JP4621202B2 - 急性冠症候群を治療する方法 - Google Patents
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Description
本出願は、その全部が参照として組み込まれる2003年6月27日に提出した米国出願番号10/607623の一部継続出願である。
冠動脈疾患は、先進工業国における主な死亡の原因である。米国では、心臓発作の50〜60%が実証された冠動脈疾患を有さない人に発生している。この疾患の病理への主な寄与因子は、アテロームプラークの形成である。アテロームプラークは、コレステロール、増殖平滑筋細胞及び炎症細胞の蓄積に起因した血管壁における肥厚した部分である。
一般的に、アテロームプラークは、線維性被膜によって覆われた細胞外脂質の中心コアを有する限局的膨隆部位からなっている。アテロームプラーク内のコアは、結晶性コレステロール、コレステロールエステル、リン脂質、細胞分解産物及びコラーゲン残遺物を含む。線維性被膜は、血管又は動脈の内腔からアテロームプラークのコアを分離し、コラーゲン、エラスチン、プロテオグリカン及び他の細胞外マトリックス物質から構成されている高密度の線維性細胞外マトリックスである結合組織から主として構成されている。線維性被膜は、厚さ、平滑筋細胞及びマクロファージの数並びにコラーゲン含有量が異なる(Vallabhajosula et al., 1997, J. Nucl. Med. 38(11): 1788-1796)。
心臓は、機能するために酸素に富む血液を必要とする。右及び左冠動脈は、大動脈から枝分かれし、酸素化血液を心臓の組織に運ぶ。冠動脈が心臓に十分な量の酸素に富む血液を送ることができない(低酸素と呼ばれる状態)とき、狭心症として一般的に知られている胸痛、圧迫感又は不快感が生ずる。この状態が長引くと、酸素状態の悪化により、可逆的又は非可逆的に心筋自体が損傷を受ける可能性がある(虚血として知られる状態)。
急性心筋梗塞(「AMI」)は、心筋組織の壊死につながる一般的臨床状態を指す。この状態は、当技術分野でよく知られており、疼痛(ほとんどの症例で胸内)の発生、特徴的な心電図変化及び壊死性心臓組織によって放出される細胞内酵素(クレアチニンホスホキナーゼ及びα−ヒドロキシ酪酸など)又は心臓タンパク質(トロポニン複合体の成分及びミオグロビンなど)の血漿濃度の増加によって特徴づけられる。AMIは、低血圧、循環不全、肺浮腫及び不整脈を伴うことがある。すべてではないが、ほとんどの症例において、AMIは、血管が閉塞した状態になり、次いで、危険にさらされる心筋への血流の障害を引き起こす、冠血管における血管損傷及び血栓症に起因する(Fuster et al., 1992, New Engl. J. Med., 326:242-310)。ほとんどの症例において、冠血管の閉塞の時間は、病歴、心筋酵素の血漿中濃度の経過及び心電図変化から推定することができる。
マクロファージは、いくつかの冠症候群の原因及び/又は病理に関与している。プラークの線維性被膜を分解するタンパク質分解タンパク質のマクロファージ分泌は、被膜の厚さを減少させると共にさらなるマクロファージ浸潤を増加させ、それによりプラークの不安定性に寄与する。したがって、マクロファージはプラークの破裂における中心的な役割を有すると考えられ、それらが高濃度で存在することはそのような破裂の予測となると考えられる。実際に、アテロームプラークの線維性被膜の侵食及び/又は破綻は、動脈血栓形成を変化させ、急性虚血性事象の発生につながることが知られている。脆弱アテロームプラークの部位における破裂が、不安定狭心症、心筋梗塞又は突然死などの急性冠症候群の最も頻度の高い原因であることは明らかである。
本発明は、急性冠症候群、特に、不安定狭心症及び急性心筋梗塞の治療又は管理のために計画した方法及び組成物に関する。本発明の方法は、マクロファージ及び単球を含むが、これらに限定されない食細胞の活性を特異的に阻害し、且つ/又はその量を減少させる1種又は複数の治療薬を含む製剤の有効な量の投与を含む。本発明による1つ又は複数の治療薬を含む製剤の投与は、患者の冠症候群を安定化することを目的とする急性療法としての役割を果たす。1つの実施形態において、1つ又は複数の治療薬を含む製剤を、不安定狭心症に罹患している患者に脆弱又は不安定プラークを安定化するために投与する。他の実施形態において、製剤を、急性心筋梗塞に現在罹患している、又は最近罹患した患者に梗塞のサイズ及び心筋壊死を最小限にするために投与する。
