JP4563642B2 - Pharmaceutical formulation - Google Patents

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JP4563642B2 JP2002159550A JP2002159550A JP4563642B2 JP 4563642 B2 JP4563642 B2 JP 4563642B2 JP 2002159550 A JP2002159550 A JP 2002159550A JP 2002159550 A JP2002159550 A JP 2002159550A JP 4563642 B2 JP4563642 B2 JP 4563642B2
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Description

【0001】
【産業上の利用分野】
本発明は制御された放出性を有する製剤に関する。本発明は特に水に対する溶解度が小さく薬理的に活性のある化合物を含有する制御された放出性を有する製剤およびその製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
活性のある物質を徐放性とする方法が知られている。たとえば、薬理的に活性のある粉末を不溶性のマトリックスに埋め込み、そこから活性のある物質が徐々に拡散する方法である。
【0003】
錠剤の芯部に含まれた活性物質の徐放性は、芯部に半浸透性のコーティングを施し、そのコーティングを通して水と、水に溶解した活性物質が拡散する方法で達成できるし、あるいは孔のあいた不溶解性のコーティングを通して活性物質が放出されるようにしてもよい。
【0004】
活性物質の徐放性は、また、一層または異なった種類の多層の薄膜からなるマイクロカプセルに活性物質の粒子をつめることでも達成される。ここでの多層の薄膜の例としてはその一層が、腸の中での活性物質の拡散または放出を調節するようなものがある。
【0005】
物質の溶媒中における溶解速度dM/dtは下記のノイエス・ホイットニー式で示される。
【数1】

Figure 0004563642
ここでAは溶媒に接している表面積、Dは拡散係数、Csは飽和濃度、Cは溶液中の薬剤濃度、hは拡散により濃度勾配の生じている部分の厚さである。対流による混合がほぼ一定であり、沈降条件が維持されるとすれば、溶解により減少する表面積を除いては、すべてのパラメーターは一定である。その結果、時間の関数としての放出速度は、溶解していく材料の形状に依存する。粉末の溶解はヒクソン・クロウエルの立方根則でよく説明できる(マーチン A. 物理薬学 4版 フィラデルフィア リーアンドフェビガー; 1993)(Martin A. Physical Pharmacy 4 th ed. Philadelphia: Lea & Febiger; 1993)。
【0006】
徐放性を有する公知の他の方式の医薬製剤は水に侵食される親水性のマトリックスを使用するもので、本発明はこの方式の処方に関するものである。これらの処方では放出速度は次式で示される。
M(t)/M(∞)=k・tn
ここで、nは基本的な放出速度機構を反映したものである(リトガー、ペパス 制御放出雑誌 5(1987)23−26)(Ritger & Peppas, J. Contrl Rel. 5 (1987) 23-26)。 最も有利な状況は、放出速度が製剤の中に残っている物質の割合、拡散経路の長さ、または系の形状に依存しないことである。(すなわちn=1)
【0007】
ホプフェンベルグ関数は、異なった形状の物体の溶解に関する一般関数形を表している。
【数2】
Figure 0004563642
ここで上式の
【外1】
Figure 0004563642
は時間tと無限大時間に放出された量、C0は薬剤濃度、r0は溶解物質の半径の初期値、nは一定厚の平板では1、一定長さの丸棒で2、球体で3とする。溶解面積を一定に保ってはじめて溶解物質からの放出速度が一定になる(ロビンソンJR, リー VHL.制御された薬剤の放出、ニューヨーク; マーセルデッカー;1987、865)(Robinson JR, Lee VHL. Controlled Drug Delivery, New York; Marcel Dekker; 1987, 865)。このような系は錠剤のふちを水の浸透性が無い物質でコーティングすることによって得られることが示唆されている(コロンボ P、コンテ U,キャラメラ C. ガザニガ A、ラマンナ A. 薬剤放出制御のための圧縮高分子微小マトリックス 制御放出雑誌 1985; 1(4) 240)(Colombo P, Conte U, Caramella C. Gazzaniga A. La Manna A. Compressed polymeric minimatrixes for drug release control. Journal of Controlled Release, 1985; 1(4) 240)。もう一つの方法は減少する表面積を系の内部にある薬剤の濃度を増加させて補う方法である。(ロビンソン JR, リー VHL.制御された薬剤の放出、ニューヨーク; マーセルデッカー;1987、520)(Robinson JR, Lee VHL. Controlled Drug Delivery, New York: Marcel Dekker; 1987, 520)。
【0008】
溶解性を示すかあるいは水に侵食される通常の錠剤からの放出速度は次式によく示されている。
【数3】
Figure 0004563642
ここでC0はマトリックス中の薬剤濃度、r0とh0はマトリックスの半径と高さの初期値、krとkhはそれぞれ半径方向と高さ方向の侵食速度または溶解速度を示す。この式は、流体の速度論的条件により、周辺部の侵食速度または溶解速度が厚さ方向の侵食速度または溶解速度とは異なることを意味している(カッツヘンドラー、ホフマン等 1997)(Katzhendler, Hoffman, et al. 1997)。
