JP4667698B2 - Silane copolymer composition containing active substance - Google Patents
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Description
【０００１】
（発明の分野）
本発明は一般に、生体適合性親水性組成物、それらの製造、ならびにシリコーン、ガラス、および表面のコーティングが困難なその他のものなどのコーティング面へのそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、乾燥時に弾性となり湿潤時の磨耗に対して抵抗性である親水性コーティング剤と、それらの医療用具などの物品、特にポリジメチルシロキサン（シリコーン）ゴムで構成される物品などのコーティング剤としての使用とに関する。
【０００２】
さらに、本発明は、活性物質を含有する組成物、それらの製造、およびそれらの使用に関する。そのような組成物は、抗菌剤、医薬品、診断薬、除草剤、殺虫剤、防汚剤などとして有用である。
【０００３】
（発明の背景）
医療の実施において、開口部または組織を通した人体内への医療用具の挿入、あるいは血液または組織と医療用具の接触が必要な診断方法および治療方法は多数存在する。このような用具としては、ガイドワイヤー、フォーリーカテーテル、血管形成カテーテル、診断カテーテル、およびバルーンカテーテルなどのカテーテル、移植器具、コンタクトレンズ、ＩＵＤ、蠕動ポンプ室、気管内チューブ、胃腸栄養チューブ、動静脈シャント、コンドーム、ならびに人工肺および人工腎臓の膜が挙げられる。患者の創傷、刺激、または炎症を防止し、医療処置および外科的処置を容易にするために、これらの医療用具の表面は低摩擦係数である必要がある。
【０００４】
当技術分野では医療用具分野は適切なスリップ性を有する必要がある。患者の湿性組織と接触した場合には用具が非常によく滑るが、乾燥時には滑らず医療関係者による取り扱いが困難となる程度のスリップ性が適切となる。このような医療用具の作製に現在使用されている材料としては、シリコーンゴム、テフロン（登録商標）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ナイロン（Ｎｙｌｏｎ）（登録商標）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、およびガラスが挙げられる。しかしながら、これらの材料では所望する水準のスリップ性は得られない。
【０００５】
より望ましい表面特性を有する医療用具を提供するための方法の１つは、既存の材料で作製された用具を種々のコーティング組成物でコーティングすることである。これらのコーティング剤は、コーティング剤を用具に吹付けまたは塗装するか、あるいはコーティング溶液に用具を浸漬することによって適用することができる。コーティング剤として使用されてきた物質の一部としては、テフロン（登録商標）、シリコーン流体、グリセリン、鉱油、オリーブ油、ＫＹゼリー、およびフルオロカーボン類が挙げられる。しかしながらこれらの物質は、親水性が不十分であるか、使用中に用具表面に保持されないか、非耐久性であるか、あるいは潤滑性の維持が不十分であるために、全面的に満足できるものではない。
【０００６】
親水性ポリマーおよびヒドロゲルのコーティング剤の改良が当技術分野で実施されており、ポリウレタンやラテックスゴムなどの基材のコーティングを容易にする多くのコーティング剤の製造に首尾よく使用されてきた。しかしながら、これらのコーティング剤はシリコーンゴムに対する接着性が低く、用具をぬらした場合に流れ落ちてしまう。
【０００７】
ガイドワイヤー、カテーテル、移植器具、コンタクトレンズ、ＩＵＤ、蠕動ポンプ室、気管内チューブ、胃腸栄養チューブ、動静脈シャント、コンドーム、ならびに人工肺および人工腎臓の膜などの多くの医療用具は、シリコーンゴムから作製されるか、あるいはその他のコーティングが困難な材料、例えばテフロン（登録商標）、ポリエチレン、およびポリプロピレンなどから作製される。したがって、当技術分野では、これらの材料および同様のコーティングが困難な物質の親水性コーティングが特に必要とされている。
【０００８】
これらの表面に対する従来公知のコーティング剤の接着は困難であるが、その理由はコーティング剤とシリコーンの共有結合が形成されないためである。その結果、コーティング層の接着性は乏しく、耐久性は低く、湿潤時の耐摩耗性も低くなる。
【０００９】
医療用具のコーティング剤として種々のポリマーがこれまで使用されている。このようなものとしては、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、およびポリウレタン（ＰＵ）が挙げられる。ＰＥＯとＰＥＧは、摩擦を軽減し血液適合性であるポリマーであり、種々の分子量のものが市販されている。これらの２つの材料は、医療用具の潤滑性コーティングを形成するために種々の他の材料と組み合わせて使用されている。例えば、ＰＥＯとイソシアネートを含有するコーティング剤は当技術分野において公知である（Ｌａｍｂｅｒｔに付与された米国特許第５，４５９，３１７号、第４，４８７，８０８号、および第４，５８５，６６６号、ならびにＦａｎらに付与された米国特許第５，５５８，９００号）。さらに、ポリオールをこのようなＰＥＯ／イソシアネートコーティング剤に混入することによって、ＰＥＯを取込んだ架橋ポリウレタン（ＰＵ）網目構造を形成させることができる（Ｅｌｔｏｎに付与された米国特許第５，０７７，３５２号および第５，１７９，１７４号）。ＰＥＯを高分子量の構造用プラスチックと混合することによって摩擦が軽減されたコーティング剤も提供されている（Ｒｏｗｌａｎｄに付与された米国特許第５，０４１，１００号）。
【００１０】
シリコーンゴムおよびコーティングが困難な他の物質へのコーティングを容認できるコーティング剤はこれらの中には存在しない。これらのコーティング剤は基材のシリコーン表面と共有結合を形成しないため、接着性および耐久性が乏しく、基材がぬれた場合に表面から容易に流れ落ちてしまう。
【００１１】
医療用具のコーティングに使用される別のポリマーとしてポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。ＰＶＰは単独あるいは他のポリマーと組み合わせてコーティング剤として使用することができる。例えば、ポリビニルピロリドンは、熱活性化フリーラジカル開始剤、ＵＶ光活性化フリーラジカル開始剤、またはＥビーム照射（ＷＯ８９／０９２４６号）によって基材に接合させることができる。このようなコーティング剤の使用における欠点の１つは、医療用具に使用されるある種の材料にとってＥビーム照射が有害となりうることである。
【００１２】
ＰＶＰは他のポリマーと併用することができる。そのようなコーティング剤の１つは、ＰＶＰとアクリル酸グリシジルから得られる。このコーティング剤は、アクリル酸グリシジルのエポキシ基と反応するためのアミノ基が基材表面上に必要であり、それによってＰＶＰ含有コポリマーが基材と共有結合する（Ｎａｇｏａｃｈａら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，４１９（１９９０））。シリコーンゴムは遊離のアミノ基を含有せず、そのためこの種のコーティング剤はシリコーン基材の表面と共有結合を形成することができないので接着性が乏しい。
【００１３】
別のコーティング剤としては、ＰＶＰとポリウレタンの混合物で構成されるものが挙げられるこれらのコーティング剤は湿潤時に表面が低摩擦性となる。このようなコーティング剤の１つはポリビニルピロリドン−ポリウレタンインターポリマー（Ｍｉｃｋｌｕｓらに付与された米国特許第４，１００，３０９号および第４，１１９，０９４号）である。このようなコーティング剤のさらに別の種類のものとしては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）と線状予備成形ポリウレタンの親水性混合物で構成されるものが挙げられる（Ｃｒｅｓｙに付与された米国特許第４，６４２，２６７号）。さらに、ポリイソシアネートおよびポリオールをＰＶＰ溶液と混合することによってＰＵ網目構造内にＰＶＰを取込むことができる（Ｅｌｔｏｎに付与された米国特許第５，１６０，７９０号および第５，２９０，５８５号）。このようなコーティング剤のさらに別の種類としては、プライマーコート層とトップコート層の２層で構成されるものが挙げられる。プライマーコートは遊離イソシアネート基を含有するポリウレタンプレポリマーであり、トップコートはＰＶＰと、アクリルアミドなどの活性水素基を有するポリマーとの親水性コポリマーである（Ｗｉｎｎに付与された米国特許第４，３７３，００９号）。
【００１４】
これらのＰＶＰ系コーティング剤はいずれも、シリコーンゴムやその他のコーティング困難な基材へのコーティングには不十分である。これらのコーティング剤は基材のシリコーン表面と共有結合を形成しないので、接着性および耐久性が乏しく、基材がぬれた場合に表面から容易に流れ落ちてしまう。
【００１５】
医療用具のコーティング剤としてのＰＶＰ以外の配合物として親水性ポリウレタンも使用されている。例えば、従来技術として、ポリイソシアネートとポリエステルを水性液相中に分散させたランダム混合物を含有するポリウレタンヒドロゲルで構成されるコーティング剤が開示されている（Ｈａｒａｄａらに付与された米国特許第４，１１８，３５４号）。ポリウレタンは、鎖延長親水性熱可塑性ポリウレタンポリマーと種々の親水性高分子量非ウレタンポリマーとを含有する組成物のコーティング剤としても使用されている（Ｋａｒｋｅｌｌｅらに付与された米国特許第４，９９０，３５７号）。ウレタンをシリコーンまたはシロキサンエマルションと混合することも公知である。この場合では、基材のカルボン酸基とコーティング剤は、多官能性アジリジンなどの架橋剤を使用して結合させることができる（Ｋｉｅｚｕｌａｓに付与された米国特許第５，０２６，６０７号）。
【００１６】
ウレタンポリマーと非ウレタンポリマーとは互いに反応できないしコーティング表面とも反応できないので、得られるコーティング層の接着性は乏しく、特にシリコーン表面の場合にそのことが言える。また、シリコーン表面は遊離のカルボン酸基を含有しないため、多官能性アジリジンなどの架橋剤は、これらのコーティング剤とシリコーン基材表面との間に共有結合を形成しない。
【００１７】
さらに、活性物質で表面をコーティングすることによって、表面に活性物質を付着させると好都合または望ましい場合が多く存在する。例えば、抗菌性金属または有機抗菌剤を物品にコーティングすることによって、物品表面に抗菌活性を付与することができる。
【００１８】
従来、医療用具は銀および銀塩などでコーティングを行っていた（Ｓｏｄｅｒｖａｌｌらに付与された米国特許第５，３９５，６５１号、第５，７４７，１７８号、および第５，３２０，９０８号、Ｃｒｏｓｓｌｅｙに付与された第４，０５４，１３９号、Ｓｃａｌｅｓに付与された第４，６１５，７０５号および第４，４７６，５９０号、ならびにＦｏｘに付与された第４，５８１，０２８号）。しかしながら、銀または銀塩を物品上に直接付着させる場合、あるいは製造中に物品内に混入させる場合は、物品表面上に付着または存在する銀の量の制御が困難となることが多い。物品表面の銀の保持あるいは放出を制御することも困難であるため、放出量を正確に制御し持続させることが困難となる。
【００１９】
抗感染性表面を提供するためのもう１つの従来方法は、ビグアニド類などの有機抗菌剤を使用することであった。最も一般的に使用されるビグアニド類は、クロルヘキシジンおよびその塩と誘導体である（Ｓｏｌｏｍｏｎらに付与された米国特許第４，９９９，２１０号、第５，０１３，３０６号、および第５，７０７，３６６号）。さらに、微量作用金属または金属塩とクロルヘキシジンとの組み合わせも医療用具のコーティングに使用されてきた。
【００２０】
医療用具関連の感染を防止するためのさらに別の方法として、微量作用金属のイオンを含有するアルミノケイ酸塩またはゼオライトが使用されてきた。アルミノケイ酸塩およびゼオライトは交換可能なイオンを含有する。これらのイオンは、金属塩から所望の抗菌性金属のイオンに交換することができる（Ｈａｇｉｗａｒａらに付与された米国特許第４，５２５，４１０号、第４，７７５，５８５号、第４，９１１，８９８号、および第４，９１１，８９９号、Ａｎｄｏらに付与された第５，０６４，５９９号、ならびにＮｉｉｒａらに付与された第４，９３８，９５５号および第５，５５６，６９９号）。
【００２１】
これらの従来の抗菌性コーティング剤と関連する欠点の一部を克服するために、ポリマー組成物中に上記抗菌剤を混入することによるコーティング剤の調製が行われた。例えば、医療用具のコーティング剤として使用されるシリカゲル表面に金属イオンと二酸化ケイ素がコーティングされた（Ｈａｇｉｗａｒａらに付与された米国特許第５，８２７，５２４号）。
【００２２】
さらに、疎水性ポリマーのコーティング剤への金属イオンの混入が行われた（Ｌａｕｒｉｎらに付与された米国特許第４，６０３，１５２号および第４，６７７，１４３号）。ポリウレタンおよびその他のポリマーのコーティング剤への金属イオンまたは塩の混入も行われた（Ｃａｐｅｌｌｉに付与された米国特許第５，３２６，５６７号、第５，６０７，６８３号、および第５，６６２，９１３号、Ｍｕｒｔｆｅｌｄｔに付与された第４，５９２，９２０号、ならびにＷａｌｄｅｒに付与された第５，８４８，９９５号）。
【００２３】
さらに、金属イオンとクロルヘキシジンの組み合わせの、医療用具のコーティングに使用されるポリマーへの混入が実施されている（Ｆｏｘ，Ｊｒ．らに付与された米国特許第５，０１９，０９６号）。抗菌性ゼオライトのポリマーコーティング剤への混入も実施されている（Ｍｉｙａｋｅに付与された米国特許第５，００３，６３８号）。
【００２４】
したがって、当技術分野では、乾燥時には滑らず、水性流体と接触すると潤滑性になり、シリコーンやその他のコーティング困難な材料から作製された医療用具と付着する改良されたコーティング剤が非常に必要とされている。
【００２５】
当技術分野では、湿潤時に潤滑性となり改良された耐久性と均一性を有し、シリコーンやその他のコーティング困難な材料から作製された医療用具と付着する改良されたコーティング剤も必要とされている。
【００２６】
当技術分野では、生体適合性かつ耐摩耗性であり、湿潤時に低摩擦係数を有し、シリコーンやその他のコーティング困難な材料から作製された医療用具と付着する改良されたコーティング剤も必要とされている。
【００２７】
さらに当技術分野では、湿潤時に潤滑性となり、シリコーンやその他のコーティング困難な材料から作製された医療用具用の弾性コーティング層の、単純かつ効率的でありバッチ間で均一性が保たれる作製方法も必要とされている。
【００２８】
当技術分野では、医療用具表面と周囲組織との両方で抗菌感染を防止するコーティング剤が必要とされている。
【００２９】
当技術分野では、診断および治療効果が得られる医療用具であって、そのような用具に望まれる好都合な表面特性を保持する医療用具が必要とされている。
【００３０】
（発明の要約）
一般的に述べると、本発明は、生体適合性親水性シランコポリマー、それらの製造、それらのポリジメチルシロキサンゴムおよびその他のコーティング困難な基材へのコーティング剤としての使用を含む。本発明のコーティング剤によって、改良された耐久性、均一性、ならびにシリコーンおよびコーティング困難な他の表面（例えばポリエチレンやポリプロピレン）への接着性などの好都合な性質が得られる。本発明のコーティング剤は、潤滑性を保持し時間が経過しても過剰に浸出しないので好都合である。
【００３１】
より具体的に述べると、第１の態様の本発明は、１種類以上のポリイソシアネートと、イソシアネート官能基と反応性である同種でも異種でもよい少なくとも２つの官能基を有する１種類以上の潤滑ポリマーと、イソシアネート官能基と反応性である同種でも異種でもよい少なくとも２つの官能基とシリコーンゴム基材と反応性である少なくとも１つの官能基とを有する１種類以上の有機官能性シランと、からのシランコポリマーの調製方法を含む。本発明は、上記方法で作製したシランコポリマーも含む。
【００３２】
別の態様では、本発明は、ポリシロキサンゴムおよび他のコーティング困難な基材をコーティングするための本発明のシランコポリマーの使用を含む。このコーティング層は単層または複数層のいずれかを含むことができる。好ましい実施形態の１つでは、本発明のコポリマーはプライマーコートとして使用され、その上にトップコートが適用される。別の好ましい実施形態では、本発明のコーティング剤は、カテーテルへの単独のコーティング剤として適用される。さらに別の実施形態では、本発明のコポリマーコーティング剤は、他の親水性ポリマーなどの別の成分を含む。さらに本発明は、本発明のシランコポリマーから形成されたコーティング層と、これらのコーティング層を含む物品とを含む。
【００３３】
さらに別の態様では、本発明は、１種類以上の活性物質を含有するシランコポリマーを含む。このコポリマー組成物を基材材料のコーティングに使用することができる。この場合も、これらのコーティング剤は単層または複数層のいずれかを含むことができる。本発明のコポリマー組成物は単独で使用することができるし、あるいは別のポリマーコーティング剤と併用することもでき、基材表面に好都合な性質を付与する。これらの組成物は、感染防止、医薬品の送達、表面上の藻類、軟体動物、または微生物の成長の阻害などに使用することができる。本発明の組成物は、除草剤、殺虫剤、防曇剤、診断薬、遮蔽剤、および防汚剤としても使用することができる。
【００３４】
したがって、本発明の目的の１つは、シランコポリマー組成物と、これらのコポリマーを含有するコーティング剤とを提供することである。
【００３５】
本発明の別の目的は、乾燥時は滑らないが水性流体と接触した場合には滑りやすくなるとなる、シリコーンおよび他のコーティング困難な基材用の改良されたコーティング剤を提供することである。
【００３６】
本発明のさらに別の目的は、潤滑性を保持し改良された耐久性と均一性を有するコーティング剤を提供することである。
【００３７】
さらに、本発明の目的は、シリコーンおよびコーティング困難な他の表面への改良された接着性を有するコーティング剤を提供することである。
【００３８】
さらに、本発明の目的は、経時によって浸出しないコーティング剤を提供することである。
【００３９】
本発明の目的は、摩擦係数が低く生体適合性と耐摩耗性を有するコーティング剤を提供することである。
【００４０】
本発明の別の目的は、乾燥時は弾性であり湿潤時に潤滑性となる単層のコーティング層を提供することである。
【００４１】
本発明のさらに別の目的は、プライマーコーティング層と潤滑性トップコートとを含む多層コーティング層を提供することである。
【００４２】
本発明の目的は、ポリウレタン−シランコポリマーを提供することである。
【００４３】
本発明の別の目的は、ポリウレタン−尿素−シランコポリマーを提供することである。
【００４４】
本発明のさらに別の目的は、湿潤時に潤滑性となるコーティング剤の調製方法であって、単純かつ効率的でありバッチ間で均一性が維持される方法を提供することである。
【００４５】
本発明の目的は、多層コーティング層を含む物品を提供することである。
【００４６】
本発明の目的は、シランコポリマーと活性物質とを含む組成物を提供することである。
【００４７】
本発明の別の目的は、抗菌性、抗細菌性、抗ウイルス性、抗真菌性、または抗生物質作用を付与する組成物を提供することである。
【００４８】
本発明のさらに別の目的は、除草性および殺虫性組成物を提供することである。
【００４９】
本発明の目的は、藻類、軟体動物、細菌、およびバイオスライムの表面での成長を阻害する組成物を提供することである。
【００５０】
本発明のさらに別の目的は、医薬または治療薬、増殖因子、サイトカイン、または免疫グロブリンの送達のための組成物を提供することである。
【００５１】
