JP4641667B2 - Process for producing 1-methyl-5-hydroxypyrazole - Google Patents

Description

で表される構造を有する既知化合物であり、農薬特に除草剤の中間体として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールの工業的な製法としては、低級アルコキシメチレンマロン酸ジ低級アルキルエステルを出発原料とし、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級アルキルエステルを中間体として経由する方法が知られている。
ここで、低級アルコキシメチレンマロン酸ジ低級アルキルエステルは下記式（２）
【化２】

式中、Ｒ１及びＲ２の各々は、炭素数１乃至４の１級または２級アルキル基である、
で表される構造を有する化合物であり、一方中間体である１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級アルキルエステルは下記式（３）
【化３】

式中、Ｒ２は炭素数１乃至４の１級または２級アルキル基である、
で表される構造を有する化合物である。
【０００３】
例えば、特開昭５８−１７４３６９号公報には、低級アルコキシメチレンマロン酸ジ低級アルキルエステルとメチルヒドラジン（ＣＨ_３−ＮＨＮＨ_２）との閉環反応により１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級アルキルエステルを合成すること、特開昭５８−１４００７３号公報及び特開昭５８−１４００７４号公報には、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級アルキルエステルと鉱酸との反応により、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールを合成することが記載されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、従来の方法は、次のような欠点を有し、工業的に満足しうるものではない。すなわち、メチルヒドラジンとして高純度メチルヒドラジン（１００％）を使用しているが、高純度ヒドラジンは高価であり、また引火、爆発等の危険性があり、コスト及び安全性の点から工業的に有利な方法とは言い難い。
【０００５】
更に、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級アルキルエステルを合成する工程において、異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級アルキルエステルが大量に副生し、高品位な１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級アルキルエステルを収率良く得ることが出来ない。
【０００６】
特開昭５８−１４００７３号公報の参考例１及び特開昭５８−１７４３６９号公報の実施例１によれば、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（Ｒ２がエチル）が合成・再結晶後収率８７％で得られるとの記載があるが、本発明者らの追試によれば、目的物１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルと異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの混合物がそれぞれ収率８０％及び１８％で得られる程度である。
【０００７】
一方、融点は、高純度１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（液体クロマトグラフィー分析純度９９％以上）が１３５〜１３６℃及び高純度異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（液体クロマトグラフィー分析純度９９％以上）が１６０〜１６１℃であり、特開昭５８−１４００７３号公報の参考例１及び特開昭５８−１７４３６９号公報の実施例１で得られた結晶の融点が１５０〜１５６℃であるとの記載から、前記参考例および実施例の結晶は異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルが主生成物である事が明らかである。
【０００８】
従って、従来の方法では、再結晶等の精製を行なっても、異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾールの除去は難しく、次工程のエステルの加水分解、脱炭酸の反応においても、目的とする１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールに異性体である１−メチル−３−ヒドロキシピラゾールが大量に含まれる点で、工業的な製造法として不利である。
【０００９】
また別法として、下記式（４）
【化４】

式中、Ｒ１及びＲ２の各々は、炭素数１乃至４の１級または２級アルキル基である、
で示される３−アルコキシアクリル酸アルキルエステルとメチルヒドラジンとを反応させて１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールを合成する方法も公知である（特開昭６１−１８９２７号公報）。
【００１０】
しかしながら、３−アルコキシアクリル酸アルキルエステルは高価であり、汎用の化成品として入手が困難である為、工業的な製造法として不利である。
【００１１】
本発明の目的は、従来技術における課題を解決し、従来技術では得られない、副生物の低減された高品位の１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールの安価な製造方法を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルコキシメチレンマロン酸ジ低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルキルエステルから１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルキルエステルを経由して１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールを製造する方法において、低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルコキシメチレンマロン酸ジ低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルキルエステルとアンモニアとを反応させて低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルコキシメチレンマロン酸モノ低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルキルエステルモノアミドを合成し、低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルコキシメチレンマロン酸モノ低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルキルエステルモノアミドとメチルヒドラジンとを反応させて１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルキルエステルを合成することを特徴とする１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールの製造法が提供される。
本発明の製造方法において、低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルコキシメチレンマロン酸ジ低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルキルエステルは、決してこれに限定されないが、メトキシメチレンマロン酸ジメチルエステルまたはエトキシメチレンマロン酸ジメチルエステルであることが好ましい。
また、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級（炭素数１乃至４の１級または２級）アルキルエステルをアルカリ金属水酸化物と反応させることにより１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールとすることが好ましく、アルカリ金属水酸化物としては水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが好適に使用される。
以下、本発明において、低級とは炭素数１乃至４の１級または２級の基を示すものとする。
【００１３】
【発明の実施形態】
［作用］
本発明の製造法でも、低級アルコキシメチレンマロン酸ジ低級アルキルエステルを原料とし、中間体として１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級アルキルエステルを経由して１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールを製造する。しかしながら、本発明の製造法では、低級アルコキシメチレンマロン酸ジ低級アルキルエステルとアンモニアとを反応させて先ず低級アルコキシメチレンマロン酸モノ低級アルキルエステルモノアミドを合成し、次いでこの低級アルコキシメチレンマロン酸モノ低級アルキルエステルモノアミドとメチルヒドラジンとを反応させて１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級アルキルエステルを合成することが顕著な特徴であり、これにより、異性体である１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級アルキルエステルの副生を抑制し、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級アルキルエステルの収率を顕著に向上させることができる。
【００１４】
即ち、本発明では、アンモニアとの反応により合成する低級アルコキシメチレンマロン酸モノ低級アルキルエステルモノアミドは、下記式（５）
【化５】