【0009】
【発明が解決しようとする課題】
水に対する溶解度の低い薬剤を含む系からの放出速度は、賦形剤の溶解速度と、たとえば多孔度のようなマトリックスの構造によって大部分制御される。本発明は、従来の一般に行われている侵食/溶解系と反対に、長時間にわたり薬剤の放出速度が一定になるように侵食/溶解速度を時間とともに増大させるような侵食/溶解系を構築するという問題の解決法を提供するものである。
【0010】
本発明の目的の一つは、長時間にわたって、薬理的に活性のある成分を、減少して行く製剤の表面積が減少しても放出速度が減少することなく一定速度で放出する徐放性製剤を提供することにある。
【0011】
本発明の第2の目的は水に対する溶解度の小さい薬理的に活性のある物質の徐放性製剤を提供することにある。
【0012】
本発明の第3の目的は、活性物質を侵食および溶解の一方または両方により放出する徐放性製剤を提供することにある。
【0013】
【課題を解決するための手段】
本発明により本質的に一定の放出速度を実現するには、時間とともに、侵食/放出速度が増大しそれにより表面積の減少を補わなければならない。これは数学的には放出速度定数が時間の関数である部分を補正することが必要なことを意味している。
【数4】
Figure 0004563642
ここでrtとhtは半径と厚さに関する速度増大定数である。
【0014】
実際には、放出速度の制御は下記の要素により実現される。
活性のある薬剤の量
マトリックス形成剤の種類
マトリックス形成剤の粘度(すなわち、重合度、分子量)
マトリックス形成剤の量
溶解促進剤の種類と量
可塑剤の種類と量
顆粒の粒径分布
錠剤の形
打錠時の圧力
【0015】
薬剤:
本発明による薬剤は薬理的に活性のある水に対する溶解度の小さい物質で、溶解度が小さいとは本発明においては溶解度が100mg/ml未満を意味している。本発明が適用できる特に興味ある薬剤は20mg/ml未満の溶解度を示すものである。これら薬剤の溶解度が小さいために、水和された高分子マトリックス中での濃度勾配による拡散は微小となり、放出速度のごく小さい部分を占めるに過ぎなくなる。
【0016】
本発明によるこのような放出挙動を示す製剤に適した薬剤の例は、ジクロフェナクナトリウム、グリピジド、ニフェジピン、フェロジビン、シサプリド・マレイン酸である。
【0017】
マトリックス:
親水性の高分子マトリックスが粒子、薬剤および賦形剤を接着し、マトリックスの溶解を遅らせ、制御する。
【0018】
マトリックスを形成する親水性の高分子の例は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グアーガム、ポリエチレンオキサイドまたはこれらの混合物である。マトリックス形成剤の比率が高くなるほど放出速度は遅くなり、このことを放出速度の制御に用いている。マトリックス形成剤は好ましくは、1−10重量%のヒドロキシプロピルセルロースと10−50%、好ましくは20−30%のヒドロキシエチルセルロースの混合物である。
【0019】
浸透剤、溶解促進剤:
この賦形剤は、加えることは任意であるが、水に可溶で他の点では不活性の物質であり、熱力学的な水の濃度勾配を錠剤中で大きくするために加え、それにより侵食速度、溶解速度を加速する。このような賦形剤の例は薬学的に許容される水に可溶な物質で、乳糖、ショ糖、グルコースのような糖類、ソルビトール、マニトールのような糖アルコール類、塩化ナトリウムのような塩類が例示される。
溶解促進剤は300−1000g/l、好ましくは500−800g/lの溶解度を持ち、処方中で1−50重量%、好ましくは20−30重量%を配合する。
【0020】
可塑剤:
高分子の性質によっては、顆粒の圧縮時の変形を容易にするため可塑剤を加えてもよい。ここでの可塑剤は一般的に安全とみなされる(GRAS=Generally Regarded As Safe)不揮発性の物質であり、マトリックス形成剤のガラス転移温度を低下させることができる。適当な可塑剤の一例は室温で液状の低分子量ポリエチレンオキサイドである。(例PEO 400)
【0021】
結合剤:
最後にあげる任意に加えられる賦形剤は低粘度の高分子結合剤である。このような結合剤の例はヒドロキシプロピルセルロースとポリビニルピロリドンである。任意に加えられる賦形剤の一つに、不活性の充填剤があり、特に薬剤の服用量が低い場合にマトリックスの大きさを調節するために加えられる。
【0022】
潤滑剤:
ステアリン酸マグネシウムのような従来使用されている潤滑剤はいずれも1−5重量%の範囲の量で使用することができる。
【0023】
顆粒化と打錠:
構成成分にマトリックス形成剤を結合剤として用いるか、さらに結合剤を加えて湿式で顆粒化する。
【0024】
放出速度と放出速度の促進の度合いはマトリックスへの水の輸送速度により制御される。水の輸送速度は組成には無関係にマトリックスの多孔度と構造に依存する。これらの要素は顆粒の粒度分布、顆粒の可塑性、打錠時の圧力と圧力分布により制御される。圧力分布は錠剤の軸方向の形状によって決まる度合いが高い。
【0025】
適正に機能を発揮し再現性ある結果を得るには自由流動性を有する顆粒が狭い粒度分布を有することが必須である。顆粒は圧力下で変形するに足りるだけ十分な可塑性を持っていなければならず、打錠時の均一な力の分布が型中で実現できるよう型の軸方向の形状は平らでなくてはならない。
【0026】
以下に示す実施例により本発明をさらに説明する。
【0027】
【実施例】
(実施例1)
マトリックス高分子の量の変化の効果を示す。
組成(mg/錠剤)
グリピジド 10.0
ヒドロキシエチルセルロース(HEC)
(高粘度品 Natrosol 250M)6.0、 8.7、 12.0、16.7、 20.0、 25.0
ヒドロキシプロピルセルロース 7.8
乳糖 55.2
PEG 400 1.0
エタノール 55.0
ステアリン酸マグネシウム 1.0