目的の１つは、防曇性を付与するコーティング組成物を提供することである。
【００５２】
本発明の別の目的は、シランコポリマーと、微量作用金属または金属塩とを含む組成物を提供することである。
【００５３】
本発明のさらに別の目的は、シランコポリマーと、微量作用金属のイオンを含有するゼオライトとを含む組成物を提供することである。
【００５４】
本発明のさらに別の目的は、シランコポリマーとビグアニドとを含む組成物を提供することである。
【００５５】
本発明のさらに別の目的は、シランコポリマーと、クロルヘキシジンまたはクロルヘキシジン塩とを含む組成物を提供することである。
【００５６】
本発明の目的は、シランコポリマーと、微量作用塩のコロイドとを含む組成物を提供することである。
【００５７】
本発明の別の目的は、シランコポリマーと抗生物質とを含む組成物を提供することである。
【００５８】
本発明のさらに別の目的は、医薬品を送達するための局所用組成物を提供することである。
【００５９】
本発明のさらに別の目的は、増殖因子、サイトカイン、または免疫グロブリンを送達するための組成物を提供することである。
【００６０】
これらならびにその他の目的は、以下により詳細に説明するように本発明によって実現可能である。
【００６１】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明のコポリマーコーティング剤は多くの異なる形態をとることができ、多くの異なる方法によって作製可能であり、本明細書の好ましい実施形態の開示内容は本発明の範囲を限定するものではないことは、ポリマーおよびポリウレタン合成の当業者であれば理解できるであろう。開示されるように、任意の活性物質を本発明の組成物に混入することができ、明細書の好ましい実施形態の開示内容は本発明の範囲を限定するものではないことも当業者であれば理解できるであろう。
【００６２】
本発明のシランコポリマーの調製
一般に、本発明は、シランコポリマーの調製方法を含む。より具体的に述べると、第１の態様の本発明は、１種類以上のポリイソシアネートと、イソシアネート官能基と反応性である同種でも異種でもよい少なくとも２つの官能基を有する１種類以上の潤滑ポリマーと、イソシアネート官能基と反応性である同種でも異種でもよい少なくとも２つの官能基とシリコーンゴム基材と反応性である少なくとも１つの官能基とを有する１種類以上の有機官能性シランと、によるシランコポリマーの調製方法を含む。
【００６３】
本発明の方法は、様々に変化させて実施することができる。例えば、本発明のシランコポリマーは、１種類以上のポリイソシアネートと１種類以上の潤滑ポリマーとからプレポリマーを最初に調製し、続いて１種類以上の有機官能性シランと反応させることによって調製することができる。あるいは、ポリイソシアネートとシランからプレポリマーを最初に調製し、続いて潤滑ポリマーと反応させることによって、本発明のシランコポリマーを調製することもできる。さらに、本発明のシランコポリマーは、ポリイソシアネートと、潤滑ポリマーと、シランとを同時に加え、これらを互いに反応させて本発明のコポリマーを生成させることで調製することもできる。
【００６４】
上記定義を満足する任意のモノマーを本発明で使用することができるが、便宜的に本発明の方法は、ポリウレタン−尿素−シランコポリマーの生成に関してさらに説明する。しかしながら、これらの特定のコポリマーは単なる好ましい実施形態であり、本発明の範囲を限定するものでは決してないことは理解されたい。
【００６５】
開示される実施形態の１つでは、スズ触媒などの触媒の存在下で、１種類以上のポリオールを過剰の１種類以上のポリイソシアネートと反応させる。この第１段階のポリウレタン生成物を、次に１種類以上のアミノ官能性アルコキシシランと反応させて、ペンダントアルコキシ基を有するポリウレタン−尿素−シランコポリマーを生成させる。このポリウレタン−尿素−シランコポリマーは続いて任意に、アルコール、好ましくはアルコキシ基と水の反応によって生成するアルコールを添加することによって溶液中で安定化する。
【００６６】
実施形態の好ましい形態では、第１段階で１種類以上のポリオールを過剰のジイソシアネートと反応させてイソシアネートでキャップされたポリウレタンプレポリマーを生成する。このプレポリマーの生成は、過剰のポリイソシアネートを使用することで促進することができる。言い換えると、反応混合物中に存在するイソシアネート官能基数は、反応混合物中に存在するアルコール官能基数より多い。好ましくは、イソシアネート官能基と、アルコールまたはその他のイソシアネートと反応性の官能基との比は、１．１：１から２：１である。より好ましくはイソシアネート官能基とアルコール官能基の比は１．５：１から２：１であり、最も好ましくは１．６から１．８である。
【００６７】
ポリオールとポリイソシアネートの間の反応は、触媒を使用することによっても促進することができる。好適な触媒の非限定的な例として、３級アミン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサミン−ビス（２−ジメチルアミノエチル）エーテル、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ”−ペンタメチル−ジエチレン−トリアミン、および１−２（ヒドロキシプロピル）イミダゾール、ならびに金属触媒、例えば、スズ、オクタン酸スズ、ジブチルスズジラウレート、ジオクチルスズジラウレート、ジブチルスズメルカプチド、アセチルアセトン第二鉄、オクタン酸鉛、およびジブチルスズジリシノレエートが挙げられる。好ましい触媒はスズである。最も好ましい触媒は、ジオクチルスズジラウレートである。
【００６８】
第２段階では、イソシアネートでキャップしたポリウレタン−尿素プレポリマーを有機官能性シランと反応させて、ペンダントアルコキシ基を有するポリウレタン−尿素−シランコポリマーを生成させる。イソシアネート官能基と反応性である同種でも異種でもよい少なくとも２つの官能基と、シリコーン表面と反応性である少なくとも１つの官能基とを有する任意の有機官能性シランを本発明の方法で使用することができる。この反応は、乾燥有機溶媒中で重合を実施することで促進することができる。シランのシリコーン反応性基がアルコキシである場合、アルコキシ基と水の反応生成物に対応するアルコールであるアルコールを添加することによってポリウレタン−尿素−シランコポリマーのアルコキシ基を安定化させることを任意の第３段階が含む。
【００６９】
開示される第２の実施形態では、１種類以上のアミノ官能性アルコキシシランを、過剰の１種類以上のポリイソシアネート、好ましくはジイソシアネートと反応させる。この第１段階によるポリ尿素生成物を次に、１種類以上のポリオールと、任意にスズ触媒などの触媒の存在下で反応させる。触媒を使用する場合、ポリウレタン−尿素−シランコポリマーはペンダントアルコキシ基を有する。任意に、このポリウレタン−尿素−シランコポリマーは次に、アルコキシ基と水の反応によって生成するアルコールに対応するアルコールを添加することによって溶液中で安定化する。
【００７０】
開示される第３の方法の実施形態では、１種類以上のアミノ官能性アルコキシシランを、１種類以上のポリイソシアネート、好ましくはジイソシアネート、および１種類以上のポリオールと、任意にスズ触媒などの触媒の存在下で反応させて、ペンダントアルコキシ基を有するポリウレタン−尿素−シランコポリマーを生成させる。任意に、このポリウレタン−尿素−シランコポリマーは次に、アルコキシ基と水の反応によって生成するアルコールに対応するアルコールを添加することによって溶液中で安定化する。
【００７１】
アルコキシシランが本発明で使用される場合、得られるポリウレタン−尿素−シランコポリマーは多数の遊離アルコキシ基を含有し、これらの基はシリコーン表面と反応するが、反応系中に存在する任意の水とも反応可能である。アルコキシ基が水と反応すると、コポリマーからアルコールが遊離し、アルコキシ基の代わりにシラノール基が遊離する。これらのシラノールはシリコーン基材と反応するか、あるいはシラノール同士が互いに反応し、後者の場合コポリマー中で架橋し、これによってコーティング特性を得ることができる。
【００７２】
コポリマーが含有するアルコキシ基と水の反応によって生成するアルコールをコポリマー溶液に添加すると、アルコキシ基と水の反応を阻害することによってコポリマーを安定化が促進させる。このようなアルコールの例としては、限定するものではないが、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ヘキサノール、およびオクタノールが挙げられる。使用される特定のアルコールは、アルコキシ基のアルキル部分に依存する。例えば、メトキシ基を含有するコポリマーの安定化にはメタノールが使用される。一般に、アルコールは、全溶媒組成物の５から５０％、好ましくは１０から３０％の量で重合終了時に加えられる。
【００７３】
本発明の方法には任意のポリオールを使用することができ、反応前に水分が１０００ｐｐｍ未満となるまで乾燥させることが好ましい。このようなポリオールの例としては、限定するものではないが、ポリエチレングリコール、ポリエステルポリオール、ポリエーテルポリオール、ヒマシ油ポリオール、およびポリアクリレートポリオールが挙げられ、例えばＤｅｓｍｏｐｈｅｎＡ４５０、ＤｅｓｍｏｐｈｅｎＡ３６５、およびＤｅｓｍｏｐｈｅｎＡ １６０（Ｍｏｂａｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ピッツバーグ、ペンシルバニア州）が挙げられる。
【００７４】
本発明の方法では、ポリオールとしてジオールを使用すると好都合である。好適なジオールとしては、限定するものではないが、ポリ（アジピン酸エチレン）、ポリ（ジエチレングリコールアジペート）、ポリカプロラクトンジオール、ポリカプロラクトン−ポリアジペートコポリマージオール、ポリ（エチレン−テレフタレート）ジオール、ポリカーボネートジオール、ポリテトラメチレンエーテルグリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシプロピレンジオールのエチレンオキシド付加体、ポリオキシプロピレントリオールのエチレンオキシド付加体が挙げられる。好ましいポリオールはジオールのポリエチレングリコールである。最も好ましいポリエチレングリコールはカーボワックス１４５０（商標）Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅより入手可能である。
【００７５】
ポリオールの代わりに、本発明の方法でアミン官能性ポリオールを使用して、イソシアネート官能性ポリ尿素を生成し、これをアミノ官能性アルコキシシランと反応させることができる。さらに、ポリウレタン合成技術分野では一般的なアミノ官能性鎖延長剤と、イソシアネートと反応してアミンを生成することによってポリ尿素も生成する水も使用することができる。このような鎖延長剤を含有するモノマーもポリ尿素を生成する。ポリオールの代わりとしてのイソシアネートと反応性の官能基を有する他のポリマーの使用、ならびに当技術分野で公知の他の一般的なポリウレタン／ポリ尿素合成技術の使用は、本発明でも考慮している。
【００７６】
任意のポリイソシアネートを本発明の方法に使用することができる。ポリイソシアネートは芳香族、脂肪族、または脂環式であってよい。このようなポリイソシアネートの非限定的な例としては、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネートおよびその位置異性体、２，４−および２，６−トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）およびそれらの位置異性体、３，４−ジクロロフェニルジイソシアネート、ジシクロヘキシルメタン−４，４’−ジイソシアネート（ＨＭＤＩ）、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート（ＭＤＩ）、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）およびその位置異性体、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、ならびにトリメチロールプロパンの付加体などのジイソシアネート付加体、およびジフェニルメタンジイソシアネート、またはトルエンジイソシアネートが挙げられる。好ましいポリイソシアネートはジイソシアネートのジシクロヘキシルメタン−４，４’−ジイソシアネート（ＨＭＤＩ）である。
【００７７】
イソシアネート官能基と反応性である同種でも異種でもよい少なくとも２つの官能基とシリコーンゴム基材と反応性である少なくとも１つの官能基とを有する任意の有機官能性シランを、本発明の方法に使用することができる。有機官能性シランの非限定的例としては、Ｎ−β−（アミノエチル）−γ−アミノプロピル−トリメトキシシラン、およびＮ−（２−アミノエチル）−３−アミノプロピルメチル−ジメトキシシランが挙げられる。好ましい有機官能性シランは、Ｎ−（２−アミノエチル）−３−アミノプロピルメチルジメトキシシランなどのジアミノ−アルコキシシランである。
【００７８】
一般に、イソシアネート反応混合物に触媒を加えると有益である。イソシアネート反応に有用であることが知られている任意の触媒を使用することができるが、本発明で好ましい触媒は、任意の３級アミン触媒または金属触媒である。好適な触媒の非限定的な例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサミン−ビス（２−ジメチルアミノエチル）エーテル、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ”−ペンタメチル−ジエチレン−トリアミン、および１−２（ヒドロキシプロピル）イミダゾールなどの３級アミン、ならびにスズ、オクタン酸スズ、ジブチルスズジラウレート、ジオクチルスズジラウレート、ジブチルスズメルカプチド、アセチルアセトン第二鉄、オクタン酸鉛、およびジブチルスズジリシノレエートなどの金属触媒が挙げられる。好ましい触媒はスズであり、最も好ましい触媒はジオクチルスズジラウレートである。
【００７９】
粘度を低下させるためにプレポリマーまたはモノマー混合物に溶剤を加えると好都合である。本発明のコポリマーの合成中、粘度は重要である。重合中に、コポリマー溶液の粘度が高くなりすぎると、溶液がゲルを形成する場合があり、この溶液から高品質のコーティング剤を作製することができない。重合終了後に、コポリマー溶液の粘度が高すぎると、得られるコーティング剤は非常に高濃度となり、基材上に薄く均一なコーティング層を形成することができなくなる。このようなコーティング層は亀裂が生じることで耐久性も低下する場合がある。逆に、コポリマー溶液の粘度が低すぎると、得られるコーティング剤は接着性が不十分で不均一となる。
【００８０】
粘度は、コポリマーの分子量と溶液の固形分によって決まり、溶液に溶剤を添加することによって制御される。浸漬コーティングに好ましいコポリマー溶液の動粘度は約１．５から２０ｃＳ（センチストークス）の範囲であり、好ましくは２．０から１０ｃＳの範囲、最も好ましくは２．５から５ｃＳの範囲である。好ましいコポリマー溶液の固形分は、約０．４から５％の範囲であり、最も好ましくは０．６から１．５％の範囲である。
【００８１】
水はシランのアルコキシ基と反応しうるため、プレポリマーへの水の混入を防止するために溶剤を乾燥することが好ましいが、不可欠なものではない。溶剤は２００ｐｐｍ未満の水を含有することが好ましい。本発明で有用な溶剤としては、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、塩化メチレン、ジブロモメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、およびジクロロエチレンが挙げられ、テトラヒドロフランが好ましい。
【００８２】
本発明のシランコポリマー
第２の態様では、本発明は、前述の方法によって調製されるシランコポリマーを含む。これらのコポリマーは好ましくはポリウレタン−尿素−シランコポリマーである。特に好ましいコポリマーは、コポリマー全体の重量を基準にして７から１２重量％のシランを含有するポリウレタン−尿素−シランコポリマーである。本発明の最も好ましいコポリマーは、ジシクロヘキシルメタン−４，４’−ジイソシアネートと、Ｎ−（２−アミノエチル）−３−アミノプロピルメチル−ジメトキシシランと、カーボワックス１４５０（商標）とから構成されるコポリマーである。
【００８３】
シランコポリマーは別の成分を含むことができる。例えば、粘度および流れ調節剤、酸化防止剤、従来の顔料、脱泡剤または消泡剤、およびその他の親水性ポリマーを含むことができる。
【００８４】
酸化防止剤は必要ではないが、コーティング剤の酸化安定性を向上させるために使用することができる。有用な酸化防止剤の非限定的な例としては、ビタミンＥ、トリス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）イソシアヌレート、２，２’−メチレンビス（４−メチル−６−ｔ−ブチルフェノール）、１，３，５−トリメチル−２，４，６−トリス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）ベンゼン、ブチルヒドロキシトルエン、オクタデシル−３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシヒドロシンナメート、４，４’−メチレンビス（２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール）、ｐ，ｐ’−ジオクチル−ジフェニルアミン、および１，１，３−トリス−（２−メチル−４−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルフェニル）ブタンが挙げられる。
【００８５】
着色、または放射線不透過の付与、またはコポリマーから作製されるコーティング剤の審美的外観の向上のために、従来の染料および顔料を添加することができる。
【００８６】
湿潤時潤滑性コーティング剤としてのコポリマーの使用
第３の態様では、本発明は、基材上に湿潤時潤滑性コーティング層を形成するための前述のシランコポリマーの使用方法を含む。本発明のコポリマーは任意の基材へのコーティングに使用することができるが、コーティングが困難な基材へのコーティングに特に有用である。好ましい基材はポリシロキサンゴムであるが、本発明のコポリマーは、ポリエチレンやポリプロピレンなどの別のコーティング困難な基材、ならびにその他のポリマー、ガラス、金属、およびセラミックスのコーティングにも有用である。ガイドワイヤー；フォーリーカテーテル、血管形成カテーテル、診断カテーテル、およびバルーンカテーテルなどのカテーテル；移植器具；コンタクトレンズ；ＩＵＤ；蠕動ポンプ室；気管内チューブ；胃腸栄養チューブ；動静脈シャント；コンドーム；ならびに人工肺および人工腎臓の膜などの多くの医療用具は、シリコーンゴムやこれらの他の基材から作製されている。
【００８７】
本発明のシランコポリマーは、当技術分野で公知の従来方法によって基材に適用することができる。一般には、本発明のコポリマーの溶液中に基材が浸漬される。好ましくは、約１５―８０インチ／分（ｉｐｍ）、好ましくは約４０ｉｐｍの速度でコポリマー溶液中に基材が浸漬される。好ましくは基材は０―３０秒間、好ましくは約５―１５秒間コーティング溶液中に保持され、続いて約１０―８０ｉｐｍ、好ましくは１５―３０ｉｐｍの速度で引き上げられる。本発明のコポリマーで基材がコーティングされた後は、少なくとも１時間風乾する。任意に基材は残留溶剤を除去するために、熱風で乾燥させることができるし、あるいは約５０から１００℃の温度のオーブンで約５―６０分間乾燥させることもできる。
【００８８】