式中、Ｒ１及びＲ２の各々は、炭素数１乃至４の１級または２級アルキル基である、
で表される化学構造を有するものであるが、本発明では式（５）のモノエステルモノアミドを一旦合成し、このモノエステルモノアミドをメチルヒドラジンと反応させることにより、下記式（６）
【化６】

式中、Ｒ２は炭素数１乃至４の１級または２級アルキル基である、
で示される異性体の生成を抑制し、目的とする１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級アルキルエステルを高収率で得ることが可能となるのである。
【００１５】
後述する例を参照されたい。
エトキシメチレンマロン酸ジエチルエステルにメチルヒドラジンを直接反応させる場合には、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの収率が８０％、異性体である１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの収率が１８％である（比較例参照）のに対して、本発明にしたがい、エトキシメチレンマロン酸ジエチルエステルにアンモニアを反応させ、生成するモノエステルモノアミド体にメチルヒドラジンを反応させる場合には、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの収率が９５．３％に向上すると共に、異性体である１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの収率が１．８％に抑制される（実施例１参照）のであって、本発明の予想外の効果が明らかである。
【００１６】
また、上記比較例の異性体の混入量の多い１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルから誘導される１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールには、１−メチル−３−ハイドロキシピラゾールの混入が避けられず、その融点も１１０．６℃であるのに対して、上記実施例１の異性体の混入量の少ない１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルから誘導される１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールには、１−メチル−３−ハイドロキシピラゾールの混入が認められず、その融点も１１４℃に向上するのであって、本発明によれば、高純度の１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールを高収率で製造できることが明らかである。
【００１７】
更に、従来の方法では、著しく高純度のメチルヒドラジン、例えば９８％含有のものを用いる必要があるのに対して、本発明によればより安価な３５％含有品を用いても１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールが高収率及び高純度で製造でき、工業的及び経済的効果はきわめて大きなものがある。
【００１８】
本発明を工程毎に以下に詳細に説明する。
【００１９】
[第一工程]
低級アルコキシメチレンマロン酸ジ低級アルキルエステルとアンモニアとの反応では、低級アルコキシメチレンマロン酸ジ低級アルキルエステルにアンモニアを添加して反応させる。
反応は無溶媒で可能であるが、溶媒を使用しても良い。溶媒としては、例えば水やメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられる。 アンモニアは液体アンモニアでも良いが、安価な一般市販品２５％アンモニア水溶液で充分である。
【００２０】
アンモニアの低級アルコキシメチレンマロン酸ジ低級アルキルエステルに対する仕込モル比は１〜１０が好適であるが、１〜５が更に好適である。
反応温度は０〜１００℃が好適であるが、０〜３０℃が更に好適である。反応時間は１〜１０時間が好適であるが、１〜５時間が更に好適である。
【００２１】
生成した低級アルコキシメチレンマロン酸モノ低級アルキルエステルモノアミドは、溶媒として水を使用した場合、反応液から結晶として析出するため、分離しても良いし、そのまま次反応に使用しても良い。また、溶媒としてアルコールを使用した場合は濃縮又は溶媒抽出等により単離しても良いし、そのまま次反応に使用しても良い。
【００２２】
[第二工程]
低級アルコキシメチレンマロン酸モノ低級アルキルエステルモノアミドにメチルヒドラジンを添加し反応させる。低級アルコキシメチレンマロン酸モノ低級アルキルエステルモノアミドは、上記の第一工程の反応液をそのまま用いても良く、又単離した結晶を溶媒に溶かして使用しても良い。
溶媒としては、反応を阻害しない溶媒、例えば水やメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類を挙げることが出来る。
メチルヒドラジンの低級アルコキシメチレンマロン酸モノ低級アルキルエステルモノアミドに対するモル比は１〜１０が好適であり、１〜５が更に好適である。
メチルヒドラジンは９８％含有品でも良いが安価な３５％含有品で充分である。
【００２３】
メチルヒドラジンの滴下温度は−１０〜３０℃が良いが、更には０〜１０℃が好適である。その後、反応を完結させる為加熱を行うのが好ましく、反応温度は４０〜１００℃で行う。好ましくは、５０〜７０℃で行うのが良い。
反応時間は１〜１０時間が好適であり、１〜５時間が更に好適である。
【００２４】
低級アルコキシメチレンマロン酸モノ低級アルキルエステルモノアミドを経由する本発明方法によれば、従来法に比べ安価な原料が使用可能で、副生物の生成を５％以下に低く抑制でき、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級アルキルエステルが９０％以上の高収率で得られる。
【００２５】
１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級アルキルエステルは、溶媒として水を使用した場合、反応液から結晶として析出するため、分離しても良いし、そのまま次反応に使用しても良い。また、溶媒としてアルコールを使用した場合は、濃縮又は溶媒抽出等により単離しても良いし、そのまま次反応に使用しても良い。
【００２６】
[第三、第四工程]
１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級アルキルエステルとアルカリ金属水酸化物の反応により、収率良く、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール・アルカリ金属塩が得られる。このアルカリ金属塩は下記式（７）
【化７】

