JP4607436B2 - Pharmaceutical composition containing an HMG-CoA reductase inhibitor - Google Patents
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Description
本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類とを含有する医薬組成物（特に、血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持若しくは向上するための医薬組成物、或いは、血中脂質を改善するための医薬組成物）に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising an HMG-CoA reductase inhibitor and gamma-oryzanol and / or thiamines (particularly, promoting the synthesis of vascular endothelial nitric oxide and / or maintaining the blood concentration of vascular endothelial nitric oxide or Pharmaceutical composition for improving or pharmaceutical composition for improving blood lipid).
古くから「ヒトは血管とともに老いる」と言われてきたが、それには加齢や各種疾病等による血管内皮由来一酸化窒素（ＮＯ）の産生減少、すなわち内皮型ＮＯ合成酵素（ｅＮＯＳ）活性の低下が深く関わっていることが最近判ってきた。 It has long been said that “humans are aged with blood vessels”, which includes decreased production of vascular endothelium-derived nitric oxide (NO) due to aging, various diseases, etc., ie, the activity of endothelial NO synthase (eNOS). It has recently been found that the decline is deeply involved.
血管内皮の機能障害は動脈硬化の発症・進展に深く関係し、ｅＮＯＳから産生されるＮＯの低下がその大きな原因であると言われている。血管壁由来のＮＯは、血管弛緩、血小板の凝集抑制、好中球の内皮細胞への付着抑制、血管平滑筋細胞の遊走・増殖抑制、ＬＤＬ酸化抑制、等の面から抗動脈硬化作用を示す（例えば、非特許文献１参照。）。 Vascular endothelial dysfunction is deeply related to the onset and progression of arteriosclerosis, and it is said that the decrease in NO produced from eNOS is a major cause. NO derived from vascular wall exhibits anti-arteriosclerotic action from the viewpoints of vascular relaxation, platelet aggregation suppression, neutrophil adhesion to endothelial cells, vascular smooth muscle cell migration / proliferation, LDL oxidation suppression, etc. (For example, refer nonpatent literature 1.).
動物試験でＮＯ合成阻害により動脈硬化症が憎悪することからも、動脈硬化発症・進展に直接寄与することが判る（例えば、非特許文献２参照。）。 In animal studies, arteriosclerosis is hated due to inhibition of NO synthesis, and it can be seen that it directly contributes to the onset and progression of arteriosclerosis (see, for example, Non-Patent Document 2).
ヒトにおいても血管内皮産生ＮＯは血管保護的に多面的に働くため、心血管系疾患の治療に、血管内皮機能を温存・改善する治療戦略は重要である。ｅＮＯＳ活性を向上させる薬剤としてスタチン剤、Ｌ−アルギニン、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンIIタイプ１受容体拮抗薬、ホルモン、一部のＣａ拮抗薬が知られており、また、ＮＯの失活を防止することにより間接的にＮＯ作用を助長するビタミンＣ、ビタミンＥ、プロブコール等の抗酸化剤も有効であるとされている（例えば、非特許文献３参照。）。 In humans, vascular endothelium-producing NO works in a multifaceted manner for vascular protection, and thus therapeutic strategies for preserving and improving vascular endothelial function are important for the treatment of cardiovascular diseases. Statins, L-arginine, ACE inhibitors, angiotensin II type 1 receptor antagonists, hormones, some Ca antagonists are known as drugs that improve eNOS activity, and prevent NO inactivation Therefore, antioxidants such as vitamin C, vitamin E, and probucol that indirectly promote NO action are also considered effective (see, for example, Non-Patent Document 3).
なお、ビタミンＣについては、ｅＮＯＳ活性も上昇させることが明らかにされている（例えば、非特許文献４参照。）。 It has been clarified that vitamin C also increases eNOS activity (see, for example, Non-Patent Document 4).
また、漢方薬の構成生薬ではニンジン、オウギ、オウゴンに血管のＮＯ産生刺激作用が見出されている（例えば、非特許文献５参照。）。 In addition, in herbal medicines of herbal medicine, NO production stimulating action of blood vessels has been found in carrots, ogi, and ogon (see, for example, Non-Patent Document 5).
なお、ＮＯ合成酵素（ＮＯＳ）は血管内皮以外にも存在し、全身の循環調節において重要な役割を果たす。ＮＯ産生低下が認められている疾患としては、高血圧、高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患、心不全、血栓症等の循環器疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）等の呼吸器疾患、肝障害、肝硬変、胃腸粘膜障害、肥厚性幽門狭窄症、膵炎等の消化器疾患、脳虚血、脳梗塞、脳循環不全、老年性痴呆等の脳血管障害、腎障害、インポテンツ等の腎・泌尿器疾患、妊娠中毒症等の産婦人科疾患、感染症・免疫疾患、糖尿病、熱傷、又は、その他薬剤性にＮＯ産生の低下が認められる疾患が数多く知られている（例えば、特許文献１参照。）。 Note that NO synthase (NOS) is present in addition to the vascular endothelium and plays an important role in systemic circulation regulation. Diseases in which reduced NO production has been observed include hypertension, hyperlipidemia, arteriosclerosis, ischemic heart disease, heart failure, cardiovascular diseases such as thrombosis, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, pulmonary hypertension, ARDS ( Respiratory diseases such as adult respiratory distress syndrome, liver disorders, cirrhosis, gastrointestinal mucosal disorders, hypertrophic pyloric stenosis, digestive disorders such as pancreatitis, brain ischemia, cerebral infarction, cerebral circulation failure, senile dementia, etc. Many vascular disorders, kidney disorders, kidney and urological diseases such as impotence, obstetrics and gynecological diseases such as pregnancy toxemia, infectious diseases / immune diseases, diabetes, burns, or other diseases in which NO production declines are observed in pharmaceutical properties It is known (for example, refer to Patent Document 1).
