JP4607860B2 - Anti-androgenic pyrrolidine having tumor inhibitory action - Google Patents

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Abstract

This invention relates to anti-androgenic N-[omega-[3-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)-phenyl]-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl]alkyl]-substituted pyrrolidines of general formula I, with a strongly pronounced antiproliferative profile of action; process for the production of the compounds of general formula I, pharmaceutical preparations and the use for the production of pharmaceutical agents.

Description

本発明は、非常に明白な抗増殖性作用プロフィールを有する、抗−アンドロゲン性N−［ω−［３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］アルキル］−置換されたピロリジン類、それらの生成方法、並びに本発明のピロリジンを含む医薬製剤類及び医薬剤の生成のためへのそれらの使用に関する。   The present invention relates to anti-androgenic N- [ω- [3- [4-cyano-3- (trifluoromethyl) -phenyl] -5,5-dimethyl-, which has a very pronounced antiproliferative action profile. 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl] alkyl] -substituted pyrrolidines, methods for their production, and their preparation for the production of pharmaceutical formulations and pharmaceutical agents containing the pyrrolidines of the invention Regarding use.

工業国においては、肺癌の後、前立腺癌は、男性における癌による死亡の第２の主要原因である。年齢55以上の男性においては、すべての死亡の４％が前立腺腫瘍疾患に寄与し、そして年齢80以上の男性における割合は死亡の80％まで上昇することが予測される。死亡率はまだ比較的低いが、しかしそれは、約14％毎年上昇している。前立腺腫瘍と診断された男性の数は、最近30％上昇し、これは、上昇する数の新規疾病にはほとんど寄与していないが、しかしむしろ、その集団が一般的に老人であり、診断工程が改良され、そして組織的スクリーニングプログラムが導入されたことに寄与する（E. J. Small, D. M. Reese, Curr. Opi. Oncol. 2000,12, 265-272）。   In industrialized countries, after lung cancer, prostate cancer is the second leading cause of cancer death in men. In men older than 55, 4% of all deaths are expected to contribute to prostate tumor disease, and the proportion in men older than 80 is expected to rise to 80% of deaths. Mortality is still relatively low, but it is rising about 14% every year. The number of men diagnosed with prostate tumors has recently increased by 30%, which contributes little to the increasing number of new diseases, but rather the population is generally older and the diagnostic process Improved and contributed to the introduction of a systematic screening program (EJ Small, DM Reese, Curr. Opi. Oncol. 2000, 12, 265-272).

前立腺腫瘍は、初期段階においてアンドロゲン−依存性態様で増殖する。腫瘍が局部的に前立腺に制限される限り、それは手術介入により、又は放射線療法により除去され、それにより、それらの方法は対応する危険性を付随する。腫瘍がもはや局部的に制限されず、そしてすでに形成される転移を有する場合、腫瘍は血液におけるテストステロンレベルの低下により軽減的に処理される。これは、去勢により手術的に、又は抗−アンドロゲン（ビカルタミド、シプロテロンアセテート、フルタミド）、LHRHアゴニスト（ブセレリン、ゾラテックス）、LHRHアンタゴニスト（セトロレリックス）又は５α−レダクターゼインヒビター（フィナステリド）による処理により医薬的に行われる。   Prostate tumors grow in an androgen-dependent manner at an early stage. As long as the tumor is locally restricted to the prostate, it is removed by surgical intervention or by radiation therapy, so that the methods are associated with corresponding risks. If the tumor is no longer locally restricted and has already formed metastases, the tumor is treated mitigated by a decrease in testosterone levels in the blood. This can be done either surgically by castration or by treatment with anti-androgens (bicalutamide, cyproterone acetate, flutamide), LHRH agonists (buserelin, zolatex), LHRH antagonists (cetrorelix) or 5α-reductase inhibitors (finasteride). It is done medicinally.

副腎アンドロゲン合成は手術的去勢において影響されないので、最近では、組合された手術及び医薬処理が頻繁に行われている（S. Leewansangtong, E. D. Crawford, Endocrine-Related Cancer 1998,5, 325-339）。しかしながら、この処理は、単なる一時的な成功をもたらした。何故ならば、遅くとも２年後、それは一般的に、腫瘍の再増殖をもたらし、これは次に、ほとんどの場合、ホルモン−無関係であるからである（L. J. Denis, K. Griffith, Semin. in Surg. Onc. 2000,18, 52- 74）。過去50年の集中的な研究にもかかわらず、現在まで、それらの進行した段階に対して効果的な処理は存在していない。それらの患者における５年の生存率は、15％以下である。   Since adrenal androgen synthesis is not affected by surgical castration, combined surgery and drug treatment have recently been performed frequently (S. Leewansangtong, ED Crawford, Endocrine-Related Cancer 1998, 5, 325-339). However, this process has only resulted in temporary success. This is because after 2 years at the latest, it generally leads to tumor regrowth, which in most cases is hormone-independent (LJ Denis, K. Griffith, Semin. In Surg Onc. 2000, 18, 52-74). Despite intensive research in the last 50 years, to date, no effective treatment exists for those advanced stages. The 5-year survival rate in these patients is less than 15%.

アンドロゲン受容体が、腫瘍進行の初期ホルモン−依存性段階においてのみならず、また腫瘍進行の後期ホルモン−無関係段階においても、前立腺腫瘍の進行及び増殖において重要な役割を演じることを示す異なった徴候が存在する。
アンドロゲン受容体は、転写因子として作用するステロイドホルモン受容体のファミリーに属する。アンドロゲン受容体はアンドロゲンを結合し、それにより、それは安定化され、そしてすばやいタンパク質分解性変性から保護される。ホルモン結合の後、それは核中に輸送され、ここでそれは、プロモーター領域に存在する、いわゆるアンドロゲン−応答性DNA要素を結合することにより、一定の遺伝子を活性化する（D. J. Lamb など. Vitam. Horm. 2001,62, 199-230）。 There are different indications that the androgen receptor plays an important role in prostate tumor progression and growth, not only in the early hormone-dependent phase of tumor progression, but also in the late hormone-independent phase of tumor progression. Exists.
Androgen receptors belong to a family of steroid hormone receptors that act as transcription factors. The androgen receptor binds androgen, which stabilizes it and protects it from rapid proteolytic denaturation. After hormone binding, it is transported into the nucleus where it activates certain genes by binding so-called androgen-responsive DNA elements present in the promoter region (DJ Lamb et al. Vitam. Horm 2001, 62, 199-230).

前立腺腫瘍に対する研究は、進行した腫瘍の30％において、アンドロゲン受容体遺伝子座の増幅が検出されたことを示す。他の場合、アンドロゲン受容体分子の種々のドメインに位置し、そして変更され受容体性質をもたらす多くの変異がアンドロゲン受容体遺伝子に見出された。突然変異誘発され受容体は、アンドロゲンに対して高い親和性を有し、機構的に活性であり、それらのリガンド特異性を変え、その結果、それらは他のステロイドホルモン又は抗−アンドロゲンにより活性化され、他の成長−促進性シグナル−伝達方法からの分子との相互作用を通して活性化され、補因子との相互作用を変更し、又は他の標的遺伝子を活性化することができる（J. P. Elo, T. Visakorpi, Ann. Med. 2001,33, 130-41）。   Studies on prostate tumors show that androgen receptor locus amplification was detected in 30% of advanced tumors. In other cases, many mutations have been found in the androgen receptor gene that are located in various domains of the androgen receptor molecule and are altered to give receptor properties. Mutagenized receptors have high affinity for androgens and are mechanistically active, altering their ligand specificity, so that they are activated by other steroid hormones or anti-androgens Activated through interaction with molecules from other growth-promoting signal-transduction methods, can alter the interaction with cofactors, or activate other target genes (JP Elo, T. Visakorpi, Ann. Med. 2001, 33, 130-41).

天然のアンドロゲン受容体のみならず、またその突然変異誘発された形を阻害し、そして腫瘍細胞に対して増強された抗増殖効果を有する抗−アンドロゲンの同定は、たぶん、種々の段階において前立腺腫瘍の処理において非常に助けになるであろう。そのような化合物は、腫瘍増殖が再発するまでの期間を実質的に変えることができる。   Identification of anti-androgens that inhibit not only the natural androgen receptor, but also its mutated forms and have an enhanced antiproliferative effect on tumor cells is probably at various stages of prostate tumors It will be very helpful in the processing of. Such compounds can substantially change the time period until tumor growth relapses.

非ステロイド性抗−アンドロゲンン関する研究は、それらがステロイド化合物に比較して利点を有し、そして従って、好ましいことを示している。従って、非ステロイド化合物に関しては、より少ない副作用を有する、より選択的作用が達成され得る。ステロイド性抗−アンドロゲンに比較して、既知の非ステロイド性ビカルタミド及びフルタミドは、例えばプロゲスタゲン活性を欠いており、そしてさらに、それらの使用は血清におけるテストステロインレベルの上昇をもたらし、臨床学的に性不能の進行をもたらす（P. Reid, P. Kantoff, W. Oh, Investigational New Drugs 1999,17, 271-284）。   Studies on non-steroidal anti-androgens show that they have advantages over steroidal compounds and are therefore preferred. Thus, more selective effects can be achieved with fewer side effects for non-steroidal compounds. Compared to steroidal anti-androgens, the known non-steroidal bicalutamides and flutamides lack eg progestagen activity, and furthermore their use results in elevated testosteroin levels in the serum, clinically It leads to the progression of impotence (P. Reid, P. Kantoff, W. Oh, Investigational New Drugs 1999, 17, 271-284).

非ステロイド性−アンドロゲンは、アメリカ特許第5,411,981号又はUS Re. 35956号（フェニルイミダゾリジン誘導体）、WO97/00071号（特に、置換されたフェニルジメチルヒダントイン及びそれらのイミノ−又はチオン誘導体）、WO00/00071号（特に、置換されたフェニルジメチルヒダントイン及びそれらのイミノ−又はチオン誘導体）、WO00/37430号（フェニルアラニン、フェニルヒダントイン及びフェニルウレア）、WO01/58855号（アミノ−プロパニリド）及びEP1122242号（置換されたシアノフェニルピペラジン）に記載されている。   Non-steroidal androgens are disclosed in US Pat. No. 5,411,981 or US Re. 35956 (phenylimidazolidine derivatives), WO97 / 00071 (particularly substituted phenyldimethylhydantoins and their imino- or thione derivatives), WO00 / 00071 (particularly substituted phenyldimethylhydantoins and their imino- or thione derivatives), WO00 / 37430 (phenylalanine, phenylhydantoin and phenylurea), WO01 / 58855 (amino-propanylide) and EP1122242 (substituted) Cyanophenylpiperazine).

US Re. 35956号は、短鎖の末端置換された基（これにより、前記鎖の場合、これは好ましくは、C1-C4鎖である）を有する［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−置換されたチオヒダントインを記載する。
US Re. 35956号に明白に開示される化合物は、抗−アンドロゲン作用を有するが、しかしヒト前立腺癌に起因する細胞においては、わずかな抗増殖性作用のみを有する。 US Re. 35956 has a short-chain end-substituted group, whereby in the case of the chain this is preferably a C 1 -C 4 chain [4-cyano-3- (trifluoro Methyl) phenyl] -substituted thiohydantoins are described.
The compounds explicitly disclosed in US Re. 35956 have an anti-androgenic effect, but have only a slight antiproliferative effect in cells resulting from human prostate cancer.

アンドロゲン−依存性腫瘍及び/又は他の増殖性疾患の効果的治療のためには、追加の抗増殖性作用が必要である。
従って、本発明の目的は、アンドロゲン−依存性良性又は悪性腫瘍の増殖を阻害するか、又はアンドロゲン−依存性増殖性疾患を改善するか又は治療することができる、高められた抗増殖性作用を有する生物学的利用できる経口抗−アンドロゲン化合物の製造にある。 Additional antiproliferative effects are necessary for effective treatment of androgen-dependent tumors and / or other proliferative diseases.
Accordingly, an object of the present invention is to have an enhanced antiproliferative effect that can inhibit the growth of androgen-dependent benign or malignant tumors or ameliorate or treat androgen-dependent proliferative diseases. Having a bioavailable oral anti-androgen compound having.

この目的は、下記一般式I：

Figure 0004607860
The purpose of this is to formula I below:
Figure 0004607860

［式中、nは、６〜９の整数を意味し；
R1及びR2は、お互い独立して、水素原子、枝なしのC1-C4−アルキル基、枝分かれC3−C5−アルキル基、枝なしのヒドロキシ−C1-C4−アルキル基、枝分かれヒドロキシ−C3−C5−アルキル基、枝なしのC1-C4−アルコキシ−C1-C4−アルキル基、枝分かれC1-C4−アルコキシ−C3−C5−アルキル基、枝なしのC1-C4−アルカノイルオキシ−C1-C4−アルキル基、枝分かれC1-C4−アルカノイルオキシ−C3−C5−アルキル基、（ピロリジン−１−イル）メチル基、カルボキシ基、C1−C4−アルコキシカルボニル基、又はアミノカルボニル基を意味するか、あるいは
R1及びR2は一緒になって、２−ヒドロキシプロパン−１,３−ジイル橋を意味し；
R3は、水素原子又はヒドロキシ基を意味する］
で表わされるN−［ω−［３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］アルキル］−置換されたピロリジン類により、本発明に従って達成される。 [Wherein n represents an integer of 6 to 9;
R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, an unbranched C 1 -C 4 -alkyl group, a branched C 3 -C 5 -alkyl group, an unbranched hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl group , branched hydroxy -C 3 -C 5 - alkyl group, C 1 -C 4 unbranched - alkoxy -C 1 -C 4 - alkyl groups, branched C 1 -C 4 - alkoxy -C 3 -C 5 - alkyl group Branched C 1 -C 4 -alkanoyloxy-C 1 -C 4 -alkyl group, branched C 1 -C 4 -alkanoyloxy-C 3 -C 5 -alkyl group, (pyrrolidin-1-yl) methyl group Carboxy group, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl group, or aminocarbonyl group, or
R 1 and R 2 taken together mean a 2-hydroxypropane-1,3-diyl bridge;
R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxy group]
N- [ω- [3- [4-cyano-3- (trifluoromethyl) -phenyl] -5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl] alkyl] represented by Achieved according to the invention by substituted pyrrolidines.

N−［３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチルチオヒダントイン型の化合物の抗増殖作用は、そのN−１−窒素が、ピロリジン−１−イルアルキル置換基を担持する場合、抗−アンドロゲン性活性を保持しながら、驚くべきことには十分に高められ得ることが見出された。本発明の化合物は、チオヒダントイン核にピロリジン核を結合する、定義される長さの範囲のアルキレン鎖により区別され得る。チオビダントイン核にピロリジン核を連結するアルキレン鎖の長さと複素環式末端基との組合せに依存して、多かれ少なかれ、アンドロゲン受容体の不安定化をもたらす明白な追加の効果が生じることができる。   The antiproliferative action of N- [3- [4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,5-dimethylthiohydantoin type compounds is that N-1-nitrogen is pyrrolidin-1-ylalkyl. It has been found that when carrying substituents, it can surprisingly be sufficiently enhanced while retaining anti-androgenic activity. The compounds of the present invention can be distinguished by an alkylene chain of a defined length range that connects the pyrrolidine nucleus to the thiohydantoin nucleus. Depending on the combination of the length of the alkylene chain connecting the pyrrolidine nucleus to the thiovidantoin nucleus and the heterocyclic end group, more or less obvious additional effects can result that result in destabilization of the androgen receptor.

本発明は、本発明の一般式Iの化合物の生成方法を包含し、ここで下記一般式II：

Figure 0004607860
The present invention includes a process for the production of a compound of general formula I according to the invention, wherein the following general formula II:
Figure 0004607860

［式中、nは、６〜９の整数を意味し、
Xは、脱離基を意味する］
で表わされる化合物を、下記一般式III ： [Wherein n represents an integer of 6 to 9,
X means a leaving group]
A compound represented by the following general formula III:

Figure 0004607860
Figure 0004607860

［式中、R1及びR2は、お互い独立して、水素原子、枝なしのC1-C4−アルキル基、枝分かれC3−C5−アルキル基、枝なしのヒドロキシ−C1-C4−アルキル基、枝分かれヒドロキシ−C3−C5−アルキル基、枝なしのC1-C4−アルコキシ−C1-C4−アルキル基、枝分かれC1-C4−アルコキシ−C3−C5−アルキル基、枝なしのC1-C4−アルカノイルオキシ−C1-C4−アルキル基、枝分かれC1-C4−アルカノイルオキシ−C3−C5−アルキル基、（ピロリジン−１−イル）メチル基、カルボキシ基、C1−C4−アルコキシカルボニル基、又はアミノカルボニル基を意味するか、あるいは
R1及びR2は一緒になって、２−ヒドロキシプロパン−１,３−ジイル橋を意味し；
R3は、水素原子又はヒドロキシ基を意味する］
で表わされる化合物とを、有機塩基の存在下で反応せしめる。 [Wherein R 1 and R 2 independently of one another represent a hydrogen atom, an unbranched C 1 -C 4 -alkyl group, a branched C 3 -C 5 -alkyl group, an unbranched hydroxy-C 1 -C 4 - alkyl group, branched hydroxyalkyl -C 3 -C 5 - alkyl group, the unbranched C 1 -C 4 - alkoxy -C 1 -C 4 - alkyl groups, branched C 1 -C 4 - alkoxy -C 3 -C 5 -alkyl group, unbranched C 1 -C 4 -alkanoyloxy-C 1 -C 4 -alkyl group, branched C 1 -C 4 -alkanoyloxy-C 3 -C 5 -alkyl group, (pyrrolidine-1- yl) methyl group, a carboxy group, C 1 -C 4 - alkoxy or refers to a carbonyl group, or an aminocarbonyl group, or
R 1 and R 2 taken together mean a 2-hydroxypropane-1,3-diyl bridge;
R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxy group]
Is reacted in the presence of an organic base.