式中、Ｍはアルカリ金属である、
で表される化学構造を有する。
【００２７】
アルカリ金属水酸化物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。
アルカリ金属水酸化物の１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸低級アルキルエステルに対するモル比は１〜１０が好適であり、１〜５が更に好適である。
反応温度は３０〜１００℃が好適であり、６０〜１００℃が更に好適である。
反応時間は１〜１０時間が好適であり、１〜５時間が更に好適である。
【００２８】
１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール・アルカリ金属塩と鉱酸の反応により、収率良く１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールが得られる。
鉱酸としては、例えば塩酸、硫酸が挙げられる。鉱酸の１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール・アルカリ金属塩に対するモル比は１〜１０が好適であり、１〜３が更に好適である。
反応温度は２０〜６０℃が好適であり、３０〜５０℃が更に好適である。反応時間は１〜１０時間が好適であり、１〜３時間が更に好適である。
溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類が挙げられる。
１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールは反応液より濃縮、再結晶により高収率で取得可能である。
【００２９】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例によりその範囲を限定されるものではない。
【００３０】
［比較例］
攪拌機、温度計、凝縮器及び蒸留留分受器を備えた１０００ｍＬ四つ口フラスコにエタノール３００ｍｌ及びエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステル２１６．２ｇ（１．０モル）を仕込み、０℃以下に冷却し、反応温度を０℃以下に保持しながら９８％メチルヒドラジン４７．０ｇ（１．０モル）を滴下した。滴下終了後室温で１時間攪拌し、次いで１時間放置した。反応終了後減圧下でエタノールを留去したところ１７５．２ｇの結晶を取得した。
液体クロマトグラフィー分析の結果、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル１３６．５ｇ（収率８０．２％）、異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル３０．３ｇ（収率１７．８％）であった。
【００３１】
次に、トルエン２１００．０ｇで再結晶を行ったところ、１１５．２ｇの結晶を取得した。液体クロマトグラフィー分析の結果、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル９３．２ｇ（０．５５モル、収率５４．８％）、異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル１９．９ｇ（０．１２モル、収率１１．７％）を含む結晶であった（融点１３０．４℃：溶け終わり）。
【００３２】
トルエン再結晶で得られた結晶１１５．２ｇを１：１希塩酸１３４０ｍＬ中に加えて２時間還流した。減圧下で留去、乾固し、残液をイソプロピルアルコールで再結晶し、炭酸水素ナトリウムで中和して５８．１ｇの結晶を得た。
液体クロマトグラフィー分析の結果、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール５６．９ｇ（０．５８モル、収率５８．０％）異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール１．２ｇ（０．０１モル、収率１．２％）を含む結晶であった（融点１１０．６℃：溶け終わり）。
【００３３】
［実施例１］
攪拌機、温度計、凝縮器及び蒸留留分受器を備えた１０００ｍＬ四つ口フラスコにエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステル２１６．０ｇ（１．００モル）を仕込み、３０℃以下に冷却し、反応温度を３０℃以下に保持しながら２５％アンモニア水溶液１３６．９ｇ（２．００モル）を滴下した。
次いで、反応温度を５℃に保持しながら３５％メチルヒドラジン１３１．７ｇ（１．００モル）を滴下した。滴下終了後加熱し６０℃で４時間攪拌した。反応終了後２０℃以下に冷却し、濃塩酸 ２０２．８ｇ（２．００モル）を反応温度
２０℃以下に保持しながら滴下し、アンモニアを中和した。
【００３４】
反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル１６２．２ｇ（収率９５．３％）、異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル３．１ｇ（収率１．８％）であった。
【００３５】
反応液を５℃以下に冷却後結晶を分離し、２００ｇのイオン交換水で水洗を行い、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを１５６．０ｇ（０．９２モル、収率９１．７％）、異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを１．９ｇ（０．０１モル、収率１．１％）含む含水結晶２０３．９ｇが得られた。
【００３６】
含水結晶を４９％水酸化ナトリウム水溶液２２７．８ｇ（２．７９モル）と水４００．０ｇ中に加え９０℃、２時間加熱後冷却し濃塩酸２８２．５ｇ（２．７９モル）を４０℃以下で加え４０℃、２時間攪拌した。反応液を脱水、脱塩、再結晶後、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール７３．１ｇ（０．７４モル、収率７４．０％）を得た。融点１１４℃：溶け終わり、液体クロマトグラフィー純度９９．３４ ％、異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾールは検出されず。
【００３７】
［実施例２］
上記実施例１で使用した３５％メチルヒドラジンの代わりに、９８％メチルヒドラジン４７．０ｇ（１．０モル）を使用し、同様の操作で１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル１５９．６ｇ（収率９３．８％）と異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル２．９ｇ（収率１．７％）を含む結晶を得た。
【００３８】
反応液を５℃以下に冷却後結晶を分離し、２００ｇのイオン交換水で水洗を行い、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル１５４．３ｇ（０．９０モル、収率９０．２％）と異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル１．７ｇ（０．０１モル、収率１．０％）を含む含水結晶２０１．１ｇが得られた。
【００３９】
含水結晶を４９％水酸化ナトリウム水溶液２２２．９ｇ（２．７３モル）と水４００．０ｇ中に加え、９０℃、２時間加熱後冷却し、濃塩酸２７６．４ｇ（２．７３モル）を４０℃以下で加え４０℃、２時間攪拌した。
反応液を脱水、脱塩、再結晶後、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール７２．０ｇ（０．７３モル、収率７３．０％）を得た。融点１１４℃：溶け終わり。液体クロマトグラフィー純度９９．４１％。異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾールは検出されず。
【００４０】
［実施例３］
攪拌機、温度計、凝縮器及び蒸留留分受器を備えた１０００ｍＬ四つ口フラスコにエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステル２１６．２ｇ（１．０モル）を仕込み、３０℃以下に冷却し、反応温度を３０℃以下に保持しながら２５％アンモニア水溶液１３６．２ｇ（２．０モル）を滴下した。反応液を５℃まで冷却後結晶として析出したエトキシメチレンマロン酸エチルエステルモノアミドを濾過し、５℃の水１００．０ｇで洗浄した所、エトキシメチレンマロン酸モノエチルエステルモノアミド１８３．４ｇ（０．９８モル、収率９８．０％）を含む湿結晶２２９．３ｇを得た。
次いで、湿結晶２２９．３ｇと水１３２．０ｇを仕込んだ反応器に反応温度を３０℃以下に保持しながら３５％メチルヒドラジン１２９．０ｇ（０．９８モル）を滴下した。滴下終了後加熱し、６０℃で４時間攪拌した。
反応終了後２０℃以下に冷却し、濃塩酸 １０２．１ｇ（０．９８モル）を反応温度 ２０℃以下に保持しながら滴下し、アンモニアを中和した。
【００４１】
反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル１５６．８ｇ（収率９２．１％）と異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル２．８ｇ（収率１．７％）が含まれていた。
【００４２】
反応液を５℃以下に冷却後、結晶を分離し、２００ｇのイオン交換水で水洗を行い、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル１５２．４ｇ（０．８９モル、収率８９．２％）と異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル１．２ｇ（０．０１モル、収率０．７％）を含む含水結晶２００．７ｇが得られた。
【００４３】
含水結晶を４９％水酸化ナトリウム水溶液２１９．７ｇ（２．６９モル）と水４００．０ｇ中に加え、９０℃、２時間加熱後冷却し、濃塩酸２７２．５ｇ（２．６９モル）を４０℃以下で加え、４０℃、２時間攪拌した。
反応液を脱水、脱塩、再結晶後、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール７０．８ｇ（０．７２モル、収率７１．７％）を得た。融点１１４℃：溶け終わり。液体クロマトグラフィー純度９９．３９％。異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾールは検出されず。
【００４４】
［実施例４］
攪拌機、温度計、凝縮器及び蒸留留分受器を備えた１０００ｍＬ四つ口フラスコにメトキシメチレンマロン酸ジメチルエステル１７４．２ｇ（１．００モル）を仕込み、３０℃以下に冷却し、反応温度を３０℃以下に保持しながら２５％アンモニア水溶液１３６．９ｇ（２．００モル）を滴下した。次いで反応温度を５℃に保持しながら３５％メチルヒドラジン１３１．７ｇ（１．００モル）を滴下した。滴下終了後加熱し６０℃で４時間攪拌した。反応終了後２０℃以下に冷却し、濃塩酸 ２０２．８ｇ（２．００モル）を反応温度 ２０℃以下に保持しながら滴下し、アンモニアを中和した。
【００４５】
反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところ、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル１４５．５ｇ（収率９３．２％）と異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル３．１ｇ（収率２．０％）が含まれていた。反応液を５℃以下に冷却後結晶を分離し、２００ｇのイオン交換水で水洗を行い、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル１４１．７ｇ（０．９０モル、収率９０．２％）と異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル２．２ｇ（０．０１モル、収率１．４％）を含む含水結晶１７９．９ｇが得られた。
【００４６】
含水結晶を４９％水酸化ナトリウム水溶液２２２．８ｇ（２．７３モル）と水４００．０ｇ中に加え９０℃、２時間加熱後冷却し、濃塩酸２７６．４ｇ（２．７３モル）を４０℃以下で加え、４０℃、２時間攪拌した。反応液を脱水、脱塩、再結晶後、１−メチル−５−ハイドロキシピラゾール７１．８ｇ（０．７２モル、収率７２．６％）を得た。融点１１３℃：溶け終わり。液体クロマトグラフィー純度９９．２４％。異性体１−メチル−３−ハイドロキシピラゾールは検出されず。
【００４７】
【発明の効果】
本発明によれば、従来技術では得られない、安価で且つ副生物の低減された高品位の１−メチル−５−ハイドロキシピラゾールの製造が高収率で実施可能であるので、本発明は工業的に極めて有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an improved process for the preparation of 1-methyl-5-hydroxypyrazole. 1-methyl-5-hydroxypyrazole has the following formula (1)
[Chemical 1]