スタチン剤は、生体においてＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼを特異的かつ拮抗的に阻害して血中コレステロール量を低下させる薬物であるが、上述のようにｅＮＯＳ活性向上作用も知られている。しかしながら、ガンマーオリザノール及びチアミン類については、ｅＮＯＳ活性向上作用についての報告はなく、さらに、スタチン剤と、ガンマーオリザノール及び／又はチアミン類との併用で、相乗的に血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持・向上作用が得られることは知られていない。 A statin agent is a drug that specifically and antagonistically inhibits HMG-CoA reductase in the living body to lower the blood cholesterol level, and as described above, eNOS activity improving action is also known. However, with respect to gamma-oryzanol and thiamines, there is no report on the eNOS activity improving action, and further, the combination of statin and gamma-oryzanol and / or thiamines synergistically promotes the synthesis of vascular endothelial nitric oxide and It is not known that an effect of maintaining / improving blood concentration of vascular endothelial nitric oxide can be obtained.
また、ガンマーオリザノール及び／又はチアミン類との併用により相乗的に血中脂質が低下することも知られていない。
本発明者らは、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤と、ガンマーオリザノール及び／又はチアミン類との併用による薬理作用について鋭意研究を重ねた結果、当該併用により、血管内皮性酸化窒素の合成が促進されること、血管内皮性酸化窒素血中濃度が維持若しくは向上されること、及び、血中脂質が改善されることを見出し、本発明を完成させるに至った。
As a result of intensive studies on the pharmacological action of the HMG-CoA reductase inhibitor in combination with gamma oryzanol and / or thiamine, the present inventors have promoted the synthesis of vascular endothelial nitric oxide. In other words, the inventors have found that the blood concentration of vascular endothelial nitric oxide is maintained or improved, and that blood lipids are improved, and the present invention has been completed.
本発明は、
（１）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類とを含有する医薬組成物
に関する。
上記のうち、医薬組成物は、
（２）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、リバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選ばれる１種又は２種以上である、（１）に記載された組成物、
（３）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がシンバスタチン又はアトルバスタチンからなる群から選ばれる１種又は２種以上である、（１）に記載された組成物、
（４）チアミン類がチアミン、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン及び／又はそれらの塩からなる群から選ばれる１種又は２種以上である、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１に記載された組成物、
（５）チアミン類がベンフォチアミンである、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１に記載された組成物、
（６）血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持若しくは向上するための、（１）乃至（５）から選択されるいずれか１に記載された組成物、
（７）血中脂質を改善するための、（１）乃至（５）から選択されるいずれか１に記載された組成物、
（８）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤がシンバスタチンである、（７）に記載された組成物、
（９）血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下に起因する疾病を予防若しくは治療するための、（１）乃至（５）から選択されるいずれか１に記載された組成物、
（１０）血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下を引き起こす疾病を予防若しくは治療するための、（１）乃至（５）から選択されるいずれか１に記載された組成物、
（１１）循環器疾患、脳血管障害、腎・泌尿器疾患、糖尿病、或いは、薬剤によりＮＯ産生の低下が引き起こされた状態を予防若しくは治療するための、（１）乃至（５）から選択されるいずれか１に記載された組成物、
（１２）高い血中脂質濃度に起因する疾病を予防若しくは治療するための、（１）乃至（５）から選択されるいずれか１に記載された組成物、
（１３）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及びガンマーオリザノールを必須の成分として含有する、（１２）に記載された組成物、及び
（１４）高脂血症又は動脈硬化を予防若しくは治療するための、（１）乃至（５）から選択されるいずれか１に記載された組成物
である。
更に、本発明は、
（１５）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類とを、同時に又は時間をおいて別々に投与することにより血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持若しくは向上するための、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類との組み合わせ、
（１６）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類とを、同時に又は時間をおいて別々に投与することにより血中脂質を改善するための、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類との組み合わせ、
（１７）血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持若しくは向上するための、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類との併用、
（１８）血中脂質を改善するための、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類との併用
を提供する。
更に、本発明は、
（１９）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類とを、同時に又は時間をおいて別々に投与することによる、血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持若しくは向上する方法、及び
（２０）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類とを、同時に又は時間をおいて別々に投与することによる、血中脂質を改善する方法
を提供する。
The present invention
(1) The present invention relates to a pharmaceutical composition containing an HMG-CoA reductase inhibitor and gamma oryzanol and / or thiamines.
Among the above, the pharmaceutical composition is
(2) The composition described in (1), wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is one or more selected from the group consisting of pravastatin, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, rivastatin, atorvastatin, pitavastatin, and rosuvastatin. ,
(3) The composition according to (1), wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is one or more selected from the group consisting of simvastatin or atorvastatin,
(4) One or two selected from the group consisting of thiamines, thiamine, dicetiamine, octothiamine, chicotiamine, bisbutiamine, bisbenchamine, fursultiamine, prosultiamine, benfotiamine and / or their salts The composition according to any one of (1) to (3), which is a species or more,
(5) The composition according to any one of (1) to (3), wherein the thiamine is benfotiamine,
(6) The composition described in any one of (1) to (5), for promoting the synthesis of vascular endothelial nitric oxide and / or maintaining or improving the blood concentration of vascular endothelial nitric oxide ,
(7) The composition described in any one of (1) to (5) for improving blood lipids,
(8) The composition according to (7), wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is simvastatin,
(9) To any one selected from (1) to (5) for preventing or treating a disease caused by decreased vascular endothelial nitric oxide synthase activity and / or decreased vascular endothelium-derived blood nitric oxide concentration The described composition,
(10) Any one of (1) to (5) selected from (1) to (5) for preventing or treating a disease that causes a decrease in vascular endothelial nitric oxide synthase activity and / or a decrease in vascular endothelium-derived blood nitric oxide concentration Composition,
(11) Selected from (1) to (5) for preventing or treating cardiovascular disease, cerebrovascular disorder, renal / urological disease, diabetes, or a condition in which a decrease in NO production is caused by a drug The composition according to any one of the above,
(12) The composition described in any one of (1) to (5) for preventing or treating a disease caused by a high blood lipid concentration,
(13) The composition described in (12), which contains an HMG-CoA reductase inhibitor and gamma-oryzanol as essential components, and (14) for preventing or treating hyperlipidemia or arteriosclerosis ( The composition according to any one of 1) to (5).
