JP4713706B2 - Container with fat-soluble vitamin solubilizer - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、静脈栄養法などに用いる脂溶性ビタミン可溶化液、および該脂溶性ビタミン可溶化液をオレフィン系重合体製の容器に収容してなる脂溶性ビタミン可溶化液入り容器に関する。より詳細には、本発明は、脂溶性ビタミン可溶化液をオレフィン系重合体製の容器に収容して高温で加熱滅菌処理しても、さらに長期保存しても、オレフィン系重合体製容器への脂溶性ビタミンの吸着が防止されて、脂溶性ビタミンの液中濃度を充填当初とぼほ同様の濃度に保つことのできる脂溶性ビタミン可溶化液、およびそれをオレフィン系重合体製容器に収容してなる脂溶性ビタミン可溶化液入り容器に関する。
【０００２】
【従来の技術】
静脈栄養法や経腸栄養法による患者の栄養管理はすでに日常医療の一部となっている。特に、経口摂取が困難な患者に対する栄養管理は、高カロリー輸液を非経口で投与する完全静脈栄養法（ＴＰＮ）により行われている。ＴＰＮでは栄養補給のすべてを輸液で行うため、栄養素の種類および量に細心の注意が払われる。ＴＰＮを行う場合、ＴＰＮによる栄養管理の期間が長くなると、微量元素やビタミンの欠乏が生じて、種々のトラブルが起き易くなり、特にビタミンは必須の栄養素であることから、他の栄養成分との併給が不可欠である。しかしながら、ビタミンは不安定であるため、従来から取り扱いが苦慮されていた。
【０００３】
ビタミンは、水溶性ビタミンと脂溶性ビタミンに大別される。脂溶性ビタミンはそれ自体では水に不溶性であるため、静脈投与を行う場合は、水に可溶化して用いる必要がある。脂溶性ビタミンの水溶性化のためには一般に界面活性剤が用いられており、静脈投与で使用できる界面活性剤としては、ソルビタン酸脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック共重合体類などが挙げられる。これらのうち、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を使用して水溶性化した脂溶性ビタミンや他の脂溶性薬物を静脈投与すると、アナフィラキシー型のショック症状を起こす疑いがあるため、脂溶性ビタミンの水溶性化に当たってはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類が用いられる傾向にある。
【０００４】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類よりなる界面活性剤を用いて水溶性化した脂溶性ビタミン製剤を取り扱う場合、通常、ガラス製のアンプルやバイアルなどのようなガラス製容器に封入して用いられている。しかしながら、ガラス製容器は、取り扱い時に破損を生じ易く、破損によって怪我をしたり、微細な破片を生じ、安全性の点で問題がある。しかも、ガラス製容器から輸液用バッグに混注する場合に、シリンジに移して混注するなどの操作が必要であり、そのため使用時の操作が繁雑であり、さらにはクロスコンタミネーションの危険がある。また、ガラス製容器は重く、かかる点からも取り扱い性に劣っている。
【０００５】
上記した点から、脂溶性ビタミン可溶化液を、ガラス製容器の代わりに、軽量で、破損を生じず、取り扱い性に優れるプラスチック製の容器に封入した容器入り脂溶性ビタミン可溶化液の開発が望まれている。プラスチックのうちでも、特にポリプロピレンやポリエチレンなどのオレフィン系重合体は、人体に有害な成分を含まず安全性に優れ、化学的にも安定で耐薬品性に優れ、さらに強度、透明性、ヒートシール性、連通口（ポート）などの部材の接合性に優れ、しかも安価であることから、医療用容器として汎用されている。しかしながら、界面活性剤としてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類を使用してなる脂溶性ビタミン可溶化液をオレフィン系重合体製の容器に封入し、加熱滅菌処理して長期保存すると、脂溶性ビタミンが滅菌処理時および保存時にオレフィン系重合体に吸着されてしまい、液中での脂溶性ビタミンの含有量が著しく低下するという問題があった。そのため、脂溶性ビタミン可溶化液をオレフィン系重合体製の容器に封入することは従来困難であった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、界面活性剤としてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類を使用してなる脂溶性ビタミン可溶化液をオレフィン系重合体製の容器に収容しても、容器に封入した脂溶性ビタミン可溶化液の加熱滅菌処理時および保存中に、液中の脂溶性ビタミンが容器に吸着されずに、製造当初、特に滅菌処理前と同様の高い液中濃度を維持することのできる脂溶性ビタミン可溶化液を提供することである。
そして、本発明の目的は、高温で加熱滅菌処理しても、さらに長期保存しても、液中の脂溶性ビタミンがオレフィン系重合体製容器に吸着されず、製造当初、特に滅菌処理前と同様の濃度を保つことのできる、脂溶性ビタミン可溶化液入りのオレフィン系重合体製容器を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らが前記目的を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、界面活性剤としてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類を使用してなる脂溶性ビタミン可溶化液において、安定化剤として糖アルコールおよびグリセリンから選ばれる少なくとも１種を含有させると、その脂溶性ビタミン可溶化液をオレフィン系重合体よりなる内面を有する容器に収容して高温で加熱滅菌処理しても、更には長期保存した後でも、液中の脂溶性ビタミンが容器内面を形成するオレフィン系重合体に吸着されず、当初（加熱滅菌処理前）と同様の濃度を保ちながら液中に安定に存在し得ることを見出して本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、
（１） 界面活性剤としてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類を含有し、安定化剤としてソルビトールおよびグリセリンから選ばれる少なくとも１種を含有する脂溶性ビタミン可溶化液を、オレフィン系重合体よりなる内面を有する容器に収容した脂溶性ビタミン可溶化液入り容器であって、前記ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類の配合量が、脂溶性ビタミン１重量部に対して２〜１２重量部であり、前記安定化剤の配合量が、脂溶性ビタミン可溶化液の全重量に基づいて６〜３０重量％であることを特徴とする脂溶性ビタミン可溶化液入り容器である。
さらに、本発明は、
（２） ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類よりなる界面活性剤を含有しない、前記（１）の脂溶性ビタミン可溶化液入り容器である。
【０００９】
そして、本発明は、
（３） 脂溶性ビタミンが、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫから選ばれる少なくとも１種である前記（１）または（２）の脂溶性ビタミン可溶化液入り容器を好ましい態様として包含する。
【００１０】
さらに、本発明は、
（４） 水溶性ビタミン類を更に含有する前記（１）〜（３）のいずれかの脂溶性ビタミン可溶化液入り容器である。
【００１１】
そして、本発明は、
（５） ポリエチレンおよびポリプロピレンの少なくとも１種よりなる内面を有する容器に収容した前記（１）〜（４）のいずれかの脂溶性ビタミン可溶化液入り容器；および、
（６） 加熱滅菌処理されている、前記（１）〜（５）のいずれかの脂溶性ビタミン可溶化液入り容器；
を好ましい態様として包含する。
さらに、本発明は、
（７） 前記（１）〜（６）のいずれかの脂溶性ビタミン可溶化液入り容器を、当該脂溶性ビタミン可溶化液入り容器と酸素非透過性の外装材との間に脱酸素剤を入れて、酸素非透過性の外装材によって包装してなる包装体である。
【００１２】
【発明の実施の形態】
以下に本発明について詳細に説明する。
本発明の脂溶性ビタミン可溶化液は、脂溶性ビタミン、界面活性剤および安定化剤を含有し、界面活性剤および安定化剤の作用によって脂溶性ビタミンが液中に可溶化している液である。
ここで、本発明における「脂溶性ビタミン可溶化液」とは、脂溶性ビタミンが安定な状態で液中に溶解または超微分散していて、液（系）全体で澄明な状態を呈していることを言う。本発明の脂溶性ビタミン可溶化液では、その澄明度が、分光光度計で波長６２０ｎｍで測定したときに、蒸留水（透過率１００％）を対照とした透過率が９８％以上であることが望ましい。
【００１３】