食細胞、特に、マクロファージ及び単球は、いくつかの冠症候群の原因及び/又は病理に関与している。マクロファージ/単球は、被膜の厚さを減少させるだけでなく、当該部位へのさらなるマクロファージ/単球を動員する役割も果たす種々の物質の分泌によりプラークの線維性被膜を分解する。線維性被膜の分解は、プラークの脂質コアの血液への曝露並びに血栓を生じさせる凝固カスケードの開始につながる。血栓は、内腔を部分的に閉塞して不安定狭心症をきたすことがあり、又は内腔を完全に閉塞して急性心筋梗塞を引き起こすことがある。急性心筋梗塞が発生したならば、マクロファージ/単球は、損傷した心筋組織に動員され、心筋損傷を促進し、それにより虚血のみによって引き起こされる以上の組織損傷をもたらすサイトカイン及び他のメディエーターを分泌し、心筋壊死を増加させて、梗塞の領域を拡大する。食細胞の完全且つ慢性活動不能化及び/又は除去は望ましくないが、食細胞活性及び/又は存在のそのような減少は、患者を安定化し、且つ/又は冠症候群の障害を低減するために、急性冠症候群の罹患中又は後の短い期間には望ましい。
本発明の製剤及び方法に用いる治療薬は、製剤の大きさ又は電荷などの物理化学的特性により、患者における食細胞の活性を特異的に低下若しくは阻害し、且つ/又は食細胞の量を消失若しくは低減する。治療薬は、マクロファージ又は単球などの食細胞内に入ったならば、もはや正常に機能且つ/又は生存することができないように食細胞を阻害、破壊、抑制、修飾且つ/又は変化させる細胞阻害物質、不活性化物質、トキシン、抑制物質及び/又は細胞増殖抑制/細胞毒性物質であってよい。
本発明は、治療薬として用いることができる化合物をスクリーニングする方法を提供する。特定の作用機序に束縛されることを意図するものではないが、本発明の方法に用いるための治療薬である化合物は、製剤自体の物理化学的特性により食細胞の標的とされるならば、i)食細胞活性を阻害し、ii)食細胞活性を低下させ、iii)循環から、及び/又は急性冠症候群に罹患した領域から食細胞を除去し、且つ/又はiv)循環における、及び/又は急性冠症候群に罹患した領域における食細胞の数を減少させることができる。
a)食細胞を、食細胞を活性化する化合物である第1の化合物及び候補化合物である第2の化合物と接触させ、
b)前記接触食細胞における活性化のレベルを測定する
ことにより特定され、前記第2の化合物の非存在下で前記第1の化合物と接触させた食細胞(すなわち、対照細胞)における活性化のレベルと比較して前記接触細胞における活性化が低下することは、前記第2の化合物が食細胞の活性を低下させることを示している。
a)食細胞を化合物と接触させ、
b)前記接触食細胞の生存率を測定する
ことにより特定され、前記化合物と接触させなかった食細胞(すなわち、対照細胞)の生存率と比較して前記接触細胞の生存率が低下することは、前記化合物が食細胞の量を減少させることを示している。
1つ又は複数の治療薬を含む製剤は、もっぱら又は主として食作用によりインターナリゼーションを受けるのに製剤の大きさが十分に大きくなるように調製し、それにより、食細胞に対する特異性を付与することができる。そのような製剤が細胞内に入った場合、非食細胞はそのような製剤の影響を受ける可能性はあるが、非食細胞がこのように調製した製剤をインターナリゼーションするメカニズムは存在しない。1つ又は複数の治療薬に外因性の特異性を付与する製剤の大きさの範囲は、好ましくは0.03〜1.0ミクロン、より好ましくは0.07〜0.5ミクロン、より好ましくは0.1〜0.3ミクロン、より好ましくは0.1〜0.18ミクロンである。
治療薬を含む製剤は、製剤の大きさがもっぱら又は主として食作用によりインターナリゼーションを受けるのに十分に大きい、すなわち、0.03ミクロンより大きくなるように調製することが好ましい。好ましい実施形態において、そのような製剤は、好ましくは0.03〜1.0ミクロン、より好ましくは0.07〜0.5ミクロン、より好ましくは0.1〜0.3ミクロン、最も好ましくは0.1〜0.18ミクロンである。それを必要とする患者に投与する前に、当技術分野で知られているいずれかの方法を用いて製剤の大きさを測定することができる。例えば、レーザー光散乱を用いるNicomp Submicron Particle Sizer(model 370、Nicomp、Santa Barbara、CA)を用いることができる。
有効な量の製剤は、短期の急性療法として考えられ、慢性投与用ではない。投与期間は、それが1ヶ月未満、好ましくは2週間未満、最も好ましくは最長1週間食細胞の阻害/枯渇をもたらすような期間である。経験的には、それを必要とする個体(又はそのような個体の動物モデル)に化合物を投与し、様々な時点で阻害/枯渇のレベルをモニタリングすることによってこれを決定することができる。阻害の時間を適切な所望の臨床効果、例えば、プラークの破裂の急性リスクの低減と相関させることもできる。
