -2-Propyloctanoic acid is an oil that is insoluble in water and immiscible; (2) (2R) -2-propyloctanoic acid salts, for example, sodium salts are waxy, There is a problem in terms of handling to use, and furthermore, even if dissolved in water, the pH is high, and there is a risk of white turbidity due to slight fluctuations in pH, so that it is unsuitable for intravenous administration etc. have Theft was found. As a result of studies conducted by the present inventors to solve these problems, (2R) -2-propyloctanoic acid is dissolved in water even at high concentrations by mixing strong alkali such as sodium hydroxide. Found that it is possible to do. However, the high concentration solution of (2R) -2-propyloctanoic acid dissolved by such a method has a high pH, and an aqueous diluent such as physiological saline is used to make an injection that can be administered to a patient. When diluted with use, it turns out to be cloudy depending on the diluted concentration, and even if it is in a dissolved state, it turns out that it becomes cloudy due to a slight change in pH, especially due to a change to the acidic side, as in the case of the sodium salt. did. In addition, when this high-concentration solution is stored in a normal glass container for a long period of time, insoluble foreign matter is generated and it is difficult to store for a long period of time. As described above, a drug that reacts sharply to changes in drug concentration or pH of a solution and causes changes such as white turbidity has some problems in use. In other words, there is a possibility that an injectable preparation that can be administered to a patient is actually prepared by the hands of a medical worker, used together with another agent, or becomes cloudy during the act of being administered into a blood vessel of a patient. Furthermore, a drug that produces an insoluble foreign substance by storage cannot be put to practical use as a pharmaceutical product.
Therefore, the object of the present invention is to prepare an injection having a pH that is resistant to fluctuations in pH and that can be administered to a patient without becoming cloudy by using a solution and / or a diluting solution at the time of use ( It is an object of the present invention to provide a drug containing 2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof in a high concentration and a production method thereof.
Furthermore, another object of the present invention is to provide a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof in a high concentration and having no problem of generating insoluble foreign matter even under long-term storage. It is in.
As a result of intensive studies, the present inventors have found that (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof useful as a therapeutic or preventive agent for various neurodegenerative diseases including cerebral infarction contains a certain amount of basic metal ions. For the first time, it was found that by adding the above, it can be provided as a high-concentration drug that solves the above-mentioned problems. Based on this finding, the present invention was completed in detail.
That is, the present invention
(1) a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof and a basic metal ion,
(2) The drug according to (1), which is a liquid,
(3) The drug according to (1), which is a semisolid,
(4) The drug according to (1), which contains about 1 to about 5 equivalents of a basic metal ion per equivalent of (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof,
(5) The drug according to (2), which is a micelle aqueous dispersion,
(6) As a source of basic metal ions, it contains at least one selected from a metal salt of phosphoric acid, a metal salt of carbonic acid, and a metal salt of sulfurous acid, and may further contain a metal hydroxide. The drug according to (1),
(7) As a source of basic metal ions, trisodium phosphate, disodium monohydrogen phosphate, monosodium dihydrogen phosphate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, tripotassium phosphate, Contains at least one selected from dipotassium monohydrogen phosphate, dipotassium dihydrogen phosphate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, potassium sulfite, and potassium hydrogen sulfite, and further contains sodium hydroxide and / or potassium hydroxide The drug according to (1), which may be
(8) The source of basic metal ions is (1) trisodium phosphate, (2) disodium monohydrogen phosphate and sodium hydroxide, or (3) monosodium dihydrogen phosphate and sodium hydroxide. The drug according to (7),
(9) The drug according to (2), wherein the pH is about 7.0 to about 12.0,
(10) The drug according to (9), wherein the pH is about 8.4 to about 9.0,
(11) A drug containing about 1 to about 5 equivalents of basic sodium ion per equivalent of (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof, The above (1), which contains at least one selected from a sodium salt of an acid and a sodium salt of carbonic acid, may further contain sodium hydroxide, and has a pH of about 8.4 to about 9.0. Drugs,
(12) The drug according to (1), wherein the salt of (2R) -2-propyloctanoic acid is a sodium salt or a basic natural amino acid salt,
(13) The drug according to (2) above, containing about 2.5 to about 100 mg of (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof per 1 mL,
(14) The medicine according to (1) above, which is filled in a plastic container, a glass container whose inner surface is coated with silicon, or a glass container whose inner surface is surface-treated with silicon dioxide,
(15) It is obtained by dissolving (2R) -2-propyloctanoic acid in an aqueous solution containing about 1 to about 5 equivalents of basic metal ions per 1 equivalent of (2R) -2-propyloctanoic acid. The drug according to (1),
(16) Dissolution in infusions produced using (2R) -2-propyloctanoic acid and about 1 to about 5 equivalents of basic metal ions per equivalent of (2R) -2-propyloctanoic acid Sex improved drugs,
(17) The drug according to (1), which is a preventive and / or therapeutic agent for a neurodegenerative disease, neuropathy, or a disease that requires nerve regeneration,
(18) (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof, one or more selected from a metal salt of phosphoric acid, a metal salt of carbonic acid, and a metal salt of sulfurous acid, and optionally a metal hydroxide And preparing a solution having a pH of about 8.4 to about 9.0 containing about 2.5 to about 100 mg / mL (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof; (2R) -2-propyloctanoic acid or its step, which comprises the step of filling the solution into a plastic container or a glass container whose inner surface is surface-treated with silicon dioxide; and then subjecting it to autoclaving. A method for producing a drug containing a salt and a basic metal ion,
(19) For 1 equivalent of (2R) -2-propyloctanoic acid, a source of about 1 to about 5 equivalents of basic metal ions and water as a solvent are prepared, and in the presence of basic metal ions, (2R) -2-propyloctanoic acid and water are mixed, and a method of using a basic metal ion for dissolving (2R) -2-propyloctanoic acid in water,
(20) (2R) -2-propyloctanoic acid metal salt or basic natural amino acid salt,
(21) The salt according to the above (20), which is a monovalent alkali metal salt,
(22) The salt according to (21), which is (2R) -2-propyloctanoic acid / sodium salt,
(23) a liquid drug having a pH of about 7.0 to about 12.0, comprising (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof;
(24) The drug according to the above (23), wherein the pH is about 8.4 to about 9.0,
(25) The drug according to (23), which is an aqueous drug,
(26) The liquid agent according to (23), further containing a basic metal ion,
(27) The compound according to the above (26), wherein the source of the basic metal ion is disodium monohydrogen phosphate and sodium hydroxide,
(28) Contains about 50 mg of (2R) -2-propyloctanoic acid and about 80 mg of disodium monohydrogen phosphate dodecahydrate and sodium hydroxide per mL, and has a pH of about 8.4 to about 9 0.0, the drug according to (27),
(29) A plastic container filled with 4 mL, 8 mL, or 20 mL of the drug according to (28),
(30) The container according to (29), which is an ampoule made of polyethylene or polypropylene, or a syringe made of cyclic polyolefin,
(31) A method for preventing and / or treating a neurodegenerative disease, neuropathy, or a disease requiring nerve regeneration, which comprises administering an effective amount of the drug according to (1) to a mammal,
(32) Use of the drug according to (1) above for producing a preventive and / or therapeutic agent for a neurodegenerative disease, neuropathy, or a disease requiring nerve regeneration,
(33) A drug containing about 1 to about 5 equivalents of basic sodium ion per 1 equivalent of (2R) -2-propyloctanoic acid and (2R) -2-propyloctanoic acid, A drug containing disodium monohydrogen phosphate and sodium hydroxide as a source of sodium ions and having a pH of about 8.4 to about 9.0; and
(34) The medicine or the like according to the above (33), which is filled in an ampoule or cyclic polyolefin syringe made of polyethylene or polypropylene.
(2R) -2-propyloctanoic acid used in the present invention has the formula (I)