And is a compound useful as an intermediate for agricultural chemicals, particularly herbicides.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, as an industrial process for producing 1-methyl-5-hydroxypyrazole, a lower alkoxymethylenemalonic acid dilower alkyl ester is used as a starting material, and 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid lower alkyl ester is used as an intermediate. A method of passing through as a body is known.
Here, the lower alkoxymethylenemalonic acid dilower alkyl ester is represented by the following formula (2):
[Chemical 2]

In the formula, each of R 1 and R 2 is a primary or secondary alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
On the other hand, 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid lower alkyl ester, which is an intermediate, is represented by the following formula (3).
[Chemical 3]

In the formula, R2 is a primary or secondary alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
It is a compound which has a structure represented by these.
[0003]
For example, JP-A-58-174369 discloses a 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid by a ring-closing reaction between a lower alkoxymethylenemalonic acid dilower alkyl ester and methylhydrazine (CH ₃ —NHNH ₂ ). Synthesis of lower alkyl esters, Japanese Patent Application Laid-Open No. 58-140073 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 58-140074 disclose the reaction of 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid lower alkyl esters with mineral acids. Describes the synthesis of 1-methyl-5-hydroxypyrazole.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
However, the conventional method has the following drawbacks and is not industrially satisfactory. That is, high-purity methyl hydrazine (100%) is used as methyl hydrazine, but high-purity hydrazine is expensive and has dangers such as ignition and explosion, and is industrially advantageous in terms of cost and safety. It's hard to say.
[0005]
Furthermore, in the process of synthesizing 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid lower alkyl ester, a large amount of isomer 1-methyl-3-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid lower alkyl ester is produced as a by-product. It is not possible to obtain high-quality 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid lower alkyl ester in good yield.
[0006]
According to Reference Example 1 of JP-A-58-140073 and Example 1 of JP-A-58-174369, 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester (R2 is ethyl) Although there is a description that the yield is 87% after synthesis and recrystallization, according to a follow-up test by the present inventors, the target product 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester and isomer 1 are described. A mixture of -methyl-3-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester is obtained with a yield of 80% and 18%, respectively.
[0007]
On the other hand, the melting point is 135-136 ° C. of high-purity 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester (liquid chromatography analysis purity 99% or more) and the high-purity isomer 1-methyl-3-hydroxypyrazole -4-carboxylic acid ethyl ester (liquid chromatographic analysis purity 99% or more) is 160 to 161 ° C., Reference Example 1 of JP-A-58-140073 and Example 1 of JP-A-58-174369 From the description that the melting point of the crystals obtained in step 150 to 156 ° C., the crystals of the reference examples and examples are mainly composed of the isomer 1-methyl-3-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester. It is clear that there is.
[0008]
Therefore, in the conventional method, even if purification such as recrystallization is performed, it is difficult to remove the isomer 1-methyl-3-hydroxypyrazole, and it is also an object in the hydrolysis and decarboxylation reactions of the ester in the next step. 1-methyl-5-hydroxypyrazole is disadvantageous as an industrial production method in that 1-methyl-3-hydroxypyrazole which is an isomer is contained in a large amount.
[0009]
As another method, the following formula (4)
[Formula 4]