グリピジド、HECおよび乳糖は1mmのふるいでふるい強制ミキサーで乾式混合する。HPCとPEGはエタノールに溶解し一夜攪拌し完全な膨潤を確実にする。粉末混合物は高分子溶液とともに流動床で連続的に顆粒化される。乾燥した顆粒は最後にステアリン酸マグネシウムと混合し、得られた混合物を圧縮して6mm直径の錠剤にする。0.1MのpH6.8の燐酸塩緩衝液中でのUSP Iの方法による放出挙動を図1に示す。図1によれば放出速度はHECの量で制御できる。
【0028】
(実施例2)
マトリックス高分子の粘度と量の効果を示す。
組成 mg/錠剤
グリピジド 10.0
ヒドロキシエチルセルロース(高粘度品)または 25.0
ヒドロキシエチルセルロース(低粘度品、
Natrosol 250 HX) 50.0
ヒドロキシプロピルセルロース 7.8
乳糖 55.2
PEG 400 1.0
エタノール 55.0
ステアリン酸マグネシウム 1.0
製造法と評価法は実施例1と同様とする。放出挙動は図2に示すが同一の放出速度とするには低粘度高分子は高粘度高分子の2倍量を要する。
【0029】
(実施例3)
薬剤量の効果
組成 mg/錠剤
グリピジド 10.0
ヒドロキシエチルセルロース 25.0
ヒドロキシプロピルセルロース 7.8
乳糖 55.2
PEG 400 1.0
エタノール 55.0
ステアリン酸マグネシウム 1.0
グリピジド 5.0
ヒドロキシエチルセルロース 5.0
ヒドロキシプロピルセルロース 7.8
乳糖 55.2
PEG 400 1.0
エタノール 55.0
ステアリン酸マグネシウム 1.0
製造法と評価法は実施例1と同様とする。0.1MのpH6.8の燐酸塩緩衝液中でのUSP Iの方法による放出挙動を図3に示すが放出速度はマトリックスで制御され薬剤の量には影響されないことが分かった。
【0030】
(実施例4)
組成 mg/錠剤
ニフェジピン 30.0
ヒドロキシエチルセルロース 25.0
ヒドロキシプロピルセルロース 7.8
乳糖 35.2
PEG 400 1.0
エタノール 55.0
ステアリン酸マグネシウム 1.0
製造法と評価法は実施例1と同様とする。放出挙動は図4に示す
【0031】
(実施例5)
組成 mg/錠剤
シサプリド・マレイン酸 40.0
ヒドロキシエチルセルロース 25.0
ヒドロキシプロピルセルロース 7.8
乳糖 25.2
PEG 400 1.0
エタノール 55.0
ステアリン酸マグネシウム 1.0
製造法と評価法は実施例1と同様とする。放出挙動は図4に示す。放出挙動の違いは薬剤の溶解速度の違いで説明できるであろう。
【0032】
【発明の効果】
水に対して低い溶解度を示す薬剤を親水性の高分子マトリックス中に分散または溶解させることにより、一定速度で活性のある薬剤を放出させる製剤とすることができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】マトリックス高分子の量の効果を示す図である。
【図2】マトリックス高分子の粘度と量の効果を示す図である。
【図3】薬剤量の効果を示す図である。
【図4】薬剤の種類による効果を示す図である。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to formulations with controlled release. The present invention particularly relates to a controlled-release preparation containing a pharmacologically active compound with low water solubility and a method for producing the same.
[0002]
[Prior art]
A method of making an active substance sustained release is known. For example, a method in which a pharmacologically active powder is embedded in an insoluble matrix and the active substance gradually diffuses therefrom.
[0003]
The sustained release of the active substance contained in the core of the tablet can be achieved by a method in which a semi-permeable coating is applied to the core and water and the active substance dissolved in the water are diffused through the coating. The active substance may be released through an insoluble coating in between.
[0004]
The sustained release of the active substance can also be achieved by packing the active substance particles in microcapsules consisting of one or different types of multilayered thin films. An example of a multilayer film here is one in which one layer regulates the diffusion or release of the active substance in the intestine.
[0005]
The dissolution rate dM / dt of a substance in a solvent is expressed by the following Neues-Whitney equation.
[Expression 1]
Figure 0004563642