アルケニル鎖−(CH2)n−は、ｎ−ヘキシレン、ｎ−へプチレン、ｎ−オクチレン又はｎ−ノニレン基である。
枝なしヒドロキシ−C1-C4−アルキル基は、ヒドロキシメチル- (HOCH2-), 2-ヒドロキシエチル- (HOCH2CH2-), 1-ヒドロキシエチル- [CH3CH(OH)-], 3-ヒドロキシプロピル- (HOCH2CH2CH2-), 2-ヒドロキシプロピル- [CH3CH(OH)CH2CH2-], 1-ヒドロキシプロピル- [CH3CH2CH(OH)-], 4-ヒドロキシブチル- (HOCH2CH2CH2CH2-), 3- ヒドロキシブチル-[CH3CH (OH)CH2CH2-], 2-ヒドロキシブチル-[CH3CH2CH(OH)CH2-] 又は1-ヒドロキシブチル- [CH3CH2CH2CH(OH)-]基であり得る。 The alkenyl chain — (CH 2 ) n — is an n-hexylene, n-heptylene, n-octylene or n-nonylene group.
Unbranched hydroxy -C 1 -C 4 - alkyl groups, hydroxymethyl - (HOCH 2 -), 2- hydroxyethyl - (HOCH 2 CH 2 -) , 1- hydroxyethyl - [CH 3 CH (OH) -] , 3-hydroxypropyl - (HOCH 2 CH 2 CH 2 -), 2- hydroxypropyl - [CH 3 CH (OH) CH 2 CH 2 -], 1- hydroxypropyl - [CH 3 CH 2 CH ( OH) - ], 4-hydroxybutyl - (HOCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -), 3- hydroxybutyl - [CH 3 CH (OH) CH 2 CH 2 -], 2- hydroxybutyl - [CH 3 CH 2 CH ( OH) CH 2 —] or 1-hydroxybutyl- [CH 3 CH 2 CH 2 CH (OH) —] group.

枝分かれヒドロキシ−C3-C5−アルキル基は、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル- [(CH3)2C(OH)-], 2-ヒドロキシ-1-メチルエチル-[HOCH2CH(CH3)-], 1-ヒドロキシ-1-メチルプロピル-[CH3CH2C(CH3)(OH)-], 2-ヒドロキシ-l-メチルプロピル- [CH3CH(OH)CH(CH3)- ], 3-ヒドロキシ-l-メチルプロピル- [HOCH2CH2CH(CH3)-], 1-(ヒドロキシメチル)プロピル- [CH3CH2C(CH2OH)-], 1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-[(CH3)2CHCH(OH)-], 2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル- [CH3C(OH)(CH3)CH2-], 3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-[HOCH2CH (CH3)CH2-], 1- (ヒドロキシメチル)ブチル- [CH3CH2CH2CH(CH20H)-], 1-ヒドロキシ-1-メチルブチル-[CH3CH2CH2C(CH3)(OH)-], 2-ヒドロキシ-1-メチルブチル-[CH3CH2CH(OH)CH (CH3)-], 3- ヒドロキシ-1-メチルブチル- [CH3CH(OH)CH2CH(CH3)-], 4-ヒドロキシ-l-メチルブチル-[HOCH2CH2CH2CH(CH3)-], 3-ヒドロキシ-1-エチルプロピル-[HOCH2CH2CH(CH2CH3)-], 2- ヒドロキシ-1-エチルプロピル- [CH3CH(OH)CH(CH2CH3)-], 1-ヒドロキシ-1-エチルプロピル- [CH3CH2C(CH2CH3)(OH)-], 1-ヒドロキシ-3-メチルブチル- [CH3CH(CH3 CH2CH(OH)-], 2-ヒドロキシ-3-メチルブチル- [(CH3)2CHCH(OH)CH2-], The branched hydroxy-C 3 -C 5 -alkyl group is 1-hydroxy-1-methylethyl-[(CH 3 ) 2 C (OH)-], 2-hydroxy-1-methylethyl- [HOCH 2 CH (CH 3 )-], 1-hydroxy-1-methylpropyl- [CH 3 CH 2 C (CH 3 ) (OH)-], 2-hydroxy-l-methylpropyl- [CH 3 CH (OH) CH (CH 3 )-], 3-hydroxy-l-methylpropyl- [HOCH 2 CH 2 CH (CH 3 )-], 1- (hydroxymethyl) propyl- [CH 3 CH 2 C (CH 2 OH)-], 1- Hydroxy-2-methylpropyl-[(CH 3 ) 2 CHCH (OH)-], 2-hydroxy-2-methylpropyl- [CH 3 C (OH) (CH 3 ) CH 2- ], 3-hydroxy-2 -Methylpropyl- [HOCH 2 CH (CH 3 ) CH 2- ], 1- (hydroxymethyl) butyl- [CH 3 CH 2 CH 2 CH (CH 2 0H)-], 1-hydroxy-1-methylbutyl- [ CH 3 CH 2 CH 2 C (CH 3 ) (OH)-], 2-hydroxy-1-methylbutyl- [CH 3 CH 2 CH (OH) CH (CH 3 )-], 3-hydroxy-1-methylbutyl- [CH 3 CH (OH) CH 2 CH (CH 3 )-], 4-hydroxy-l-methylbutyl- [HOCH 2 CH 2 CH 2 CH (CH 3 )-], 3-hydroxy-1-ethylpropyl- [HOCH 2 CH 2 CH (CH 2 CH 3 )-], 2-hydroxy-1-ethylpropyl- [CH 3 CH (OH) CH ( CH 2 CH 3 )-], 1-hydroxy-1-ethylpropyl- [CH 3 CH 2 C (CH 2 CH 3 ) (OH)-], 1-hydroxy-3-methylbutyl- [CH 3 CH (CH 3 CH 2 CH (OH)-], 2-hydroxy-3-methylbutyl-[(CH 3 ) 2 CHCH (OH) CH 2- ],

3-ヒドロキシ-3-メチルブチル- [CH3C(CH3)(OH)CH2CH2-], 4-ヒドロキシ-3-メチルブチル- [HOCH2CH(CH3)CH2CH2-], 1- (ヒドロキシメチル)-1-メチルプロピル- [CH3CH2C(CH3)(CH2OH)-], 2-ヒドロキシ-1, 1- ジメチルプロピル-[CH3CH(OH)C(CH3)2-], 3-ヒドロキシ-1, 1-ジメチルプロピル-[HOCH2CH2C (CH3)2-], 1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル- [(CH3)2CHCH(CH2OH)-], 1- ヒドロキシ-1, 2-ジメチルプロピル-[(CH3)2CHC(OH)(CH3)-], 2-ヒドロキシ-1, 2-ジメチルプロピル [(CH3)2C(OH)CH(CH3)-], 3-ヒドロキシ-1, 2-ジメチルプロピル-[HOCH2CH(CH3)CH (CH3)-], 1- ヒドロキシ-2, 2-ジメチルプロピル[(CH3)3CCH(OH)-], 3-ヒドロキシ-2, 2-ジメチルプロピル-[HOCH2C(CH3)2CH2-], 1-ヒドロキシ-2-メチルブチル-[CH3CH2CH(CH3)CH(OH)-], 2- ヒドロキシ-2-メチルブチル-[CH3CH2C(CH3)(OH)CH2-], 3-ヒドロキシ-2-メチルブチル- [CH3CH(OH)CH(CH3)CH2-], 4-ヒドロキシ-2-メチルブチル-[HOCH2CH2CH(CH3)CH2-] 又は3-ヒドロキシ-2-エチルプロピル- [HOCH2CH(CH2CH3)CH2-]基であり得る。 3-hydroxy-3-methylbutyl- [CH 3 C (CH 3 ) (OH) CH 2 CH 2- ], 4-hydroxy-3-methylbutyl- [HOCH 2 CH (CH 3 ) CH 2 CH 2- ], 1 -(Hydroxymethyl) -1-methylpropyl- [CH 3 CH 2 C (CH 3 ) (CH 2 OH)-], 2-hydroxy-1, 1-dimethylpropyl- [CH 3 CH (OH) C (CH 3 ) 2- ], 3-hydroxy-1, 1-dimethylpropyl- [HOCH 2 CH 2 C (CH 3 ) 2- ], 1- (hydroxymethyl) -2-methylpropyl-[(CH 3 ) 2 CHCH (CH 2 OH)-], 1-hydroxy-1, 2-dimethylpropyl-[(CH 3 ) 2 CHC (OH) (CH 3 )-], 2-hydroxy-1, 2-dimethylpropyl [(CH 3 ) 2 C (OH) CH (CH 3 )-], 3-hydroxy-1, 2-dimethylpropyl- [HOCH 2 CH (CH 3 ) CH (CH 3 )-], 1-hydroxy-2, 2-dimethyl propyl [(CH 3) 3 CCH ( OH) -], 3- hydroxy-2, 2-dimethylpropyl - [HOCH 2 C (CH 3 ) 2 CH 2 -], 1- hydroxy-2-methylbutyl - [CH 3 CH 2 CH (CH 3 ) CH (OH)-], 2-hydroxy-2-methylbutyl- [CH 3 CH 2 C (CH 3 ) (OH) CH 2- ], 3-hydroxy Shi-2-methylbutyl - [CH 3 CH (OH) CH (CH 3) CH 2 -], 4- hydroxy-2-methylbutyl - [HOCH 2 CH 2 CH ( CH 3) CH 2 -] or 3-hydroxy - It may be a 2-ethylpropyl- [HOCH 2 CH (CH 2 CH 3 ) CH 2- ] group.

枝なしC1-C4−アルコキシ−C1-C4−アルキレン基は、アルコキシメチル- (AlkOCH2-), 2-アルコキシエチル- (AlkOCH2CH2-), 1-アルコキシエチル- [CH3CH(OAlk)-], 3-アルコキシプロピル- (AlkOCH2CH2CH2-), 2-アルコキシプロピル- [CH3CH(OAlk)CH2CH2-], 1- アルコキシプロピル- [CH3CH2CH(OAIk)-], 4-アルコキシブチル- (AlkOCH2CH2CH2CH2-), 3- アルコキシブチル- [CH3CH (OAlk)CH2CH2-], 2-アルコキシブチル- [CH3CH2CH(OAlk)CH2-] 又は 1- アルコキシブチル- [CH3CH2CH2CH(OAlk)-]基であり得る。 Unbranched C 1 -C 4 - alkoxy -C 1 -C 4 - alkylene group, alkoxymethyl - (AlkOCH 2 -), 2- alkoxyethyl - (AlkOCH 2 CH 2 -) , 1- alkoxyethyl - [CH 3 CH (OAlk) -], 3- alkoxypropyl - (AlkOCH 2 CH 2 CH 2 -), 2- alkoxypropyl - [CH 3 CH (OAlk) CH 2 CH 2 -], 1- alkoxypropyl - [CH 3 CH 2 CH (OAIk) -], 4- alkoxy-butyl - (AlkOCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -), 3- alkoxy-butyl - [CH 3 CH (OAlk) CH 2 CH 2 -], 2- alkoxy-butyl - [ CH 3 CH 2 CH (OAlk) CH 2 —] or 1-alkoxybutyl- [CH 3 CH 2 CH 2 CH (OAlk) —] group.

枝分かれC1-C4−アルコキシ−C3-C5−アルキル基は、1-アルコキシ-1-メチルエチル- [(CH3)2C(OAlk)-], 2-アルコキシ-1-メチルエチル- [AlkOCH2CH(CH3)-], 1-アルコキシ- 1-メチルプロピル-[CH3CH2C(CH3)(OAlk)-], 2-アルコキシ-l-メチルプロピル- [CH3CH(OAl k)CH(CH3)-], 3-アルコキシ-1-メチルプロピル- [AlkOCH2CH2CH(CH3)-], 1- (アルコキシメチル)プロピル-[CH3CH2C(CH2OAlk)-], 1-アルコキシ-2-メチルプロピル- [(CH3)2CHCH(OAlk)-], 2-アルコキシ-2-メチルプロピル- [CH3C(OAlk)(CH3)CH2-], 3-アルコキシ-2-メチルプロピル- [AlkOCH2CH(CH3)CH2-], 1-(アルコキシメチル)ブチル- [CH3CH2CH2CH(CH2OAlk)-], 1-アルコキシ-1-メチルブチル- [CH3CH2CH2C(CH3)(OAlk)-], 2- アルコキシ-1-メチルブチル- [CH3CH2CH(OAlk)CH(CH3)-], 3-アルコキシ-1-メチルブチル- [CH3CH(OAlk)CH2CH(CH3)-], 4-アルコキシ-1-メチルブチル- [AlkOCH2CH2CH2CH(CH3)-], 3- アルコキシ-1-エチルプロピル- [AlkOCH2CH2CH(CH2CH3)-], The branched C 1 -C 4 -alkoxy-C 3 -C 5 -alkyl group is 1-alkoxy-1-methylethyl-[(CH 3 ) 2 C (OAlk)-], 2-alkoxy-1-methylethyl- [AlkOCH 2 CH (CH 3 )-], 1-alkoxy-1-methylpropyl- [CH 3 CH 2 C (CH 3 ) (OAlk)-], 2-alkoxy-1-methylpropyl- [CH 3 CH ( OAl k) CH (CH 3 )-], 3-alkoxy-1-methylpropyl- [AlkOCH 2 CH 2 CH (CH 3 )-], 1- (alkoxymethyl) propyl- [CH 3 CH 2 C (CH 2 OAlk)-], 1-alkoxy-2-methylpropyl-[(CH 3 ) 2 CHCH (OAlk)-], 2-alkoxy-2-methylpropyl- [CH 3 C (OAlk) (CH 3 ) CH 2- ], 3-alkoxy-2-methylpropyl- [AlkOCH 2 CH (CH 3 ) CH 2- ], 1- (alkoxymethyl) butyl- [CH 3 CH 2 CH 2 CH (CH 2 OAlk)-], 1- Alkoxy-1-methylbutyl- [CH 3 CH 2 CH 2 C (CH 3 ) (OAlk)-], 2-Alkoxy-1-methylbutyl- [CH 3 CH 2 CH (OAlk) CH (CH 3 )-], 3 - alkoxy-1-methylbutyl - [CH 3 CH (OAlk) CH 2 CH (CH 3) -], 4- alkoxy -1-methylbutyl - [AlkOCH 2 CH 2 CH 2 CH (CH 3) -], 3- alkoxy-1-ethyl-propyl - [AlkOCH 2 CH 2 CH ( CH 2 CH 3) -],

2-アルコキシ-1-エチルプロピル- [CH3CH(OAlk)CH(CH2CH3)-], 1-アルコキシ-1-エチルプロピル- [CH3CH2C(CH2CH3) (OAlk)-], 1- アルコキシ-3-メチルブチル- [CH3CH(CH3)CH2CH(OAlk)-], 2-アルコキシ-3-メチルブチル- [(CH3)2CHCH(OAlk)CH2-], 3-アルコキシ-3-メチルブチル- [CH3C(CH3) (OAlk)CH2CH2-], 4- アルコキシ-3-メチルブチル- [AlkOCH2CH(CH3)CH2CH2-], 1-(アルコキシメチル)-1-メチルプロピル- [CH3CH2C(CH3)(CH20Alk)-], 2-アルコキシ-1, 1-ジメチルプロピル-[CH3CH(OAlk)C(CH3)2-1, 3- アルコキシ-1, 1-ジメチルプロピル[AlkOCH2CH2C(CH3)2-], 1- (アルコキシメチル)-2-メチルプロピル- [(CH3)2CHCH(CH2OAlk)-], 1-アルコキシ-1,2-ジメチルプロピル-[(CH3)2CHC(OAlk)(CH3)-], 2-アルコキシ-1,2-ジメチルプロピル-[(CH3)2C(OAlk)CH(CH3)-], 3-アルコキシ-1, 2-ジメチルプロピル-[AlkOCH2CH(CH3)CH(CH3)-], 1-アルコキシ-2,2-ジメチルプロピル-[(CH3)3CCH(OAlk)-], 3-アルコキシ- 2, 2-ジメチルプロピル-[AlkOCH2C(CH3)2CH2-], 1-アルコキシ-2-メチルブチル- [CH3CH2CH (CH3)CH(OAlk)-], 2-アルコキシ-2-メチルブチル- [CH3CH2C(CH3)(OAlk)CH2-], 3- アルコキシ-2-メチルブチル- [CH3CH(OAlk)CH(CH3)CH2-], 4-アルコキシ-2-メチルブチル- [AlkOCH2CH2CH(CH3)CH2-] 又は 3-アルコキシ-2-エチルプロピル- [AlkOCH2CH(CH2CH3)CH2-]基であり得る。 2-alkoxy-1-ethylpropyl- [CH 3 CH (OAlk) CH (CH 2 CH 3 )-], 1-alkoxy-1-ethylpropyl- [CH 3 CH 2 C (CH 2 CH 3 ) (OAlk) -], 1-alkoxy-3-methylbutyl- [CH 3 CH (CH 3 ) CH 2 CH (OAlk)-], 2-alkoxy-3-methylbutyl-[(CH 3 ) 2 CHCH (OAlk) CH 2- ] , 3-alkoxy-3-methylbutyl- [CH 3 C (CH 3 ) (OAlk) CH 2 CH 2- ], 4-alkoxy-3-methylbutyl- [AlkOCH 2 CH (CH 3 ) CH 2 CH 2- ], 1- (alkoxymethyl) -1-methylpropyl- [CH 3 CH 2 C (CH 3 ) (CH 2 0Alk)-], 2-alkoxy-1, 1-dimethylpropyl- [CH 3 CH (OAlk) C ( CH 3 ) 2 -1,3-alkoxy-1, 1-dimethylpropyl [AlkOCH 2 CH 2 C (CH 3 ) 2- ], 1- (alkoxymethyl) -2-methylpropyl-[(CH 3 ) 2 CHCH (CH 2 OAlk)-], 1-alkoxy-1,2-dimethylpropyl-[(CH 3 ) 2 CHC (OAlk) (CH 3 )-], 2-alkoxy-1,2-dimethylpropyl-[(CH 3 ) 2 C (OAlk) CH (CH 3 )-], 3-alkoxy-1, 2-dimethylpropyl- [AlkOCH 2 CH (CH 3 ) CH (C H 3 )-], 1-alkoxy-2,2-dimethylpropyl-[(CH 3 ) 3 CCH (OAlk)-], 3-alkoxy-2,2-dimethylpropyl- [AlkOCH 2 C (CH 3 ) 2 CH 2 -], 1- alkoxy-2-methylbutyl - [CH 3 CH 2 CH ( CH 3) CH (OAlk) -], 2- alkoxy-2-methylbutyl - [CH 3 CH 2 C ( CH 3) (OAlk ) CH 2 -], 3- alkoxy-2-methylbutyl - [CH 3 CH (OAlk) CH (CH 3) CH 2 -], 4- alkoxy-2-methylbutyl - [AlkOCH 2 CH 2 CH ( CH 3) CH 2 -] or 3-alkoxy-2-ethyl-propyl - [AlkOCH 2 CH (CH 2 CH 3) CH 2 -] may be based.