本発明の脂溶性ビタミン可溶化液中に含まれる脂溶性ビタミンの種類および数は特に制限されず、脂溶性ビタミンであればいずれでもよく、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫおよび前記したビタミン活性を示す物質などを挙げることができる。本発明の脂溶性ビタミン可溶化液は、前記した脂溶性ビタミンの１種または２種以上を含有することができる。本発明の脂溶性ビタミン可溶化液を静脈栄養療法に用いる場合は、ビタミンＡ、ビタミンＤおよびビタミンＥの３種を少なくとも含有するか、或いはビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫの４種を少なくとも含有することが望ましい。
【００１４】
ビタミンＡとしてはビタミンＡ（レチノール）活性を有するものであればいずれでもよく、具体例としてはパルミチン酸レチノール、酢酸レチノールなどを挙げることができる。
ビタミンＤとしてはビタミンＤ活性を有するものであればいずれでもよく、具体例としてはビタミンＤ2（エルゴカルシフェロール）、ビタミンＤ3（コレカルシフェロール）、これらの活性型などを挙げることができる。
ビタミンＥとしてはビタミンＥ活性を有するものであればいずれでもよく、具体例としては酢酸トコフェロール、琥珀酸トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロールなどを挙げることができる。
また、ビタミンＫとしてはビタミンＫ活性を有するものであればいずれでもよく、具体例としてはフィトナジオン、メナテトレノン、メナジオン、これらの誘導体などを挙げることができる。
【００１５】
脂溶性ビタミン可溶化液中での脂溶性ビタミンの含有量は特に制限されず、脂溶性ビタミン可溶化液の使用目的、使用形態、給与対象の年齢や状態などに応じて決めることができる。一般に、成人が１日に必要なビタミン摂取量は、ビタミンＡが２０００〜５０００ＩＵ、ビタミンＤが２００〜１０００ＩＵ、ビタミンＥが２〜２０ｍｇ、ビタミンＫが０．２〜１０ｍｇとされているので、前記量を考慮して決めればよい。
【００１６】
本発明の脂溶性ビタミン可溶化液では、界面活性剤としてポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類を用いることが必要である。静脈投与液に用い得る界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類の外にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などがあるが、上記したように、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を非経口投与するとアナフィラキシー型のショック症状をもたらす疑いがあるため、本発明の脂溶性ビタミン可溶化液には適当でない。
本発明の脂溶性ビタミン可溶化液では、脂溶性ビタミンの可溶化液で従来から用いられているポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類のいずれもが使用でき、特に制限されない。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類の具体例としては、日光ケミカルズ株式会社製「ポリソルベート８０」（商品名：ＴＯ−１０Ｍ）、「ポリソルベート２０」（商品名：ＴＬ−１０）などを挙げることができ、これらは単独で用いても併用してもよい。
【００１７】
脂溶性ビタミン可溶化液におけるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類の配合量は、液中に含まれる脂溶性ビタミンの重量（２種以上の脂溶性ビタミンを含有する場合はその合計重量）１重量部に対して、２〜１２重量部であることが、脂溶性ビタミンの可溶化が良好になり、且つ保存安定性に優れることから好ましく、２．５〜１０重量部であることがより好ましい。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類の配合量が２重量部未満では、可溶化が不充分になる恐れがあり、一方１２重量部よりも多くても、可溶化に関し、その配合量に見合うだけの効果が期待できなくなる。
【００１８】
本発明の脂溶性ビタミン可溶化液は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類からなる界面活性剤と共に、安定化剤として糖アルコールおよびグリセリンから選ばれる少なくとも１種を含有することが必要である。糖アルコールおよびグリセリンから選ばれる少なくとも１種を安定化剤として含有することによって、脂溶性ビタミン可溶化液の調製時に系の状態が変わらず、脂溶性ビタミンを安定に且つ良好に系中に可溶化することができる。しかも、脂溶性ビタミン可溶化液をオレフィン系重合体よりなる内面を有する容器に収容して高温で加熱滅菌処理しても、さらに長期保存しても、脂溶性ビタミンが容器を形成しているオレフィン系重合体に吸着されるのが防止または抑制されて、容器に充填する前、または滅菌処理前の液中濃度またはそれに近い濃度を維持することができる。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類のみを含有し、糖アルコールおよびグリセリンから選ばれる少なくとも１種を含有しない場合、或いは安定化剤としてプロピレングリコールを用いた場合は、オレフィン系重合体よりなる内面を有する容器への充填・封止して加熱滅菌処理したときに、また保存中に脂溶性ビタミンがオレフィン系重合体よりなる容器壁に吸着されてしまい、その液中濃度が大幅に低下する。
【００１９】
安定化剤として用いる糖アルコールの具体例としては、ソルビトール、マルチトール、パラチニット、エリスリトール、マンニトールなどを挙げることができ、これらの１種または２種以上を用いることができる。
本発明の脂溶性ビタミン可溶化液は、安定化剤として、ソルビトールおよびグリセリンの少なくとも一方を含有することが好ましく、ソルビトールを含有することがより好ましい。
【００２０】
脂溶性ビタミン可溶化液における糖アルコールおよびグリセリンから選ばれる少なくとも１種の安定剤の配合量（２種以上を含有する場合はその合計配合量）は、脂溶性ビタミン可溶化液の全重量に基づいて、６〜３０重量％であることが、脂溶性ビタミンの可溶化が良好になり、オレフィン系重合体よりなる容器壁への脂溶性ビタミンの吸着を効果的に抑制または防止できる点から好ましく、８〜２５重量％であることがより好ましい。
【００２１】
本発明の脂溶性ビタミン可溶化液で用いる液体媒体としては、一般に、ビタミンの溶解または分散に従来から用いられている注射用水、蒸留水などのような水性媒体が用いられる。
本発明の脂溶性ビタミン可溶化液のｐＨは５．０〜７．０、特に５．５〜６．５であることが、人体に対する安全性、液中での脂溶性ビタミンの可溶化性および安定性などの点から好ましい。脂溶性ビタミン可溶化液のｐＨを前記した範囲に調節するに当たっては、医薬品添加物として使用できる化合物であればいずれも使用でき、例えば、クエン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、フマル酸、プロピオン酸、アジピン酸、グルコン酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸などの有機酸、炭酸、硼酸、リン酸、硫酸、塩酸などの無機酸；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ性化合物などを用いてｐＨ調節を行うことができる。
【００２２】
本発明の脂溶性ビタミン可溶化液は、上記した成分と共に、必要に応じて水溶性ビタミン類、糖類、アミノ酸類、電解質成分などの他の成分の１種または２種以上を含有してもよい。
【００２３】
本発明の脂溶性ビタミン可溶化液は、オレフィン系重合体よりなる内面を有する容器に充填した後、封止し、好ましくは加熱滅菌処理して流通、保存、販売される。ここで、「オレフィン系重合体よりなる内面を有する容器」とは、容器の内面の一部または全部がオレフィン系重合体より形成されている容器を言う。そのような容器としては、例えば、オレフィン系重合体よりなる単層容器、オレフィン系重合体層を内面層としその外側にオレフィン系重合体以外の重合体や他の材料よりなる１つまたは２つ以上の層を有する積層容器、オレフィン系重合体層を内面層としその外側に別のオレフィン系重合体層を有する積層容器などを挙げることができる。
【００２４】
容器の少なくとも内面を形成するオレフィン系重合体としては、ポリプロピレン、ポリエチレン、エチレン−プロピレン共重合体、環状ポリオレフィン、ポリ（４−メチルペンテン−１）、ポリブテン、これらの２種以上のブレンド物などを挙げることができる。そのうちでも、ポリプロピレン、ポリエチレン、環状ポリオレフィンが好ましく用いられ、水蒸気透過性の少ないポリプロピレン、環状ポリオレフィンが特に好ましく用いられる。
【００２５】
脂溶性ビタミン可溶化液を充填する容器の形状や構造は特に制限されず、例えば、筒状、ビン状、シリンジ状、袋状（バッグ状）などの形状にすることができ、そのうちでも筒状や袋状にしておくことが、取り扱い性などの点から好ましい。
【００２６】
本発明の脂溶性ビタミン可溶化液の調製法は特に制限されず、液中に含まれる脂溶性ビタミンやその他の成分の分解や変質を生じない方法であればいずれの方法で調製してもよい。