本発明のシランコポリマーは、コポリマー中に混入する厳密な成分を変化させることによって、種々の独特のコーティング層を形成するために使用することができる。あるコポリマーでは湿潤時の潤滑性が非常に高く、同時に基材への接着性も有する。これらのコポリマーは基材上の単独のコーティング剤として使用することができる。本発明の別のコポリマーは潤滑性が低いが、優れた接着性を有する。これらのコポリマーはプライマーコートとして使用することができ、その上にトップコートを適用することができる。
【００８９】
開示される第１の実施形態では、本発明のシランコポリマーをプライマーコートとして適用することができ、その上に第２の潤滑性トップコートが適用される。この実施形態では、シランコポリマーはプライマーとして機能し、第２のトップコートの基材への接着を促進する。トップコートは任意の方法によって適用することができるが、プライマーが適用される方法と同様に、トップコートの溶液中にプライマーを適用した基材を浸漬することによって適用すると好都合である。プライマーコートとトップコートの２つのコーティング層の場合について本発明をさらに説明するが、多くのコーティング層を本発明で使用できることは理解されたい。これらのコーティング層は、プライマーコートおよびトップコートと同様の方法で形成される。
【００９０】
前述したように、シランコポリマーの調製に使用される好ましいポリオールはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。ＰＥＧは高分子量ジオールであり、種々の分子量のものが入手可能である。使用するＰＥＧの分子量が異なると、得られるコーティング剤の分子量および湿潤時潤滑性に影響する。シランコポリマーがプライマーコートとして使用される場合は、より低分子量のＰＥＧが使用される。より低分子量のＰＥＧとは、分子量が約６，０００ドルトン未満のＰＥＧであり、例えばカーボワックス１４５０（商標）が挙げられる。カーボワックス１４５０（商標）を使用すると、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定した分子量が一般に約１，９００から２５，０００となるプレポリマーが得られる。このようなプレポリマーから調製されるコポリマーよって、基材へのプライマーコートの接着性が向上する。
【００９１】
潤滑性トップコートは、基材の潤滑性を向上させる任意のコーティング剤であってよい。好ましいトップコートの１つは、より高分子量のポリエチレンオキシド（例えばＨｙｄｒｏｓｌｉｄｅ）１２１（Ｃ．Ｒ．Ｂａｒｄ，Ｉｎｃ．）（Ｍｕｒｒａｙ Ｈｉｌｌ、ニュージャージー州）またはポリビニルピロリドンと、多官能性イソシアネートとポリオールの反応性混合物との組み合わせである。このようなトップコートの例としては、米国特許第５，０７７，３５２号、第５，１７９，１７４号、第５，１６０，７９０号、および第５，２０９，５８５号（これらの記載内容を本明細書に援用する）に開示されるコーティング剤が挙げられる。
【００９２】
あるいは、プライマーコートの上に適用される潤滑性トップコートは、より多分子量のＰＥＧから調製した本発明のシランコポリマー。より高分子量のＰＥＧは、分子量が約７，０００ドルトンから約２０，０００ドルトンの間のＰＥＧであり、例えばカーボワックス８０００（商標）である。カーボワックス８０００（商標）などのより高分子量のＰＥＧから調製されたコポリマーは、プライマーコートに使用されるようなより低分子量のＰＥＧから調製したコポリマーよりも湿潤時の潤滑性が増大する。
【００９３】
開示される第２の実施形態では、カーボワックス８０００（商標）などの十分に潤滑性のポリオールを添加する場合には単独のコーティング剤として本発明のシランコポリマーを基材に適用することができる。本発明のコポリマーは、単独のコーティング剤として単独で使用することができるし、あるいは、コーティング剤に所望の性質を付与するために別の親水性ポリマーを本発明のコポリマーに添加することもできる。この実施形態の好ましいコポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの少なくとも１種類の別の親水性ポリマーを含有する。
【００９４】
本発明のコポリマー溶液に添加することができる親水性ポリマーとしては、限定するものではないが、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、多糖類、ヒアルロン酸およびその塩と誘導体、アルギン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸、セルロース、キチン、キトサン、アガロース、キサンタン、デルマタン硫酸、ケラチン硫酸、エミルザン、ジェラン、カードラン、アミロース、カラギーナン、アミロペクチン、デキストラン、グリコーゲン、デンプン、ヘパリン硫酸、および限界デキストリンならびにそれらの断片、合成親水性ポリマー、ポリ（ビニルアルコール）、およびポリ（Ｎ−ビニル）ピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。本発明での使用に好ましい親水性ポリマーはポリエチレングリコールである。
【００９５】
本発明の湿潤時潤滑性コーティング剤の性質
この方法で作製される本発明の潤滑性コーティング剤は、多数の好都合な性質を有する。これらの性質としては、湿潤時の軽減された摩擦係数、非常に滑りやすい面の提供、シリコーンおよび他のコーティング困難な基材へのコーティング剤の接着性の増大、ならびにこのような基材上における増大したコーティング層耐久性が挙げられる。
【００９６】
摩擦係数（ＣＯＦ）は、体組織などの別の表面と接触した場合にコーティング層がどれほど滑るかの尺度である。ＣＯＦが低いと、コーティング層はより滑りやすい。湿潤時に滑りやすくなる表面を有する医療用具は、患者の不快感を軽減し、患者組織の外傷を減少させる。したがって、湿潤時のＣＯＦが可能な限り低いコーティング層が形成されることが望ましい。本発明のコーティング層は湿潤時のＣＯＦが０．０１から０．２の間であり、好ましくは０．０１から０．１２の間、より好ましくは０．０１から０．０６の間である。対照的に、ほとんどの医療用具の非コーティング面の湿潤時ＣＯＦは通常０．３５を超える。したがって、本発明のコーティング剤は、表面のＣＯＦを低下させるので、医療用具の表面、特にシリコーン製表面およびその他のコーティング困難な表面への使用に好適である。
【００９７】
コーティング剤の接着性および耐久性の両方は、コポリマーの分子量の影響を受ける。またこの分子量は多くの要因に依存し、（１）ポリオール中に存在する水分量、（２）最終プレポリマーの分子量、（３）プレポリマーのイソシアネート官能性、（４）プレポリマーのイソシアネート基と有機官能性シラン中のアミン基の比をいかに１：１の化学量論比に近づけるか、（５）シランモノマーの純度、（６）使用する溶剤の含水率、および（７）最終的に希釈する前にコポリマーの粘度が目標に達するか、に依存する。
【００９８】
コポリマー分子量とコポリマー合成の再現性の両方に寄与する重要な要因は水の混入である。水は、コポリマー分子量とコポリマー合成の再現性に数種類の経路で影響を与えうる。第１に、水はイソシアネート基と反応して１級アミンを生成するため、重合の化学量論に影響を与えうる。第２に、水はＤＡＳのメトキシ基と反応してコポリマー内部で架橋を形成することがあり、これによってコポリマーの分子量が劇的に増加する。したがって、コーティング剤の製造中に存在する水分量を制限することが望ましい。水の混入を制限するためのいくつかの方法としては、モレキュラーシーブ、減圧乾燥、無水反応物、および乾燥不活性雰囲気の使用が挙げられる。ポリエチレングリコールまたはその他の吸湿性の出発物質がコポリマー合成に使用される場合は、使用前に必要な水分量まで十分乾燥させることが好ましい。ポリエチレングリコールなどの吸湿性材料は、短時間でかなりの量の水を吸収することができる。
【００９９】
プレポリマーのイソシアネート基と有機官能性シランのアミン基との比も、コポリマーの分子量に影響する。比が１：１であるとコポリマーの分子量は無限大に近づく。プレポリマー中に存在する遊離のイソシアネート基の数は、有機官能性シランのアミン基と反応できる部位の数を制限する。同様に、シランの純度も反応可能なアミン基の数に影響を与える。
【０１００】
コポリマーへの活性物質の混入
別の実施形態では、本発明のシランコポリマーは１種類以上の活性物質を含有することができ、これらの物質は組成物中に保持されるか、あるいは好ましくは時間が経つにつれて組成物から放出される。このような活性物質の非限定的な例としては、抗菌剤、例えば抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、および抗生物質；増殖因子；サイトカイン；免疫グロブリン；医薬品および機能性食品、限定するものではないが例えば抗血栓剤、抗腫瘍剤、抗血管形成剤、殺精子剤、麻酔薬、鎮痛薬、血管拡張剤、創傷治療剤、植物抽出物、ならびにその他の治療薬や診断薬が挙げられる。本発明で有用なその他の活性物質としては、除草剤、殺虫剤、殺藻薬、防汚剤、防曇剤、およびＵＶ遮蔽剤、ならびにその他の遮蔽剤が挙げられる。これらの物質の中で、医療用途に使用することができる物質が好ましい。
【０１０１】
活性物質は、組成物の乾燥重量の約０．１％から約５０％の量で組成物中に存在すると好都合である。活性物質の好ましい量は、組成物の乾燥重量を基準にして組成物の１％から３０％である。
【０１０２】
以下の物質は、抗菌性、抗細菌性、抗ウイルス性、または抗真菌性を有し、本発明で使用可能な物質の種類の例である。当業者であれば、これらの物質は非限定的な例であり、具体的に記載される物質の混入と同様の方法でその他の活性物質も本発明のコポリマーに混入可能であることは理解できるであろう。
【０１０３】
実施形態の１つでは、活性物質は１種類以上の微量作用金属、または微量作用金属の塩である。微量作用金属としては、限定するものではないが、銀、金、亜鉛、銅、セシウム、白金、セリウム、ガリウム、およびオスミウムが挙げられる。このような金属の好適な塩としては、限定するものではないが、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、重酒石酸塩、臭化物、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、葉酸塩、グルコン酸塩、ヨウ素酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、ラウリン酸塩、シュウ酸塩、酸化物、パルミチン酸塩、過ホウ素酸塩、フェノスルホン酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファジアジン、硫酸塩、硫化物、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、チオグリコール酸塩、およびチオ硫酸塩が挙げられる。
【０１０４】
これらの微量作用金属および金属塩は単独で使用することができるし、あるいは別の成分と併用することもできる。このような成分としては、微量作用金属の活性を増大させる塩、微量作用金属の電気活性を向上させる物質、組成物からの微量作用金属の放出を促進または阻害する物質、あるいはその他の活性物質が挙げられる。
【０１０５】
別の実施形態では、活性物質として、交換可能なイオンの一部またはすべてが微量作用金属で置き換えられたゼオライトを含む。ゼオライトは、微量作用金属と交換可能なイオンを有する任意のアルミノケイ酸塩、ゼオライト、またはモルデン沸石であってよい。このようなゼオライトの非限定的な例としては、限定するものではないが、ゼオライトＡ、ゼオライトＹ、ゼオライトＸ、ＺＳＭ−４、ＺＳＭ−５、ＺＳＭ−１１、ゼオライト−β、およびモルデン沸石が挙げられる。これらのゼオライトは、当技術分野で公知の従来方法によって、前出の任意の微量作用金属と交換可能である。
【０１０６】
さらに、ゼオライトは、抗菌性ゼオライトの活性を向上させるイオン、またはゼオライト含有組成物の変色を防止するなどの別の有益な性質を付与するイオン、あるいは微量作用金属の放出または放出速度に影響するイオンで交換することができる。
【０１０７】
別の実施形態では、活性物質として、微量作用金属塩のコロイドを含む。本発明で使用可能なコロイドとしては、例えば本願と同一の譲受人に譲渡された米国特許出願第０９／４６１，８４６号（１９９９年１２月１５日出願、この開示内容全体を本明細書に援用する）に記載されるものが挙げられる。
【０１０８】
このコロイドは１種類以上の微量作用金属を含む。好ましい実施形態では、微量作用塩は１種類以上の微量作用金属塩で構成される。これらの塩は、同じ微量作用金属の異なる塩であってもよいし、異なる微量作用金属の塩であってもよい。本発明に有用な微量作用金属としては、限定するものではないが、銀、白金、金、亜鉛、銅、セリウム、ガリウム、オスミウムなどが挙げられる。好ましい微量作用金属は銀である。
【０１０９】
その他の金属の塩をコロイドの形成に使用することができる。これらの塩は、限定するものではないが、カルシウム、ナトリウム、リチウム、アルミニウム、マグネシウム、カリウム、マンガンなどの陽イオンを含有し、銅、亜鉛などの微量作用金属の陽イオンも含有することができる。これらの塩は、限定するものではないが、酢酸イオン、アスコルビン酸イオン、安息香酸イオン、重酒石酸イオン、臭化物イオン、炭酸イオン、塩化物イオン、クエン酸イオン、葉酸イオン、グルコン酸イオン、ヨウ素酸イオン、ヨウ化物イオン、乳酸イオン、ラウリン酸イオン、シュウ酸イオン、酸化物イオン、パルミチン酸イオン、過ホウ素酸イオン、フェノスルホン酸イオン、リン酸イオン、プロピオン酸イオン、サリチル酸イオン、ステアリン酸イオン、コハク酸イオン、スルファジアジンイオン、硫酸イオン、硫化物イオン、スルホン酸イオン、酒石酸イオン、チオシアン酸イオン、チオグリコール酸イオン、チオ硫酸イオンなどの陰イオンを含有する。
【０１１０】
本発明の組成物は、さらに別の成分も含むことができる。例えば、本発明の組成物は、白金族金属などの微量作用金属の抗菌作用を向上させる金属の塩、あるいは電気活性を向上させる他の金属の塩を含むことができる。さらに、本発明の組成物は、微量作用金属の放出に影響を与える物質を含むことができる。
【０１１１】
さらに別の実施形態では、活性物質として、ビグアニド類、好ましくはクロルヘキシジンまたはクロルヘキシジン塩を含む。好ましい塩としては、クロルヘキシジンの酢酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、塩酸塩、イソエチオン酸塩、乳酸塩、およびコハク酸塩が挙げられる。これらのビグアニド化合物は当技術分野において公知であり、従来方法によって調製可能である。多数のその他のビグアニドも公知であり、これらも本発明での使用が考慮される。ビグアニド類はポリマーの形態であってもよい。これらのビグアニドポリマーの使用も本発明では考慮している。
【０１１２】
さらに別の実施形態では、活性物質として通常の抗菌剤、増殖因子、サイトカイン、免疫グロブリン、または医薬品および機能性食品を含む。本発明でも有用となる代表的な抗生物質としては、限定するものではないが、アモキシシリン、アンフォテリシン、アンピシリン、バシトラシン、ベクロメタゾン、ベンゾカイン、ベタメタゾン、バイアキシン、セファロスポリン、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クロトリマゾール、サイクロスポリン、ドサイクリン、エノキサシン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、ミコナゾール、ネオマイシン、ノルフロキサシン、ナイスタチン、オフロキサシン、ペフロキサシン、ペニシリン、ペントキシフィリン、フェノキシメチルペニシリン、ポリミキシン、リファンピシン、テトラサイクリン、トブラマイシン、トリクロサン、バンコマイシン、ジスロマックス、これらの誘導体、代謝物、および混合物、あるいは同様の抗菌活性を有する化合物が挙げられる。
【０１１３】
本発明で有用な増殖因子としては、限定するものではないが、形質転換増殖因子−α（「ＴＧＦ−α」）、形質転換増殖因子−β（「ＴＧＦ−β」）、血管上皮増殖因子（「ＶＥＧＦ」）、塩基性線維芽細胞増殖因子、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、およびそれらの混合物が挙げられる。本発明で有用なサイトカインとしては、限定するものではないが、ＩＬ−１、ＢＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＴＮＦ−α、およびＴＮＦ−βが挙げられる。本発明で有用な免疫グロブリンとしては、限定するものではないが、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１１４】
本発明で有用な薬剤としては、限定するものではないが、抗細菌剤、抗血栓剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗血管形成剤、殺精子剤、麻酔薬、鎮痛薬、血管拡張剤、創傷治療剤、その他の治療薬および診断薬、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。活性物質として有用な薬剤の一部の具体例としては、限定するものではないが、オキソリン酸、ノルフロキサシン、およびナリジクス酸などのキノロン類、スルホンアミド類、ノンオキシノール９、フシジン酸、セファロスポリン類、アセブトロール、アセチルシステイン、アセチルサリチル酸、アシクロビル、ＡＺＴ、アルプラゾラム、アルファカルシドール、アラントイン、アロプリノール、アンブロキソール、アミカシン、アミロリド、アミノ酢酸、アミノダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アスコルビン酸、アスパルテーム、アステミゾール、アテノロール、ベンセラジド、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、ベザフィブラート、ビオチン、ビペリデン、ビソプロロール、ブロマゼパム、ブロムヘキシン、ブロモクリプチン、ブデソニド、ブフェキサマック、ブフロメジル、ブスピロン、カフェイン、ショウノウ、カプトプリル、カルバマゼピン、カルビドパ、カルボプラチン、セファクロール、セファレキシン、セファトロキシル、セファゾリン、セフィキシム、セフォタキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、セレギリン、クロラムフェニコール、クロルフェニラミン、クロルタリドン、コリン、シラスタチン、シメチジン、シサプリド、シスプラチン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クロミプラミン、クロザピン、クロナゼパム、クロニジン、コデイン、コレスチラミン、クロモグリク酸、シアノコバラミン、シプロテロン、デソゲストレル、デキサメタゾン、デクスパンテノール、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジゴキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジピリダモール、ジピロン、ジソピラミド、ドンペリドン、ドーパミン、ドキシサイクリン、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エトポシド、ユーカリグロブルス、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブラート、フェノテロール、フェンタニール、フラビンモノヌクレオチド、フルコナゾール、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フロセミド、ガロパミル、ゲムフィブロジル、銀杏、グリベンクラミド、グリピザイド、無毛甘草、グレープフルーツシード抽出物、グレープシード抽出物、グリセオフルビン、グアイフェネシン、ハロペリドール、ヘパリン、ヒアルロン酸、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、塩酸イプラトロピウム、イブプロフェン、イミペネム、インドメタシン、イオヘキソール、イオパミドール、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、イソトレチノイン、ケトチフェン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラク、ラベタロール、ラクトース、レシチン、レボカミチン、レボドパ、レボグルコース、レボノルゲストレル、レボチロキシン、リドカイン、リパーゼ、イミプラミン、リシノプリル、ロペラミド、ロラゼパム、ロバスタチン、メドロキシプロゲステロン、メントール、メトトレキサート、メチルドパ、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、モルヒネ、Ｎ−メチルエフェドリン、ナフチドロフリル、ナプロキセン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニコチンアミド、ニコチン、ニコチン酸、ニフェジピン、ニモジピン、ニトラゼパム、ニトレンジピン、ニザチジン、ノルエチステロン、ノルフロキサシン、ノルゲストレル、ノルトリプチリン、オメプラゾール、オンダンセトロン、パンクレアチン、パンテノール、パントテン酸、パラセタモール、フェノバルビタール、ならびにこれらの化合物の誘導体、代謝物、ならびに同様の活性を有するその他の化合物が挙げられる。
