JP4709392B2

JP4709392B2 - Anticonvulsant derivatives useful for lowering blood glucose levels

Info

Publication number: JP4709392B2
Application number: JP2000610472A
Authority: JP
Inventors: コトレル，サンドラ・シー
Original assignee: オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド
Priority date: 1999-04-08
Filing date: 2000-03-30
Publication date: 2011-06-22
Anticipated expiration: 2020-03-30
Also published as: JP2003524623A

Description

【０００１】
発明の背景
式I：
【０００２】
【化３】

【０００３】
の化合物は、動物試験において非常に有効な抗痙攣薬である構造的に新規な抗癲癇薬化合物である(Maryanoff, B.E., Nortey, S.O., Gardocki, J.F., Shank, R.P. and Dodgson, S.P. J. Med. Chem. 30, 880-887, 1987; Maryanoff, B.E., Costanzo, M.J., Shank, R.P., Schupsky, J.J., Ortegon, M.E., and Vaught J.L. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993)。これらの化合物は米国特許第4,513,006号により包含される。これらの化合物の一つ、トピラメートとして知られている2,3:4,5-ビス-O-(1-メチルエチリデン)-β-D-フルクトピラノーススルファメートは、単純及び複雑部分発作並びに二次性全般化強直・間代発作を処置することにおける補助治療(adjunctive therapy)としてまたは単一治療(monotherapy)として有効であることがヒト癲癇の臨床試験において示されており(E. FAUGHT, B.J. WILDER, R.E. RAMSEY, R.A. REIFE, L.D. KRAMER, G.W. PLEDGER, R.M. KARIM et. al., Epilepsia 36(S4) 33, 1995; S.K. SACHDEO, R.C. SACHDEO, R.A. REIFE, P. LIM and G. PLEDGER, Epilepsia 36(S4) 33, 1995)、現在、米国を含む約20の国において二次性全般化強直・間代発作があるまたはない単純及び複雑部分発作癲癇の処置のために販売され、そして規制認可の申請が世界中のいくつかの追加の国において現在係属中である。
【０００４】
式Iの化合物は、最初にマウスにおける伝統的な最大電気ショック発作(MES)において抗痙攣薬活性を有することが見出された(SHANK, R.P., GARDOCKI, J.F., VAUGHT, J.L., DAVIS, C.B., SCHUPSKY, J.J., RAFFA, R.B., DODGSON, S.J., NORTEY, S.O., and MARYANOFF, B.E., Epilepsia 35 450-460, 1994)。その後の研究により、式Iの化合物は、ラットにおけるMES試験においても非常に有効であることが示された。より最近では、トピラメートは、癲癇のいくつかのげっ歯類動物モデルにおいて(J. NAKAMURA, S. TAMURA, T. KANDA, A. ISHII, K. ISHIHARA, T. SERIKAWA, J. YAMADA, and M. SASA, Eur. J. Pharmacol. 254 83-89, 1994)、そしてキンドリング癲癇の動物モデルにおいて(A. WAUQUIER and S. ZHOU, Epilepsy Res. 24, 73-77, 1996) 発作を効果的に阻止することが見出された。
【０００５】
トピラメートに対する臨床研究により、トピラメートが、ヒトを包含するがこれに限定されるものではない動物における血液グルコースの減少に有効であることを示唆する以前に認識されていない薬理学的特性が明らかにされている。
発明の開示
従って、以下の式I：
【０００６】
【化４】

【０００７】
式中、
XはOまたはCH₂であり、そしてR₁、R₂、R₃、R₄及びR₅は以下に定義したとおりである、
の化合物は、体重低下を維持することに有用であることが見出された。
好ましい態様の詳細な記述
本発明のスルファメートは、以下の式(I)のものである：
【０００８】
【化５】

【０００９】
式中、
XはCH₂または酸素であり；
R₁は水素またはアルキルであり；そして
R₂、R₃、R₄及びR₅は独立して水素またはアルキルであり、そしてXがCH₂である場合には、R₄及びR₅はベンゼン環を形成するように連結されたアルケン基であることができ、そしてXが酸素である場合には、R₂とR₃及び/またはR₄とR₅は一緒に以下の式(II)：
【００１０】
【化６】