本発明の脂溶性ビタミン可溶化液の調製法の代表例としては、以下の方法を挙げることができる。
（１） まず、脂溶性ビタミンとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類よりなる界面活性剤をマグネチックスターラー、プロペラ式撹拌機、ホモミキサーなどの撹拌機を用いて良く混合して、脂溶性ビタミン／界面活性剤混合液を調製する。
（２） 上記（１）とは別に、蒸留水や注射用水などの液体媒体と、糖アルコールおよびグリセリンから選ばれる少なくとも１種の安定化剤を前記したような撹拌機を用いて混合して、安定化剤を含有する水性液を調製する。
（３） 次いで、上記（２）で調製した安定化剤を含有する水性液に上記（１）で調製した脂溶性ビタミン／界面活性剤混合液を加えるか、或いは上記（１）で調製した脂溶性ビタミン／界面活性剤混合液に上記（２）で調製した安定化剤を含有する水性液を混合して、脂溶性ビタミン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類よりなる界面活性剤、並びに糖アルコールおよびグリセリンから選ばれる少なくとも１種の安定化剤を含有する脂溶性ビタミン可溶化液を製造する。
【００２７】
上記した調製法において、脂溶性ビタミンが液中に十分に可溶化されていない場合には、さらに高圧ホモジナイザー、超高圧ホモジナイザー、マイクロフルイダイザー、ナノマイザー、アルティマイザーなどの均質化処理機を使用して均質化処理を行ってもよい。また、この均質化処理は可溶化の安定性向上のために数回行ってもよい。
【００２８】
上記で得られた脂溶性ビタミン可溶化液は、オレフィン系重合体よりなる内面を有する容器に充填し封止した後に高圧蒸気滅菌、熱水滅菌、熱水シャワー滅菌、マイクロウエーブ滅菌などの公知の方法で加熱滅菌することによって、前記容器に充填された本発明の脂溶性ビタミン可溶化液入り容器を得ることができる。また、場合によっては、オレフィン系重合体よりなる内面を有する容器に充填する前に、前記した加熱滅菌処理を施し、その後にオレフィン系重合体よりなる内面を有する容器に充填して封止してもよい。オレフィン系重合体よりなる容器に脂溶性ビタミン可溶化液を充填し封止した後に加熱滅菌処理を施すことが、滅菌を確実に行うことができる点から好ましい。滅菌処理時の条件、例えば滅菌温度、滅菌時間などは、脂溶性ビタミン可溶化液中に含まれる脂溶性ビタミンの種類や他の成分の種類、容器の材質などを考慮しながら、通常この種の滅菌操作で採用されているのと同様の条件を採用することができ、一般的には、約１００〜１４０℃の加熱温度が好ましく採用される。さらに、加熱滅菌処理は、必要に応じて、窒素などの不活性ガス雰囲気中で行ってもよい。
【００２９】
オレフィン系重合体よりなる内面を有する容器に充填し封止してなる本発明の脂溶性ビタミン可溶化液入り容器は、脂溶性ビタミン可溶化液の酸化による変質を確実に防止するために、実質的に酸素を透過しない外装材で包装してもよい。酸素を透過しない外装材としては、一般に用いられている酸素非透過性のプラスチックフィルムやシートを用いることができ、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンテレフタレート、エチレン−ビニルアルコール系共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、ポリアミドなどを挙げることができ、外装材はこれらの単層フィルムまたはシートであっても、または積層フィルムやシートであってもよい。
【００３０】
また、脂溶性ビタミン可溶化液を収容してなるオレフィン系重合体よりなる内面を有する容器と酸素非透過性の外装材との間に脱酸素剤を入れておいてもよく、その場合には、脂溶性ビタミン可溶化液の酸化を一層良好に防止することができる。脱酸素剤としては、公知の各種のものを使用でき、例えば、水酸化鉄、酸化鉄、炭化鉄などの鉄化合物を有効成分とするものを挙げることができる。市販品としては、例えば、三菱ガス化学株式会社製「エージレス」、日本化薬株式会社製「モジュラン」、日本曹達株式会社製「セキュール」などを挙げることができる。
【００３１】
【実施例】
以下に本発明を実施例などにより具体的に説明するが、本発明は以下の例により何ら限定されない。
【００３２】
《実施例１》
（１） ビタミンＡ（パルミチン酸レチノール、１７０万ＩＵ／ｇ、理研ビタミン株式会社製）、ビタミンＤ（エルゴカルシフェロール、４０００万ＩＵ／ｇ、理研ビタミン株式会社製）、ビタミンＥ（酢酸トコフェロール、９６万ＩＵ／ｇ、理研ビタミン株式会社製）、ビタミンＫ（フィトナジオン、日本ロッシュ株式会社製）およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類よりなる界面活性剤［日光ケミカルズ株式会社製「ポリソルベート８０」（ＴＯ−１０Ｍ）とポリソルベート２０」（ＴＬ−１０）］を、最終的に得られる脂溶性ビタミン可溶化液中でのこれらの成分の含有量が下記の表１の割合になる量で混合して、脂溶性ビタミン／界面活性剤混合液を調製した。
（２） 上記（１）とは別に、シアノコバラミン（日本ロッシュ株式会社製）、葉酸（日本ロッシュ株式会社製）、ビオチン（日本ロッシュ株式会社製）およびソルビトール（安定化剤）を、最終的に得られる脂溶性ビタミン可溶化液中でのこれらの成分の含有量が下記の表１の割合になる量で注射用水に溶解して水性液を調製した。
【００３３】
（３） 上記（１）で調製した脂溶性ビタミン／界面活性剤混合液と、上記（２）で調製した水性液を混合し、２０分間室温下に撹拌した後、クエン酸と水酸化ナトリウムを適量添加してｐＨ６．０に調整し、注射用水によりメスアップして下記の表１に示す成分組成を有する脂溶性ビタミン可溶化液を調製した。
（４） 上記（３）で得られた脂溶性ビタミン可溶化液をポリプロピレン製の有底筒状容器（内径８ｍｍ〜１１ｍｍのテーパー状、長さ４０ｍｍ、肉厚１ｍｍ、容量３ｍｌ）に２．５ｍｌずつ充填した後、その開口部にポリプロピレン製シート（シート厚３００μｍ）を融着して封止した。
（５） 上記（４）で得られた脂溶性ビタミン可溶化液入り容器を、１０５℃で１０分間高圧蒸気滅菌した。
【００３４】
《実施例２》
実施例１の（２）において、安定化剤としてソルビトールを用いる代わりにグリセリンを用いた以外は実施例１と同様の操作を行って、ポリプロピレン製容器内に下記の表１に示す成分組成を有する脂溶性ビタミン可溶化液が収容され且つ高圧蒸気滅菌処理された脂溶性ビタミン可溶化液入り容器を製造した。
【００３５】
《比較例１》
実施例１の（２）において、安定化剤としてソルビトールを用いる代わりにプロピレングリコールを用いた以外は実施例１と同様の操作を行って、ポリプロピレン製容器内に下記の表１に示す成分組成を有する脂溶性ビタミン可溶化液が収容され且つ高圧蒸気滅菌処理された脂溶性ビタミン可溶化液入り容器を製造した。
【００３６】
【表１】
《試験例１》
（１） 上記の実施例１、実施例２および比較例３で得られた脂溶性ビタミン可溶化液入り容器において、ポリプロピレン製容器内に収容されている脂溶性ビタミン可溶化液中でのビタミンＡ（パルミチン酸レチノール）、ビタミンＥ（酢酸トコフェロール）およびビタミンＫ（フィトナジオン）の含有量を、その滅菌直後に高速液体クロマトグラフィー法（測定機器：島津製作所製「ＬＣ−１０ＡＳ」）にて測定して、滅菌処理前の脂溶性ビタミン可溶化液中に含まれていた前記脂溶性ビタミン類の含有量に対する割合（残存率）（％）を求めたところ、下記の表２に示すとおりであった。
（２） さらに、上記の実施例１、実施例２および比較例３で得られた滅菌後の脂溶性ビタミン可溶化液入りポリプロピレン製容器の各々を、ガス非透過性外装包材（株式会社サンエー科研製のエチレン／ビニルアルコール共重合体フィルム）にて包装すると共にポリプロピレン製容器と該外装包材の間に脱酸素剤（三菱ガス化学株式会社製「エージレス」）を封入して５０℃での７日間保存し、該７日間保存後における脂溶性ビタミン可溶化液中でのビタミンＡ（パルミチン酸レチノール）、ビタミンＥ（酢酸トコフェロール）およびビタミンＫ（フィトナジオン）の含有量を上記と同様に測定して、滅菌処理前の脂溶性ビタミン可溶化液中に含まれていた前記脂溶性ビタミン類の含有量に対する割合（残存率）（％）を求めたところ、下記の表２に示すとおりであった。
【００３８】
【表２】
上記の表２の結果から、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類からなる界面活性剤と共に、安定化剤として糖アルコールの１種であるソルビトールを含有する実施例１の脂溶性ビタミン可溶化液入りポリプロピレン製容器、およ安定化剤としてグリセリンを含有する実施例２の脂溶性ビタミン可溶化液入りポリプロピレン製容器では、高温での加熱滅菌処理を行っても液中での脂溶性ビタミン類の含有量が殆ど変化しないか又は極めて僅かであり、さらに５０℃で７日間保存した後でも液中での脂溶性ビタミン類の含有量の低減が殆どないか又は極めて僅かであり、脂溶性ビタミン類のポリプロピレン製容器への吸着が防止されて、充填当初とほぼ同様の液中濃度を保ち得ることがわかる。
【００４０】