The salt of (2R) -2-propyloctanoic acid is preferably a pharmaceutically acceptable salt. The pharmaceutically acceptable salt is preferably non-toxic and water-soluble.
Suitable salts of (2R) -2-propyloctanoic acid include, for example, salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with basic natural amino acids, and the like.
As a salt with an inorganic base, for example, alkali metal salts (for example, sodium salt, potassium salt, lithium salt and the like), ammonium salts (for example, tetramethylammonium salt, tetrabutylammonium salt and the like) and the like are preferable.
Examples of the salt with an organic base include alkylamine (eg, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, etc.), heterocyclic amine (eg, pyridine, picoline, piperidine, etc.), alkanolamine (eg, ethanolamine, Diethanolamine, triethanolamine, etc.), dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, N-methyl-D-glucamine and the like are preferred.
The salt with a basic natural amino acid is not particularly limited as long as it is a salt with a basic amino acid that exists in nature and can be purified. For example, a salt with arginine, lysine, ornithine, histidine and the like is preferable. Preferred among these salts are, for example, alkali metal salts or basic natural amino acid salts, with sodium salts being particularly preferred.
In the present invention, (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof is not limited to a substance that is substantially pure and is a single substance, and impurities (for example, A by-product derived from the production process, a solvent, a raw material, or a decomposition product). The content of impurities acceptable as an active pharmaceutical ingredient varies depending on the contained impurities, for example, heavy metals are about 20 ppm or less, S-isomers that are optical isomers are about 1.49 mass% or less, and are residual solvents. It is preferable that 2-propanol and heptane are about 5000 ppm or less in total, and water is about 0.2 mass% or less.
(2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof may be obtained by a method known per se, for example, European Patent No. 0632008, International Publication No. 99/58513, International Publication No. 00/48982, Patent No. According to the method described in the specification of 30302447, the patent 3084345 specification etc., it can manufacture by combining those methods suitably.
For example, an alkali metal salt or basic natural amino acid salt of (2R) -2-propyloctanoic acid is used in an alcohol solvent (eg, methanol, ethanol, etc.) or an ether solvent (eg, dioxane, etc.) in the presence of water. Alternatively, in the absence, an alkali metal hydroxide equivalent to (2R) -2-propyloctanoic acid (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) or an equivalent basic natural amino acid (eg, arginine, lysine, etc.) Can be mixed and allowed to react at 0 to 40 ° C.
The product of the reaction is obtained by a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, column chromatography or washing, recrystallization, etc. Can be purified. Moreover, you may attach | subject to processes, such as freeze-drying, as desired.
By converting (2R) -2-propyloctanoic acid into these salts, solubility in water can be improved.
The drug of the present invention means an injection precursor capable of preparing an injection that can be administered to a patient by using a solution and / or a diluent at the time of use.
The shape of the drug of the present invention is not limited. That is, the drug of the present invention may be a liquid drug generally called a concentrated injection or a concentrated injection, or may be a solid drug such as a freeze-dried preparation. Moreover, the semi-solid chemical | medical agent which shows a gel-like aspect may be sufficient.
In the case of a liquid drug, an injection can be prepared directly using a diluent, and in the case of a solid or semi-solid drug, once a high-concentration liquid is obtained using a solution, An injection can be prepared using a diluent. A solid or semi-solid drug can be directly used for injection, but it may be difficult to uniformly dissolve and disperse the drug.
Therefore, the drug of the present invention is preferably a liquid, and particularly an aqueous drug, that is, a drug whose medium is substantially water is preferable. In particular, an aqueous drug exhibiting a pH of about 7.0 or higher (for example, about 7.0 to about 12.0 is preferable, and about 8.4 to about 9.0 is particularly preferable) is preferable. In the case of a solid drug or semi-solid drug, when a high-concentration liquid is prepared using a solution, the pH is about 7.0 or higher (for example, about 7.0 to about 12.0 is preferable, In particular, a drug exhibiting from about 8.4 to about 9.0 is preferred.
In the present specification, the injection may be a liquid injection composition that can be administered parenterally directly to a patient. Therefore, an injection prepared using the agent of the present invention is, for example, , Aqueous injection, non-aqueous injection, suspension injection, emulsion injection, infusion preparation, etc. The prepared injection can be applied to tissues such as intramuscular, intradermal, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intraperitoneal, and spinal cord.
The drug of the present invention is characterized by containing a basic metal ion together with (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof as an active ingredient.
In the present specification, the basic metal ion means a metal ion supplied by a metal compound in an aqueous solution, preferably a metal ion supplied by a metal compound showing basicity in an aqueous solution. The basic metal ion exists as a metal ion when the drug of the present invention is a liquid, and exists as a potential metal ion when the drug of the present invention is a solid or semi-solid.
Here, the potential metal ion means a metal in a metal compound that becomes a metal ion when the ion can be formed (for example, an aqueous solution) by an operation such as adding water. .
Although the metal compound used as a supply source of a basic metal ion is not specifically limited, For example, the metal salt of a weak acid, a metal hydroxide, etc. are mentioned.
The weak acid constituting the metal salt of the weak acid can be used regardless of whether it is an organic acid or an inorganic acid, and may be a polyvalent acid. Examples of such weak acids include phosphoric acid, carbonic acid, boric acid, sulfurous acid, organic sulfonic acid, C2-6 organic carboxylic acid (for example, C1-C6 organic carboxylic acid having 1 to 3 valences, i.e., 2 to 2 carbon atoms). 6 aliphatic monocarboxylic acids, dicarboxylic acids or tricarboxylic acids), or other organic acids. Examples of the weak acid metal salt in the present invention include those in which these weak acids form a salt with a monovalent alkali metal (for example, sodium, potassium, lithium, rubidium, cesium, francium, etc.).
As the monovalent alkali metal, for example, sodium, potassium, lithium and the like are preferable, and sodium or potassium is more preferable. Particularly preferred is sodium.
As the metal salt of the weak acid in the present invention, for example, metal salt of phosphoric acid: Preferably, disodium monohydrogen phosphate, monosodium dihydrogen phosphate, trisodium phosphate, dipotassium monohydrogen phosphate, diphosphoric acid phosphate Monopotassium hydrogen, tripotassium phosphate, etc .; Metal salt of carbonic acid: preferably sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc .; Metal salt of boric acid: preferably sodium borate, potassium borate, etc. A metal salt of sulfurous acid: preferably sodium sulfite, sodium hydrogensulfite, potassium sulfite, potassium hydrogensulfite and the like; metal salt of organic sulfonic acid: preferably sodium camphorsulfonate, sodium methanesulfonate, sodium ethanesulfonate, trifluoro Sodium lomethanesulfonate, sodium toluenesulfonate Sodium naphthalenesulfonate, sodium 2-hydroxyethanesulfonate, sodium aminoethylsulfonate, potassium camphorsulfonate, potassium methanesulfonate, potassium ethanesulfonate, potassium trifluoromethanesulfonate, potassium toluenesulfonate, naphthalenesulfonic acid Potassium, potassium 2-hydroxyethanesulfonate, potassium aminoethylsulfonate, etc .; metal salt of C2-6 organic carboxylic acid: preferably sodium acetate, sodium propionate, sodium valerate, sodium oxalate, sodium ascorbate, lactic acid Sodium, sodium succinate, sodium citrate, disodium citrate, sodium malate, sodium tartrate, sodium maleate, sodium fumarate Sodium aminoacetate, potassium acetate, potassium propionate, potassium valerate, potassium oxalate, potassium ascorbate, potassium lactate, potassium succinate, potassium citrate, dipotassium citrate, potassium malate, potassium tartrate, maleic acid Examples include potassium, potassium fumarate, and potassium aminoacetate.
Besides these, for example, sodium aspartate, sodium glutamate, sodium acetyltryptophan, sodium caprylate, sodium gluconate, sodium salicylate, sodium diethylenetriaminepentaacetate, sodium thioglycolate, potassium thiocyanate, sodium thiosulfate, deoxy Sodium cholate, potassium pyrosulfite, sodium pyrosulfite, sodium methanesulfobenzoate, sodium benzoate, sodium pyrophosphate, potassium aspartate, potassium glutamate, potassium acetyltryptophan, potassium caprylate, potassium gluconate, potassium salicylate, diethylenetriaminepentaacetic acid Potassium, potassium thioglycolate, sodium thiocyanate, potassium thiosulfate Um, potassium deoxycholate, potassium methanesulfonate benzoate, potassium benzoate, may also be used potassium pyrophosphate.
The metal salt of the weak acid in the present invention is preferably, for example, a metal salt of phosphoric acid, a metal salt of carbonic acid, or a metal salt of sulfurous acid. In particular, metal salts of phosphoric acid (for example, trisodium phosphate, disodium monohydrogen phosphate, monosodium dihydrogen phosphate, tripotassium phosphate, dipotassium monohydrogen phosphate, dipotassium dihydrogen phosphate, etc.) Among them, trisodium phosphate or disodium monohydrogen phosphate is particularly preferable.
These weak acid metal salts are not only in the form of anhydrides but also in the form of solvates such as hydrates (for example, metal salts of phosphoric acid, in particular sodium salt of phosphoric acid, trisodium phosphate · 12 Hydrate, monosodium dihydrogen phosphate dihydrate, disodium monohydrogen phosphate dodecahydrate, etc.) can also be added to the agent of the present invention.
These metal salts of weak acids are blended in a solution state or a solid state.
These weak acid metal salts may be used in combination of two or more components as desired.
Among these metal salts of weak acids, metal salts having a basic pKa are preferable. In the case of a metal salt of a polyvalent weak acid, a metal salt in which one or more pKa is basic among a plurality of pKa is preferable.
In the present specification, examples of the metal hydroxide include the monovalent alkali metal hydroxide. Specific examples include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, rubidium hydroxide, cesium hydroxide, francium hydroxide and the like. Among them, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc. Is preferable, and sodium hydroxide or potassium hydroxide is more preferable. Particularly preferred is sodium hydroxide.
These metal hydroxides are blended in a solution state or a solid state.
In addition, these metal hydroxides may be used in combination of two or more components as desired.
In the chemical | medical agent of this invention, the metal salt of the weak acid added as a supply source of a basic metal ion functions as a buffering agent and a solubilizer. These weak acid metal salts dissociate in the drug and also in the injection, and also interact with the metal hydroxide, (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof, thereby causing fluctuations in pH. It is possible to prepare a drug of the present invention that is resistant to.
Specifically, for example, in the case of an aqueous drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid and trisodium phosphate, (2R) -2-propyloctanoic acid is sodium donated by trisodium phosphate. By ion, (2R) -2-propyloctanoic acid / sodium salt is formed and dissolved in water. Further, trisodium phosphate is converted to disodium monohydrogen phosphate and further to monosodium dihydrogen phosphate by releasing sodium ions in an aqueous solution. When these substances coexist and equilibrate in an aqueous drug, that is, in an aqueous solution, the drug of the present invention has a buffering capacity.
As another specific example, for example, in the case of an aqueous drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid, disodium monohydrogen phosphate, and sodium hydroxide, (2R) -2- Propyloctanoic acid becomes (2R) -2-propyloctanoic acid / sodium salt and dissolves in water by sodium ions donated by sodium hydroxide and / or disodium monohydrogen phosphate. Sodium hydroxide and / or disodium monohydrogen phosphate is a state in which trisodium phosphate is added by exchanging sodium ions in an aqueous solution, that is, disodium monohydrogen phosphate and dihydrogen phosphate. It becomes a state where monosodium coexists in an aqueous solution or is in a state close thereto, and equilibrates to develop buffer capacity.
Thus, in the drug of the present invention, the metal salt of the weak acid interacts with the metal hydroxide, (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof, and phosphoric acid primary salt-phosphoric acid secondary salt. The same effect as when a salt buffer or a carbonate-bicarbonate buffer is added, and the agent of the present invention can have a buffer capacity.
In the chemical | medical agent of this invention, the metal hydroxide added as a supply source of a basic metal ion functions also as a solubilizer or a pH adjuster. That is, these metal hydroxides may be used to adjust pH or to dissolve (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof.
As described above, the drug of the present invention may be liquid, solid, or even semi-solid. For example, in the case of a liquid, particularly an aqueous drug, (2R) -2-propyloctanoic acid Alternatively, these metal hydroxides can be used to dissolve the salt at a high concentration.
In addition, even in the case of a solid or semi-solid drug, when a high-concentration liquid is prepared using an arbitrary solution (preferably water (for example, water for injection)), (2R) -2 These metal hydroxides can be added so that propyloctanoic acid or a salt thereof is dissolved.
As a case where addition of these metal hydroxides is necessary, for example, in the drug of the present invention, the metal salt of the weak acid is insufficient, or the pH (pH 7.0 or higher) is preferable only with the metal salt of the weak acid. More preferably, pH 7.0 to 12.0, particularly preferably pH 8.4 to H9.0) (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof is not dissolved. . In such a case, the metal salt of the weak acid may be arbitrarily increased within a preferable range, or (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof may be dissolved by adding a metal hydroxide. it can.
The content of the metal compound (weak acid metal salt, metal hydroxide, etc.) in the agent of the present invention is not particularly limited, but the basic metal ion supplied by the metal compound is (2R) -2-propyl. The amount is preferably about 1 to about 5 equivalents, more preferably about 1.2 to about 3.5 equivalents, per equivalent of octanoic acid or a salt thereof.
In the agent of the present invention, as a source of basic metal ions, the metal compound, that is, a metal salt of a weak acid or a metal hydroxide is used alone or in combination, but at least one metal salt of a weak acid is used. It is preferable.
When only metal hydroxide is used as the source of basic metal ions, for example, about 1 equivalent (for example, 0.95 equivalent) of sodium hydroxide per 1 equivalent of (2R) -2-propyloctanoic acid (2R) -2-propyloctanoic acid can be dissolved in water (for example, water for injection), but the resulting solution has a high pH and is one of the effects of the present invention. In some cases, the resistance to fluctuations in pH cannot be obtained.
Further, when a salt of (2R) -2-propyloctanoic acid, such as (2R) -2-propyloctanoic acid / sodium salt, is used, it can be dissolved in water without adding a metal hydroxide. .
However, as in the above example, the resulting solution has a high pH, and it may not be possible to obtain resistance to fluctuations in pH, which is one of the effects of the present invention. Therefore, the drug of the present invention is preferably a drug that contains at least one metal salt of a weak acid and may further contain a metal hydroxide.
Preferred examples of the drug of the present invention include, for example, a drug containing about 1 to about 5 equivalents of a basic metal ion per equivalent of (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof, As a source of conductive metal ions, it contains at least one selected from a metal salt of phosphoric acid, a metal salt of carbonic acid, and a metal salt of sulfurous acid, and may further contain a metal hydroxide, and has a pH of about Examples include 8.4 to about 9.0 drugs.