Here, A is the surface area in contact with the solvent, D is the diffusion coefficient, Cs is the saturation concentration, C is the concentration of the drug in the solution, and h is the thickness of the portion where the concentration gradient is generated by diffusion. If the convection mixing is nearly constant and the settling conditions are maintained, all parameters are constant except for the surface area which is reduced by dissolution. As a result, the release rate as a function of time depends on the shape of the material being dissolved. The dissolution of the powder can be well explained by Hixon-Crowell's cubic root rule (Martin A. Physical Pharmacy 4th ed. Philadelphia: Lea &Febiger; 1993).
[0006]
Another known type of pharmaceutical preparation having sustained release uses a hydrophilic matrix that is eroded by water, and the present invention relates to this type of formulation. In these formulations, the release rate is given by:
M (t) / M (∞) = k · t n
Here, n reflects the basic release rate mechanism (Ritger & Peppas, J. Contrl Rel. 5 (1987) 23-26). . The most advantageous situation is that the release rate does not depend on the proportion of the substance remaining in the formulation, the length of the diffusion path, or the shape of the system. (Ie n = 1)
[0007]
The Hopfenberg function represents a general function form for the dissolution of objects of different shapes.
[Expression 2]
Figure 0004563642
Here [Outside 1] of the above formula
Figure 0004563642
Is the amount released at time t and infinite time, C 0 is the drug concentration, r 0 is the initial value of the radius of the dissolved substance, n is 1 for a flat plate of constant thickness, 2 for a round bar of constant length, and for a sphere 3. It is not until the dissolution area is kept constant that the release rate from the dissolved substance becomes constant (Robinson JR, Lee VHL. Controlled drug release, New York; Mercer Decker; 1987, 865) (Robinson JR, Lee VHL. Controlled Drug) Delivery, New York; Marcel Dekker; 1987, 865). It has been suggested that such a system can be obtained by coating the edge of a tablet with a non-water permeable substance (Colombo P, Conte U, Caramela C. Ghazaniga A, Ramanna A. For controlled drug release. 1 (4) 240) (Colombo P, Conte U, Caramella C. Gazzaniga A. La Manna A. Compressed polymeric minimatrixes for drug release control. Journal of Controlled Release, 1985; 1 (4) 240). Another method is to compensate for the decreasing surface area by increasing the concentration of the drug inside the system. (Robinson JR, Lee VHL. Controlled Drug Delivery, New York: Marcel Dekker; 1987, 520).