【０１１５】
別の実施形態では、活性物質として、１種類以上の除草剤、殺虫剤、殺藻剤、防汚剤、防曇剤、ＵＶ遮蔽剤またはその他の遮蔽剤を含む。
【０１１６】
本発明の組成物は、これらまたはその他の活性物質の任意の組み合わせを含むことができる。本発明の組成物は、着色剤、変色防止剤、活性物質の放出または放出速度に影響を与える物質、界面活性剤、接着剤、活性物質の活性を向上させる物質、可溶化剤、組成物の潤滑性を向上させる物質、ならびに組成物に有益な性質を付与するその他の物質などの追加成分も含有することができる。
【０１１７】
活性物質を含有するコポリマーの調製
任意の方法によって本発明の組成物に活性物質を混入することができる。例えば、実施形態の１つでは、コポリマーと活性物質の両方に対して好適な溶剤中で、活性物質をコポリマー組成物の成分と混合することができる。このような溶剤としては、限定するものではないが、活性物質を含有しないコポリマーの調製方法で前述したものが挙げられる。
【０１１８】
別の実施形態では、活性物質が重合条件を不活性化するのでなければ、重合してコポリマーとなる前のモノマーと活性物質を混合することができる。この後でモノマー成分を前述の方法、または当技術分野で公知の方法によって重合させる。
【０１１９】
さらに別の実施形態では、前述のようにコポリマーを合成した後に、活性物質をコポリマー溶液に加える。活性物質が微量作用金属塩のコロイドである場合の実施形態の１つでは、本発明の組成物は、本願と同一の譲受人に譲渡された同時係属中の出願番号第０９／４６１，８４６号１９９９年１２月１５日出願に開示される方法でも調製することができる。
【０１２０】
活性物質含有コポリマーの使用
前述したように、実施形態の１つでは、本発明のコポリマー組成物は物品の表面にコーティングすることができる。好ましい物品は医療用具である。組成物が１種類以上の活性物質を含む場合も同じことが言える。
【０１２１】
別の実施形態では、Ｓｏｄｅｒｖａｌｌらに付与された米国特許第５，３９５，６５１号、第５，７４７，１７８号、および第５，３２０，９０８号（これらの開示内容を本明細書に援用する）に記載されるように、最初に用具を銀の層でコーティングすることができる。次に、銀でコーティングされたカテーテルに本発明のコポリマー組成物を前述と同様の方法でコーティングすることができる。
【０１２２】
さらに別の実施形態では、活性物質を含有する本発明の組成物を１種類以上の別のコーティング組成物と併用して、用具表面にコーティングすることができる。以下のものは、本発明で考慮される可能なコーティング剤の組み合わせの一部を説明している。この説明では、本発明をプライマーコートとベースコートの２層に関して本発明の具体例を示している。しかしながら、本発明は、本発明の活性物質をいずれかの層が含有しうる３層以上の使用も包含している。
【０１２３】
以下のコーティング剤の組み合わせは排他的となることを意図するものではない。実際、以下の情報の当業者であれば、別の組み合わせも容易に理解できるであろうし、そのような別の組み合わせを使用して本発明を実施することができるであろう。
【０１２４】
最も単純な形態では、この実施形態は、用具上に２つの異なるコーティング層を形成するための２種類の組成物の使用を含む。後述の方法と同様にして複数層で本発明を実施することも可能であることを理解されたい。
【０１２５】
これらのコーティング剤は、一方のコーティング剤が本発明のシランコポリマーを含む限りは、同種のポリマー組成物を含有してもよいし、異種のポリマー組成物を含有してもよい。本発明において２つ以上にコーティング層が使用される場合、基材表面に最も近い層をプライマーコートまたはベースコートと呼び、最外層のコーティング層をトップコートと呼ぶと好都合である。
【０１２６】
本発明の組成物は、ベースコート、トップコート、あるいはその両方として使用することができる。本発明の組成物は、本発明の他のコーティングまたは当技術分野で公知のコーティング層と併用する場合に、中間コーティング層として使用することもできる。好都合には、本発明の組成物の厳密な処方は、組成物がベースコートまたはトップコートのいずれとして使用されるかによって変動する。これら変動に関しては前述の通りである。さらに、従来の組成物をベースコートまたはトップコートのいずれかとして使用し、本発明の組成物と組み合わせることもできる。
【０１２７】
好ましくは、ベースコートは、基材への他のコーティング層の接着性を向上させるポリマー組成物を含む。例えば、低分子量ポリエチレングルコールを含む本発明のシランコポリマーは、ベースコートとしての使用に特に好適である。このようなコポリマーは、分子量が約６，０００ドルトン未満のＰＥＧ、好ましくはカーボワックス１４５０（商標）を含む。
【０１２８】
また、トップコートは、湿潤時に潤滑性となり乾燥時に弾性のコーティング層が好ましい。例えば、高分子量ポリエチレングリコールを含む本発明のシランコポリマーは、トップコートとしての使用に特に好適である。このようなコポリマーは、分子量が約７，０００ドルトンから約２０，０００ドルトンのＰＥＧ、好ましくはカーボワックス８０００（商標）を含む。トップコートとして使用する場合に特に好ましいものとしてハイドロスライド１２１ポリウレタンも挙げられる。
【０１２９】
任意のコーティング層が、１種類以上の活性物質を含むことができる。複数のコーティング層が活性物質を含有する場合、コーティング層中の活性物質は同種であっても異種であってもよい。さらに、１つ以上のコーティング層は、用具に好都合な性質を付与する別の物質を含有することもできる。例えば、活性物質を含有するかどうかにかかわらず、任意のコーティング層は、活性物質の放出または放出速度に影響を与える物質も含有することができる。基材またはベースコートへの接着性の向上、表面の湿潤時潤滑性の向上、変色する活性物質を含有する組成物の変色防止、さらなる治療有効性の付与、活性物質の活性の向上、微量作用金属を含有する活性物質への電気活性の付与などのための物質もコーティング層は含有することができる。
【０１３０】
さらに、コーティング剤の個々のポリマー組成物は、接着性の向上、潤滑性の向上、あるいは活性物質の放出の促進または抑制などの前述の性質の一部を付与するように計画することができる。
【０１３１】
活性物質を含有しないコポリマーコーティング層を使用する場合と同様に、好ましい基材は医療用具である。このような医療用具としては、例えばカテーテル、ガイドワイヤー、移植器具、コンタクトレンズ、ＩＵＤ、蠕動ポンプ室、気管内チューブ、胃腸栄養チューブ、動静脈シャント、コンドーム、ならびに人工肺および人工腎臓の膜が挙げられる。種々のコーティング層に特定の活性物質を使用することによって、特定の有益な効果が付与される。例えば、抗生物質または抗菌剤を使用することによって、用具表面への細菌の付着が防止され、周囲組織への感染を防止することができる。
【０１３２】
抗菌剤、増殖因子、サイトカイン、免疫グロブリン、または抗癌剤や抗血栓剤などのその他の薬剤などの患者に有益な物質を送達するための送達物質として本発明の組成物を使用することもできる。このような用途の場合、医療用具、包帯、または薬剤の局所送達の技術分野で公知の用具などの基材上のコーティング剤として本発明の組成物を使用することができる。
【０１３３】
例えば、本発明の組成物を他の不活性または局所送達成分に混入して局所用組成物を得ることができる。このような組成物は、例えばローション、軟膏、膏薬、クリーム、またはパッチなどの経皮送達組成物の形態であってもよい。これらの組成物は、活性物質の局所送達のための技術分野で公知の方法によって皮膚または粘膜に適用することができる。
【０１３４】
本発明の組成物は、ガラスビーズ、クロマトグラフィー充填材料、および診断薬としてのその他の物質のコーティングに使用することもできる。このような組成物に混入される活性物質としては、所望の化学物質または物質の検出が可能な活性物質を意図している。適切な物質の検出は、ＥＬＩＳＡ法、ラジオイムノアッセイ、ＮＭＲ、蛍光分光法などの従来方法によって実施することができる。
【０１３５】
医療用具以外に、本発明の組成物は、消費財およびその他の表面にコーティングして表面に活性物質を付着させるためにも使用することができる。カテーテルやステントなどの医療用具の浸漬コーティングが好ましいが、浸漬コーティングが不可能な場合は本発明の組成物を吹付けやはけ塗りによって適用することもできる。
【０１３６】
本発明のコポリマー組成物が有用となるその他の用途としては、殺藻活性、防汚活性、またはその両方を付与するためのプール、温泉、船などへの組成物のコーティングが挙げられる。例えば、本発明のコーティング剤を、軟体動物の付着を防止するために船体に適用することができるし、あるいバイオスライムを防止するためにプールのライナーに適用することもできる。
【０１３７】
活性物質を含有する本発明の組成物の本明細書で開示される以外の用途は、当業者であれば本開示内容を検討することによって確定することができる。
【０１３８】
以下の実施例によって本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明の範囲の限定を意図して構成されたものでは決してない。
【０１３９】
実験データ
（実施例１）
ポリエチレングリコールの準備
ガラスビンに２００ｇのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）１４５０（ユニオン・カーバイド）を加え、続いて５０ｇのモレキュラーシーブを加えた。続いてこのビンを完全真空状態の６８℃の減圧オーブン中に７２時間置いた。次にＰＥＧの含水率をカール・フィッシャー滴定によって分析すると４５４ｐｐｍであった。
【０１４０】
（実施例２）
ウレタンプレポリマーの調製
３００ｍｌの三つ口丸底フラスコに、オーバーヘッドスターラー、窒素流入口、および窒素バブラーを取り付けた。このフラスコを７０℃油浴中に配置した。窒素バブラーを取り外し、シリンジを使用してフラスコに１１．６０ｇの乾燥溶融状態のＰＥＧ１４５０を注入した。この溶融ＰＥＧに４．０３ｇのＤｅｓｍｏｄｕｒＷ（Ｂａｙｅｒ，Ｉｎｃ．ドイツ）をシリンジで加えた。次にフラスコに窒素を流し込み、この手順全体で反応混合物上に窒素ブランケットを維持した。
【０１４１】
均一になるまで反応混合物を混合した。次に、シリンジで０．０１５ｇのジオクチルスズジラウレートを反応混合物に加えた。この混合物を６８℃で１．２時間撹拌後、ウレタンプレポリマーが生成した。
【０１４２】
（実施例３）
ポリウレタン−尿素−シランコポリマープライマーの合成
５００ｍｌの三つ口丸底フラスコに、オーバーヘッドスターラー、窒素流入口を有する滴下漏斗、および窒素バブラー（出口）を有する隔壁シールを取り付けた。この系に窒素を流し込んだ。１１１．５ｇの乾燥（水分は１００ｐｐｍ未満）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を実施例２で調製したウレタンプレポリマーに加え、均一になるまで混合物を撹拌した。
【０１４３】
次に、１．５３ｇのＮ−（２−アミノエチル）−３−アミノプロピル−メチルジメトキシシラン（ＤＡＳ）（Ｇｅｌｅｓｔ，Ｉｎｃ．）を３８．６３ｇのＴＨＦに溶解し、約５分間かけて滴下漏斗からプレポリマー溶液に連続的に添加し、重合を開始した。溶液の固形分濃度はこの時点で約１０％であった。
【０１４４】
混合物の粘度を監視し、粘度が７０．９センチポアズ（ｃＰ）まで上昇してから、４８．３ｇの無水ＴＨＦを加えた。粘度は低下し、続いて再び増加し始めた。粘度が再び７０．０ｃＰに到達してから、４９．３３ｇの無水ＴＨＦを加えた。この過程を繰返し、６７．６ｃＰに到達したときに４８．６２ｇの無水ＴＨＦをさらに加えた。粘度が４回目の６６．０ｃＰに到達したときに３０．１６ｇのＴＨＦを加えると、溶液の固形分は５％となった。最終粘度が６７．１ｃＰに到達してから、６９０ｇのＴＨＦを入れた２Ｌ容器に溶液を移し、均一になるまで撹拌した。次に３５４．３ｇのメタノールを加えてシランコポリマーを安定化させると、最終溶液濃度は固形分１．２％となった。溶媒混合物中のメタノール量は、最終メタノール濃度が全溶媒の２５％となるのに十分な量であった。このコポリマー溶液に７５％のＴＨＦと２５％のメタノールの溶液を加えて固形分０．８１％まで希釈すると、最終粘度は４．０２ｃＳとなった。
【０１４５】
（実施例４）
ハイドロスライド１２１ポリウレタンヒドロゲルの調製
３．４２ｇのポリオックス（Ｐｏｌｙｏｘ）Ｎ７５０（ユニオン・カーバイド）を５８０．６ｇのジクロロメタンに溶解した。１．０９ｇのポリシン（Ｐｏｌｙｃｉｎ）１２（Ｃａｓｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．）をこのポリオックス溶液に加え、均一になるまで撹拌した。次に０．９６ｇのデスモジュールＣＢ６０Ｎ（Ｂａｙｅｒ Ｉｎｃ．、ドイツ）を溶液に加え、均一になるまで撹拌した。
【０１４６】
（実施例５）
実施例３のプライマーコポリマー溶液に約４１．２ｉｐｍの速度で３０本のカテーテルを浸漬した。カテーテルをコーティング溶液中で１０秒間維持した後、約１４．９ｉｐｍの速度で引き上げた。カテーテルの排液内腔内に穏やかな気流を約５分間流してこれらのカテーテルを乾燥させた後、１時間風乾させた。
【０１４７】
（実施例６）
実施例５の３０本のカテーテルを次に、実施例４で調製したハイドロスライド１２１コーティング溶液に４１．１ｉｐｍの速度で浸漬し、１５．２ｉｐｍの速度で引き上げた。続いてカテーテルの排液内腔内に穏やかな気流を約５分間流してこれらのカテーテルを乾燥させた後、さらに３０分間風乾の後、８０℃のオーブンに１５分間入れた。これらのカテーテルを冷却し、エチレンオキシド（ＥＴＯ）を充填して殺菌した。殺菌後、シリコーンコポリマーでコーティングされたカテーテルの１０組の摩擦係数を、カテーテルを３７℃の水中で保存して２１日間で評価した。コーティングしていないシリコーンカテーテルの摩擦係数と比較すると、潤滑性が高く耐水性で親水性のコーティング層がシリコーンカテーテル上に形成されたことが結果から確認できた。
【０１４８】
【表１】
（実施例７）
抗菌性プライマーと湿潤時潤滑性トップコートを有するシリコーンフォーリーカテーテルの作製。
【０１５０】
実施例３に記載されるようにしてポリウレタン−尿素−シランコポリマープライマー溶液を調製した。メタノールおよびテトラヒドロフランの７５：２５混合物に溶解させたクロルヘキシジンジアセテート５％溶液を調製し、この溶液３．２４ｇを４００ｇのプライマー溶液と混合して、乾燥重量基準で５％のクロルヘキシジンを含有するプライマー溶液を調製した。次に、実施例５に記載されるように３０本のシリコーンフォーリーカテーテルを上記５％クロルヘキシジン／プライマー溶液に浸漬し、続いて実施例６に記載の方法でトップコートとしてハイドロスライド１２１を適用した。
【０１５１】
（実施例８）
抗菌性湿潤時潤滑性トップコートを有するシリコーンフォーリーカテーテルの作製。
【０１５２】
実施例３に記載されるようにポリウレタン−尿素−シランコポリマープライマー溶液を調製した。実施例４に記載されるようにハイドロスライド１２１湿潤時潤滑性トップコートを調製した。５％クロルヘキシジンジアセテートのメタノール溶液を調製し、この溶液３．９３ｇを４００ｇのハイドロスライド１２１溶液と混合し、乾燥重量基準で５％のクロルヘキシジンを含有するトップコート溶液を調製した。実施例５に記載されるようにして、３０本のシリコーンフォーリーカテーテルをこのプライマー溶液に浸漬し、乾燥させた。次に実施例６に記載されるようにして、これらのカテーテルに、５％のクロルヘキシジンを含有するハイドロスライド１２１によるトップコートを形成させた。
【０１５３】
（実施例９）
銀抗菌性プライマーと湿潤時潤滑性トップコートとを有するシリコーンフォーリーカテーテルの作製。
【０１５４】
実施例３に記載されるようにポリウレタン−尿素−シランコポリマープライマー溶液を調製した。５０：５０メタノール：水に溶解させた硝酸銀の１０％溶液を調製し、この溶液３．６０ｇを４００ｇの上記プライマー溶液と混合して、乾燥重量基準で１０％の硝酸銀を含有するプライマー溶液を調製した。２％塩化ナトリウム水溶液を調製し、このＮａＣｌ溶液３．１０ｇを硝酸銀／プライマー溶液にゆっくりと加えると、半分の硝酸銀から塩化銀の微細コロイドが生成した。次に、実施例５に記載されるようにして、３０本のシリコーンフォーリーカテーテルを銀含有プライマー溶液に浸漬し、続いて実施例６に記載のようにハイドロスライド１２１のトップコートを形成させた。
【０１５５】
（実施例１０）
銀抗菌性プライマーと抗菌性湿潤時潤滑性トップコートとを有するシリコーンフォーリーカテーテルの作製。
【０１５６】
実施例９に記載のようにして、銀コロイド含有プライマー溶液を調製した。実施例８に記載のようにして、クロルヘキシジン含有トップコート溶液を調製した。実施例５に記載されるようにして、３０本のシリコーンフォーリーカテーテルを銀／プライマー溶液に浸漬し、乾燥させた。次に実施例６に記載のようにして、５％のクロルヘキシジンを含有するハイドロスライド１２１のトップコートを形成させた。
【０１５７】
最後に、好ましい実施形態は例として開示したものであり、当業者であれば、添付の請求項の範囲および意図から逸脱しないその他の変更が可能であることを理解されたい。[0001]
(Field of Invention)
The present invention relates generally to biocompatible hydrophilic compositions, their manufacture, and their use on coated surfaces such as silicone, glass, and others that are difficult to coat. More particularly, the present invention comprises hydrophilic coatings that are elastic when dry and resistant to wear when wet, and articles such as medical devices, particularly polydimethylsiloxane (silicone) rubber. And as a coating agent for articles and the like.
