JP4630586B2

JP4630586B2 - Tooth remineralization promoter

Info

Publication number: JP4630586B2
Application number: JP2004188062A
Authority: JP
Inventors: 隆史斉藤; 秀隆中垣; 昌宏吉山; 淳一山内
Original assignee: Kuraray Medical Inc
Current assignee: Kuraray Medical Inc
Priority date: 2004-06-25
Filing date: 2004-06-25
Publication date: 2011-02-09
Anticipated expiration: 2024-06-25
Also published as: JP2006008596A

Description

本発明は歯質再石灰化促進剤及び脱灰象牙質の再石灰化方法に関し、詳しくは、水酸基を有するモノマー及びリン原子含有酸性基を有するモノマーを有効成分とする歯質再石灰化促進剤及び該歯質再石灰化促進剤を用いた脱灰象牙質の再石灰化方法に関する。 The present invention relates to a tooth remineralization accelerator and a method for remineralization of demineralized dentin, and in particular, a tooth remineralization accelerator comprising a monomer having a hydroxyl group and a monomer having a phosphorus atom-containing acidic group as an active ingredient. And a method for remineralizing demineralized dentin using the dentin remineralization accelerator.

近年、歯質の再石灰化による齲蝕の予防的修復または予防処置が注目されており、例えば、この種の目的に従う再石灰化（特に脱灰エナメル質の再石灰化）を促す材料としてキシリトールが知られ、キシリトールを配合したガム等の齲蝕予防用食品が多く提案されている。また、フッ素が歯質の再石灰化を促進することも知られており、グラスアイオノマーセメントやフッ素を添加したコンポジットレジン等のフッ素含有修復材も提案されている。 In recent years, attention has been focused on preventive repair or preventive treatment of dental caries due to remineralization of teeth. Many known foods for preventing caries such as gums containing xylitol have been proposed. In addition, it is known that fluorine promotes remineralization of teeth, and fluorine-containing restorative materials such as glass ionomer cement and composite resin added with fluorine have been proposed.

また、象牙質再生治療は、齲蝕象牙質や接着における樹脂非含浸脱灰象牙質の再石灰化治療と、歯髄細胞から象牙芽細胞への分化を誘導することにより齲蝕により生じた露髄面に修復象牙質形成を誘導する象牙質形成誘導治療が試みられているが、本願発明者等は、以前、歯科用接着剤に用いられている親水性モノマーの一種である２−ヒドロキシエチルメタクリレートが脱灰象牙質コラーゲンの再石灰化を促進する作用があることを見出した（非特許文献１）。しかしながら、２−ヒドロキシエチルメタクリレートの再石灰化促進作用は十分に高いとは言い難く、脱灰象牙質の再石灰化を十分に促進し得る材料や方法について未だ有効な提案が成されていないのが実状である。
「歯科保存学会誌」第44巻第4号、第630〜636頁（2001年発行） Dentine regenerative treatment is also applied to the exposed surface of the caries caused by caries by remineralization of resin-impregnated demineralized dentin in carious dentin and adhesion, and by induction of differentiation from dental pulp cells to odontoblasts. Attempts have been made to induce dentin formation that induces restoration dentin formation. However, the inventors of the present application have removed 2-hydroxyethyl methacrylate, which is one of the hydrophilic monomers used in dental adhesives. It has been found that there is an action of promoting remineralization of gray dentin collagen (Non-patent Document 1). However, it is difficult to say that the remineralization promoting action of 2-hydroxyethyl methacrylate is sufficiently high, and no effective proposal has yet been made regarding materials and methods that can sufficiently promote the remineralization of demineralized dentin. Is real.
Journal of Dental Preservation, Vol. 44, No. 4, 630-636 (issued in 2001)

上記事情に鑑み、本発明が解決しようとする課題は、従来に比して優れた再石灰化促進作用、特に脱灰象牙質に対して優れた再石灰化促進作用を示す歯質再石灰化促進剤及び脱灰象牙質の再石灰化方法を提供することである。 In view of the above circumstances, the problem to be solved by the present invention is a remineralization promoting action superior to that of the prior art, particularly a dentine remineralization exhibiting an excellent remineralization promoting action on demineralized dentin. It is to provide an accelerator and a method for remineralization of demineralized dentin.

歯質の再石灰化現象は、歯質脱灰部に唾液・プラークなどの周囲環境由来のミネラルが再獲得され、その結果として脱灰抑制、さらに進行停止と回復が促される防御機構である。
本発明者等は、かかる歯質の再石灰化現象、特に脱灰象牙質の再石灰化現象の促進化という観点から研究した結果、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（以下、「ＨＥＭＡ」とも略称する。）を主体とする水酸基を有するモノマーに、例えば１０−メタクリロイルオキシデシルジハイドロジェンホスフェート（以下、「ＭＤＰ」とも略称する。）、２−メタクリロイルオキシエチルフェニルハイドロジェンホスフェート（以下、「Ｐｈｅｎｙｌ−Ｐ」とも略称する。）等のリン原子含有酸性基を有するモノマーを特定量配合した組成物が脱灰象牙質の再石灰化を大きく促進し得ることを知見し、さらに該知見に基いてさらに研究を重ねて、本発明を完成するに到った。 The remineralization phenomenon of teeth is a defense mechanism in which minerals derived from the surrounding environment such as saliva and plaque are reacquired in the demineralized part of the teeth, and as a result, demineralization is suppressed, and further progression stop and recovery are promoted.
As a result of studies conducted by the present inventors from the viewpoint of promoting the remineralization phenomenon of such dentin, in particular, the remineralization phenomenon of demineralized dentin, the present inventors abbreviated as 2-Hydroxyethyl methacrylate (hereinafter also referred to as “HEMA”). ) a monomer having a hydroxyl group as a main component, for example, 10-methacryloyloxydecyl dihydrogen phosphate (hereinafter. to be abbreviated as "MDP"), 2-methacryloyloxyethyl phenyl hydrogen phosphate (hereinafter, "Phenyl- It is also abbreviated as “P”.) That a composition containing a specific amount of a monomer having a phosphorus atom-containing acidic group such as P) can greatly promote the remineralization of demineralized dentin. Through research, the present invention has been completed.

即ち、本発明は、
（１）（ａ）水酸基を有するモノマーと（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーとを有効成分とし、かつ、（ａ）水酸基を有するモノマーに対する（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーの配合量が５〜２００重量％であることを特徴とする、歯質再石灰化促進剤、
（２）（ａ）水酸基を有するモノマー及び（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーがともに（メタ）アクリロイル基を有するモノマーである、請求項１記載の歯質再石灰化促進剤、
（３）（ａ）水酸基を有するモノマーが２−ヒドロキシエチルメタクリレートである、上記（２）記載の歯質再石灰化促進剤、
（４）（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーが１０−メタクリロイルオキシデシルジハイドロジェンホスフェートである、上記（２）又は（３）記載の歯質再石灰化促進剤、及び
（５）（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーが２−（メタ）アクリロイルオキシエチルフェニルハイドロジェンホスフェートである、上記（２）又は（３）記載の歯質再石灰化促進剤、に関する。 That is, the present invention
(1) (a) a monomer having a hydroxyl group and (b) a monomer having a phosphorus atom-containing acidic group as an active ingredient, and (a) a monomer having a phosphorus atom-containing acidic group with respect to the monomer having a hydroxyl group Tooth remineralization promoter, characterized in that the amount is 5 to 200% by weight,
(2) The dental remineralization accelerator according to claim 1, wherein both (a) the monomer having a hydroxyl group and (b) the monomer having a phosphorus atom-containing acidic group are monomers having a (meth) acryloyl group,
(3) The tooth remineralization accelerator according to (2) above, wherein the monomer having a hydroxyl group is 2-hydroxyethyl methacrylate,
(4) (b) The tooth remineralization accelerator according to (2) or (3), wherein the monomer having a phosphorus atom-containing acidic group is 10-methacryloyloxydecyl dihydrogen phosphate, and (5) ( b) a monomer having a phosphorus atom-containing acidic group is 2- (meth) acryloyloxyethyl phenyl hydrogen phosphate, (2) or (3) tooth according remineralization promoter relates to.