【００１１】
式中、
R₆及びR₇は同じまたは異なり、水素、低級アルキルであるかまたはアルキル
であり、そしてシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成するように連結される、
のメチレンジオキシ基であることができる。
【００１２】
R₁は特に水素またはメチル、エチル及びイソ-プロピルのような約1〜4個の炭素のアルキルである。本明細書の全体にわたってアルキルには、直鎖及び分枝鎖のアルキルが包含される。R₂、R₃、R₄、R₅、R₆及びR₇のアルキル基は、約1〜3個の炭素のものであり、メチル、エチル、イソ-プロピル及びn-プロピルが包含される。XがCH₂である場合、R₄及びR₅は、Xを含有する6員環に縮合したベンゼン環を形成するように結合することができ、すなわち、R₄及びR₅はアルカトリエニル基=C-CH=CH-CH=により定義される。
【００１３】
式(I)の化合物の特定の群は、Xが酸素であり、そしてR₂とR₃及びR₄とR₅の両方が一緒に式(II)のメチレンジオキシ基であり、ここで、R₆及びR₇が両方とも水素、両方ともアルキルであるか、またはスピロシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成するように結合し、特にR₆及びR₇が両方ともメチルのようなアルキルであるものである。化合物の第二の群は、XがCH₂であり、そしてR₄及びR₅がベンゼン環を形成するように連結されるものである。式(I)の化合物の第三の群は、R₂及びR₃の両方が水素であるものである。
【００１４】
式(I)の化合物は以下の方法により合成することができる：
(a) 約-20°〜25℃の温度で且つトルエン、THFまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中でカリウムa-ブトキシドまたは水素化ナトリウムのような塩基の存在下で式ClSO₂NH₂またはClSO₂NHR₁のクロロスルファメートと式RCH₂OHのアルコールとの反応、ここで、Rは以下の式(III)：
【００１５】
【化７】

【００１６】
の成分である。
(b) 式RCH₂OSO₂Clのクロロスルフェートを生成せしめるためのジエチルエーテルまたは塩化メチレンのような溶媒中で約-40°〜25℃の温度でトリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下で式SO₂Cl₂のスルフリルクロリドと式RCH₂OHのアルコールとの反応。
【００１７】
次いで式RCH₂OSO₂Clのクロロスルフェートを塩化メチレンまたはアセトニトリルのような溶媒中で約40°〜25℃の温度で式R₁NH₂のアミンと反応させて式(I)の化合物を生成せしめることができる。(b)の反応条件は、Tet. Letters, No. 36, p. 3365-3368 (1978) にT. Tsuchiya et al.によっても記述されている。
(c) Tet. Lett. p. 2455-2458 (1975) にM. Hedayatullahにより記述されているように、塩化メチレンまたはアセトニトリルのような溶媒中でアジ化ナトリウムのようなアジ化金属とクロロスルフェートRCH₂OSO₂Clとの反応により、式RCH₂OSO₂N₃のアジドスルフェートを生成せしめる。次いでアジドスルフェートを例えば貴金属及びH₂での接触水素化によりまたはメタノールのような溶媒中で銅金属と加熱することによりR₁が水素である式(I)の化合物に還元する。
【００１８】
式RCH₂OHの出発原料は市販されているかまたは当該技術分野において既知である。例えば、R₂とR₃及びR₄とR₅が両方とも同一であり、式(II)のものである式RCH₂OHの出発原料は、Carbohydrate Research, Vol. 14, p. 35-40 (1970) のR.F. Bradyの方法によりまたは塩酸のようなプロトン性酸もしくは塩化亜鉛のようなルイス酸の存在下でハロ炭素、例えば塩化メチレンのような溶媒中で約25℃の温度でフルクトースとR₆COR₇ケトンもしくはアルデヒドのトリメチルシリルエノールエーテルとの反応により得ることができる。トリメチルシリルエノールエーテル反応は、J. Org. Chem. Volaa 38, No. 22, p. 3935 (1973) にG.L. Larson et alにより記述されている。
【００１９】
さらに、式RCOOH及びRCHOのカルボン酸及びアルデヒドは、標準的な還元技術、例えば、”Modern Synthetic Reactions”, 第2版, 45-144頁 (1972)にH.O. Houseにより記述されているように、例えば、約0°〜100℃の温度でジグリム、THFまたはトルエンのような不活性溶媒中で水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウムまたはボラン-THF錯体との反応により式RCH₂OHの化合物に還元することができる。
【００２０】
式Iの化合物はまた、引用することにより本明細書に組み込まれる5,387,700に開示されている方法により製造することもできる。
【００２１】
式Iの化合物には、様々な個々の異性体並びにそのラセミ化合物、例えば、6員環上のR₂、R₃、R₄及びR₅の様々なアルファ及びベータ結合、すなわち、図面の面の下及び上が包含される。好ましくは、メチレンジオキシ基(II)の酸素は、6員環の同じ側で結合している。
【００２２】
689日の平均期間にわたって622mg/日の平均日投薬量で処置した1319人の患者における癲癇の長期のオープン-ラベル(open-label)研究の回顧的分析において、14人の被験体は、太りすぎであり(体重>100kgとして定義される)且つ高い血液グルコースレベル(>115mg/dl)を有することが判明した。これらの患者は、トピラメートでの処置の期間の間に血液グルコースの5.8%の減少を有した。
【００２３】
哺乳類の血液中のグルコースレベルを下げるために、式(I)の化合物は、平均の成人ヒトに対して、通常２つの日分割用量で、約100mg〜400mgの範囲の日量で用いることができる。単位用量は、約15〜200mgの有効成分を含有する。
【００２４】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、式(I)の1またはそれ以上のスルファメート化合物は、通常の製薬学的調合技術に従って製薬学的担体とよく混合され、この担体は、投与、例えば経口、座薬によるまたは非経口のために所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。経口剤形の組成物の製造には、通常の製薬学的媒質のいずれかを用いることができる。従って、例えば懸濁剤、エリキシル剤及び水剤のような液体経口製剤では、適当な担体及び添加剤には水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色剤等が包含され；例えば散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤では、適当な担体及び添加剤には澱粉、糖、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等が包含される。投与の容易さのために、錠剤及びカプセル剤は最も好都合な経口単位剤形であり、この場合、固体の製薬学的担体が明らかに用いられる。所望に応じて、錠剤を標準的な技術により糖衣状にするかまたは腸溶コーティングすることができる。座薬を製造することができ、この場合、ココアバターを担体として用いることができるはずである。非経口薬品では、例えば、可溶性を促進するような目的のためまたは保存のために他の成分を含むことができるが、担体は、通常、滅菌水を含んでなる。注入可能な溶液もまた製造することができ、この場合、適切な安定剤を用いることができる。トピラメートは、現在、25mg、100mgまたは200mgの有効成分を含有する丸錠剤で経口投与のために利用できる。これらの錠剤は、以下の不活性成分を含有する：水和したラクトース、予備糊化した(pregelatinized)澱粉、微晶質セルロース、ナトリウム澱粉グリコレート、ステアリン酸マグネシウム、精製水、カルナウバ蝋、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、合成酸化鉄及びポリソルベート80。
【００２５】
本発明の製薬学的組成物は、投薬単位、例えば錠剤、カプセル剤、散剤注入、茶さじ一杯量、座薬等当たり約25〜約200mgの有効成分を含有する。[0001]
Background of the Invention Formula I:
[0002]
[Chemical 3]