[0002]
Furthermore, the invention relates to compositions containing active substances, their manufacture and their use. Such compositions are useful as antibacterial agents, pharmaceuticals, diagnostic agents, herbicides, insecticides, antifouling agents and the like.
[0003]
(Background of the Invention)
In medical practice, there are many diagnostic and therapeutic methods that require insertion of a medical device into the human body through an opening or tissue, or contact between blood or tissue and the medical device. Such tools include guidewires, Foley catheters, angioplasty catheters, diagnostic catheters, balloon catheters and other catheters, implantable devices, contact lenses, IUDs, peristaltic pump chambers, endotracheal tubes, gastrointestinal feeding tubes, arteriovenous shunts , Condoms, and lungs and kidneys. In order to prevent patient wounds, irritation, or inflammation and facilitate medical and surgical procedures, the surface of these medical devices needs to have a low coefficient of friction.
[0004]
In this technical field, the medical device field needs to have an appropriate slip property. The tool slips very well when in contact with the patient's moist tissue, but it is suitable for slip properties that do not slip when dry and are difficult to handle by medical personnel. The materials currently used in the manufacture of such medical devices include silicone rubber, Teflon (registered trademark), polyethylene (PE), polypropylene (PP), polyvinyl chloride (PVC), polyurethane (PU), polytetra Fluoroethylene (PTFE), nylon (Nylon), polyethylene terephthalate (PET), and glass. However, these materials do not provide the desired level of slip.
[0005]
One method for providing medical devices with more desirable surface properties is to coat devices made of existing materials with various coating compositions. These coating agents can be applied by spraying or painting the coating agent on the device or by immersing the device in a coating solution. Some of the materials that have been used as coating agents include Teflon, silicone fluid, glycerin, mineral oil, olive oil, KY jelly, and fluorocarbons. However, these materials are totally satisfactory because they are poorly hydrophilic, are not retained on the device surface during use, are non-durable, or are poorly maintained in lubricity. It is not a thing.
[0006]
Improvements in hydrophilic polymer and hydrogel coatings have been implemented in the art and have been successfully used in the manufacture of many coatings that facilitate the coating of substrates such as polyurethane and latex rubber. However, these coating agents have low adhesion to silicone rubber, and will flow down when the tool is wet.
[0007]
Many medical devices such as guidewires, catheters, implantation devices, contact lenses, IUDs, peristaltic pump chambers, endotracheal tubes, gastrointestinal feeding tubes, arteriovenous shunts, condoms, and artificial lungs and kidney membranes are made from silicone rubber. Made of other materials that are difficult to coat, such as Teflon, polyethylene, and polypropylene. Thus, there is a particular need in the art for hydrophilic coatings of these materials and similar materials that are difficult to coat.
[0008]
The adhesion of conventionally known coating agents to these surfaces is difficult because the covalent bond between the coating agent and silicone is not formed. As a result, the adhesion of the coating layer is poor, the durability is low, and the wear resistance when wet is also low.
[0009]
Various polymers have been used as coating agents for medical devices. Such include polyethylene oxide (PEO), polyethylene glycol (PEG), polyvinyl pyrrolidone (PVP), and polyurethane (PU). PEO and PEG are polymers that reduce friction and are blood compatible, and are commercially available in various molecular weights. These two materials are used in combination with various other materials to form a lubricious coating for medical devices. For example, coating agents containing PEO and isocyanate are known in the art (US Pat. Nos. 5,459,317, 4,487,808, and 4,585,666 to Lambert). As well as US Pat. No. 5,558,900 to Fan et al.). Further, by incorporating a polyol into such a PEO / isocyanate coating, a crosslinked polyurethane (PU) network incorporating PEO can be formed (US Pat. No. 5,077,352 to Elton). No. and 5,179,174). Coatings have also been provided that reduce friction by mixing PEO with high molecular weight structural plastics (US Pat. No. 5,041,100 to Rowland).
[0010]
There are no coating agents that can tolerate coatings on silicone rubber and other materials that are difficult to coat. Since these coating agents do not form a covalent bond with the silicone surface of the substrate, they have poor adhesion and durability, and easily flow off the surface when the substrate is wet.
[0011]
Another polymer used for coating medical devices includes polyvinylpyrrolidone (PVP). PVP can be used as a coating agent alone or in combination with other polymers. For example, polyvinyl pyrrolidone can be bonded to the substrate by a heat activated free radical initiator, a UV light activated free radical initiator, or E-beam irradiation (WO 89/09246). One disadvantage of using such coating agents is that E-beam irradiation can be detrimental to certain materials used in medical devices.
[0012]
PVP can be used in combination with other polymers. One such coating agent is derived from PVP and glycidyl acrylate. This coating agent requires an amino group on the substrate surface to react with the epoxy group of glycidyl acrylate, thereby covalently bonding the PVP-containing copolymer to the substrate (Nagoacha et al., Biomaterials, 419 (1990)). ). Silicone rubber does not contain free amino groups, so this type of coating agent has poor adhesion because it cannot form covalent bonds with the surface of the silicone substrate.
[0013]
Other coating agents include those composed of a mixture of PVP and polyurethane. These coating agents have a low frictional surface when wet. One such coating agent is a polyvinyl pyrrolidone-polyurethane interpolymer (US Pat. Nos. 4,100,309 and 4,119,094 to Micklus et al.). Yet another type of such coating agent is one composed of a hydrophilic mixture of polyvinylpyrrolidone (PVP) and linear preformed polyurethane (US Pat. No. 4,642 to Cresy). 267). In addition, PVP can be incorporated into the PU network by mixing polyisocyanate and polyol with the PVP solution (US Pat. Nos. 5,160,790 and 5,290,585 to Elton). . As another kind of such a coating agent, one composed of a primer coat layer and a top coat layer can be mentioned. The primer coat is a polyurethane prepolymer containing free isocyanate groups, and the topcoat is a hydrophilic copolymer of PVP and a polymer having active hydrogen groups such as acrylamide (US Pat. No. 4,373 to Winn). 009).
[0014]
None of these PVP coating agents are sufficient for coating silicone rubber or other difficult-to-coat substrates. Since these coating agents do not form covalent bonds with the silicone surface of the substrate, they have poor adhesion and durability, and easily flow off the surface when the substrate is wet.
[0015]
Hydrophilic polyurethane is also used as a compound other than PVP as a coating agent for medical devices. For example, the prior art discloses a coating agent composed of a polyurethane hydrogel containing a random mixture of polyisocyanate and polyester dispersed in an aqueous liquid phase (US Pat. No. 4,118 to Harada et al.). 354). Polyurethanes are also used as coating agents in compositions containing chain-extended hydrophilic thermoplastic polyurethane polymers and various hydrophilic high molecular weight non-urethane polymers (US Pat. No. 4,990, granted to Karkelle et al.). 357). It is also known to mix urethanes with silicone or siloxane emulsions. In this case, the carboxylic acid group of the substrate and the coating agent can be combined using a cross-linking agent such as a polyfunctional aziridine (US Pat. No. 5,026,607 to Kiezulas).
[0016]
Since the urethane polymer and the non-urethane polymer cannot react with each other and cannot react with the coating surface, the resulting coating layer has poor adhesion, particularly in the case of a silicone surface. Also, since the silicone surface does not contain free carboxylic acid groups, crosslinkers such as multifunctional aziridines do not form covalent bonds between these coating agents and the silicone substrate surface.
[0017]
Furthermore, there are many cases where it is convenient or desirable to deposit the active substance on the surface by coating the surface with the active substance. For example, antimicrobial activity can be imparted to the surface of an article by coating the article with an antimicrobial metal or an organic antimicrobial agent.
[0018]
Traditionally, medical devices have been coated with silver, silver salts, and the like (US Pat. Nos. 5,395,651, 5,747,178, and 5,320,908 to Sodervall et al., No. 4,054,139 granted to Crossley, Nos. 4,615,705 and 4,476,590 granted to Scales, and No. 4,581,028 granted to Fox). However, when silver or a silver salt is deposited directly on the article or mixed into the article during production, it is often difficult to control the amount of silver deposited or present on the article surface. Since it is difficult to control the retention or release of silver on the surface of the article, it becomes difficult to accurately control and sustain the release amount.
[0019]
Another conventional method for providing an anti-infectious surface has been to use organic antimicrobial agents such as biguanides. The most commonly used biguanides are chlorhexidine and its salts and derivatives (US Pat. Nos. 4,999,210, 5,013,306, and 5,707, granted to Solomon et al.). 366). In addition, combinations of trace action metals or metal salts with chlorhexidine have also been used for coating medical devices.
[0020]
As yet another method for preventing medical device related infections, aluminosilicates or zeolites containing trace action metal ions have been used. Aluminosilicates and zeolites contain exchangeable ions. These ions can be exchanged from metal salts to the desired antibacterial metal ions (US Pat. Nos. 4,525,410, 4,775,585, 4,911 to Hagiwara et al.). , 898, and 4,911,899, 5,064,599 granted to Ando et al., And 4,938,955 and 5,556,699 granted to Niira et al.) .
[0021]
In order to overcome some of the disadvantages associated with these conventional antibacterial coating agents, a coating agent was prepared by incorporating the antibacterial agent into the polymer composition. For example, a silica gel surface used as a coating agent for medical devices was coated with metal ions and silicon dioxide (US Pat. No. 5,827,524 to Hagiwara et al.).
[0022]
In addition, metal ions were incorporated into hydrophobic polymer coatings (US Pat. Nos. 4,603,152 and 4,677,143 to Laurin et al.). Metal ions or salts were also incorporated into polyurethane and other polymer coatings (US Pat. Nos. 5,326,567, 5,607,683, and 5,662, issued to Capelli). No. 913, No. 4,592,920 granted to Murtfeldt, and No. 5,848,995 granted to Walder).
[0023]
In addition, the combination of metal ions and chlorhexidine has been practiced in polymers used for coating medical devices (US Pat. No. 5,019,096 to Fox, Jr. et al.). Incorporation of antibacterial zeolite into polymer coatings has also been practiced (US Pat. No. 5,003,638 to Miyake).
[0024]
Therefore, there is a great need in the art for improved coatings that do not slip when dry, become lubricious when in contact with aqueous fluids, and adhere to medical devices made from silicone and other difficult to coat materials. ing.
[0025]
There is also a need in the art for improved coating agents that are lubricious when wet, have improved durability and uniformity, and adhere to medical devices made from silicone and other difficult-to-coat materials. .
[0026]
There is also a need in the art for improved coating agents that are biocompatible and wear resistant, have a low coefficient of friction when wet, and adhere to medical devices made from silicone and other difficult to coat materials. ing.
[0027]
In addition, the art provides a simple, efficient, and batch-to-batch method for making elastic coating layers for medical devices that are lubricious when wet and made from silicone or other difficult-to-coat materials. Is also needed.
[0028]
There is a need in the art for coatings that prevent antimicrobial infections on both the medical device surface and the surrounding tissue.
[0029]
There is a need in the art for medical devices that provide diagnostic and therapeutic effects that retain the favorable surface properties desired for such devices.
[0030]
(Summary of the Invention)
Generally speaking, the present invention includes biocompatible hydrophilic silane copolymers, their preparation, their use as coatings on polydimethylsiloxane rubber and other difficult to coat substrates. The coating agents of the present invention provide advantageous properties such as improved durability, uniformity, and adhesion to silicone and other difficult to coat surfaces such as polyethylene and polypropylene. The coating agent of the present invention is advantageous because it retains lubricity and does not leach excessively over time.
[0031]
More specifically, the present invention of the first aspect relates to one or more types of lubricating polymers having one or more types of polyisocyanates and at least two functional groups that may be the same or different types that are reactive with isocyanate functional groups. And one or more organofunctional silanes having at least two functional groups that may be the same or different types that are reactive with isocyanate functional groups and at least one functional group that is reactive with the silicone rubber substrate. A process for preparing a silane copolymer is included. The present invention also includes a silane copolymer prepared by the above method.
[0032]
In another aspect, the present invention includes the use of the silane copolymers of the present invention to coat polysiloxane rubber and other difficult to coat substrates. The coating layer can include either a single layer or multiple layers. In one preferred embodiment, the copolymer of the present invention is used as a primer coat on which a top coat is applied. In another preferred embodiment, the coating of the present invention is applied as a single coating on the catheter. In yet another embodiment, the copolymer coating of the present invention includes other components such as other hydrophilic polymers. The present invention further includes coating layers formed from the silane copolymers of the present invention and articles comprising these coating layers.
[0033]
In yet another aspect, the present invention includes a silane copolymer containing one or more active agents. This copolymer composition can be used for coating a substrate material. Again, these coating agents can comprise either a single layer or multiple layers. The copolymer composition of the present invention can be used alone or in combination with another polymer coating agent to impart favorable properties to the substrate surface. These compositions can be used to prevent infection, deliver pharmaceuticals, inhibit surface algae, molluscs, or microbial growth. The composition of the present invention can also be used as a herbicide, insecticide, antifogging agent, diagnostic agent, screening agent, and antifouling agent.
[0034]
Accordingly, one of the objects of the present invention is to provide silane copolymer compositions and coating agents containing these copolymers.
[0035]
Another object of the present invention is to provide improved coatings for silicones and other difficult to coat substrates that do not slip when dry but become slippery when contacted with an aqueous fluid.