本発明によれば、歯質、特に脱灰象牙質の再石灰化を大きく促進させることができ、齲蝕予防または齲蝕の進行を抑制することができる。
本発明の歯質再石灰化促進剤は、特に、歯のコーティングや齲蝕部分の充填修復や露髄面などの前処理剤として好適であり、このような前処理剤に用いることで、齲蝕部分や露髄面および修復物と歯質界面の再石灰化を促進でき、歯の抗齲蝕性及び歯と修復物との接合界面の耐久性を増大させることができる。また、本発明の歯質再石灰化促進剤は象牙質知覚過敏症の改善にも有効である。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, remineralization of a dentine, especially demineralized dentin can be accelerated | stimulated greatly, and progression of a caries prevention or a caries can be suppressed.
The dental remineralization promoter of the present invention is particularly suitable as a pretreatment agent for tooth coating, caries filling and restoration, and the surface of the dental caries. In addition, remineralization of the dental pulp surface and restoration / dental interface can be promoted, and the dental caries resistance and durability of the joint interface between the tooth and restoration can be increased. The dentin remineralization promoter of the present invention is also effective in improving dentin hypersensitivity.

以下、本発明をより詳細に説明する。
なお、本明細書中、「（メタ）アクリル」は「メタクリル」と「アクリル」の両者を包括的に表現し、「（メタ）アクリロイル」は「メタクリロイル」と「アクリロイル」の両者を包括的に表現するものとして使用する。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
In this specification, “(meth) acryl” comprehensively represents both “methacryl” and “acrylic”, and “(meth) acryloyl” comprehensively represents both “methacryloyl” and “acryloyl”. Use as a representation.

本発明の歯質再石灰化促進剤は、（ａ）水酸基を有するモノマー及び（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーを有効成分とする。 The dentin remineralization promoter of the present invention comprises (a) a monomer having a hydroxyl group and (b) a monomer having a phosphorus atom-containing acidic group as active ingredients.

本発明において、（ａ）水酸基を有するモノマーとは、水酸基と、アクリロイル基、メタクリロイル基、ビニル基、スチリル基等の重合性不飽和基とを有する不飽和化合物のことであり、中でもアクリロイル基又はメタクリロイル基を有する不飽和化合物が好適である。 In the present invention, the monomer (a) having a hydroxyl group is an unsaturated compound having a hydroxyl group and a polymerizable unsaturated group such as an acryloyl group, a methacryloyl group, a vinyl group, or a styryl group. Among them, an acryloyl group or Unsaturated compounds having a methacryloyl group are preferred.

該アクリロイル基又はメタクリロイル基を有する不飽和化合物は、通常、炭素数が２〜４０の化合物、好ましくは炭素数が２〜１５の化合物であり、具体的には、例えば、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、３−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、４−ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート、６−ヒドロキシヘキシル（メタ）アクリレート、１０−ヒドロキシデシル（メタ）アクリレート、プロピレングリコールモノ（メタ）アクリレート、グリセリンモノ（メタ）アクリレート、グリセリン−１，３−ジ（メタ）アクリレート、エリスリトールモノ（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールジ（メタ）アクリレート、１，２−ビス（３−メタクリロイルオキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）エタン、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ヒドロキシエチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ、Ｎ−（ジヒドロキシエチル）（メタ）アクリルアミド等を挙げることができ、これらの中でも、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、３−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、グリセリンモノ（メタ）アクリレート、エリスリトールモノ（メタ）アクリレートが好ましく、特に好ましくは２−ヒドロキシエチルメタクリレートである。 The unsaturated compound having an acryloyl group or a methacryloyl group is usually a compound having 2 to 40 carbon atoms, preferably a compound having 2 to 15 carbon atoms. Specifically, for example, 2-hydroxyethyl (meta ) Acrylate, 3-hydroxypropyl (meth) acrylate, 4-hydroxybutyl (meth) acrylate, 6-hydroxyhexyl (meth) acrylate, 10-hydroxydecyl (meth) acrylate, propylene glycol mono (meth) acrylate, glycerin mono ( (Meth) acrylate, glycerin-1,3-di (meth) acrylate, erythritol mono (meth) acrylate, pentaerythritol di (meth) acrylate, 1,2-bis (3-methacryloyloxy-2-hydroxypropoxy) ethane, N -Methylo (Meth) acrylamide, N-hydroxyethyl (meth) acrylamide, N, N- (dihydroxyethyl) (meth) acrylamide, etc. can be mentioned, among these, 2-hydroxyethyl (meth) acrylate, 3-hydroxypropyl (Meth) acrylate, glycerin mono (meth) acrylate, and erythritol mono (meth) acrylate are preferable, and 2-hydroxyethyl methacrylate is particularly preferable.

なお、当該水酸基を有するモノマーは１種または２種以上を用いることができる。 In addition, the monomer which has the said hydroxyl group can use 1 type (s) or 2 or more types.

一方、（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーとは、リン酸残基、ピロリン酸残基、チオリン酸残基等のリン原子含有酸性基と、アクリロイル基、メタクリロイル基、ビニル基、スチリル基等の重合性不飽和基とを有する不飽和化合物のことであり、中でもアクリロイル基又はメタクリロイル基を有する化合物が好適である。 On the other hand, the monomer (b) having a phosphorus atom-containing acidic group includes a phosphorus atom-containing acidic group such as a phosphoric acid residue, a pyrophosphoric acid residue, and a thiophosphoric acid residue, an acryloyl group, a methacryloyl group, a vinyl group, and a styryl group. It is an unsaturated compound having a polymerizable unsaturated group such as, and among them, a compound having an acryloyl group or a methacryloyl group is preferable.

かかるリン原子含有酸性基とアクリロイル基又はメタクリロイル基を有する不飽和化合物は、通常、炭素数が２〜４０の化合物、好ましくは炭素数が４〜２０の化合物が使用され、具体例としては、以下のものが挙げられる。 As the unsaturated compound having such a phosphorus atom-containing acidic group and an acryloyl group or a methacryloyl group, a compound having 2 to 40 carbon atoms, preferably a compound having 4 to 20 carbon atoms, is usually used. Can be mentioned.

リン酸残基とアクリロイル基又はメタクリロイル基を有する不飽和化合物の具体例としては、例えば、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルジハイドロジェンホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチルジハイドロジェンホスフェート、６−（メタ）アクリロイルオキシヘキシルジハイドロジェンホスフェート、８−（メタ）アクリロイルオキシオクチルジハイドロジェンホスフェート、９−（メタ）アクリロイルオキシノニルジハイドロジェンホスフェート、１０−（メタ）アクリロイルオキシデシルジハイドロジェンホスフェート、１１−（メタ）アクリロイルオキシウンデシルジハイドロジェンホスフェート、１２−（メタ）アクリロイルオキシドデシルジハイドロジェンホスフェート、２０−（メタ）アクリロイルオキシエイコシルジハイドロジェンホスフェート、１，３−ジ（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２−ジハイドロジェンホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルフェニルハイドロジェンホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−ブロモエチルハイドロジェンホスフェート等が挙げられる。 Specific examples of the unsaturated compound having a phosphate residue and an acryloyl group or a methacryloyl group include, for example, 2- (meth) acryloyloxyethyl dihydrogen phosphate, 4- (meth) acryloyloxybutyl dihydrogen phosphate, 6 -(Meth) acryloyloxyhexyl dihydrogen phosphate, 8- (meth) acryloyloxyoctyl dihydrogen phosphate, 9- (meth) acryloyloxynonyl dihydrogen phosphate, 10- (meth) acryloyloxydecyl dihydrogen phosphate 11- (meth) acryloyloxyundecyl dihydrogen phosphate, 12- (meth) acryloyl oxide decyl dihydrogen phosphate, 20- (meth) acryloyloxy Eicosyl dihydrogen phosphate, 1,3-di (meth) acryloyloxypropyl-2-dihydrogen phosphate, 2- (meth) acryloyloxyethyl phenyl hydrogen phosphate, 2- (meth) acryloyloxyethyl-2 ′ - bromoethyl hydrogen phosphate, and the like.