[0003]
Are structurally novel antiepileptic compounds that are highly effective anticonvulsants in animal studies (Maryanoff, BE, Nortey, SO, Gardocki, JF, Shank, RP and Dodgson, SPJ Med. 30 , 880-887, 1987; Maryanoff, BE, Costanzo, MJ, Shank, RP, Schupsky, JJ, Ortegon, ME, and Vaught JL Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993). These compounds are encompassed by US Pat. No. 4,513,006. One of these compounds, 2,3: 4,5-bis-O- (1-methylethylidene) -β-D-fructopyranose sulfamate, known as topiramate, has simple and complex partial seizures and It has been shown in human epilepsy clinical trials to be effective as an adjunctive therapy or monotherapy in treating secondary generalized tonic / clonic seizures (E. FAUGHT, BJ WILDER, RE RAMSEY, RA REIFE, LD KRAMER, GW PLEDGER, RM KARIM et.al., Epilepsia 36 (S4) 33, 1995; SK SACHDEO, RC SACHDEO, RA REIFE, P. LIM and G. PLEDGER, Epilepsia 36 (S4) 33, 1995), currently sold for the treatment of simple and complex partial seizure fistulas with or without secondary generalized tonic / clonic seizures in about 20 countries, including the United States, and of regulatory approval Applications are currently pending in several additional countries around the world.
[0004]
Compounds of formula I were first found to have anticonvulsant activity in traditional maximal electric shock seizures (MES) in mice (SHANK, RP, GARDOCKI, JF, VAUGHT, JL, DAVIS, CB, SCHUPSKY, JJ, RAFFA, RB, DODGSON, SJ, NORTEY, SO, and MARYANOFF, BE, Epilepsia 35 450-460, 1994). Subsequent studies have shown that the compounds of formula I are also very effective in the MES test in rats. More recently, topiramate has been used in several rodent animal models of coral (J. NAKAMURA, S. TAMURA, T. KANDA, A. ISHII, K. ISHIHARA, T. SERIKAWA, J. YAMADA, and M. SASA, Eur. J. Pharmacol. 254 83-89, 1994) and in the animal model of kindling sputum (A. WAUQUIER and S. ZHOU, Epilepsy Res. 24 , 73-77, 1996) effectively prevent seizures It was found.
[0005]
Clinical studies on topiramate reveal previously unrecognized pharmacological properties that suggest that topiramate is effective in reducing blood glucose in animals, including but not limited to humans. ing.
DISCLOSURE OF THE INVENTION Accordingly, the following formula I:
[0006]
[Formula 4]