Here, as the metal salt of phosphoric acid, for example, trisodium phosphate, disodium monohydrogen phosphate, monosodium dihydrogen phosphate, or hydrates thereof, as the metal salt of carbonic acid, for example, Sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, or a hydrate thereof is preferred as the metal salt of sulfite, for example, sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, or a hydrate thereof. These metal salts containing potassium instead of sodium are also preferred.
Furthermore, as a metal hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. are preferable. As described above, these metal hydroxides may be used in combination. Below, the range of the content of each of these preferable metal salts and the range of the content of the metal hydroxide are exemplified by mass with respect to the number of moles of (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof. However, these are examples when a compound containing sodium is used, and when a compound containing potassium is used instead of sodium, the compound is appropriately changed according to the molecular weight. The content of sodium salt of phosphoric acid, carbonic acid, or sulfurous acid with respect to 1 mol of (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof, that is, the content of these salts corresponding to 1 to 5 equivalents is, for example, (1) about 54.7 to about 273.2 g of trisodium phosphate; (2) about 71.0 to about 354.9 g of disodium monohydrogen phosphate; (3) about 120.0 to about 600.0 g. (4) about 53.0 to about 265.0 g of sodium carbonate; (5) about 84.0 to about 420.0 g of sodium bicarbonate; (6) about 53.0 to about 265.0 g of sodium sulfite; (7) about 104.0 to about 520.0 g of sodium hydrogen sulfite and the like. These contents are all masses as solvates (for example, anhydrides and the like).
When using an arbitrary solvate (for example, hydrate) containing these components, the mass corresponding to the solvent (for example, water) is subtracted from the added mass to obtain the amount of the solvate. Those within the range shown above are preferred.
The necessity of adding sodium hydroxide and / or potassium hydroxide can be determined as described above. In the above examples, for example, disodium monohydrogen phosphate, monosodium dihydrogen phosphate, sodium bicarbonate, sodium bisulfite, dipotassium monohydrogen phosphate, dipotassium dihydrogen phosphate, potassium hydrogen carbonate, potassium bisulfite It is preferable to add sodium hydroxide and / or potassium hydroxide. However, when adding sodium hydroxide and / or potassium hydroxide, the total amount of basic metal ions is preferably 1 to 5 equivalents, and the pH is further reduced so that the buffer capacity is not impaired. However, it is preferable to appropriately adjust the addition amount of the metal salt of the weak acid while taking care not to depart from the preferred range.
As a preferable example of a drug to which sodium hydroxide and / or potassium hydroxide is added, for example, in the case of a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid, about 1 equivalent of (2R) -2-propyloctanoic acid is used. In contrast, sodium hydroxide and / or potassium hydroxide equivalent to about 1 equivalent and a metal salt of a weak acid equivalent to about 1 to about 4 equivalents, such as disodium monohydrogen phosphate, monosodium dihydrogen phosphate, carbonate Examples thereof include sodium hydrogen, sodium hydrogen sulfite, dipotassium monohydrogen phosphate, monopotassium dihydrogen phosphate, potassium hydrogen carbonate, potassium hydrogen sulfite and the like.
Further, as a method not using a basic metal ion, the same effect can be obtained by adding a certain amount or more of, for example, tris (hydroxymethyl) aminomethane instead of the above metal salt, that is, a solution for use at the time of use. And / or (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof, which is resistant to fluctuations in pH and can be prepared without white turbidity by using a diluent, etc. Can be provided in a high concentration. However, when tris (hydroxymethyl) aminomethane is used, it is preferable to use a sterilization method that does not involve heating, such as filtration sterilization, among the sterilization operations described later as the sterilization operation of the drug of the present invention.
The drug of the present invention may further be appropriately mixed with additives generally used for injections. Examples of such additives include 70 v / v% N-hydroxyethyl lactamide aqueous solution, D-sorbitol, D-mannitol, DL-methionine, L-aspartic acid, L-alanine, L-arginine, L-glutamic acid. , L-lysine, potassium L-glutamate, sodium L-glutamate, L-cystine, L-cysteine, L-histidine, L-methionine, N, N-dimethylacetamide, ascorbic acid, acetyltryptophan sodium, aminoethylsulfone Acid, aminoacetic acid, gum arabic, gum arabic powder, alpha thioglycerin, albumin, inositol, ethanol, ethyl urea, ethylenediamine, calcium sodium edetate, sodium edetate, oleic acid, sodium caprylate, carmelo Sodium, xylitol, citric acid, sodium citrate, disodium citrate, glycerin, calcium gluconate, sodium gluconate, magnesium gluconate, creatinine, chlorobutanol, gentisic acid ethanolamide, succinic acid, sesame oil, sodium chondroitin sulfate, salicylic acid Sodium, diethanolamine, diethylenetriaminepentaacetic acid, sorbitan sesquioleate, gelatin, gelatin hydrolyzate, sorbitan fatty acid ester, soybean oil, thioglycolic acid, sodium thioglycolate, potassium thiocyanate, sodium thiomalate, sodium thiosulfate, camellia oil , Dextran 40, Dextran 70, Sodium desoxycholate, Triethanolamine, Trometamol, Natri Muformaldehyde, sulfoxylate, nicotinamide, ethyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, methyl paraoxybenzoate, hydroxypropylcellulose, castor oil, potassium pyrosulfite, sodium pyrosulfite, phenol, butylhydroxy Anisole, glucose, propylene glycol, heparin sodium, benzyl alcohol, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50, polyoxy Ethylene hydrogenated castor oil 60, polysorbate 80, macrogol 400, macrogol 4000, maltose, meglumine, methanesulfobenzoate sodium Lithium, monoethanolamine, aluminum monostearate, polyoxyethylene sorbitan monolaurate (20E. O. ), Peanut oil, phosphoric acid, dipotassium phosphate, potassium dihydrogen phosphate, sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, benzoic acid, sodium benzoate, benzyl benzoate, aluminum chloride, sodium chloride, benzalkonium chloride, benzethonium chloride , Magnesium chloride, zinc chloride, zinc chloride solution, stannous chloride, ferric chloride, hydrochloric acid, arginine hydrochloride, cysteine hydrochloride, lysine hydrochloride, fructose, dried aluminum gel, dried sodium sulfite, dilute hydrochloric acid, highly purified egg yolk lecithin, oxidized Calcium, zinc oxide, tartaric acid, calcium bromide, sodium bromide, acetic acid, ammonium acetate, sodium acetate, zinc acetate, aluminum hydroxide, purified gelatin, purified soybean lecithin, purified soybean oil, purified sucrose, purified egg yolk lecithin, hydrogen carbonate Sodium, water for injections, Calcium acid, lactic acid, ethyl lactate, sodium lactate solution, lactose, urea, concentrated glycerin, glacial acetic acid, anhydrous ethanol, anhydrous citric acid, anhydrous sodium pyrophosphate, maleic anhydride, anhydrous stannous chloride, anhydrous sodium acetate, sulfuric acid, Examples include aluminum potassium sulfate, potassium sulfate, and magnesium sulfate. These additives are generally blended in a proportion usually used for injections.
It is easy for those skilled in the art, and these additives may be used according to the purpose of use, as described in “Pharmaceutical Additives Dictionary” (edited by Japan Pharmaceutical Additives Association) published in 2000. For example, stabilizers, surfactants, buffers, pH adjusters, solubilizers, antioxidants, antifoaming agents, tonicity agents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, soothing agents, It can be properly used as a solubilizer, a solubilizing agent or the like.
These additives can be added in combination of two or more components as desired.
The various additives exemplified here also include those that function as a source of basic metal ions. Even when such an additive functioning as a source of basic metal ions is used, it is preferable that the total amount of basic metal ions in the drug is within the range of about 1 to about 5 equivalents.
The agent of the present invention is about 1 to about 5 per 1 equivalent of (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof and a basic metal ion (preferably (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof). Any drug containing an equivalent amount of basic metal ions) is included.
The content of (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof as an active ingredient is not limited, but in the case of a liquid drug, (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof per 1 mL, (2R) The amount of 2-propyloctanoic acid is preferably about 2.5 to about 100 mg. In particular, in consideration of the usage of preparing an injection by diluting in an infusion solution, for example, it preferably contains about 25 to about 100 mg per mL, and contains about 50 to about 100 mg per mL. It is more preferable to contain about 50 mg per mL. Further, in the case of a solid drug or a semi-solid drug, it is dissolved in an arbitrary solution (preferably water (for example, water for injection) etc.) in a container such as a vial or ampoule, It is preferable to contain (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof in the above amounts.
When the drug of the present invention is an aqueous drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof at a high concentration (especially about 20 mg / mL or more), the drug is in the form of a micellar aqueous dispersion. Show.
A micelle aqueous dispersion is a micelle, ie, an aggregate formed by (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof, or (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof and a basic metal ion. This means that the aggregate formed by the action is uniformly dispersed in water as a medium, and its properties (for example, fluidity) are not significantly different from ordinary aqueous solutions. The drug of the present invention can maintain the operability equivalent to that of an aqueous solution and can contain a high concentration of (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof by showing an aspect of an aqueous micelle dispersion. Become. The determination as to whether or not it is a micelle aqueous dispersion can be made by a known method utilizing the characteristics of micelles, such as a fat-soluble dye method.
In the fat-soluble dye method, for example, a fat-soluble dye (for example, Sudan III, piocyanol chloride, rhodamine 6G, etc.) solution is mixed with a test solution, centrifuged after a certain period of time, and the supernatant used for the fat used. This is a method for measuring absorbance specific to soluble dyes. If absorbance is obtained in the supernatant by this test method, it can be determined that the fat-soluble dye is present in the micelles, that is, micelles are formed and become a micelle aqueous dispersion. In addition, such a test can identify the critical concentration at which micelle formation occurs, that is, the critical micelle concentration (CMC).
The critical micelle concentration differs depending on the substance forming the micelle, and also depends on the coexisting ions, their concentration, ionic strength, and temperature, so it should not be interpreted strictly, but (2R) -2-propyloctane For aqueous drugs containing about 1 to about 5 equivalents of basic sodium per equivalent of acid, the critical micelle concentration is in the range of about 20 to about 25 mg / mL at room temperature.
The drug of the present invention is obtained by dissolving (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof in water (for example, water for injection) together with the above-mentioned basic metal ion source and optionally the above-mentioned additive. After filling into a vial or ampoule, it can be obtained by lyophilization if necessary.
These dissolutions may be performed in any order. For example, (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof is used as an aqueous solution of a metal salt of a weak acid that is a source of basic metal ions (for example, an aqueous solution of trisodium phosphate, an aqueous solution of disodium monohydrogen phosphate, an aqueous solution of diphosphate) Aqueous solution of monosodium hydrogen, aqueous solution of sodium carbonate, aqueous solution of sodium bicarbonate, aqueous solution of sodium sulfite, aqueous solution of sodium hydrogen sulfite, aqueous solution of tripotassium phosphate, aqueous solution of dipotassium hydrogen phosphate, aqueous solution of dipotassium hydrogen phosphate, aqueous solution of potassium hydrogen carbonate, aqueous solution of potassium carbonate, carbonic acid Potassium hydrogen aqueous solution, potassium sulfite aqueous solution, potassium hydrogen sulfite aqueous solution, etc.), or a solution obtained by further mixing a metal hydroxide aqueous solution (for example, sodium hydroxide aqueous solution, potassium hydroxide aqueous solution, etc.) Or, after weighing and mixing the solids of each component, There.
In addition, after adding water to (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof, a clear solution is prepared by adding a necessary amount of a metal salt of a weak acid and optionally a metal hydroxide even after clouding. it can. Further, as described above, in the drug of the present invention, the metal salt of the weak acid dissociates in the solution, equilibrates, and exhibits a buffering action.
In addition, monovalent alkali metal ions derived from weak acid metal salts or metal hydroxides may react with (2R) -2-propyloctanoic acid to form a salt and contribute to its dissolution. Therefore, the chemical | medical agent of this invention may differ in the component used for preparation, ie, a raw material, and the component detected in a solution. For example, only (2R) -2-propyloctanoic acid and trisodium phosphate are dissolved in water, and the prepared drug is, for example, (2R) -2-propyloctanoic acid / sodium salt, monophosphate phosphate in an aqueous solution. Disodium hydrogen, monosodium dihydrogen phosphate, trisodium phosphate, and / or ions thereof are formed, dissolved, and reached an equilibrium state. Therefore, the drug of the present invention can be produced by mixing these equilibrium solution compositions or components that can constitute the equilibrium solution composition.
Freeze-drying can be performed by a known method. Generally, after freezing at a temperature of −25 ° C. or lower, a method of drying while raising the shelf temperature to 25 to 40 ° C. while keeping the vacuum degree in the drying chamber at about 13.3 Pa or lower is preferable. .
In addition, the drug of the present invention, particularly a semi-solid drug, requires (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof together with the basic metal ion source and, if desired, the additive. Can be obtained by kneading accordingly and filling into vials or ampoules. The state of the semisolid drug thus obtained varies depending on conditions such as the presence or absence of kneading, the temperature, the amount of basic metal ion source added, and the like, for example, about (2R) -2-propyloctanoic acid When a source of about 3 equivalents of basic sodium ions is mixed and kneaded with respect to 1 equivalent, an embodiment of a colorless gel-like drug is shown.
These drugs can be made into drugs that maintain sterility by performing the same sterilization operation as in general injections. Specifically, for example, after each component is mixed by the above-mentioned method, for example, before filling into an appropriate container such as an ampoule or vial, an operation such as filtration sterilization is performed using a sterilization filter, or filling is performed. Then, for example, it can be provided as an aseptic drug by performing sterilization such as irradiation sterilization or high-pressure steam sterilization (autoclave).
If desired, before filling into these containers, an operation such as filtration may be performed with a dustproof filter (for example, 0.45 μm methylcellulose membrane, 0.45 μm nylon 66 membrane, 0.45 μm polyvinylidene fluoride, etc.). .
High-pressure steam sterilization is preferable as the sterilization treatment of the drug of the present invention. The high-pressure steam sterilization is preferably performed, for example, at 100 to 125 ° C. for 5 to 30 minutes.
The “vial” is preferably a glass material that can be used for a medicine, or a plastic material such as cyclic polyolefin or polypropylene. Preferred vials include those made of glass, for example, USP TYPE I, II, III, etc., and those made of plastic include, for example, CZ vials (Daikyo Seiko Co., Ltd.). There is no particular limitation on the shape and size of the vial.
The volume of the vial is preferably 100 mL or less, more preferably 40 mL or less, and particularly preferably 20 mL or less. Specific examples of the vial include, for example, a 30 mm diameter vial, a 24.5 mm diameter vial, and a 18 mm diameter vial.
The “ampoule” is preferably a glass material that can be used for a drug, or a plastic material such as polyethylene or polypropylene, and particularly preferably a plastic material such as polyethylene or polypropylene. The glass material is preferably, for example, USP TYPE I, II, III or the like. There are no particular restrictions on the shape and size of the ampoule. In addition, a so-called plastic ampule in which the inner surface is coated with glass, a glass ampule in which the inner surface is coated with plastic, or the like, which is a combination of a glass material and a plastic material, can also be used.