In the formula, each of R 1 and R 2 is a primary or secondary alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
A method for synthesizing 1-methyl-5-hydroxypyrazole by reacting an alkyl ester of 3-alkoxyacrylic acid represented by formula (II) with methyl hydrazine is also known (Japanese Patent Laid-Open No. 61-18927).
[0010]
However, since 3-alkoxyacrylic acid alkyl ester is expensive and difficult to obtain as a general-purpose chemical product, it is disadvantageous as an industrial production method.
[0011]
An object of the present invention is to solve the problems in the prior art and to provide an inexpensive method for producing high-quality 1-methyl-5-hydroxypyrazole with reduced by-products, which cannot be obtained by the prior art.
[0012]
[Means for Solving the Problems]
According to the present invention, a lower (primary or secondary having 1 to 4 carbon atoms ) alkoxymethylenemalonic acid dilower (primary or secondary having 1 to 4 carbon atoms) alkyl ester is converted to 1-methyl-5-hydroxypyrazole. In the method for producing 1-methyl-5-hydroxypyrazole via a 4-carboxylic acid lower (primary or secondary) having 1 to 4 carbon atoms , lower (primary or 1 to 4 carbon atoms) grade 2) alkoxymethylene malonate lower (primary number of 1 to 4 carbon atoms or secondary) primary or secondary reacting the alkyl ester with ammonia lower (C 1 to 4 carbon atoms) alkoxymethylene malonate lower were synthesized (primary or secondary 1 to 4 carbon atoms) alkyl esters monoamide, lower (primary or secondary C 1 to 4 carbon atoms) alkoxymethylene Ma Phosphate mono-lower 1 alkyl ester monoamide and by reacting methylhydrazine 1-methyl-5-hydroxy-4-carboxylic acid lower (C 1 to 4 carbon atoms (primary or secondary C 1 to 4 carbon atoms) There is provided a process for the preparation of 1-methyl-5-hydroxypyrazole, characterized in that a secondary or secondary) alkyl ester is synthesized.
In the production method of the present invention, the lower (primary or secondary having 1 to 4 carbon atoms ) alkoxymethylenemalonic acid di- lower (primary or secondary carbon having 1 to 4) alkyl ester is not limited to this. Methoxymethylenemalonic acid dimethyl ester or ethoxymethylenemalonic acid dimethyl ester is preferred.
Also, 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid lower (primary or secondary carbon number 1 to 4) alkyl ester is reacted with an alkali metal hydroxide to give 1-methyl-5-hydroxypyrazole. It is preferable to use sodium hydroxide or potassium hydroxide as the alkali metal hydroxide.
Hereinafter, in the present invention, lower means a primary or secondary group having 1 to 4 carbon atoms.
[0013]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
[Action]
Also in the production method of the present invention, a lower alkoxymethylenemalonic acid dilower alkyl ester is used as a raw material, and 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid lower alkyl ester is used as an intermediate to produce 1-methyl-5-hydroxyl. Pyrazole is produced. However, in the production method of the present invention, lower alkoxymethylenemalonic acid dilower alkyl ester is reacted with ammonia to synthesize lower alkoxymethylenemalonic acid monolower alkylester monoamide first, and then lower alkoxymethylenemalonic acid monolower alkylester. It is a prominent feature to synthesize 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid lower alkyl ester by reacting ester monoamide with methyl hydrazine, whereby the isomer 1-methyl-3- By-product formation of hydroxypyrazole-4-carboxylic acid lower alkyl ester can be suppressed, and the yield of 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid lower alkyl ester can be significantly improved.
[0014]
That is, in the present invention, a lower alkoxymethylenemalonic acid mono-lower alkyl ester monoamide synthesized by reaction with ammonia is represented by the following formula (5):
[Chemical formula 5]

In the formula, each of R 1 and R 2 is a primary or secondary alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
In the present invention, a monoester monoamide of the formula (5) is once synthesized, and this monoester monoamide is reacted with methylhydrazine to give the following formula (6).
[Chemical 6]