これに対して、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類からなる界面活性剤と共に、安定化剤としてプロピレングリコールを含有する比較例１の脂溶性ビタミン可溶化液入りポリプロピレン製容器では、加熱滅菌処理によって液中での脂溶性ビタミン類の含有量が大幅に低減し、しかも滅菌処理したものを５０℃で７日間保存した後では、液中での脂溶性ビタミン類の含有量の一層低減しており、脂溶性ビタミン類のポリプロピレン製容器への吸着が大きいことがわかる。
【００４１】
《実施例３、実施例４および比較例２》
（１） ビタミンＡ（パルミチン酸レチノール、１７０万ＩＵ／ｇ、理研ビタミン株式会社製）、ビタミンＤ（エルゴカルシフェロール、４０００万ＩＵ／ｇ、理研ビタミン株式会社製）、ビタミンＥ（酢酸トコフェロール、９６万ＩＵ／ｇ、理研ビタミン株式会社製）、ビタミンＫ（フィトナジオン、日本ロッシュ株式会社製）およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類よりなる界面活性剤［日光ケミカルズ株式会社製「ポリソルベート８０」（ＴＯ−１０Ｍ）とポリソルベート２０」（ＴＬ−１０）］を、最終的に得られる脂溶性ビタミン可溶化液中でのこれらの成分の含有量が下記の表３の割合になる量で混合して、脂溶性ビタミン／界面活性剤混合液を調製した。
（２） 上記（１）とは別に、シアノコバラミン（日本ロッシュ株式会社製）、葉酸（日本ロッシュ株式会社製）およびビオチン（日本ロッシュ株式会社製）と共に、安定化剤としてソルビトール（実施例３および実施例４）またはプロピレングリコール（比較例２）を、最終的に得られる脂溶性ビタミン可溶化液中でのこれらの成分の含有量が下記の表３の割合になる量で注射用水に溶解してそれぞれの水性液を調製した。
【００４２】
（３） 上記（１）で調製した脂溶性ビタミン／界面活性剤混合液と、上記（２）で調製したそれぞれの水性液を混合し、２０分間室温下に撹拌した後、クエン酸と水酸化ナトリウムを適量添加してｐＨ６．０に調整し、注射用水によりメスアップして下記の表３に示す成分組成を有する脂溶性ビタミン可溶化液を調製した。
（４） 上記（３）で得られた脂溶性ビタミン可溶化液をポリプロピレン製の筒状容器（内径８ｍｍ〜１１ｍｍのテーパー状、長さ５０ｍｍ、肉厚１ｍｍ、容量３ｍｌ）に２．５ｍｌずつ充填した後、その開口部にポリプロピレン製シート（シート厚３００μｍ）を融着して封止した。
（５） 上記（４）で得られた脂溶性ビタミン可溶化液入り容器を、１０５℃で１０分間高圧蒸気滅菌した。
【００４３】
【表３】
《参考例１》
実施例３と同様にして、実施例３と同じ成分組成を有する脂溶性ビタミン可溶化液を調製し、この脂溶性ビタミン可溶化液を、５ｍｌ容のガラスアンプルに２．５ｍｌ充填した後、封止し、１０５℃で１０分間高圧蒸気滅菌して、ガラスアンプル入りの脂溶性ビタミン可溶化液を製造した。
【００４５】
《参考例２》
比較例２と同様にして、比較例２と同じ成分組成を有する脂溶性ビタミン可溶化液を調製し、この脂溶性ビタミン可溶化液を、５ｍｌ容のガラスアンプルに２．５ｍｌ充填した後、封止し、１０５℃で１０分間高圧蒸気滅菌して、ガラスアンプル入りの脂溶性ビタミン可溶化液を製造した。
【００４６】
《試験例２》
（１） 上記の実施例３、実施例４、比較例２、参考例１および参考例２で得られた脂溶性ビタミン可溶化液入り容器において、ポリプロピレン製容器またはガラスアンプル内に収容されている脂溶性ビタミン可溶化液中での脂溶性ビタミン類および水溶性ビタミン類の含有量を、その滅菌直後に試験例１と同様に測定して、滅菌処理前の脂溶性ビタミン可溶化液中に含まれていた各ビタミンの含有量に対する割合（残存率）（％）を求めたところ、下記の表４および表５に示すとおりであった。
（２） さらに、上記の実施例３、実施例４、比較例２、参考例１および参考例２で得られた滅菌後の脂溶性ビタミン可溶化液入りのポリプロピレン製容器またはガラスアンプルの各々を、ガス非透過性外装包材（株式会社サンエー科研製のエチレン／ビニルアルコール共重合体フィルム）にて包装すると共にポリプロピレン製容器またはガラスアンプルと該外装包材の間に脱酸素剤（三菱ガス化学株式会社製「エージレス」）を封入して５０℃での１カ月間保存し、該１カ月間保存後における脂溶性ビタミン可溶化液中での各ビタミンの含有量を上記と同様に測定して、滅菌処理前の脂溶性ビタミン可溶化液中に含まれていた各ビタミンの含有量に対する割合（残存率）（％）を求めたところ、下記の表４および表５に示すとおりであった。
【００４７】
【表４】
【表５】
上記の表４および表５の結果から、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類からなる界面活性剤と共に、安定化剤として糖アルコールの１種であるソルビトールを含有する実施例３および実施例４の脂溶性ビタミン可溶化液入りポリプロピレン製容器では、高温での加熱滅菌処理を行っても液中での脂溶性ビタミン類の含有量が殆ど変化しないか又は僅かであり、さらに５０℃で１カ月間保存した後でも液中での脂溶性ビタミン類の含有量の低減が殆どないか又は極めて僅かであり、脂溶性ビタミン類のポリプロピレン製容器への吸着が防止されて、充填当初とほぼ同様の液中濃度を保ち得つことができ、脂溶性ビタミン可溶化液をガラスアンプルに収容した参考例１および参考例２に匹敵する良好な効果が得られることがわかる。
【００５０】
これに対して、上記の表５の結果から、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類からなる界面活性剤と共に、安定化剤としてプロピレングリコールを含有する比較例２の脂溶性ビタミン可溶化液入りポリプロピレン製容器では、加熱滅菌処理によって液中での脂溶性ビタミン類の含有量が大幅に低減し、しかも滅菌処理したものを５０℃で１カ月間保存した後では、液中での脂溶性ビタミン類の含有量の一層低減しており、脂溶性ビタミン類のポリプロピレン製容器への吸着が大きいことがわかる。
【００５１】
【発明の効果】
本発明の脂溶性ビタミン可溶化液は、オレフィン系重合体よりなる内面を有する容器に収容して加熱滅菌処理しても、さらに保存中に、液中の脂溶性ビタミンが容器を形成するオレフィン系重合体に吸着されずに、製造当初、特に滅菌処理前と同様の液中濃度を安定に維持することができ、液中のビタミン組成が一定に保たれる。そのため、オレフィン系重合体よりなる内面を有する容器に収容した本発明の脂溶性ビタミン可溶化液入り容器は、患者に給与すべき栄養成分の十分な管理が必要な完全静脈栄養法（ＴＰＮ）などに有効に使用することができる。
さらに、本発明の脂溶性ビタミン可溶化液入り容器では、オレフィン系重合体よりなる内面を有するプラスチック製容器を用いているので、脂溶性ビタミン可溶化液をガラス製容器に収容した従来の製品におけるような容器の破損がなく、しかも軽量であるため、安全性および取り扱い性に優れている。
また、本発明の脂溶性ビタミン可溶化液入り容器による場合は、輸液用バッグなどに混注する際に、シリンジに移してから混注するという操作が不要であり、脂溶性ビタミン可溶化液入り容器からそのまま輸液用バッグなどに直接混注することができるので、使用時の操作が簡単であり、しかもクロスコンタミネーションなどの心配がない。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a fat-soluble vitamin solubilizing solution used for parenteral nutrition and the like, and a container containing a fat-soluble vitamin solubilizing solution obtained by housing the fat-soluble vitamin solubilizing solution in a container made of an olefin polymer. More specifically, the present invention can be applied to the olefin polymer container even if the fat-soluble vitamin solubilized solution is stored in a container made of olefin polymer and heat sterilized at a high temperature or further stored for a long time. The fat-soluble vitamin solubilization solution that prevents the fat-soluble vitamin from adsorbing and keeps the fat-soluble vitamin concentration in the solution at the same level as the initial filling, and the olefin polymer container The present invention relates to a container containing a fat-soluble vitamin solubilized solution.
