JP4550353B2 - Hematopoietic prostaglandin D2 synthase inhibitor - Google Patents

Description

（式中、
Ｘは、単結合又は下記連結基群α−１：
Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキレン基、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニレン基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキレン−アミノ基、及びＣ₁〜Ｃ₆のアルキレン−アミノ−アルキレン基
より選択される基（該基は置換基を有していてもよい）を表し、
Ｒ¹は、置換基を有していてもよいＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基を表し、
Ｒ²は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基を表し、
Ｒ³は、置換基を有していてもよいアシル基、又は置換基を有していてもよい４〜１０員の環式基（ただし、Ｒ⁴及びＲ⁵が水素原子である場合には、Ｒ³がテトラゾリル基である場合を除く）を表し、
Ｒ⁴及びＲ⁵は、水素原子を表すか、又はＲ⁴とＲ⁵が一緒になってＣ₁〜Ｃ₄のアルキレン基を表す）
で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含み、造血器型プロスタグランジンＤ２合成酵素に対する阻害作用を有する医薬を提供するものである。
【０００９】
本発明の好ましい態様によれば、Ｘが、単結合又は下記連結基群α−２：
【化８】

（ただし、左側の結合手がピペリジン環の窒素原子に結合し、右側の結合手がＲ³に結合する）
より選択される基（該基はＣ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基、又はアシル基で置換されていてもよい）である上記の医薬；
Ｒ¹が、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、又はナフチル基である上記の医薬；
Ｒ²が、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、又はフェニル基である上記の医薬；Ｒ³が、下記アシル基群β：
カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルカノイル基、及びベンゾイル基、（フラン−２−イル）カルボニル基
より選択される基（該基は置換基を有していてもよい）、又は下記環式基群γ−１：
【化９】

より選択される基（該基は置換基を有していてもよい）である上記の医薬（ただし、Ｒ⁴及びＲ⁵が水素原子である場合には、Ｒ³がテトラゾリル基である場合を除く）；
Ｒ³が、下記環式基群γ−２：
【化１０】

より選択される基（該基は置換基を有していてもよい）である上記の医薬；及びＲ⁴及びＲ⁵が、水素原子である上記の医薬が提供される。
【００１０】
さらに好ましい態様によれば、抗アレルギー作用、抗アレルギー性炎症、及び抗喘息作用からなる群から選ばれる１以上の作用を有する上記の医薬；脳損傷の憎悪の予防作用、及び／又は脳損傷の予後の改善作用を有する上記の医薬；脳保護作用を有する上記の医薬；性周期調節作用、睡眠調節作用、体温調節作用、鎮痛作用、及び嗅覚調節作用からなる群から選ばれる１以上の作用を有する上記の医薬が提供される。
【００１１】
別の観点からは、本発明により、上記の医薬の製造のための上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の使用が提供される。
【００１２】
さらに別の観点からは、本発明により、ヒトを含む哺乳類動物において造血器型ＰＧＤ２合成酵素を阻害する方法であって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；アレルギー疾患、アレルギー性炎症疾患、及び喘息からなる群から選ばれる１以上の疾患を予防及び／又は治療する方法であって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；脳損傷の憎悪を予防する方法であって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；脳損傷の予後を改善する方法であって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；脳の保護方法であって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；性周期、睡眠、体温、痛覚、及び嗅覚からなる群から選ばれる生体作用の調節方法であって、上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
【００１３】
また、本発明により、下記一般式（Ｉ−１）：
【化１１】

〔式中、
Ｘ’は、単結合又は下記連結基群α’−１：
Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキレン基、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニレン基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキレン−アミノ基、及びＣ₁〜Ｃ₆のアルキレン−アミノ−アルキレン基
より選択される基（該基は置換基を有していてもよい）を表し、
Ｒ¹’は、置換基を有していてもよいＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基を表し、
Ｒ²’は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基を表し、
Ｒ³’は、置換基を有していてもよいアシル基、又は置換基を有していてもよい４〜１０員の環式基（ただし、Ｒ⁴’及びＲ⁵’が水素原子である場合には、Ｒ³’がテトラゾリル基である場合を除く）を表し、
Ｒ⁴’及びＲ⁵’は、水素原子を表すか、又はＲ⁴’とＲ⁵’が一緒になってＣ₁〜Ｃ₄のアルキレン基を表す。
ただし、下記一般式（Ｉ−２）：
【化１２】

（式中、
Ｘ¹⁰²’はＣ₁〜Ｃ₆のアルキレン基を表し、
Ｒ³⁰²’はカルボキシ基を表す）で表される化合物を除く〕で表される化合物若しくは薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物が新規物質として提供される。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本明細書において用いられる用語の意味は以下の通りである。
「ハロゲン原子」としては、特に言及する場合を除き、弗素原子、塩素原子、臭素原子、又は沃素原子のいずれを用いてもよい。
「Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基」としては、直鎖状、分枝鎖状、環状、及びそれらの組み合わせのいずれでもよい。より具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、シクロペンチル基、n−ヘキシル基、シクロヘキシル基、３,３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、又は４−メチルペンチル基などを挙げることができる。アルキル部分を含む他の置換基のアルキル部分についても同様である。
「Ｃ₆〜Ｃ₁₀のアリール基」としては、単環又は縮合環のいずれでもよく、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などを挙げることができる。
「Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、又はｔｅｒｔ−ブトキシ基などを挙げることができる。
【００１５】
「Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシカルボニル基」としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などを挙げることができる。
「Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキレン基」としては、直鎖状、分枝鎖状、環状、及びそれらの組み合わせのいずれでもよい。より具体的には、メチレン基、エチレン基、エタン−１，１−ジイル基、プロパン−１，３−ジイル基、プロパン−１，２−ジイル基、プロパン−１，１−ジイル基、ブタン−１，４−ジイル基、ペンタン−１，５−ジイル基、ヘキサン−１，６−ジイル基、シクロプロパン−１，２−ジイル基、シクロブタン−１，２−ジイル基、シクロヘキサン−１，４−ジイル基、又はシクロヘキサン−１，３−ジイル基などを挙げることができる。アルキレン部分を含む他の置換基のアルキレン部分についても同様である。
「Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニレン基」としては、直鎖状、分枝鎖状、環状、及びそれらの組み合わせのいずれでもよい。より具体的には、エテン−１，２−ジイル基、エテン−１，１−ジイル基、プロペン−１，３−ジイル基、プロペン−１，２−ジイル基、シクロプロペン−１，２−ジイル基、シクロブテン−１，２−ジイル基などを挙げることができる。
【００１６】
「４〜１０員の環式基」としては、４〜１０員単環又は二環以上の不飽和、部分飽和又は完全飽和の環状炭化水素基（具体例：シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、フェニル基、ナフチル基、インダニル基、インデニル基、テトラヒドロナフチル基など）、或いは、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員単環又は二環以上の不飽和、部分飽和又は完全飽和の複素環基（具体例：チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾチオフェニル基、イソベンゾフラニル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、１Ｈ−インダゾリル基、プリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、クロメニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、１，２，４−トリアジニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、アゼチジニル基、２−オキソアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、チアゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、モルホリニル基、チオモリホリノ基、チオモルホリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、キヌクリジニル基など）などを挙げることができる。
【００１７】
「アシル基」としては、カルボキシ基、スルホ基、ホスホノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、ホルミル基、チオホルミル基、グリオキシロイル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルカノイル基（具体例：アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、ピバロイル基など）、Ｃ₆〜Ｃ₁₀のアロイル基（具体例：ベンゾイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基など）、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルスルホニル基（具体例：メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基など）、Ｃ₆〜Ｃ₁₀のアリールスルホニル基（具体例：ベンゼンスルホニル基、１−ナフタレンスルホニル基、２−ナフタレンスルホニル基など）、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシカルボニル基、Ｃ₆〜Ｃ₁₀のアリールオキシカルボニル基（具体例：フェノキシカルボニル基、１−ナフチルオキシカルボニル基、２−ナフチルオキシカルボニル基など）、Ｃ₇〜Ｃ₁₂のアラルキルオキシカルボニル基（具体例：ベンジルオキシカルボニル基、（１−ナフチルメチル）オキシカルボニル基、（２−ナフチルメチル）オキシカルボニル基など）、Ｃ₁〜Ｃ₆のジアルキルホスホノ基（具体例：ジエチルホスホノ基など）、Ｃ₆〜Ｃ₁₀のジアリールホスホノ基（具体例：ジフェニルホスホノ基など）、Ｃ₇〜Ｃ₁₂のジアラルキルホスホノ基（具体例：ジベンジルホスホノ基など）、複素環−カルボニル基（具体例：フロイル基、テノイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基、（キノリン−３−イル）カルボニル基、（インドール−２−イル）カルボニル基、ピペリジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基など）、或いは複素環−スルホニル基（具体例：（ピリジン−３−イル）スルホニル基、（キノリン−３−イル）スルホニル基、ピペリジノスルホニル基、モルホリノスルホニル基など）などを挙げることができる。
【００１８】
本明細書において、ある官能基について「置換基を有していてもよい」という場合には、官能基上の化学的に可能な位置に１個又は２個以上の「置換基」を有する場合があることを意味する。官能基に存在する置換基の種類、置換基の個数、及び置換位置は特に限定されず、２個以上の置換基が存在する場合には、それらは同一であっても異なっていてもよい。官能基に存在する「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、オキソ基、チオキソ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、イソシアノ基、シアナト基、チオシアナト基、イソシアナト基、イソチオシアナト基、ヒドロキシ基、スルファニル基、カルボキシ基、スルファニルカルボニル基、オキサロ基、メソオキサロ基、チオカルボキシ基、ジチオカルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルホ基、スルファモイル基、スルフィノ基、スルフィナモイル基、スルフェノ基、スルフェナモイル基、ホスホノ基、ヒドロキシホスホニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニル基（具体例：ビニル基、アリル基、１−プロペニル基など）、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルキニル基（具体例：エチニル基、１−プロピニル基など）、Ｃ₆〜Ｃ₁₀のアリール基、Ｃ₇〜Ｃ₁₂のアラルキル基（具体例：ベンジル基、フェネチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基など）、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基、Ｃ₆〜Ｃ₁₀のアリールオキシ基（具体例：フェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基など）、Ｃ₇〜Ｃ₁₂のアラルキルオキシ基（具体例：ベンジルオキシ基、（１−ナフチルメチル）オキシ基、（２−ナフチルメチル）オキシ基など）、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルスルファニル基（具体例：メチルスルファニル基、エチルスルファニル基など）、Ｃ₆〜Ｃ₁₀のアリールスルファニル基（具体例：フェニルスルファニル基、１−ナフチルスルファニル基、２−ナフチルスルファニル基など）、Ｃ₇〜Ｃ₁₂のアラルキルスルファニル基（具体例：ベンジルスルファニル基、（１−ナフチルメチル）スルファニル基、（２−ナフチルメチル）スルファニル基など）、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルカノイル基、Ｃ₆〜Ｃ₁₀のアロイル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキルスルホニル基、Ｃ₆〜Ｃ₁₀のアリールスルホニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシカルボニル基、アミノ基、ヒドラジノ基、ヒドラゾノ基、ジアゼニル基、ウレイド基、チオウレイド基、グアニジノ基、カルバモイミドイル基（アミジノ基）、アジド基、イミノ基、ヒドロキシアミノ基、ヒドロキシイミノ基、アミノオキシ基、ジアゾ基、セミカルバジノ基、セミカルバゾノ基、アロファニル基、ヒダントイル基、ホスファノ基、ホスホロソ基、ホスホ基、ボリル基、シリル基、スタニル基、セラニル基、オキシド基、或いは、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１０員単環又は二環以上の不飽和、部分飽和又は完全飽和の複素環基などを挙げることができる。
【００１９】
これらの置換基は、さらに置換基により置換されていてもよい。そのような例として、例えば、Ｃ₁〜Ｃ₆のハロゲン化アルキル基（具体例：クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基など）、Ｃ₁〜Ｃ₆のハロゲン化アルコキシ基（具体例：トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基など）、Ｃ₁〜Ｃ₆のカルボキシ置換アルキル基（具体例：カルボキシメチル基、カルボキシエチル基など）、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル置換アミノ基（メチルアミノ基、エチルアミノ基など）などを挙げることができる。また、上記の置換基のうち２つ以上の置換基がそれらが結合している原子（炭素原子、窒素原子、ホウ素原子など）と一緒になって環を形成してもよい。このような環には、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる１以上のヘテロ原子が環構成原子として含有されていてもよく、環上には１以上の置換基が存在していてもよい。環は単環又は縮合環のいずれでもよく、不飽和、部分飽和又は完全飽和のいずれであってもよい。
【００２０】
以下、上記一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物について具体的に説明する。
上記一般式（Ｉ）において、Ｘの定義における「該基は置換基を有していてもよい」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい」の「置換基」と同様の基が挙げられ、好適には、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基、及びアシル基である。
Ｘとしては、単結合、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキレン基、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニレン基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキレン−アミノ基、及びＣ₁〜Ｃ₆のアルキレン−アミノ−アルキレン基を挙げることができ、好適には、下記連結基群α−２より選択される基である。
［連結基群α−２］
【化１３】