The capacity of the ampoule is preferably 30 mL or less, more preferably 20 mL or less, and particularly preferably 10 mL or less. Specific examples of ampules include 20 mL ampules, 10 mL ampules, 5 mL ampules, 3 mL ampules, 2 mL ampules, 1 mL ampules, and the like. For example, 20 mL ampules, 10 mL ampules, 5 mL ampules and the like are suitable.
Similarly, the above-mentioned medicine can be used as a prefilled syringe by mixing each component and then filling in a suitable container such as a syringe and performing sterilization such as high-pressure steam sterilization (autoclave). .
The “syringe” for the “prefilled syringe” is preferably a glass material that can be used for a medicine, or a plastic material such as cyclic polyolefin or polypropylene. The glass material is preferably, for example, USP TYPE I, II, III or the like. There is no restriction | limiting in particular in the shape and magnitude | size of a syringe.
The volume of the syringe is preferably 30 mL or less, more preferably 20 mL or less, and particularly preferably 10 mL or less. Specific examples of the syringe include, for example, a 10 mL syringe, a 5 mL syringe, a 3 mL syringe, a 2 mL syringe, a 1 mL syringe, and the like.
In the production process of the medicine of the present invention, when time is required for the foaming due to the contents to become violently clear, a silicone-coated vial, ampoule, or syringe can be used to shorten the time.
Examples of the silicon used for coating include silicon oil (for example, dimethylpolysiloxane, methylhydrogenpolysiloxane, etc.), varnish silicon (for example, methyl varnish silicon, methylphenyl varnish silicon, etc.). Is KM-740 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).
When the drug of the present invention, particularly an aqueous drug having a pH of 7.0 or higher, is stored in a glass container, insoluble foreign matter is generated. Accordingly, when the drug of the present invention is filled in the glass-made vial, ampoule, syringe or the like, the inner surface (glass surface) of these containers is coated with silicon or treated with silicon dioxide (for example, , Silicoat treatment, wavy plasma chemical vapor phase treatment, etc.) or a container whose inner surface has been previously treated with silicon dioxide (for example, silicoat ampoule, silicoat vial, etc. (manufactured by Shioya Glass, Fuji Glass)) , Type I plus ampoule, type I plus vial, etc. (manufactured by SCHOTT, etc.) can suppress the generation of insoluble foreign matter, and provide a drug that does not cause insoluble foreign matter even under long-term storage Is possible. Silicon coating is performed by using the above-mentioned silicon or a silicon-based coating agent (for example, dimethyl silicone oil, methylphenyl silicone oil, methylhydrogen silicone oil, etc.), etc. It is carried out by a known method, for example, a heating vapor deposition method, a plasma enhanced chemical vapor deposition method, a plasma pulse chemical vapor deposition method, or the like so as to be 100 μm or less, preferably about 15 to about 50 μm. The treatment with silicon dioxide is carried out by a known method such as a silicote treatment, a wave plasma chemical vapor phase treatment or the like. In the case of using a plastic container, there is no problem of generation of insoluble foreign matter, and it is possible to provide a drug that does not have a problem of generation of insoluble foreign matter even under long-term storage without being treated.
The drug of the present invention provided by filling the vial or ampoule is a liquid drug as it is, and if it is a solid drug or a semi-solid drug, it is dissolved at the time of use with an arbitrary solution, A desired amount or whole amount is extracted from a vial or ampoule with a syringe for injection, etc., diluted with any diluent (eg, water for injection, physiological saline, sugar solution, various infusions), etc., and then administered in vivo Is done. In addition, the drug of the present invention supplied by being filled in a prefilled syringe or the like can also be obtained by subjecting a desired fixed amount or total amount from the prefilled syringe to any dilution liquid (for example, water for injection, physiological saline, sugar solution, various infusions). ) Etc. and then administered in vivo.
As described above, as a mode of use of the drug of the present invention, it is preferable to use the drug of the present invention diluted in a medium capable of intravenous infusion such as infusion. Although the pH after dilution is not particularly limited, for example, the concentration of (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof as an active ingredient is used as the amount of (2R) -2-propyloctanoic acid for the agent of the present invention. When diluted with an infusion solution to be about 0.01 to about 20 mg / mL, preferably about 0.1 to about 20 mg / mL, the pH is about 3.0 to about 10.0, more preferably The pH is about 4.0 to about 9.0, and particularly preferred is a pH of about 5.0 to about 9.0. In particular, when physiological saline is used as an infusion solution, the pH is about 5.0 to about 9.0 after dilution to the above concentration, and particularly preferably the pH is about 6.0 to about 9.0. is there.
Preferably, for example, an electrolyte solution, a sugar solution, a vitamin injection solution, a protein amino acid injection solution or the like is used as an infusion solution used for diluting the drug of the present invention.
Here, the electrolyte solution is a solution obtained by dissolving an electrolyte in water for injection. For example, one or more of sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, sodium lactate, sodium dihydrogen phosphate, sodium carbonate, magnesium carbonate and the like are used. Solution containing lactic acid, Ringer's lactate solution, Ringer's acetate solution and the like.
Preferably, the electrolyte solution preferably does not contain divalent metal ions (for example, calcium ions, magnesium ions, etc.) in the infusion solution. The electrolyte solution is more preferably, for example, a solution containing sodium chloride, and particularly preferably, for example, physiological saline, that is, a 0.9% (w / v) sodium chloride solution.
The sugar solution is a solution in which saccharide is dissolved in water for injection, and examples thereof include a solution containing one or more of glucose, fructose, sorbitol, mannitol, dextran, and the like. The sugar solution is preferably a 5-70% (w / v) glucose solution, for example, and particularly preferably, for example, a 5% (w / v) glucose solution and a 10% (w / v) glucose solution. Etc.
The protein amino acid injection solution is a solution in which an amino acid is dissolved in water for injection, and examples thereof include a solution containing one or more of glycine, aspartic acid, lysine, and the like. The vitamin injection solution is a solution in which vitamins are dissolved in water for injection, and examples thereof include a solution containing one or more of vitamin B1, vitamin C, and the like.
The infusion solution for diluting the drug of the present invention is preferably a 0.9% (w / v) sodium chloride solution, for example. More specifically, for example, generally available infusions such as general amino acid infusions (for example, aminolevan (Otsuka), amidette B (Tanabe), amidette XB (Tanabe), amipalene (Otsuka), neo amu (Ajinomoto Pharma) ), Preamine-P (Fuso), Proteamine 12X (Tanabe), Moripron-F (Ajinomoto Pharma), etc., high-calorie infusion sugar / electrolyte / amino acid solution (for example, PN Twin (Ajinomoto Pharma), Unicalic (Terumo Tanabe), etc. ), Electrolyte infusion solutions (for example, physiological saline, lactated Ringer's solution (for example, Solita (Shimizu), Sollacto (Terumo), Hartmann (Kobayashi Pharmaceutical), Lactec (Otsuka), etc.)), glucose-added lactated Ringer's solution (for example Solact D ( Terumo), Hartmann D (Kobayashi Pharmaceutical), Rakutech D (Otsuka), etc. Glucose-acetated Ringer's solution (eg, Vin D (Niken), etc.), sorbitol-added lactic acid Ringer's solution (eg, Solita S (Shimizu), Lactec G (Otsuka), etc.), maltose-added lactic acid Ringer's solution (eg, Sollact TMR (Terumo)) , Potacol R (Otsuka), etc.), maltose-added acetate solution (for example, Actit (Niken), etc.), EL3 (maintenance solution for adults; Ajinomoto Pharma), 10% EL3 (maintenance solution; Ajinomoto Pharma), EN replacement fluid (1A, 1B, 2A, 2B, 3A, 3B, 4A, 4B; Otsuka), Solita T (1, 2, 3, 3G, 4; Shimizu), Physiozole (Otsuka), Soldem ( 1, 2, 3, 4, 5, 6; Terumo, etc.), high-calorie infusion sugar / electrolyte solution (for example, tripalene (1, 2; Otsuka), hikarik (1, NC-L, 2) , NC-N, No. 3, NC-H; Terumo, Hycalic RF (Terumo), etc.), high calorie infusion sugar / electrolyte / amino acid solution (for example, PN Twin (-1, No.-2, No.-3, No.-3); Ajinomoto Pharma), Unicaric (L, N; Terumo-Tanabe) and the like).
Moreover, the chemical | medical agent of this invention may be provided in the state which can prepare this chemical | medical agent, maintaining sterility. Examples of such a drug include (1) a component such as a so-called kit formulation in which components contained in the drug are provided in separate containers, and (2) a component contained in the drug in the same container. And those provided separately in separate rooms. As a specific example, as the drug (1), for example, (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof and an aqueous solution containing a basic metal ion for diluting the same are separately used. Examples of drugs provided in containers (eg, vials, ampoules, etc.) include (2R) -2-propyloctanoic acid or its salts and basics for diluting them. Examples include those provided in a state where the aqueous solution containing metal ions is separated into separate chambers in the same container (for example, a cylinder ampoule separated into two or more chambers). Moreover, the chemical | medical agent of this invention may be divided and provided in multiple chambers (preferably two chambers) in the same container as diluents, such as infusion. As such a preparation, for example, in a two-chamber type infusion bag, a preparation in which one room is filled with the infusion solution for dilution and the other room is filled with the drug of the present invention can be mentioned.
[Application to pharmaceutical products]
Since the drug of the present invention contains (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof as an active ingredient, mammals (eg, humans, non-human animals such as monkeys, sheep, cows, horses, In dogs, cats, rabbits, rats, mice, etc.), it is useful for the treatment and / or prevention of, for example, neurodegenerative diseases.
Examples of neurodegenerative diseases include Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, progressive supranuclear palsy, olive bridge cerebellar atrophy, stroke (eg, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, etc.) and cerebrospinal trauma Neurological dysfunction (eg, demyelinating disease (multiple sclerosis, etc.), brain tumor (astrocytoma, etc.), cerebrospinal disease associated with infection (meningitis, brain abscess, Clotsfeld-Jakob disease, AIDS dementia Etc.)) and the like. The drug is also useful as a nerve regeneration promoter, S100β increase inhibitor, or neuropathy ameliorating agent. The drug of the present invention is administered in vivo after having been made into a form that can be administered to a patient using a solution and / or a diluent for the purpose of treating and / or preventing the above-mentioned diseases.
The daily dose of the injection prepared using the drug of the present invention varies depending on the degree of symptoms; age, sex, body weight of administration subject; timing of administration, interval; type of active ingredient, etc., and is not particularly limited. For example, when administered intravenously as a therapeutic agent for neurodegenerative diseases including cerebral infarction, (2R) -2-propyloctanoic acid is used as an active ingredient, and as a daily dose, per kg of patient body weight About 2 to about 12 mg is preferred. More preferable doses include daily doses of about 2 mg, about 4 mg, about 6 mg, about 8 mg, about 10 mg, or about 12 mg per kg of the patient's body weight. Particularly preferably, the daily dose is about 4 mg, about 6 mg, about 8 mg, or about 10 mg per kg of the patient's body weight, and especially the daily dose is about 4 mg, or about 8 mg, per kg of the patient's body weight. Is preferred. In addition, in the case of using a salt of (2R) -2-propyloctanoic acid as an active ingredient, the daily dose shown above is preferable as the amount of (2R) -2-propyloctanoic acid.
Injections prepared using the drug of the present invention include other drugs such as antiepileptic drugs (for example, phenobarbital, mehobarbital, metalbital, primidone, phenytoin, ethotoin, trimetadione, ethosuximide, acetylphenetride, carbamazepine, Acetazolamide, diazepam, sodium valproate, etc.), acetylcholinesterase inhibitors (eg, donevezil hydrochloride, TAK-147, rivastigmine, galantamine, etc.), neurotrophic factors (eg, ABS-205, etc.), aldose reductase inhibitors, antithrombotic agents Drugs (eg, t-PA, heparin, oral anticoagulants (eg, warfarin), synthetic antithrombin drugs (eg, gabexate mesylate, nafamostat mesylate, argatroban, etc.), antiplatelet agents (eg, Spirin, dipyridamole, ticlopidine hydrochloride, beraprost sodium, cilostazol, ozagrel sodium, etc.), thrombolytic agents (eg, urokinase, tisokinase, alteplase, etc.), factor Xa inhibitors, factor VIIa inhibitors, cerebral circulation metabolism improvers (eg, idebenone, Calcium hopantenate, amantadine hydrochloride, meclofenoxate hydrochloride, dihydroergotoxine mesylate, pyrithioxine hydrochloride, γ-aminobutyric acid, bifemelane hydrochloride, lisuride maleate, indeloxazine hydrochloride, nicergoline, propentophilin, etc.), antioxidants (Eg, edaravone, etc.), glycerin preparations (eg, glyceol, etc.), β-secretase inhibitors (eg, 6- (4-biphenylyl) methoxy-2- [2- (N, N-dimethyl) Mino) ethyl] tetralin, 6- (4-biphenylyl) methoxy-2- (N, N-dimethylamino) methyltetralin, 6- (4-biphenylyl) methoxy-2- (N, N-dipropylamino) methyltetralin 2- (N, N-dimethylamino) methyl-6- (4′-methoxybiphenyl-4-yl) methoxytetralin, 6- (4-biphenylyl) methoxy-2- [2- (N, N-diethylamino) Ethyl] tetralin, 2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] -6- (4′-methylbiphenyl-4-yl) methoxytetralin, 2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl ] -6- (4′-methoxybiphenyl-4-yl) methoxytetralin, 6- (2 ′, 4′-dimethoxybiphenyl-4-yl) methoxy-2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] tetralin, 6- [4- (1,3-benzodioxol-5-yl) phenyl] methoxy-2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] tetralin, 6 -(3 ', 4'-dimethoxybiphenyl-4-yl) methoxy-2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] tetralin, its optically active form, its salt and its hydrate, OM99-2 (WO01 / 00663), etc.), β-amyloid protein aggregation inhibitory agents (for example, PTI-00703, ALZHEMED (NC-531), PPI-368 (Japanese Patent Publication No. Hei 11-514333), PPI-558 (Japanese Special Publication 2001) -500852), SKF-74652 (Biochem. J. et al. 340 (1), 283-289 (1999), etc.), brain function activators (eg, aniracetam, nicergoline, etc.), dopamine receptor agonists (eg, L-dopa, bromocriptine, pergolide, talipexol, pramipexole) , Cabergoline, amantadine, etc.), monoamine oxidase (MAO) inhibitors (eg, safradine, deprenyl, sergiline (selegiline), remacemide, riluzole, etc.), anticholinergic agents (eg, trihexyphenidyl, Biperidene, etc.), COMT inhibitors (eg, entacapone, etc.), amyotrophic lateral sclerosis (eg, riluzole, etc.), statin hyperlipidemia (eg, pravastatin sodium, atto Lovastatin, simba Tatin, rosuvastatin, etc.), fibrate hyperlipidemia treatment (eg, clofibrate, etc.), apoptosis inhibitor (eg, CPI-1189, IDN-6556, CEP-1347, etc.), neuronal differentiation / regeneration promoter (eg, , Reteprim, xaliproden (SR-57746-A), SB-216763, etc., non-steroidal anti-inflammatory drugs (eg, meloxicam, tenoxicam, indomethacin, ibuprofen, celecoxib, rofecoxib, aspirin, indomethacin, etc.) In addition to steroid drugs (eg, dexamethasone, hexestrol, cortisone acetate), sex hormones or derivatives thereof (eg, progesterone, estradiol, estradiol benzoate, etc.) It may be. Also, nicotine receptor modulator, γ-secretase inhibitor, β-amyloid vaccine, β-amyloid-degrading enzyme, squalene synthetase inhibitor, therapeutic agent for abnormal behavior and epilepsy accompanying dementia progression, antihypertensive agent, antidiabetic agent, Even when used together with antidepressants, anxiolytics, disease-modifying antirheumatic drugs, anti-cytokine drugs (eg, TNF inhibitors, MAP kinase inhibitors, etc.), parathyroid hormone (PTH), calcium receptor antagonists, etc. Good.
The above concomitant drugs are illustrative and are not limited thereto.
Other drugs may be administered in combination of any two or more. In addition, the drugs used in combination include not only those found so far, but also those that will be found in the future based on the above-described mechanism.
[toxicity]
The toxicity of (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof is very low and can be judged to be sufficiently safe for use as a medicine. For example, in a single intravenous administration using a dog, (2R) -2-propyloctanoic acid was 100 mg / kg and no death was observed.