また、ピロリン酸残基とアクリロイル基又はメタクリロイル基を有する不飽和化合物の具体例としては、例えば、ピロリン酸ジ（２−（メタ）アクリロイルオキシエチル）等が挙げられる。 Specific examples of the unsaturated compound having a pyrophosphate residue and an acryloyl group or a methacryloyl group include di (2- (meth) acryloyloxyethyl) pyrophosphate.

また、チオリン酸残基とアクリロイル基又はメタクリロイル基を有する不飽和化合物の具体例としては、例えば、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルジハイドロジェンジチオホスフェート、１０−（メタ）アクリロイルオキシデシルジハイドロジェンチオホスフェート等が挙げられる。 Specific examples of the unsaturated compound having a thiophosphate residue and an acryloyl group or a methacryloyl group include, for example, 2- (meth) acryloyloxyethyl dihydrogen dithiophosphate, 10- (meth) acryloyloxydecyl dihydrogen. A thiophosphate etc. are mentioned.

本発明において、リン原子含有酸性基を有するモノマーは、上記のリン酸残基、ピロリン酸残基又はチオリン酸残基とアクリロイル基又はメタクリロイル基を有する不飽和化合物の中でも、リン酸残基を有するものが好ましく、また、リン酸残基を有するものの中でも１０−メタクリロイルオキシデシルジハイドロジェンホスフェート（以下、「ＭＤＰ」とも略称する。）、２−メタアクリロイルオキシエチルフェニルハイドロジェンホスフェート（＝β−メタクリロキシエチルフェニルリン酸）（以下、「Ｐｈｅｎｙｌ−Ｐ」とも略称する。）が好ましい。 In the present invention, the monomer having a phosphorus atom-containing acidic group has a phosphoric acid residue among the unsaturated compounds having the above-mentioned phosphoric acid residue, pyrophosphoric acid residue or thiophosphoric acid residue and acryloyl group or methacryloyl group. those are preferred, although having a phosphoric acid residue among others 10-methacryloyloxydecyl dihydrogen phosphate (hereinafter abbreviated as "MDP".), the 2-meta a methacryloyloxyethyl phenyl hydrogen phosphate Fe over preparative (= Β-methacryloxyethyl phenyl phosphate) (hereinafter also abbreviated as “Phenyl-P”) is preferable.

本発明において、当該リン原子含有酸性基を有するモノマーは１種または２種以上を用いることができる。 In this invention, the monomer which has the said phosphorus atom containing acidic group can use 1 type (s) or 2 or more types.

本発明の歯質再石灰化促進剤は（ａ）水酸基を有するモノマー及び（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーを有効成分とするが、（ａ）水酸基を有するモノマーに対する（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーの配合量が５重量％未満では、十分に高い再石灰化促進作用が得られず、また、２００重量％を超える場合は脱灰象牙質に対して再石灰化促進剤の浸透性が悪くなり、再石灰化促進作用が低くなってしまう。よって、（ａ）水酸基を有するモノマーに対する（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーの配合量を５〜２００重量％にすることが重要であり、好ましくは５〜８０重量％、より好ましくは１０〜５０重量％である。 The tooth remineralization accelerator of the present invention comprises (a) a monomer having a hydroxyl group and (b) a monomer having a phosphorus atom-containing acidic group as an active ingredient. If the amount of the monomer having a contained acidic group is less than 5% by weight, a sufficiently high remineralization promoting action cannot be obtained, and if it exceeds 200% by weight, a remineralization accelerator for demineralized dentin. As a result, the remineralization promoting action is lowered. Therefore, it is important that the blending amount of the monomer (b) having a phosphorus atom-containing acidic group with respect to the monomer (a) having a hydroxyl group is 5 to 200% by weight, preferably 5 to 80% by weight, more preferably 10%. ~ 50% by weight.

本発明の歯質再石灰化促進剤は種々の剤形態で使用できるが、例えば、（ａ）水酸基を有するモノマーと（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーとの混合液の形態、即ち、液状剤が挙げられる。該液状剤の場合、歯の齲蝕予防または齲蝕の進行等の抑制のために口腔内の歯に直接適用する場合に好適であり、口腔内の歯面の目的とする部位に塗布したり、脱脂綿に含ませて目的とする部位に置いてもよい。 The tooth remineralization accelerator of the present invention can be used in various dosage forms. For example, (a) a mixture of a monomer having a hydroxyl group and (b) a monomer having a phosphorus atom-containing acidic group, A liquid agent is mentioned. In the case of the liquid agent, it is suitable for direct application to the teeth in the oral cavity for the prevention of dental caries or the suppression of the progress of dental caries, etc. It may be included in the target site.

該液状剤には（ｃ）増粘剤をさらに配合してもよく、（ｃ）増粘剤を配合して高粘度の液状物とすることで、歯面のある部位に塗布した際に、より歯面の目的とする部位のみに限定的に作用させ易くなり、取り扱い性が容易となるばかりでなく、塗布した部位から流れ出した液状物（本発明の歯質再石灰化促進剤）が口腔内軟組織に対して悪影響を及ぼすという不都合も抑えられるため好ましい。（ｃ）増粘剤を配合する場合、液状物の粘度が１００センチポイズ以上となる量配合するのが好ましい。ただし、液状物の粘度が高すぎると、塗布性が悪くなり、また、脱灰象牙質に対して浸透性が低下する等で不利になるので、配合量の上限は液状物の粘度が１０００ポイズ以下となる量にするのが好ましい。 In the liquid agent, (c) a thickener may be further blended, and (c) a thickener is blended to form a high viscosity liquid, so that when applied to a site with a tooth surface, It becomes easier to act only on the target part of the tooth surface, and the handleability is not only easy, but also the liquid material (the dental remineralization accelerator of the present invention) that has flowed out from the applied part is applied to the oral cavity. This is preferable because the disadvantage of adversely affecting the internal soft tissue can be suppressed. (C) When mix | blending a thickener, it is preferable to mix | blend the quantity from which the viscosity of a liquid substance will be 100 centipoise or more. However, if the viscosity of the liquid material is too high, the applicability deteriorates, and the penetrability with respect to the demineralized dentin is disadvantageous. Therefore, the upper limit of the blending amount is 1000 poise of the liquid material. The amount is preferably as follows.

かかる（ｃ）増粘剤としては、特に限定はされないが、（ａ）水酸基を有するモノマー及び（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーに耐性があり、且つこれら（ａ）水酸基を有するモノマー及び（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーと実質的に反応しないものが好ましく、例えば、コロイダルシリカ、ヒュームドシリカ、酸化アルミニウム微粒子、モンモリロナイト微粒子等を挙げることができる。これらはいずれか１種を使用しても２種以上を併用してもよい。 The (c) thickener is not particularly limited, but (a) a monomer having a hydroxyl group and (b) a monomer having a phosphorus atom-containing acidic group, and (a) a monomer having a hydroxyl group and (B) Those that do not substantially react with the monomer having a phosphorus atom-containing acidic group are preferable, and examples thereof include colloidal silica, fumed silica, aluminum oxide fine particles, and montmorillonite fine particles. These may use any 1 type or may use 2 or more types together.