【００２１】
Ｒ¹の定義における「置換基を有していてもよいＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい」の「置換基」と同様の基が挙げられる。
Ｒ¹としては、置換基を有していてもよいＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基が挙げられ、好適には、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、及びナフチル基である。
Ｒ²の定義における「置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基」及び「置換基を有していてもよいＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい」の「置換基」と同様の基が挙げられる。
Ｒ²としては、水素原子、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、及び置換基を有していてもよいＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基が挙げられ、好適には、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、及びフェニル基である。
【００２２】
Ｒ³の定義における「置換基を有していてもよいアシル基」、「置換基を有していてもよい４〜１０員の環式基」及び「該基は置換基を有していてもよい」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい」の「置換基」と同様の基が挙げられる。
Ｒ³としては、置換基を有していてもよいアシル基、及び置換基を有していてもよい４〜１０員の環式基（ただし、Ｒ⁴及びＲ⁵が水素原子である場合、テトラゾリル基は除く）が挙げられ、好適には、下記アシル基群βより選択される基（該基は置換基を有していてもよい）、又は下記環式基群γ−１より選択される基（該基は置換基を有していてもよい）であり（ただし、Ｒ⁴及びＲ⁵が水素原子である場合、テトラゾリル基は除く）、さらに好適には、下記環式基群γ−２より選択される基（該基は置換基を有していてもよい）である。
［アシル基群β］カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルカノイル基、ベンゾイル基、（フラン−２−イル）カルボニル基
【００２３】
［環式基群γ−１］
【化１４】

［環式基群γ−２］
【化１５】

【００２４】
Ｒ⁴及びＲ⁵の定義における、「Ｒ⁴とＲ⁵が一緒になってＣ₁〜Ｃ₄のアルキレン基を表す」の「Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキレン基」としては、上記「Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキレン基」のうち、メチレン基、エチレン基、エタン−１，１−ジイル基、プロパン−１，３−ジイル基、プロパン−１，２−ジイル基、プロパン−１，１−ジイル基、ブタン−１，４−ジイル基、シクロプロパン−１，２−ジイル基、及びシクロブタン−１，２−ジイル基などの炭素数１〜４のアルキレン基が挙げられる。
Ｒ⁴及びＲ⁵としては、水素原子、及びＲ⁴とＲ⁵が一緒になった場合、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキレン基が挙げられ、好適には、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素原子である。
上記一般式（Ｉ−１）において、Ｘ’の定義における「置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキレン−アミノ基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい」の「置換基」と同様の基が挙げられ、好適には、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシ基、及びアシル基である。
Ｘ’としては、単結合、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキレン基、Ｃ₂〜Ｃ₆のアルケニレン基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキレン−アミノ基、及びＣ₁〜Ｃ₆のアルキレン−アミノ−アルキレン基を挙げることができ、好適には、下記連結基群α’−２より選択される基である。
【００２５】
【化１６】

［連結基群α’−２］
【００２６】
Ｒ¹’の定義における「置換基を有していてもよいＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい」の「置換基」と同様の基が挙げられる。
Ｒ¹’としては、置換基を有していてもよいＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基が挙げられ、好適には、フェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、及びナフチル基である。
Ｒ²’の定義における「置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基」及び「置換基を有していてもよいＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい」の「置換基」と同様の基が挙げられる。
Ｒ²’としては、水素原子、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基、及び置換基を有していてもよいＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール基が挙げられ、好適には、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、及びフェニル基である。
【００２７】
Ｒ³’の定義における「置換基を有していてもよいアシル基」、「置換基を有していてもよい４〜１０員の環式基」及び「該基は置換基を有していてもよい」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよい」の「置換基」と同様の基が挙げられる。
Ｒ³’としては、置換基を有していてもよいアシル基、及び置換基を有していてもよい４〜１０員の環式基（ただし、Ｒ⁴’及びＲ⁵’が水素原子である場合、テトラゾリル基は除く）が挙げられ、好適には、下記アシル基群β’より選択される基（該基は置換基を有していてもよい）、又は下記環式基群γ’−１より選択される基（該基は置換基を有していてもよい）であり（ただし、Ｒ⁴及びＲ⁵が水素原子である場合、テトラゾリル基は除く）、さらに好適には、下記環式基群γ’−２より選択される基（該基は置換基を有していてもよい）である。
［アシル基群β’］カルボキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルカノイル基、ベンゾイル基、（フラン−２−イル）カルボニル基
【００２８】
［環式基群γ’−１］
【化１７】

【化１８】

［環式基群γ’−２］
【００２９】
Ｒ⁴’及びＲ⁵’の定義における、「Ｒ⁴’とＲ⁵’が一緒になってＣ₁〜Ｃ₄のアルキレン基を表す」の「Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキレン基」としては、上記「Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキレン基」のうち、メチレン基、エチレン基、エタン−１，１−ジイル基、プロパン−１，３−ジイル基、プロパン−１，２−ジイル基、プロパン−１，１−ジイル基、ブタン−１，４−ジイル基、シクロプロパン−１，２−ジイル基、及びシクロブタン−１，２−ジイル基などの炭素数１〜４のアルキレン基が挙げられる。
Ｒ⁴’及びＲ⁵’としては、水素原子、及びＲ⁴’とＲ⁵’が一緒になった場合、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキレン基が挙げられ、好適には、Ｒ⁴’及びＲ⁵’は水素原子である。
上記一般式（Ｉ−１）で表される化合物として、下記一般式（Ｉ−２）：
【化１９】