Furthermore, the present invention provides
(15) HMG-CoA reductase inhibitor and gamma-oryzanol and / or thiamines are administered simultaneously or separately at different times to promote the synthesis of vascular endothelial nitric oxide and / or in vascular endothelial nitric oxide blood A combination of an HMG-CoA reductase inhibitor and gamma oryzanol and / or thiamines to maintain or improve the concentration,
(16) An HMG-CoA reductase inhibitor and a gamma-oryzanol for improving blood lipids by administering an HMG-CoA reductase inhibitor and a gamma-oryzanol and / or thiamine separately at the same time or separately. And / or combinations with thiamines,
(17) A combination use of an HMG-CoA reductase inhibitor and gamma oryzanol and / or thiamines for promoting the synthesis of vascular endothelial nitric oxide and / or maintaining or improving the blood concentration of vascular endothelial nitric oxide.
(18) To provide a combination of an HMG-CoA reductase inhibitor and gamma oryzanol and / or thiamine for improving blood lipids.
Furthermore, the present invention provides
(19) Stimulation of vascular endothelial nitric oxide synthesis and / or vascular endothelial nitric oxide blood by administering an HMG-CoA reductase inhibitor and gamma-oryzanol and / or thiamines simultaneously or separately with time. Method for maintaining or improving medium concentration, and (20) Method for improving blood lipid by administering HMG-CoA reductase inhibitor and gamma-oryzanol and / or thiamine simultaneously or separately at different times I will provide a.
上記（１９）のうち、好適な方法は、
（２１）血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下に起因する疾病を予防若しくは治療するための、（１９）に記載された方法、
（２２）血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下を引き起こす疾病を予防若しくは治療するための、（１９）に記載された方法、及び
（２３）循環器疾患、脳血管障害、腎・泌尿器疾患、糖尿病、或いは、薬剤によりＮＯ産生の低下が引き起こされた状態を予防若しくは治療するための、（１９）に記載された方法
であり、上記（２０）のうち、好適な方法は、
（２４）高い血中脂質濃度に起因する疾病を予防若しくは治療するための、（２０）に記載された方法、及び
（２５）高脂血症又は動脈硬化を予防若しくは治療するための、（２０）に記載された方法
である。
更に本発明は、
（２６）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類とを含有する、血管内皮性酸化窒素の合成促進及び／又は血管内皮性酸化窒素血中濃度の維持若しくは向上するための医薬組成物を製造するための、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類の使用、及び、
（２７）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類とを含有する、血中脂質を改善するための医薬組成物を製造するための、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類の使用
を提供する。
本発明の医薬組成物の成分の一つである「ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤」とは、コレステロール生合成系の律速酵素であるＨＭＧ（３−ヒドロキシ−３−メチルグリタリル）−ＣｏＡ還元酵素を特異的かつ拮抗的に阻害する薬剤である。血中コレステロールを低下させることから、本来、高脂血症の治療剤として使用される。そのようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、微生物由来の天然物質、それから誘導される半合成物質、及び全合成化合物のすべてが含まれ、例えば、特開昭５７−２２４０号公報（ＵＳＰ４３４６２２７）に記載された、（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフチル］ヘプタン酸（以下、プラバスタチンと省略する。）、特開昭５７−１６３３７４号公報（ＵＳＰ４２３１９３８）に記載された、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル （Ｓ）−２−メチルブチレート（以下、ロバスタチンと省略する。）、特開昭５６−１２２３７５号公報（ＵＳＰ４４４４７８４）に記載された、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル ２，２−ジメチルブチレート（以下、シンバスタチンと省略する。）、特表昭６０−５０００１５号公報（ＵＳＰ４７３９０７３）に記載された、（±）（３Ｒ*，５Ｓ*，６Ｅ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インド−ル−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（以下、フルバスタチンと省略する。）、特開平１−２１６９７４号公報（ＵＳＰ５００６５３０）に記載された、（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジ−（１−メチルエチル）−５−メトキシメチルピリジン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（以下、リバスタチンと省略する。）、特開平３−５８９６７号公報（ＵＳＰ５２７３９９５）に記載された、（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸（以下、アトルバスタチンと省略する。）、特開平１−２７９８６６号公報（ＵＳＰ５８５４２５９及びＵＳＰ５８５６３３６）に記載された、（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４’−（４’’−フルオロフェニル）−２’−シクロプロピル−キノリン−３’−イル］−６−ヘプテン酸（以下、ピタバスタチンと省略する。）又は特開平５−１７８８４１号公報（ＵＳＰ５２６０４４０）に記載された、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルフォニルアミノ）ピリミジン−５−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸（以下、ロスバスタチンと省略する。）のようなスタチン化合物を挙げることができる。また、本発明の医薬組成物の成分であるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤は、上記ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤が記載されている公報に開示されている他のＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤も含有する。
Among the above (19), the preferred method is
(21) The method described in (19) for preventing or treating a disease caused by decreased vascular endothelial nitric oxide synthase activity and / or decreased vascular endothelium-derived blood nitric oxide concentration,
(22) The method described in (19) and (23) cardiovascular disease for preventing or treating a disease causing a decrease in vascular endothelial nitric oxide synthase activity and / or a decrease in blood nitric oxide concentration derived from vascular endothelium. , A method described in (19) for preventing or treating a cerebrovascular disorder, renal / urological disease, diabetes, or a state in which a decrease in NO production is caused by a drug, of the above (20) The preferred method is
(24) The method described in (20) for preventing or treating a disease caused by high blood lipid concentration, and (25) (20) for preventing or treating hyperlipidemia or arteriosclerosis. ).
Furthermore, the present invention provides
(26) A pharmaceutical composition for promoting the synthesis of vascular endothelial nitric oxide and / or maintaining or improving the blood concentration of vascular endothelial nitric oxide, comprising an HMG-CoA reductase inhibitor and gamma oryzanol and / or thiamines Use of an HMG-CoA reductase inhibitor and gamma-oryzanol and / or thiamine to produce a product, and
(27) An HMG-CoA reductase inhibitor, gamma-oryzanol and / or a pharmaceutical composition for improving blood lipid, comprising an HMG-CoA reductase inhibitor and gamma-oryzanol and / or thiamines. Or the use of thiamines is provided.