[0008]
The release rate from a normal tablet that is soluble or eroded by water is well represented by the following equation.
[Equation 3]
Figure 0004563642
Here C 0 is the drug concentration in the matrix, r 0 and h 0 indicates the initial value, k r and k h is the erosion rate or dissolution rate of each radial and height direction of the radius and height of the matrix. This equation means that due to the kinetic conditions of the fluid, the peripheral erosion rate or dissolution rate differs from the erosion rate or dissolution rate in the thickness direction (Katzhendler, Hoffman et al. 1997) (Katzhendler , Hoffman, et al. 1997).
[0009]
[Problems to be solved by the invention]
The release rate from systems containing drugs with low water solubility is largely controlled by the dissolution rate of the excipient and the structure of the matrix, such as porosity. The present invention constructs an erosion / dissolution system in which the erosion / dissolution rate is increased with time so that the release rate of the drug is constant over a long period of time, as opposed to the conventional erosion / dissolution system conventionally used. It provides a solution to the problem.
[0010]
One of the objects of the present invention is a sustained-release preparation that releases a pharmacologically active ingredient over a long period of time at a constant rate without decreasing the release rate even when the surface area of the decreasing formulation is reduced. Is to provide.
[0011]
The second object of the present invention is to provide a sustained-release preparation of a pharmacologically active substance with low solubility in water.
[0012]
A third object of the present invention is to provide a sustained-release preparation that releases an active substance by one or both of erosion and dissolution.
[0013]
[Means for Solving the Problems]
To achieve an essentially constant release rate with the present invention, over time, the erosion / release rate must increase, thereby compensating for the reduction in surface area. This mathematically means that it is necessary to correct the part where the release rate constant is a function of time.
[Expression 4]
Figure 0004563642
Here, r t and h t are rate increase constants relating to the radius and the thickness.
[0014]
In practice, control of the release rate is achieved by the following factors.
The amount of active drug The type of matrix former The viscosity of the matrix former (ie, degree of polymerization, molecular weight)
Amount of matrix forming agent Dissolution accelerator type and amount Plasticizer type and amount Particle size distribution of granules Pressure during tableting of tablets
Drug:
The drug according to the present invention is a substance having low solubility in pharmacologically active water, and the low solubility means that the solubility is less than 100 mg / ml in the present invention. Particularly interesting drugs to which the present invention can be applied are those that exhibit a solubility of less than 20 mg / ml. Due to the low solubility of these drugs, diffusion due to concentration gradients in the hydrated polymer matrix is minimal and occupies only a very small part of the release rate.
[0016]
Examples of agents suitable for formulation exhibiting such release behavior according to the present invention is a dichloride Fe diclofenac sodium, glipizide, nifedipine, Ferojibin, cisapride maleate.
[0017]
matrix:
A hydrophilic polymer matrix adheres particles, drugs and excipients, delaying and controlling the dissolution of the matrix.
[0018]
Examples of hydrophilic polymers that form the matrix are hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, guar gum, polyethylene oxide or mixtures thereof. The higher the ratio of matrix forming agent, the slower the release rate, which is used to control the release rate. The matrix forming agent is preferably a mixture of 1-10% by weight hydroxypropylcellulose and 10-50%, preferably 20-30% hydroxyethylcellulose.
[0019]
Penetration agent, dissolution promoter:
This excipient is optional, but is a water soluble and otherwise inert substance, added to increase the thermodynamic water concentration gradient in the tablet, thereby Accelerate erosion rate and dissolution rate. Examples of such excipients are pharmaceutically acceptable water-soluble substances such as lactose, sucrose, sugars such as glucose, sugar alcohols such as sorbitol and mannitol, salts such as sodium chloride Is exemplified.
The dissolution promoter has a solubility of 300-1000 g / l, preferably 500-800 g / l, and is incorporated in the formulation at 1-50% by weight, preferably 20-30% by weight.