（式中、
Ｘ¹⁰²’はＣ₁〜Ｃ₆のアルキレン基を表し、
Ｒ³⁰²’はカルボキシ基を表す）
で表される化合物は除く。
【００３０】
上記一般式（Ｉ−１）で定義される化合物若しくは薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物はいずれも新規化合物であり、本物質発明に基づく化合物の用途に関しては特に限定されない。
上記一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物は塩を形成することができる。薬理学的に許容される塩としては、酸性基が存在する場合には、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の金属塩、又はアンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、ジシクロヘキシルアンモニウム塩等のアンモニウム塩をあげることができ、塩基性基が存在する場合には、例えば、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、あるいはメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、ケイ皮酸塩、乳酸塩等の有機酸塩をあげることができる。グリシンなどのアミノ酸と塩を形成する場合もある。本発明の医薬の有効成分としては、薬学的に許容される塩も好適に用いることができる。
【００３１】
上記一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物として存在する場合もある。本発明の医薬の有効成分としては、上記のいずれの物質を用いてもよい。さらに一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物は１以上の不斉炭素を有する場合があり、光学活性体やジアステレオマーなどの立体異性体として存在する場合がある。本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の立体異性体、光学対掌体又はジアステレオマーの任意の混合物、ラセミ体などを用いてもよい。
また、一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物において、例えば、Ｒ³又はＲ³’が４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル基である場合、ピラゾロン構造として存在する場合のほかに、その互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）であるヒドロキシピラゾール構造（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル基）として存在する場合がある。本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の互変異性体又はそれらの混合物を用いてもよい。また、一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物がオレフィン、イミン、アゾなどの二重結合を有する場合には、その配置はＺ配置又はＥ配置のいずれでもよく、本発明の医薬の有効成分としてはいずれかの配置の幾何異性体又はそれらの混合物を用いてもよい。
【００３２】
本発明の医薬の有効成分として一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）に包含される化合物を以下に例示するが、本発明の医薬の有効成分は下記の化合物に限定されることはない。
なお、下記表において用いられる略語の意味は下記の通りである。
Ｍｅ：メチル基、Ｅｔ：エチル基、ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基、Ｐｈ：フェニル基。
【００３３】
【表１】

【００３４】
【表２】

【００３５】
【表３】

【００３６】
【表４】

【００３７】
【表５】

【００３８】
【表６】

【００３９】
【表７】

【００４０】
一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物は、例えば、以下に示す方法によって製造することができる。
［方法１］
一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物は、例えば、以下の反応工程式１に示す方法によって製造することができる。
反応工程式１
【化２０】

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＸは、一般式（Ｉ）における定義と同意義であり、Ｗ¹⁰¹は、ハロゲン原子などの脱離基を表す）
【００４１】
例えば、ピペリジン誘導体（１）と（２）を反応させることにより、目的物である化合物（３）を製造することができる。この反応は、塩基の存在又は非存在下、無溶媒又は溶媒中、−８０℃〜溶媒の還流温度の反応温度で行われる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの有機塩基などが挙げられる。溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリルなどの二トリル系溶媒などが挙げられる。溶媒は、単独で用いても２種類以上の混合溶媒を用いてもよい。
化合物（３）において、Ｒ³が置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルコキシカルボニル基である場合、公知の方法を用いて加水分解反応を行うことにより、Ｒ³がカルボキシ基である化合物を製造することができる。
化合物（３）において、式：−Ｘ−Ｒ³がβ−ケトエステル構造を有する場合、ヒドラジン誘導体と反応させることにより、式：−Ｘ−Ｒ³にピラゾロン骨格を有する化合物を製造することができる
なお、原料であるピペリジン誘導体（１）は、例えば、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー，第２６巻，６９−７８頁，１９９１年刊（Eur. J. Med. Chem., 1991, 26, 69−78.）などに記載された公知の方法を参照して製造することができる。
【００４２】
［方法２］
一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物は、例えば、以下の反応工程式２に示す方法によっても製造することができる。
反応工程式２
【化２１】

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＸは、一般式（Ｉ）における定義と同意義であり、Ｘ²⁰¹は、Ｘよりメチレン鎖が１個少ない基を表す）
【００４３】
例えば、ピペリジン誘導体（１）とアルデヒド（４）を反応させることにより、目的物である化合物（３）を製造することができる。この反応は、還元剤の存在下、溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度の反応温度で行われる。還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールなどのアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶媒などが挙げられる。溶媒は、単独で用いても２種類以上の混合溶媒を用いてもよい。
【００４４】
［方法３］
一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物は、例えば、以下の反応工程式３に示す方法によっても製造することができる。
反応工程式３
【化２２】

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＸは、一般式（Ｉ）における定義と同意義であり、Ｘ³⁰¹は、Ｘよりメチレン鎖が１個少ない基を表す）
【００４５】
例えば、ピペリジン誘導体（１）とカルボン酸（４）を反応させることにより、目的物である化合物（３）を製造することができる。この反応は、還元剤及び反応促進剤の存在下、溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度の反応温度で行われる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。反応促進剤としては、２−クロロピリジンなどを挙げることができる。溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶媒などが挙げられる。溶媒は、単独で用いても２種類以上の混合溶媒を用いてもよい。
【００４６】
［方法４］
一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物は、例えば、以下の反応工程式４に示す方法によっても製造することができる。
反応工程式４
【化２３】

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、一般式（Ｉ）における定義と同意義であり、Ｘ⁴⁰¹は、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₅のアルキレン基を表し、Ｘ⁴⁰²は、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキレン基を表し、Ｗ⁴⁰¹、Ｗ⁴⁰²及びＷ⁴⁰³は、それぞれハロゲン原子、アルコキシ基などの脱離基を表す）
【００４７】
例えば、ピペリジン誘導体（６）とニトリル（７）又は（８）を反応させることにより、４−ヒドロキシピペリジン誘導体（９）を製造することができる。この反応は、塩基の存在又は非存在下、無溶媒又は溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度の反応温度で行われる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの有機塩基などが挙げられる。溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリルなどの二トリル系溶媒などが挙げられる。溶媒は、単独で用いても２種類以上の混合溶媒を用いてもよい。
【００４８】
得られた４−ヒドロキシピペリジン誘導体（９）と（１０）を反応させることにより、ニトリル（１１）を製造することができる。この反応は、塩基の存在又は非存在下、無溶媒又は溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度の反応温度で行われる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの有機塩基などが挙げられる。溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリルなどの二トリル系溶媒などが挙げられる。溶媒は、単独で用いても２種類以上の混合溶媒を用いてもよい。
得られたニトリル（１１）を還元することによりアミン（１２）を製造することができる。この反応は、還元剤の存在下、溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度の反応温度で行われる。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウムなどが挙げられる。溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶媒などが挙げられる。溶媒は、単独で用いても２種類以上の混合溶媒を用いてもよい。なお、本反応において、副生成物として、ピペリジン環の窒素とＸ⁴⁰²が開裂したピペリジン誘導体が得られる場合がある。このピペリジン誘導体も次の反応に用いることが可能である。
【００４９】
最後に、アミン（１２）と（１３）を反応させることにより、目的物である化合物（１４）を製造することができる。この反応は、塩基の存在又は非存在下、無溶媒又は溶媒中、−８０℃〜溶媒の還流温度の反応温度で行われる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの有機塩基などが挙げられる。溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリルなどの二トリル系溶媒などが挙げられる。溶媒は、単独で用いても２種類以上の混合溶媒を用いてもよい。
【００５０】
［方法５］
一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物は、例えば、以下の反応工程式５に示す方法によっても製造することができる。
反応工程式５
【化２４】

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴及びＲ⁵は、一般式（Ｉ）における定義と同意義であり、Ｘ⁵⁰¹は、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₅のアルキレン基を表し、Ｘ⁵⁰¹は、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキレン基を表し、Ｒ⁵⁰¹及びＲ⁵⁰²は一緒になって、結合している式：−（ＣＯ）−Ｏ−（ＣＯ）−、又は式：−（ＣＯ）−Ｎ−（ＣＯ）−とともに環式基を表す）
【００５１】
例えば、アミン（１２）と環状酸無水物（１５）を反応させることにより、目的物である化合物（１６）を製造することができる。この反応は、塩基の存在又は非存在下、無溶媒又は溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度の反応温度で行われる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの有機塩基などが挙げられる。溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリルなどの二トリル系溶媒などが挙げられる。溶媒は、単独で用いても２種類以上の混合溶媒を用いてもよい。
【００５２】
［方法６］
一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物は、例えば、以下の反応工程式６に示す方法によっても製造することができる。
反応工程式６
【化２５】