The invention's effect

  According to the present invention, by using a dissolving solution and / or a diluting solution or the like at the time of use, an injection having a pH that is resistant to fluctuation in pH and can be administered to a patient can be prepared without becoming cloudy (2R) − It is possible to provide a drug containing 2-propyloctanoic acid or a salt thereof at a high concentration without causing insoluble foreign matter and a method for producing the drug.

FIG. 1 is a graph showing the confirmation test results of micelle formation in a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid and a basic metal ion.
FIG. 2 is an infrared absorption spectrum chart of (2R) -2-propyloctanoic acid / sodium salt.
FIG. 3 is an infrared absorption spectrum chart of (2R) -2-propyloctanoic acid.

実施例２：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、リン酸三ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含有する薬剤の製造−１
注射用水に、リン酸三ナトリウム・１２水和物（１８．０ｇ）、水酸化ナトリウム（２．１ｇ）および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（２０．０ｇ）を加え、注射用水を用いて２００ｍＬとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア製０．２２μｍメンブレン）でろ過し、得られた液（１ｍＬ、３ｍＬ、４ｍＬ、６ｍＬ、１２ｍＬおよび２４ｍＬ）をプラスチックバイアル（ポリプロピレン製）に充填した。このバイアルにゴム栓を打栓し、アルミキャップで巻き締め後、高圧蒸気滅菌（１２３℃、１５分間）することにより、以下の表２の薬剤を製造した。各製剤の溶状は、無色透明であり、ｐＨは８．４〜９．０の値を示した。

実施例３：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、リン酸三ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含有する薬剤の製造−２
注射用水に、リン酸三ナトリウム・１２水和物（４．７２５ｋｇ）、水酸化ナトリウム（０．５ｋｇ）および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（５．０ｋｇ）を加え、注射用水を用いて１００Ｌとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア０．２２μｍメンブレン）でろ過し、得られた液（１ｍＬ、２ｍＬ、６ｍＬ、８ｍＬ、１２ｍＬ、および２４ｍＬ）をプラスチックアンプル（ポリプロピレン製）に成型充填（ブローフィルシール）した。このアンプルを高圧蒸気滅菌（１２３℃、１５分間）することにより、以下の表３の薬剤を製造した。各製剤の溶状は、無色透明であり、ｐＨは８．４〜９．０の値を示した。

実施例４：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、リン酸二水素一ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含有する薬剤の製造−１
注射用水に、リン酸二水素一ナトリウム・２水和物（３．６２５ｋｇ）、水酸化ナトリウム（１．９５ｋｇ）および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（５．０ｋｇ）を加え、注射用水を用いて１００Ｌとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア製０．２２μｍメンブレン）でろ過し、得られた液（１ｍＬ、２ｍＬ、６ｍＬ、８ｍＬ、１２ｍＬ、および２４ｍＬ）をプラスチックアンプル（ポリプロピレン製）に成型充填（ブローフィルシール）した。このアンプルを高圧蒸気滅菌（１２３℃、１５分間）することにより、以下の表４の薬剤を製造した。各製剤の溶状は、無色透明であり、ｐＨは８．４〜９．０の値を示した。

実施例５：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、リン酸二水素一ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含有する薬剤の製造−２
注射用水に、リン酸二水素一ナトリウム・２水和物（７．３ｇ）、水酸化ナトリウム（６．０ｇ）および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（２０．０ｇ）を加え、注射用水を用いて４００ｍＬとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア製０．２２μｍメンブレン）でろ過し、得られた液（１ｍＬ、２ｍＬ、６ｍＬ、８ｍＬ、１２ｍＬ、および２４ｍＬ）をポリプロピレン製シリンジに充填した。このシリンジに栓を施し、高圧蒸気滅菌（１２３℃、１５分間）することにより、以下の表５の薬剤を製造した。各製剤の溶状は、無色透明であり、ｐＨは８．４〜９．０の値を示した。

実施例６：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、リン酸一水素二ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含有する薬剤の製造−１
注射用水に、リン酸一水素二ナトリウム・１２水和物（３２．０ｇ）、水酸化ナトリウム（４．１２ｇ）および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（２０．０ｇ）を加え、注射用水を用いて４００ｍＬとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア製０．２２μｍメンブレン）でろ過し、得られた液（１ｍＬ、２ｍＬ、６ｍＬ、８ｍＬ、１２ｍＬ、および２４ｍＬ）をシリコートアンプルに充填した。このアンプルを熔封し、高圧蒸気滅菌（１２３℃、１５分間）することにより、以下の表６の薬剤を製造した。各製剤の溶状は、無色透明であり、ｐＨは８．４〜９．０の値を示した。