「有効な量」という用語は、所望の治療結果、すなわち、食細胞の活性の阻害若しくは低下、及び/又は食細胞の量の消失若しくは低減を達成するうえで有効な特定の製剤の量を意味する。1つの実施形態において、食細胞の活性の阻害若しくは低下、及び/又は食細胞の量の消失若しくは低減という所望の治療結果は、不安定狭心症に罹患している患者における脆弱又は不安定プラークを安定化する。他の実施形態において、食細胞の活性の阻害若しくは低下、及び/又は食細胞の量の消失若しくは低減という所望の治療結果は、急性心筋梗塞に罹患している患者における梗塞の大きさ及び/又は心筋壊死の量を最小化する。
本発明の方法に用いるための1つ又は複数の治療薬を含む製剤は、各患者に固有の種々の因子(例えば、患者の障害の重症度及び種類、年齢、体重、反応及び過去の病歴)、製剤中の治療薬の数及び種類、製剤の種類(例えば、封入、包埋、微粒子状等)、組成物の形態(例えば、液体、半液体又は固体)及び/又は投与経路(例えば、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髄内、クモ膜下腔内、心室内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸内、局所、舌下、膣又は直腸)によって、多数の形態であってよい。水、生理食塩溶液、緩衝生理食塩溶液、油(例えば、石油、動物、植物又は合成油)、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白墨、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、エタノール、デキストロース等を含むが、これらに限定されない薬剤担体、賦形剤、添加剤又は希釈剤を本発明の組成物に含めることができる。所望ならば、組成物は、微量の湿潤又は乳化剤又はpH緩衝剤も含んでいてよい。これらの組成物は、水剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放剤等の形態をとることができる。
本明細書に記載する以下の実施例は、本発明を実施する様々な態様を説明し、例示することを意味するものであって、いかなる意味においても本発明を制限することを意図するものではない。
梗塞の領域の大きさに対する封入ビスホスフェートの投与の効果をウサギAMIモデルにおいて試験した。直径が約0.150μmのリポソームアレンドロネートを以下の概要を用いて調製した。
a.脂質、DSPC、DSPG及びコレステロールを1/1エタノール/tert−ブタノールに溶解する。
b.アレンドロネートを含む緩衝液を溶媒で希釈して、大きい多層小胞(MLVs)を発生させる。
c.MLVsを200nmポリカーボネートフィルターを通して押出し、大きい単層の150±20nm小胞(LUVs)を得る。
d.LUVsを限外ろ過して、非封入アレンドロネートを除去する。
e.滅菌ろ過する。
セクション6.1で処置したウサギは、ヘマトキシリン及びエオシン染色により示されたように心筋の形態の変化を示した。対照ウサギはゆがんだ心筋の形態を有する(図2A)が、リポソームアレンドロネートを投与したウサギはより正常な形態を示している(図2B)。
セクション6.1で処置したウサギは、リポソームアレンドロネートを投与したウサギにおけるマクロファージ浸潤の低減を示した。ウサギの心臓の代表的な切片をRAM11+マクロファージの免疫染色に供した。リポソームアレンドロネートを投与したウサギの切片(図3B)は、対照ウサギの切片(図3A)より少ない染色を示し、したがって、少ないRAM11+マクロファージ蓄積を有していた。
Claims (24)
- 急性冠症候群を治療するための薬剤の製造における、大きさが0.05〜1.0ミクロンの、封入され、包埋され、又は微粒子状であるビスホスホネートを含む、食細胞活性を低下させる製剤の有効な量の使用。
- 急性冠症候群を治療するための薬剤の製造における、大きさが0.05〜1.0ミクロンの、封入され、包埋され、又は微粒子状であるビスホスホネートを含む、食細胞数を低下させる製剤の有効な量の使用。
- 急性冠症候群が不安定狭心症である請求項1又は2に記載の使用。
- 急性冠症候群が切迫又は現実プラーク破裂(impending or actual plaque rupture)である請求項1又は2に記載の使用。
- 急性冠症候群が急性心筋梗塞である請求項1又は2に記載の使用。
- ビスホスホネートが下式(I)