C1-C4−アルコキシ基は、例えばメトキシ−、エトキシ−、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ−、ｎ−ブトキシ−、sec-ブトキシ−、イソ−ブトキシ−又はtert−ブトキシ基であり得る。
C1-C4−アルカノイル基は、例えばホルミル−、アセチル−、プロパノイル−、ブタノイル、又はイソ−ブタノイル基であり得る。 C 1 -C 4 - alkoxy groups such as methoxy -, ethoxy -, n-propoxy, iso - propoxy -, n-butoxy -, sec-butoxy -, iso - may be or tert- butoxy - butoxy.
A C 1 -C 4 -alkanoyl group can be, for example, a formyl-, acetyl-, propanoyl-, butanoyl or iso-butanoyl group.

枝なしC1-C4−アルカノイルオキシ−C1-C4−アルキレン基は、アルカノイルオキシメチル- (AlkCOOCH2-), 2-アルカノイルオキシエチル- (AlkCOOCH2CH2-), 1- アルカノイルオキシエチル- [CH3CH(OCOAlk)-], 3-アルカノイルオキシプロピル- (AlkCOOCH2CH2CH2-), 2- アルカノイルオキシプロピル- [CH3CH(OCOAlk)CH2CH2-], 1-アルカノイルオキシプロピル- [CH3CH2CH(OCOAlk)-], 4-アルカノイルオキシブチル- (AlkCOOCH2CH2CH2CH2-), 3- アルカノイルオキシブチル- [CH3CH(OCOAlk)CH2CH2-], 2-アルカノイルオキシブチル- [CH3CH2CH (OCOAlk)CH2-] 又は 1-アルカノイルオキシブチル- [CH3CH2CH2CH(OCOAlk)- ]基であり得る。 Unbranched C 1 -C 4 - alkanoyloxy -C 1 -C 4 - alkylene group, alkanoyloxymethyl - (AlkCOOCH 2 -), 2- alkanoyloxy-ethyl - (AlkCOOCH 2 CH 2 -) , 1- alkanoyloxy ethyl - [CH 3 CH (OCOAlk) -], 3- alkanoyloxy propyl - (AlkCOOCH 2 CH 2 CH 2 -), 2- alkanoyloxy propyl - [CH 3 CH (OCOAlk) CH 2 CH 2 -], 1- alkanoyl Oxypropyl- [CH 3 CH 2 CH (OCOAlk)-], 4-alkanoyloxybutyl- (AlkCOOCH 2 CH 2 CH 2 CH 2- ), 3-alkanoyloxybutyl- [CH 3 CH (OCOAlk) CH 2 CH 2 -], 2-alkanoyloxy-butyl - [CH 3 CH 2 CH ( OCOAlk) CH 2 -] or 1-alkanoyloxy-butyl - [CH 3 CH 2 CH 2 CH (OCOAlk) -] may be based.

枝分かれC1-C4−アルカノイルオキシ−C3-C5−アルキル基は、1- アルカノイルオキシ-1-メチルエチル- [(CH3)2C(OCOAlk)-], 2-アルカノイルオキシ-1-メチルエチル- [Alk- COOCH2CH(CH3)-], 1-アルカノイルオキシ-1-メチルプロピル- [CH3CH2C(CH3)(OCOAlk)-], 2- アルカノイルオキシ-1-メチルプロピル- [CH3CH(OCOAlk)CH(CH3)-], 3-アルカノイルオキシ-1- メチルプロピル- [AlkCOOCH2CH2CH(CH3)-], 1-(アルカノイルオキシメチル)プロピル- [CH3CH2C(CH2OCOAlk)-], 1-アルカノイルオキシ-2-メチルプロピル- [(CH3)2CHCH (OCOAlk)-], 2- アルカノイルオキシ-2-メチルプロピル- [CH3C(OCOAlk)(CH3)CH2-], 3-アルカノイルオキシ-2-メチルプロピル- [AlkCOOCH2CH(CH3)CH2-] , 1-(アルカノイルオキシメチル)ブチル- [CH3CH2CH2CH(CH2OCOAlk)- ], 1-アルカノイルオキシ-1-メチルブチル- [CH3CH2CH2C(CH3)(OCOAlk)-], The branched C 1 -C 4 -alkanoyloxy-C 3 -C 5 -alkyl group is 1-alkanoyloxy-1-methylethyl-[(CH 3 ) 2 C (OCOAlk)-], 2-alkanoyloxy-1- Methylethyl- [Alk-COOCH 2 CH (CH 3 )-], 1-alkanoyloxy-1-methylpropyl- [CH 3 CH 2 C (CH 3 ) (OCOAlk)-], 2-alkanoyloxy-1-methyl Propyl- [CH 3 CH (OCOAlk) CH (CH 3 )-], 3-alkanoyloxy-1-methylpropyl- [AlkCOOCH 2 CH 2 CH (CH 3 )-], 1- (alkanoyloxymethyl) propyl- [ CH 3 CH 2 C (CH 2 OCOAlk)-], 1-alkanoyloxy-2-methylpropyl-[(CH 3 ) 2 CHCH (OCOAlk)-], 2-alkanoyloxy-2-methylpropyl- [CH 3 C (OCOAlk) (CH 3) CH 2 -], 3- alkanoyloxy-methylpropyl - [AlkCOOCH 2 CH (CH 3 ) CH 2 -], 1- ( alkanoyloxy) butyl - [CH 3 CH 2 CH 2 CH (CH 2 OCOAlk)-], 1-alkanoyloxy-1-methylbutyl- [CH 3 CH 2 CH 2 C (CH 3 ) (OCOAlk)-],

2-アルカノイルオキシ-1- メチルブチル- [CH3CH2CH (OCOAlk)CH(CH3)-], 3-アルカノイルオキシ-1-メチルブチル- [CH3CH(OCOAlk)CH2CH (CH3)-], 4-アルカノイルオキシ-1-メチルブチル- [Alk-COOCH2CH2CH2CH(CH3)-], 3-アルカノイルオキシ-1-エチルプロピル- [Alk-COOCH2CH2CH(CH2CH3)-], 2-アルカノイルオキシ-1-エチルプロピル- [CH3CH(OCOAlk)CH(CH2CH3)-], 1-アルカノイルオキシ-1-エチルプロピル- [CH3CH2C(CH2CH3)(OCOAlk)-], 1-アルカノイルオキシ-3-メチルブチル- [CH3CH(CH3) CH2CH(OCOAlk)-], 2-アルカノイルオキシ-3-メチルブチル- [(CH3)2CHCH(OCOAlk)CH2-], 3-アルカノイルオキシ-3-メチルブチル- [CH3C(CH3)(OCOAlk)CH2CH2-], 4-アルカノイルオキシ-3-メチルブチル- [Alk-COOCH2CH(CH3)CH2CH2-], 1- (アルカノイルオキシメチル)-1-メチルプロピル- [CH3CH2C(CH3)(CH20COAlk)-], 2-アルカノイルオキシ-1, 1-ジメチルプロピル-[CH3CH(OCOAlk)C(CH3)2-], 2-Alkanoyloxy-1-methylbutyl- [CH 3 CH 2 CH (OCOAlk) CH (CH 3 )-], 3-alkanoyloxy-1-methylbutyl- [CH 3 CH (OCOAlk) CH 2 CH (CH 3 )- ], 4-alkanoyloxy-1-methylbutyl- [Alk-COOCH 2 CH 2 CH 2 CH (CH 3 )-], 3-alkanoyloxy-1-ethylpropyl- [Alk-COOCH 2 CH 2 CH (CH 2 CH 3 )-], 2-alkanoyloxy-1-ethylpropyl- [CH 3 CH (OCOAlk) CH (CH 2 CH 3 )-], 1-alkanoyloxy-1-ethylpropyl- [CH 3 CH 2 C (CH 2 CH 3 ) (OCOAlk)-], 1-alkanoyloxy-3-methylbutyl- [CH 3 CH (CH 3 ) CH 2 CH (OCOAlk)-], 2-alkanoyloxy-3-methylbutyl-[(CH 3 ) 2 CHCH (OCOAlk) CH 2- ], 3-alkanoyloxy-3-methylbutyl- [CH 3 C (CH 3 ) (OCOAlk) CH 2 CH 2- ], 4-alkanoyloxy-3-methylbutyl- [Alk-COOCH 2 CH (CH 3) CH 2 CH 2 -], 1- ( alkanoyloxy methyl) -1-methylpropyl - [CH 3 CH 2 C ( CH 3) (CH 2 0COAlk) -], 2- alkanol Yloxy -1, 1-dimethylpropyl - [CH 3 CH (OCOAlk) C (CH 3) 2 -],

3-アルカノイルオキシ-1,1-ジメチルプロピル-[Alk- COOCH2CH2C(CH3)2-], 1- (アルカノイルオキシメチル)-2-メチルプロピル- [(CH3)2CHCH(CH2OCOAlk)-], 1-アルカノイルオキシ-1,2-ジメチルプロピル-[(CH3)2CHC (OCOAlk)(CH3)-], 2-アルカノイルオキシ-1, 2-ジメチルプロピル-[(CH3)2C(OCOAlk)CH (CH3)-], 3-アルカノイルオキシ-1, 2-ジメチルプロピル-[Alk- COOCH2CH(CH3)CH(CH3)-], 1-アルカノイルオキシ-2,2-ジメチルプロピル-[(CH3)3CCH(OCOAlk)-], 3-アルカノイルオキシ-2, 2-ジメチルプロピル-[AlkCOOCH2C(CH3)2CH2-], 1-アルカノイルオキシ-2- メチルブチル- [CH3CH2CH(CH3)CH(OCOAlk)-], 2-アルカノイルオキシ-2-メチルブチル- [CH3CH2C (CH3)(OCOAlk)CH2-], 3-アルカノイルオキシ-2-メチルブチル- [CH3CH(OCOAlk)CH(CH3) CH2-], 4-アルカノイルオキシ-2-メチルブチル- [Alk-COOCH2CH2CH(CH3)CH2-] 又は 3-アルカノイルオキシ-2-エチルプロピル- [Alk-COOCH2CH(CH2CH3)CH2-]基であり得る。 3-alkanoyloxy-1,1-dimethylpropyl- [Alk-COOCH 2 CH 2 C (CH 3 ) 2- ], 1- (alkanoyloxymethyl) -2-methylpropyl-[(CH 3 ) 2 CHCH (CH 2 OCOAlk)-], 1-alkanoyloxy-1,2-dimethylpropyl-[(CH 3 ) 2 CHC (OCOAlk) (CH 3 )-], 2-alkanoyloxy-1, 2-dimethylpropyl-[(CH 3 ) 2 C (OCOAlk) CH (CH 3 )-], 3-alkanoyloxy-1, 2-dimethylpropyl- [Alk- COOCH 2 CH (CH 3 ) CH (CH 3 )-], 1-alkanoyloxy- 2,2-dimethylpropyl-[(CH 3 ) 3 CCH (OCOAlk)-], 3-alkanoyloxy-2, 2-dimethylpropyl- [AlkCOOCH 2 C (CH 3 ) 2 CH 2- ], 1-alkanoyloxy -2-Methylbutyl- [CH 3 CH 2 CH (CH 3 ) CH (OCOAlk)-], 2-alkanoyloxy-2-methylbutyl- [CH 3 CH 2 C (CH 3 ) (OCOAlk) CH 2- ], 3 - alkanoyloxy-2-methylbutyl - [CH 3 CH (OCOAlk) CH (CH 3) CH 2 -], 4- alkanoyloxy-2-methylbutyl - [Alk-COOCH 2 CH 2 CH (CH 3) CH 2 - Or a 3-alkanoyloxy-2-ethylpropyl- [Alk-COOCH 2 CH (CH 2 CH 3 ) CH 2- ] group.

脱離基Xは、ハロゲン又はスルホン酸エステル基であり得る。
ハロゲンは、塩素、臭素又はヨウ素であり得、それにより、ヨウ素が好ましい。
スルホン酸エステル基は例えば、メシレート、ベンゼンスルホネート、トシレート、ブロシレート、トリフレート又はノナフレート基であり得る。
有機塩基は、第三アミン又はアミド塩基、例えばトリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンである。 The leaving group X can be a halogen or sulfonate group.
The halogen can be chlorine, bromine or iodine, whereby iodine is preferred.
The sulfonate ester group can be, for example, a mesylate, benzenesulfonate, tosylate, brosylate, triflate or nonaflate group.
The organic base is a tertiary amine or amide base, such as triethylamine or ethyldiisopropylamine.

当業者に知られている方法に従っての本発明の一般式Iの化合物の医薬的に適合する塩の形成に関しては、塩酸、臭酸、硫酸、リン酸及び硝酸が無機酸として見なされ；酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、オレイン酸、ステアリン酸、マレイン酸、フマル酸、琥珀酸、安息香酸、アスコルビン酸、シュウ酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、クリコール酸、リンゴ酸、マンデリン酸、桂皮酸、グルタミン酸及びアスパラギン酸がカルボン酸として見なされ得；そしてメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びナフタレンスルホン酸がスルホン酸として見なされ得る。
下記チャプター“生成方法”下で言及される本発明の化合物の例１〜58が特に好ましい。 For the formation of pharmaceutically compatible salts of the compounds of general formula I according to the invention according to methods known to the person skilled in the art, hydrochloric acid, odoric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and nitric acid are regarded as inorganic acids; Propionic acid, hexanoic acid, octanoic acid, decanoic acid, oleic acid, stearic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, benzoic acid, ascorbic acid, oxalic acid, salicylic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, cholic acid, malic acid Mandelic acid, cinnamic acid, glutamic acid and aspartic acid can be considered as carboxylic acids; and methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and naphthalenesulfonic acid can be considered as sulfonic acids.
Particularly preferred are examples 1 to 58 of the compounds of the invention referred to under the chapter “Production Methods” below.

薬理学的研究：
本発明の化合物を種々のモデルで試験した。本発明の一般式I の化合物は、この場合、それらが、前立腺腫瘍増殖を阻害し、高い、任意には経口生物利用能を同時に有し、そして任意には、アンドロゲン受容体を不安定化する、抗−アンドロゲン性作用を有する化合物であることにおいて区別される。
アンドロゲン受容体の活性に対する影響に対するインビトロ試験を、次の通りに行った： Pharmacological studies:
The compounds of the present invention were tested in various models. The compounds of general formula I according to the invention in this case they inhibit prostate tumor growth, have high, optionally oral bioavailability at the same time, and optionally destabilize the androgen receptor A compound having an anti-androgenic action.
In vitro tests for the effects on androgen receptor activity were performed as follows:

本明細書に表される略図においては、次の略語が使用された：
ビカルタミド：N−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド；
R1881：メチルトリエノロン、17β−ヒドロキシ−17α−メチルエストラ−４、９、11−トリエン−３−オン；
CPA：シプロテロンアセテート、17−（アセチルオキシ）−６−クロロ−１β、２β−ジヒドロ−3’H−シクロプロパ［１，２］プレグナ−１、４、６−トリエン−３、20−ジオン。 In the schematics presented herein, the following abbreviations were used:
Bicalutamide: N- [4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3-[(4-fluorophenyl) sulfonyl] -2-hydroxy-2-methylpropanamide;
R1881: Methyltrienolone, 17β-hydroxy-17α-methylestradi-4,9,11-trien-3-one;
CPA: cyproterone acetate, 17- (acetyloxy) -6-chloro-1β, 2β-dihydro-3′H-cyclopropa [1,2] pregna-1,4,6-triene-3,20-dione.