“HMG-CoA reductase inhibitor”, which is one of the components of the pharmaceutical composition of the present invention, is specific to HMG (3-hydroxy-3-methylglutaryl) -CoA reductase, which is the rate-limiting enzyme of the cholesterol biosynthesis system. It is a drug that inhibits antagonistically. Since it lowers blood cholesterol, it is originally used as a therapeutic agent for hyperlipidemia. Such HMG-CoA reductase inhibitors include all of natural substances derived from microorganisms, semi-synthetic substances derived therefrom, and total synthetic compounds. For example, JP-A-57-2240 (US Pat. No. 4,346,227) (+)-(3R, 5R) -3,5-dihydroxy-7-[(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) -6-hydroxy-2-methyl-8-[(S) -2-methylbutyryloxy] -1,2,6,7,8,8a-hexahydro-1-naphthyl] heptanoic acid (hereinafter abbreviated as pravastatin), JP-A 57-163374 (US Pat. No. 4,231,938) (+)-(1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8- [2-[(2R, 4R) -Te Lahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl] ethyl] -1-naphthyl (S) -2-methylbutyrate (hereinafter abbreviated as lovastatin), JP 56-122375 A (+)-(1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8- [2-] described in the publication (USP 4444784). [(2R, 4R) -tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl] ethyl] -1-naphthyl 2,2-dimethylbutyrate (hereinafter abbreviated as simvastatin), special table described in Akira 60-500015 Patent Publication (USP4739073), (±) ( 3R *, 5S *, 6E) -7- [3- (4- fluorophenyl) -1- (1-methylethyl) -1H Indol-2-yl] -3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid (hereinafter abbreviated as fluvastatin), (3R, 5S, described in JP-A-1-216974 (USP 5006530)) 6E) -7- [4- (4-Fluorophenyl) -2,6-di- (1-methylethyl) -5-methoxymethylpyridin-3-yl] -3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid ( Hereinafter, abbreviated as rivastatin), (3R, 5S) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5- (1-methylethyl) described in JP-A-3-58967 (USP 5279395). -3-phenyl-4-phenylaminocarbonyl-1H-pyrrol-1-yl] -3,5-dihydroxyheptanoic acid (hereinafter abbreviated as atorvastatin), JP-A No. 1-2. (E) -3,5-dihydroxy-7- [4 ′-(4 ″ -fluorophenyl) -2′-cyclopropyl-quinolin-3′-yl, as described in US Pat. No. 9866 (US Pat. No. 5,854,259 and US Pat. No. 5,856,336). ] -6-Heptenoic acid (hereinafter abbreviated as pitavastatin). ) Or (+)-(3R, 5S) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methyl-) described in JP-A No. 5-178411 (USP 5260440). And statin compounds such as (N-methanesulfonylamino) pyrimidin-5-yl] -3,5-dihydroxy-6 (E) -heptenoic acid (hereinafter abbreviated as rosuvastatin). Moreover, the HMG-CoA reductase inhibitor which is a component of the pharmaceutical composition of the present invention also contains other HMG-CoA reductase inhibitors disclosed in the publications in which the above HMG-CoA reductase inhibitors are described.
以下に、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の代表的なものの平面構造式を示す。 The planar structural formulas of typical HMG-CoA reductase inhibitors are shown below.
「ガンマーオリザノール」は、主に米糠油や米胚芽油より抽出される、ステロール若しくはトリテルペンアルコールと、フェルラ酸がエステル結合した化合物、又はそれらの混合物を意味する。
“Gamma-Oryzanol” means a compound in which sterol or triterpene alcohol is ester-bonded with ferulic acid, or a mixture thereof, mainly extracted from rice bran oil or rice germ oil.
「チアミン類」としては、チアミン、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、プロスルチアミンもしくはベンフォチアミン又はその塩を挙げることが出来、好適にはベンフォチアミンである。 Examples of the “thiamines” include thiamine, dicetiamine, octothiamine, chicotiamine, bisbutiamine, bisbenchamine, fursultiamine, prosultiamine, benfotiamine or a salt thereof, preferably benfotiamine It is.
本発明において、含有される上記各成分は、薬理学上許容される塩として含有されていても良く、そのような塩としては、
成分が塩基性官能基を持つ場合には、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級有機スルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のようなアリールスルホン酸塩；オルニチン酸塩、グルタミン酸塩のようなアミノ酸塩；及びフマル酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸のようなカルボン酸塩を挙げることができ、
成分が酸性官能基をもつ場合には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩を挙げる事ができ、例えばプラバスタチンの場合、好適にはプラバスタチンナトリウムであり、例えばアトルバスタチンの場合、好適にはアトルバスタチンカルシウム水和物である。
In the present invention, each component contained may be contained as a pharmacologically acceptable salt, and as such a salt,
When the component has a basic functional group, for example, a hydrohalide such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide; nitrate, perchlorate, sulfuric acid Inorganic acid salts such as salts and phosphates; lower organic sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate and ethanesulfonate; such as benzenesulfonate and p-toluenesulfonate Aryl sulfonates; amino acid salts such as ornithate, glutamate; and carboxylates such as fumaric acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid,
When the component has an acidic functional group, alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt and lithium salt, alkaline earth metal salt such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt, iron salt, zinc salt, copper Metal salts such as salts, nickel salts and cobalt salts; inorganic salts such as ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methylglu Camin salt, guanidine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, procaine salt, diethanolamine salt, N-benzyl-phenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt , Tris (hydroxy An amine salt such as an organic salt such as methyl) aminomethane salt can be mentioned. For example, pravastatin is preferably pravastatin sodium, and in the case of atorvastatin, preferably atorvastatin calcium hydrate.