[0002]
[Prior art]
Patient nutritional management by parenteral and enteral nutrition is already part of everyday medicine. In particular, nutritional management for patients who have difficulty in ingestion is performed by the complete parenteral nutrition (TPN) method in which high-calorie infusion is administered parenterally. In TPN, all nutrients are supplied by infusion, so careful attention is paid to the type and amount of nutrients. When TPN is performed, if the period of nutrient management by TPN is prolonged, deficiencies of trace elements and vitamins occur, and various troubles are likely to occur. In particular, vitamins are essential nutrients. Co-payment is essential. However, since vitamins are unstable, handling has been difficult in the past.
[0003]
Vitamins are roughly classified into water-soluble vitamins and fat-soluble vitamins. Since fat-soluble vitamins are themselves insoluble in water, when administered intravenously, they must be solubilized in water. Surfactants are generally used to make fat-soluble vitamins water-soluble. Surfactants that can be used intravenously include sorbitan acid fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oils, polyoxyethylene sorbitan Examples include fatty acid esters and polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymers. Of these, fat-soluble vitamins and other fat-soluble drugs that have been solubilized using polyoxyethylene hydrogenated castor oil are administered intravenously. Na Polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters tend to be used for water-solubilization of fat-soluble vitamins because of the suspicion of causing phylaxis-type shock symptoms.
[0004]
When handling fat-soluble vitamin preparations that are water-solubilized using surfactants composed of polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, they are usually used in glass containers such as glass ampoules and vials. . However, glass containers tend to be damaged during handling, and are injured by the damage, or produce fine fragments, which is problematic in terms of safety. Moreover, when co-injecting from a glass container to an infusion solution bag, an operation such as transfer to a syringe and co-infusion is required, which makes the operation in use complicated and further causes a risk of cross contamination. In addition, glass containers are heavy and inferior in handleability from this point.
[0005]
In view of the above, development of a fat-soluble vitamin solubilizer in a container in which a fat-soluble vitamin solubilizer is enclosed in a plastic container that is lightweight, does not break, and is easy to handle instead of a glass container. It is desired. Among plastics, olefin polymers such as polypropylene and polyethylene, in particular, do not contain any harmful components to the human body and are excellent in safety, chemically stable and excellent in chemical resistance, as well as strength, transparency, and heat sealing. It is widely used as a medical container because of its excellent properties and excellent bonding properties for members such as communication ports (ports) and at low cost. However, if a fat-soluble vitamin solubilized solution using polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters as a surfactant is sealed in an olefin polymer container and heat-sterilized for a long period of storage, the fat-soluble vitamin is sterilized. There is a problem that the content of the fat-soluble vitamin in the liquid is remarkably lowered by being adsorbed by the olefin polymer during processing and storage. Therefore, it has been difficult in the past to enclose the fat-soluble vitamin solubilizing solution in an olefin polymer container.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
The object of the present invention is to allow a fat-soluble vitamin solubilized solution using a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester as a surfactant to be contained in a container made of an olefin polymer, even if it is contained in the container. During the heat sterilization treatment of the lysate and during storage, the fat-soluble vitamins in the solution are not adsorbed in the container, and can be maintained at the same high concentration in the solution as before the sterilization, especially at the beginning of production. It is to provide a lysate.
The object of the present invention is that the fat-soluble vitamins in the liquid are not adsorbed to the olefin polymer container even when heat-sterilized at a high temperature or stored for a long period of time. An object of the present invention is to provide an olefin polymer container containing a fat-soluble vitamin solubilizing solution that can maintain the same concentration.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies by the present inventors to achieve the above object, in a fat-soluble vitamin solubilized solution using polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters as a surfactant, sugar alcohol and glycerin as stabilizers When the fat-soluble vitamin solubilized solution is contained in a container having an inner surface made of an olefin polymer and heat sterilized at a high temperature, or even after long-term storage, The present invention found that the fat-soluble vitamin in the liquid is not adsorbed by the olefin polymer forming the inner surface of the container and can be stably present in the liquid while maintaining the same concentration as before (before heat sterilization treatment). completed.
[0008]
That is, the present invention
(1) A fat-soluble vitamin solubilizing solution containing polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters as a surfactant and at least one selected from sorbitol and glycerin as a stabilizer, and an inner surface made of an olefin polymer. Contained in a container A container containing a fat-soluble vitamin solubilizing solution, wherein the amount of the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is 2 to 12 parts by weight with respect to 1 part by weight of the fat-soluble vitamin, and the amount of the stabilizer is , 6-30% by weight based on the total weight of the fat-soluble vitamin solubilizer This is a container containing a fat-soluble vitamin solubilizing solution.
Furthermore, the present invention provides
(2) The container containing the fat-soluble vitamin-solubilized solution according to (1) above, which does not contain a surfactant made of polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
[0009]
And this invention,
( 3 ) The fat-soluble vitamin is at least one selected from vitamin A, vitamin D, vitamin E and vitamin K (1) or (2) Of fat-soluble vitamin solubilized container The It is included as a preferred embodiment.
[0010]
Furthermore, the present invention provides
( 4 (1) to (1) further containing water-soluble vitamins 3 ) In any one of the fat-soluble vitamin-solubilized containers.
[0011]
And this invention,
( 5 ) (1) to (1) contained in a container having an inner surface made of at least one of polyethylene and polypropylene. 4 ) Any of the fat-soluble vitamin solubilized containers; and
( 6 ) The above-mentioned (1)-( 5 ) Any fat-soluble vitamin solubilized container;
Is included as a preferred embodiment.
Furthermore, the present invention provides
( 7 ) (1) to ( 6 ) In any one of the fat-soluble vitamin-solubilized containers, the oxygen-impermeable exterior material is inserted between the fat-soluble vitamin-solubilized container and the oxygen-impermeable exterior material. It is a package formed by packaging.
[0012]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention is described in detail below.
The fat-soluble vitamin solubilized solution of the present invention contains a fat-soluble vitamin, a surfactant and a stabilizer, and is a solution in which the fat-soluble vitamin is solubilized in the solution by the action of the surfactant and the stabilizer. is there.
Here, the “fat-soluble vitamin solubilized solution” in the present invention is a state in which the fat-soluble vitamin is stable or dissolved or ultrafinely dispersed in the solution, and the liquid (system) as a whole is clear. Say that. In the fat-soluble vitamin solubilized solution of the present invention, when the clarity is measured with a spectrophotometer at a wavelength of 620 nm, the transmittance with respect to distilled water (transmittance 100%) may be 98% or more. desirable.