モデル１：LNCaP細胞の増殖の阻害：
増殖アッセイに関して、50μlのRPMI1640培地を含むマイクロタイタープレート（96ウェル）中、6000のLNCaP細胞/ウェル（Horoszewiczなど. Can- cer Res. 1983. 43, 1809-1817）を、5%CCSと共に増殖し、そしてモデル１におけるようにして培養する。24時間後、細胞は、培養培地において希釈された、２×−濃縮された試験物質50μlを受ける。溶媒濃度は、0.5%DMSOである。4日後、細胞は、さらに、培養培地において希釈された、１×−濃縮された試験物質100μlを受ける。７〜８日後、細胞の増殖速度を、クリスタルバイオレットアッセイ（Gillies など. Anal. Biochem. 1986,159, 109-113）により決定する。拮抗性を決定するために、物質処理を、0.1nモルのR1881（エタノール性溶液の１：1000希釈溶液）の存在下で行う。対照細胞は、0.5%のDMSOのみを受ける。作用性に関しては、細胞を試験物質（R1881を有さない）によってのみ処理する。 Model 1 : Inhibition of LNCaP cell proliferation:
For proliferation assays, 6000 LNCaP cells / well (Horoszewicz et al. Cancer Res. 1983. 43, 1809-1817) were grown with 5% CCS in microtiter plates (96 wells) containing 50 μl RPMI1640 medium. And incubate as in model 1. After 24 hours, the cells receive 50 μl of 2 × -concentrated test substance diluted in culture medium. The solvent concentration is 0.5% DMSO. After 4 days, the cells receive a further 100 μl of 1 × -concentrated test substance diluted in culture medium. After 7-8 days, the proliferation rate of the cells is determined by crystal violet assay (Gillies et al. Anal. Biochem. 1986, 159, 109-113). To determine antagonism, substance treatment is performed in the presence of 0.1 nmol R1881 (1: 1000 dilution of ethanolic solution). Control cells receive only 0.5% DMSO. For efficacy, the cells are treated only with the test substance (without R1881).

表１〜表４は、ヒトアンドロゲン−依存性前立腺細胞系LNCaPの増殖に対する試験物質の阻害作用を示す。細胞増殖の阻害は、前立腺癌の処理における試験物質の治療使用のための重要な必要条件である。本発明の選択された試験物質は、相当に低いIC50（約50×10-9M）を有する、0.1nモルの合成アンドロゲンR1881、例えば認可されている非ステロイド性抗−アンドロゲンビカルタミド（380×10-9M）の存在下で細胞増殖を阻害する。１μモルの物質濃度で、0.1nモルのR1881の存在下での細胞に比較しての増殖は、少なくとも80％低められる。10μモルの試験された濃度まで、増殖−刺激作用は、いずれの試験物質においても観察されなかった。 Tables 1 to 4 show the inhibitory effect of test substances on the growth of the human androgen-dependent prostate cell line LNCaP. Inhibition of cell proliferation is an important prerequisite for the therapeutic use of test substances in the treatment of prostate cancer. Selected test substances of the present invention have 0.1 nmole of synthetic androgen R1881, such as an approved non-steroidal anti-androgen bicalutamide (380 ×, with a considerably lower IC 50 (about 50 × 10 −9 M). Inhibits cell proliferation in the presence of 10 -9 M). At a substance concentration of 1 μmole, proliferation in the presence of 0.1 nmol R1881 is reduced by at least 80%. No growth-stimulatory effect was observed with any test substance up to the tested concentration of 10 μmol.

N−［ω−［３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］アルキル］誘導体の増殖−阻害作用の程度が、鎖置換基及び鎖長に同時に依存することが、驚くべきことには十分に見出された。特に、本明細書におけるピロリジン−置換された化合物に関しては、最強の抗増殖作用がC6〜C9の鎖長において観察される。短い鎖長n＝4（比較１）及びn＝５（比較２）の類似する化合物は、相当に低められた抗増殖活性を示す。鎖長n＝２及び４のUS Re 35956号［例71及び77］からの試験された例に関しては、ほとんどが又はまったく抗増殖作用は検出され得なかった。 Growth of N- [ω- [3- [4-cyano-3- (trifluoromethyl) -phenyl] -5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl] alkyl] derivatives It has surprisingly been found that the degree of inhibition depends simultaneously on the chain substituent and the chain length. In particular, for the pyrrolidine-substituted compounds herein, the strongest antiproliferative effects are observed at C 6 -C 9 chain lengths. Similar compounds with short chain lengths n = 4 (Comparative 1) and n = 5 (Comparative 2) show significantly reduced antiproliferative activity. For the tested examples from US Re 35956 [Examples 71 and 77] with chain lengths n = 2 and 4, little or no antiproliferative activity could be detected.

Figure 0004607860
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モデル２：マウスの副生殖腺の増殖に対する選択の試験物質の抗−アンドロゲン性作用：
副生殖腺（前立腺及び精嚢）の機能及びサイズは、アンドロゲンに依存する。去勢された動物においては、それらの腺の増殖は、アンドロゲンの投与により誘発される。抗−アンドロゲンによる同時処理は、用量−依存性態様でこの増殖を阻害する。 Model 2 : Anti-androgenic effects of selected test substances on mouse accessory gonad proliferation:
The function and size of the accessory gonads (prostate and seminal vesicles) depend on androgens. In castrated animals, the growth of their glands is induced by androgen administration. Simultaneous treatment with anti-androgens inhibits this proliferation in a dose-dependent manner.

試験物質の試験のために、マウスを去勢した。同じ日、テストステロンプロピオーネ（0.03mg/マウス）及び試験物質（ベンジルベンゾエート−ヒマシ油又はエタノール/ピーナツ油（10：90）中、10又は30mg/kg p.o.（１日１度））による処理を処方した。処理を７日間にわたって行い、そして試験の最後で、精嚢及び前立腺の重量を決定した。％での精嚢の阻害を、対照グループ（テストステロンを伴って、及びそれを伴わないで）に関して計算した。対照物質として、シプロテロンアセテート（30mg/kg s.c.及びp.o.）を使用した。
結果は表５に示される。
本発明の試験された化合物は、比較物質CPA及びビカルタミドのように、マウスの精嚢に対して良好な抗−アンドロゲン性作用を示す。 Mice were castrated for testing of test substances. Same day, prescribe treatment with testosterone propione (0.03 mg / mouse) and test substance (benzylbenzoate-castor oil or ethanol / peanut oil (10:90), 10 or 30 mg / kg po (once a day)) did. Treatment was carried out over 7 days and at the end of the study, seminal vesicles and prostate weights were determined. The inhibition of seminal vesicles in% was calculated for the control group (with and without testosterone). Cyproterone acetate (30 mg / kg sc and po) was used as a control substance.
The results are shown in Table 5.
The tested compounds of the present invention show good anti-androgenic effects on mouse seminal vesicles, like the comparative substances CPA and bicalutamide.

Figure 0004607860
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モデル３：ヒト前立腺癌異種移植片のインビボ増殖に対する選択の試験物質の抗−アンドロゲン性作用：
本発明においては、本発明の例１：4- [4, 4-ジメチル-5-オキソ-3- [8- (ピロリジン-1-イル) オクチル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル、11：4- [3-[8-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]オクチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル及び23：4- [3-[7-(3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)ヘプチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリルのインビボでの腫瘍増殖に対する作用を、マウス−異種移植モデルにより研究し、ここで本発明の化合物は、１日１度、投与された。 Model 3 : Anti-androgenic effects of selected test substances on in vivo growth of human prostate cancer xenografts:
In the present invention, Example 1 of the present invention: 4- [4,4-dimethyl-5-oxo-3- [8- (pyrrolidin-1-yl) octyl] -2-thioxoimidazolidin-1-yl] -2- (Trifluoromethyl) benzonitrile, 11: 4- [3- [8-[(2S) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] octyl] -4,4-dimethyl-5-oxo -2-thioxoimidazolidin-1-yl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile and 23: 4- [3- [7- (3-hydroxy-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8- Yl) heptyl] -4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile on in vivo tumor growth, mouse-xenograft Studyed by model, where the compounds of the invention were administered once daily.

CWR22腫瘍モデル［M. A. Wainstein, F. He, D. Robinson, H. J. Kung, S. Schwartz, J. M. Giaconia, N. L. Edgehouse, T. P. Pretlow, D. R. Bodner, E. D. Kursh, Cancer Res. 1994,1 ; 54 (23), 6049-52］は、ホルモン−依存性ヒト前立腺癌モデルである。この腫瘍モデルは、免疫欠損ヌードマウスにおいて確立され、そしてさらに、OPの間、除去された前立腺癌組織の“一連の継代”により増殖された。アンドロゲン−依存性LNCaP前立腺癌モデルをまた、患者の腫瘍により確立した。この腫瘍モデルは、細胞培養において、及び免疫欠損マウスにおいて異種移植片として増殖する（Culig, Hoffmann Brit. J. Cancer, 1999,242-251）。治療試験のために、生後６週の雄のヌードマウス（NMRI-Maus, M&B, Bomholdtgard, Denmark）に、テストステロンペレットを供給した（12.5mg、90日の開放、IRA、Sarasota, FL）。動物においては、LNCaP細胞（1.5×106個の細胞）又は小CWR22腫瘍フラグメント（２×2mm）を、左側に皮下移植した。腫瘍が20−25mm2のサイズに達した後、処理を、本発明の物質により開始した［M. A. Wainstein, F. He, D. Robinson, H. J. Kung, S. Schwartz, J. M. Giaconia, N. L. Edgehouse, T. P. Pretlow, D. R. Bodner, E. D. Kursh, Cancer Res. 1994,1 ; 54 (23), 6049-52］。 CWR22 tumor model [MA Wainstein, F. He, D. Robinson, HJ Kung, S. Schwartz, JM Giaconia, NL Edgehouse, TP Pretlow, DR Bodner, ED Kursh, Cancer Res. 1994, 1; 54 (23), 6049 -52] is a hormone-dependent human prostate cancer model. This tumor model was established in immunodeficient nude mice and was further propagated by “sequential passages” of prostate cancer tissue removed during OP. An androgen-dependent LNCaP prostate cancer model was also established by the patient's tumor. This tumor model grows as a xenograft in cell culture and in immune deficient mice (Culig, Hoffmann Brit. J. Cancer, 1999, 242-251). For treatment studies, 6 week old male nude mice (NMRI-Maus, M & B, Bomholdtgard, Denmark) were fed a testosterone pellet (12.5 mg, 90 days open, IRA, Sarasota, FL). In animals, LNCaP cells (1.5 × 10 6 cells) or small CWR22 tumor fragments (2 × 2 mm) were implanted subcutaneously on the left side. After tumors reached a size of 20-25 mm 2 , treatment was initiated with the substances according to the invention [MA Wainstein, F. He, D. Robinson, HJ Kung, S. Schwartz, JM Giaconia, NL Edgehouse, TP Pretlow. , DR Bodner, ED Kursh, Cancer Res. 1994, 1; 54 (23), 6049-52].

結果は、略図１−４（表２９〜表３２）に示される。
本発明においては、インビボでの腫瘍増殖に対する本発明の化合物の作用を、２種の異なったマウス−異種移植モデルにより研究し、ここで本発明の化合物は、全処理期間にわたって、１日１度、経口投与された。未処理の対照動物に比較して、腫瘍増殖の阻害が得られた。腫瘍増殖の遅延は、去勢されたマウスにおいて有意であることが示された。処理は十分に許容された。
両モデル（CWR22；LNCaP）においては、本発明の化合物による腫瘍増殖の阻害は、抗−アンドロゲンビカルタミドによる処理よりも卓越する。 The results are shown in schematic diagrams 1-4 (Tables 29 to 32).
In the present invention, the effect of the compounds of the present invention on tumor growth in vivo is studied by two different mouse-xenograft models, where the compounds of the present invention are once a day for the entire treatment period. Orally administered. Inhibition of tumor growth was obtained compared to untreated control animals. Tumor growth delay was shown to be significant in castrated mice. Processing was well tolerated.
In both models (CWR22; LNCaP), inhibition of tumor growth by the compounds of the invention is superior to treatment with anti-androgenic bicalutamide.

モデアル４：静脈内及び経口投与の後のラットにおける薬物動力学：
本発明の化合物の薬物動力学を、例１：4- [4, 4-ジメチル-5-オキソ-3- [8- (ピロリジン-1-イル) オクチル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル、及び11：4- [3-[8-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]オクチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリルにおいて研究した。 Model 4 : Pharmacokinetics in rats after intravenous and oral administration:
The pharmacokinetics of the compounds of the invention are shown in Example 1: 4- [4,4-Dimethyl-5-oxo-3- [8- (pyrrolidin-1-yl) octyl] -2-thioxoimidazolidine-1- Yl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile and 11: 4- [3- [8-[(2S) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] octyl] -4,4-dimethyl- 5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile was studied.

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決定された薬物動力学データは、ラットにおける本発明の化合物の非常に好都合な薬物動力学性質を示しており、ここでデータは、高い経口生物利用能及び長い半減期（５時間以上）を示している。データは、高い腸吸収及性び比較的低い肝臓−第１−通過−（高められた代謝安定性）を示す。   The determined pharmacokinetic data show very favorable pharmacokinetic properties of the compounds of the invention in rats, where the data show high oral bioavailability and long half-life (more than 5 hours) ing. The data shows high intestinal absorption and relatively low liver-first-pass- (increased metabolic stability).

モデル５：試験物質によるLNCaP細胞におけるARの不安定化：
25cm2の細胞培養フラスコにおいて、6mlのRPMI1640中、２×106個のLNCaP細胞（フェノールレッドを含まない）を、4mモルのグルタミン及び５％活性炭−処理された血清（CCS）と共に増殖し、そして湿潤雰囲気下で37℃及び５％CO2下で一晩、増培養する。次の日、細胞を、10又は1μモルの濃度での試験物質により処理し、それにより、溶媒の最終濃度は0.5%DMSOである。対照として、細胞を、0.5%のDMSOによってのみ処理する。24時間のインキュベーションの後、培地を、物質の新規投与により変え、そしてさらに24時間インキュベートする。 Model 5 : AR instability in LNCaP cells by test substances:
In a 25 cm 2 cell culture flask, grow 2 × 10 6 LNCaP cells (without phenol red) in 6 ml RPMI 1640 with 4 mmol glutamine and 5% activated charcoal-treated serum (CCS) Then, the cells are further cultured overnight at 37 ° C. and 5% CO 2 in a humid atmosphere. The next day, the cells are treated with the test substance at a concentration of 10 or 1 μmole, so that the final concentration of the solvent is 0.5% DMSO. As a control, cells are treated only with 0.5% DMSO. After 24 hours of incubation, the medium is changed by new administration of the substance and incubated for another 24 hours.

48時間後、細胞をPBSにより洗浄し、PBS/20mモルのEDTAにより溶解し、PBS−Ca2+/Mg2+により再び洗浄し、そして次に、−80℃で細胞ペレットとして少なくとも２時間、凍結する。次に、細胞ペレットを、200μlの溶解緩衝液（50mモルのtris/HCL、pH7.5、150mモルのNacl、1.5mモルのMgCl2、0.2%SDS、10%グリセロール、1mモルのDTT、0.01×完全−EDTAプロテアーゼインヒビター（Roche, Mannheim））に再懸濁し、そして10Uのベンゾナーゼ（Merck, Darmstadt）により4℃で10分間、処理する。5mモルのEDTAの添加の後、不溶性材料をペレット化し、そして25μgの細胞抽出物を、４−12％のSDS−ポリアクリルアミドゲル（Invitrogen）において分離する。 After 48 hours, the cells were washed with PBS, lysed with PBS / 20 mmol EDTA, washed again with PBS-Ca 2+ / Mg 2+ and then at −80 ° C. as a cell pellet for at least 2 hours. to freeze. The cell pellet was then washed with 200 μl lysis buffer (50 mmol tris / HCL, pH 7.5, 150 mmol NaCl, 1.5 mmol MgCl 2 , 0.2% SDS, 10% glycerol, 1 mmol DTT, 0.01 X Complete-resuspend in EDTA protease inhibitor (Roche, Mannheim) and treat with 10 U Benzonase (Merck, Darmstadt) for 10 minutes at 4 ° C. After addition of 5 mmol EDTA, the insoluble material is pelleted and 25 μg of cell extract is separated on a 4-12% SDS-polyacrylamide gel (Invitrogen).

次に、タンパク質を、ニトロセルロース（HyBondECL、Amersham）に移し、そしてアンドロゲン受容体（AR441；Santa Cruz Biotechnologies; 1:400の希釈度）及びアクチン（1CN；１：5000−１：20000の希釈度）に対するモノクローナル抗体と共にインキュベートする。第２抗体（抗マウスIgG−HRP、Amersham又はAP, Invitrogen）と共にインキュベートした後、ウェスターンブロットを、化学ルミネセンス（ECL, Amersham; Western Breeze, Invitrogen）により展開し、そして光シグナルを、ChemiImagenTM（Kodak）により定量化する。アンドロゲン受容体の量を、DMSO対照の％として、アクチンに対する比率で計算する。 The protein is then transferred to nitrocellulose (HyBondECL, Amersham) and androgen receptor (AR441; Santa Cruz Biotechnologies; 1: 400 dilution) and actin (1CN; 1: 5000-1: 20,000 dilution) Incubate with monoclonal antibody against. After incubation with a second antibody (anti-mouse IgG-HRP, Amersham or AP, Invitrogen), Western blots were developed by chemiluminescence (ECL, Amersham; Western Breeze, Invitrogen) and the light signal was analyzed by ChemiImagen ™. Quantify with (Kodak). The amount of androgen receptor is calculated as a percentage of the DMSO control as a percentage of actin.