実施例７：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、リン酸一水素二ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含有する薬剤の製造−２
注射用水に、リン酸一水素二ナトリウム・１２水和物（１６．０ｇ）、水酸化ナトリウム（４．１２ｇ）および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（２０．０ｇ）を加え、注射用水を用いて４００ｍＬとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア製０．２２μｍメンブレン）でろ過し、得られた液（１ｍＬ、２ｍＬ、６ｍＬ、８ｍＬ、１２ｍＬ、および２４ｍＬ）をシリコートバイアルに充填した。このバイアルにゴム栓を打栓し、アルミキャップで巻き締め後、高圧蒸気滅菌（１２３℃、１５分間）することにより、以下の表７の薬剤を製造した。各製剤の溶状は、無色透明であり、ｐＨは８．４〜９．０の値を示した。

実施例８：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸および炭酸ナトリウムを含有する薬剤の製造
注射用水に、炭酸ナトリウム（１１．４ｇ）および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（２０．０ｇ）を加え、注射用水を用いて４００ｍＬとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア製０．２２μｍメンブレン）でろ過し、得られた液（１ｍＬ、２ｍＬ、６ｍＬ、８ｍＬ、１２ｍＬ、および２４ｍＬ）をタイプＩプラスバイアルに充填した。このバイアルにゴム栓を打栓し、アルミキャップで巻き締め後、高圧蒸気滅菌（１２３℃、１５分間）することにより、以下の表８の薬剤を製造した。各製剤の溶状は、無色透明であり、ｐＨは８．４〜９．０の値を示した。

実施例９：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含有する薬剤の製造
注射用水に、炭酸水素ナトリウム（９．０ｇ）、水酸化ナトリウム（３．９ｇ）および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（２０．０ｇ）を加え、注射用水を用いて４００ｍＬとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア製０．２２μｍメンブレン）でろ過し、得られた液（１ｍＬ、２ｍＬ、６ｍＬ、８ｍＬ、１２ｍＬ、および２４ｍＬ）を環状ポリオレフィン製シリンジに充填した。このシリンジに栓を施し、高圧蒸気滅菌（１２３℃、１５分間）することにより、以下の表９の薬剤を製造した。各製剤の溶状は、無色透明であり、ｐＨは８．４〜９．０の値を示した。

実施例１０：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸および亜硫酸ナトリウムを含有する薬剤の製造
注射用水に、亜硫酸ナトリウム（２４．０ｇ）、水酸化ナトリウム（３．９ｇ）および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（２０．０ｇ）を加え、注射用水を用いて４００ｍＬとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア製０．２２μｍメンブレン）でろ過し、得られた液（１ｍＬ、２ｍＬ、６ｍＬ、８ｍＬ、１２ｍＬ、および２４ｍＬ）をプラスチックバイアル（ＣＺバイアル）に充填した。このバイアルにゴム栓を打栓し、アルミキャップで巻き締め後、高圧蒸気滅菌（１２３℃、１５分間）することにより、以下の表１０の薬剤を製造した。各製剤の溶状は、無色透明であり、ｐＨは８．４〜９．０の値を示した。

実施例１１：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、亜硫酸水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含有する薬剤の製造
注射用水に、亜硫酸水素ナトリウム（２０．０ｇ）、水酸化ナトリウム（４．１２ｇ）および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（２０．０ｇ）を加え、注射用水を用いて４００ｍＬとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア製０．２２μｍメンブレン）でろ過し、得られた液（１ｍＬ、２ｍＬ、６ｍＬ、８ｍＬ、１２ｍＬ、および２４ｍＬ）をタイプＩプラスアンプルに充填した。このアンプルを熔封し、高圧蒸気滅菌（１２３℃、１５分間）することにより、以下の表１１の薬剤を製造した。各製剤の溶状は、無色透明であり、ｐＨは８．４〜９．０の値を示した。

参考例１：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含有する薬剤の製造
注射用水に、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（２６．０ｇ）および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（２０．０ｇ）を加え、注射用水を用いて４００ｍＬとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア製０．２２μｍメンブレン）でろ過し、得られた液（１ｍＬ、２ｍＬ、６ｍＬ、８ｍＬ、１２ｍＬ、および２４ｍＬ）をシリコートアンプルに充填した。このアンプルを熔封し、以下の表１２の薬剤を製造した。各製剤の溶状は、無色透明であり、ｐＨは８．４〜９．０の値を示した。

実施例１２：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸・ナトリウム塩およびリン酸一水素二ナトリウムを含有する薬剤の製造
注射用水に、リン酸一水素二ナトリウム・１２水和物（３３．４ｇ）および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸・ナトリウム塩（２２．４ｇ）を加え、注射用水を用いて４００ｍＬとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア製０．２２μｍメンブレン）でろ過し、得られた液（１ｍＬ、２ｍＬ、６ｍＬ、８ｍＬ、１２ｍＬ、および２４ｍＬ）をプラスチックバイアル（ポリプロピレン製）に充填した。このバイアルにゴム栓を打栓し、アルミキャップで巻き締め後、高圧蒸気滅菌（１２３℃、１５分間）することにより、以下の表１３の薬剤を製造した。各製剤の溶状は、無色透明であり、ｐＨは８．４〜９．０の値を示した。

実施例１３：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、リン酸一水素二ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含有する薬剤の製造−３
注射用水に、リン酸一水素二ナトリウム・１２水和物（８．０ｋｇ）、水酸化ナトリウム（１．０３ｋｇ）および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（５．０ｋｇ）を加え、注射用水を用いて１００Ｌとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア製０．２２μｍメンブレン）でろ過し、得られた液（１ｍＬ、４ｍＬ、８ｍＬ、および２０ｍＬ）をプラスチックアンプル（ポリプロピレン製）に成型充填（ブローフィルシール）した。このアンプルを高圧蒸気滅菌（１２３℃、１５分間）することにより、以下の表１４の薬剤を製造した。各製剤の溶状は、無色透明であり、ｐＨは８．４〜９．０の値を示した。

実施例１４：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、リン酸一水素二ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含有する薬剤の製造−４
注射用水に、リン酸一水素二ナトリウム・１２水和物（８．０ｋｇ）、水酸化ナトリウム（１．０３ｋｇ）および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（５．０ｋｇ）を加え、注射用水を用いて１００Ｌとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア製０．２２μｍメンブレン）でろ過し、得られた液（１ｍＬ、４ｍＬ、８ｍＬ、および２０ｍＬ）をプラスチックアンプル（ポリエチレン製）に成型充填（ブローフィルシール）することにより、以下の表１５の薬剤を製造した。各製剤の溶状は、無色透明であり、ｐＨは８．４〜９．０の値を示した。

実施例１５：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、リン酸一水素二ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含有する薬剤の製造−５
注射用水に、リン酸一水素二ナトリウム・１２水和物（８．０ｋｇ）および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（５．０ｋｇ）を加え、水酸化ナトリウムを適量加えてｐＨを８．４〜９．０に調整し、注射用水を用いて１００Ｌとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア製０．２２μｍメンブレン）でろ過し、得られた液（１ｍＬ、４ｍＬ、８ｍＬ、および２０ｍＬ）をプラスチックアンプル（ポリプロピレン製）に成型充填（ブローフィルシール）した。このアンプルを高圧蒸気滅菌（１２３℃、１５分間）することにより、以下の表１６の薬剤を製造した。各製剤の溶状は、無色透明であった。

実施例１６：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、リン酸一水素二ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含有する薬剤の製造−６
注射用水に、リン酸一水素二ナトリウム・１２水和物（８．０ｋｇ）および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（５．０ｋｇ）を加え、水酸化ナトリウムを適量加えてｐＨを８．４〜９．０に調整し、注射用水を用いて１００Ｌとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア製０．２２μｍメンブレン）でろ過し、得られた液（１ｍＬ、４ｍＬ、８ｍＬ、および２０ｍＬ）をプラスチックアンプル（ポリエチレン製）に成型充填（ブローフィルシール）することにより、以下の表１７の薬剤を製造した。各製剤の溶状は、無色透明であった。

実施例１７：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、リン酸一水素二ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含有する薬剤の製造−７
注射用水に、リン酸一水素二ナトリウム・１２水和物（８．０ｋｇ）および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（５．０ｋｇ）を加え、水酸化ナトリウムを適量加えてｐＨを８．４〜９．０に調整し、注射用水を用いて１００Ｌとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア製０．２２μｍメンブレン）でろ過し、得られた液（１ｍＬ、４ｍＬ、８ｍＬ、および２０ｍＬ）をプラスチックプレフィルドシリンジ（環状ポリオレフィン製）に充填した。このプラスチックプレフィルドシリンジを高圧蒸気滅菌（１２３℃、２０分間）することにより、以下の表１８の薬剤を製造した。各製剤の溶状は、無色透明であった。

実施例１８：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、リン酸一水素二ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含有する薬剤の製造−８
注射用水に、リン酸一水素二ナトリウム・１２水和物（８．０ｋｇ）、水酸化ナトリウム（１．０６ｋｇ）および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（５．０ｋｇ）を加え、注射用水を用いて１００Ｌとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア製０．２２μｍメンブレン）でろ過し、得られた液（１ｍＬ、４ｍＬ、８ｍＬ、および２０ｍＬ）をプラスチックアンプル（ポリエチレン製）に成型充填（ブローフィルシール）することにより、以下の表１９の薬剤を製造した。各製剤の溶状は、無色透明であり、ｐＨは８．４〜９．０の値を示した。

実施例１９：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、リン酸一水素二ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含有する薬剤の製造−９
注射用水に、リン酸一水素二ナトリウム・１２水和物（８．０ｋｇ）、水酸化ナトリウム（１．０６ｋｇ）および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（５．０ｋｇ）を加え、注射用水を用いて１００Ｌとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア製０．２２μｍメンブレン）でろ過し、得られた液（１ｍＬ、４ｍＬ、８ｍＬ、および２０ｍＬ）をプラスチックアンプル（ポリプロピレン製）に成型充填（ブローフィルシール）した。このアンプルを高圧蒸気滅菌（１２３℃、１５分間）することにより、以下の表２０の薬剤を製造した。各製剤の溶状は、無色透明であり、ｐＨは８．４〜９．０の値を示した。

実施例２０：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸、リン酸一水素二ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含有する薬剤の製造−１０
注射用水に、リン酸一水素二ナトリウム・１２水和物（８．０ｋｇ）、水酸化ナトリウム（１．０６ｋｇ）および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（５．０ｋｇ）を加え、注射用水を用いて１００Ｌとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター（デュラポア製０．２２μｍメンブレン）でろ過し、得られた液（１ｍＬ、４ｍＬ、８ｍＬ、および２０ｍＬ）をプラスチックプレフィルドシリンジ（環状ポリオレフィン製）に充填した。このプラスチックプレフィルドシリンジを高圧蒸気滅菌（１２３℃、２０分間）することにより、以下の表２１の薬剤を製造した。各製剤の溶状は、無色透明であり、ｐＨは８．４〜９．０の値を示した。