[0036]
Yet another object of the present invention is to provide a coating that retains lubricity and has improved durability and uniformity.
[0037]
Furthermore, it is an object of the present invention to provide a coating agent having improved adhesion to silicone and other difficult to coat surfaces.
[0038]
Furthermore, it is an object of the present invention to provide a coating agent that does not leach with time.
[0039]
An object of the present invention is to provide a coating agent having a low coefficient of friction and biocompatibility and wear resistance.
[0040]
Another object of the present invention is to provide a single coating layer that is elastic when dry and lubricious when wet.
[0041]
Yet another object of the present invention is to provide a multilayer coating layer comprising a primer coating layer and a lubricious topcoat.
[0042]
The object of the present invention is to provide polyurethane-silane copolymers.
[0043]
Another object of the present invention is to provide a polyurethane-urea-silane copolymer.
[0044]
Yet another object of the present invention is to provide a method for preparing a coating agent that is lubricious when wet, and that is simple and efficient and maintains uniformity between batches.
[0045]
An object of the present invention is to provide an article comprising a multilayer coating layer.
[0046]
The object of the present invention is to provide a composition comprising a silane copolymer and an active substance.
[0047]
Another object of the present invention is to provide compositions that impart antibacterial, antibacterial, antiviral, antifungal, or antibiotic effects.
[0048]
Yet another object of the present invention is to provide herbicidal and insecticidal compositions.
[0049]
It is an object of the present invention to provide a composition that inhibits the growth of algae, mollusks, bacteria, and bioslime on the surface.
[0050]
Yet another object of the present invention is to provide a composition for delivery of a pharmaceutical or therapeutic agent, growth factor, cytokine, or immunoglobulin.
[0051]
One aim is to provide a coating composition that imparts antifogging properties.
[0052]
Another object of the present invention is to provide a composition comprising a silane copolymer and a trace action metal or metal salt.
[0053]
Yet another object of the present invention is to provide a composition comprising a silane copolymer and a zeolite containing trace action metal ions.
[0054]
Yet another object of the present invention is to provide a composition comprising a silane copolymer and a biguanide.
[0055]
Yet another object of the present invention is to provide a composition comprising a silane copolymer and chlorhexidine or a chlorhexidine salt.
[0056]
The object of the present invention is to provide a composition comprising a silane copolymer and a colloid of a trace action salt.
[0057]
Another object of the present invention is to provide a composition comprising a silane copolymer and an antibiotic.
[0058]
Yet another object of the present invention is to provide a topical composition for delivering a pharmaceutical product.
[0059]
Yet another object of the present invention is to provide a composition for delivering growth factors, cytokines, or immunoglobulins.
[0060]
These as well as other objectives can be realized by the present invention as described in more detail below.
[0061]
Detailed Description of Preferred Embodiments
The copolymer coatings of the present invention can take many different forms and can be made by many different methods, and the disclosure of the preferred embodiments herein is not intended to limit the scope of the present invention. Those skilled in the art of polymer and polyurethane synthesis will understand. As disclosed, any active agent can be incorporated into the compositions of the present invention, and it is understood by those skilled in the art that the disclosure of the preferred embodiments of the specification does not limit the scope of the present invention. You can understand.
[0062]
Preparation of the silane copolymers of the present invention
In general, the present invention includes a method for preparing a silane copolymer. More specifically, the present invention of the first aspect relates to one or more types of lubricating polymers having one or more types of polyisocyanates and at least two functional groups that may be the same or different types that are reactive with isocyanate functional groups. And one or more organofunctional silanes having at least two functional groups that may be the same or different types that are reactive with isocyanate functional groups and at least one functional group that is reactive with the silicone rubber substrate. A process for preparing the copolymer.
[0063]
The method of the present invention can be implemented with various changes. For example, the silane copolymers of the present invention can be prepared by first preparing a prepolymer from one or more polyisocyanates and one or more lubricating polymers, followed by reaction with one or more organofunctional silanes. Can do. Alternatively, the silane copolymers of the present invention can be prepared by first preparing a prepolymer from polyisocyanate and silane, followed by reaction with a lubricating polymer. Furthermore, the silane copolymers of the present invention can also be prepared by simultaneously adding polyisocyanate, lubricating polymer, and silane and reacting them together to form the copolymer of the present invention.
[0064]
Although any monomer that satisfies the above definition can be used in the present invention, for convenience, the method of the present invention will be further described with respect to the formation of a polyurethane-urea-silane copolymer. However, it should be understood that these particular copolymers are merely preferred embodiments and are in no way intended to limit the scope of the invention.
[0065]
In one disclosed embodiment, one or more polyols are reacted with an excess of one or more polyisocyanates in the presence of a catalyst such as a tin catalyst. This first stage polyurethane product is then reacted with one or more amino-functional alkoxysilanes to produce a polyurethane-urea-silane copolymer having pendant alkoxy groups. This polyurethane-urea-silane copolymer is then optionally stabilized in solution by adding an alcohol, preferably an alcohol formed by the reaction of alkoxy groups with water.
[0066]
In a preferred form of embodiment, in the first stage, one or more polyols are reacted with excess diisocyanate to produce an isocyanate-capped polyurethane prepolymer. The production of this prepolymer can be accelerated by using an excess of polyisocyanate. In other words, the number of isocyanate functional groups present in the reaction mixture is greater than the number of alcohol functional groups present in the reaction mixture. Preferably, the ratio of isocyanate functional groups to functional groups reactive with alcohol or other isocyanate is from 1.1: 1 to 2: 1. More preferably the ratio of isocyanate functional groups to alcohol functional groups is 1.5: 1 to 2: 1, most preferably 1.6 to 1.8.
[0067]
The reaction between the polyol and the polyisocyanate can also be promoted by using a catalyst. Non-limiting examples of suitable catalysts include tertiary amines such as N, N-dimethylaminoethanol, N, N-dimethyl-cyclohexamine-bis (2-dimethylaminoethyl) ether, N-ethylmorpholine, N , N, N ′, N ′, N ″ -pentamethyl-diethylene-triamine and 1-2 (hydroxypropyl) imidazole and metal catalysts such as tin, tin octoate, dibutyltin dilaurate, dioctyltin dilaurate, dibutyltin mercaptide , Ferric acetylacetone, lead octoate, and dibutyltin diricinoleate, the preferred catalyst is tin, and the most preferred catalyst is dioctyltin dilaurate.
[0068]
In the second stage, an isocyanate-capped polyurethane-urea prepolymer is reacted with an organofunctional silane to produce a polyurethane-urea-silane copolymer having pendant alkoxy groups. Any organofunctional silane having at least two functional groups that may be of the same or different type that are reactive with isocyanate functional groups and at least one functional group that is reactive with the silicone surface is used in the method of the present invention. Can do. This reaction can be promoted by carrying out the polymerization in a dry organic solvent. If the silicone reactive group of the silane is alkoxy, stabilizing the alkoxy group of the polyurethane-urea-silane copolymer by adding an alcohol, which is an alcohol corresponding to the reaction product of the alkoxy group and water, is optional. Three stages are included.
[0069]
In a second disclosed embodiment, one or more aminofunctional alkoxysilanes are reacted with an excess of one or more polyisocyanates, preferably diisocyanates. This polyurea product from the first stage is then reacted with one or more polyols, optionally in the presence of a catalyst such as a tin catalyst. When a catalyst is used, the polyurethane-urea-silane copolymer has pendant alkoxy groups. Optionally, the polyurethane-urea-silane copolymer is then stabilized in solution by adding an alcohol corresponding to the alcohol produced by the reaction of alkoxy groups with water.
[0070]
In a third method embodiment disclosed, one or more aminofunctional alkoxysilanes are combined with one or more polyisocyanates, preferably diisocyanates, and one or more polyols, and optionally a catalyst such as a tin catalyst. React in the presence to produce a polyurethane-urea-silane copolymer with pendant alkoxy groups. Optionally, the polyurethane-urea-silane copolymer is then stabilized in solution by adding an alcohol corresponding to the alcohol produced by the reaction of alkoxy groups with water.
[0071]
When alkoxysilanes are used in the present invention, the resulting polyurethane-urea-silane copolymer contains a number of free alkoxy groups, which react with the silicone surface, but with any water present in the reaction system. The reaction is possible. When the alkoxy group reacts with water, the alcohol is released from the copolymer, and a silanol group is released instead of the alkoxy group. These silanols react with the silicone substrate, or the silanols react with each other and in the latter case crosslink in the copolymer, thereby obtaining coating properties.
[0072]
Addition of alcohol produced by the reaction of the alkoxy groups contained in the copolymer with water to the copolymer solution promotes stabilization of the copolymer by inhibiting the reaction of the alkoxy groups with water. Examples of such alcohols include, but are not limited to, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, butanol, hexanol, and octanol. The particular alcohol used depends on the alkyl portion of the alkoxy group. For example, methanol is used to stabilize copolymers containing methoxy groups. Generally, the alcohol is added at the end of the polymerization in an amount of 5 to 50%, preferably 10 to 30% of the total solvent composition.
[0073]
Any polyol can be used in the method of the present invention, and it is preferably dried until the water content is less than 1000 ppm before the reaction. Examples of such polyols include, but are not limited to, polyethylene glycol, polyester polyols, polyether polyols, castor oil polyols, and polyacrylate polyols, such as Desmophen A450, Desmophen A 365, and Desmophen A 160 (Mobay Corporation, Pittsburgh, Pennsylvania).
[0074]
In the process of the present invention, it is advantageous to use a diol as the polyol. Suitable diols include, but are not limited to, poly (ethylene adipate), poly (diethylene glycol adipate), polycaprolactone diol, polycaprolactone-polyadipate copolymer diol, poly (ethylene-terephthalate) diol, polycarbonate diol, polydiol Examples include tetramethylene ether glycol, polyethylene glycol, an ethylene oxide adduct of polyoxypropylene diol, and an ethylene oxide adduct of polyoxypropylene triol. The preferred polyol is the diol polyethylene glycol. The most preferred polyethylene glycol is available from Carbowax 1450 ™ Union Carbide.
[0075]
Instead of a polyol, an amine functional polyol can be used in the process of the present invention to produce an isocyanate functional polyurea that can be reacted with an amino functional alkoxysilane. Furthermore, it is also possible to use amino functional chain extenders that are common in the polyurethane synthesis art and water that also produces polyurea by reacting with isocyanates to form amines. Monomers containing such chain extenders also produce polyureas. The use of other polymers having functional groups reactive with isocyanate as a substitute for polyols, as well as the use of other common polyurethane / polyurea synthesis techniques known in the art are also contemplated by the present invention.
[0076]
Any polyisocyanate can be used in the process of the present invention. The polyisocyanate may be aromatic, aliphatic or alicyclic. Non-limiting examples of such polyisocyanates include 4,4′-diphenylmethane diisocyanate and its positional isomers, 2,4- and 2,6-toluene diisocyanate (TDI) and their positional isomers, 3, 4-dichlorophenyl diisocyanate, dicyclohexylmethane-4,4′-diisocyanate (HMDI), 4,4′-diphenylmethane diisocyanate (MDI), 1,6-hexamethylene diisocyanate (HDI) and its positional isomers, isophorone diisocyanate (IPDI) And diisocyanate adducts such as adducts of trimethylolpropane, and diphenylmethane diisocyanate or toluene diisocyanate. A preferred polyisocyanate is the diisocyanate dicyclohexylmethane-4,4′-diisocyanate (HMDI).
[0077]
Any organofunctional silane having at least two functional groups that may be reactive with isocyanate functional groups, which may be the same or different, and at least one functional group reactive with the silicone rubber substrate is used in the method of the present invention. can do. Non-limiting examples of organofunctional silanes include N-β- (aminoethyl) -γ-aminopropyl-trimethoxysilane and N- (2-aminoethyl) -3-aminopropylmethyl-dimethoxysilane. It is done. A preferred organofunctional silane is a diamino-alkoxysilane such as N- (2-aminoethyl) -3-aminopropylmethyldimethoxysilane.
[0078]
In general, it is beneficial to add a catalyst to the isocyanate reaction mixture. Although any catalyst known to be useful for the isocyanate reaction can be used, the preferred catalyst in the present invention is any tertiary amine catalyst or metal catalyst. Non-limiting examples of suitable catalysts include N, N-dimethylaminoethanol, N, N-dimethyl-cyclohexamine-bis (2-dimethylaminoethyl) ether, N-ethylmorpholine, N, N, N ′. , N ′, N ″ -pentamethyl-diethylene-triamine, and tertiary amines such as 1-2 (hydroxypropyl) imidazole, and tin, tin octoate, dibutyltin dilaurate, dioctyltin dilaurate, dibutyltin mercaptide, ferric acetylacetone And metal catalysts such as lead octoate and dibutyltin diricinoleate, with tin being the preferred catalyst and dioctyltin dilaurate being the most preferred catalyst.
[0079]
It is advantageous to add a solvent to the prepolymer or monomer mixture to reduce the viscosity. Viscosity is important during the synthesis of the copolymers of the invention. If the viscosity of the copolymer solution becomes too high during the polymerization, the solution may form a gel and a high quality coating agent cannot be made from this solution. If the viscosity of the copolymer solution is too high after the polymerization is completed, the resulting coating agent has a very high concentration, and a thin and uniform coating layer cannot be formed on the substrate. Such a coating layer may be deteriorated in durability due to cracks. On the contrary, when the viscosity of the copolymer solution is too low, the resulting coating agent has insufficient adhesion and becomes non-uniform.
[0080]
Viscosity depends on the molecular weight of the copolymer and the solids content of the solution and is controlled by adding a solvent to the solution. Preferred kinematic viscosities for copolymer solutions for dip coating are in the range of about 1.5 to 20 cS (centistokes), preferably in the range of 2.0 to 10 cS, and most preferably in the range of 2.5 to 5 cS. The solids content of the preferred copolymer solution is in the range of about 0.4 to 5%, most preferably in the range of 0.6 to 1.5%.
[0081]
Since water can react with the alkoxy groups of the silane, it is preferred but not essential to dry the solvent to prevent water from entering the prepolymer. The solvent preferably contains less than 200 ppm water. Solvents useful in the present invention include, but are not limited to, tetrahydrofuran, acetonitrile, ethyl acetate, methylene chloride, dibromomethane, chloroform, dichloroethane, and dichloroethylene, with tetrahydrofuran being preferred.
[0082]
Silane copolymer of the present invention
In a second aspect, the present invention includes a silane copolymer prepared by the method described above. These copolymers are preferably polyurethane-urea-silane copolymers. Particularly preferred copolymers are polyurethane-urea-silane copolymers containing from 7 to 12% by weight of silane, based on the total weight of the copolymer. The most preferred copolymer of the present invention is a copolymer composed of dicyclohexylmethane-4,4′-diisocyanate, N- (2-aminoethyl) -3-aminopropylmethyl-dimethoxysilane, and Carbowax 1450 ™. It is.
[0083]
The silane copolymer can contain another component. For example, viscosity and flow control agents, antioxidants, conventional pigments, defoamers or defoamers, and other hydrophilic polymers can be included.
[0084]
Antioxidants are not required but can be used to improve the oxidative stability of the coating agent. Non-limiting examples of useful antioxidants include vitamin E, tris (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl) isocyanurate, 2,2'-methylenebis (4-methyl-6- t-butylphenol), 1,3,5-trimethyl-2,4,6-tris (3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl) benzene, butylhydroxytoluene, octadecyl-3,5-di- t-butyl-4-hydroxyhydrocinnamate, 4,4'-methylenebis (2,6-di-t-butylphenol), p, p'-dioctyl-diphenylamine, and 1,1,3-tris- (2- And methyl-4-hydroxy-5-t-butylphenyl) butane.
[0085]
Conventional dyes and pigments can be added to impart color or radiopacity, or to improve the aesthetic appearance of coating agents made from copolymers.
[0086]
Use of copolymers as wet lubricity coatings
In a third aspect, the present invention includes a method of using the aforementioned silane copolymer to form a wet lubricious coating layer on a substrate. The copolymers of the present invention can be used to coat any substrate, but are particularly useful for coating substrates that are difficult to coat. Although the preferred substrate is a polysiloxane rubber, the copolymers of the present invention are also useful for coating other difficult-to-coat substrates such as polyethylene and polypropylene, as well as other polymer, glass, metal, and ceramic coatings. Guidewires; Foley catheters, angioplasty catheters, diagnostic catheters, and balloon catheters; transplant devices; contact lenses; IUDs; peristaltic pump chambers; endotracheal tubes; gastrointestinal feeding tubes; arteriovenous shunts; condoms; Many medical devices such as artificial kidney membranes are made from silicone rubber and these other substrates.
[0087]
The silane copolymers of the present invention can be applied to a substrate by conventional methods known in the art. Generally, the substrate is immersed in a solution of the copolymer of the present invention. Preferably, the substrate is immersed in the copolymer solution at a rate of about 15-80 inches / minute (ipm), preferably about 40 ipm. Preferably the substrate is held in the coating solution for 0-30 seconds, preferably about 5-15 seconds, and subsequently pulled up at a rate of about 10-80 ipm, preferably 15-30 ipm. After the substrate is coated with the copolymer of the present invention, it is air dried for at least 1 hour. Optionally, the substrate can be dried with hot air to remove residual solvent, or it can be dried in an oven at a temperature of about 50-100 ° C. for about 5-60 minutes.