表７は、ヒト前立腺細胞系LNCaPにおけるアンドロゲン受容体タンパク質の含有量に対する、10又は1μモルの濃度での選択された試験物質の作用を示す。データは、溶媒DMSO＝（対照）によってのみ処理された細胞のAR含有物の％の割合に対応する。引用された物質による細胞の処理は、1μモルの処理濃度での例56（4- [3- [7- [ (2S)-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2- (ピロリジン-1-イルメチル) ピロリジン-1-イル] ヘプチル]-2- 56 チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル）におけるように、対照の1/4（24％）までAR含有量の低下をもたらす。比較物質ビカルタミドは、AR含有量に影響を及ぼさないが、ところが合成アンドロゲンR1881はARタンパク質を安定化する。後者は、文献（J.A.Kemppainen など. J. Biol. Chem. 1992,267, 968-974）から知られている。   Table 7 shows the effect of selected test substances at concentrations of 10 or 1 μmole on the androgen receptor protein content in the human prostate cell line LNCaP. The data corresponds to the percentage of AR content of cells treated only with the solvent DMSO = (control). Treatment of the cells with the cited substances was carried out according to Example 56 (4- [3- [7-[(2S) -4,4-dimethyl-5-oxo-2- (pyrrolidine-1- Ylmethyl) pyrrolidin-1-yl] heptyl] -2-56 containing AR up to 1/4 (24%) of the control as in thioxoimidazolidin-1-yl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile) This leads to a decrease in quantity. The comparative substance bicalutamide does not affect the AR content, whereas the synthetic androgen R1881 stabilizes the AR protein. The latter is known from the literature (J.A. Kemppainen et al. J. Biol. Chem. 1992, 267, 968-974).

たぶん、ARタンパク質の不安定化により行われるAR含有量の低下により、細胞増殖に対する抗ホルモンの阻害作用は増強されるべきである。   The inhibitory effect of antihormones on cell proliferation should be enhanced, probably by reducing the AR content caused by AR protein destabilization.

Figure 0004607860
Figure 0004607860

本発明の化合物は、ヒト又は動物身体のアンドロゲン−依存性疾患の拡張された効果的処理又は予防のために適切である。本発明の化合物は、アンドロゲン−依存性増殖性疾患、特に前立腺癌及び良性前立腺過形成（BHP）の処理又は予防のために特に適切である。
本発明は、１又は複数の一般式Iの化合物類又はそれらの医薬的に適合できる塩、及び任意には、医薬的に適合できるアジュバント及び/又はビークルを含む医薬製剤、並びにアンドロゲン受容体の阻害により影響され得る、ヒト又は動物身体の疾病の処理又は予防のための医薬剤の生成のためへの一般式Iの化合物の使用を包含する。 The compounds of the invention are suitable for the extended effective treatment or prevention of androgen-dependent diseases of the human or animal body. The compounds of the invention are particularly suitable for the treatment or prevention of androgen-dependent proliferative diseases, in particular prostate cancer and benign prostatic hyperplasia (BHP).
The present invention relates to pharmaceutical formulations comprising one or more compounds of general formula I, or pharmaceutically compatible salts thereof, and optionally pharmaceutically compatible adjuvants and / or vehicles, and inhibition of androgen receptors. The use of compounds of general formula I for the production of pharmaceutical agents for the treatment or prevention of diseases of the human or animal body, which can be influenced by:

この場合、本発明の一般式Iの化合物、及び前記化合物を含む医薬製剤はまた、非増殖性質を有する疾病又は症状（例えば、アンドロゲン性脱毛症、多毛症又はアンドロゲン−依存性アクネ）の他のアンドロゲン−依存性イメージの予防及び/又は治療のためも使用され得る。   In this case, the compound of general formula I according to the invention and the pharmaceutical preparation comprising said compound are also used in other diseases or conditions having non-proliferative properties (eg androgenic alopecia, hirsutism or androgen-dependent acne) It can also be used for the prevention and / or treatment of androgen-dependent images.

用量：
一般的に、毎日の用量がkg体重当たり本発明の化合物5μg〜50mgを包含する場合、満足する結果が予想され得る。大きな哺乳類、例えばヒトの場合、推薦される毎日の用量は、kg体重当たり10μg〜30mgの範囲である。本発明の化合物についての適切な用量は、患者の年齢及び体質に依存して、kg体重当たり0.005〜50mgであり、それにより、必要な毎日の容量が１又は複数回、投与され得る。 dose:
In general, satisfactory results can be expected if the daily dose comprises 5 μg to 50 mg of a compound of the invention per kg body weight. For large mammals, such as humans, recommended daily doses range from 10 μg to 30 mg per kg body weight. A suitable dose for the compounds of the present invention is 0.005-50 mg / kg body weight, depending on the age and constitution of the patient, so that the required daily dose can be administered one or more times.

新規化合物に基づいての医薬製剤の配合は、通常、生薬に使用され、そして所望する形の投与に転換される、ビークル、充填剤、分解に影響を及ぼさない物質、結合剤、保湿剤、滑剤、吸着剤、希釈剤、風味修正剤、着色剤、等と共に投与される活性成分により、当業界において知られている手段で行われる。この場合、Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)を参照のこと。   Formulation of pharmaceutical preparations based on new compounds is usually used in crude drugs and converted to the desired form of administration, vehicles, fillers, substances that do not affect degradation, binders, humectants, lubricants Active ingredients administered with adsorbents, diluents, flavor modifiers, colorants, etc., by means known in the art. In this case, see Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).

経口投与に関しては、特に錠剤、被覆された錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、ロゼンジ、懸濁液、エマルジョン又は溶液が適切である。非経口投与に関しては、注射及び注入剤が可能である。関節内注射に関しては、相応じて調製された結晶性懸濁液が使用され得る。筋肉内注射に関しては、水性及び油性注射溶液又は懸濁液、及び対応するデポット（depot）製剤が使用され得る。直腸投与に関しては、新規化合物は、坐剤、カプセル、溶液（例えば、浣腸の形での）、及び軟膏の形で、全身性及び局部治療のために使用され得る。局部投与に関しては、ゲル、軟膏、脂肪性軟膏、クリーム、ペースト、粉末、乳液、及びチンキにおける配合が可能である。一般式Iの化合物の用量は、適切な薬理学的作用を達成するためにそれらの製剤において0.01％〜20％であるべきである。局部通用はまた、経皮システム、例えばパッチにより行われ得る。   For oral administration, tablets, coated tablets, capsules, pills, powders, granules, lozenges, suspensions, emulsions or solutions are particularly suitable. For parenteral administration, injections and infusions are possible. For intra-articular injection, correspondingly prepared crystalline suspensions can be used. For intramuscular injection, aqueous and oily injection solutions or suspensions and corresponding depot formulations can be used. For rectal administration, the novel compounds can be used for systemic and local treatment in the form of suppositories, capsules, solutions (eg, in the form of enemas), and ointments. For topical administration, formulations in gels, ointments, fatty ointments, creams, pastes, powders, emulsions and tinctures are possible. The dosage of the compounds of general formula I should be between 0.01% and 20% in their formulation in order to achieve an appropriate pharmacological action. Local application can also be performed by a transdermal system, such as a patch.

本発明は、少なくとも１つの一般式I の化合物的又は少なくとも１つの医薬的に適合できるその塩、及び任意には、医薬的に適合できるアジュバント及び/又はビークルを含む医薬組成物を包含する。
それらの医薬組成物及び医薬剤は、経口、直腸、皮下、経皮、静脈又は筋肉内投与のために供給され得る。通常使用されるビークル及び/又は希釈剤の他に、それらは少なくとも１つの一般式Iの化合物を含む。 The present invention encompasses pharmaceutical compositions comprising at least one compound of general formula I or at least one pharmaceutically compatible salt thereof, and optionally a pharmaceutically compatible adjuvant and / or vehicle.
These pharmaceutical compositions and pharmaceutical agents can be supplied for oral, rectal, subcutaneous, transdermal, intravenous or intramuscular administration. In addition to commonly used vehicles and / or diluents, they comprise at least one compound of general formula I.

本発明の医薬剤は、通常使用される固体又は液体ビークル又は希釈剤、及び所望される投与型に従って、通常使用される医薬−技法のアジュバントにより、既知手段で適切な用量で生成される。好ましい製剤は、経口投与のために適切である、分配のための形から成る。分配のためのそのような形は、例えば錠剤、フィルム錠剤、被覆された錠剤、カプセル、ピル、粉末、溶液又は懸濁液、又はデポット形である。少なくとも１つの本発明の化合物を含む医薬組成物が好ましくは、経口投与される。
非経口製剤、例えば注射用溶液がまた考慮され得る。さらに、例えば坐剤かまた、製剤として言及される。 The pharmaceutical agents of the present invention are produced in suitable doses by known means in accordance with commonly used solid or liquid vehicles or diluents and commonly used pharmaceutical-technical adjuvants according to the desired mode of administration. Preferred formulations consist of a form for dispensing that is suitable for oral administration. Such forms for dispensing are, for example, tablets, film tablets, coated tablets, capsules, pills, powders, solutions or suspensions, or depot forms. A pharmaceutical composition comprising at least one compound of the invention is preferably administered orally.
Parenteral preparations such as injectable solutions can also be considered. Furthermore, for example, suppositories are also referred to as formulations.

対応する錠剤は、例えば活性成分と、既知アジュバント、例えば不活性希釈剤、例えばデキストロース、糖、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドン、起爆剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸、結合剤、例えばスターチ又はゼラチン、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク、及び/又はデポット効果を達成するための剤、例えばカルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート又はポリ酢酸ビニルとを混合することにより得られる。錠剤はまた、いくつかの層から成ることができる。   Corresponding tablets are for example active ingredients and known adjuvants such as inert diluents such as dextrose, sugars, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, initiators such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as It is obtained by mixing magnesium stearate or talc and / or an agent for achieving the depot effect, for example carboxypolymethylene, carboxymethylcellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate. A tablet can also consist of several layers.

従って、被覆された錠剤は、錠剤被覆に通常使用される剤、例えばポリビニルピロリドン又はセラック、アラビアガム、タルク、酸化チタン又は糖により、錠剤に類似して生成されるコアーを被覆することにより生成され得る。この場合、被覆される錠剤のシェルはまた、いくつかの層から成ることができ、それにより、錠剤において上記に言及されるアジュバントが使用され得る。さらに、本発明の一般式I の化合物を含む溶液又は懸濁液は、味覚−改良剤、例えばサッカリン、シクラメート又は糖、及び風味物質、例えばバニラ又はオレンジ抽出物を含むことができる。   Thus, coated tablets are produced by coating a core produced similar to tablets with agents commonly used for tablet coating, such as polyvinylpyrrolidone or shellac, gum arabic, talc, titanium oxide or sugar. obtain. In this case, the shell of the tablet to be coated can also consist of several layers, whereby the adjuvants mentioned above in the tablet can be used. Furthermore, the solutions or suspensions comprising the compounds of general formula I according to the invention can contain taste-improving agents such as saccharin, cyclamate or sugar, and flavor substances such as vanilla or orange extracts.

さらに、それらは、懸濁アジュバント、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース又は保存剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエートを含むことができる。
一般式Iの化合物を含むカプセルは例えば、不活性ビークル、例えばラクトース又はソルビトールと共に混合され、そしてセラチンカプセルに封入される、一般式Iの化合物により生成され得る。 In addition, they can contain suspending adjuvants such as sodium carboxymethyl cellulose or preservatives such as p-hydroxybenzoates.
Capsules containing a compound of general formula I can be produced, for example, by a compound of general formula I mixed with an inert vehicle such as lactose or sorbitol and encapsulated in a ceratin capsule.

適切な坐剤は、例えばこの目的のために供給されるビークル、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール又はその誘導体と共に混合することにより生成され得る。
アンドロゲン−依存性増殖性疾患、例えば前立腺癌又は良性前立腺過形成の治療及び/又は予防に関しては、本発明の化合物は、１又は複数の次の活性成分と組合して投与され得る： Suitable suppositories can be made, for example, by mixing with vehicles provided for this purpose, for example neutral fats or polyethylene glycols or derivatives thereof.
For the treatment and / or prevention of androgen-dependent proliferative diseases such as prostate cancer or benign prostatic hyperplasia, the compounds of the invention may be administered in combination with one or more of the following active ingredients:

１）ゴナドトロピン（GnRH）アゴニスト、
２）５α−レダクターゼインヒビター、例えばフィナステリド、
３）細胞増殖抑制剤、
４）VEGF−キナーゼインヒビター、
５）抗ゲスタゲン、
６）抗エストロゲン、
７）アンチセンスオリゴヌクレオチド、
８）EGF抗体、
９）エストロゲン。 1) Gonadotropin (GnRH) agonist,
2) 5α-reductase inhibitors such as finasteride,
3) Cell growth inhibitor,
4) VEGF-kinase inhibitor,
5) anti-gestagen,
6) antiestrogens,
7) antisense oligonucleotides,
8) EGF antibody,
9) Estrogen.

当業界において知られている臨床学的放射線学の方法と共にそれらの使用を組合すことは、本発明の化合物による前立腺癌の処理において、また可能である（Laverdiere J. など., 1997, Intl. J. of Rad. Onc. Biol. Phys., 37,247-252 ; Bolla M. など., 1997, New Engl. J. Med., 337,95-300.）。
本発明に一般式I の化合物は、下記に記載のようにして生成され得る。
本発明は、続く例に基づいて、より詳細に説明されるが、それらは本発明を制限するものではない。 Combining their use with clinical radiology methods known in the art is also possible in the treatment of prostate cancer with the compounds of the present invention (Laverdiere J. et al., 1997, Intl. J. of Rad. Onc. Biol. Phys., 37,247-252; Bolla M. et al., 1997, New Engl. J. Med., 337, 95-300.).
The compounds of general formula I according to the invention can be produced as described below.
The invention will be described in more detail on the basis of the following examples, which do not limit the invention.

合成略図：
鎖長n＝６〜９のチオビダントイン誘導体は、次に略図に従って生成され得る：

Figure 0004607860
Composite diagram:
Thiobidantoin derivatives with chain length n = 6-9 can then be produced according to the schematic:
Figure 0004607860

生成方法：
例１：4- [4, 4-ジメチル-5-オキソ-3- [8- (ピロリジン-1-イル) オクチル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル：
１a) ８−プロモオクタン−１−オール：
25gのオクタン−１，８−ジオールを、水分離器において、22.6mlの47％水性臭酸と共に250mlのシクロヘキサン中で６時間、煮沸した。次に、その反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液上に注ぎ、そして酢酸エチルにより抽出した。有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下での蒸発により濃縮した。ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物を用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理は、21.6gの標記化合物を黄色の油状物として生成した。
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) :δ[ppm] = 3,64 t (J=6,8 Hz, 2H, CH20H) ; 3,41 t (J=6,8 Hz, 2H, CH2Br) ; 1,85 tt (J=7,3 Hz/6, 8 Hz, 2H, CH2) ; 1,56 m (2H, CH2) ; 1,49-1, 27 m (8H, CH2)。 Generation method:
Example 1: 4- [4,4-Dimethyl-5-oxo-3- [8- (pyrrolidin-1-yl) octyl] -2-thioxoimidazolidin-1-yl] -2- (trifluoromethyl) Benzonitrile:
1a) 8-Promooctane-1-ol :
25 g of octane-1,8-diol was boiled for 6 hours in 250 ml of cyclohexane with 22.6 ml of 47% aqueous odorous acid in a water separator. The reaction mixture was then poured onto saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated by evaporation under vacuum. Column chromatography on silica gel using a mixture of hexane / ethyl acetate yielded 21.6 g of the title compound as a yellow oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 ): δ [ppm] = 3,64 t (J = 6,8 Hz, 2H, CH 2 0H); 3,41 t (J = 6,8 Hz, 2H, CH 2 Br); 1,85 tt (J = 7,3 Hz / 6, 8 Hz, 2H, CH 2 ); 1,56 m (2H, CH 2 ); 1,49-1, 27 m (8H, CH 2).

1b）２−（８−ヒドロキシオクチル）−1H−イソインドール−１，３（2H）−ジオン：
480mlのN, N−ジメチルホルムアミド中、15.12gのフタル酸イミドの溶液を、鉱油中、分散液としての5.04gの50％水素化ナトリウムと共に室温で少しずつ混合した。その反応混合物を、室温で１時間、攪拌した。次に、480mlのN, N−ジメチルホルムアミド中、１a）下で生成された、20gの化合物の溶液を滴下し、そして反応混合物を室温で３時間、攪拌した。次に、その混合物を、飽和炭酸水素カルシウム水溶液上に注ぎ、そして酢酸エチルより抽出した。有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下での蒸発により濃縮した。ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物を用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理は、23.0gの標記化合物を無色の発泡体として生成した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ[ppm] = 7,84 m (2H, アリール) ; 7,71 m (2H,アリール) ; 3,68 t (J=7 Hz, 2H, CH2N) ; 3,62 t (J=6 Hz, 2H, CH20H) ; 1,67 m (2H, CH2) ; 1,56 m (2H, CH2) ; 1, 32 m (8H, CH2)。 1b) 2- (8-Hydroxyoctyl) -1H-isoindole-1,3 (2H) -dione:
A solution of 15.12 g phthalimide in 480 ml N, N-dimethylformamide was mixed in portions at room temperature with 5.04 g 50% sodium hydride as a dispersion in mineral oil. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then a solution of 20 g of the compound produced under 1a) in 480 ml of N, N-dimethylformamide was added dropwise and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was then poured onto saturated aqueous calcium bicarbonate and extracted from ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated by evaporation under vacuum. Column chromatography on silica gel using a mixture of hexane / ethyl acetate yielded 23.0 g of the title compound as a colorless foam.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ); δ [ppm] = 7,84 m (2H, aryl); 7,71 m (2H, aryl); 3,68 t (J = 7 Hz, 2H, CH 2 N); 3,62 t (J = 6 Hz, 2H, CH 2 0H); 1,67 m (2H, CH 2 ); 1,56 m (2H, CH 2 ); 1, 32 m (8H, CH 2).