実施例２１：ミセル形成確認試験
（１）（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸溶液の調製
注射用水に、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（５．０ｇ）およびリン酸三ナトリウム・１２水和物（９．１８ｇ）を加え、注射用水を用いて１００ｍＬとした。均一な溶液とした後、注射用水を用いて希釈し、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸濃度が、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬの水溶液を調製した。
（２）ＳｕｄａｎＩＩＩ溶液の調製
脂溶性色素ＳｕｄａｎＩＩＩ（約１００ｍｇ）をエタノール（５０ｍＬ）に加え、超音波処理を行い、さらに０．４５μｍメンブレンでろ過することにより、ＳｕｄａｎＩＩＩ溶液を調製した。
（３）ミセル形成の確認
ガラス製スピッツに、上記（２）で調製したＳｕｄａｎＩＩＩ溶液（４００μＬ）を加え、エタノールを留去した。上記（１）で調製した各種濃度の（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸溶液を加え、超音波処理に付し、撹拌した。その後、室温で１日放置した後、遠心分離（３０００ｒ．ｐ．ｍ．、１５分間）を行い、上清の波長５０２ｎｍでの吸光度を測定した。
その結果、２０ｍｇ／ｍＬ以上の濃度では濃度依存的に吸光度が上昇し、約２０ｍｇ／ｍＬ付近からミセルの形成が起こることが明らかとなった。図１に一例を示す。
実施例２２：（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸・ナトリウム塩の製造
（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（４．６４７ｇ）のエタノール（２４．３ｍＬ）溶液に、０℃で、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２４．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、濃縮することにより、以下の物性値を有する（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸・ナトリウム塩（４．９３ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３４（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ ２．２６−２．０８（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．１２（１４Ｈ，ｍ），０．９５−０．８２（６Ｈ，ｍ）；
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３１，２９５９，２９３０，２８５８，１５５３，１４５９，１４１５，１３７８，１１１４，７２５ｃｍ^−１。
本品を測定して得られた赤外線吸収スペクトルチャートを図２に示す。
なお、原料として用いた（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸の赤外線吸収スペクトルデータは以下のものであった。そのチャートを図３に示す。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５９，２９３２，２８６０，１７０８，１４６６，１４１９，１３８０，１２９０，１２５５，１２１７，１１１２，９４４ｃｍ^−１。Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto. Moreover, you may change in the range which does not deviate from the range of this invention.
Example 1: Preparation of a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid and trisodium phosphate Trisodium phosphate dodecahydrate (35.4 g) and (2R) -2-propyl in water for injection Octanoic acid (20.0 g) was added to 400 mL with water for injection. After forming a uniform solution, the solution was filtered through a sterile filter (Durapore 0.22 μm membrane), and the obtained liquid (1 mL, 2 mL, 6 mL, 8 mL, 12 mL, and 24 mL) was filled into a plastic vial (CZ vial). The vial was filled with a rubber stopper, wound with an aluminum cap, and then autoclaved (123 ° C., 15 minutes) to produce the drugs shown in Table 1 below. The dissolution state of each preparation was colorless and transparent, and the pH showed a value of 8.4 to 9.0.

Example 2: Production of a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid, trisodium phosphate and sodium hydroxide-1
To water for injection, add trisodium phosphate dodecahydrate (18.0 g), sodium hydroxide (2.1 g) and (2R) -2-propyloctanoic acid (20.0 g), and use water for injection. 200 mL. After preparing a uniform solution, the solution was filtered through a sterile filter (Durapore 0.22 μm membrane), and the obtained liquid (1 mL, 3 mL, 4 mL, 6 mL, 12 mL, and 24 mL) was filled in a plastic vial (made of polypropylene). The vial was filled with a rubber stopper, wound with an aluminum cap, and then autoclaved (123 ° C., 15 minutes) to produce the drugs shown in Table 2 below. The dissolution state of each preparation was colorless and transparent, and the pH showed a value of 8.4 to 9.0.

Example 3: Preparation of a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid, trisodium phosphate and sodium hydroxide-2
To the water for injection, add trisodium phosphate dodecahydrate (4.725 kg), sodium hydroxide (0.5 kg) and (2R) -2-propyloctanoic acid (5.0 kg), and use the water for injection. 100 L. After forming a uniform solution, the solution is filtered through a sterile filter (Durapore 0.22 μm membrane), and the resulting liquid (1 mL, 2 mL, 6 mL, 8 mL, 12 mL, and 24 mL) is molded and filled into a plastic ampule (made of polypropylene) (blowing). Fill seal). The ampules were sterilized by high-pressure steam (123 ° C., 15 minutes) to produce the drugs shown in Table 3 below. The dissolution state of each preparation was colorless and transparent, and the pH showed a value of 8.4 to 9.0.

Example 4: Preparation of a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid, monosodium dihydrogen phosphate and sodium hydroxide-1
To the water for injection, add monosodium dihydrogen phosphate dihydrate (3.625 kg), sodium hydroxide (1.95 kg) and (2R) -2-propyloctanoic acid (5.0 kg). Used to make 100 L. After a uniform solution, the solution is filtered through a sterile filter (Durapore 0.22 μm membrane), and the resulting liquid (1 mL, 2 mL, 6 mL, 8 mL, 12 mL, and 24 mL) is molded and filled into a plastic ampule (made of polypropylene) ( Blow fill seal). The ampules were sterilized under high pressure steam (123 ° C., 15 minutes) to produce the drugs shown in Table 4 below. The dissolution state of each preparation was colorless and transparent, and the pH showed a value of 8.4 to 9.0.

Example 5: Preparation of a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid, monosodium dihydrogen phosphate and sodium hydroxide-2
To the water for injection, add monosodium dihydrogen phosphate dihydrate (7.3 g), sodium hydroxide (6.0 g) and (2R) -2-propyloctanoic acid (20.0 g). Used to make 400 mL. After a uniform solution, the solution was filtered through a sterile filter (Durapore 0.22 μm membrane), and the resulting liquid (1 mL, 2 mL, 6 mL, 8 mL, 12 mL, and 24 mL) was filled into a polypropylene syringe. The syringe was stoppered and sterilized with high-pressure steam (123 ° C., 15 minutes) to produce the drugs shown in Table 5 below. The dissolution state of each preparation was colorless and transparent, and the pH showed a value of 8.4 to 9.0.

Example 6: Preparation of a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid, disodium monohydrogen phosphate and sodium hydroxide-1
To the water for injection, add disodium monohydrogen phosphate dodecahydrate (32.0 g), sodium hydroxide (4.12 g) and (2R) -2-propyloctanoic acid (20.0 g). Used to make 400 mL. After preparing a uniform solution, the solution was filtered through a sterile filter (Durapore 0.22 μm membrane), and the resulting liquid (1 mL, 2 mL, 6 mL, 8 mL, 12 mL, and 24 mL) was filled into a silicoat ampoule. The ampules were sealed and subjected to high-pressure steam sterilization (123 ° C., 15 minutes) to produce the drugs shown in Table 6 below. The dissolution state of each preparation was colorless and transparent, and the pH showed a value of 8.4 to 9.0.

Example 7: Preparation of a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid, disodium monohydrogen phosphate and sodium hydroxide-2
To the water for injection, add disodium monohydrogen phosphate dodecahydrate (16.0 g), sodium hydroxide (4.12 g) and (2R) -2-propyloctanoic acid (20.0 g). Used to make 400 mL. After preparing a uniform solution, the solution was filtered through a sterile filter (Durapore 0.22 μm membrane), and the resulting liquid (1 mL, 2 mL, 6 mL, 8 mL, 12 mL, and 24 mL) was filled into a silicoat vial. The vial was plugged with a rubber stopper, wrapped with an aluminum cap, and then autoclaved (123 ° C., 15 minutes) to produce the drugs shown in Table 7 below. The dissolution state of each preparation was colorless and transparent, and the pH showed a value of 8.4 to 9.0.

Example 8: Preparation of a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid and sodium carbonate Sodium carbonate (11.4g) and (2R) -2-propyloctanoic acid (20.0g) were added to water for injection. 400 mL with water for injection. After forming a uniform solution, the solution was filtered through a sterile filter (Durapore 0.22 μm membrane), and the obtained liquid (1 mL, 2 mL, 6 mL, 8 mL, 12 mL, and 24 mL) was filled into a Type I plus vial. The vial was plugged with a rubber stopper, wrapped with an aluminum cap, and then autoclaved (123 ° C., 15 minutes) to produce the drugs shown in Table 8 below. The dissolution state of each preparation was colorless and transparent, and the pH showed a value of 8.4 to 9.0.

Example 9: Preparation of drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid, sodium bicarbonate and sodium hydroxide In water for injection, sodium bicarbonate (9.0 g), sodium hydroxide (3.9 g) and ( 2R) -2-propyloctanoic acid (20.0 g) was added to make 400 mL with water for injection. After preparing a uniform solution, the solution was filtered through a sterile filter (Durapore 0.22 μm membrane), and the obtained liquid (1 mL, 2 mL, 6 mL, 8 mL, 12 mL, and 24 mL) was filled into a syringe made of cyclic polyolefin. The syringe was stoppered and subjected to high-pressure steam sterilization (123 ° C., 15 minutes) to produce the drugs shown in Table 9 below. The dissolution state of each preparation was colorless and transparent, and the pH showed a value of 8.4 to 9.0.

Example 10: Preparation of a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid and sodium sulfite Sodium sulfite (24.0 g), sodium hydroxide (3.9 g) and (2R) -2-propyl were added to water for injection. Octanoic acid (20.0 g) was added to 400 mL with water for injection. After preparing a uniform solution, the solution was filtered through a sterile filter (Durapore 0.22 μm membrane), and the obtained liquid (1 mL, 2 mL, 6 mL, 8 mL, 12 mL, and 24 mL) was filled into a plastic vial (CZ vial). The vial was filled with a rubber stopper, wrapped with an aluminum cap, and then autoclaved (123 ° C., 15 minutes) to produce the drugs shown in Table 10 below. The dissolution state of each preparation was colorless and transparent, and the pH showed a value of 8.4 to 9.0.

Example 11: Preparation of a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid, sodium bisulfite and sodium hydroxide In water for injection, sodium bisulfite (20.0 g), sodium hydroxide (4.12 g) and ( 2R) -2-propyloctanoic acid (20.0 g) was added to make 400 mL with water for injection. After forming a uniform solution, the solution was filtered through a sterile filter (Durapore 0.22 μm membrane), and the obtained liquid (1 mL, 2 mL, 6 mL, 8 mL, 12 mL, and 24 mL) was filled into a type I plus ampoule. The ampules were sealed and subjected to high-pressure steam sterilization (123 ° C., 15 minutes) to produce the drugs shown in Table 11 below. The dissolution state of each preparation was colorless and transparent, and the pH showed a value of 8.4 to 9.0.

Reference Example 1: Production of a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid and tris (hydroxymethyl) aminomethane In water for injection, tris (hydroxymethyl) aminomethane (26.0 g) and (2R) -2- Propyl octanoic acid (20.0 g) was added to make 400 mL with water for injection. After preparing a uniform solution, the solution was filtered through a sterile filter (Durapore 0.22 μm membrane), and the resulting liquid (1 mL, 2 mL, 6 mL, 8 mL, 12 mL, and 24 mL) was filled into a silicoat ampoule. The ampule was sealed to produce the drugs shown in Table 12 below. The dissolution state of each preparation was colorless and transparent, and the pH showed a value of 8.4 to 9.0.

Example 12: Preparation of a medicament containing (2R) -2-propyloctanoic acid sodium salt and disodium monohydrogen phosphate In water for injection, disodium monohydrogen phosphate dodecahydrate (33.4 g) and (2R) -2-propyloctanoic acid / sodium salt (22.4 g) was added to make 400 mL using water for injection. After preparing a uniform solution, the solution was filtered through a sterile filter (Durapore 0.22 μm membrane), and the obtained liquid (1 mL, 2 mL, 6 mL, 8 mL, 12 mL, and 24 mL) was filled into a plastic vial (made of polypropylene). The vial was filled with a rubber stopper, wound with an aluminum cap, and then autoclaved (123 ° C., 15 minutes) to produce the drugs shown in Table 13 below. The dissolution state of each preparation was colorless and transparent, and the pH showed a value of 8.4 to 9.0.