また、（ｃ）増粘剤以外に、所望に応じて、抗齲蝕効果を付与する目的で、フッ化ナトリウム等のフッ化金属塩を配合してもよく、さらに水酸基及びリン原子含有酸性性基を有さないモノマー（例えば、メチル（メタ）アクリレート、メトキシエチル（メタ）アクリレート、ラウリル（メタ）アクリレート等の単官能性（メタ）アクリレート；トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート，１，６−ヘキサンジオール（メタ）アクリレート、ビスフェノールＡグリシジルジ（メタ）アクリレート（通称：Ｂｉｓ−ＧＭＡ）、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート２モルと２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネートの付加物（通称：ＵＤＭＡ）等の二官能性（メタ）アクリレート；トリメチロールメタントリ（メタ）アクリレート等の三官能性（メタ）アクリレート；グリセリンジ（メタ）アクリレート２モルと２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネートの付加物等の四官能性（メタ）アクリレート等）及び必要に応じて重合触媒（例えば、ベンゾイルパーオキサイド等の加熱重合触媒、ベンゾイルパーオキサイド／アミン系、有機スルフィン酸（またはその塩）／アミン／過酸化物系等の酸化還元系等の常温重合（化学重合）触媒、α−ジケトン／還元剤の系や、ベンジルメチルケタールやアシルホスフィンオキサイド等の光重合触媒等）を配合してもよい。これら任意の添加剤は、（ａ）水酸基を有するモノマー及び（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーによる歯質再石灰化促進作用を阻害しない範囲で使用される。 In addition to (c) the thickener, if desired, a metal fluoride such as sodium fluoride may be added for the purpose of imparting an anti-caries effect, and further a hydroxyl group and a phosphorus atom-containing acidic group. Monofunctional (meth) acrylate such as methyl (meth) acrylate, methoxyethyl (meth) acrylate, lauryl (meth) acrylate, etc .; triethylene glycol di (meth) acrylate, 1,6-hexane Diol (meth) acrylate, bisphenol A glycidyl di (meth) acrylate (common name: Bis-GMA), adduct of 2 mol of 2-hydroxyethyl (meth) acrylate and 2,2,4-trimethylhexamethylene diisocyanate (common name: UDMA) Bifunctional (meth) acrylates such as; trimethylol methane tri (meth) Trifunctional (meth) acrylates such as acrylate; tetrafunctional (meth) acrylates such as an adduct of 2 mol of glycerin di (meth) acrylate and 2,2,4-trimethylhexamethylene diisocyanate) and polymerization as required Catalysts (for example, thermal polymerization catalysts such as benzoyl peroxide, normal temperature polymerization (chemical polymerization) catalysts such as benzoyl peroxide / amine-based, organic sulfinic acid (or its salt) / amine / peroxide-based redox system, An α-diketone / reducing agent system, a photopolymerization catalyst such as benzylmethyl ketal or acylphosphine oxide, etc.) may be blended. These optional additives are used within a range that does not impair the dental remineralization promoting action by the monomer (a) having a hydroxyl group and (b) the monomer having a phosphorus atom-containing acidic group.

本発明の歯質再石灰化促進剤は、上記の（ａ）水酸基を有するモノマーと（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーとの混合液をベースとする液状剤以外に、（ａ）水酸基を有するモノマー及び（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーにさらに（ｄ）水を配合した水性液からなる水性液剤、すなわち、（ａ）水酸基を有するモノマー及び（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーを（ｄ）水に溶解乃至分散させた水性液剤に調製してもよい。 The dentin remineralization promoter of the present invention includes (a) a hydroxyl group in addition to a liquid agent based on a mixed solution of the above-mentioned monomer (a) having a hydroxyl group and (b) a monomer having a phosphorus atom-containing acidic group. And (b) a monomer having a phosphorus atom-containing acidic group and (d) an aqueous liquid composition comprising an aqueous liquid, ie, (a) a monomer having a hydroxyl group and (b) a phosphorus atom-containing acidic group. You may prepare the monomer which has (d) aqueous liquid agent melt | dissolved or disperse | distributed in water.

本発明の歯質再石灰化促進剤をかかる水性液剤とする場合、（ｄ）水は、（ａ）と（ｂ）の総量に対して好ましくは５〜２００重量％、より好ましくは１０〜１００重量％の範囲で用いて水性液を調製するのがよい。 When using the dental remineralization promoter of the present invention as such an aqueous liquid, (d) water is preferably 5 to 200% by weight, more preferably 10 to 100%, based on the total amount of (a) and (b). It is preferable to prepare an aqueous liquid by using in the range of% by weight.

当該水性液剤には、必要に応じて、溶媒（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、アセトン、メチルエチルケトン等）及び安定化剤（例えばグリセリン、エチレングリコール等の多価アルコール、マクロゴールド等）、保存剤（例えばパラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム等）等を含有させてもよい。これらの添加剤は、（ａ）水酸基を有するモノマー及び（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーによる歯質再石灰化促進作用を阻害しない範囲で使用される。また、前記した（ｃ）増粘剤、フッ化ナトリウム等のフッ化金属塩等を含有させてもよい。 The aqueous liquid preparation contains a solvent (for example, ethanol, isopropyl alcohol, propylene glycol, acetone, methyl ethyl ketone, etc.) and a stabilizer (for example, polyhydric alcohols such as glycerin, ethylene glycol, macro gold, etc.), storage as necessary. An agent (for example, p-hydroxybenzoates, benzalkonium chloride, etc.) may be included. These additives are used as long as they do not inhibit the tooth remineralization promoting action by the monomer (a) having a hydroxyl group and (b) the monomer having a phosphorus atom-containing acidic group. Further, the above-mentioned (c) thickener, metal fluoride such as sodium fluoride, etc. may be contained.

当該水性液剤は、前述の（ａ）水酸基を有するモノマーと（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーとの混合液をベースとする液状剤と同様、歯の齲蝕予防または齲蝕の進行等の抑制のために口腔内の歯に直接適用することができ、口腔内の歯面の目的とする部位に塗布したり、脱脂綿に含ませて目的とする部位に置いてもよい。 The aqueous liquid preparation is similar to the liquid preparation based on the mixed liquid of the above-mentioned monomer (a) having a hydroxyl group and (b) a monomer having a phosphorus atom-containing acidic group, preventing dental caries or suppressing the progress of dental caries. For this purpose, it can be applied directly to the teeth in the oral cavity, and may be applied to the target site of the tooth surface in the oral cavity or may be included in absorbent cotton and placed on the target site.

当該水性液剤の前述の（ａ）水酸基を有するモノマーと（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーとの混合液をベースとする液状剤では得られない有利な点は、水を適当量含有させることにより、齲蝕象牙質への浸透性を高め、深部での再石灰化を促進することである。 An advantage that cannot be obtained with a liquid agent based on a mixture of the monomer (a) having a hydroxyl group and the monomer (b) having a phosphorus atom-containing acidic group in the aqueous liquid is that it contains an appropriate amount of water. This is to increase the penetration into carious dentin and promote remineralization in the deep part.

本発明の歯質再石灰化促進剤は、例えば、歯のコーティングや齲蝕部分の充填修復や露髄面等の前処理剤として使用するのが好適であり、このような前処理剤として使用すると、有効成分である（ａ）水酸基を有するモノマー及び（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーが齲蝕部分（すなわち、歯質脱灰部）に付されることによって、該齲蝕部分（すなわち、歯質脱灰部）に唾液・プラーク等の周囲環境由来のミネラル溶液（石灰化溶液）からミネラルが再獲得される再石灰化機構が誘導されて、齲蝕部分および修復物と歯質界面の再石灰化、特に脱灰象牙質の再石灰化が促進され、その結果、歯の抗齲蝕性及び歯と修復物との接合界面の耐久性が向上する。 The dental remineralization promoter of the present invention is preferably used as a pretreatment agent such as tooth coating, caries filling and restoration, and exposed surface, and when used as such a pretreatment agent. (A) a monomer having a hydroxyl group and (b) a monomer having a phosphorus atom-containing acidic group, which are active ingredients, are applied to the carious portion (ie, tooth decalcification portion), thereby the carious portion (ie, tooth The remineralization mechanism in which minerals are reacquired from the mineral solution (calcification solution) derived from the surrounding environment such as saliva and plaque is induced in the demineralized part), and recalcification of the caries part and restoration / dental interface , Especially remineralization of demineralized dentin, is promoted, and as a result, the dental caries resistance and the durability of the joint interface between the tooth and the restoration are improved.