本発明において、含有される各成分のうち水和物又は溶媒和物を形成し得るものは、水和物又は溶媒和物として医薬組成物に含有されていてもよい。 In this invention, what can form a hydrate or a solvate among each component contained may be contained in the pharmaceutical composition as a hydrate or a solvate.
本発明における、「各種疾病」とは、血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下に起因する疾病、又は、血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下を引き起こす疾病を意味し、例えば、高血圧、高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患、心不全、血栓症、肺高血圧、再狭窄症又は末梢循環障害等の循環器疾患、肺高血圧、脳虚血、脳梗塞、脳循環不全又は老年性痴呆等の脳血管障害、腎障害又はインポテンツ等の腎・泌尿器疾患、糖尿病、或いは、薬剤によりＮＯ産生の低下が引き起こされた状態を含有する。 In the present invention, “various diseases” refers to diseases caused by a decrease in vascular endothelial nitric oxide synthase activity and / or a decrease in vascular endothelium-derived blood nitric oxide concentration, or a decrease in vascular endothelial nitric oxide synthase activity and / or blood vessels. Means a disease that causes a decrease in the concentration of endothelium-derived blood nitric oxide, such as circulation such as hypertension, hyperlipidemia, arteriosclerosis, ischemic heart disease, heart failure, thrombosis, pulmonary hypertension, restenosis or peripheral circulation disorder Reduced NO production due to organ disease, pulmonary hypertension, cerebral ischemia, cerebral infarction, cerebrovascular disorder such as cerebral circulatory failure or senile dementia, renal or urological diseases such as renal disorder or impotence, diabetes, or drugs Contains the state.
なお、上記「各種疾病」の初期段階においては際立った自覚症状はなく、自己判断は容易ではないが、本発明における「各種疾病」に関わる自覚症状としては、例えば、頭痛、めまい、しびれ又はしびれ感、四肢の冷感、肩こり、皮膚・筋肉の萎縮或いは陰縮等が挙げられる。従って、これら自覚症状に対して本発明の医薬組成物を使用することで、上記疾患を初期段階で治療することができる。 In the initial stage of the above “various diseases”, there are no noticeable subjective symptoms and self-judgment is not easy. Examples of the subjective symptoms related to “various diseases” in the present invention include headache, dizziness, numbness or numbness. Sensation, sensation of limbs, stiff shoulders, skin / muscle atrophy or negative contraction. Therefore, the above-mentioned diseases can be treated at an early stage by using the pharmaceutical composition of the present invention for these subjective symptoms.
本発明において、「血中脂質を改善する」とは、血中脂質を臨床上意義のある程度に低下させることを意味し、即ち、血中トリグリセライドを低下させること、血中ＬＤＬを低下させること又は血中総コレステロールを低下させることを意味する。
本発明の組成物に含まれるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、リバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はロスバスタチンは、特開昭５７−２２４０号公報（ＵＳＰ４３４６２２７）、特開昭５７−１６３３７４号公報（ＵＳＰ４２３１９３８）、特開昭５６−１２２３７５号公報（ＵＳＰ４４４４７８４）、特表昭６０−５０００１５号公報（ＵＳＰ４７３９０７３）、特開平１−２１６９７４号公報（ＵＳＰ５００６５３０）、特開平３−５８９６７号公報（ＵＳＰ５２７３９９５）、特開平１−２７９８６６号公報（ＵＳＰ５８５４２５９及びＵＳＰ５８５６３３６）又は特開平５−１７８８４１号公報（ＵＳＰ５２６０４４０）に記載の方法に従い、容易に製造することができる。
In the present invention, “improving blood lipid” means lowering blood lipid to a certain degree of clinical significance, that is, lowering blood triglyceride, lowering blood LDL, or Means lowering total blood cholesterol.
HMG-CoA reductase inhibitors, for example, pravastatin, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, rivastatin, atorvastatin, pitavastatin or rosuvastatin contained in the composition of the present invention are disclosed in JP-A-57-2240 (US Pat. No. 4,346,227), JP-A 57-163374 (USP 4231938), JP-A 56-122375 (USP 4444784), JP-T 60-500015 (USP 4739073), JP-A 1-216974 (USP 5006530), JP-A 3-58967. The method described in Japanese Patent Publication (USP5273995), Japanese Patent Application Laid-Open No. 1-279866 (USP5854259 and USP5856336) or Japanese Patent Application Laid-Open No.5-178841 (USP5260440). Therefore, it can be easily manufactured.
また、本発明のガンマーオリザノールは、市販されているもの（例えば、理研ビタミン(株)製のもの）を入手するか、又は、公知の方法で製造したものを使用することができる。 The gamma oryzanol of the present invention can be obtained commercially (for example, manufactured by Riken Vitamin Co., Ltd.) or can be produced by a known method.
さらに、チアミン類は、例えば第１４改正日本薬局方及び日本薬局方外医薬品規格等に収載されており容易に入手できる。
本発明の「ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類とを含有する医薬組成物」は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及びガンマーオリザノール若しくはチアミン類を必須の成分として含有し、所望により、製剤化のための添加物を含有していてもよく、更に、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール若しくはチアミン類との併用作用に悪影響を与えない範囲で他の成分を含有していてもよい。好適には、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤及びガンマーオリザノール及び／又はチアミン類のみを有効成分として含有し、更に製剤化のための添加物を含有する医薬組成物である。
Furthermore, thiamines are listed in, for example, the 14th revised Japanese Pharmacopoeia and the Japanese Pharmacopoeia Pharmaceutical Standards, etc., and are easily available.
The “pharmaceutical composition containing an HMG-CoA reductase inhibitor and gamma-oryzanol and / or thiamine” of the present invention contains an HMG-CoA reductase inhibitor and gamma-oryzanol or thiamine as essential components, and optionally , May contain additives for formulation, and may further contain other components as long as they do not adversely affect the combined action of the HMG-CoA reductase inhibitor and gamma-oryzanol or thiamines. Good. Preferred is a pharmaceutical composition containing only an HMG-CoA reductase inhibitor and gamma oryzanol and / or thiamine as active ingredients, and further containing additives for formulation.