Example 13: Preparation of a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid, disodium monohydrogen phosphate and sodium hydroxide-3
Disodium monohydrogen phosphate dodecahydrate (8.0 kg), sodium hydroxide (1.03 kg) and (2R) -2-propyloctanoic acid (5.0 kg) were added to water for injection, and water for injection was added. Used to make 100 L. After forming a uniform solution, it is filtered through a sterile filter (Durapore 0.22 μm membrane), and the resulting liquid (1 mL, 4 mL, 8 mL, and 20 mL) is molded and filled into a plastic ampule (made of polypropylene) (blow fill seal) did. The ampules were sterilized by high-pressure steam (123 ° C., 15 minutes) to produce the drugs shown in Table 14 below. The dissolution state of each preparation was colorless and transparent, and the pH showed a value of 8.4 to 9.0.

Example 14: Preparation of a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid, disodium monohydrogen phosphate and sodium hydroxide-4
Disodium monohydrogen phosphate dodecahydrate (8.0 kg), sodium hydroxide (1.03 kg) and (2R) -2-propyloctanoic acid (5.0 kg) were added to water for injection, and water for injection was added. Used to make 100 L. After forming a uniform solution, the solution is filtered through a sterile filter (Durapore 0.22 μm membrane), and the resulting liquid (1 mL, 4 mL, 8 mL, and 20 mL) is molded and filled into a plastic ampule (made of polyethylene) (blow fill seal) By doing so, the following drugs in Table 15 were produced. The dissolution state of each preparation was colorless and transparent, and the pH showed a value of 8.4 to 9.0.

Example 15: Preparation of a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid, disodium monohydrogen phosphate and sodium hydroxide-5
To water for injection were added disodium monohydrogen phosphate dodecahydrate (8.0 kg) and (2R) -2-propyloctanoic acid (5.0 kg), and an appropriate amount of sodium hydroxide was added to adjust the pH to 8.4. Adjusted to ˜9.0 and made up to 100 L with water for injection. After forming a uniform solution, it is filtered through a sterile filter (Durapore 0.22 μm membrane), and the resulting liquid (1 mL, 4 mL, 8 mL, and 20 mL) is molded and filled into a plastic ampule (made of polypropylene) (blow fill seal) did. The ampules were sterilized by high-pressure steam (123 ° C., 15 minutes) to produce the drugs shown in Table 16 below. The dissolution state of each preparation was colorless and transparent.

Example 16: Preparation of a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid, disodium monohydrogen phosphate and sodium hydroxide-6
To water for injection were added disodium monohydrogen phosphate dodecahydrate (8.0 kg) and (2R) -2-propyloctanoic acid (5.0 kg), and an appropriate amount of sodium hydroxide was added to adjust the pH to 8.4. Adjusted to ˜9.0 and made up to 100 L with water for injection. After forming a uniform solution, the solution is filtered through a sterile filter (Durapore 0.22 μm membrane), and the resulting liquid (1 mL, 4 mL, 8 mL, and 20 mL) is molded and filled into a plastic ampule (made of polyethylene) (blow fill seal) By doing so, the following drugs in Table 17 were produced. The dissolution state of each preparation was colorless and transparent.

Example 17: Preparation of a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid, disodium monohydrogen phosphate and sodium hydroxide-7
To water for injection were added disodium monohydrogen phosphate dodecahydrate (8.0 kg) and (2R) -2-propyloctanoic acid (5.0 kg), and an appropriate amount of sodium hydroxide was added to adjust the pH to 8.4. Adjusted to ˜9.0 and made up to 100 L with water for injection. After forming a uniform solution, the solution was filtered through a sterile filter (Durapore 0.22 μm membrane), and the resulting liquid (1 mL, 4 mL, 8 mL, and 20 mL) was filled into a plastic prefilled syringe (made of cyclic polyolefin). The plastic prefilled syringe was autoclaved (123 ° C., 20 minutes) to produce the drugs shown in Table 18 below. The dissolution state of each preparation was colorless and transparent.

Example 18: Preparation of a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid, disodium monohydrogen phosphate and sodium hydroxide-8
To the water for injection, add disodium monohydrogen phosphate dodecahydrate (8.0 kg), sodium hydroxide (1.06 kg) and (2R) -2-propyloctanoic acid (5.0 kg). Used to make 100 L. After forming a uniform solution, the solution is filtered through a sterile filter (Durapore 0.22 μm membrane), and the resulting liquid (1 mL, 4 mL, 8 mL, and 20 mL) is molded and filled into a plastic ampule (made of polyethylene) (blow fill seal) By doing so, the following drugs in Table 19 were produced. The dissolution state of each preparation was colorless and transparent, and the pH showed a value of 8.4 to 9.0.

Example 19: Preparation of a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid, disodium monohydrogen phosphate and sodium hydroxide-9
To the water for injection, add disodium monohydrogen phosphate dodecahydrate (8.0 kg), sodium hydroxide (1.06 kg) and (2R) -2-propyloctanoic acid (5.0 kg). Used to make 100 L. After forming a uniform solution, it is filtered through a sterile filter (Durapore 0.22 μm membrane), and the resulting liquid (1 mL, 4 mL, 8 mL, and 20 mL) is molded and filled into a plastic ampule (made of polypropylene) (blow fill seal) did. The ampules were sterilized under high pressure steam (123 ° C., 15 minutes) to produce the drugs shown in Table 20 below. The dissolution state of each preparation was colorless and transparent, and the pH showed a value of 8.4 to 9.0.

Example 20: Preparation of a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid, disodium monohydrogen phosphate and sodium hydroxide-10
To the water for injection, add disodium monohydrogen phosphate dodecahydrate (8.0 kg), sodium hydroxide (1.06 kg) and (2R) -2-propyloctanoic acid (5.0 kg). Used to make 100 L. After forming a uniform solution, the solution was filtered through a sterile filter (Durapore 0.22 μm membrane), and the resulting liquid (1 mL, 4 mL, 8 mL, and 20 mL) was filled into a plastic prefilled syringe (made of cyclic polyolefin). The plastic prefilled syringe was autoclaved (123 ° C., 20 minutes) to produce the drugs shown in Table 21 below. The dissolution state of each preparation was colorless and transparent, and the pH showed a value of 8.4 to 9.0.

Example 21: Micelle formation confirmation test (1) Preparation of (2R) -2-propyloctanoic acid solution In water for injection, (2R) -2-propyloctanoic acid (5.0 g) and trisodium phosphate 12 hydrate The product (9.18 g) was added and made up to 100 mL with water for injection. After making it into a uniform solution, it was diluted with water for injection to prepare aqueous solutions with (2R) -2-propyloctanoic acid concentrations of 20 mg / mL, 30 mg / mL, 40 mg / mL, and 50 mg / mL.
(2) Preparation of Sudan III Solution A Sudan III solution was prepared by adding a fat-soluble dye Sudan III (about 100 mg) to ethanol (50 mL), sonicating, and further filtering through a 0.45 μm membrane.
(3) Confirmation of micelle formation The Sudan III solution (400 μL) prepared in (2) above was added to glass Spitz, and ethanol was distilled off. Various concentrations of (2R) -2-propyloctanoic acid solution prepared in (1) above were added, subjected to ultrasonic treatment and stirred. Thereafter, after standing at room temperature for 1 day, centrifugation (3000 rpm) was performed for 15 minutes, and the absorbance of the supernatant at a wavelength of 502 nm was measured.
As a result, it was revealed that the absorbance increased in a concentration-dependent manner at a concentration of 20 mg / mL or more, and micelle formation occurred from around 20 mg / mL. An example is shown in FIG.
Example 22: Preparation of (2R) -2-propyloctanoic acid / sodium salt (2R) -2-Propyloctanoic acid (4.647 g) in ethanol (24.3 mL) at 0 ° C. with 1N hydroxylation Aqueous sodium solution (24.3 mL) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and concentrated to obtain (2R) -2-propyloctanoic acid / sodium salt (4.93 g) having the following physical properties.
TLC: Rf 0.34 (n-hexane: ethyl acetate = 4: 1);
NMR (CD ₃ OD): δ 2.26-2.08 (1H, m), 1.63-1.12 (14H, m), 0.95-0.82 (6H, m);
IR (KBr): 3431, 2959, 2930, 2858, 1553, 1459, 1415, 1378, 1114, 725 cm ⁻¹ .
An infrared absorption spectrum chart obtained by measuring this product is shown in FIG.
The infrared absorption spectrum data of (2R) -2-propyloctanoic acid used as a raw material was as follows. The chart is shown in FIG.
IR (neat): 2959, 2932, 2860, 1708, 1466, 1419, 1380, 1290, 1255, 1217, 1112, 944 cm ⁻¹ .

  (2R) -2-propyloctanoic acid can be prepared by using (2R) -2-propyloctanoic acid injection by using a solution and / or a diluted solution at the time of use. It is a drug included in the concentration. The drug of the present invention is (1) an excellent injection precursor that is resistant to pH fluctuations, (2) does not become cloudy during preparation of an injection, and (3) does not generate insoluble foreign matter. Yes, it can be used as a medicine.

Claims (12)

A liquid drug containing 2.5 to 100 mg of (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof and a basic metal ion per mL, wherein (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof is 1 1 to 5 equivalents of basic metal ion with respect to equivalents, and the source of the basic metal ion is (1) trisodium phosphate, (2) disodium monohydrogen phosphate and sodium hydroxide, or (3) A drug having a pH of 7.0 to 12.0, which is monosodium dihydrogen phosphate and sodium hydroxide . The drug according to claim 1, which is a micelle aqueous dispersion. The drug according to claim 1 , which has a pH of 8.4 to 9.0 . The drug according to claim 1 , wherein the drug is formed by filling a plastic container, a glass container having an inner surface coated with silicon, or a glass container having an inner surface treated with silicon dioxide. (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof; (1) trisodium phosphate; (2) disodium monohydrogen phosphate and sodium hydroxide; or (3) monosodium dihydrogen phosphate and sodium hydroxide. 1 to 5 to 2.5 to 100 mg / mL of (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof and 1 equivalent of (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof. A step of preparing a solution having an equivalent basic metal ion and a pH of 8.4 to 9.0 ; and then filling the solution into a plastic container or a glass container whose inner surface is treated with silicon dioxide. A process for producing a drug containing (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof and a basic metal ion, which comprises a step of subjecting to high-pressure steam sterilization; ( 1) Trisodium phosphate, (2) Disodium monohydrogen phosphate and sodium hydroxide, which are sources of 1 to 5 equivalents of basic metal ions, with respect to 1 equivalent of (2R) -2-propyloctanoic acid , Or (3) preparing monosodium dihydrogen phosphate and sodium hydroxide and water as a solvent, mixing (2R) -2-propyloctanoic acid and water in the presence of a basic metal ion, (2R) A method of using a basic metal ion for dissolving 2-propyloctanoic acid in water. (2R) -2-propyloctanoic acid or a salt thereof and a basic metal ion, an aqueous liquid drug having a pH of 7.0 to 12.0, wherein the source of the basic metal ion is A drug that is disodium monohydrogen phosphate and sodium hydroxide . Per 1 mL, containing 50 mg of (2R)-2-propyl octanoate and 80 mg disodium hydrogen phosphate-dodecahydrate and sodium hydroxide, according pH is 8.4 to 9.0 Item 7. The drug according to Item 7 . A plastic container filled with 4 mL, 8 mL, or 20 mL of the medicine according to claim 8 . The container according to claim 9, which is an ampoule made of polyethylene or polypropylene or a syringe made of cyclic polyolefin. (2R) -2-propyloctanoic acid and a drug containing 1 to 5 equivalents of basic sodium ion per equivalent of (2R) -2-propyloctanoic acid, the source of the basic sodium ion A drug containing disodium monohydrogen phosphate and sodium hydroxide and having a pH of 8.4 to 9.0 . 12. The medicine according to claim 11, which is filled in a polyethylene or polypropylene ampule or a cyclic polyolefin syringe.

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