[0013]
The kind and number of the fat-soluble vitamins contained in the fat-soluble vitamin solubilizing solution of the present invention are not particularly limited, and any fat-soluble vitamins may be used, such as vitamin A, vitamin D, vitamin E, vitamin K, and the above-mentioned. Mention may be made of substances exhibiting vitamin activity. The fat-soluble vitamin solubilizing solution of the present invention can contain one or more of the aforementioned fat-soluble vitamins. When the fat-soluble vitamin solubilized solution of the present invention is used for parenteral nutrition therapy, it contains at least three kinds of vitamin A, vitamin D and vitamin E, or four kinds of vitamin A, vitamin D, vitamin E and vitamin K It is desirable to contain at least.
[0014]
Vitamin A may be any as long as it has vitamin A (retinol) activity, and specific examples include retinol palmitate and retinol acetate.
Vitamin D may be any as long as it has vitamin D activity. Specific examples include vitamin D. 2 (Ergocalciferol), vitamin D Three (Cholecalciferol), active forms thereof and the like.
Vitamin E may be any as long as it has vitamin E activity, and specific examples thereof include tocopherol acetate, tocopherol oxalate, dl-α-tocopherol and the like.
Vitamin K may be any as long as it has vitamin K activity, and specific examples include phytonadione, menatetrenone, menadione, and derivatives thereof.
[0015]
The content of the fat-soluble vitamin in the fat-soluble vitamin solubilizing solution is not particularly limited, and can be determined according to the purpose of use, the form of use, the age and condition of the salary for the fat-soluble vitamin solubilizing solution. Generally, the daily vitamin intake required for adults is 2000-5000 IU for vitamin A, 200-1000 IU for vitamin D, 2-20 mg for vitamin E, and 0.2-10 mg for vitamin K. You may decide in consideration of quantity.
[0016]
In the fat-soluble vitamin solubilizing solution of the present invention, it is necessary to use polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters as a surfactant. In addition to polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, surfactants that can be used for intravenous administration include polyoxyethylene hydrogenated castor oil. As described above, when polyoxyethylene hydrogenated castor oil is administered parenterally, anaphylaxis It is not suitable for the fat-soluble vitamin solubilizer of the present invention because it is suspected of causing a type of shock.
In the fat-soluble vitamin solubilizing solution of the present invention, any of the polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters conventionally used in the fat-soluble vitamin solubilizing solution can be used and is not particularly limited. Specific examples of polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters include “Polysorbate 80” (trade name: TO-10M), “Polysorbate 20” (trade name: TL-10) manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd. These may be used alone or in combination.
[0017]
The compounding amount of the polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters in the fat-soluble vitamin solubilized liquid is 1 part by weight of the fat-soluble vitamin contained in the liquid (the total weight when containing two or more fat-soluble vitamins). On the other hand, it is preferably 2 to 12 parts by weight because the solubilization of fat-soluble vitamins is good and storage stability is excellent, and 2.5 to 10 parts by weight is more preferable. If the blending amount of the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is less than 2 parts by weight, the solubilization may be insufficient. On the other hand, if the blending amount is more than 12 parts by weight, the effect corresponding to the blending amount is sufficient for solubilization. Cannot be expected.
[0018]
The fat-soluble vitamin solubilizing solution of the present invention needs to contain at least one selected from sugar alcohol and glycerin as a stabilizer together with a surfactant composed of polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters. By containing at least one selected from sugar alcohol and glycerin as a stabilizer, the state of the system does not change during preparation of the fat-soluble vitamin solubilizing solution, and the fat-soluble vitamin is solubilized stably and well in the system. can do. Moreover, the fat-soluble vitamin-solubilized solution is contained in a container having an inner surface made of an olefin polymer, and the fat-soluble vitamin forms the container even if it is heat-sterilized at a high temperature or stored for a long period of time. It is prevented or suppressed from being adsorbed by the system polymer, and can be maintained at or near the liquid concentration before filling the container or before sterilization.
When the container contains only polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and does not contain at least one selected from sugar alcohol and glycerin, or when propylene glycol is used as a stabilizer, a container having an inner surface made of an olefin polymer When filling and sealing and heat-sterilizing, the fat-soluble vitamin is adsorbed on the container wall made of the olefin polymer during storage, and the concentration in the solution is greatly reduced.
[0019]
Specific examples of the sugar alcohol used as the stabilizer include sorbitol, maltitol, palatinit, erythritol, mannitol, and the like, and one or more of these can be used.
The fat-soluble vitamin solubilized solution of the present invention preferably contains at least one of sorbitol and glycerin as a stabilizer, and more preferably contains sorbitol.
[0020]
The blending amount of at least one stabilizer selected from sugar alcohol and glycerin in the fat-soluble vitamin solubilizing solution (the total blending amount when containing two or more) is based on the total weight of the fat-soluble vitamin solubilizing solution. From 6 to 30% by weight, it is preferable from the point that the solubilization of the fat-soluble vitamin becomes good and the adsorption of the fat-soluble vitamin to the container wall made of the olefin polymer can be effectively suppressed or prevented, More preferably, it is 8 to 25% by weight.
[0021]
As the liquid medium used in the fat-soluble vitamin solubilizing solution of the present invention, an aqueous medium such as water for injection or distilled water conventionally used for dissolving or dispersing vitamins is generally used.
The pH of the fat-soluble vitamin solubilized solution of the present invention is 5.0 to 7.0, particularly 5.5 to 6.5, so that safety to the human body, solubilization of the fat-soluble vitamin in the solution and This is preferable from the viewpoint of stability. In adjusting the pH of the fat-soluble vitamin solubilized solution to the above-mentioned range, any compound that can be used as a pharmaceutical additive can be used. For example, citric acid, acetic acid, tartaric acid, lactic acid, fumaric acid, propionic acid, Organic acids such as adipic acid, gluconic acid, succinic acid, maleic acid, malic acid, inorganic acids such as carbonic acid, boric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrochloric acid; potassium hydroxide, sodium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, The pH can be adjusted using an alkaline compound such as sodium bicarbonate.
[0022]
The fat-soluble vitamin solubilizing solution of the present invention may contain one or more of other components such as water-soluble vitamins, saccharides, amino acids, and electrolyte components as necessary, in addition to the above-described components. .
[0023]
The fat-soluble vitamin solubilizing solution of the present invention is filled in a container having an inner surface made of an olefin polymer, then sealed, preferably heat sterilized, and distributed, stored and sold. Here, “a container having an inner surface made of an olefin polymer” refers to a container in which a part or all of the inner surface of the container is formed of an olefin polymer. As such a container, for example, a single-layer container made of an olefin polymer, an olefin polymer layer as an inner surface layer, one or two made of a polymer other than the olefin polymer or another material outside thereof Examples include a laminated container having the above layers, a laminated container having an olefin polymer layer as an inner surface layer and another olefin polymer layer on the outer side thereof.
[0024]
Examples of the olefin polymer forming at least the inner surface of the container include polypropylene, polyethylene, ethylene-propylene copolymer, cyclic polyolefin, poly (4-methylpentene-1), polybutene, and a blend of two or more of these. Can be mentioned. Among these, polypropylene, polyethylene, and cyclic polyolefin are preferably used, and polypropylene and cyclic polyolefin with low water vapor permeability are particularly preferably used.
[0025]
The shape and structure of the container filled with the fat-soluble vitamin solubilizing solution are not particularly limited, and can be, for example, cylindrical, bottle-shaped, syringe-shaped, bag-shaped (bag-shaped), etc. It is preferable from the viewpoint of handleability that it is made into a bag shape.
[0026]
The method for preparing the fat-soluble vitamin solubilized solution of the present invention is not particularly limited, and any method may be used as long as it does not cause decomposition or alteration of the fat-soluble vitamin and other components contained in the solution. .
The following method can be mentioned as a typical example of the preparation method of the fat-soluble vitamin solubilization solution of the present invention.
(1) First, a surfactant composed of fat-soluble vitamins and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters is mixed well using a stirrer such as a magnetic stirrer, propeller type stirrer, homomixer, etc. Prepare the active agent mixture.