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴及びＲ⁵は、一般式（Ｉ）における定義と同意義であり、Ｗ⁶⁰¹は、ハロゲン原子などの脱離基を表し、Ｘ⁶⁰¹は、置換基を有していてもよいＣ₁〜Ｃ₆のアルキレン基などを表し、Ｒ⁶⁰¹及びＲ⁶⁰²は一緒になって、結合している式：−（ＣＯ）−Ｎ−（ＣＯ）−とともに環式基を表す）
【００５３】
例えば、ピペリジン誘導体（１）とアルコール誘導体（１７）を反応させることにより、ピペリジンアルコール誘導体（１８）を製造することができる。この反応は、塩基の存在又は非存在下、無溶媒又は溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度の反応温度で行われる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの有機塩基などが挙げられる。溶媒としては、反応を阻害するものでなければよく、メタノール、エタノール、２−プロパノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールなどのアルコール系溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒；テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリルなどの二トリル系溶媒などが挙げられる。溶媒は、単独で用いても２種類以上の混合溶媒を用いてもよい。
得られたピペリジンアルコール誘導体（１８）と環状イミド誘導体（１９）を反応させることにより、目的物である化合物(２０)を製造することができる。この反応は、「光延反応（Mitsunobu Reaction）」と呼ばれる公知の反応であり、例えば、シンセシス，１頁，１９８１年刊（Synthesis, 1981, 1.）などに記載された公知の方法を参照して製造することができる。
【００５４】
以上のような方法で製造された一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物は当業者に周知の方法、例えば、抽出、沈殿、分画クロマトグラフィー、分別結晶化、懸濁洗浄、再結晶などにより、単離、精製することができる。また、本発明化合物の薬理学的に許容される塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物も、それぞれ当業者に周知の方法で製造することができる。
本明細書の実施例には、一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）に包含される代表的化合物の製造方法が具体的に説明されている。従って、当業者は、上記の一般的な製造方法の説明及び実施例の具体的製造方法の説明を参照しつつ、適宜の反応原料、反応試薬、反応条件を選択し、必要に応じてこれらの方法に適宜の修飾ないし改変を加えることによって、一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）に包含される化合物をいずれも製造可能である。
【００５５】
一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で示される化合物は造血器型プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）合成酵素に対する阻害作用を有しており、アレルギー性炎症抑制剤として好適に用いることができる。上記の医薬は、アレルギー反応に起因する炎症疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。より具体的には、本発明の医薬は、次に示すようなアレルギー性炎症反応が関与していると考えられる疾患、例えば接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、花粉症、喘息、気管支炎、血管炎、鼻炎、間質性肺炎、関節炎、眼炎、結膜炎、神経炎、中耳炎、脳脊髄炎、膀胱炎、喉頭炎、食物アレルギー、昆虫アレルギー、薬物アレルギー、アナフェラキシーショックなどのアレルギー性疾患の予防及び／又は治療薬として有用である。
【００５６】
また、最近の研究（特願２００２−２０４７２５号明細書）から、脳血管障害、脳変性疾患、脱髄疾患等の疾患による脳損傷部位では、ミクログリア細胞やマクロファージにおいて造血器型プロスタグランジンＤ２合成酵素（Ｈ−ＰＧＤＳ）の発現が増加し、損傷部位で顕著な活性化が認められるアストログリア細胞ではプロスタグランジンＤ受容体（ＤＰ受容体）が誘導されることが確認された。脳損傷モデル動物にＨＱＬ−７９の様なＨ−ＰＤＧＳ阻害剤またはＤＰ受容体の拮抗剤を投与するとアストログリア細胞の活性化が抑制され、Ｈ−ＰＧＤＳ大量発現トランスジェニックマウスでの脳損傷モデルでは損傷が憎悪されることから、ＰＧＤ２が脳損傷の憎悪に関係していることは明らかである。従って、Ｈ−ＰＧＤＳの強力な阻害剤は、脳損傷の憎悪の予防及び／又は脳損傷の予後の改善に有用な薬剤として有用であり、本発明の医薬もこの目的に使用できる。本発明の医薬の適用対象となる脳損傷は特に限定されず、例えば、交通事故等による外傷性のもの、脳梗塞や脳出血等の脳血管障害によるもの、脳変性疾患、脱髄疾患等によるものなどを例示することができるが、これらに限定されることはない。
【００５７】
さらに、プロスタグランジンＤ２が、睡眠の誘発、体温低下、黄体ホルモン分泌抑制、痛みや匂いの応答調節作用に関与していることが知られていることから（Vitam Horm, 58, 89−120(2000); J. Biol. Chem., 260, 2140−2145(1985); Biochimica Biophysica Acta, 1482, 259−271(2000)）、本発明の医薬は、性周期調節作用、睡眠調節作用、体温調節作用、鎮痛作用、及び嗅覚調節作用からなる群から選ばれる１以上の作用を有する医薬として有用である。
【００５８】
本発明の医薬の有効成分としては、一般式（Ｉ）及び（Ｉ−１）で表される化合物及び薬理学的に許容されるそれらの塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の１種又は２種以上を用いることができる。
本発明の医薬としては上記の物質自体を用いてもよいが、好適には、本発明の医薬は有効成分である上記の物質と１又は２以上の薬学的に許容される製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で提供される。上記医薬組成物において、製剤用添加物に対する有効成分の割合は、１重量％から９０重量％程度である。
【００５９】
本発明の医薬は、例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、又は液剤などの経口投与用の医薬組成物として投与してもよいし、静脈内投与、筋肉内投与、若しくは皮下投与用の注射剤、点滴剤、坐剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、点耳剤、点眼剤、吸入剤などの非経口投与用の医薬組成物として投与することもできる。粉末の形態の医薬組成物として調製された製剤を用時に溶解して注射剤又は点滴剤として使用してもよい。
【００６０】
医薬用組成物の製造には、固体又は液体の製剤用添加物を用いることができる。
製剤用添加物は有機又は無機のいずれであってもよい。すなわち、経口用固形製剤を製造する場合は、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの形態の製剤を調製することができる。用いられる賦形剤としては、例えば、乳糖、蔗糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、デンプン、タルク、ソルビット、結晶セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素などを挙げることができる。結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチンなどを挙げることができる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化直物油などを挙げることができる。着色剤としては、通常医薬品に添加することが許可されているものであればいずれも使用することができる。矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末などを使用することができる。
これらの錠剤、顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングを付することができる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤等を添加することができる。
【００６１】
経口投与のための液体製剤、例えば、乳剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤の製造には、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水又は植物油を用いることができる。この製剤には、不活性な希釈剤以外に、補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤又は保存剤を配合することができる。液体製剤を調製した後、ゼラチンのような吸収されうる物質のカプセル中に充填してもよい。
非経口投与用の製剤、例えば注射剤又は坐剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁剤としては、例えば、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチンを挙げることができる。坐剤の製造に用いられる基剤としては、例えば、カカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリン脂、ウィテップゾールを挙げることができる。製剤の調製方法は特に限定されず、当業界で汎用されている方法はいずれも利用可能である。
【００６２】
注射剤の形態にする場合には、担体として、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、クエン酸、酢酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸及び水酸化ナトリウム等の希釈剤；クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及びリン酸ナトリウム等のｐＨ 調整剤及び緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸及びチオ乳酸等の安定化剤等が使用できる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するために十分な量の食塩、ブドウ糖、マンニトール又はグリセリンを製剤中に配合してもよく、通常の溶解補助剤、無痛化剤又は局所麻酔剤等を使用することもできる。
【００６３】
軟膏剤、例えば、ペースト、クリーム及びゲルの形態にする場合には、通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤及び保存剤等を必要に応じて配合することができ、常法により成分を混合して製剤化することができる。基剤としては、例えば、白色ワセリン、ポリエチレン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン及びベントナイト等を使用することができる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等を使用することができる。貼付剤の形態にする場合には、通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ゲル又はペースト等を常法により塗布することができる。支持体としては、綿、スフ及び化学繊維からなる織布又は不織布；軟質塩化ビニル、ポリエチレン及びポリウレタン等のフィルム又は発泡体シートを好適に使用できる。
【００６４】
本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、経口投与の場合には、成人一日あたり本発明化合物の重量として通常０．０１〜５，０００ｍｇである。この投与量を患者の年令、病態、症状に応じて適宜増減することが好ましい。前記一日量は一日に一回、又は適当な間隔をおいて一日に２〜３回に分けて投与してもよいし、数日おきに間歇投与してもよい。注射剤として用いる場合には、成人一日あたり本発明化合物重量として０．００１〜１００ｍｇ程度である。
【００６５】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。実施例中の化合物番号は上記の表中に示した化合物の番号と対応させてある。
例１：化合物番号１の化合物の製造
４−ジフェニルメトキシピペリジン（２７６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、４−ブロモ酪酸エチル（１６０μＬ，１．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、標題化合物の無色油状物（３１７ｍｇ，９１％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.65−1.90(6H, m), 2.10(2H, m), 2.31(4H, dd, J=7.7, 8.1Hz), 2.73(2H, m), 3.42(1H, m), 4.11(2H, q, J=7.1Hz), 5.51(1H, s), 7.30(10H, m).
【００６６】
例２：化合物番号２の化合物の製造
４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］酪酸エチル（化合物番号１；３１６ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）のメタノール／水（４ｍＬ＋２ｍＬ）混合溶液に、水酸化ナトリウム（８００ｍｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物に２Ｎ塩酸を加え、減圧濃縮し、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液を加え、溶媒を減圧留去して、標題化合物の淡黄色油状物（９８ｍｇ，３３％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 2.06(4H, m), 2.10(2H, m), 2.27(2H, m), 2.55(2H, m), 2.97(2H, m), 3.11(2H, m), 3.80(1H, m), 5.54(1H, s), 7.30(10H, m).
【００６７】
例３：化合物番号３の化合物の製造
４−ジフェニルメトキシピペリジン（９１０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、５−ブロモ吉草酸エチル（５４０μＬ，３．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、標題化合物の無色油状物（７１１ｍｇ，５３％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.42−1.78(4H, m), 1.88(2H, m), 2.09(2H, m), 2.31(4H, m), 2.73(2H, m), 3.43(1H, m), 4.11(2H, q, J=7.1Hz), 5.52(1H, s), 7.20−7.35(10H, m).
【００６８】
例４：化合物番号４の化合物の製造
５−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］吉草酸エチル（化合物番号３；７００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）のメタノール／水（４ｍＬ＋２ｍＬ）混合溶液に、水酸化ナトリウム（８００ｍｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物に２Ｎ塩酸を加え、減圧濃縮し、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液を加え、溶媒を減圧留去して、標題化合物の白色固体（６８０ｍｇ，９７％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.70(2H, m), 1.95−2.44(8H, m), 2.95(2H, m), 3.08(2H, m), 3.39(2H, m), 3.86(1H, m), 5.43(1H, s), 7.22−7.42(10H, m), 11.68(1H, s).
【００６９】
例５：化合物番号５の化合物の製造
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ヒドロキシピペリジン（７．４５ｇ，７３．７ｍｍｏｌ）のトリエシルアミン（４．４ｍＬ，３１．７ｍｍｏｌ）溶液に、二炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７．７０ｇ，８０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（１５ｇ，１００％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.46(9H, s), 1.71(2H, m), 1.85(2H, m), 3.03(2H, ddd, J=3.6, 9.8, 17.0Hz), 3.85(3H, m).
【００７０】
（２）４−ベンジルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、ベンジルブロミド（１．４３ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）及び粉末水酸化カリウム（６７３ｍｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応混合物を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、標題化合物の無色油状物（１．７７ｇ，６１％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.46(9H, s), 1.85(2H, m), 3.10(2H, m), 3.56(1H, m), 3.77(2H, m), 4.56(2H, s), 7.25−7.37(5H, m).
【００７１】
（３）４−ベンジルオキシピペリジン