本発明の歯質再石灰化促進剤は、口腔内に実存する歯面へ直接適用して歯質の再石灰化を促進させるだけでなく、例えば、口腔外でコラーゲン等に浸漬して石灰化させ、ヒドロキシアパタイト（ＨＡＰ）／コラーゲン複合体を作製し、象牙質形成のためのスキャフォールド及びキャリアーとしての応用が考えられる。 The tooth remineralization promoter of the present invention is not only applied directly to the tooth surface existing in the oral cavity to promote the remineralization of the tooth, but, for example, immersed in collagen etc. outside the oral cavity for calcification Thus, a hydroxyapatite (HAP) / collagen complex can be produced and used as a scaffold and carrier for dentin formation.

ここで「石灰化溶液」とは、水（精製水）に、無機又は有機酸のカルシウム塩とともに、リン酸カリウム、塩化カリウム等を溶解乃至分散して調製されるミネラル含有水性液であり、一般に中性に調整されるが、本発明においても、同様であり、アルカリ物質を加えて中性に調製したものが好適に使用される。なお、ここでの無機又は有機酸のカルシウム塩としては、塩化カルシウム、リン酸カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム等が挙げられるが、好ましくは塩化カルシウムである。また、無機又は有機酸のカルシウム塩の含有量（濃度）は通常１．２〜２．４ｍｍｏｌ／ｌの範囲内で選択される。また、アルカリ物質の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；アルギニン、リジンのような有機塩基類があげられる。また、該石灰化溶液は、Ｈｅｐｅｓ等の生化学用緩衝剤液、ソディウムアザイド等を適当量配合することができる。 Here, the “calcification solution” is a mineral-containing aqueous liquid prepared by dissolving or dispersing potassium phosphate, potassium chloride and the like together with calcium salt of inorganic or organic acid in water (purified water). Although it adjusts to neutrality, it is the same also in this invention, and the thing prepared neutrally by adding an alkaline substance is used suitably. In addition, examples of the inorganic or organic acid calcium salt include calcium chloride, calcium phosphate, calcium lactate, calcium gluconate, and the like, preferably calcium chloride. The content (concentration) of the calcium salt of inorganic or organic acid is usually selected within the range of 1.2 to 2.4 mmol / l. Specific examples of the alkaline substance include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkalis such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate. Metal bicarbonates: organic bases such as arginine and lysine. In addition, the calcification solution can be mixed with an appropriate amount of a buffer solution for biochemistry such as Hepes, sodium azide and the like.

本発明の歯質再石灰化促進剤は、後述の脱灰象牙質モデルと石灰化溶液を使用した実施例に示されるように、脱灰歯質のうちでも特に脱灰象牙質の再石灰化の促進に有効であり、また、ｐＨが７．４〜９．０（好ましくは７．４）の中性乃至弱アルカリ性環境下で脱灰象牙質に付すことが重要である。本発明の歯質再石灰化促進剤は、水性環境に置くと、（ａ）水酸基を有するモノマー及び（ｂ）リン原子含有酸性基を有するモノマーによって水性環境のｐＨを酸性側にシフトさせる。従って、（ｅ）アルカリ物質又は／及び（ｆ）緩衝液を含む組成にした水性液剤に調製するか、又は、当該歯質再石灰化促進剤を脱灰象牙質に付す際に、その周囲に（ｅ）アルカリ物質又は／及び（ｆ）緩衝液を配し、脱灰象牙質の周囲環境をｐＨが７．４〜９．０（好ましくは７．４）の中性乃至弱アルカリ性に維持するのが好ましい。 The dentin remineralization accelerator of the present invention is a remineralization of demineralized dentin, especially among demineralized dentin, as shown in the examples using a demineralized dentin model and a calcification solution described below. It is effective to promote demineralization, and it is important to attach to demineralized dentin in a neutral to weak alkaline environment having a pH of 7.4 to 9.0 (preferably 7.4). When placed in an aqueous environment, the dental remineralization promoter of the present invention shifts the pH of the aqueous environment to the acidic side by (a) a monomer having a hydroxyl group and (b) a monomer having a phosphorus atom-containing acidic group. Therefore, when (e) an alkaline substance or / and (f) an aqueous solution having a composition containing a buffer solution is prepared, or when the dental remineralization accelerator is applied to demineralized dentin, (E) Alkaline substance and / or (f) Buffer solution is arranged, and the environment around demineralized dentin is maintained at neutral to weakly alkaline pH of 7.4 to 9.0 (preferably 7.4). Is preferred.

また、後述の実施例のように、石灰化溶液中に脱灰象牙質を添加して脱灰象牙質の再石灰化を行う際には、石灰化溶液に本発明の歯質再石灰化促進剤を加えた後、さらに（ｅ）アルカリ物質を石灰化溶液に加えて石灰化溶液のｐＨを７．４〜９．０（好ましくは７．４）に調整するのが好ましく、かかるｐＨ調整はアルカリ物質水溶液の滴下によって行うのが好ましい。 In addition, when remineralizing demineralized dentin by adding demineralized dentin into the calcified solution as in the examples described later, the dentin recalcification promotion of the present invention is performed on the calcified solution. After adding the agent, it is preferable to further adjust (e) the pH of the mineralized solution to 7.4 to 9.0 (preferably 7.4) by adding an alkaline substance to the mineralized solution. It is preferable to carry out by dripping the alkaline substance aqueous solution.

上記（ｅ）アルカリ物質の具体例としては、前述した例示物と同様のものが挙げられるが、アルカリ金属水酸化物が好ましく、水酸化カリウムが特に好ましい。なお、（ｅ）アルカリ物質を配合した組成の水性液剤として調製する場合、水性液剤のｐＨが７．４〜９．０となる量配合するのが好ましい。 Specific examples of the (e) alkali substance include the same examples as described above, but alkali metal hydroxides are preferable, and potassium hydroxide is particularly preferable. In addition, when preparing as an aqueous liquid agent of the composition which mix | blended (e) alkali substance, it is preferable to mix | blend the quantity from which the pH of an aqueous liquid agent will be 7.4-9.0.

また、上記（ｆ）緩衝剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、マレイン酸等の有機カルボン酸類のナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；リン酸、ホウ酸のような無機酸類のナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；グリシン、アラニン等のアミノ酸類のナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等があげられ、中でもリン酸系緩衝液が好ましい。 Examples of the buffer (f) include sodium salts of organic carboxylic acids such as citric acid, tartaric acid and maleic acid, alkali metal salts such as potassium salts; sodium salts of inorganic acids such as phosphoric acid and boric acid. And alkali metal salts such as potassium salts; sodium salts of amino acids such as glycine and alanine, alkali metal salts such as potassium salts, and the like. Among them, phosphate buffer is preferable.

以下、実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下に記載の実施例に限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example is shown and this invention is demonstrated more concretely, this invention is not limited to the Example described below.