(2) Separately from (1) above, a liquid medium such as distilled water or water for injection and at least one stabilizer selected from sugar alcohol and glycerin are mixed using the stirrer as described above, An aqueous liquid containing a stabilizer is prepared.
(3) Subsequently, the fat-soluble vitamin / surfactant mixed solution prepared in (1) above is added to the aqueous liquid containing the stabilizer prepared in (2) above, or the fat prepared in (1) above. An aqueous liquid containing the stabilizer prepared in (2) above is mixed with a soluble vitamin / surfactant mixed liquid, a surfactant comprising a fat-soluble vitamin, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, a sugar alcohol, and A fat-soluble vitamin solubilized solution containing at least one stabilizer selected from glycerin is produced.
[0027]
In the above preparation method, when the fat-soluble vitamin is not sufficiently solubilized in the liquid, the high-pressure homogenizer, the ultra-high pressure homogenizer, the microfluidizer, the nanomizer, A The homogenization treatment may be performed using a homogenization processing machine such as a rutizer. Further, this homogenization treatment may be performed several times in order to improve the solubilization stability.
[0028]
The fat-soluble vitamin solubilized solution obtained above is a well-known method such as high-pressure steam sterilization, hot water sterilization, hot water shower sterilization, microwave sterilization after filling and sealing a container having an inner surface made of an olefin polymer. By heat sterilization by the method, the container containing the fat-soluble vitamin-solubilized solution of the present invention filled in the container can be obtained. Further, in some cases, before filling a container having an inner surface made of an olefin polymer, the above-mentioned heat sterilization treatment is performed, and then the container having an inner surface made of an olefin polymer is filled and sealed. Also good. It is preferable from the viewpoint that sterilization can be reliably performed after filling and sealing a fat-soluble vitamin solubilizing solution in a container made of an olefin polymer. The conditions during sterilization, such as sterilization temperature and sterilization time, are usually determined by considering the types of fat-soluble vitamins and other components contained in the fat-soluble vitamin solubilizing solution, the material of the container, etc. Conditions similar to those employed in the sterilization operation can be employed. In general, a heating temperature of about 100 to 140 ° C. is preferably employed. Further, the heat sterilization treatment may be performed in an inert gas atmosphere such as nitrogen as necessary.
[0029]
The container containing the fat-soluble vitamin solubilizing solution of the present invention, which is filled and sealed in a container having an inner surface made of an olefin-based polymer, substantially prevents deterioration due to oxidation of the fat-soluble vitamin solubilizing solution. Alternatively, it may be packaged with an exterior material that does not transmit oxygen. As the exterior material that does not transmit oxygen, a generally used oxygen-impermeable plastic film or sheet can be used. For example, polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, polybutylene terephthalate, ethylene-vinyl alcohol copolymer , Polyvinylidene chloride, polyacrylonitrile, polyvinyl alcohol, polyamide, and the like. The exterior material may be a single-layer film or sheet, or a laminated film or sheet.
[0030]
In addition, an oxygen scavenger may be placed between a container having an inner surface made of an olefin polymer containing a fat-soluble vitamin solubilizing solution and an oxygen-impermeable exterior material. Further, oxidation of the fat-soluble vitamin solubilized solution can be prevented more satisfactorily. Various known oxygen scavengers can be used, and examples thereof include those containing iron compounds such as iron hydroxide, iron oxide and iron carbide as active ingredients. Examples of commercially available products include “AGELESS” manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd., “Modulan” manufactured by Nippon Kayaku Co., Ltd., and “Secure” manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.
[0031]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to examples and the like, but the present invention is not limited to the following examples.
[0032]
Example 1
(1) Vitamin A (Retinol palmitate, 1.7 million IU / g, manufactured by Riken Vitamin Co., Ltd.), Vitamin D (Ergocalciferol, 40 million IU / g, manufactured by Riken Vitamin Co., Ltd.), Vitamin E (Tocopherol acetate, 96 10,000 IU / g, manufactured by Riken Vitamin Co., Ltd.), Vitamin K (Phytonadione, manufactured by Nippon Roche Co., Ltd.) and surfactants made of polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters [“Polysorbate 80” manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd. (TO-10M) ) And polysorbate 20 "(TL-10)] are mixed in such an amount that the content of these components in the finally obtained fat-soluble vitamin-solubilized solution is the ratio shown in Table 1 below, and the fat-soluble property is obtained. A vitamin / surfactant mixture was prepared.
(2) Apart from (1) above, cyanocobalamin (manufactured by Nippon Roche Co., Ltd.), folic acid (manufactured by Nippon Roche Co., Ltd.), biotin (manufactured by Nippon Roche Co., Ltd.) and sorbitol (stabilizer) are finally obtained. An aqueous liquid was prepared by dissolving in water for injection in such an amount that the content of these components in the resulting fat-soluble vitamin solubilized liquid was the ratio shown in Table 1 below.
[0033]
(3) After mixing the fat-soluble vitamin / surfactant mixture prepared in (1) above and the aqueous solution prepared in (2) above and stirring for 20 minutes at room temperature, citric acid and sodium hydroxide were added. An appropriate amount was added to adjust the pH to 6.0, and the volume was adjusted with water for injection to prepare a fat-soluble vitamin solubilized solution having the component composition shown in Table 1 below.
(4) 2.5 ml of the fat-soluble vitamin solubilized solution obtained in (3) above in a polypropylene bottomed cylindrical container (tapered with an inner diameter of 8 mm to 11 mm, length of 40 mm, wall thickness of 1 mm, capacity of 3 ml) After each filling, a polypropylene sheet (sheet thickness 300 μm) was fused and sealed in the opening.
(5) The container containing the fat-soluble vitamin solubilized solution obtained in (4) above was autoclaved at 105 ° C. for 10 minutes.
[0034]
Example 2
In Example 1 (2), the same operation as in Example 1 was performed except that glycerin was used instead of sorbitol as a stabilizer, and the components shown in Table 1 below were contained in a polypropylene container. A container containing a fat-soluble vitamin solubilized solution containing a fat-soluble vitamin solubilized solution and subjected to high-pressure steam sterilization was produced.
[0035]
<< Comparative Example 1 >>
In Example 1 (2), the same procedure as in Example 1 was performed except that propylene glycol was used instead of sorbitol as a stabilizer, and the component composition shown in Table 1 below was placed in a polypropylene container. A container containing the fat-soluble vitamin solubilized solution containing the fat-soluble vitamin-solubilized solution was prepared.
[0036]
[Table 1]
<< Test Example 1 >>
(1) Vitamin A in the fat-soluble vitamin solubilized solution contained in the polypropylene container in the fat-soluble vitamin solubilized solution container obtained in Example 1, Example 2 and Comparative Example 3 above The contents of (retinol palmitate), vitamin E (tocopherol acetate) and vitamin K (phytonadione) were measured by high performance liquid chromatography (measuring instrument: “LC-10AS” manufactured by Shimadzu Corporation) immediately after sterilization. When the ratio (residual rate) (%) to the content of the fat-soluble vitamins contained in the fat-soluble vitamin solubilized solution before sterilization was determined, it was as shown in Table 2 below.
(2) Further, each of the sterilized fat-soluble vitamin-solubilized polypropylene containers obtained in Example 1, Example 2 and Comparative Example 3 above was replaced with a gas-impermeable outer packaging material (San-A Co., Ltd.). Wrapping with a Kaken ethylene / vinyl alcohol copolymer film) and enclosing an oxygen scavenger (“AGELESS” manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.) between the polypropylene container and the outer packaging material at 50 ° C. Store for 7 days and measure the content of vitamin A (retinol palmitate), vitamin E (tocopherol acetate) and vitamin K (phytonadione) in the fat-soluble vitamin solubilized solution after the storage for 7 days. Then, the ratio (residual rate) (%) to the content of the fat-soluble vitamins contained in the fat-soluble vitamin solubilized solution before sterilization was determined. Table 2 shows the results.