In the formula, R2 is a primary or secondary alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
The production of the isomer represented by the formula (1) is suppressed, and the target 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid lower alkyl ester can be obtained in a high yield.
[0015]
See the examples below.
When methylhydrazine is directly reacted with ethoxymethylenemalonic acid diethyl ester, the yield of 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester is 80%, and the isomer 1-methyl-3-hydroxyl is obtained. While the yield of pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester is 18% (see Comparative Example), according to the present invention, ethoxymethylenemalonic acid diethyl ester is reacted with ammonia to produce a monoester monoamide. When methylhydrazine is reacted, the yield of 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester is improved to 95.3% and the isomer 1-methyl-3-hydroxypyrazole- The yield of 4-carboxylic acid ethyl ester is suppressed to 1.8% (implemented) Be one reference) The unexpected effect of the present invention are apparent.
[0016]
In addition, 1-methyl-5-hydroxypyrazole derived from 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester containing a large amount of the isomer of the comparative example includes 1-methyl-3-hydroxy From the 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester having a small amount of the isomer of Example 1, the pyrazole is inevitably mixed and its melting point is 110.6 ° C. The derived 1-methyl-5-hydroxypyrazole does not contain 1-methyl-3-hydroxypyrazole, and its melting point is improved to 114 ° C. According to the present invention, high purity It is clear that 1-methyl-5-hydroxypyrazole can be produced in high yield.
[0017]
Further, in the conventional method, it is necessary to use methylhydrazine having a remarkably high purity, for example, containing 98%, but according to the present invention, even if a cheaper product containing 35% is used, 1-methyl- 5-Hydroxypyrazole can be produced in high yield and purity, and the industrial and economic effects are extremely large.
[0018]
The present invention will be described in detail below for each process.
[0019]
[First step]
In the reaction of lower alkoxymethylenemalonic acid di-lower alkyl ester with ammonia, ammonia is added to lower alkoxymethylenemalonic acid di-lower alkyl ester and reacted.
The reaction can be performed without a solvent, but a solvent may be used. Examples of the solvent include water and alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol. The ammonia may be liquid ammonia, but an inexpensive general commercially available 25% aqueous ammonia solution is sufficient.
[0020]
The charged molar ratio of ammonia to the lower alkoxymethylene malonic acid di-lower alkyl ester is preferably 1 to 10, more preferably 1 to 5.
The reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C, more preferably 0 to 30 ° C. The reaction time is preferably 1 to 10 hours, more preferably 1 to 5 hours.
[0021]
The produced lower alkoxymethylenemalonic acid mono-lower alkyl ester monoamide is separated from the reaction solution when water is used as a solvent, and may be separated or used as it is in the next reaction. Moreover, when alcohol is used as a solvent, it may be isolated by concentration or solvent extraction, or may be used as it is in the next reaction.
[0022]
[Second step]
Methylhydrazine is added to and reacted with lower alkoxymethylenemalonic acid mono-lower alkyl ester monoamide. As the lower alkoxymethylenemalonic acid mono-lower alkyl ester monoamide, the reaction solution of the first step may be used as it is, or the isolated crystal may be used by dissolving it in a solvent.
Examples of the solvent include solvents that do not inhibit the reaction, such as water, alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol.
The molar ratio of methylhydrazine to lower alkoxymethylenemalonic acid mono-lower alkyl ester monoamide is preferably 1-10, more preferably 1-5.
A product containing 98% of methyl hydrazine may be sufficient, but an inexpensive product containing 35% is sufficient.
[0023]
The dropping temperature of methyl hydrazine is preferably −10 to 30 ° C., more preferably 0 to 10 ° C. Then, it is preferable to heat in order to complete reaction, and reaction temperature is 40-100 degreeC. Preferably, it is good to carry out at 50-70 degreeC.
The reaction time is preferably 1 to 10 hours, and more preferably 1 to 5 hours.
[0024]
According to the method of the present invention via the lower alkoxymethylenemalonic acid mono-lower alkyl ester monoamide, an inexpensive raw material can be used as compared with the conventional method, the production of by-products can be suppressed to 5% or less, and 1-methyl-5 -Hydroxypyrazole-4-carboxylic acid lower alkyl ester is obtained in a high yield of 90% or more.
[0025]
When 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid lower alkyl ester is precipitated as crystals from the reaction solution when water is used as a solvent, it may be separated or used as it is in the next reaction. good. Moreover, when alcohol is used as a solvent, it may be isolated by concentration or solvent extraction, or may be used as it is in the next reaction.
[0026]
[3rd, 4th process]
By the reaction of 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid lower alkyl ester and alkali metal hydroxide, 1-methyl-5-hydroxypyrazole-alkali metal salt can be obtained in good yield. This alkali metal salt has the following formula (7)
[Chemical 7]