[0088]
The silane copolymers of the present invention can be used to form various unique coating layers by changing the exact components incorporated into the copolymer. Some copolymers are very lubricious when wet and at the same time have adhesion to the substrate. These copolymers can be used as the sole coating agent on the substrate. Another copolymer of the present invention has low lubricity but excellent adhesion. These copolymers can be used as a primer coat on which a top coat can be applied.
[0089]
In the first disclosed embodiment, the silane copolymer of the present invention can be applied as a primer coat on which a second lubricious topcoat is applied. In this embodiment, the silane copolymer functions as a primer and promotes adhesion of the second topcoat to the substrate. The topcoat can be applied by any method, but it is conveniently applied by immersing the primer-applied substrate in the topcoat solution, similar to the method in which the primer is applied. Although the present invention is further described for the case of two coating layers, a primer coat and a top coat, it should be understood that many coating layers can be used in the present invention. These coating layers are formed by the same method as the primer coat and the top coat.
[0090]
As mentioned above, the preferred polyol used in the preparation of the silane copolymer is polyethylene glycol (PEG). PEG is a high molecular weight diol and is available in various molecular weights. Different molecular weights of PEG used will affect the molecular weight and wet lubricity of the resulting coating agent. If a silane copolymer is used as the primer coat, a lower molecular weight PEG is used. A lower molecular weight PEG is a PEG having a molecular weight of less than about 6,000 daltons, such as Carbowax 1450 ™. The use of Carbowax 1450 ™ results in a prepolymer having a molecular weight, as measured by gel permeation chromatography (GPC), generally from about 1,900 to 25,000. Copolymers prepared from such prepolymers improve the adhesion of the primer coat to the substrate.
[0091]
The lubricious topcoat may be any coating agent that improves the lubricity of the substrate. One preferred topcoat is a higher molecular weight polyethylene oxide (eg Hydrolide) 121 (CR Bard, Inc.) (Murray Hill, NJ) or polyvinylpyrrolidone and the reactivity of a polyfunctional isocyanate and a polyol. Combination with a mixture. Examples of such top coats include U.S. Pat. Nos. 5,077,352, 5,179,174, 5,160,790, and 5,209,585 (the contents of which are described). And coating agents disclosed in (incorporated herein).
[0092]
Alternatively, the lubricious topcoat applied over the primer coat is a silane copolymer of the present invention prepared from a higher molecular weight PEG. The higher molecular weight PEG is a PEG having a molecular weight between about 7,000 daltons and about 20,000 daltons, such as Carbowax 8000 ™. Copolymers prepared from higher molecular weight PEGs such as Carbowax 8000 ™ have increased wet lubricity over copolymers prepared from lower molecular weight PEGs such as those used in primer coats.
[0093]
In the second disclosed embodiment, the silane copolymer of the present invention can be applied to a substrate as a single coating agent when a sufficiently lubricious polyol such as Carbowax 8000 ™ is added. The copolymer of the present invention can be used alone as a single coating agent, or another hydrophilic polymer can be added to the copolymer of the present invention to impart the desired properties to the coating agent. Preferred copolymers of this embodiment contain at least one other hydrophilic polymer such as polyethylene glycol (PEG), polyethylene oxide (PEO), or polyvinyl pyrrolidone (PVP).
[0094]
Hydrophilic polymers that can be added to the copolymer solution of the present invention include, but are not limited to, polyethylene oxide (PEO), polyethylene glycol (PEG), polysaccharides, hyaluronic acid and its salts and derivatives, sodium alginate, Chondroitin sulfate, cellulose, chitin, chitosan, agarose, xanthan, dermatan sulfate, keratin sulfate, emylzan, gellan, curdlan, amylose, carrageenan, amylopectin, dextran, glycogen, starch, heparin sulfate, and limit dextrin and fragments thereof, synthesis And hydrophilic polymers, poly (vinyl alcohol), and poly (N-vinyl) pyrrolidone (PVP). A preferred hydrophilic polymer for use in the present invention is polyethylene glycol.
[0095]
Properties of the wet lubricity coating of the present invention
The lubricious coatings of the present invention made by this method have a number of advantageous properties. These properties include a reduced coefficient of friction when wet, provision of a very slippery surface, increased adhesion of the coating agent to silicone and other difficult to coat substrates, and on such substrates. Increased coating layer durability may be mentioned.
[0096]
Coefficient of friction (COF) is a measure of how much a coating layer slips when in contact with another surface, such as body tissue. When the COF is low, the coating layer is more slippery. A medical device having a surface that is slippery when wet reduces patient discomfort and reduces trauma to patient tissue. Therefore, it is desirable to form a coating layer with the lowest possible COF when wet. The coating layer of the present invention has a COF when wet of between 0.01 and 0.2, preferably between 0.01 and 0.12, more preferably between 0.01 and 0.06. In contrast, the wet COF of the uncoated surface of most medical devices is usually greater than 0.35. Accordingly, the coating agent of the present invention lowers the COF of the surface, and is therefore suitable for use on the surface of medical devices, particularly silicone surfaces and other difficult to coat surfaces.
[0097]
Both adhesion and durability of the coating agent are affected by the molecular weight of the copolymer. This molecular weight also depends on many factors: (1) the amount of water present in the polyol, (2) the molecular weight of the final prepolymer, (3) the isocyanate functionality of the prepolymer, and (4) the isocyanate groups of the prepolymer. How to bring the ratio of amine groups in the organofunctional silane closer to a 1: 1 stoichiometric ratio, (5) purity of the silane monomer, (6) moisture content of the solvent used, and (7) final dilution Depends on whether the viscosity of the copolymer reaches the target before
[0098]
An important factor contributing to both the copolymer molecular weight and the reproducibility of copolymer synthesis is water contamination. Water can affect the copolymer molecular weight and the reproducibility of copolymer synthesis in several ways. First, water reacts with isocyanate groups to produce primary amines, which can affect the stoichiometry of the polymerization. Second, water can react with the methoxy groups of DAS to form crosslinks within the copolymer, which dramatically increases the molecular weight of the copolymer. Therefore, it is desirable to limit the amount of moisture present during the production of the coating agent. Some methods for limiting water contamination include the use of molecular sieves, vacuum drying, anhydrous reactants, and dry inert atmospheres. When polyethylene glycol or other hygroscopic starting materials are used in the copolymer synthesis, it is preferable to dry thoroughly to the required amount of water before use. Hygroscopic materials such as polyethylene glycol can absorb a significant amount of water in a short time.
[0099]
The ratio of the isocyanate groups of the prepolymer to the amine groups of the organofunctional silane also affects the molecular weight of the copolymer. When the ratio is 1: 1, the molecular weight of the copolymer approaches infinity. The number of free isocyanate groups present in the prepolymer limits the number of sites that can react with the amine groups of the organofunctional silane. Similarly, the purity of the silane affects the number of amine groups that can be reacted.
[0100]
Incorporation of active substances into the copolymer
In another embodiment, the silane copolymers of the present invention can contain one or more active substances, which are retained in the composition or preferably released from the composition over time. The Non-limiting examples of such active agents include antibacterial agents such as antibacterial agents, antifungal agents, antiviral agents, and antibiotics; growth factors; cytokines; immunoglobulins; pharmaceuticals and functional foods, limited Examples include antithrombotic agents, antitumor agents, antiangiogenic agents, spermicides, anesthetics, analgesics, vasodilators, wound treatment agents, plant extracts, and other therapeutic and diagnostic agents. It is done. Other active substances useful in the present invention include herbicides, insecticides, algicides, antifouling agents, antifogging agents, and UV screening agents, as well as other screening agents. Of these substances, substances that can be used for medical purposes are preferred.
[0101]
Conveniently, the active agent is present in the composition in an amount from about 0.1% to about 50% of the dry weight of the composition. The preferred amount of active substance is 1% to 30% of the composition, based on the dry weight of the composition.
[0102]
The following substances have antibacterial, antibacterial, antiviral, or antifungal properties and are examples of types of substances that can be used in the present invention. Those skilled in the art will appreciate that these materials are non-limiting examples and that other active materials can be incorporated into the copolymers of the present invention in a manner similar to the incorporation of the specifically described materials. Will.
[0103]
In one embodiment, the active substance is one or more trace action metals or salts of trace action metals. Trace action metals include, but are not limited to, silver, gold, zinc, copper, cesium, platinum, cerium, gallium, and osmium. Suitable salts of such metals include, but are not limited to, acetate, ascorbate, benzoate, bitartrate, bromide, carbonate, chloride, citrate, folate, gluconic acid Salt, iodate, iodide, lactate, laurate, oxalate, oxide, palmitate, perborate, phenosulfonate, phosphate, propionate, salicylate, stearic acid Salts, succinates, sulfadiazines, sulfates, sulfides, sulfonates, tartrate, thiocyanate, thioglycolate, and thiosulfate.
[0104]
These trace action metals and metal salts can be used alone or in combination with other components. Such components include salts that increase the activity of trace metals, substances that improve the electrical activity of trace metals, substances that promote or inhibit the release of trace metals from the composition, or other active substances. Can be mentioned.
[0105]
In another embodiment, the active material comprises a zeolite in which some or all of the exchangeable ions have been replaced with a trace action metal. The zeolite may be any aluminosilicate, zeolite, or mordenite having ions exchangeable with trace action metals. Non-limiting examples of such zeolites include, but are not limited to, zeolite A, zeolite Y, zeolite X, ZSM-4, ZSM-5, ZSM-11, zeolite-β, and mordenite. It is done. These zeolites can be exchanged for any of the previously described trace action metals by conventional methods known in the art.
[0106]
In addition, zeolites are ions that enhance the activity of antimicrobial zeolites, or ions that impart other beneficial properties such as preventing discoloration of zeolite-containing compositions, or ions that affect the release or release rate of trace metals. Can be exchanged.
[0107]
In another embodiment, the active agent comprises a colloid of a trace action metal salt. Examples of colloids that can be used in the present invention include, for example, US patent application Ser. No. 09 / 461,846 (filed Dec. 15, 1999) assigned to the same assignee as the present application, the entire disclosure of which is incorporated herein by reference. )).
[0108]
This colloid contains one or more trace-acting metals. In a preferred embodiment, the trace action salt is composed of one or more trace action metal salts. These salts may be different salts of the same trace action metal or different trace action metals. Trace action metals useful in the present invention include, but are not limited to, silver, platinum, gold, zinc, copper, cerium, gallium, osmium and the like. A preferred trace acting metal is silver.
[0109]
Other metal salts can be used to form the colloid. These salts include, but are not limited to, cations such as calcium, sodium, lithium, aluminum, magnesium, potassium, manganese, and can also contain cations of trace metals such as copper and zinc. . These salts include but are not limited to acetate ion, ascorbate ion, benzoate ion, bitartrate ion, bromide ion, carbonate ion, chloride ion, citrate ion, folate ion, gluconate ion, iodate Ion, iodide ion, lactate ion, laurate ion, oxalate ion, oxide ion, palmitate ion, perborate ion, phenosulfonate ion, phosphate ion, propionate ion, salicylate ion, stearate ion, Contains anions such as succinate, sulfadiazine, sulfate, sulfide, sulfonate, tartrate, thiocyanate, thioglycolate, and thiosulfate.
[0110]
The composition of the present invention may further contain other components. For example, the composition of the present invention may include a metal salt that improves the antibacterial action of a trace action metal such as a platinum group metal, or a salt of another metal that improves electrical activity. Furthermore, the compositions of the present invention can include substances that affect the release of trace acting metals.
[0111]
In yet another embodiment, the active substance comprises a biguanide, preferably chlorhexidine or a chlorhexidine salt. Preferred salts include chlorhexidine acetate, formate, gluconate, hydrochloride, isoethionate, lactate, and succinate. These biguanide compounds are known in the art and can be prepared by conventional methods. Many other biguanides are also known and are contemplated for use in the present invention. Biguanides may be in the form of a polymer. The use of these biguanide polymers is also contemplated by the present invention.
[0112]
In yet another embodiment, the active substance includes conventional antibacterial agents, growth factors, cytokines, immunoglobulins, or pharmaceuticals and functional foods. Representative antibiotics useful in the present invention include, but are not limited to, amoxicillin, amphotericin, ampicillin, bacitracin, beclomethasone, benzocaine, betamethasone, biaxin, cephalosporin, chloramphenicol, ciprofloxacin , Clotrimazole, cyclosporine, docycline, enoxacin, erythromycin, gentamicin, miconazole, neomycin, norfloxacin, nystatin, ofloxacin, pefloxacin, penicillin, pentoxyphylline, phenoxymethylpenicillin, polymyxin, rifampicin, tetracycline, tobramycin, triclosan, tobramycin Vancomycin, dyslomax, derivatives, metabolites, and mixtures thereof, or similar antibacterials Compounds having a sex and the like.
[0113]
Growth factors useful in the present invention include, but are not limited to, transforming growth factor-α (“TGF-α”), transforming growth factor-β (“TGF-β”), vascular epidermal growth factor ( "VEGF"), basic fibroblast growth factor, insulin-like growth factor (IGF), vascular endothelial growth factor (VEGF), and mixtures thereof. Cytokines useful in the present invention include, but are not limited to, IL-1, BL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL- 9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, TNF-α, and TNF-β. Immunoglobulins useful in the present invention include, but are not limited to, IgG, IgA, IgM, IgD, IgE, and mixtures thereof.
[0114]
Agents useful in the present invention include, but are not limited to, antibacterial agents, antithrombotic agents, anti-inflammatory agents, antitumor agents, antiangiogenic agents, spermicides, anesthetics, analgesics, vasodilators. , Wound healing agents, other therapeutic and diagnostic agents, and combinations thereof. Some specific examples of agents useful as active agents include, but are not limited to, quinolones such as oxophosphate, norfloxacin, and nalidixic acid, sulfonamides, nonoxynol 9, fusidic acid, cephalosporin Acebutolol, acetylcysteine, acetylsalicylic acid, acyclovir, AZT, alprazolam, alphacalcidol, allantoin, allopurinol, ambroxol, amikacin, amiloride, aminoacetic acid, aminodarone, amitriptyline, amlodipine, ascorbic acid, aspartame, astemizole, atenolol, Benserazide, benzalkonium chloride, benzoic acid, bezafibrate, biotin, biperidene, bisoprolol, bromazepam, bromhexine, bromocriptine Budesonide, bufexamac, buflomezil, buspirone, caffeine, camphor, captopril, carbamazepine, carbidopa, carboplatin, cefaclor, cephalexin, cephatoxil, cephazoline, cefixime, cefotaxime, ceftazidime, ceftriaxone, cefuroxime, cefuroxime Phenicol, chlorpheniramine, chlorthalidone, choline, cilastatin, cimetidine, cisapride, cisplatin, clarithromycin, clavulanic acid, clomipramine, clozapine, clonazepam, clonidine, codeine, cholestyramine, cromoglycic acid, cyanocobalamin, cyproterone, desogestrel, dexongestrel , Dexpanthenol, dextromethorphan, dextropropoxy Fen, diazepam, diclofenac, digoxin, dihydrocodeine, dihydroergotamine, dihydroergotoxin, diltiazem, diphenhydramine, dipyridamole, dipyrone, disopyramide, domperidone, dopamine, doxycycline, enalapril, ephedrine, ergotropine ergotiramine Estradiol, etoposide, eucalyptus globulus, famotidine, felodipine, fenofibrate, fenoterol, fentanyl, flavin mononucleotide, fluconazole, flunarizine, fluorouracil, fluoxetine, flurbiprofen, furosemide, galopamil, gemfibrozil, ginkgo, glibenclamide, glipi Zido, hairless licorice, grapefruit seed extract, grape seed extract, griseofulvin, guaifenesin, haloperidol, heparin, hyaluronic acid, hydrochlorothiazide, hydrocodone, hydrocortisone, hydromorphone, ipratropium hydrochloride, ibuprofen, imipenem, indomethacin, iohexidol, iopamidol Tret, isosorbide mononitrate, isotretinoin, ketotifen, ketoconazole, ketoprofen, ketorolac, labetalol, lactose, lecithin, levocamitin, levodopa, levoglucose, levonorgestrel, levothyroxine, lidocaine, lipase, imipramine, riciprolopylopaline Medroxyprogester , Menthol, methotrexate, methyldopa, methylprednisolone, metoclopramide, metoprolol, miconazole, midazolam, minocycline, minoxidil, misoprostol, morphine, N-methylephedrine, naphthidrofuryl, naproxen, nicardipine, nicotinamide, nicotinamide, nicotinamide, nicotinamide , Nimodipine, nitrazepam, nitrendipine, nizatidine, norethisterone, norfloxacin, norgestrel, nortriptyline, omeprazole, ondansetron, pancreatin, panthenol, pantothenic acid, paracetamol, phenobarbital, and derivatives, metabolites, and similar of these compounds Other compounds having activity may be mentioned.
[0115]
In another embodiment, the active substance comprises one or more herbicides, insecticides, algicides, antifouling agents, antifogging agents, UV screening agents or other screening agents.
[0116]
The compositions of the present invention can include any combination of these or other active agents. The composition of the present invention comprises a colorant, a discoloration inhibitor, a substance that affects the release or release rate of an active substance, a surfactant, an adhesive, a substance that improves the activity of the active substance, a solubilizer, and a composition. Additional ingredients such as substances that improve lubricity, as well as other substances that impart beneficial properties to the composition may also be included.
[0117]
Preparation of copolymers containing active substances
The active substance can be incorporated into the composition of the present invention by any method. For example, in one embodiment, the active agent can be mixed with the components of the copolymer composition in a solvent suitable for both the copolymer and the active agent. Such solvents include, but are not limited to, those described above for the method of preparing the copolymer containing no active substance.