４−ベンジルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２２ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２４０μＬ，３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。次いで、ジエチルエーテルを留去し、９０℃で１時間攪拌した。反応混合物に水を加えて濾過し、濾液を減圧留去して、標題化合物の淡黄色油状物（６７３ｍｇ，１００％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.50(2H, m), 1.86(1H, s), 1.96(3H, s), 2.60(2H, m), 3.10(2H, m), 3.47(1H, m), 4.56(2H, s), 7.34(5H, m).
【００７２】
（４）３−（４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号５）
４−ベンジルオキシピペリジン（１５８ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０μＬ，０．８ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、標題化合物の無色油状物（２１１ｍｇ，８０％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.44(9H, s), 1.67(2H, m), 1.91(2H, m), 2.16(2H, m), 2.40(2H, m), 2.64(2H, m), 2.77(2H, m), 3.41(1H, m), 4.54(2H, s), 7.25−7.35(5H, m).
【００７３】
例６：化合物番号６の化合物の製造
３−（４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物番号５；３１２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２００μＬ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌、次いで４時間加熱還流した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液を加え、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルで結晶化して、標題化合物の白色固体（２４７ｍｇ，８４％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 2.07(4H, m), 2.88(2H, m), 3.08−3.50(6H, m), 3.82(1H, m), 4.52(2H, s), 7.24−7.35(5H, m), 10.40(1H, brs).
【００７４】
例７：化合物番号７の化合物の製造
４−ベンジルオキシピペリジン（例５（３）の化合物；３８０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、４−ブロモ酪酸エチル（３２０μＬ，２．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、標題化合物の無色油状物（３７４ｍｇ，６１％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.60−1.94(6H, m), 2.11(2H, m), 2.33(4H, m), 2.76(2H, m), 3.41(1H, m), 4.12(2H, q, J=7.1Hz), 4.54(2H, s), 7.33(5H, m).
【００７５】
例８：化合物番号８の化合物の製造
４−（４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル）酪酸エチル（化合物番号７；３７０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のメタノール／水（４ｍＬ＋２ｍＬ）混合溶液に、水酸化ナトリウム（４００ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物に２Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液を加え、溶媒を減圧留去して、標題化合物の淡黄色固体（７４ｍｇ，２２％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 2.07(2H, m), 2.20(2H, m), 2.51(4H, m), 3.05(4H, m), 3.37(2H, m), 3.84(1H, m), 4.52(2H, s), 7.32(5H, m).
【００７６】
例９：化合物番号９の化合物の製造
４−ベンジルオキシピペリジン（例５（３）の化合物；３８０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、５−ブロモ吉草酸エチル（５４０μＬ，３．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、標題化合物の無色油状物（２８２ｍｇ，４４％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.53(2H, m), 1.64(4H, m), 1.93(2H, m), 2.10(2H, m), 2.32(4H, dd, J=7.1, 8.2Hz), 2.76(2H, m), 3.41(1H, m), 4.12(2H, q, J=7.1Hz), 4.54(2H, s), 7.25−7.35(5H, m).
【００７７】
例１０：化合物番号１０の化合物の製造
５−（４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル）吉草酸エチル（化合物番号９；２８２ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）のメタノール／水（３ｍＬ＋１ｍＬ）混合溶液に、水酸化ナトリウム（３００ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物に２Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、標題化合物の白色固体（１００ｍｇ，３９％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.30(6H, m), 2.42(4H, m), 3.00(4H, m), 3.34(2H, m), 3.85(1H, s), 4.51(2H, s), 7.20(5H, m).
【００７８】
例１１：化合物番号１１の化合物の製造
４−ジフェニルメトキシピペリジン（２７６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、２−（３−クロロプロピル）マロン酸ジエチル（１ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２５０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で精製して、標題化合物の無色油状物（３０３ｍｇ，６５％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.26(6H, t, J=7.3Hz), 1.51(2H, m), 1.72(2H, m), 1.88(4H, m), 2.10(2H, m), 2.32(2H, m), 2.71(2H, m), 3.35(1H, t, J=7.4Hz), 3.43(1H, m), 4.16(4H, q, J=7.3Hz), 5.51(1H, s), 7.20−7.35(10H, m).
EI−MS m/z: 467[M⁺].
【００７９】
例１２：化合物番号１２の化合物の製造
２−｛３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピル｝マロン酸ジエチル（化合物番号１１；３００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のメタノール／水（４ｍＬ＋２ｍＬ）混合溶液に、水酸化ナトリウム（４００ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物に２Ｎ塩酸を加え、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで希釈し、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、標題化合物の白色固体（１４５ｍｇ，５５％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.70(2H, m), 2.01(6H, m), 2.88(2H, m), 3.04(2H, m), 3.16(1H, m), 3.47(2H, m), 3.82(1H, m), 5.42(1H, s), 7.22−7.37(10H, m), 12.25(1H, brs).
FAB−MS m/z: 412[M+H]⁺.
【００８０】
例１３：化合物番号１３の化合物の製造
４−ジフェニルメトキシピペリジン（２７６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、４−クロロ−２−メチル酪酸メチル（３００μＬ，２．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、１２時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の無色油状物（２３８ｍｇ，６２％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.15(3H, d, J=6.9Hz), 1.52−1.76(2H, m), 1.81−1.95(4H, m), 2.10(2H, m), 2.30(2H, m), 2.47(1H, m), 2.72(2H, m), 3.42(1H, m), 3.66(3H, s), 5.51(1H, s), 7.20−7.33(10H, m).
FAB−MS m/z: 382[M+H]⁺.
【００８１】
例１４：化合物番号１４の化合物の製造
４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］−２−メチル酪酸メチル（化合物番号１３；１７１ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の白色固体（１６２ｍｇ，９３％）を得た。
¹H−NMR(DMSO−d₆):δ 1.04(3H, d, J=6.9Hz), 1.57(2H, m), 1.81(2H, m), 2.10(2H, m), 2.51(4H, m), 2.69(2H, m), 3.36(1H, m), 4.03(1H, q, J=6.9Hz), 5.63(1H, s), 7.19−7.38(10H, m).
FAB−MS m/z: 368[M+H]⁺.
【００８２】
例１５：化合物番号１５の化合物の製造
４−ジフェニルメトキシピペリジン（２７６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、（Ｅ）−４−クロロ−３−メトキシ−２−ブテン酸メチル（１７０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の無色油状物（３０１ｍｇ，７６％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.76(2H, m), 1.87(2H, m), 2.26(2H, m), 2.83(2H, m), 3.44(1H, m), 3.66(3H, s), 3.67(3H, s), 3.69(2H, s), 5.13(1H, s), 5.50(1H, s), 7.20−7.35(10H, m).
EI−MS m/z: 395[M⁺].
【００８３】
例１６：化合物番号１６の化合物の製造
（Ｅ）−４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］−３−メトキシ−２−ブテン酸メチル（化合物番号１５；１１７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の白色固体（７７ｍｇ，６４％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.90−2.10(4H, m), 3.09(2H, m), 3.25(2H, m), 3.64(3H, s), 3.74(1H, m), 3.85(2H, s), 5.38(1H, s), 5.60(1H, s), 7.20−7.38(10H, m).
FAB−MS m/z: 382[M+H]⁺.
【００８４】
例１７：化合物番号１７の化合物の製造
４−ジフェニルメトキシピペリジン（２７６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、コハク酸モノエチルクロリド（２００μＬ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の無色油状物（３４８ｍｇ，８８％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.22(3H, t, J=7.3Hz), 1.93−2.07(4H, m), 2.57(4H, m), 3.19(2H, m), 3.34(2H, m), 3.75(1H, m), 4.10(2H, q, J=7.3Hz), 5.43(1H, s), 7.21−7.31(10H, m).
EI−MS m/z: 395[M⁺].
【００８５】
例１８：化合物番号１８の化合物の製造
４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］−４−オキソ酪酸エチル（化合物番号１７；２０４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の白色固体（１５７ｍｇ，７８％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.64−1.98(4H, m), 2.55−2.64(4H, m), 3.30(2H, m), 3.69−3.78(3H, m), 5.61(1H, s), 7.22−7.37(10H, m).
FAB−MS m/z: 390[M+H]⁺.
【００８６】
例１９：化合物番号１９の化合物の製造
４−ジフェニルメトキシピペリジン（２７６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、４−クロロアセト酢酸エチル（１５０μＬ，１．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（３５１ｍｇ，８９％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.27(3H, t, J=7.3Hz), 1.77(2H, m), 1.88(2H, m), 2.26(2H, m), 2.72(2H, m), 3.21(2H, s), 3.45(1H, m), 3.49(2H, s), 4.18(2H, q, J=7.3Hz), 5.50(1H, s), 7.20−7.64(10H, m).
EI−MS m/z: 395[M⁺].
【００８７】
例２０：化合物番号２０の化合物の製造
４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］−３−オキソ酪酸エチル（化合物番号１９；７０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の白色固体（１４ｍｇ，２０％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.74(2H, m), 1.85(2H, m), 2.08(2H, m), 2.22(2H, m), 2.74(2H, m), 3.22(2H, m), 3.45(1H, m), 5.56(1H, s), 7.17−7.36(10H, m).
例２１：化合物番号２１の化合物の製造
（１）３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピオニトリル
４−ヒドロキシピペリジン（５．０ｇ，４９．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、アクリロニトリル（３．３ｍＬ，５０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して、標題化合物の淡黄色油状物（７．７ｇ，１００％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.60(2H, m), 1.90(2H, m), 2.26(2H, m), 2.50(2H, dd, J=6.6, 7.3Hz), 2.67−2.81(4H, m), 3.72(1H, m).
EI−MS m/z: 154[M⁺].
【００８８】
（２）３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオニトリル
３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピオニトリル（１５．４ｇ，１００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、ベンズヒドリルクロリド（２０．０ｍＬ，１１２．５ｍｍｏｌ）及び粉末状水酸化カリウム（６．０ｇ，１０６．９ｍｍｏｌ）を加え、４０分間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（１８．４ｇ，５７％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.74(2H, m), 1.84(2H, m), 2.24(2H, m), 2.47(2H, ddd, J=0.7, 6.6, 7.3Hz), 2.67(2H, ddd, J=0.7, 6.6, 7.3Hz), 2.73(2H, m), 3.45(1H, m), 5.50(1H, s), 7.17−7.42(10H, m).
【００８９】
（３）３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミン
水素化リチウムアルミニウム（７６０ｍｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオニトリル（６．８ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、セライト濾過した。濾液を減圧留去して、標題化合物の淡黄色油状物（６．１２ｇ，８９％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.68−1.93(4H, m), 2.19(2H, m), 2.44(2H, t, J=6.8Hz), 2.76(2H, m), 2.87(2H, m), 3.46(1H, m), 3.75(2H, m), 5.50(1H, s), 7.14−7.42(10H, m).
【００９０】
（４）｛３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピル｝尿素（化合物番号２１）
３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミン（４２０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルイソシアネート（２２０ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製して、標題化合物の白色粉末（４５０ｍｇ，９６％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.42−1.58(4H, m), 1.76−2.05(4H, m), 2.21(2H, t, J=6.9Hz), 2.62−2.66(2H, m), 2.94(2H, q, J=6.3Hz), 3.32(1H, m), 5.38(2H, brs), 5.62(1H, s), 5.89(1H, brt, J=5.7Hz), 7.08−7.51(10H, m).
【００９１】
例２２：化合物番号２２の化合物の製造
（１）３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロパン−１−オール
４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン（５００ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）及び３−ブロモプロパノール（４５６ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５６７ｍｇ，３．７４ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（４３６ｍｇ，７１．６％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.70−1.89(4H, m), 1.90−2.05(2H, m), 2.40−2.64(2H, m), 2.71(2H, t, J=5.9Hz), 2.79−2.99(2H, m), 3.57(1H, s), 3.80(2H, t, J=5.3Hz), 3.90(1H, brs), 5.49(1H, s), 7.18−7.41(10H, m).
【００９２】
（２）｛３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミノ｝酢酸メチル
３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロパン−１−オール（４１０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３５ｍＬ，２．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド（１７３ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、グリシンメチルエステル塩酸塩（４７５ｍｇ，３．８０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８３３ｍｇ，６．３０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（３９８ｍｇ，８０％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.61−1.96(8H, m), 2.10−2.20(2H, m), 2.25−2.40(3H, m), 2.63(2H, t, J=6.9Hz), 2.73(1H, m), 3.40(3H, s), 3.72(2H, s), 5.51(1H, s), 7.19−7.38(10H, m).
【００９３】
（３）（１−｛３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミノ｝ウレイド）酢酸メチル（化合物番号２２）
｛３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミノ｝酢酸メチル（１００ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルイソシアネート（２９１ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、標題化合物の白色粉末（１０．６ｍｇ，９．６％）を得た。
¹H−NMR(DMSO−d₆):δ 1.41−1.63(4H, m), 1.78−1.89(2H, m), 1.90−2.21(2H, m), 2.20(2H, t, J=6.9Hz), 2.62−2.66(2H, m), 2.90−2.97(2H, m), 3.26(1H, m), 3.32(3H, s), 3.64(2H, s), 5.32−5.42(2H, brs), 5.62(1H, s), 7.18−7.38(10H, m).
【００９４】
例２３：化合物番号２３の化合物の製造
３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミン（例２１（３）の化合物；６４８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、アセトキシアセチルクロリド（２１５μＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（３０１ｍｇ，３５％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.90−2.30(6H, m), 2.24(3H, s), 2.90(2H, m), 3.05(2H, m), 3.45(4H, m), 3.78(1H, s), 4.55(2H, s), 5.44(1H, s), 7.27−7.36(10H, m).
EI−MS m/z: 424[M⁺].
【００９５】
例２４：化合物番号２４の化合物の製造
酢酸｛３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルカルバモイル｝メチルエステル（化合物番号２３；２５０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の白色固体（２００ｍｇ，８８％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.80−2.10(6H, m), 2.80−3.00(4H, m), 3.30−3.50(4H, m), 3.70(1H, m), 4.08(2H, s), 5.45(1H, s), 7.26−7.32(10H, m).
EI−MS m/z: 383[M⁺].
【００９６】
例２５：化合物番号２５の化合物の製造
３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミン（例２１（３）の化合物；３２４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、フラン−２−カルボニルクロリド（１００μＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（１５１ｍｇ，３６％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 2.20(4H, m), 2.30(2H, m), 2.80−3.10(6H, m), 3.57(2H, m), 3.75(1H, m), 5.45(1H, s), 6.46(1H, m), 7.14(1H, m), 7.26−7.31(10H, m), 7.45(1H, m).
EI−MS m/z: 418[M⁺].
【００９７】
例２６：化合物番号２６の化合物の製造
４−ジフェニルメトキシピペリジン（２７６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、（３−クロロフェノキシ）酢酸（１９２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２３ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（７２ｍｇ，１７％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.74−1.93(4H, m), 2.86(2H, m), 3.14(2H, m), 3.58(1H, m), 4.39(2H, s), 5.43(1H, s), 6.75(1H, m), 6.83(1H, m), 7.01(1H, dd, J=7.9, 8.3Hz), 7.22−7.37(10H, m).
【００９８】
例２７：化合物番号２７の化合物の製造
４−ジフェニルメトキシピペリジン（１６５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、テレフタル酸モノメチルクロリド（１８０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、標題化合物の無色油状物（２４０ｍｇ，９３％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.72−1.91(4H, m), 3.18(2H, m), 3.60(2H, m), 3.72(1H, m), 3.93(3H, s), 5.52(1H, s), 7.20−7.34(10H, m), 7.44(2H, d, J=8.3Hz), 8.04(2H, d, J=8.3Hz).
EI−MS m/z: 429[M⁺].
【００９９】
例２８：化合物番号２８の化合物の製造
４−｛［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝安息香酸メチル（化合物番号２７；１８０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をメタノールで懸濁洗浄して、標題化合物の白色固体（１１６ｍｇ，７０％）を得た。
¹H−NMR(Acetone−d₆):δ 1.82(2H, m), 2.00(2H, m), 2.88(2H, m), 3.23(2H, m), 3.65(1H, m), 5.67(1H, s), 7.20−7.42(12H, m), 7.92(2H, d, J=8.3Hz).
FAB−MS m/z: 438[M+Na]⁺.
【０１００】
例２９：化合物番号２９の化合物の製造
４−ジフェニルメトキシピペリジン（２７６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリメリット酸無水物クロリド（２１６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の白色固体（２９１ｍｇ，６６％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.70−2.00(4H, m), 3.29(2H, m), 3.61(2H, m), 3.75(1H, m), 5.62(1H, s), 7.22−7.38(10H, m), 7.58(1H, dd, J=1.7, 7.9Hz), 7.88(1H, d, J=1.7Hz), 7.93(1H, d, J=7.9Hz).
EI−MS m/z: 441[M⁺].
【０１０１】
例３０：化合物番号３０の化合物の製造
（１）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセトニトリル
４−ヒドロキシピペリジン（１０．１１ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に、ブロモアセトニトリル（６．７ｍＬ，１００．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３．８２ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過、濾液を減圧留去して、標題化合物の淡黄色固体（１３．１１ｇ，９４％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.64(2H, m), 1.95(2H, m), 2.45(2H, m), 2.78(2H, m), 3.53(2H, s), 3.75(1H, m).
【０１０２】
（２）［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］アセトニトリル
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセトニトリル（６．１０ｇ，４３．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、ベンズヒドリルクロリド（８．５ｍＬ，４７．８ｍｍｏｌ）及び粉末状水酸化カリウム（２．７０ｇ，４８．１ｍｍｏｌ）を加え、４０分加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄、希塩酸で抽出した。希塩酸層を炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をアセトニトリルから再結晶して、標題化合物の白色結晶（７３６ｍｇ，６％）を得た。
FAB−MS m/z: 307[M+H]⁺.
【０１０３】
（３）２−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］エチルアミン水素化リチウムアルミニウム（７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］アセトニトリル（６１２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル固相抽出カラム（洗浄：酢酸エチル、溶出：メタノール）で精製して、標題化合物を４−ジフェニルメトキシピペリジンとの分離困難な混合物（２４３ｍｇ，黄色油状物）として得た。
FAB−MS m/z: 311[M+H]⁺, 268[M+H]⁺.
【０１０４】
（４）３−｛２−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］エチルアミノ｝−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号３０）
上記（３）で得られた、２−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］エチルアミン及び４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジンの混合物（２１９ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（１０５μＬ，０．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をヘキサン／メタノールで分配した。
メタノール層を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル固相抽出カラム（洗浄：ヘキサン→酢酸エチル、溶出：ジクロロメタン／メタノール＝９／１）で精製して、標題化合物の無色油状物（１６４ｍｇ，５４％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.44(3H, t, J=7.0Hz), 1.71(2H, m), 1.90(2H, m), 2.25(2H, m), 2.56(2H, t, J=6.5Hz), 2.81(2H, m), 3.50(2H, m), 3.71(1H, m), 4.72(2H, m), 5.58(1H, s), 7.19−7.36(10H, m).
FAB−MS m/z: 435[M+H]⁺.
例３１：化合物番号３１の化合物の製造
例３０（４）のシリカゲル固相抽出カラムによる精製の副生成物として、標題化合物の無色油状物（３６ｍｇ，１３％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.43(3H, t, J=7.1Hz), 1.80(2H, m), 1.92(2H, m), 3.40(1H, m), 3.74(3H, m), 4.03(1H, m), 4.70(2H, q, J=7.1Hz), 5.61(1H, s), 7.19−7.39(10H, m).
FAB−MS m/z: 392[M+H]⁺.
【０１０５】
例３２：化合物番号３２の化合物の製造
３−｛２−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］エチルアミノ｝−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号３０；７２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水（２０μＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル固相抽出カラム（洗浄：ジクロロメタン→酢酸エチル、溶出：メタノール）で精製して、標題化合物の白色固体（３９ｍｇ，５８％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.71(2H, m), 1.92(2H, m), 2.23(2H, m), 2.57(2H, m), 2.82(2H, m), 3.47(1H, m), 3.72(2H, m), 5.58(1H, s), 7.19−7.36(10H, m).
FAB−MS m/z: 406[M+H]⁺.
【０１０６】
例３３：化合物番号３３の化合物の製造
（１）３−［４−（４−クロロフェニル−フェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオニトリル
３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピオニトリル（例２１（１）の化合物；１．５４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、４−クロロベンズヒドリルクロリド（２．１ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）及び粉末状水酸化カリウム（５６０ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（１．１３ｇ，３２％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.74(2H, m), 1.84(2H, m), 2.24(2H, m), 2.48(2H, t, J=6.6Hz), 2.67(2H, t, J=6.6Hz), 2.72(2H, m), 3.43(1H, m), 5.47(1H, s), 7.15−7.35(9H, m).
FAB−MS m/z: 355[M+H]⁺.
【０１０７】
（２）４−（４−クロロフェニル−フェニルメトキシ）ピペリジン
水素化リチウムアルミニウム（１１８ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、３−［４−（４−クロロフェニル−フェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオニトリル（１．１０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、セライト濾過した。濾液を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル固相抽出カラム（洗浄：酢酸エチル、溶出：メタノール）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（４６３ｍｇ，４３％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.54(2H, m), 1.80−1.89(2H, m), 2.52(2H, m), 3.00(2H, m), 3.50(1H, m), 5.60(1H, s), 7.23−7.35(9H, m).
FAB−MS m/z: 359[M+H]⁺.
【０１０８】
（３）３−［４−（４−クロロフェニル−フェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号３３）
４−（４−クロロフェニル−フェニルメトキシ）ピペリジン（２０６ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（１００μＬ，０．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（１８４ｍｇ，６３％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.44(3H, t, J=7.1Hz), 1.78−1.94(4H, m), 3.46−3.54(1H, m), 3.69−3.89(3H, m), 3.98−4.08(1H, m), 4.75(2H, q, J=7.1Hz), 5.48(1H, s), 7.15−7.36(9H, m).
FAB−MS m/z: 426[M+H]⁺.
【０１０９】
例３４：化合物番号３４の化合物の製造
３−［４−（４−クロロフェニル−フェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号３３；７８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水（０．１ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（６７ｍｇ，９２％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.79(2H, m), 1.97(2H, m), 3.60(2H, m), 3.73(1H, m), 3.95(2H, m), 5.65(1H, s), 7.22−7.40(9H, m).
FAB−MS m/z: 397[M+H]⁺.
【０１１０】
例３５：化合物番号３５の化合物の製造
（１）３−［４−（１−フェニルエトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオニトリル
３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピオニトリル（例２１（１）の化合物；１．５４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、（１−ブロモエチル）ベンゼン（１．４ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ）及び粉末状水酸化カリウム（５６０ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（５４０ｍｇ，２１％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.41(3H, d, J=6.6Hz), 1.57−1.76(4H, m), 2.15(2H, m), 2.47(2H, dd, J=6.3, 6.9Hz), 2.63−2.79(4H, m), 3.25(1H, m), 4.55(1H, q, J=6.6Hz), 7.23−7.37(5H, m).
FAB−MS m/z: 259[M+H]⁺.
【０１１１】
（２）３−［４−（１−フェニルエトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミン
水素化リチウムアルミニウム（７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、３−［４−（１−フェニルエトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオニトリル（５２０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、セライト濾過した。濾液を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル固相抽出カラム（洗浄：酢酸エチル、溶出：メタノール）で精製して、標題化合物を４−（１−フェニルエトキシ）ピペリジンとの分離困難な混合物（２５１ｍｇ，淡黄色油状物）として得た。
FAB−MS m/z: 263[M+H]⁺, 206[M+H]⁺.
【０１１２】
（３）３−｛３−［４−（１−フェニルエトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミノ｝−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号３５）
上記（２）で得られた、３−［４−（１−フェニルエトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミン及び４−（１−フェニルエトキシ）ピペリジンの混合物（２４０ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（１７３μＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル固相抽出カラム（洗浄：酢酸エチル、溶出：メタノール）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（１０６ｍｇ，３０％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.37(3H, d, J=6.5Hz), 1.45(3H, t, J=7.1Hz), 1.58−1.84(5H, m), 1.96(1H, m), 2.14(2H, m), 2.42(2H, m), 2.80(2H, m), 3.38(1H, m), 3.45(1H, m), 3.63(1H, m), 4.62(1H, q, J=6.5Hz), 4.72(2H, m), 7.22−7.33(5H, m).
FAB−MS m/z: 358[M+H]⁺.
例３６：化合物番号３６の化合物の製造
例３５（３）のシリカゲル固相抽出カラムによる精製の副生成物として、標題化合物の無色油状物（１６５ｍｇ，５６％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.41(3H, d, J=6.5Hz), 1.44(3H, t, J=7.1Hz), 1.63(1H, m), 1.79(2H, m), 1.98(1H, m), 3.50(2H, m), 3.76(2H, m), 4.07(1H, m), 4.65(1H, q, J=6.5Hz), 4.72(2H, m), 7.23−7.37(5H, m).
FAB−MS m/z: 330[M+H]⁺.
【０１１３】
例３７：化合物番号３７の化合物の製造
３−｛３−［４−（１−フェニルエトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミノ｝−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号３５；７９．８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水（０．１ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の白色固体（１８ｍｇ，４５％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.37(3H, d, J=6.6Hz), 1.53−1.97(8H, m), 2.24(2H, m), 2.51(2H, m), 2.86(2H, m), 3.62(1H, m), 4.61(1H, q, J=6.6Hz), 7.21−7.33(5H, m).
FAB−MS m/z: 358[M+H]⁺.
【０１１４】
例３８：化合物番号３８の化合物の製造
３−［４−（１−フェニルエトキシ）ピペリジン−１−イル］−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号３６；６２．７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水（０．１ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル固相抽出カラム（洗浄：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→酢酸エチル、溶出：ジクロロメタン／メタノール＝４／１）で精製して、標題化合物の白色固体（４２ｍｇ，７３％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.41(3H, d, J=6.6Hz), 1.62(1H, m), 1.77(2H, m), 1.99(1H, m), 3.56(3H, m), 3.97(2H, m), 4.65(1H, q, J=6.6Hz), 7.23−7.37(5H, m).
FAB−MS m/z: 301[M+H]⁺.
【０１１５】
例３９：化合物番号３９の化合物の製造
（１）３−［４−（２−ナフチルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオニトリル
３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピオニトリル（例２１（１）の化合物；１．５４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、２−（ブロモメチル）ナフタレン（２．４３ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）及び粉末状水酸化カリウム（５６０ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（６１１ｍｇ，２１％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.74(2H, m), 1.92(2H, m), 2.26(2H, m), 2.49(2H, dd, J=6.6, 7.6Hz), 2.69(2H, dd, J=6.6, 7.6Hz), 2.76(2H, m), 3.49(1H, m), 4.70(2H, s), 7.43−7.50(3H, m), 7.72−7.82(4H, m).
FAB−MS m/z: 295[M+H]⁺.
【０１１６】
（２）３−［４−（２−ナフチルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミン
水素化リチウムアルミニウム（７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、３−［４−（２−ナフチルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオニトリル（６００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、セライト濾過した。濾液を減圧留去して得られた残渣をＯＤＳカラムクロマオグラフィー（５０−１００％メタノール）で精製して、標題化合物を４−（２−ナフチルメトキシ）ピペリジンとの分離困難な混合物（２００ｍｇ，淡黄色油状物）として得た。
FAB−MS m/z: 299[M+H]⁺, 242[M+H]⁺.
【０１１７】
（３）３−｛３−［４−（２−ナフチルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミノ｝−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号３９）
上記（２）で得られた、３−［４−（２−ナフチルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミン及び４−（２−ナフチルメトキシ）ピペリジンの混合物（５０ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（２６μＬ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、標題化合物の無色油状物（３８ｍｇ，５３％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.44(3H, t, J=7.1Hz), 1.72(2H, m), 1.81(2H, m), 1.98(2H, m), 2.23(2H, m), 2.43(2H, m), 2.81(2H, m), 3.46(1H, t, J=6.9Hz), 3.54(1H, m), 3.64(1H, t, J=6.9Hz), 4.71(2H, s), 4.73(2H, q, J=7.1Hz), 7.43−7.49(3H, m), 7.80−7.85(4H, m).
FAB−MS m/z: 423[M+H]⁺.
【０１１８】
例４０：化合物番号４０の化合物の製造
例３９（３）の分取用薄層クロマトグラフィーによる精製の副生成物として、標題化合物の無色油状物（５ｍｇ，８％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ1.45(3H, t, J=7.1Hz), 1.83(2H, m), 2.02(2H, m), 3.55(1H, m), 3.70−3.90(3H, m), 4.11(1H, m), 4.73(2H, q, J=7.1Hz), 4.75(2H, s), 7.52−7.45(3H, m), 7.86−7.83(4H, m).
FAB−MS m/z: 366[M+H]⁺.
【０１１９】
例４１：化合物番号４１の化合物の製造
３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミン（例２１（３）の化合物；６４８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（４００μＬ，２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（２５７ｍｇ，５７％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.43(3H, m), 1.74−1.89(6H, m), 2.23(2H, m), 2.43(2H, m), 2.79(2H, m), 3.45(2H, m), 3.63(1H, m), 4.72(2H, m), 5.57(1H, s), 7.19−7.36(10H, m).
EI−MS m/z: 448[M⁺].
【０１２０】
例４２：化合物番号４２の化合物の製造
３−｛３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミノ｝−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号４１；１７３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水（２０μＬ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過、濾液を減圧留去して、標題化合物の白色固体（１４６ｍｇ，８９％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.76−1.90(6H, m), 2.20(2H, m), 2.43(2H, m), 2.76(2H, m), 3.63(1H, m), 3.72(2H, m), 5.58(1H, s), 7.21−7.35(10H, m).
EI−MS m/z: 419[M⁺].
【０１２１】
例４３：化合物番号４３の化合物の製造
３−｛３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミノ｝−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号４１；７０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、２Ｎ塩酸（５０μＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）で精製して、標題化合物の白色固体（２３ｍｇ，３６％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 2.04(6H, m), 3.19(4H, m), 3.35(2H, m), 3.62(2H, m), 3.76(1H, m), 5.60(1H, s), 7.20−7.39(10H, m).
FAB−MS m/z: 421[M+H]⁺.
【０１２２】
例４４：化合物番号４４の化合物の製造