[0020]
Plasticizer:
Depending on the nature of the polymer, a plasticizer may be added to facilitate deformation of the granules during compression. The plasticizer here is a non-volatile substance generally regarded as safe (GRAS = Generally Regarded As Safe), and can lower the glass transition temperature of the matrix forming agent. An example of a suitable plasticizer is low molecular weight polyethylene oxide that is liquid at room temperature. (Example PEO 400)
[0021]
Binder:
The last optionally added excipient is a low viscosity polymeric binder. Examples of such binders are hydroxypropylcellulose and polyvinylpyrrolidone. One of the optional excipients is an inert filler, which is added to adjust the matrix size, especially when the drug dose is low.
[0022]
lubricant:
Any conventionally used lubricant such as magnesium stearate can be used in an amount in the range of 1-5% by weight.
[0023]
Granulation and tableting:
A matrix-forming agent is used as a constituent component as a binder, or a binder is further added and granulated by a wet process.
[0024]
The rate of release and the acceleration of the rate of release are controlled by the rate of water transport into the matrix. The water transport rate depends on the porosity and structure of the matrix regardless of the composition. These factors are controlled by granule size distribution, granule plasticity, pressure and pressure distribution during tableting. The pressure distribution is highly determined by the shape of the tablet in the axial direction.
[0025]
It is essential that the free-flowing granules have a narrow particle size distribution in order to properly function and obtain reproducible results. The granules must have enough plasticity to deform under pressure, and the axial shape of the mold must be flat so that a uniform force distribution during tableting can be achieved in the mold. .
[0026]
The following examples further illustrate the invention.
[0027]
【Example】
Example 1
The effect of changing the amount of matrix polymer is shown.
Composition (mg / tablet)
Glipizide 10.0
Hydroxyethyl cellulose (HEC)
(High viscosity product Natrosol 250M) 6.0, 8.7, 12.0, 16.7, 20.0, 25.0
Hydroxypropylcellulose 7.8
Lactose 55.2
PEG 400 1.0
Ethanol 55.0
Magnesium stearate 1.0
Glipizide, HEC and lactose are dry mixed with a 1 mm sieve and a sieve forced mixer. HPC and PEG are dissolved in ethanol and stirred overnight to ensure complete swelling. The powder mixture is continuously granulated with the polymer solution in a fluidized bed. The dried granules are finally mixed with magnesium stearate and the resulting mixture is compressed into 6 mm diameter tablets. The release behavior of the USP I method in 0.1 M pH 6.8 phosphate buffer is shown in FIG. According to FIG. 1, the release rate can be controlled by the amount of HEC.
[0028]
(Example 2)
The effect of viscosity and amount of matrix polymer is shown.
Composition mg / tablet glipizide 10.0
Hydroxyethyl cellulose (high viscosity product) or 25.0
Hydroxyethyl cellulose (low viscosity product,
Natrosol 250 HX) 50.0
Hydroxypropylcellulose 7.8
Lactose 55.2
PEG 400 1.0
Ethanol 55.0
Magnesium stearate 1.0
The production method and the evaluation method are the same as in Example 1. Although the release behavior is shown in FIG. 2, the low viscosity polymer requires twice the amount of the high viscosity polymer to achieve the same release rate.
[0029]
(Example 3)
Effective composition of drug amount mg / tablet glipizide 10.0
Hydroxyethyl cellulose 25.0
Hydroxypropylcellulose 7.8
Lactose 55.2
PEG 400 1.0
Ethanol 55.0
Magnesium stearate 1.0
Glipizide 5.0
Hydroxyethyl cellulose 5.0
Hydroxypropylcellulose 7.8
Lactose 55.2
PEG 400 1.0
Ethanol 55.0
Magnesium stearate 1.0
The production method and the evaluation method are the same as in Example 1. The release behavior of the USP I method in 0.1 M pH 6.8 phosphate buffer is shown in FIG. 3, but it was found that the release rate was controlled by the matrix and was not affected by the amount of drug.
[0030]
Example 4
Composition mg / tablet nifedipine 30.0
Hydroxyethyl cellulose 25.0
Hydroxypropylcellulose 7.8
Lactose 35.2
PEG 400 1.0
Ethanol 55.0
Magnesium stearate 1.0
The production method and the evaluation method are the same as in Example 1. The release behavior is shown in FIG.