[0038]
[Table 2]
From the results of Table 2 above, the product made of polypropylene containing the fat-soluble vitamin-solubilized solution of Example 1 containing sorbitol, which is a kind of sugar alcohol, as a stabilizer together with a surfactant made of polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters In the container and the container made of polypropylene containing the fat-soluble vitamin solubilizing solution of Example 2 containing glycerin as a stabilizer, the content of the fat-soluble vitamins in the solution is high even after heat sterilization at high temperature. Made of polypropylene of fat-soluble vitamins with little or very little change and little or very little reduction in the content of fat-soluble vitamins in the liquid even after storage at 50 ° C. for 7 days It can be seen that the adsorption to the container is prevented, and the liquid concentration can be kept almost the same as the initial filling.
[0040]
On the other hand, in the polypropylene container containing the fat-soluble vitamin solubilized solution of Comparative Example 1 containing propylene glycol as a stabilizer together with a surfactant made of polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, The content of fat-soluble vitamins in this product has been greatly reduced, and after sterilized storage for 7 days at 50 ° C, the content of fat-soluble vitamins in the solution has been further reduced. It can be seen that the adsorption of soluble vitamins to the polypropylene container is large.
[0041]
<< Example 3, Example 4 and Comparative Example 2 >>
(1) Vitamin A (Retinol palmitate, 1.7 million IU / g, manufactured by Riken Vitamin Co., Ltd.), Vitamin D (Ergocalciferol, 40 million IU / g, manufactured by Riken Vitamin Co., Ltd.), Vitamin E (Tocopherol acetate, 96 10,000 IU / g, manufactured by Riken Vitamin Co., Ltd.), Vitamin K (Phytonadione, manufactured by Nippon Roche Co., Ltd.) and surfactants made of polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters [“Polysorbate 80” manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd. (TO-10M) ) And polysorbate 20 "(TL-10)] are mixed in such an amount that the content of these components in the finally obtained fat-soluble vitamin-solubilized solution is the ratio shown in Table 3 below. A vitamin / surfactant mixture was prepared.
(2) Aside from the above (1), sorbitol (Example 3 and implementation) as a stabilizer together with cyanocobalamin (manufactured by Nippon Roche Co., Ltd.), folic acid (manufactured by Nippon Roche Co., Ltd.) and biotin (manufactured by Nippon Roche Co., Ltd.) Example 4) or propylene glycol (Comparative Example 2) was dissolved in water for injection in such an amount that the content of these components in the fat-soluble vitamin solubilized solution finally obtained would be the ratio shown in Table 3 below. Each aqueous liquid was prepared.
[0042]
(3) The fat-soluble vitamin / surfactant mixture prepared in (1) above and each aqueous solution prepared in (2) above are mixed and stirred at room temperature for 20 minutes, and then citric acid and hydroxylated. An appropriate amount of sodium was added to adjust the pH to 6.0, and the volume was increased with water for injection to prepare a fat-soluble vitamin solubilized solution having the component composition shown in Table 3 below.
(4) 2.5 ml each of the fat-soluble vitamin solubilized solution obtained in (3) above is filled into a polypropylene cylindrical container (tapered with an inner diameter of 8 to 11 mm, length 50 mm, wall thickness 1 mm, volume 3 ml). After that, a polypropylene sheet (sheet thickness 300 μm) was fused and sealed in the opening.
(5) The container containing the fat-soluble vitamin solubilized solution obtained in (4) above was autoclaved at 105 ° C. for 10 minutes.
[0043]
[Table 3]
<< Reference Example 1 >>
In the same manner as in Example 3, a fat-soluble vitamin solubilized solution having the same composition as in Example 3 was prepared, and after 2.5 ml of this fat-soluble vitamin solubilized solution was filled in a 5 ml glass ampule, it was sealed. Then, it was autoclaved at 105 ° C. for 10 minutes to produce a fat-soluble vitamin-solubilized solution containing a glass ampoule.
[0045]
<< Reference Example 2 >>
In the same manner as in Comparative Example 2, a fat-soluble vitamin solubilized solution having the same composition as in Comparative Example 2 was prepared, and 2.5 ml of this fat-soluble vitamin solubilized solution was filled into a 5 ml glass ampule, and then sealed. Then, it was autoclaved at 105 ° C. for 10 minutes to produce a fat-soluble vitamin-solubilized solution containing a glass ampoule.
[0046]
<< Test Example 2 >>
(1) In the fat-soluble vitamin solubilized liquid container obtained in Example 3, Example 4, Comparative Example 2, Reference Example 1 and Reference Example 2, the container is contained in a polypropylene container or glass ampoule. The content of fat-soluble vitamins and water-soluble vitamins in the fat-soluble vitamin solubilizer is measured in the same manner as in Test Example 1 immediately after sterilization, and is contained in the fat-soluble vitamin solubilizer before sterilization. When the ratio (residual rate) (%) to the content of each vitamin was determined, it was as shown in Table 4 and Table 5 below.
(2) Further, each of the polypropylene containers or glass ampules containing the fat-soluble vitamin-solubilized solution after sterilization obtained in Example 3, Example 4, Comparative Example 2, Reference Example 1 and Reference Example 2 was used. Wrapped in a gas non-permeable outer packaging material (ethylene / vinyl alcohol copolymer film manufactured by Sanei Kaken Co., Ltd.) and oxygen scavenger (Mitsubishi Gas Chemical) between a polypropylene container or glass ampoule and the outer packaging material Encapsulated "AGELESS") and stored at 50 ° C for 1 month, and after the storage for 1 month, the content of each vitamin in the fat-soluble vitamin solubilized solution was measured in the same manner as above. When the ratio (residual ratio) (%) to the content of each vitamin contained in the fat-soluble vitamin solubilized solution before sterilization was determined, it was as shown in Table 4 and Table 5 below.
[0047]
[Table 4]
[Table 5]
From the results of Tables 4 and 5 above, the fat-solubility of Examples 3 and 4 containing sorbitol which is a kind of sugar alcohol as a stabilizer together with a surfactant made of polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters. In a polypropylene container containing a vitamin solubilizing solution, the content of fat-soluble vitamins in the solution is little or slight even after heat sterilization at high temperature, and further stored at 50 ° C. for 1 month. There is little or very little reduction in the content of fat-soluble vitamins in the liquid afterwards, and the adsorption of fat-soluble vitamins to the polypropylene container is prevented, and the liquid concentration is almost the same as at the beginning of filling. It can be seen that a good effect comparable to Reference Example 1 and Reference Example 2 in which the fat-soluble vitamin solubilized solution is contained in a glass ampoule is obtained.
[0050]
On the other hand, from the results of Table 5 above, a polypropylene container containing a fat-soluble vitamin-solubilized solution of Comparative Example 2 containing propylene glycol as a stabilizer together with a surfactant made of polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters. Then, the content of fat-soluble vitamins in the liquid is greatly reduced by heat sterilization, and after storing the sterilized one at 50 ° C for 1 month, the content of fat-soluble vitamins in the liquid It can be seen that the amount is further reduced, and the fat-soluble vitamins are strongly adsorbed to the polypropylene container.
[0051]
【The invention's effect】
The fat-soluble vitamin solubilizing solution of the present invention is an olefin-based solution in which the fat-soluble vitamin in the solution forms a container during storage even when stored in a container having an inner surface made of an olefin polymer and heat sterilized. Without being adsorbed by the polymer, the concentration in the liquid can be stably maintained at the beginning of production, particularly before sterilization, and the vitamin composition in the liquid can be kept constant. Therefore, the fat-soluble vitamin-solubilized solution container of the present invention housed in a container having an inner surface made of an olefin polymer is a complete parenteral nutrition method (TPN) that requires sufficient management of nutritional components to be supplied to the patient. Can be used effectively.
Furthermore, in the container containing the fat-soluble vitamin solubilizing solution of the present invention, since a plastic container having an inner surface made of an olefin polymer is used, the conventional product in which the fat-soluble vitamin solubilizing solution is contained in a glass container is used. Since the container is not damaged and is lightweight, it is excellent in safety and handling.
In addition, in the case of using the fat-soluble vitamin-solubilized solution container of the present invention, when mixing into an infusion bag or the like, it is not necessary to perform the operation of transferring the mixture to a syringe and then from the container containing the fat-soluble vitamin-solubilized solution. Since it can be directly mixed into an infusion bag or the like, the operation at the time of use is simple and there is no concern about cross contamination.
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