R2はハロゲン、ヘテロアリールで場合によって置換されている直鎖若しくは分枝C1〜C10アルキル若しくはC2〜C10アルケニル、又はアミノが第一級、第二級若しくは第三級アミンであってよいヘテロシクリルC1〜C10アルキルアミノ若しくはC3〜C8シクロアルキルアミノ、Yが水素、C3〜C8シクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールである−NHY、或いはZがクロロ置換フェニル若しくはピリジニルである−SZである]
を有する化合物を含む請求項1〜5いずれかに記載の使用。 - ビスホスホネートがクロドロネート、エチドロネート、チルドロネート、パミドロネート、アレンドロネート及びリセンドロネートからなる群から選択される請求項1〜5いずれかに記載の使用。
- 急性冠症候群を治療するための薬剤の製造における、大きさが0.05〜1.0ミクロンのリポソームに封入されているビスホスホネートを含む、食細胞活性を低下させる製剤の有効な量の使用。
- ビスホスホネートがミクロ粒子、ナノ粒子、ミクロスフェア及びナノスフェアからなる群から選択される担体に包埋されている請求項1〜7のいずれかに記載の使用。
- ビスホスホネートが凝集体、綿状凝集体、コロイド、高分子鎖、不溶性塩及び不溶性複合体からなる群から選択される微粒子として製剤化されている請求項1〜7のいずれかに記載の使用。
- 複数のビスホスホネートが製剤に含まれている請求項1〜10のいずれかに記載の使用。
- 急性心筋梗塞を治療するための薬剤の製造における、大きさが0.05〜1.0ミクロンの、封入され、包埋され、又は微粒子状であるビスホスホネートを含む、循環単球を阻害する製剤の有効量の使用。
- ビスホスホネートが下式(I)
R2はハロゲン、ヘテロアリールで場合によって置換されている直鎖若しくは分枝C1〜C10アルキル若しくはC2〜C10アルケニル、又はアミノが第一級、第二級若しくは第三級アミンであってよいヘテロシクリルC1〜C10アルキルアミノ若しくはC3〜C8シクロアルキルアミノ、Yが水素、C3〜C8シクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールである−NHY、或いはZがクロロ置換フェニル若しくはピリジニルである−SZである]
を有する化合物を含む請求項12に記載の使用。 - ビスホスホネートがクロドロネート、エチドロネート、チルドロネート、パミドロネート、アレンドロネート及びリセンドロネートからなる群から選択される、請求項12に記載の使用。
- 急性冠症候群を治療するための薬剤の製造における、大きさが0.05〜1.0ミクロンのリポソームに封入されているビスホスホネートを含む、食細胞活性を低下させる製剤の有効な量の使用。
- ビスホスホネートがミクロ粒子、ナノ粒子、ミクロスフェア及びナノスフェアからなる群から選択される担体に包埋されている、請求項12〜14のいずれかに記載の使用。
- ビスホスホネートが凝集体、綿状凝集体、コロイド、高分子鎖、不溶性塩及び不溶性複合体からなる群から選択される微粒子として製剤化されている、請求項12〜14のいずれかに記載の使用。
- 複数のビスホスホネートが製剤に含まれている、請求項12〜17のいずれかに記載の使用。
- 急性冠症候群を治療するための医薬組成物であって、大きさが0.05〜1.0の、封入されたビスホスホネート、包埋されたビスホスホネート、及び微粒子状ビスホスホネートから選択される製剤と、薬学的に許容される担体とを含み、血中単球又は組織マクロファージを阻害する、医薬組成物。
- 急性心筋梗塞を治療するための医薬組成物であって、大きさが0.05〜1.0ミクロンの、封入されたビスホスホネート、包埋されたビスホスホネート、及び微粒子状ビスホスホネートから選択される製剤と、薬学的に許容される担体とを含み、血中単球を阻害する、医薬組成物。
- 製剤を含む、急性冠症候群を治療するための医薬組成物であって、前記製剤がビスホスホネートを含み、前記ビスホスホネートが、薬学的に許容される担体と共に、大きさが0.05〜1.0ミクロンのリポソームに封入され、前記製剤が、血中単球又は組織マクロファージを阻害する医薬組成物。
- ビスホスホネートが、ミクロ粒子、ナノ粒子、ミクロスフェア及びナノスフェアからなる群から選択される担体に包埋されている、請求項19又は20に記載の医薬組成物。
- 微粒子が凝集体、綿状凝集体、コロイド、高分子鎖、不溶性塩及び不溶性複合体からなる群から選択される、請求項19又は20に記載の医薬組成物。
- ビスホスホネートがクロドロネート、エチドロネート、チルドロネート、パミドロネート、アレンドロネート及びリセンドロネートからなる群から選択される、請求項19〜23のいずれかに記載の医薬組成物。
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