[0007]
Where
X is O or CH ₂ and R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ and R ₅ are as defined below,
This compound was found to be useful in maintaining weight loss.
DETAILED DESCRIPTION OF PREFERRED EMBODIMENTS The sulfamates of the present invention are of the following formula (I):
[0008]
[Chemical formula 5]

[0009]
Where
X is CH ₂ or oxygen;
R ₁ is hydrogen or alkyl; and
R ₂ , R ₃ , R ₄ and R ₅ are independently hydrogen or alkyl, and when X is CH ₂ , R ₄ and R ₅ are alkene groups linked so as to form a benzene ring. And when X is oxygen, R ₂ and R ₃ and / or R ₄ and R ₅ together are represented by the following formula (II):
[0010]
[Chemical 6]

[0011]
Where
R ₆ and R ₇ are the same or different and are hydrogen, lower alkyl or alkyl, and linked to form a cyclopentyl or cyclohexyl ring,
Of methylenedioxy group.
[0012]
R ₁ is in particular hydrogen or an alkyl of about 1 to 4 carbons such as methyl, ethyl and iso-propyl. Throughout this specification alkyl includes straight and branched chain alkyl. Alkyl groups _{_{_{R 2, R 3, R 4}}} , R 5, R 6 and R ₇ are of about 1 to 3 carbons, methyl, ethyl, iso - propyl and n- propyl, and the like. When X is CH ₂ , R ₄ and R ₅ can be joined to form a benzene ring fused to a 6-membered ring containing X, ie R ₄ and R ₅ are alkatrienyl groups Defined by = C-CH = CH-CH =.
[0013]
A particular group of compounds of formula (I) is that X is oxygen, and R ₂ and R ₃ and R ₄ and R ₅ together are methylenedioxy groups of formula (II), wherein R ₆ and R ₇ are both hydrogen, both alkyl, or are joined to form a spirocyclopentyl or cyclohexyl ring, especially those where R ₆ and R ₇ are both alkyl such as methyl . A second group of compounds are those in which X is CH ₂ and R ₄ and R ₅ are linked to form a benzene ring. A third group of compounds of formula (I) are those in which both R ₂ and R ₃ are hydrogen.
[0014]
Compounds of formula (I) can be synthesized by the following method:
(a) the formula ClSO ₂ NH ₂ or ClSO _{2 in} the presence of a base such as potassium a-butoxide or sodium hydride in a solvent such as toluene, THF or dimethylformamide at a temperature of about −20 ° to 25 ° C. Reaction of chlorosulfamate of NHR ₁ with alcohol of formula RCH ₂ OH, where R is the following formula (III):
[0015]
[Chemical 7]