本発明の医薬組成物の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。 Specific dosage forms of the pharmaceutical composition of the present invention include, for example, tablets, fine granules (including powders), capsules, liquids (including syrups) and the like, and are suitable for each dosage form. An additive and a base material can be used as appropriate, and can be produced according to the usual method described in the Japanese Pharmacopoeia.
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。 In the above dosage forms, various commonly used additives can be used depending on the dosage form.
例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等をコーテイング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として使用することができ、
細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖又は精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することができる。
For example, in the case of tablets, lactose, crystalline cellulose or the like as an excipient, magnesium aluminate or magnesium oxide as a stabilizer, hydroxypropyl cellulose or the like as a coating agent, magnesium stearate or the like as a lubricant Can be used,
In the case of fine granules and capsules, lactose or purified sucrose is used as an excipient, magnesium aluminate or magnesium oxide as a stabilizer, corn starch or the like as an adsorbent, hydroxypropylcellulose or the like as a binder As can be used.
上記各剤形において、必要に応じ、クロスポビドン等の崩壊剤；ポリソルベート等の界面活性剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等の安定剤；ｐＨ調節剤；香料；等を添加することもできる。 In each of the above dosage forms, a disintegrant such as crospovidone; a surfactant such as polysorbate; an adsorbent such as calcium silicate; a colorant such as iron sesquioxide and caramel; a stabilizer such as sodium benzoate; A pH adjuster; a fragrance, etc. can also be added.
本発明において、「併用」とは、二つ以上の有効成分を、同時に、又は時間をおいて別々に人体に投与する方法である。 In the present invention, “combination” is a method of administering two or more active ingredients to the human body at the same time or separately over time.
本発明における医薬組成物を投与する際は、組成物のそれぞれの成分を同時に、又は、時間をおいて別々に投与することが出来る。 When administering the pharmaceutical composition in this invention, each component of a composition can be administered simultaneously or separately in time.
上記の「同時に」投与するとは、全く同時に投与することの他、薬理学上許される程度に相前後した時間に投与することも含むものである。その投与形態は、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物であることが好ましい。 “Simultaneous” administration includes administration at the same time as pharmacologically acceptable as well as administration at the same time. The dosage form is not particularly limited as long as it can be administered at approximately the same time, but it is preferably a single composition.
また上記の「時間をおいて別々に」投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、１の成分を投与し、次いで、決められた時間後に、他の成分を投与する方法が挙げられる。 In addition, the administration “separately at a time” is not particularly limited as long as it can be administered separately at different times. For example, one component is administered, and then, after a predetermined time The method of administering another component is mentioned.
また、投与する組成物の成分が、合わせて３種以上ある場合には、「同時に、又は、時間を置いて別々に」投与するとは、それらの全てを同時に投与する方法、各々時間を置いて別々に投与する方法、２種以上を同時に投与し時間を置いて残りの薬剤を投与する方法、又は、２種以上を時間を置いて投与して、残りの薬剤を同時に投与する方法等を含む。
In addition, when there are three or more components in the composition to be administered, “simultaneously or separately with time” means that all of them are administered at the same time, each with time. Includes a method of administration separately, a method of administering two or more at the same time and administering the remaining drug at a time, a method of administering two or more at a time and administering the remaining drug at the same time, etc. .
本発明の、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類とを含有する医薬組成物は、血管内皮性酸化窒素の合成を促進する作用、血管内皮性酸化窒素血中濃度を維持若しくは向上する作用、及び血中脂質が改善を改善する作用を有するので、血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下に起因する疾病、血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下を引き起こす疾病、或いは、高い血中脂質濃度に起因する疾病の予防若しくは治療のための医薬として有用であり、例えば、高血圧、高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患、心不全、血栓症、肺高血圧、再狭窄症又は末梢循環障害等の循環器疾患、肺高血圧、脳虚血、脳梗塞、脳循環不全又は老年性痴呆等の脳血管障害、腎障害又はインポテンツ等の腎・泌尿器疾患、糖尿病、或いは、薬剤によりＮＯ産生の低下が引き起こされた状態の予防若しくは治療のための医薬として有用である。
本発明において、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の投与量は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の種類、剤形等により異なるが、通常、1日あたり１mg乃至２００mgであり、好適には1日あたり５mg乃至１６０mgである。
The pharmaceutical composition containing an HMG-CoA reductase inhibitor and gamma-oryzanol and / or thiamine according to the present invention has an effect of promoting the synthesis of vascular endothelial nitric oxide, maintaining the blood concentration of vascular endothelial nitric oxide or Diseases caused by decreased vascular endothelial nitric oxide synthase activity and / or decreased vascular endothelium-derived blood nitric oxide concentration, vascular endothelial nitric oxide synthase activity It is useful as a medicament for the prevention or treatment of a disease that causes a decrease and / or a decrease in blood nitric oxide concentration derived from vascular endothelium, or a disease caused by a high blood lipid concentration, such as hypertension, hyperlipidemia, Arteriosclerosis, ischemic heart disease, heart failure, thrombosis, pulmonary hypertension, restenosis or peripheral circulatory disorders, pulmonary hypertension, cerebral ischemia, cerebral infarction, cerebral circulation Cerebrovascular disorders such as all or senile dementia, renal-urinary diseases such as renal failure or impotence, diabetes, or is useful as a medicament for the prevention or treatment of a condition decrease in NO production caused by the drug.
In the present invention, the dosage of the HMG-CoA reductase inhibitor varies depending on the type, dosage form, etc. of the HMG-CoA reductase inhibitor, but is usually 1 mg to 200 mg per day, preferably 5 mg to 160 mg.
本発明において、ガンマーオリザノールの投与量は、通常、1日あたり１０mg乃至１０００mgであり、好適には1日あたり１００mg乃至６００mgである。 In the present invention, the dose of gamma-oryzanol is usually 10 mg to 1000 mg per day, preferably 100 mg to 600 mg per day.