[0118]
In another embodiment, the active material can be mixed with the monomer prior to polymerization into a copolymer, unless the active material inactivates the polymerization conditions. After this, the monomer components are polymerized by the methods described above or by methods known in the art.
[0119]
In yet another embodiment, after synthesizing the copolymer as described above, the active agent is added to the copolymer solution. In one embodiment where the active agent is a colloid of a trace action metal salt, the composition of the present invention is co-pending application Ser. No. 09 / 461,846, assigned to the same assignee as the present application. It can also be prepared by the method disclosed in the application filed on Dec. 15, 1999.
[0120]
Use of active substance-containing copolymers
As described above, in one embodiment, the copolymer composition of the present invention can be coated on the surface of an article. A preferred article is a medical device. The same is true if the composition contains one or more active substances.
[0121]
In another embodiment, US Pat. Nos. 5,395,651, 5,747,178, and 5,320,908 to Sodervall et al. (The disclosures of which are incorporated herein by reference). ), The device can first be coated with a layer of silver. The silver coated catheter can then be coated with the copolymer composition of the present invention in the same manner as described above.
[0122]
In yet another embodiment, the composition of the present invention containing the active agent can be used in combination with one or more other coating compositions to coat the device surface. The following illustrates some of the possible coating agent combinations contemplated by the present invention. In this description, specific examples of the present invention are shown with respect to two layers of the primer coat and the base coat. However, the present invention also includes the use of three or more layers in which any layer may contain the active substance of the present invention.
[0123]
The following coating agent combinations are not intended to be exclusive. In fact, one of ordinary skill in the art of the following information will readily appreciate other combinations and will be able to practice the invention using such other combinations.
[0124]
In its simplest form, this embodiment involves the use of two compositions to form two different coating layers on the device. It should be understood that the present invention may be practiced with multiple layers in a manner similar to that described below.
[0125]
As long as one coating agent contains the silane copolymer of this invention, these coating agents may contain the same kind of polymer composition, and may contain a different polymer composition. When two or more coating layers are used in the present invention, the layer closest to the substrate surface is conveniently called a primer coat or base coat, and the outermost coating layer is conveniently called a top coat.
[0126]
The composition of the present invention can be used as a base coat, a top coat, or both. The composition of the present invention can also be used as an intermediate coating layer when used in combination with other coatings of the present invention or coating layers known in the art. Conveniently, the exact formulation of the composition of the invention will vary depending on whether the composition is used as a basecoat or topcoat. These fluctuations are as described above. In addition, conventional compositions can be used as either the base coat or the top coat and combined with the compositions of the present invention.
[0127]
Preferably, the base coat comprises a polymer composition that improves the adhesion of other coating layers to the substrate. For example, the silane copolymers of the present invention comprising low molecular weight polyethylene glycol are particularly suitable for use as a base coat. Such copolymers comprise PEG having a molecular weight of less than about 6,000 daltons, preferably Carbowax 1450 ™.
[0128]
The top coat is preferably a coating layer that is lubricious when wet and elastic when dry. For example, the silane copolymers of the present invention comprising high molecular weight polyethylene glycol are particularly suitable for use as a topcoat. Such copolymers comprise PEG having a molecular weight of about 7,000 daltons to about 20,000 daltons, preferably Carbowax 8000 ™. Hydroslide 121 polyurethane is also particularly preferred when used as a top coat.
[0129]
Any coating layer may contain one or more active substances. When a plurality of coating layers contain an active substance, the active substances in the coating layer may be the same or different. In addition, the one or more coating layers may contain other materials that confer advantageous properties to the device. For example, whether or not it contains an active substance, any coating layer can also contain substances that affect the release or rate of release of the active substance. Improvement of adhesion to substrate or base coat, improvement of lubricity when wet on the surface, prevention of discoloration of the composition containing the active substance that changes color, provision of further therapeutic effectiveness, improvement of the activity of the active substance, trace action metal The coating layer can also contain a substance for imparting electric activity to the active substance containing the.
[0130]
Furthermore, the individual polymer composition of the coating agent can be designed to impart some of the aforementioned properties such as improved adhesion, improved lubricity, or promotion or suppression of active agent release.
[0131]
As in the case of using a copolymer coating layer that does not contain an active substance, the preferred substrate is a medical device. Examples of such medical devices include catheters, guide wires, transplantation devices, contact lenses, IUDs, peristaltic pump chambers, endotracheal tubes, gastrointestinal feeding tubes, arteriovenous shunts, condoms, and artificial lungs and kidneys. It is done. The use of specific active substances in the various coating layers provides specific beneficial effects. For example, by using antibiotics or antibacterial agents, adhesion of bacteria to the surface of the device can be prevented, and infection to surrounding tissues can be prevented.
[0132]
The compositions of the invention can also be used as delivery agents for delivering beneficial agents to a patient such as antibacterial agents, growth factors, cytokines, immunoglobulins, or other agents such as anticancer and antithrombotic agents. For such applications, the compositions of the present invention can be used as coatings on substrates such as medical devices, bandages, or devices known in the art of local delivery of drugs.
[0133]
For example, the compositions of the present invention can be incorporated into other inert or topical delivery ingredients to obtain topical compositions. Such a composition may be in the form of a transdermal delivery composition such as a lotion, ointment, salve, cream, or patch. These compositions can be applied to the skin or mucosa by methods known in the art for topical delivery of active substances.
[0134]
The compositions of the present invention can also be used to coat glass beads, chromatographic packing materials, and other materials as diagnostic agents. As an active substance mixed in such a composition, an active substance capable of detecting a desired chemical substance or substance is intended. Detection of appropriate substances can be performed by conventional methods such as ELISA, radioimmunoassay, NMR, fluorescence spectroscopy.
[0135]
In addition to medical devices, the compositions of the present invention can also be used to coat consumer goods and other surfaces to attach active substances to the surfaces. Although dip coating of medical devices such as catheters and stents is preferred, the composition of the present invention can also be applied by spraying or brushing if dip coating is not possible.
[0136]
Other uses where the copolymer composition of the present invention is useful include coating the composition onto pools, hot springs, ships, etc. to impart algicidal activity, antifouling activity, or both. For example, the coating of the present invention can be applied to the hull to prevent molluscs from sticking, or it can be applied to a pool liner to prevent bioslime.
[0137]
Uses other than those disclosed herein of a composition of the invention containing an active substance can be determined by one of ordinary skill in the art upon reviewing the present disclosure.
[0138]
The invention is further illustrated by the following examples, which are not intended to limit the scope of the invention in any way.
[0139]
Experimental data
Example 1
Preparation of polyethylene glycol
200 g of polyethylene glycol (PEG) 1450 (Union Carbide) was added to the glass bottle, followed by 50 g of molecular sieve. The bottle was then placed in a fully vacuumed 68 ° C. vacuum oven for 72 hours. The PEG moisture content was then analyzed by Karl Fischer titration to be 454 ppm.
[0140]
(Example 2)
Preparation of urethane prepolymer
A 300 ml three-necked round bottom flask was equipped with an overhead stirrer, nitrogen inlet, and nitrogen bubbler. The flask was placed in a 70 ° C. oil bath. The nitrogen bubbler was removed and 11.60 g of dry melted PEG 1450 was injected into the flask using a syringe. To this molten PEG, 4.03 g of DesmodurW (Bayer, Inc. Germany) was added by syringe. The flask was then flushed with nitrogen and a nitrogen blanket was maintained over the reaction mixture throughout the procedure.
[0141]
The reaction mixture was mixed until uniform. Next, 0.015 g of dioctyltin dilaurate was added to the reaction mixture with a syringe. After stirring the mixture at 68 ° C. for 1.2 hours, a urethane prepolymer was formed.
[0142]
(Example 3)
Synthesis of polyurethane-urea-silane copolymer primer
A 500 ml three-necked round bottom flask was fitted with an overhead stirrer, a dropping funnel with a nitrogen inlet, and a septum seal with a nitrogen bubbler (outlet). Nitrogen was poured into the system. 111.5 g of dry (moisture less than 100 ppm) tetrahydrofuran (THF) was added to the urethane prepolymer prepared in Example 2 and the mixture was stirred until homogeneous.
[0143]
Next, 1.53 g of N- (2-aminoethyl) -3-aminopropyl-methyldimethoxysilane (DAS) (Gelest, Inc.) was dissolved in 38.63 g of THF and added dropwise over about 5 minutes. To the prepolymer solution continuously to initiate polymerization. The solids concentration of the solution was about 10% at this point.
[0144]
The viscosity of the mixture was monitored and the viscosity increased to 70.9 centipoise (cP) before 48.3 g of anhydrous THF was added. The viscosity decreased and then began to increase again. When the viscosity reached 70.0 cP again, 49.33 g of anhydrous THF was added. This process was repeated and when 67.6 cP was reached, 48.62 g of anhydrous THF was further added. When 30.16 g of THF was added when the viscosity reached the fourth 66.0 cP, the solids content of the solution was 5%. When the final viscosity reached 67.1 cP, the solution was transferred to a 2 L vessel containing 690 g of THF and stirred until uniform. Next, 354.3 g of methanol was added to stabilize the silane copolymer, resulting in a final solution concentration of 1.2% solids. The amount of methanol in the solvent mixture was sufficient to give a final methanol concentration of 25% of the total solvent. When a solution of 75% THF and 25% methanol was added to the copolymer solution and diluted to 0.81% solids, the final viscosity was 4.02 cS.
[0145]
Example 4
Preparation of hydroslide 121 polyurethane hydrogel
3.42 g of Polyox N750 (Union Carbide) was dissolved in 580.6 g of dichloromethane. 1.09 g of Polycin 12 (Caschem, Inc.) was added to the polyox solution and stirred until uniform. Next 0.96 g of Desmodur CB60N (Bayer Inc., Germany) was added to the solution and stirred until homogeneous.
[0146]
(Example 5)
Thirty catheters were immersed in the primer copolymer solution of Example 3 at a rate of about 41.2 ipm. The catheter was maintained in the coating solution for 10 seconds and then withdrawn at a rate of about 14.9 ipm. These catheters were dried by flowing a gentle air flow through the drainage lumen of the catheter for about 5 minutes, and then air-dried for 1 hour.
[0147]
(Example 6)
The 30 catheters of Example 5 were then dipped into the hydroslide 121 coating solution prepared in Example 4 at a rate of 41.1 ipm and pulled up at a rate of 15.2 ipm. Subsequently, a gentle air flow was allowed to flow in the drainage lumen of the catheter for about 5 minutes to dry the catheters, followed by air drying for another 30 minutes and then placing in an oven at 80 ° C. for 15 minutes. These catheters were cooled and filled with ethylene oxide (ETO) and sterilized. After sterilization, 10 sets of coefficient of friction for catheters coated with silicone copolymers were evaluated in 21 days with the catheters stored in 37 ° C. water. As compared with the friction coefficient of the uncoated silicone catheter, it was confirmed from the results that a highly lubricious, water-resistant and hydrophilic coating layer was formed on the silicone catheter.
[0148]
[Table 1]
(Example 7)
Preparation of silicone foley catheter with antibacterial primer and wet lubricity topcoat.
[0150]
A polyurethane-urea-silane copolymer primer solution was prepared as described in Example 3. A 5% solution of chlorhexidine diacetate dissolved in a 75:25 mixture of methanol and tetrahydrofuran is prepared and 3.24 g of this solution is mixed with 400 g of primer solution to contain 5% chlorhexidine on a dry weight basis. Was prepared. Next, as described in Example 5, 30 silicone Foley catheters were immersed in the 5% chlorhexidine / primer solution, and then Hydroslide 121 was applied as a topcoat by the method described in Example 6.
[0151]
(Example 8)
Preparation of silicone foley catheter with antibacterial wet lubricity topcoat.
[0152]
A polyurethane-urea-silane copolymer primer solution was prepared as described in Example 3. A Hydroslide 121 wet lubricity topcoat was prepared as described in Example 4. A methanol solution of 5% chlorhexidine diacetate was prepared, and 3.93 g of this solution was mixed with 400 g of Hydroslide 121 solution to prepare a topcoat solution containing 5% chlorhexidine on a dry weight basis. Thirty silicone Foley catheters were immersed in this primer solution and dried as described in Example 5. These catheters were then formed with a topcoat with hydroslide 121 containing 5% chlorhexidine as described in Example 6.
[0153]
Example 9
Fabrication of a silicone foley catheter having a silver antibacterial primer and a wet topcoat.
[0154]
A polyurethane-urea-silane copolymer primer solution was prepared as described in Example 3. A 10% solution of silver nitrate dissolved in 50:50 methanol: water is prepared, and 3.60 g of this solution is mixed with 400 g of the above primer solution to prepare a primer solution containing 10% of silver nitrate on a dry weight basis. did. When a 2% aqueous sodium chloride solution was prepared and 3.10 g of this NaCl solution was slowly added to the silver nitrate / primer solution, a silver chloride fine colloid formed from half of the silver nitrate. Next, 30 silicone Foley catheters were immersed in the silver-containing primer solution as described in Example 5, followed by formation of a topcoat of hydroslide 121 as described in Example 6.
[0155]
(Example 10)
Preparation of a silicone foley catheter having a silver antibacterial primer and an antibacterial wet lubricity topcoat.
[0156]
A silver colloid-containing primer solution was prepared as described in Example 9. A chlorhexidine-containing topcoat solution was prepared as described in Example 8. Thirty silicone Foley catheters were immersed in the silver / primer solution and dried as described in Example 5. Next, a hydrocoat 121 topcoat containing 5% chlorhexidine was formed as described in Example 6.
[0157]
Finally, the preferred embodiment has been disclosed by way of example, and it should be understood by those skilled in the art that other modifications can be made without departing from the scope and spirit of the appended claims.
Claims (8)
前記シランコポリマーが、１つ以上のポリイソシアネートと、１つ以上の有機官能性シランと、１つ以上のポリオールとの反応によって得られるシランコポリマーであり、
前記活性物質が、抗菌剤、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗生物質、化学療法薬、抗炎症薬、増殖因子、サイトカイン、免疫グロブリン、医薬品、機能性食品、抗血栓剤、抗腫瘍剤、抗血管形成剤、殺精子剤、麻酔薬、鎮痛薬、血管拡張剤、創傷治療剤、診断薬、およびそれらの混合物からなる群より選択されることを特徴とするコーティング剤。A medical device coating agent comprising a silane copolymer and an active substance,
The silane copolymer is a silane copolymer obtained by reaction of one or more polyisocyanates, one or more organofunctional silanes and one or more polyols;
The active substance is antibacterial agent, antibacterial agent, antifungal agent, antiviral agent, antibiotic, chemotherapeutic agent, anti-inflammatory agent, growth factor, cytokine, immunoglobulin, pharmaceutical, functional food, antithrombotic agent, anti A coating agent characterized by being selected from the group consisting of tumor agents, anti-angiogenic agents, spermicides, anesthetics, analgesics, vasodilators, wound treatment agents, diagnostic agents, and mixtures thereof.
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Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59228856A (en) * | 1983-06-10 | 1984-12-22 | ユニチカ株式会社 | Anti-bacterial agent slow releasing urination catheter |
| JPS60255817A (en) * | 1984-05-21 | 1985-12-17 | ピーピージー・インダストリーズ・インコーポレーテツド | Aqueous dispersion, innerly silylated and dispersed polyurethane resin and surface containing same |
| JPS61283612A (en) * | 1985-06-10 | 1986-12-13 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | Scratch-resistant coating composition |
| JPS62184117A (en) * | 1986-02-04 | 1987-08-12 | Toyobo Co Ltd | Production of polyester urethane elastic fiber |
| JPS63105109A (en) * | 1986-10-22 | 1988-05-10 | Toyobo Co Ltd | Polyester-based urethane elastic yarn |
| JPH0912864A (en) * | 1995-04-25 | 1997-01-14 | Takeda Chem Ind Ltd | Water-base polyurethane composition |
| JP2000144050A (en) * | 1998-09-29 | 2000-05-26 | Medtronic Ave Inc | Lubricious drug-accommodating coating |
| JP2001510196A (en) * | 1997-07-14 | 2001-07-31 | ガーディアック シーアールシー ノミニーズ プロプライアタリー リミティド | Silicon-containing chain extender |
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Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59228856A (en) * | 1983-06-10 | 1984-12-22 | ユニチカ株式会社 | Anti-bacterial agent slow releasing urination catheter |
| JPS60255817A (en) * | 1984-05-21 | 1985-12-17 | ピーピージー・インダストリーズ・インコーポレーテツド | Aqueous dispersion, innerly silylated and dispersed polyurethane resin and surface containing same |
| JPS61283612A (en) * | 1985-06-10 | 1986-12-13 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | Scratch-resistant coating composition |
| JPS62184117A (en) * | 1986-02-04 | 1987-08-12 | Toyobo Co Ltd | Production of polyester urethane elastic fiber |
| JPS63105109A (en) * | 1986-10-22 | 1988-05-10 | Toyobo Co Ltd | Polyester-based urethane elastic yarn |
| JPH0912864A (en) * | 1995-04-25 | 1997-01-14 | Takeda Chem Ind Ltd | Water-base polyurethane composition |
| JP2001510196A (en) * | 1997-07-14 | 2001-07-31 | ガーディアック シーアールシー ノミニーズ プロプライアタリー リミティド | Silicon-containing chain extender |
| JP2000144050A (en) * | 1998-09-29 | 2000-05-26 | Medtronic Ave Inc | Lubricious drug-accommodating coating |
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