1c）８−アミノオクタン−１−オール：
15.2mlの80％水性水酸化ヒドラジニウムを、400mlのエタノール中、1b）下で生成された化合物23gの溶液に滴下した。その反応混合物を、４時間、煮沸した。白色沈殿物を濾過し、そしてエタノールにより再洗浄した。濾液を、真空下での蒸発により濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、そして超音波槽において30分間、照射した。白色沈殿物を濾過し、そして酢酸エチル再洗浄した。濾液を真空下での蒸発により濃縮した。8.88gの標記化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ [ppm] = 3,62 t (J=7 Hz, 2H, CHOH) ; 2,68 t (J=6 Hz, 2H, CH2NH2) ; 1,56 m (2H, CH2) ; 1,32 m (10H, CH2)。 1c) 8-Aminooctane-1-ol:
15.2 ml of 80% aqueous hydrazinium hydroxide was added dropwise to a solution of 23 g of the compound produced under 1b) in 400 ml of ethanol. The reaction mixture was boiled for 4 hours. The white precipitate was filtered and rewashed with ethanol. The filtrate was concentrated by evaporation under vacuum. The residue was taken up in ethyl acetate and irradiated in an ultrasonic bath for 30 minutes. The white precipitate was filtered and rewashed with ethyl acetate. The filtrate was concentrated by evaporation under vacuum. 8.88 g of the title compound were obtained.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 ): δ [ppm] = 3,62 t (J = 7 Hz, 2H, CHOH); 2,68 t (J = 6 Hz, 2H, CH 2 NH 2 ); 1,56 m (2H, CH 2 ); 1,32 m (10H, CH 2 ).

1d）４−［４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（８−ヒドロキシオクチル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
氷浴において及び窒素雰囲気下で冷却しながら、2.3mlのチオホスゲンを、30mlのN, N−ジメチルホルムアミド中、4,99gの４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの溶液に滴下した。その反応混合物を、室温で１時間、攪拌し、そして次に、水と共に混合した。水性相を酢酸エチルにより抽出した。組合された有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下での蒸発により濃縮した。このようにして得られる粗イソチオシアネートを、室温で3gの分子篩3Åの存在下で1c）下で生成された化合物4.29gと共に、5.4mlのアセトンシアノヒドリンを２時間、攪拌することにより生成されるシアナミンと共に組合し、そして134mlのテトラヒドロフラン中、7.47mlのトリエチルアミンと共に１時間、煮沸した。 1d) 4- [4,4-Dimethyl-5-oxo-3- (8-hydroxyoctyl) -2-thioxoimidazolidin-1-yl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile:
While cooling in an ice bath and under a nitrogen atmosphere, 2.3 ml of thiophosgene was added dropwise to a solution of 4,99 g of 4-amino-2- (trifluoromethyl) benzonitrile in 30 ml of N, N-dimethylformamide. . The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then mixed with water. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated by evaporation under vacuum. The crude isothiocyanate thus obtained is cyanamine produced by stirring 5.4 ml of acetone cyanohydrin for 2 hours together with 4.29 g of the compound produced under 1c) in the presence of 3 g of molecular sieve 3 at room temperature. And boiled for 1 hour with 7.47 ml of triethylamine in 134 ml of tetrahydrofuran.

真空下での蒸発による濃縮の後に得られる粗イミノチオヒダントインを、134mlメタノール中、4Mの水性塩酸26.8mlと共に室温で一晩、攪拌した。次に、その反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液上に注ぎ、そして酢酸エチルにより抽出した。有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下での蒸発により濃縮した。ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物を用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理は、8.1gの標記化合物を無色の発泡体として生成した。
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ[ppm] = 7,94 d (J=8 Hz, 1H, アリール) ; 7,89 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,77 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1H, アリール) ; 3,67 m (2H, CH2N) ; 3,65 t (J=6,5 Hz, 2H, CH2OH) ; 1,83 m (2H, CH2) ; 1,55 m (2H, CH2) ; 1,58 s (6H, CH3) ; 1,37 m (8H, CH2)。 The crude iminothiohydantoin obtained after concentration by evaporation under vacuum was stirred overnight at room temperature with 26.8 ml of 4M aqueous hydrochloric acid in 134 ml methanol. The reaction mixture was then poured onto saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated by evaporation under vacuum. Column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate yielded 8.1 g of the title compound as a colorless foam.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 ): δ [ppm] = 7,94 d (J = 8 Hz, 1H, aryl); 7,89 d (J = 2,1 Hz, 1H, aryl); 7 , 77 dd (J = 8 Hz / 2,1 Hz, 1H, aryl); 3,67 m (2H, CH 2 N); 3,65 t (J = 6,5 Hz, 2H, CH2OH); 1, 83 m (2H, CH 2 ); 1,55 m (2H, CH 2 ); 1,58 s (6H, CH 3 ); 1,37 m (8H, CH 2 ).

1e）８−［３−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］オクチル−４−メチルベンゼンスルホネート：
1d）下で生成された化合物8.1gを、92mlのジクロロメタン中、21.0gのp−トルエンスルホン酸塩化物及び25.5mlのトリエチルアミンと共に室温で１時間、攪拌した。その反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、そしてジクロロメタンにより抽出した。有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下での蒸発により濃縮した。ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物を用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理は、9.21gの標記化合物を無色の発泡体として生成した。 1e) 8- [3- [4-Cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl] octyl-4-methylbenzenesulfonate :
1d) 8.1 g of the compound produced under was stirred with 21.0 g of p-toluenesulfonic acid chloride and 25.5 ml of triethylamine in 92 ml of dichloromethane for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated by evaporation under vacuum. Column chromatography on silica gel using a mixture of hexane / ethyl acetate yielded 9.21 g of the title compound as a colorless foam.

1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ [ppm] = 7,94 d (J=8 Hz, 1H, アリール) ; 7,89 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,78 d (J=8,2 Hz, 2H, アリール) ; 7,77 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,34 d (J=8,2 Hz, 2H, アリール) ; 4,03 t (J=6,5 Hz, 2H, CH2O) ; 3,66 m (2H, CH2N) ; 2,45 s (3H, CH3) ; 1, 81 m (2H, CH2) ; 1,65 m (2H, CH2) ; 1,58 s (6H, CH3) ; 1,33 m (8H, CH2)。 1H-NMR (300 MHz, CDCI 3 ): δ [ppm] = 7,94 d (J = 8 Hz, 1H, aryl); 7,89 d (J = 2,1 Hz, 1H, aryl); 7, 78 d (J = 8,2 Hz, 2H, aryl); 7,77 dd (J = 8 Hz / 2,1 Hz, 1H, aryl); 7,34 d (J = 8,2 Hz, 2H, aryl) ); 4,03 t (J = 6,5 Hz, 2H, CH 2 O); 3,66 m (2H, CH 2 N); 2,45 s (3H, CH 3 ); 1, 81 m (2H , CH 2 ); 1,65 m (2H, CH 2 ); 1,58 s (6H, CH 3 ); 1,33 m (8H, CH 2 ).

1f）４−［４，４−ジメチル−５−オキソ−３−（８−ヨードオクチル）−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
１e）下で生成された化合物9.21gを、150mlのアセトン中、9.3gのヨウ化ナトリウムと共に１時間、煮沸した。その反応混合物を室温で濾過し、そして真空下での蒸発により濃集した。ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物を用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理は、8.55gの標記化合物を黄色の発泡体として生成した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) :δ[ppm] = 7,95 d (J=8 Hz, 1H, アリール) ; 7,89 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,77 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1 H, アリール) ; 3,67 m (2H, CH2N) ; 3, 20 t (J=7 Hz, 2H, CH2I) ; 1,82 m (2H, CH2) ; 1,80 m (2H, CH2) ; 1,58 s (6H, CH3) ; 1,37 m (8H, CH2)。 1f) 4- [4,4-Dimethyl-5-oxo-3- (8-iodooctyl) -2-thioxoimidazolidin-1-yl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile:
1e) 9.21 g of the compound produced under boiled with 9.3 g of sodium iodide in 150 ml of acetone for 1 hour. The reaction mixture was filtered at room temperature and concentrated by evaporation under vacuum. Column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate yielded 8.55 g of the title compound as a yellow foam.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ [ppm] = 7,95 d (J = 8 Hz, 1H, aryl); 7,89 d (J = 2,1 Hz, 1H, aryl); 7 , 77 dd (J = 8 Hz / 2,1 Hz, 1 H, aryl); 3,67 m (2H, CH 2 N); 3, 20 t (J = 7 Hz, 2H, CH 2 I); 1 , 82 m (2H, CH 2 ); 1,80 m (2H, CH 2 ); 1,58 s (6H, CH 3 ); 1,37 m (8H, CH 2 ).

1g）4- [4, 4-ジメチル-5-オキソ-3- [8- (ピロリジン-1-イル) オクチル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル：
1f）下で生成された化合物200mgを、5mlのテトラヒドロフラン中、60μlのピロリジン及び101μlのトリエチルアミンと共に４時間、煮沸した。その反応混合物を、真空下での蒸発により濃縮した。ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物を用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理は、130mgの標記化合物を無色の発泡体として生成した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) :δ[ppm] = 7,94 d (J=8 Hz, 1H, アリール) ; 7,89 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,77 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1H, アリール) ; 3,67 m (2H, CH2N) ; 2,64 m (4H, CH2N) ; 2,53 m (2H, CH2N) ; 1,85 m (4H, CH2) ; 1,82 m (2H, CH2) ; 1,59 m (2H, CH2) ; 1,58 s (6H, CH3) ; 1, 36 m (8H, CH2)。 1g) 4- [4,4-Dimethyl-5-oxo-3- [8- (pyrrolidin-1-yl) octyl] -2-thioxoimidazolidin-1-yl] -2- (trifluoromethyl) benzo Nitrile:
1f) 200 mg of the compound produced under boiled for 4 hours with 60 μl of pyrrolidine and 101 μl of triethylamine in 5 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture was concentrated by evaporation under vacuum. Column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate yielded 130 mg of the title compound as a colorless foam.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ [ppm] = 7,94 d (J = 8 Hz, 1H, aryl); 7,89 d (J = 2,1 Hz, 1H, aryl); 7 , 77 dd (J = 8 Hz / 2,1 Hz, 1H, aryl); 3,67 m (2H, CH 2 N); 2,64 m (4H, CH 2 N); 2,53 m (2H, CH 2 N); 1,85 m (4H, CH 2 ); 1,82 m (2H, CH 2 ); 1,59 m (2H, CH 2 ); 1,58 s (6H, CH 3 ); 1 , 36 m (8H, CH 2 ).

例２：4- [4, 4-ジメチル-5-オキソ-3- [8- (ピロリジン-1-イル) オクチル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル塩酸塩：
1g）下で生成された化合物20mgを、1mlのテトラヒドロフランに溶解し、そしてジエチルエーテル中、塩酸の1.2M溶液67μlと共に室温で１時間、攪拌した。反応混合物を、真空下での蒸発により濃縮した。21mgの標記化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) :δ[ppm] = 7,95 d (J=8 Hz, 1 H, アリール) ; 7,89 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,78 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1H, アリール) ; 3,79 m (2H, CH2N) ; 3,67 m (2H, CH2N) ; 3,00 m (2H, CH2N) ; 2,75 m (2H, CH2N) ; 2,23 m (2H, CH2) ; 2,06 m (2H, CH2) ; 1, 90 m (2H, CH2) ; 1,82 m (2H,CH2) ;1,59s(6H, CH3) ; 1,38 m (8H, CH2)。 Example 2: 4- [4,4-Dimethyl-5-oxo-3- [8- (pyrrolidin-1-yl) octyl] -2-thioxoimidazolidin-1-yl] -2- (trifluoromethyl) Benzonitrile hydrochloride :
1 g) 20 mg of the compound produced under 1 g were dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran and stirred with 67 μl of a 1.2 M solution of hydrochloric acid in diethyl ether for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was concentrated by evaporation under vacuum. 21 mg of the title compound were obtained.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ [ppm] = 7,95 d (J = 8 Hz, 1 H, aryl); 7,89 d (J = 2,1 Hz, 1H, aryl); 7,78 dd (J = 8 Hz / 2,1 Hz, 1H, aryl); 3,79 m (2H, CH 2 N); 3,67 m (2H, CH 2 N); 3,00 m (2H , CH 2 N); 2,75 m (2H, CH 2 N); 2,23 m (2H, CH 2 ); 2,06 m (2H, CH 2 ); 1, 90 m (2H, CH 2 ) 1,82 m (2H, CH 2 ); 1,59 s (6H, CH 3 ); 1,38 m (8H, CH 2 ).

例３：4- [4,4-ジメチル-5-オキソ-3-[6-(ピロリジン-1-イル)ヘキシル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル：
3a) ４−［３−（６−ヨードヘキシル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
標記化合物の生成を、例1d）〜1f）に記載される方法に類似して行った。６−アミノヘキサ−１−オールを、鎖成分として使用した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ [ppm] = 7,95 d (J=8 Hz, 1H, アリール) ; 7,89 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,77 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1H, アリール) ; 3,68 m (2H, CH2N) ; 3,21 t (J=6,8 Hz, 2H, CH2I) ; 1,86 m (2H, CH2) ; 1,83 m (2H, CH2) ; 1,59 s (6H, CH3) ; 1,46 m (4H, CH2)。 Example 3: 4- [4,4-Dimethyl-5-oxo-3- [6- (pyrrolidin-1-yl) hexyl] -2-thioxoimidazolidin-1-yl] -2- (trifluoromethyl) Benzonitrile :
3a) 4- [3- (6-Iodohexyl) -4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile:
The production of the title compound was carried out analogously to the method described in examples 1d) to 1f). 6-aminohex-1-ol was used as the chain component.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ [ppm] = 7,95 d (J = 8 Hz, 1H, aryl); 7,89 d (J = 2,1 Hz, 1H, aryl); 7 , 77 dd (J = 8 Hz / 2,1 Hz, 1H, aryl); 3,68 m (2H, CH 2 N); 3,21 t (J = 6,8 Hz, 2H, CH 2 I); 1,86 m (2H, CH 2 ); 1,83 m (2H, CH 2 ); 1,59 s (6H, CH 3 ); 1,46 m (4H, CH 2 ).

3b）4- [4,4-ジメチル-5-オキソ-3-[6-(ピロリジン-1-イル)ヘキシル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル：
3a）下で生成された化合物20mgを、1mlのテトラヒドロフラン中、6.3μlのピロリジン及び10.6μlのトリエチルアミンと共に４時間、煮沸した。その反応混合物を、真空下での蒸発により濃縮した。ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物を用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理は、15mgの標記化合物を無色の油状物として生成した。
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) :δ[ppm] = 7,95 d (J=8 Hz, 1H, アリール) ; 7,89 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,77 dd (J=8 Hz/2, 1 Hz, 1H, アリール) ; 3,68 m (2H, CH2N) ; 2,75 m (4H, CH2N) ; 2,64 m (2H, CH2N) ; 1,90 m (4H, CH2) ; 1,84 m (2H, CH2) ; 1,68 m (2H, CH2) ; 1,59 s (6H, CH3) ; 1, 43 m (4H, CH2)。 3b) 4- [4,4-Dimethyl-5-oxo-3- [6- (pyrrolidin-1-yl) hexyl] -2-thioxoimidazolidin-1-yl] -2- (trifluoromethyl) benzo Nitrile:
3a) 20 mg of the compound produced under boiled for 4 hours with 6.3 μl pyrrolidine and 10.6 μl triethylamine in 1 ml tetrahydrofuran. The reaction mixture was concentrated by evaporation under vacuum. Column chromatography on silica gel using a mixture of hexane / ethyl acetate yielded 15 mg of the title compound as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 ): δ [ppm] = 7,95 d (J = 8 Hz, 1H, aryl); 7,89 d (J = 2,1 Hz, 1H, aryl); 7 , 77 dd (J = 8 Hz / 2, 1 Hz, 1H, aryl); 3,68 m (2H, CH 2 N); 2,75 m (4H, CH 2 N); 2,64 m (2H, CH 2 N); 1,90 m (4H, CH 2 ); 1,84 m (2H, CH 2 ); 1,68 m (2H, CH 2 ); 1,59 s (6H, CH 3 ); 1 , 43 m (4H, CH 2 ).

例４：4- [4, 4-ジメチル-5-オキソ-3- [7- (ピロリジン-1-イル) ヘプチル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル：
4a）４−［３−（７−ヨードヘプチル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
標記化合物の生成を、例1a）〜1f）に記載される方法に類似して行った。ヘプタン−１,７−ジオールを、鎖成分として使用した。
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ[ppm] = 7,95 d (J=8 Hz, 1H, アリール) ; 7,90 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,78 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1H, アリール) ; 3,67 m (2H, CH2N) ; 3,20 t (J=7 Hz, 2H, CH2I) ; 1,84 m (4H, CH2) ; 1,59 s (6H, CH3) ; 1,41 m (6H, CH2)。 Example 4: 4- [4,4-Dimethyl-5-oxo-3- [7- (pyrrolidin-1-yl) heptyl] -2-thioxoimidazolidin-1-yl] -2- (trifluoromethyl) Benzonitrile :
4a) 4- [3- (7-Iodoheptyl) -4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile:
The production of the title compound was carried out analogously to the method described in Examples 1a) to 1f). Heptane-1,7-diol was used as the chain component.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 ): δ [ppm] = 7,95 d (J = 8 Hz, 1H, aryl); 7,90 d (J = 2,1 Hz, 1H, aryl); 7 , 78 dd (J = 8 Hz / 2,1 Hz, 1H, aryl); 3,67 m (2H, CH 2 N); 3,20 t (J = 7 Hz, 2H, CH 2 I); 1, 84 m (4H, CH 2 ); 1,59 s (6H, CH 3 ); 1,41 m (6H, CH 2 ).