本発明において、チアミン類の投与量は、チアミン類の種類、剤形等により異なるが、通常、1日０．５mg乃至５００mgであり、好適には1日あたり５mg乃至２００mgである。
本発明の医薬組成物が固形製剤の場合において含有されるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の重量％は、通常、０．００５乃至３％であり、好適には、０．０３乃至２％であり、例えば、シンバスタチンの場合は通常、０．００５乃至３％であり、好適には、０．０３乃至２％であり、アトルバスタチンの場合は通常、０．０１乃至５％であり、好適には、０．０５乃至３％であり、
ガンマーオリザノールを含有する場合は通常、０．５乃至９０％であり、好適には、３乃至６０％であり、
チアミン類を含有する場合は通常、０．２乃至４０％であり、好適には、１乃至３０％である。
In the present invention, the dosage of thiamines varies depending on the type of thiamine, dosage form, etc., but is usually 0.5 mg to 500 mg per day, preferably 5 mg to 200 mg per day.
The weight% of the HMG-CoA reductase inhibitor contained when the pharmaceutical composition of the present invention is a solid preparation is usually 0.005 to 3%, preferably 0.03 to 2%. For example, in the case of simvastatin, it is usually 0.005 to 3%, preferably 0.03 to 2%, and in the case of atorvastatin, it is usually 0.01 to 5%, preferably 0. .05 to 3%,
When it contains gamma-oryzanol, it is usually 0.5 to 90%, preferably 3 to 60%,
When it contains thiamines, it is usually 0.2 to 40%, preferably 1 to 30%.
本発明の医薬組成物が液剤の場合において、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の含有量は通常、０．００５乃至５mg/mLであり、好適には、０．０３乃至３mg/mLであり、例えば、シンバスタチンの含有量は通常、０．００５乃至５mg/mLであり、好適には、０．０３乃至３mg/mLであり、アトルバスタチンの含有量は通常、０．０１乃至１０mg/mLであり、好適には、０．０５乃至５mg/mLであり、
ガンマーオリザノールを含有する場合、その含有量は通常、２乃至２００mg/mLであり、好適には、１０乃至１００mg/mLであり、
チアミン類を含有する場合、その含有量は通常、１乃至１００mg/mLであり、好適には、５乃至５０mg/mLである。
When the pharmaceutical composition of the present invention is a liquid, the content of the HMG-CoA reductase inhibitor is usually 0.005 to 5 mg / mL, preferably 0.03 to 3 mg / mL. The content of simvastatin is usually 0.005 to 5 mg / mL, preferably 0.03 to 3 mg / mL, and the content of atorvastatin is usually 0.01 to 10 mg / mL. Is 0.05 to 5 mg / mL,
When gamma-oryzanol is contained, its content is usually 2 to 200 mg / mL, preferably 10 to 100 mg / mL,
When thiamines are contained, the content is usually 1 to 100 mg / mL, and preferably 5 to 50 mg / mL.
（実施例）
以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例１ 錠剤
（１）成分
(Example)
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples and the like, but the scope of the present invention is not limited thereto.
Example 1 Tablet (1) Ingredient
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製する。
実施例２ 細粒剤
（１）成分
Example 2 Fine granule (1) component
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製する。
実施例３ カプセル剤
（１）成分
Example 3 Capsule (1) component
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充填して硬カプセル剤を製する。
実施例４ シロップ剤
（１）成分
Example 4 Syrup (1) Ingredient
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製した後、褐色ガラス瓶に充填してシロップ剤を製する。
（試験例）
試験例１ 血中窒素酸化物量及び血中脂質量の評価試験
（１）被験物質
シンバスタチン及びアトルバスタチンカルシウムは(株)ケムテックラボ製造のものを、ガンマーオリザノールは理研ビタミン(株)製の、またベンフォチアミンは三共(株)製のものを使用した。
（２）動物
試験動物としては、Covance Research Products Inc.からビーグル犬雄を５箇月齢で購入し、約１箇月間の検疫および馴化飼育後に使用した。
（３）投与剤形、製剤の調整方法および製剤の保存方法
試験動物毎の体重をもとに算出した必要量の被験物質を、TORPAC社のゼラチンカプセル（１／２オンス）に充填した。充填後、カプセルは動物毎に区分されたケースに入れ、投与時まで冷蔵保存した。
（４）投与経路および投与期間
被験物質を充填したカプセルは、１日１回９：００〜１２：３０の間に、試験動物に強制経口投与した。なお、試験動物は投与前２乃至３時間絶食させた。
(Test example)
Test Example 1 Evaluation test of blood nitrogen oxide level and blood lipid level (1) Test substances Simvastatin and atorvastatin calcium are manufactured by Chemtech Lab, and gamma-oryzanol is manufactured by Riken Vitamin Co., Ltd. and benfotiamine The one manufactured by Sankyo Co., Ltd. was used.
(2) Animals As test animals, beagle dogs were purchased from Covance Research Products Inc. at the age of 5 months and used after quarantine and acclimatization for about 1 month.
(3) Dosage Form, Preparation Method and Storage Method The required amount of the test substance calculated based on the body weight of each test animal was filled into a TORPAC gelatin capsule (1/2 ounce). After filling, the capsules were placed in cases separated by animal and stored refrigerated until administration.
(4) Administration route and administration period Capsules filled with the test substance were orally administered by gavage to test animals once a day between 9:00 and 12:30. The test animals were fasted for 2 to 3 hours before administration.
投与期間は１１日間とした。
（５）被験試料の調製
カプセル投与前−１４および−７日（投与開始前第２週および第１週）、投与後４日、８日、１２日に、橈側皮静脈から約１０ｍL採血した。なお、採血前約１８時間、試験動物は絶食させた。
The administration period was 11 days.
(5) Preparation of test sample About 10 mL of blood was collected from the cephalic vein on -14 and -7 days before capsule administration (second week and first week before administration start) and on days 4, 8, and 12 after administration. The test animals were fasted for about 18 hours before blood collection.