(Example 5)
Composition mg / tablet cisapride / maleic acid 40.0
Hydroxyethyl cellulose 25.0
Hydroxypropylcellulose 7.8
Lactose 25.2
PEG 400 1.0
Ethanol 55.0
Magnesium stearate 1.0
The production method and the evaluation method are the same as in Example 1. The release behavior is shown in FIG. The difference in release behavior can be explained by the difference in drug dissolution rate.
[0032]
【The invention's effect】
By dispersing or dissolving a drug exhibiting low solubility in water in a hydrophilic polymer matrix, a preparation capable of releasing an active drug at a constant rate can be obtained.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 shows the effect of the amount of matrix polymer.
FIG. 2 is a graph showing the effect of viscosity and amount of matrix polymer.
FIG. 3 is a graph showing the effect of a drug amount.
FIG. 4 is a diagram showing the effect of the type of medicine.

Claims (9)

製剤の表面が、促進された侵食速度び/または溶解速度を有することを特徴とする徐放性経口医薬製剤であって、
該製剤は、ジクロフェナクナトリウム、グリピジド、ニフェジピン、フェロジピン及びマレイン酸シサプリドからなる群から選択される薬剤並びに、300−1000g/lの溶解度を有する溶解促進剤を含み、
ここで該薬剤は、100mg/ml未満の水に対する溶解度を有し、少なくとも1種の侵食されやすい親水性高分子マトリックス中に分散または溶解しており
該マトリックスは、1−10重量%のヒドロキシプロピルセルロース及び20−30重量%の高粘度ヒドロキシエチルセルロースの混合物を含むが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まず、かつ減少した表面積を補うために促進された侵食を提供し、その結果制御された薬物放出を維持する、
上記徐放性経口医薬製剤。
Surface of the formulation, a controlled release oral pharmaceutical preparation characterized by having an erosion rate beauty / or dissolution rate is accelerated,
The formulation comprises a drug selected from the group consisting of diclofenac sodium, glipizide, nifedipine, felodipine and cisapride maleate and a solubility enhancer having a solubility of 300-1000 g / l;
Here the agent has a solubility in water of less than 100 mg / ml, is dispersed or dissolved in at least one of erosion that tends hydrophilic polymer matrix,
The matrix comprises a mixture of 1-10% by weight hydroxypropylcellulose and 20-30% by weight high viscosity hydroxyethylcellulose, but does not contain hydroxypropylmethylcellulose and has enhanced erosion to compensate for the reduced surface area. Provide and consequently maintain controlled drug release,
The sustained release oral pharmaceutical preparation.
マトリックスがさらにグアーガムを含む、請求項1の医薬製剤。 Matrix further comprises a guar gum, pharmaceutical formulation of claim 1. 溶解促進剤が500−800g/lの溶解度を有する請求項1の医薬製剤。 2. The pharmaceutical formulation of claim 1 , wherein the solubility enhancer has a solubility of 500-800 g / l. 医薬製剤中1−50重量%の溶解促進剤を含む請求項1からのいずれかに記載の医薬製剤。 The pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 3 , comprising 1-50 % by weight of a dissolution accelerator in the pharmaceutical preparation. 溶解促進剤が単糖類または二糖類である請求項1からのいずれかに記載の医薬製剤。The pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 4 , wherein the dissolution accelerator is a monosaccharide or a disaccharide. 溶解促進剤が、乳糖、ショ糖、グルコース及び果糖からなる群から選ばれる請求項記載の医薬製剤。The pharmaceutical preparation according to claim 5 , wherein the dissolution promoter is selected from the group consisting of lactose, sucrose, glucose and fructose. 薬学的に許容され、非揮発性で、マトリックス形成剤のガラス転移温度を低下させる能力を有する可塑剤を同時に含有する請求項1からのいずれかに記載の医薬製剤。The pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 5 , which contains a plasticizer which is pharmaceutically acceptable and non-volatile and has the ability to lower the glass transition temperature of the matrix forming agent. 可塑剤がポリエチレングリコールである請求項記載の医薬製剤。The pharmaceutical preparation according to claim 7 , wherein the plasticizer is polyethylene glycol. 医薬製剤中20−30重量%の溶解促進剤を含む請求項4記載の医薬製剤。The pharmaceutical preparation according to claim 4, comprising 20-30% by weight of a dissolution accelerator in the pharmaceutical preparation.
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