4b）4- [4, 4-ジメチル-5-オキソ-3- [7- (ピロリジン-1-イル) ヘプチル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル：
4a）下で生成された化合物13mgを、1mlのテトラヒドロフラン中、４μlのピロリジン及び6.7μlのトリエチルアミンと共に４時間、煮沸した。その反応混合物を、真空下での蒸発により濃縮した。ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物を用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理は、７mgの標記化合物を無色の油状物として生成した。
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) :δ [ppm] = 7,95 d (J=8 Hz, 1H, アリール) ; 7,89 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,78 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1 H, アリール) ; 3,67 m (2H, CH2N) ; 2,72 m (4H, CH2N) ; 2,60 m (2H, CH2N) ; 1,89 m (4H, CH2) ; 1,83 m (2H, CH2) ; 1,65 m (2H, CH2) ; 1,58 s (6H, CH3) ; 1, 40 m (6H, CH2)。 4b) 4- [4,4-Dimethyl-5-oxo-3- [7- (pyrrolidin-1-yl) heptyl] -2-thioxoimidazolidin-1-yl] -2- (trifluoromethyl) benzo Nitrile:
4a) 13 mg of the compound produced under boiled with 4 μl pyrrolidine and 6.7 μl triethylamine in 1 ml tetrahydrofuran for 4 hours. The reaction mixture was concentrated by evaporation under vacuum. Column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate yielded 7 mg of the title compound as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 ): δ [ppm] = 7,95 d (J = 8 Hz, 1H, aryl); 7,89 d (J = 2,1 Hz, 1H, aryl); 7 , 78 dd (J = 8 Hz / 2,1 Hz, 1 H, aryl); 3,67 m (2H, CH 2 N); 2,72 m (4H, CH 2 N); 2,60 m (2H , CH 2 N); 1,89 m (4H, CH 2 ); 1,83 m (2H, CH 2 ); 1,65 m (2H, CH 2 ); 1,58 s (6H, CH 3 ); 1, 40 m (6H, CH 2 ).

例５：4- [4, 4-ジメチル-5-オキソ-3- [9- (ピロリジン-1-イル) ノニル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチル) ベンゾニトリル：
5a）４−［３−（９−ヨードノニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル：
標記化合物の生成を、例1a）〜1f）に記載される方法に類似して行った。ノナン−１,９−ジオールを、鎖成分として使用した。
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ[ppm] = 7,95 d (J=8 Hz, 1H, アリール) ; 7, 89 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,77 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1H, アリール) ; 3,67 m (2H, CH2N) ; 3,19 t (J=7 Hz, 2H, CH21) ; 1,84 m (2H, CH2) ; 1,82 m (2H, CH2) ; 1,58 s (6H, CH3) ; 1,36 m (10H, CH2)。 Example 5: 4- [4,4-Dimethyl-5-oxo-3- [9- (pyrrolidin-1-yl) nonyl] -2-thioxoimidazolidin-1-yl] -2-trifluoromethyl) benzo Nitrile :
5a) 4- [3- (9-Iodononyl) -4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile:
The production of the title compound was carried out analogously to the method described in Examples 1a) to 1f). Nonane-1,9-diol was used as the chain component.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 ): δ [ppm] = 7,95 d (J = 8 Hz, 1H, aryl); 7, 89 d (J = 2,1 Hz, 1H, aryl); 7 , 77 dd (J = 8 Hz / 2,1 Hz, 1H, aryl); 3,67 m (2H, CH 2 N); 3,19 t (J = 7 Hz, 2H, CH 2 1); 1, 84 m (2H, CH 2 ); 1,82 m (2H, CH 2 ); 1,58 s (6H, CH 3 ); 1,36 m (10H, CH 2 ).

5b）4- [4, 4-ジメチル-5-オキソ-3- [9- (ピロリジン-1-イル) ヘプチル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル：
5a）下で生成された化合物20mgを、1mlのテトラヒドロフラン中、5.9μlのピロリジン及び9.9μlのトリエチルアミンと共に４時間、煮沸した。その反応混合物を、真空下での蒸発により濃縮した。ヘキサン/酢酸エチルから成る混合物を用いてのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理は、10mgの標記化合物を無色の油状物として生成した。
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) :δ [ppm] = 7,95 d (J=8 Hz, 1H, アリール) ; 7, 89 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,77 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1 H, アリール) ; 3,66 m (2H, CH2N) ; 2,47 m (4H, CH2N) ; 2,40 m (2H, CH2N) ; 1,77 m (4H, CH2) ; 1,82 m (2H, CH2) ; 1,58 s (6H, CH3) 1,51 m (2H, CH2) ; ; 1, 31 m (10H, CH2)。 5b) 4- [4,4-Dimethyl-5-oxo-3- [9- (pyrrolidin-1-yl) heptyl] -2-thioxoimidazolidin-1-yl] -2- (trifluoromethyl) benzo Nitrile:
5a) 20 mg of the compound produced under boiled for 4 hours with 5.9 μl pyrrolidine and 9.9 μl triethylamine in 1 ml tetrahydrofuran. The reaction mixture was concentrated by evaporation under vacuum. Column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate yielded 10 mg of the title compound as a colorless oil.
1 H-NMR (300 MHz, CDCI 3 ): δ [ppm] = 7,95 d (J = 8 Hz, 1H, aryl); 7, 89 d (J = 2,1 Hz, 1H, aryl); 7 , 77 dd (J = 8 Hz / 2,1 Hz, 1 H, aryl); 3,66 m (2H, CH 2 N); 2,47 m (4H, CH 2 N); 2,40 m (2H , CH 2 N); 1,77 m (4H, CH 2 ); 1,82 m (2H, CH 2 ); 1,58 s (6H, CH 3 ) 1,51 m (2H, CH 2 ); 1, 31 m (10H, CH 2 ).

例１〜５に詳細に記載される生成指針に類似して、次の化合物を得た： Similar to the production guidelines detailed in Examples 1-5, the following compounds were obtained:

Figure 0004607860
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例58：(S)-1-[7-[3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル] ヘプチル]ピロリジン-2-カルボン酸 塩酸塩：
48下で生成される化合物20mgを、1mのメタノール中、ヘラの先端の十分な量の炭酸カリウムと共に、室温で一晩、攪拌した。その混合物を、4Mの水性塩酸により酸性化し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして真空下での蒸発により濃縮した。12mgの標記化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CD30D) :δ[ppm] = 8,15 d (J=8 Hz, 1H, アリール) ; 8, 10 d (J=2,1 Hz, 1H, アリール) ; 7,93 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1 H, アリール) ; 3,90 dd (J=9 Hz/6 Hz, 1 H, CHN) ; 3,77 m (3H, CH2N) ; 3,14 m (1H, CH2N) ; 3,26 m (1H, CH2N) ; 3,14 m (2H, CH2N) ; 2,45 m (1H, CH2) ; 2,14 m (2H, CH2) ; 1,98 m (1H, CH2) ; 1,89 m (2H, CH2) ; 1,77 m (2H, CH2) ; 1,60 s (6H, CH3) ; 1, 47 m (6H, CH2)。 Example 58: (S) -1- [7- [3- [4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl ] Heptyl] pyrrolidine-2-carboxylic acid hydrochloride :
20 mg of the compound produced under 48 was stirred overnight at room temperature with a sufficient amount of potassium carbonate in the spatula tip in 1 m of methanol. The mixture was acidified with 4M aqueous hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated sodium chloride solution and concentrated by evaporation under vacuum. 12 mg of the title compound were obtained.
1 H-NMR (300 MHz, CD 3 0D): δ [ppm] = 8,15 d (J = 8 Hz, 1H, aryl); 8, 10 d (J = 2,1 Hz, 1H, aryl); 7,93 dd (J = 8 Hz / 2,1 Hz, 1 H, aryl); 3,90 dd (J = 9 Hz / 6 Hz, 1 H, CHN); 3,77 m (3H, CH 2 N ); 3,14 m (1H, CH 2 N); 3,26 m (1H, CH 2 N); 3,14 m (2H, CH 2 N); 2,45 m (1H, CH 2 ); 2 , 14 m (2H, CH 2 ); 1,98 m (1H, CH 2 ); 1,89 m (2H, CH 2 ); 1,77 m (2H, CH 2 ); 1,60 s (6H, CH 3 ); 1, 47 m (6H, CH 2 ).

略図１．例１の物質によるLNCaP前立腺癌の増殖阻害。処理は、10mg/kgにより１日１度p.o.で行われた。比較のために、対照物質としてビカルタミドが30mg/kgで１日１度、投与された。 Schematic 1 . Inhibition of growth of LNCaP prostate cancer by the substance of Example 1. The treatment was performed once a day at 10 mg / kg po. For comparison, bicalutamide was administered at 30 mg / kg once a day as a control substance.

Figure 0004607860
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略図２．例１の物質によるCWR22前立腺癌の増殖阻害。処理は、30mg/kgにより１日１度p.o.で行われた。比較のために、対照物質としてビカルタミドが30mg/kgで１日１度、投与された。 Schematic 2 . Inhibition of growth of CWR22 prostate cancer by the substance of Example 1. Treatment was performed once daily at 30 mg / kg po. For comparison, bicalutamide was administered at 30 mg / kg once a day as a control substance.

Figure 0004607860
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腫瘍は未処理の対照動物においては、すばやく増殖するが、本発明の化合物による処理は、前立腺腫瘍の相当な増殖阻害をもたらし、これは、ビカルタミドにより処理された動物においてよりも、より強く明白である。LNCaP腫瘍及びCWR22腫瘍の両者において、この増殖阻害は、去勢の効果に相当できる（略図１−2）。   Although tumors grow rapidly in untreated control animals, treatment with compounds of the present invention results in substantial growth inhibition of prostate tumors, which is more pronounced and stronger than in animals treated with bicalutamide. is there. In both LNCaP and CWR22 tumors, this growth inhibition can correspond to castration effects (schematic Figure 1-2).

略図３．例11の物質によるCWR22前立腺癌の増殖阻害。処理は、60mg/kgにより１日１度p.o.で行われた。比較のために、対照物質としてビカルタミドが60mg/kgで１日１度、投与された。 Schematic 3 . Inhibition of growth of CWR22 prostate cancer by the substance of Example 11. Treatment was performed once a day at 60 mg / kg po. For comparison, bicalutamide was administered once daily at 60 mg / kg as a control substance.

Figure 0004607860
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腫瘍は未処理の対照動物においては、すばやく増殖するが、本発明の化合物による処理は、前立腺腫瘍の有意な増殖阻害をもたらす。この実験においては、LNCaP腫瘍及びCWR22-前立腺癌の増殖阻害は、去勢の効果に相当できる（略図３）。   Although tumors grow rapidly in untreated control animals, treatment with compounds of the present invention results in significant growth inhibition of prostate tumors. In this experiment, growth inhibition of LNCaP tumors and CWR22-prostate cancer can correspond to castration effects (schematic figure 3).

略図４．例23の物質によるCWR22前立腺癌の増殖阻害。処理は、60mg/kgにより１日１度p.o.で行われた。比較のために、対照物質としてビカルタミドが60mg/kgで１日１度、投与された。 Schematic 4 . Inhibition of CWR22 prostate cancer growth by the substance of Example 23. Treatment was performed once a day at 60 mg / kg po. For comparison, bicalutamide was administered once daily at 60 mg / kg as a control substance.

Figure 0004607860
Figure 0004607860

腫瘍は未処理の対照動物においては、すばやく増殖するが、本発明の化合物による処理は、前立腺腫瘍の有意な増殖阻害をもたらす。この実験においては、CWR22-前立腺癌の増殖阻害は、去勢の効果に相当でき、そして比較物質ビカルタミドよりも卓越する（略図４）。   Although tumors grow rapidly in untreated control animals, treatment with compounds of the present invention results in significant growth inhibition of prostate tumors. In this experiment, CWR22-prostate cancer growth inhibition can correspond to castration effects and is superior to the comparative bicalutamide (figure 4).

Claims (14)