Where M is an alkali metal.
It has a chemical structure represented by
[0027]
Examples of the alkali metal hydroxide include sodium hydroxide and potassium hydroxide.
The molar ratio of the alkali metal hydroxide to the 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid lower alkyl ester is preferably from 1 to 10, and more preferably from 1 to 5.
30-100 degreeC is suitable for reaction temperature, and 60-100 degreeC is still more suitable.
The reaction time is preferably 1 to 10 hours, and more preferably 1 to 5 hours.
[0028]
By the reaction of 1-methyl-5-hydroxypyrazole.alkali metal salt and mineral acid, 1-methyl-5-hydroxypyrazole is obtained with good yield.
Examples of the mineral acid include hydrochloric acid and sulfuric acid. The molar ratio of the mineral acid to 1-methyl-5-hydroxypyrazole / alkali metal salt is preferably 1 to 10, and more preferably 1 to 3.
20-60 degreeC is suitable for reaction temperature, and 30-50 degreeC is still more suitable. The reaction time is preferably 1 to 10 hours, and more preferably 1 to 3 hours.
Examples of the solvent include water, alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, and aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, and xylene.
1-methyl-5-hydroxypyrazole can be obtained in high yield from the reaction solution by concentration and recrystallization.
[0029]
【Example】
The present invention will be described in more detail with reference to the following examples. However, the scope of the present invention is not limited by these examples.
[0030]
[Comparative example]
A 1000 mL four-necked flask equipped with a stirrer, thermometer, condenser and distillation fraction receiver was charged with 300 ml of ethanol and 216.2 g (1.0 mol) of ethoxymethylenemalonic acid diethyl ester, and cooled to 0 ° C. or lower. While maintaining the reaction temperature at 0 ° C. or lower, 47.0 g (1.0 mol) of 98% methyl hydrazine was added dropwise. After completion of dropping, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then left for 1 hour. After completion of the reaction, ethanol was distilled off under reduced pressure to obtain 175.2 g of crystals.
As a result of liquid chromatography analysis, 136.5 g (yield: 80.2%) of 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester, isomer ethyl 1-methyl-3-hydroxypyrazole-4-carboxylate The ester was 30.3 g (yield 17.8%).
[0031]
Next, when recrystallization was performed with 2100.0 g of toluene, 115.2 g of crystals were obtained. As a result of liquid chromatography analysis, 93.2 g (0.55 mol, yield 54.8%) of 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester, isomer 1-methyl-3-hydroxypyrazole- It was a crystal containing 19.9 g (0.12 mol, yield 11.7%) of 4-carboxylic acid ethyl ester (melting point 130.4 ° C .: end of dissolution).
[0032]
115.2 g of the crystals obtained by toluene recrystallization were added to 1340 mL of 1: 1 diluted hydrochloric acid and refluxed for 2 hours. The residue was evaporated and dried under reduced pressure, and the residue was recrystallized from isopropyl alcohol and neutralized with sodium hydrogen carbonate to obtain 58.1 g of crystals.
As a result of liquid chromatography analysis, 56.9 g (0.58 mol, yield 58.0%) of 1-methyl-5-hydroxypyrazole 1.2 g (0.01 mol, 1-methyl-3-hydroxypyrazole) was obtained. Yield 1.2%) (melting point 110.6 ° C .: end of melting).
[0033]
[Example 1]
Into a 1000 mL four-necked flask equipped with a stirrer, thermometer, condenser and distillation fraction receiver, 216.0 g (1.00 mol) of ethoxymethylenemalonic acid diethyl ester was charged, cooled to 30 ° C. or lower, and the reaction temperature was raised. While maintaining the temperature at 30 ° C. or lower, 136.9 g (2.00 mol) of a 25% aqueous ammonia solution was added dropwise.
Next, 131.7 g (1.00 mol) of 35% methylhydrazine was added dropwise while maintaining the reaction temperature at 5 ° C. After completion of dropping, the mixture was heated and stirred at 60 ° C. for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to 20 ° C. or lower, and 202.8 g (2.00 mol) of concentrated hydrochloric acid was added dropwise while maintaining the reaction temperature at 20 ° C. or lower to neutralize ammonia.
[0034]
The reaction solution was analyzed by liquid chromatography. As a result, 162.2 g (yield 95.3%) of 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester and isomer 1-methyl-3-hydroxypyrazole-4 were obtained. -It was 3.1 g (yield 1.8%) of carboxylic acid ethyl ester.
[0035]
After cooling the reaction solution to 5 ° C. or lower, the crystals were separated, washed with 200 g of ion exchange water, and 156.0 g (0.92 mol, 1 mol) of 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester. Rate 91.7%), 203.9 g of water-containing crystals containing 1.9 g (0.01 mol, yield 1.1%) of the isomer 1-methyl-3-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester was obtained. It was.
[0036]
The hydrous crystal was added to 227.8 g (2.79 mol) of a 49% aqueous sodium hydroxide solution and 400.0 g of water, heated at 90 ° C. for 2 hours and then cooled, and 282.5 g (2.79 mol) of concentrated hydrochloric acid was added at 40 ° C. or less. And stirred at 40 ° C. for 2 hours. The reaction solution was dehydrated, desalted and recrystallized to obtain 73.1 g (0.74 mol, yield 74.0%) of 1-methyl-5-hydroxypyrazole. Melting point 114 ° C .: complete dissolution, liquid chromatography purity 99.34%, isomer 1-methyl-3-hydroxypyrazole not detected.
[0037]
[Example 2]
Instead of 35% methyl hydrazine used in Example 1 above, 47.0 g (1.0 mol) of 98% methyl hydrazine was used, and ethyl 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylate was obtained in the same manner. Crystals containing 159.6 g of ester (yield 93.8%) and 2.9 g of isomer 1-methyl-3-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester (1.7% yield) were obtained.
[0038]
After cooling the reaction solution to 5 ° C. or lower, the crystals were separated, washed with 200 g of ion exchanged water, and 154.3 g (0.90 mol, yield) of 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester. 91.1%) and 201.1 g of hydrous crystals containing isomer 1-methyl-3-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester 1.7 g (0.01 mol, yield 1.0%). .
[0039]
Water-containing crystals were added to 492.9% aqueous sodium hydroxide solution (222.9 g, 2.73 mol) and water (400.0 g), heated at 90 ° C. for 2 hours, and then cooled to obtain 276.4 g (2.73 mol) of concentrated hydrochloric acid. It added below at 40 degreeC and stirred at 40 degreeC for 2 hours.
After dehydrating, desalting and recrystallizing the reaction solution, 72.0 g (0.73 mol, yield 73.0%) of 1-methyl-5-hydroxypyrazole was obtained. Melting point 114 ° C .: complete melting. Liquid chromatography purity 99.41%. The isomer 1-methyl-3-hydroxypyrazole was not detected.
[0040]
[Example 3]
A 1000 mL four-necked flask equipped with a stirrer, thermometer, condenser and distillation fraction receiver was charged with 216.2 g (1.0 mol) of ethoxymethylenemalonic acid diethyl ester, cooled to 30 ° C. or lower, and the reaction temperature was raised. While maintaining the temperature at 30 ° C. or lower, 136.2 g (2.0 mol) of a 25% aqueous ammonia solution was added dropwise. The reaction solution was cooled to 5 ° C., and the ethoxymethylenemalonic acid ethyl ester monoamide precipitated as crystals was filtered and washed with 100.0 g of water at 5 ° C. to obtain 183.4 g (0.98) of ethoxymethylenemalonic acid monoethyl ester monoamide. 229.3 g of wet crystals containing a molar amount of 98.0%).
Next, 129.0 g (0.98 mol) of 35% methylhydrazine was added dropwise to a reactor charged with 229.3 g of wet crystals and 132.0 g of water while maintaining the reaction temperature at 30 ° C. or lower. After completion of dropping, the mixture was heated and stirred at 60 ° C. for 4 hours.
After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to 20 ° C. or lower, and 102.1 g (0.98 mol) of concentrated hydrochloric acid was added dropwise while maintaining the reaction temperature at 20 ° C. or lower to neutralize ammonia.
[0041]
The reaction solution was analyzed by liquid chromatography. As a result, 156.8 g of 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester (yield 92.1%) and the isomer 1-methyl-3-hydroxypyrazole-4 were obtained. -Carboxylic acid ethyl ester 2.8g (yield 1.7%) was contained.
[0042]
After cooling the reaction solution to 5 ° C. or lower, the crystals are separated, washed with 200 g of ion-exchanged water, and 152.4 g (0.89 mol, 0.89 mol) of 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester. And 200.7 g of water-containing crystals containing 1.2 g (0.01 mol, yield 0.7%) of the isomer 1-methyl-3-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester. It was.
[0043]
The hydrous crystals were added to 219.7 g (2.69 mol) of a 49% aqueous sodium hydroxide solution and 400.0 g of water, heated at 90 ° C. for 2 hours and then cooled, and 272.5 g (2.69 mol) of concentrated hydrochloric acid was added to 40%. The mixture was added at a temperature not higher than ° C. and stirred at 40 ° C. for 2 hours.
The reaction solution was dehydrated, desalted and recrystallized to obtain 70.8 g (0.72 mol, yield 71.7%) of 1-methyl-5-hydroxypyrazole. Melting point 114 ° C .: complete melting. Liquid chromatographic purity 99.39%. The isomer 1-methyl-3-hydroxypyrazole was not detected.
[0044]
[Example 4]
A 1000 mL four-necked flask equipped with a stirrer, thermometer, condenser and distillation fraction receiver was charged with 174.2 g (1.00 mol) of methoxymethylenemalonic acid dimethyl ester, cooled to 30 ° C. or lower, and the reaction temperature was raised. While maintaining the temperature at 30 ° C. or lower, 136.9 g (2.00 mol) of a 25% aqueous ammonia solution was added dropwise. Next, 131.7 g (1.00 mol) of 35% methylhydrazine was added dropwise while maintaining the reaction temperature at 5 ° C. After completion of dropping, the mixture was heated and stirred at 60 ° C. for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to 20 ° C. or lower, and 202.8 g (2.00 mol) of concentrated hydrochloric acid was added dropwise while maintaining the reaction temperature at 20 ° C. or lower to neutralize ammonia.
[0045]
The reaction solution was analyzed by liquid chromatography. As a result, 145.5 g (yield 93.2%) of 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid methyl ester and the isomer 1-methyl-3-hydroxypyrazole-4 were obtained. -3.1 g (2.0% yield) of carboxylic acid methyl ester was contained. After cooling the reaction solution to 5 ° C. or lower, the crystals are separated, washed with 200 g of ion-exchanged water, and 141.7 g (0.90 mol, yield) of 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid methyl ester. 99.9%) and 179.9 g of hydrous crystals containing isomer 1-methyl-3-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid methyl ester 2.2 g (0.01 mol, yield 1.4%). .
[0046]
The hydrous crystals were added to 492.8% sodium hydroxide aqueous solution (222.8 g, 2.73 mol) and water (400.0 g), heated at 90 ° C. for 2 hours, cooled, and concentrated hydrochloric acid 276.4 g (2.73 mol) at 40 ° C. It added below and it stirred at 40 degreeC for 2 hours. The reaction solution was dehydrated, desalted, and recrystallized to obtain 71.8 g (0.72 mol, yield 72.6%) of 1-methyl-5-hydroxypyrazole. Melting point 113 ° C .: complete melting. Liquid chromatographic purity 99.24%. The isomer 1-methyl-3-hydroxypyrazole was not detected.
[0047]
【The invention's effect】
According to the present invention, it is possible to produce a high-quality 1-methyl-5-hydroxypyrazole having a low cost and a reduced by-product, which cannot be obtained by the prior art, and can be produced in a high yield. It is extremely useful.