得られた血液を試験管にとり、室温で３０分から１時間放置後、遠心分離（約１６００×ｇ、１０分間）して得られた血清を用いた。
（６）試験方法
一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）により生成されたＮＯは、速やかに硝酸イオン（ＮＯ3 -）と亜硝酸イオン（ＮＯ2 -）に変換される。血中窒素酸化物総濃度（ＮＯｘ）はＨＰＬＣ法を用いて求めたＮＯ3 -とＮＯ2 -の和として算出した。
The obtained blood was placed in a test tube, allowed to stand at room temperature for 30 minutes to 1 hour, and then serum obtained by centrifugation (about 1600 × g, 10 minutes) was used.
(6) Test method NO generated by nitric oxide synthase (NOS) is promptly converted into nitrate ions (NO 3 − ) and nitrite ions (NO 2 − ). The blood nitrogen oxide total concentration (NOx) was calculated as the sum of NO 3 − and NO 2 − obtained using the HPLC method.
また、総コレステロールは酵素的測定法、HDLはホモジニアス法、LDLは化学修飾酵素法、ALPはBessey-Lowry法を用いた。なお、測定には臨床化学自動分析装置（TBA-120FR、東芝製）を使用した。
（試験結果）
シンバスタチン又はアトルバスタチンカルシウムと、ガンマーオリザノール又はベンフォチアミンそれぞれの各投与量における単剤および配合剤における血中窒素酸化物総濃度（ＮＯｘ）を、投与２週間前および１週間前の各種血液中のＮＯｘの平均を１００として換算して求めた。
Further, total cholesterol was measured by enzymatic assay, HDL by homogeneous method, LDL by chemically modified enzyme method, and ALP by Bessey-Lowry method. For the measurement, an automatic clinical chemistry analyzer (TBA-120FR, manufactured by Toshiba) was used.
(Test results)
The blood nitrogen oxide total concentration (NOx) in simvastatin or atorvastatin calcium and gamma-oryzanol or benfotiamine in the respective doses of single agent and combination agent, and NOx in various blood before and 2 weeks before administration. The average was calculated as 100.
また、シンバスタチン及びガンマーオリザノールそれぞれの各投与量における単剤および配合剤における各種血中脂質量を、投与２週間前および１週間前の各種血中脂質量の平均を１００として換算して求めた。 Further, the amounts of various blood lipids in the single agent and the combination agent in the respective doses of simvastatin and gamma-oryzanol were calculated by converting the average of various blood lipid amounts two weeks before and one week before administration to 100.
得られた結果を表５から表９に示す。なお、各値とも１郡５匹の平均値である。
The obtained results are shown in Tables 5 to 9. In addition, each value is an average value of 5 animals per group.
また、表７乃至表９から明らかなように、シンバスタチンとガンマーオリザノールとを組み合わせることにより顕著な血中脂質の低下効果が発現した。
Further, as is clear from Tables 7 to 9, a remarkable blood lipid lowering effect was expressed by combining simvastatin and gamma oryzanol.
本発明の、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とガンマーオリザノール及び／又はチアミン類とを含有する医薬組成物は、血管内皮性酸化窒素の合成を促進する作用、血管内皮性酸化窒素血中濃度を維持若しくは向上する作用、及び血中脂質が改善を改善する作用を有するので、血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下に起因する疾病、血管内皮酸化窒素合成酵素活性低下及び／又は血管内皮由来血中酸化窒素濃度低下を引き起こす疾病、或いは、高い血中脂質濃度に起因する疾病の予防若しくは治療のための医薬として有用であり、例えば、高血圧、高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患、心不全、血栓症、肺高血圧、再狭窄症又は末梢循環障害等の循環器疾患、肺高血圧、脳虚血、脳梗塞、脳循環不全又は老年性痴呆等の脳血管障害、腎障害又はインポテンツ等の腎・泌尿器疾患、糖尿病、或いは、薬剤によりＮＯ産生の低下が引き起こされた状態の予防若しくは治療のための医薬として有用である。 The pharmaceutical composition containing an HMG-CoA reductase inhibitor and gamma-oryzanol and / or thiamine according to the present invention has an effect of promoting the synthesis of vascular endothelial nitric oxide, maintaining the blood concentration of vascular endothelial nitric oxide or Diseases caused by decreased vascular endothelial nitric oxide synthase activity and / or decreased vascular endothelium-derived blood nitric oxide concentration, vascular endothelial nitric oxide synthase activity It is useful as a medicament for the prevention or treatment of a disease that causes a decrease and / or a decrease in blood nitric oxide concentration derived from vascular endothelium, or a disease caused by a high blood lipid concentration, such as hypertension, hyperlipidemia, Arteriosclerosis, ischemic heart disease, heart failure, thrombosis, pulmonary hypertension, restenosis or peripheral circulatory disorders, pulmonary hypertension, cerebral ischemia, cerebral infarction, cerebral circulation Cerebrovascular disorders such as all or senile dementia, renal-urinary diseases such as renal failure or impotence, diabetes, or is useful as a medicament for the prevention or treatment of a condition decrease in NO production caused by the drug.
Claims (3)
（ａ）シンバスタチン又はアトルバスタチンカルシウム(A) Simvastatin or atorvastatin calcium
（ｂ）チアミン、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、プロスルチアミン、又はベンフォチアミン(B) thiamine, dicetiamine, octothiamine, chicotiamine, bisbutiamine, bisbenchamine, fursultiamine, prosultiamine, or benfotiamine
（ａ）シンバスタチン又はアトルバスタチンカルシウム(A) Simvastatin or atorvastatin calcium
（ｂ）チアミン、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、プロスルチアミン、又はベンフォチアミン(B) thiamine, dicetiamine, octothiamine, chicotiamine, bisbutiamine, bisbenchamine, fursultiamine, prosultiamine, or benfotiamine
（ａ）シンバスタチン又はアトルバスタチンカルシウム(A) Simvastatin or atorvastatin calcium
（ｂ）チアミン、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、プロスルチアミン、又はベンフォチアミン(B) thiamine, dicetiamine, octothiamine, chicotiamine, bisbutiamine, bisbenchamine, fursultiamine, prosultiamine, or benfotiamine
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