（１）脱灰象牙質モデルの作製
以下の手順でフォスフォフォリンを化学的に固定したアガロースビーズを脱灰象牙質モデルとして作成した。
フォスフォフォリンの作製をButlerの方法に従って行った（文献：Butler W.T.:Meth Enzymol 145:290-303, 1987）。８〜９ヶ月齢ウシの萌出途中の下顎臼歯を抜歯後、歯牙からエナメル質、セメント質、歯髄組織を含む軟組織を可及的に除去し、タンパク質分解酵素阻害剤（１００ｍＭ６−アミノカプロン酸、５ｍＭ塩酸ベンズアミジン、１ｍＭフェニルメチルスルフォニルフルオライド）を含有する０．１５ＭＮａＣｌ, ５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４にて４℃にて洗浄した。その後、象牙質を液体窒素下にて粉砕した。象牙質粉を上記のタンパク質分解酵素阻害剤を含有する０．５ＭＥＤＴＡ、０．０５ＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４にて４℃にて攪拌して十分に脱灰した。脱灰液を透析チューブ（ｓｐｅｃｔｒａ／ｐｏｒＭＷＣＯ：６，０００−８，０００，ＳＰＥＣＴＲＵＭ，Ｈｕｓｔｏｎ，ＴＸ）に人れ、脱イオン水に対して十分に透析後、凍結乾燥した。次に、試料を４℃にて、タンパク質分解酵素阻害剤を含む２０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に溶解し、ＣａＣｌ_２を最終濃度が１モルに達するまで加え、一晩攪拌した。これを１２，０００ｒｐｍにて遠心分離（Ｈｉｔａｃｈｉ２０ＰＲ−５，日立）後、沈澱物を再び、タンパク質分解酵素阻害剤を含む０．５ＭＥＤＴＡ，０．０５ＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に溶解した。溶解した試料を脱イオン水に対して透析し、凍結乾燥した．次に、ＤＥＡＥ−ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ陰イオン交換カラムを０．０５ＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４で平衡化した。凍結乾燥物を上記の初期緩衝液に溶解し、カラムに添加し、０．０５ＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ，０−０．７ＭＮａＣｌ，ｐＨ７．４の直線勾配にて溶出した。溶出液を波長２３０ｎｍでモニターして、得られた各ピークについてリン酸分析しを行い、０．３ＭＮａＣｌ付近で溶出してきた高リン酸化ピークを回収し、脱イオン蒸留水に対して透析し、凍結乾燥した。ここで得られたフォスフォフォリン画分を使用前まで、−７０℃にて保存した。得られたフォスフォフォリンをジビニルサルフォンを用いてアガロースに化学的に架橋化させて、フォスフォフォリン固定化アガロース（脱灰象牙質モデル）を作製した。 (1) Preparation of demineralized dentin model Agarose beads in which phosphophorin was chemically immobilized were prepared as a demineralized dentin model by the following procedure.
Phosphophorin was prepared according to Butler's method (Reference: Butler WT: Meth Enzymol 145: 290-303, 1987). After extraction of the mandibular molar in the middle of the eruption of an 8-9 month old cow, soft tissues including enamel, cementum and pulp tissue were removed from the tooth as much as possible, and a protease inhibitor (100 mM 6-aminocaproic acid, 5 mM) It was washed at 4 ° C. with 0.15 M NaCl, 50 mM Tris-HCl, pH 7.4 containing benzamidine hydrochloride (1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride). The dentin was then pulverized under liquid nitrogen. The dentin powder was sufficiently decalcified by stirring at 4 ° C. with 0.5 M EDTA, 0.05 M Tris-HCl, pH 7.4 containing the above protease inhibitor. The demineralized solution was placed in a dialysis tube (spectra / porMWCO: 6,000-8,000, SPECTRUM, Huston, TX), sufficiently dialyzed against deionized water, and lyophilized. Next, the sample was dissolved in 20 mM Tris-HCl, pH 7.4 containing a protease inhibitor at 4 ° C., and CaCl ₂ was added until the final concentration reached 1 mol and stirred overnight. After centrifugation at 12,000 rpm (Hitachi 20PR-5, Hitachi), the precipitate was again dissolved in 0.5 M EDTA, 0.05 M Tris-HCl, pH 7.4 containing a protease inhibitor. The dissolved sample was dialyzed against deionized water and lyophilized. Next, a DEAE-cellulose anion exchange column was equilibrated with 0.05 M Tris-HCl, pH 7.4. The lyophilizate was dissolved in the above initial buffer, added to the column, and eluted with a linear gradient of 0.05M Tris-HCl, 0-0.7M NaCl, pH 7.4. The eluate is monitored at a wavelength of 230 nm, phosphoric acid analysis is performed on each of the obtained peaks, a highly phosphorylated peak eluted near 0.3 M NaCl is collected, dialyzed against deionized distilled water, Lyophilized. The phosphophorin fraction obtained here was stored at −70 ° C. until use. The obtained phosphophorin was chemically cross-linked to agarose using divinylsulfone to prepare phosphophorin-immobilized agarose (demineralized dentin model).

（２）石灰化誘導実験方法
下記表１に示す組成のヒドロキシアパタイト（ＨＡＰ）に対する過飽和度７．５９を有する石灰化溶液に（５０〜１００ｍｌ）と、水酸基を有するモノマーとリン原子含有酸性基を有するモノマーを含む下記の試薬(a)〜(c)を用意した。
石灰化溶液にリン原子含有酸性基を有するモノマーが所定の濃度になるように適当量の試薬を加えた後、ｐＨが７．４になるように水酸化カリウム溶液を加えて中和化した試験液を使用する実験Ａと、試薬の添加後に水酸化カリウム溶液を加えない試験液を使用する実験Ｂとを行った。
実験Ａ及び実験Ｂは、それぞれ、試験液から３ｍｌを試験管に加え、２ｍｇのフォスフォリン固定化アガロースを添加し、振盪器にて３７℃で攪拌しながら放置して２４時間後に析出した沈殿物のカルシウムを原子吸光分析により定量した。原子吸光分析は、試験液を０．４５μｍのフィルターを用いてろ過し、さらに０．３％ＮＨ_４ＯＨ、ｐＨ１０でフィルター上の試料（沈殿物）を洗浄後、０．１Ｎ塩酸、０．２５％酸化ランタンに溶解して、原子吸光計（Parkin-elmer, Model 5100，Nor-walk, Conn）を用いて誘導された石灰化物中のカルシウム量を測定した。また、Ｘ線回折分析装置（ＲＩＧＡＵＲＩＮＴ２０００（Rigaku Tokyo Japan））によって試料（沈殿物）がヒドロキシアパタイト（ＨＡＰ）であるかを確認した。 (2) Calcification induction experiment method In a calcification solution having a supersaturation degree of 7.59 with respect to hydroxyapatite (HAP) having the composition shown in Table 1 below (50 to 100 ml), a hydroxyl group-containing monomer and a phosphorus atom-containing acidic group. The following reagents (a) to (c) containing monomers having the above were prepared.
A test in which an appropriate amount of a reagent is added to the calcification solution so that the monomer having a phosphorus atom-containing acidic group has a predetermined concentration and then neutralized by adding a potassium hydroxide solution so that the pH becomes 7.4. Experiment A using the solution and Experiment B using the test solution in which no potassium hydroxide solution was added after the addition of the reagent.
In each of Experiment A and Experiment B, 3 ml of the test solution was added to the test tube, 2 mg of phospholine-immobilized agarose was added, and the mixture was allowed to stand at 37 ° C. with stirring on a shaker, and the precipitate deposited after 24 hours. The calcium was quantified by atomic absorption analysis. In atomic absorption analysis, the test solution was filtered using a 0.45 μm filter, and the sample (precipitate) on the filter was further washed with 0.3% NH ₄ OH, pH 10, followed by 0.1N hydrochloric acid, 0.25. After dissolving in% lanthanum oxide, the amount of calcium in the calcified product was measured using an atomic absorption spectrometer (Parkin-elmer, Model 5100, Nor-walk, Conn). Moreover, it was confirmed by X-ray diffraction analyzer (RIGAU RINT2000 (Rigaku Tokyo Japan)) whether the sample (precipitate) was hydroxyapatite (HAP).