[0016]
It is a component.
(b) in the presence of a base such as triethylamine or pyridine in a solvent such as diethyl ether or methylene chloride to form a chlorosulfate of formula RCH ₂ OSO ₂ Cl at a temperature of about -40 ° to 25 ° C. Reaction of sulfuryl chloride of formula SO ₂ Cl ₂ with alcohol of formula RCH ₂ OH.
[0017]
The chlorosulfate of formula RCH ₂ OSO ₂ Cl is then reacted with an amine of formula R ₁ NH ₂ in a solvent such as methylene chloride or acetonitrile at a temperature of about 40 ° -25 ° C. to produce a compound of formula (I) It can be shown. The reaction conditions for (b) are also described by T. Tsuchiya et al. in Tet. Letters, No. 36, p. 3365-3368 (1978).
(c) Metal azide such as sodium azide and chlorosulfate in a solvent such as methylene chloride or acetonitrile as described by M. Hedayatullah in Tet. Lett. p. 2455-2458 (1975). Reaction with RCH ₂ OSO ₂ Cl produces the azido sulfate of formula RCH ₂ OSO ₂ N ₃ . The azido sulfate is then reduced to a compound of formula (I) where R ₁ is hydrogen, for example by catalytic hydrogenation with a noble metal and H ₂ or by heating with copper metal in a solvent such as methanol.
[0018]
Starting materials of the formula RCH ₂ OH are commercially available or known in the art. For example, R ₂ and R ₃ and R ₄ and R ₅ are both the same and the starting material of formula RCH ₂ OH of formula (II) is Carbohydrate Research, Vol. 14, p. 35-40 ( 1970) or in the presence of a protic acid such as hydrochloric acid or a Lewis acid such as zinc chloride in a solvent such as a halocarbon, for example methylene chloride, at a temperature of about 25 ° C. and fructose and R ₆ It can be obtained by reaction of COR ₇ ketone or aldehyde with trimethylsilyl enol ether. The trimethylsilyl enol ether reaction is described by GL Larson et al in J. Org. Chem. Volaa 38, No. 22, p. 3935 (1973).
[0019]
In addition, carboxylic acids and aldehydes of the formulas RCOOH and RCHO can be prepared using standard reduction techniques, for example as described by HO House in “Modern Synthetic Reactions”, 2nd edition, pages 45-144 (1972), for example Reduced to a compound of formula RCH ₂ OH by reaction with lithium aluminum hydride, sodium borohydride or borane-THF complex in an inert solvent such as diglyme, THF or toluene at a temperature of about 0 ° -100 ° C. be able to.
[0020]
Compounds of formula I can also be prepared by the methods disclosed in 5,387,700, incorporated herein by reference.
[0021]
The compounds of Formula I, the various individual isomers as well as racemates, for example, on the 6-membered ring R _2, various alpha and beta binding of R _3, R ₄ and R _5, i.e., the plane of the drawing Bottom and top are included. Preferably, the oxygen of the methylenedioxy group (II) is bonded on the same side of the 6-membered ring.
[0022]
In a retrospective analysis of vaginal long-term open-label study in 1319 patients treated with an average daily dosage of 622 mg / day over an average period of 689 days, 14 subjects were overweight (Defined as body weight> 100 kg) and have a high blood glucose level (> 115 mg / dl). These patients had a 5.8% reduction in blood glucose during the period of treatment with topiramate.
[0023]
To lower the glucose level in mammalian blood, the compound of formula (I) can be used in an average adult human, usually in two daily divided doses, in a daily dose range of about 100 mg to 400 mg . A unit dose contains from about 15 to 200 mg of active ingredient.
[0024]
To produce the pharmaceutical composition of the present invention, one or more sulfamate compounds of formula (I) are well mixed with a pharmaceutical carrier according to conventional pharmaceutical formulation techniques, which carrier is administered. It can take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired, eg, oral, suppository or parenterally. Any of the usual pharmaceutical media can be used in the manufacture of compositions for oral dosage forms. Thus, for liquid oral preparations such as suspensions, elixirs and solutions, suitable carriers and additives include water, glycols, oils, alcohols, fragrances, preservatives, colorants and the like; For solid oral formulations such as capsules and tablets, suitable carriers and additives include starches, sugars, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrants and the like. Because of their ease of administration, tablets and capsules represent the most convenient oral unit dosage form, in which case solid pharmaceutical carriers are obviously employed. If desired, tablets can be sugar coated or enteric coated by standard techniques. Suppositories can be made, in which case cocoa butter should be able to be used as a carrier. For parenteral drugs, the carrier will usually comprise sterile water, although other ingredients may be included, eg, for the purpose of promoting solubility or for storage. Injectable solutions can also be prepared, in which case appropriate stabilizers can be used. Topiramate is currently available for oral administration in round tablets containing 25 mg, 100 mg or 200 mg of active ingredient. These tablets contain the following inactive ingredients: hydrated lactose, pregelatinized starch, microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate, magnesium stearate, purified water, carnauba wax, hydroxypropyl Methylcellulose, titanium dioxide, polyethylene glycol, synthetic iron oxide and polysorbate 80.
[0025]
The pharmaceutical compositions of the present invention contain from about 25 to about 200 mg of active ingredient per dosage unit such as tablets, capsules, powder infusions, teaspoonfuls, suppositories and the like.

Claims

Formula I:

In the formula:
X is CH ₂ or oxygen;
R ₁ is hydrogen or alkyl; and R ₂ , R ₃ , R ₄ and R ₅ are independently hydrogen or alkyl, and when X is CH ₂ , R ₄ and R ₅ are benzene rings. And when X is oxygen, R ₂ and R ₃ and / or R ₄ and R ₅ together can be represented by the following formula (II):

Where
R ₆ and R ₇ can be the same or different and can be a methylenedioxy group of hydrogen or alkyl and linked to form a cyclopentyl or cyclohexyl ring;
A pharmaceutical formulation for lowering blood glucose levels in a mammal comprising the compound of claim 1 as an active ingredient.

2. A formulation according to claim 1, wherein the compound of formula I is topiramate.

2. A formulation according to claim 1 wherein the compound of formula I is 100-400 mg.