Claims (4)

Lower (primary or secondary with 1 to 4 carbon atoms) alkoxymethylenemalonic acid di- lower (primary or secondary with 1 to 4 carbon atoms) alkyl ester to 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid lower In a method for producing 1-methyl-5-hydroxypyrazole via an alkyl ester (primary or secondary having 1 to 4 carbon atoms) , lower (primary or secondary having 1 to 4 carbon atoms) alkoxymethylenemalone Di- lower acid (primary or secondary having 1 to 4 carbon atoms ) alkyl ester and ammonia to react with lower (primary or secondary carbon having 1 to 4) alkoxymethylenemalonic acid mono- lower (1 to carbon atoms ) the primary or secondary) alkyl ester monoamide of 4 was synthesized, lower (primary or secondary C 1 to 4 carbon atoms) alkoxy methylene malonic acid mono-lower ( Primary or secondary) alkyl primary ester monoamide and by reacting methylhydrazine 1-methyl-5-hydroxy-4-carboxylic acid lower (number of 1-4 carbons or secondary) alkyl prime 1 to 4 A method for producing 1-methyl-5-hydroxypyrazole, comprising synthesizing an ester. Lower (primary or secondary carbon number 1 to 4) alkoxymethylenemalonic acid dilower (primary or secondary carbon number 1 to secondary) alkyl ester is methoxymethylenemalonic acid dimethyl ester or ethoxymethylenemalonic acid dimethylester. The manufacturing method according to claim 1, wherein: 1-methyl-5-hydroxypyrazole-4-carboxylic acid lower (primary or secondary carbon number 1 to 4) alkyl ester is reacted with an alkali metal hydroxide to give 1-methyl-5-hydroxypyrazole. The production method according to claim 1 or 2, wherein:   The method according to claim 3, wherein the alkali metal hydroxide is sodium hydroxide or potassium hydroxide.