試薬(a)：Ｐｈｅｎｙｌ−Ｐ試薬（Ｐｈｅｎｙｌ−Ｐ：ＨＥＭＡ：ｂｕｆｆｅｒ＝３：７：１０（重量比））
試薬(b)：ＭＤＰ試薬（ＭＤＰ：ＨＥＭＡ：ｂｕｆｆｅｒ＝３：７：１０（重量比））
試薬(c)：５−ＮＭＳＡ試薬（５−ＮＭＳＡ：ＨＥＭＡ：ｂｕｆｆｅｒ＝３：７：１０（重量比））
※５−ＮＭＳＡ＝Ｎ−メタクリロイル−５−アミノサリチル酸
ｂｕｆｆｅｒ＝１５０ｍｍｏｌ／ｌ塩化カリウムと１０ｍｍｏｌ／ｌＨｅｐｅｓ混合溶液を水酸化カリウムでｐＨ７．４に調整。 Reagent (a): Phenyl-P reagent (Phenyl-P: HEMA: buffer = 3: 7: 10 (weight ratio))
Reagent (b): MDP reagent (MDP: HEMA: buffer = 3: 7: 10 (weight ratio))
Reagent (c): 5-NMSA reagent (5-NMSA: HEMA: buffer = 3: 7: 10 (weight ratio))
* 5-NMSA = N-methacryloyl-5-aminosalicylic acid buffer = 150 mmol / l potassium chloride and 10 mmol / l Hepes mixed solution adjusted to pH 7.4 with potassium hydroxide.

実施例１
（実験Ａ）
試験液としてＰｈｅｎｙｌ−Ｐ濃度が０％、０．０３％、０．０６％、０．０９％及び０．１５％のものを調製し、水酸化カリウム（ＫＯＨ）を添加して試験液のｐＨを７．４に調整して石灰化実験を行った。なお、併せて石灰化溶液のみを試験液に使用した対照実験も行った。図１（ａ）がその結果であり、図の縦軸はカルシウム生成量で、Ｐｈｅｎｙｌ−Ｐ濃度が０％の試験液（コントロール）のカルシウム生成量を１００％とした時の各試験液のカルシウム生成量（相対値）を示している。 Example 1
(Experiment A)
Prepare Phenyl-P concentrations of 0%, 0.03%, 0.06%, 0.09% and 0.15% as test solutions, and add potassium hydroxide (KOH) to adjust the pH of the test solution. Was adjusted to 7.4 to conduct a calcification experiment. In addition, a control experiment was also conducted in which only the calcification solution was used as the test solution. FIG. 1 (a) shows the results, and the vertical axis of the figure represents the amount of calcium produced, and the calcium in each test solution when the amount of calcium produced in the test solution (control) having a Phenyl-P concentration of 0% is taken as 100%. The generation amount (relative value) is shown.

（実験Ｂ）
試験液としてＰｈｅｎｙｌ−Ｐ濃度が０％、０．０３％、０．０６％、０．１２％及び０．１５％のものを調製し、試験液のｐＨ調整をせずに石灰化実験を行った。なお、併せて石灰化溶液のみを試験液に使用した対照実験も行った。図１（ｂ）はその結果であり、図の縦軸はカルシウム生成量で、Ｐｈｅｎｙｌ−Ｐ濃度が０％の試験液（コントロール）のカルシウム生成量を１００％とした時の各試験液のカルシウム生成量（相対値）を示している。また、下記表２が各試験液のＰｈｅｎｙｌ−Ｐ濃度とｐＨである。 (Experiment B)
Prepare Phenyl-P concentrations of 0%, 0.03%, 0.06%, 0.12% and 0.15% as test solutions, and conduct calcification experiments without adjusting the pH of the test solution. It was. In addition, a control experiment was also conducted in which only the calcification solution was used as the test solution. FIG. 1 (b) shows the results. The vertical axis of the figure is the amount of calcium produced, and the calcium of each test solution when the amount of calcium produced in the test solution (control) having a Phenyl-P concentration of 0% is taken as 100%. The generation amount (relative value) is shown. Table 2 below shows the Phenyl-P concentration and pH of each test solution.

実施例２
（実験Ａ）
試験液としてＭＤＰ濃度が０％、０．００２％、０．００３％、０．００６％及び０．０１５％のものを調製し、水酸化カリウム（ＫＯＨ）を添加し、試験液のｐＨを７．４に調整して石灰化実験を行った。なお、併せて石灰化溶液のみを試験液に使用した対照実験も行った。図２（ａ）がその結果であり、図の縦軸はカルシウム生成量で、ＭＤＰ濃度が０％の試験液（コントロール）のカルシウム生成量を１００％とした時の各試験液のカルシウム生成量（相対値）を示している。 Example 2
(Experiment A)
Prepare test solutions with MDP concentrations of 0%, 0.002%, 0.003%, 0.006%, and 0.015%, add potassium hydroxide (KOH), and adjust the pH of the test solution to 7 The calcification experiment was conducted after adjusting to .4. In addition, a control experiment was also conducted in which only the calcification solution was used as the test solution. FIG. 2 (a) shows the results, and the vertical axis of the figure is the calcium production amount, and the calcium production amount of each test solution when the calcium production amount of the test solution (control) having an MDP concentration of 0% is taken as 100%. (Relative value).

（実験Ｂ）
試験液としてＭＤＰ濃度が０％、０．００２％、０．００３％、０．００６％、及び０．０１５％のものを調製し、試験液のｐＨ調整をせずに石灰化実験を行った。図２（ｂ）がその結果である。なお、併せて石灰化溶液のみを試験液に使用した対照実験も行った。図２（ｂ）がその結果であり、図の縦軸はカルシウム生成量で、ＭＤＰ濃度が０％の試験液（コントロール）のカルシウム生成量を１００％とした時の各試験液のカルシウム生成量（相対値）を示している。また、下記表３が各試験液のＭＤＰ濃度とｐＨである。 (Experiment B)
Test solutions with MDP concentrations of 0%, 0.002%, 0.003%, 0.006%, and 0.015% were prepared, and calcification experiments were conducted without adjusting the pH of the test solution. . FIG. 2B shows the result. In addition, a control experiment was also conducted in which only the calcification solution was used as the test solution. FIG. 2 (b) shows the result, and the vertical axis of the figure is the calcium production amount, and the calcium production amount of each test solution when the calcium production amount of the test solution (control) having an MDP concentration of 0% is taken as 100%. (Relative value). Table 3 below shows the MDP concentration and pH of each test solution.

比較例１
（実験Ａ）
試験液として５−ＮＭＳＡ濃度が０％、０．０３％、０．０６％、０．１５％及び０．３０％のものを調製し、水酸化カリウム（ＫＯＨ）を添加し、試験液のｐＨを７．４に調整して石灰化実験を行った。なお、併せて石灰化溶液のみを試験液に使用した対照実験も行った。図３（ａ）がその結果であり、図の縦軸はカルシウム生成量で、５−ＮＭＳＡ濃度が０％の試験液（コントロール）のカルシウム生成量を１００％とした時の各試験液のカルシウム生成量（相対値）を示している。 Comparative Example 1
(Experiment A)
Prepare test liquids with 5-NMSA concentrations of 0%, 0.03%, 0.06%, 0.15% and 0.30%, add potassium hydroxide (KOH), and adjust the pH of the test liquid. Was adjusted to 7.4 to conduct a calcification experiment. In addition, a control experiment was also conducted in which only the calcification solution was used as the test solution. FIG. 3 (a) shows the result, and the vertical axis of the figure is the calcium production amount, and the calcium of each test solution when the calcium production amount of the test solution (control) having a 5-NMSA concentration of 0% is taken as 100%. The generation amount (relative value) is shown.

（実験Ｂ）
試験液として５−ＮＭＳＡ濃度が０％、０．０３％、０．０６％、０．１５％及び０．３０％のものを調製し、試験液のｐＨ調整をせずに石灰化実験を行った。なお、併せて石灰化溶液のみを試験液に使用した対照実験も行った。図３（ｂ）がその結果であり、図の縦軸はカルシウム生成量で、５−ＮＭＳＡ濃度が０％の試験液（コントロール）のカルシウム生成量を１００％とした時の各試験液のカルシウム生成量（相対値）を示している。また、下記表４が各試験液の５−ＮＭＳＡ濃度とｐＨである。 (Experiment B)
Test liquids with 5-NMSA concentrations of 0%, 0.03%, 0.06%, 0.15% and 0.30% were prepared, and calcification experiments were conducted without adjusting the pH of the test liquid. It was. In addition, a control experiment was also conducted in which only the calcification solution was used as the test solution. FIG. 3 (b) shows the result, and the vertical axis of the figure is the calcium production amount, and the calcium of each test solution when the calcium production amount of the test solution (control) having a 5-NMSA concentration of 0% is taken as 100%. The generation amount (relative value) is shown. Table 4 below shows the 5-NMSA concentration and pH of each test solution.