下記一般式I：
Figure 0004607860
 ［式中、nは、６〜９の整数を意味し；
R1及びR2は、お互い独立して、水素原子、枝なしのC1-C4−アルキル基、枝分かれC3−C5−アルキル基、枝なしのヒドロキシ−C1-C4−アルキル基、枝分かれヒドロキシ−C3−C5−アルキル基、枝なしのC1-C4−アルコキシ−C1-C4−アルキル基、枝分かれC1-C4−アルコキシ−C3−C5−アルキル基、枝なしのC1-C4−アルカノイルオキシ−C1-C4−アルキル基、枝分かれC1-C4−アルカノイルオキシ−C3−C5−アルキル基、（ピロリジン−１−イル）メチル基、カルボキシ基、C1−C4−アルコキシカルボニル基、又はアミノカルボニル基を意味するか、あるいは
R1及びR2は一緒になって、２−ヒドロキシプロパン−１,３−ジイル橋を意味し；
R3は、水素原子又はヒドロキシ基を意味する］
で表わされる化合物、及び薬理学的に適合できるその塩。The following general formula I:
Figure 0004607860
 [Wherein n represents an integer of 6 to 9;
R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, an unbranched C 1 -C 4 -alkyl group, a branched C 3 -C 5 -alkyl group, an unbranched hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl group , branched hydroxy -C 3 -C 5 - alkyl group, C 1 -C 4 unbranched - alkoxy -C 1 -C 4 - alkyl groups, branched C 1 -C 4 - alkoxy -C 3 -C 5 - alkyl group Branched C 1 -C 4 -alkanoyloxy-C 1 -C 4 -alkyl group, branched C 1 -C 4 -alkanoyloxy-C 3 -C 5 -alkyl group, (pyrrolidin-1-yl) methyl group Carboxy group, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl group, or aminocarbonyl group, or
R 1 and R 2 taken together mean a 2-hydroxypropane-1,3-diyl bridge;
R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxy group]
Salt thereof represented by compounds, and drugs can be pharmacologically compatible in. R1が、水素原子、ヒドロキシメチル基、アミノカルボニル基又はメトキシメチル基を表わし；R2 が水素原子を表し；そしてR 3 が水素原子を表わす請求項１記載の化合物。The compound according to claim 1 , wherein R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxymethyl group, an aminocarbonyl group or a methoxymethyl group; R 2 represents a hydrogen atom; and R 3 represents a hydrogen atom . R1が、水素原子、又はメチル基を表わし；R 2 が水素原子を表し；そしてR 3 が水素原子を表わす請求項１記載の化合物。The compound according to claim 1, wherein R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group ; R 2 represents a hydrogen atom; and R 3 represents a hydrogen atom . R1及びR2が一緒になって、２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル橋を表わし；R3が水素原子を表わす請求項１記載の化合物。A compound according to claim 1 wherein R 1 and R 2 together represent a 2-hydroxypropane-1,3-diyl bridge; R 3 represents a hydrogen atom. 下記化合物：
1:4- [4, 4-ジメチル-5-オキソ-3- [8- (ピロリジン-1-イル) オクチル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
2:4- [4, 4-ジメチル-5-オキソ-3- [8- (ピロリジン-1-イル) オクチル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル塩酸塩 ;
3:4- [4,4-ジメチル-5-オキソ-3-[6-(ピロリジン-1-イル)ヘキシル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4:4- [4, 4-ジメチル-5-オキソ-3- [7- (ピロリジン-1-イル) ヘプチル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル ;
5:4- [4, 4-ジメチル-5-オキソ-3- [9- (ピロリジン-1-イル) ノニル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2-トリフルオロメチル) ベンゾニトリル ;
6:4- [3- [6- [ (2R)-2- (ヒドロキシメチル) ピロリジン-1-イル] ヘキシル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
7:4- [3-[6-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]ヘキシル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
8:4- [3- [7- [ (2R)-2- (ヒドロキシメチル) ピロリジン-1-イル] ヘプチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
9:4- [3-[7-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]ヘプチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
10:4- [3-[8-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]オクチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
11:4- [3-[8-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]オクチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
12:4- [3-[9-[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]ノニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
13:4- [3- [9- [ (2S)-2- (ヒドロキシメチル) ピロリジン-1-イル] ノニル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
14:4- [3- [6- [ (2R)-2- (メトキシメチル) ピロリジン-1-イル] ヘキシル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
15:4- [3-[6-[(2S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]ヘキシル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
16:4- [3- [7- [ (2R)-2- (メトキシメチル) ピロリジン-1-イル] ヘプチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
17:4- [3- [7- [ (2S)-2- (メトキシメチル) ピロリジン-1-イル] ヘプチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
18:4- [3- [8- [ (2R)-2- (メトキシメチル) ピロリジン-1-イル] オクチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
19:4- [3- [8- [ (2S)-2- (メトキシメチル) ピロリジン-1-イル] オクチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
20:4- [3-[9-[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]ノニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
21:4- [3-[9-[(2S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]ノニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
22:4- [3-[6-(3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)ヘキシル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
23:4- [3-[7-(3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)ヘプチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
24:4- [3-[8-(3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)オクチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
25:4- [3-[9-(3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル)ノニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
26:4- [3-[6-[(R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]ヘキシル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
27:4- [3-[7-[(R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]ヘプチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
28:4- [3-[8-[(R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]オクチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
29:4- [3-[9-[(R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]ノニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
30:4- [3-[6-[(S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]ヘキシル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
31:4- [3-[7-[(S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]ヘプチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
32:4- [3-[8-[(S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]オクチル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
33:4- [3- [9- [ (S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル] ノニル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
34:4- [4, 4-ジメチル-3- [6- (2-メチルピロリジン-1-イル) ヘキシル]-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
35:4- [4, 4-ジメチル-3- [7- (2-メチルピロリジン-1-イル) ヘプチル]-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1- イル]-2-(トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
36:4- [4, 4-ジメチル-3- [8- (2-メチルピロリジン-1-イル) オクチル]-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1- イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
37:4- [3- [8- [ (2R, 5S)-rel-2, 5-ジメチルピロリジン-1-イル] オクチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
38:4- [3- [6- [ (2S)-2- (1-ヒドロキシ-1-メチルエチル) ピロリジン-1-イル] ヘキシル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
39:4- [3- [7- [ (2S)-2- (1-ヒドロキシ-1-メチルエチル) ピロリジン-1-イル] ヘプチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
40:4- [3- [8- [ (2S)-2- (1-ヒドロキシ-1-メチルエチル) ピロリジン-1-イル] オクチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
41:4- [3- [9- [ (2S)-2- (1-ヒドロキシ-1-メチルエチル) ピロリジン-1-イル] ノニル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
42:4- [3- [6- [ (2R)-2- (1-ヒドロキシ-1-メチルエチル) ピロリジン-1-イル] ヘキシル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
43:4- [3- [7- [ (2R)-2- (1-ヒドロキシ-1-メチルエチル) ピロリジン-1-イル] ヘプチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
44:4- [3- [8- [ (2R)-2- ( 1-ヒドロキシ-1-メチルエチル) ピロリジン-1-イル] オクチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
45:4- [3- [6- [ (2S)-2- (1-ヒドロキシ-1-エチルプロピル) ピロリジン-1-イル] ヘキシル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ- 2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
46:4- [3- [7- [ (2S)-2- (1-ヒドロキシ-1-エチルプロピル) ピロリジン-1-イル] ヘプチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
47:4- [3- [8- [ (2S)-2- (1-ヒドロキシ-1-エチルプロピル) ピロリジン-1-イル] オクチル]-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
48:(S)-1- [7- [3- [4-シアノ-3- (トリフルオロメチル) フェニル]-5, 5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル] ヘプチル] ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル;
49:(S)-1-[6-[3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル] ヘキシル]ピロリジン-4-カルボキサミド;
50:(S)-1- [7- [3- [4-シアノ-3- (トリフルオロメチル) フェニル]-5, 5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]ヘプチル] ピロリジン-4-カルボキサミド;
51:(S)-1- [8- [3- [4-シアノ-3- (トリフルオロメチル) フェニル]-5, 5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル] オクチル] ピロリジン-4-カルボキサミド;
52:(R)-1- [6- [3- [4-シアノ-3- (トリフルオロメチル) フェニル]-5, 5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル] ヘキシル] ピロリジン-4-カルボキサミド;
53:(R)-1- [7- [3- [4-シアノ-3- (トリフルオロメチル) フェニル]-5, 5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル] ヘプチル] ピロリジン-4-カルボキサミド;
54:(R)-1- [8- [3- [4-シアノ-3- (トリフルオロメチル) フェニル]-5, 5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル] オクチル] ピロリジン-4-カルボキサミド;
55:4- [3-[6-[(2S)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル]ヘキシル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
56:4- [3- [7- [ (2S)-4, 4-ジメチル-5-オキソ-2- (ピロリジン-1-イルメチル) ピロリジン-1-イル] ヘプチル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル) ベンゾニトリル;
57:4- [3-[8-[(2S)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル]オクチル]-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル]-2- (トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
58:(S)-1-[7-[3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル] ヘプチル]ピロリジン-2-カルボン酸 塩酸塩；
である請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。The following compounds:
1: 4- [4,4-Dimethyl-5-oxo-3- [8- (pyrrolidin-1-yl) octyl] -2-thioxoimidazolidin-1-yl] -2- (trifluoromethyl) benzo Nitrile;
2: 4- [4,4-Dimethyl-5-oxo-3- [8- (pyrrolidin-1-yl) octyl] -2-thioxoimidazolidin-1-yl] -2- (trifluoromethyl) benzo Nitrile hydrochloride;
3: 4- [4,4-Dimethyl-5-oxo-3- [6- (pyrrolidin-1-yl) hexyl] -2-thioxoimidazolidin-1-yl] -2- (trifluoromethyl) benzo Nitrile;
4: 4- [4,4-Dimethyl-5-oxo-3- [7- (pyrrolidin-1-yl) heptyl] -2-thioxoimidazolidin-1-yl] -2- (trifluoromethyl) benzo Nitrile;
5: 4- [4,4-Dimethyl-5-oxo-3- [9- (pyrrolidin-1-yl) nonyl] -2-thioxoimidazolidin-1-yl] -2-trifluoromethyl) benzonitrile ;
6: 4- [3- [6- [(2R) -2- (Hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] hexyl] -4, 4-dimethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl ] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile;
7: 4- [3- [6-[(2S) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] hexyl] -4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl ] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile;
8: 4- [3- [7- [(2R) -2- (Hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] heptyl] -4, 4-dimethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl ] -2- (Trifluoromethyl) benzonitrile;
9: 4- [3- [7-[(2S) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] heptyl] -4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl ] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile;
10: 4- [3- [8-[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] octyl] -4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl ] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile;
11: 4- [3- [8-[(2S) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] octyl] -4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl ] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile;
12: 4- [3- [9-[(2R) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] nonyl] -4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl ] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile;
13: 4- [3- [9- [(2S) -2- (Hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl] nonyl] -4, 4-dimethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl ] -2- (Trifluoromethyl) benzonitrile;
14: 4- [3- [6- [(2R) -2- (Methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl] hexyl] -4, 4-dimethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl ] -2- (Trifluoromethyl) benzonitrile;
15: 4- [3- [6-[(2S) -2- (methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl] hexyl] -4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl ] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile;
16: 4- [3- [7- [(2R) -2- (Methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl] heptyl] -4, 4-dimethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl ] -2- (Trifluoromethyl) benzonitrile;
17: 4- [3- [7- [(2S) -2- (Methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl] heptyl] -4, 4-dimethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl ] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile;
18: 4- [3- [8- [(2R) -2- (Methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl] octyl] -4, 4-dimethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl ] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile;
19: 4- [3- [8- [(2S) -2- (Methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl] octyl] -4, 4-dimethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl ] -2- (Trifluoromethyl) benzonitrile;
20: 4- [3- [9-[(2R) -2- (methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl] nonyl] -4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl ] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile;
21: 4- [3- [9-[(2S) -2- (methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl] nonyl] -4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl ] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile;
22: 4- [3- [6- (3-Hydroxy-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) hexyl] -4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidine-1 -Yl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile;
23: 4- [3- [7- (3-Hydroxy-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) heptyl] -4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidine-1 -Yl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile;
24: 4- [3- [8- (3-Hydroxy-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) octyl] -4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidine-1 -Yl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile;
25: 4- [3- [9- (3-Hydroxy-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) nonyl] -4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidine-1 -Yl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile;
26: 4- [3- [6-[(R) -3-Hydroxypyrrolidin-1-yl] hexyl] -4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl] -2 -(Trifluoromethyl) benzonitrile;
27: 4- [3- [7-[(R) -3-Hydroxypyrrolidin-1-yl] heptyl] -4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl] -2 -(Trifluoromethyl) benzonitrile;
28: 4- [3- [8-[(R) -3-Hydroxypyrrolidin-1-yl] octyl] -4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl] -2 -(Trifluoromethyl) benzonitrile;
29: 4- [3- [9-[(R) -3-Hydroxypyrrolidin-1-yl] nonyl] -4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl] -2 -(Trifluoromethyl) benzonitrile;
30: 4- [3- [6-[(S) -3-Hydroxypyrrolidin-1-yl] hexyl] -4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl] -2 -(Trifluoromethyl) benzonitrile;
31: 4- [3- [7-[(S) -3-Hydroxypyrrolidin-1-yl] heptyl] -4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl] -2 -(Trifluoromethyl) benzonitrile;
32: 4- [3- [8-[(S) -3-Hydroxypyrrolidin-1-yl] octyl] -4,4-dimethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl] -2 -(Trifluoromethyl) benzonitrile;
33: 4- [3- [9- [(S) -3-Hydroxypyrrolidin-1-yl] nonyl] -4, 4-dimethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl] -2 -(Trifluoromethyl) benzonitrile;
34: 4- [4,4-Dimethyl-3- [6- (2-methylpyrrolidin-1-yl) hexyl] -5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl] -2- (trifluoro Methyl) benzonitrile;
35: 4- [4,4-Dimethyl-3- [7- (2-methylpyrrolidin-1-yl) heptyl] -5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl] -2- (trifluoro Methyl) benzonitrile;
36: 4- [4,4-Dimethyl-3- [8- (2-methylpyrrolidin-1-yl) octyl] -5-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl] -2- (trifluoro Methyl) benzonitrile;
37: 4- [3- [8- [(2R, 5S) -rel-2, 5-dimethylpyrrolidin-1-yl] octyl] -4, 4-dimethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidine- 1-yl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile;
38: 4- [3- [6- [(2S) -2- (1-Hydroxy-1-methylethyl) pyrrolidin-1-yl] hexyl] -4, 4-dimethyl-5-oxo-2-thioxo Imidazolidin-1-yl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile;
39: 4- [3- [7- [(2S) -2- (1-hydroxy-1-methylethyl) pyrrolidin-1-yl] heptyl] -4, 4-dimethyl-5-oxo-2-thioxo Imidazolidin-1-yl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile;
40: 4- [3- [8- [(2S) -2- (1-Hydroxy-1-methylethyl) pyrrolidin-1-yl] octyl] -4, 4-dimethyl-5-oxo-2-thioxo Imidazolidin-1-yl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile;
41: 4- [3- [9- [(2S) -2- (1-hydroxy-1-methylethyl) pyrrolidin-1-yl] nonyl] -4, 4-dimethyl-5-oxo-2-thioxo Imidazolidin-1-yl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile;
42: 4- [3- [6- [(2R) -2- (1-hydroxy-1-methylethyl) pyrrolidin-1-yl] hexyl] -4, 4-dimethyl-5-oxo-2-thioxo Imidazolidin-1-yl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile;
43: 4- [3- [7- [(2R) -2- (1-hydroxy-1-methylethyl) pyrrolidin-1-yl] heptyl] -4, 4-dimethyl-5-oxo-2-thioxo Imidazolidin-1-yl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile;
44: 4- [3- [8- [(2R) -2- (1-hydroxy-1-methylethyl) pyrrolidin-1-yl] octyl] -4, 4-dimethyl-5-oxo-2-thioxo Imidazolidin-1-yl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile;
45: 4- [3- [6- [(2S) -2- (1-Hydroxy-1-ethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] hexyl] -4, 4-dimethyl-5-oxo-2-thioxo Imidazolidin-1-yl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile;
46: 4- [3- [7- [(2S) -2- (1-Hydroxy-1-ethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] heptyl] -4, 4-dimethyl-5-oxo-2-thioxo Imidazolidin-1-yl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile;
47: 4- [3- [8- [(2S) -2- (1-Hydroxy-1-ethylpropyl) pyrrolidin-1-yl] octyl] -4, 4-dimethyl-5-oxo-2-thioxo Imidazolidin-1-yl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile;
48: (S) -1- [7- [3- [4-Cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl] Heptyl] pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester;
49: (S) -1- [6- [3- [4-Cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl] Hexyl] pyrrolidine-4-carboxamide;
50: (S) -1- [7- [3- [4-Cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl] Heptyl] pyrrolidine-4-carboxamide;
51: (S) -1- [8- [3- [4-Cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl] Octyl] pyrrolidine-4-carboxamide;
52: (R) -1- [6- [3- [4-Cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl] Hexyl] pyrrolidine-4-carboxamide;
53: (R) -1- [7- [3- [4-Cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl] Heptyl] pyrrolidine-4-carboxamide;
54: (R) -1- [8- [3- [4-Cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl] Octyl] pyrrolidine-4-carboxamide;
55: 4- [3- [6-[(2S) -4,4-Dimethyl-5-oxo-2- (pyrrolidin-1-ylmethyl) pyrrolidin-1-yl] hexyl] -2-thioxoimidazolidine- 1-yl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile;
56: 4- [3- [7- [(2S) -4, 4-Dimethyl-5-oxo-2- (pyrrolidin-1-ylmethyl) pyrrolidin-1-yl] heptyl] -2-thioxoimidazolidine- 1-yl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile;
57: 4- [3- [8-[(2S) -4,4-dimethyl-5-oxo-2- (pyrrolidin-1-ylmethyl) pyrrolidin-1-yl] octyl] -2-thioxoimidazolidine- 1-yl] -2- (trifluoromethyl) benzonitrile;
58: (S) -1- [7- [3- [4-Cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl] -5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl] Heptyl] pyrrolidine-2-carboxylic acid hydrochloride;
The compound according to any one of claims 1 to 4. 請求項１〜５のいずれか１項記載の少なくとも１つの一般式I の化合物又は薬理学的に適合できるその塩、及び医薬的に適合できるアジュバント及び/又はビークルを含む医薬組成物。  A pharmaceutical composition comprising at least one compound of general formula I according to any one of claims 1 to 5 or a pharmaceutically compatible salt thereof and a pharmaceutically compatible adjuvant and / or vehicle. アンドロゲン受容体の阻害により影響されるヒト又は動物身体の疾病の処理又は予防のための医薬剤の生成のためへの請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式Iの化合物の使用。Use of a compound of general formula I according to any one of claims 1-6 to for the production of a pharmaceutical agent for the treatment or prevention of diseases of the human or animal body are influenced by inhibition of the androgen receptor. 前記予防されるか又は処理されるべき疾病が、アンドロゲン−依存性増殖性疾患である請求項７記載の使用。  8. Use according to claim 7, wherein the disease to be prevented or treated is an androgen-dependent proliferative disease. 前記処理されるべき疾病が、腫瘍疾患である請求項７又は８記載の使用。  Use according to claim 7 or 8, wherein the disease to be treated is a tumor disease. 前記処理されるべき疾病が、前立腺癌である請求項７〜９のいずれか１項記載の使用。  Use according to any one of claims 7 to 9, wherein the disease to be treated is prostate cancer. 前記予防されるか又は処理されるべき疾病が、アンドロゲン−依存性、非増殖性疾患である請求項７記載の使用。  Use according to claim 7, wherein the disease to be prevented or treated is an androgen-dependent, non-proliferative disease. 前記予防されるか又は処理されるべき疾病が、アンドロゲン性脱毛症、多毛症又はアクネである請求項11記載の使用。  Use according to claim 11, wherein the disease to be prevented or treated is androgenetic alopecia, hirsutism or acne. 前記疾病が良性前立腺過形成である請求項７又は８記載の使用。  Use according to claim 7 or 8, wherein the disease is benign prostatic hyperplasia. 請求項１記載の本発明の一般式Iの化合物の生成方法であって、
下記一般式II：
Figure 0004607860
 ［式中、nは、６〜９の整数を意味し、
Xは、脱離基を意味する］
で表わされる化合物と、下記一般式III ：
Figure 0004607860
 ［式中、R1及びR2は、お互い独立して、水素原子、枝なしのC1-C4−アルキル基、枝分かれC3−C5−アルキル基、枝なしのヒドロキシ−C1-C4−アルキル基、枝分かれヒドロキシ−C3−C5−アルキル基、枝なしのC1-C4−アルコキシ−C1-C4−アルキル基、枝分かれC1-C4−アルコキシ−C3−C5−アルキル基、枝なしのC1-C4−アルカノイルオキシ−C1-C4−アルキル基、枝分かれC1-C4−アルカノイルオキシ−C3−C5−アルキル基、（ピロリジン−１−イル）メチル基、カルボキシ基、C1−C4−アルコキシカルボニル基、又はアミノカルボニル基を意味するか、あるいは
R1及びR2は一緒になって、２−ヒドロキシプロパン−１,３−ジイル橋を意味し；
R3は、水素原子又はヒドロキシ基を意味する］
で表わされる化合物とを、有機塩基の存在下で反応せしめることを含んで成る方法。A process for producing a compound of general formula I according to claim 1 according to the invention, comprising
The following general formula II:
Figure 0004607860
 [Wherein n represents an integer of 6 to 9,
X means a leaving group]
In a compound represented by the following general formula III:
Figure 0004607860
 [Wherein R 1 and R 2 independently of one another represent a hydrogen atom, an unbranched C 1 -C 4 -alkyl group, a branched C 3 -C 5 -alkyl group, an unbranched hydroxy-C 1 -C 4 - alkyl group, branched hydroxyalkyl -C 3 -C 5 - alkyl group, the unbranched C 1 -C 4 - alkoxy -C 1 -C 4 - alkyl groups, branched C 1 -C 4 - alkoxy -C 3 -C 5 -alkyl group, unbranched C 1 -C 4 -alkanoyloxy-C 1 -C 4 -alkyl group, branched C 1 -C 4 -alkanoyloxy-C 3 -C 5 -alkyl group, (pyrrolidine-1- yl) methyl group, a carboxy group, C 1 -C 4 - alkoxy or refers to a carbonyl group, or an aminocarbonyl group, or
R 1 and R 2 taken together mean a 2-hydroxypropane-1,3-diyl bridge;
R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxy group]
And reacting with a compound represented by formula (I) in the presence of an organic base.
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