実施例１、２及び比較例１で得られた試料（沈殿物）はＸ線回折分析の結果、ヒドロキシアパタイトであった。
ＨＥＭＡと５−ＮＭＳＡを含む試薬(c)を使用した比較例１に比べて、ＨＥＭＡとＰｈｅｎｙｌ−Ｐを含む試薬(a)を使用した実施例１、ＨＥＭＡとＭＤＰを含む試薬(b)を使用した実施例２は、石灰化物（ヒドロキシアパタイト）の生成量が格段に多く、水酸基を有するモノマーとリン原子含有酸性基を有するモノマーを併用することによって脱灰象牙質の再石灰化が促進することを確認できた。
また、実施例１、２の実験Ａと実験Ｂの結果から、試験液のｐＨが７．４より小さくなると（即ち、酸性側にシフトすると）、リン原子含有酸性基を有するモノマー（Ｐｈｅｎｙｌ−Ｐ又はＭＤＰ）の濃度が多くしても、石灰化物（ヒドロキシアパタイト）の生成量は増加せず、むしろ減少してしまい、試験液のｐＨが７．４より小さくならないように、アルカリ物質を加えて、試薬添加による試験液（石灰化溶液）のｐＨの酸性側へのシフトを抑制することが重要であることが分かった。 The samples (precipitates) obtained in Examples 1 and 2 and Comparative Example 1 were hydroxyapatite as a result of X-ray diffraction analysis.
Compared to Comparative Example 1 using a reagent (c) containing HEMA and 5-NMSA, Example 1 using a reagent (a) containing HEMA and Phenyl-P, using a reagent (b) containing HEMA and MDP In Example 2, the amount of calcified product (hydroxyapatite) produced was remarkably large, and the remineralization of demineralized dentin was promoted by using a monomer having a hydroxyl group and a monomer having a phosphorus atom-containing acidic group in combination. Was confirmed.
Further, from the results of Experiments A and B of Examples 1 and 2, when the pH of the test solution becomes smaller than 7.4 (that is, when shifted to the acidic side), a monomer having a phosphorus atom-containing acidic group (Phenyl-P Even if the concentration of MDP) is increased, the amount of calcified product (hydroxyapatite) does not increase, but rather decreases, and an alkaline substance is added so that the pH of the test solution does not become lower than 7.4. It was found that it is important to suppress the shift of the pH of the test solution (calcification solution) to the acidic side due to reagent addition.

特に、実施例２の実験Ａと実験Ｂとの対比から、リン原子含有酸性基を有するモノマーにＭＤＰを使用する場合、試薬添加とともにアルカリ物質を用いて試験液ｐＨをアルカリ側へシフトさせてｐＨを７．４に維持した実験Ａでは、試薬の添加によって試験液（石灰化溶液）のｐＨが７．４から７．３９にシフトした実験Ｂに比べて、ＭＤＰの濃度が同じであるにかかわらず、石灰化物（ヒドロキシアパタイト）の生成量は６０％増加し、このことから、脱灰象牙質の再石灰化を水酸基を有するモノマーとリン原子含有酸性基を有するモノマーを併用して促進する場合、これらをｐＨが７．４以上の環境下で脱灰象牙質に付すことが重要であることが分かった。 In particular, from the comparison between Experiment A and Experiment B in Example 2, when MDP is used for the monomer having a phosphorus atom-containing acidic group, the pH of the test solution is shifted to the alkali side using an alkali substance together with the addition of the reagent. In Experiment A, in which the pH of the test solution (calcification solution) was shifted from 7.4 to 7.39 by addition of a reagent, the concentration of MDP was the same in Experiment A. The amount of calcified product (hydroxyapatite) is increased by 60%. From this, remineralization of demineralized dentin is promoted by using a monomer having a hydroxyl group and a monomer having a phosphorus atom-containing acidic group in combination. It was found that it is important to apply these to demineralized dentin in an environment having a pH of 7.4 or higher.

実施例１の実験Ａ（アルカリ物質を用いてｐＨ７．４に維持した環境下での実験）でのＰｈｅｎｙｌ−Ｐの濃度と石灰化物の生成量との関係を示す図（図１（ａ））と、実験Ｂ（アルカリ物質を用いず、ｐＨが７．４より小さくなった環境下での実験）でのＰｈｅｎｙｌ−Ｐの濃度と石灰化物の生成量との関係を示す図（図１（ｂ））である。The figure which shows the relationship between the density | concentration of Phenyl-P in the experiment A of Example 1 (experiment in the environment maintained at pH 7.4 using an alkaline substance), and the production amount of a mineralization (FIG. 1 (a)). And a graph showing the relationship between the concentration of Phenyl-P and the amount of calcified product in Experiment B (experiment under an environment in which an alkaline substance is not used and the pH is lower than 7.4) (FIG. 1 (b)) )). 実施例２の実験Ａ（アルカリ物質を用いてｐＨ７．４に維持した環境下での実験）でのＭＤＰの濃度と石灰化物の生成量との関係を示す図（図２（ａ））と、実験Ｂ（アルカリ物質を用いず、ｐＨが７．４より小さくなった環境下での実験）でのＭＤＰの濃度と石灰化物の生成量との関係を示す図（図２（ｂ））である。FIG. 2A (FIG. 2A) showing the relationship between the concentration of MDP and the amount of calcified product in Experiment A of Example 2 (experiment under an environment maintained at pH 7.4 using an alkaline substance); It is a figure (Drawing 2 (b)) which shows the relation between the concentration of MDP and the amount of calcified products in experiment B (experiment in the environment where pH was smaller than 7.4 without using an alkaline substance). . 比較例１の実験Ａ（アルカリ物質を用いてｐＨ７．４に維持した環境下での実験）での５−ＮＭＳＡの濃度と石灰化物の生成量との関係を示す図（図３（ａ））と、実験Ｂ（アルカリ物質を用いず、ｐＨが７．４より小さくなった環境下での実験）での５−ＮＭＳＡの濃度と石灰化物の生成量との関係を示す図（図３（ｂ））である。The figure which shows the relationship between the density | concentration of 5-NMSA in the experiment A of comparative example 1 (experiment in the environment maintained at pH 7.4 using an alkaline substance), and the production amount of a calcified thing (FIG. 3 (a)). FIG. 3B is a graph showing the relationship between the concentration of 5-NMSA and the amount of calcified product in Experiment B (experiment under an environment in which an alkaline substance is not used and the pH is lower than 7.4) (FIG. 3B). )).

Claims

The blending amount of (a) a monomer having a hydroxyl group and (b) a monomer having a phosphorus atom-containing acidic group as an active ingredient, and (b) a monomer having a phosphorus atom-containing acidic group with respect to the monomer having a hydroxyl group is Tooth remineralization promoter characterized by being 5-200 wt%.

The tooth remineralization promoter according to claim 1, wherein both (a) the monomer having a hydroxyl group and (b) the monomer having a phosphorus atom-containing acidic group are monomers having a (meth) acryloyl group.

(A) The dental remineralization promoter according to claim 2, wherein the monomer having a hydroxyl group is 2-hydroxyethyl methacrylate.

(B) The dentine remineralization promoter according to claim 2 or 3, wherein the monomer having a phosphorus atom-containing acidic group is 10-methacryloyloxydecyl dihydrogen phosphate.

(B) The dentin remineralization accelerator according to claim 2 or 3, wherein the monomer having a phosphorus atom-containing acidic group is 2- (meth) acryloyloxyethylphenyl hydrogen phosphate.