３−｛３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミノ｝−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号４１；３５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、３５％メチルアミン水溶液（１００μＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をイソプロパノールで懸濁洗浄して、標題化合物の淡黄色固体（１９ｍｇ，５６％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.62−1.97(6H, m), 2.16(2H, m), 2.41(2H, m), 2.76(2H, m), 3.23(3H, s), 3.46(1H, m), 3.59(2H, m), 5.57(1H, s), 7.18−7.36(10H, m).
FAB−MS m/z: 434[M+H]⁺.
【０１２３】
例４５：化合物番号４５の化合物の製造
３−｛３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミノ｝−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号４１；５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、アニリン（１０μＬ，０．１ｍｍｏｌ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過、イソプロパノールで洗浄して、標題化合物の淡黄色固体（１４ｍｇ，２６％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.71(2H, m), 1.87(4H, m), 2.21(2H, m), 2.44(2H, m), 2.78(2H, m), 3.46(1H, m), 3.70(2H, t, J=6.6Hz), 5.57(1H, s), 6.97−7.35(15H, m).
FAB−MS m/z: 496[M+H]⁺.
【０１２４】
例４６：化合物番号４６の化合物の製造
３−｛３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミノ｝−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号４１；１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、２−（２−アミノエトキシ）エタノール（５０μＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（１１６ｍｇ，６９％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.72−1.91(6H, m), 2.29(2H, m), 2.50(2H, m), 2.84(2H, m), 3.50−3.68(10H, m), 3.77(1H, m), 5.58(1H, s), 7.19−7.36(10H, m).
FAB−MS m/z: 507[M+H]⁺.
【０１２５】
例４７：化合物番号４７の化合物の製造
カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（２２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に、３−｛３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミノ｝−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ］シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号４６；１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。次いで、ペンタ（エチレングリコール）ジ−ｐ−トルエンスルホネート（２１７μＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（４２ｍｇ，３５％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.60−2.00(12H, m), 2.18(4H, m), 2.46(4H, m), 2.78(4H, m), 3.30−3.90(42H, m), 5.50(2H, s), 7.10−7.40(20H, m).
FAB−MS m/z: 1217[M+H]⁺.
【０１２６】
例４８：化合物番号４８の化合物の製造
（１）４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ブチロニトリル
４−ヒドロキシピペリジン（１．０１ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、４−ブロモブチロニトリル（１．２ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を濾過、濾液を減圧留去して、標題化合物の淡黄色油状物（２．７３ｇ，１００％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.61(2H, m), 1.87(2H, m), 2.21(2H, m), 2.41−2.61(4H, m), 2.77(2H, m), 3.52(2H, t, J=6.3Hz), 3.75(1H, m).
【０１２７】
（２）４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］ブチロニトリル
４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ブチロニトリル（２．７３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、ベンズヒドリルブロミド（２．４７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）及び粉末状水酸化カリウム（５６０ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（１．１７ｇ，３５％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.65−1.86(6H, m), 2.16(2H, m), 2.41(4H, m), 2.72(2H, m), 3.45(1H, m), 5.51(1H, s), 7.17−7.33(10H, m).
【０１２８】
（３）４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］ブチルアミン水素化リチウムアルミニウム（１３３ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］ブチロニトリル（１．１７ｇ，３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物に水及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、セライト濾過した。濾液を減圧留去して、標題化合物の淡黄色油状物（９５０ｍｇ，８０％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.58−1.79(4H, m), 1.90(2H, m), 2.24(2H, m), 2.38(2H, m), 2.73−2.89(4H, m), 3.50(1H, m), 5.58(1H, s), 7.15−7.42(10H, m).
FAB−MS m/z: 339[M+H]⁺.
【０１２９】
（４）３−｛４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］ブチルアミノ｝−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号４８）
４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］ブチルアミン（２２０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（１４４μＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（２４７ｍｇ，８２％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.43(3H, t, J=6.9Hz), 1.61(4H, m), 1.81(2H, m), 1.92(2H, m), 2.51(4H, m), 2.92(2H, m), 3.44(1H, m), 3.59(2H, m), 4.71(2H, m), 5.58(1H, s), 7.19−7.37(10H, m).
FAB−MS m/z: 463 [M+H]⁺.
【０１３０】
例４９：化合物番号４９の化合物の製造
３−｛４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］ブチルアミノ｝−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号４８；１１０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水（１ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の白色固体（７６ｍｇ，７４％）を得た。
¹H−NMR(DMSO−d₆):δ 1.63(4H, m), 1.79(2H, m), 1.92(2H, m), 2.41(2H, m), 2.54(2H, m), 2.91(2H, m), 3.53(1H, m), 3.62(2H, m), 5.58(1H, s), 7.18−7.37(10H, m).
FAB−MS m/z: 434[M+H]⁺.
【０１３１】
例５０：化合物番号５０の化合物の製造
３−｛４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］ブチルアミノ｝−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号４８；１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、２Ｎ塩酸（１００μＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で精製して、標題化合物の無色油状物（１７ｍｇ，１８％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.58(2H, m), 1.71(2H, m), 1.94(4H, m), 3.02(2H, m), 3.21(4H, m), 3.52(2H, m), 3.68(1H, m), 5.52(1H, s), 7.14−7.27(10H, m).
FAB−MS m/z: 435[M+H]⁺.
【０１３２】
例５１：化合物番号５１の化合物の製造
（１）５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）バレロニトリル
４−ヒドロキシピペリジン（５．００ｇ，４９．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、５−ブロモバレロニトリル（８．１０ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．０ｇ，５０．６ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物をセライト濾過、濾液を減圧留去して、標題化合物の淡黄色油状物（２．９１ｇ，３２％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.51−1.76(6H, m), 1.90(2H, m), 2.12(2H, m), 2.37(4H, m), 2.75(2H, m), 3.70(1H, m).
FAB−MS m/z: 183[M+H]⁺.
【０１３３】
（２）５−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］バレロニトリル
５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）バレロニトリル（２．７０ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、ベンズヒドリルクロリド（２．７ｍＬ，１５．２ｍｍｏｌ）及び粉末状水酸化カリウム（８４０ｍｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄、希塩酸で抽出した。希塩酸層を炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、標題化合物の淡黄色固体（３９６ｍｇ，８％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.78(2H, m), 2.05(2H, m), 2.38−2.52(6H, m), 2.94(2H, m), 3.10(2H, m), 3.33(2H, m), 3.87(1H, m), 5.43(1H, s), 7.26−7.34(10H, m).
FAB−MS m/z: 349[M+H]⁺.
【０１３４】
（３）５−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］バレリルアミン
水素化リチウムアルミニウム（２６ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、５−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］バレロニトリル（２４０ｇ，０．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をＯＤＳ固相抽出カラム（メタノール／水）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（２２８ｍｇ，９４％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.32(4H, m), 1.51(2H, m), 1.63(2H, m), 1.72(2H, m), 1.90(2H, m), 2.18(2H, m), 2.33(2H, m), 2.46(1H, m), 2.63(1H, t, J=7.1Hz), 2.77(2H, m), 3.47(1H, m), 5.58(1H, s), 7.18−7.37(10H, m).
FAB−MS m/z: 353[M+H]⁺.
【０１３５】
（４）３−｛５−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］バレリルアミノ｝−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号５１）
５−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］バレリルアミン（２１７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（９２μＬ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル固相抽出カラム（洗浄：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→酢酸エチル、溶出：ジクロロメタン／メタノール＝９／１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（１７７ｍｇ，６２％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.39(2H, m), 1.44(3H, t, J=7.1Hz), 1.64(4H, m), 1.84(2H, m), 1.93(2H, m), 2.62(4H, m), 3.00(2H, m), 3.42(1H, m), 3.60(2H, m), 4.72(2H, m), 5.59(1H, s), 7.20−7.37(10H, m).
FAB−MS m/z: 477 [M+H]⁺.
【０１３６】
例５２：化合物番号５２の化合物の製造
３−｛５−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］バレリルアミノ｝−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号５１；１５２．９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水（１ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の白色固体（８５ｍｇ，５９％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.38(2H, m), 1.50−1.77(6H, m), 1.89(2H, m), 2.20(2H, m), 2.35(2H, m), 2.78(2H, m), 3.47(1H, m), 3.60(2H, m), 5.57(1H, s), 7.19−7.36(10H, m).
FAB−MS m/z: 448[M+H]⁺.
【０１３７】
例５３：化合物番号５３の化合物の製造
４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］−３−オキソ酪酸エチル（化合物番号１９；２００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、フェニルヒドラジン（５４μＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の淡黄色固体（９０ｍｇ，４１％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.40−1.90(4H, m), 2.21(2H, m), 2.73(2H, m), 3.32(2H, s), 3.51(3H, m), 5.51(1H, s), 7.10−7.40(14H, m), 7.86(1H, m).
FAB−MS m/z: 440[M+H]⁺.
【０１３８】
例５４：化合物番号５４の化合物の製造
（１）４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酪酸エチル
３−オキソピメリン酸ジエチル（２．０ｍＬ，９．３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（４５２μＬ，９．３ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（１．５６ｇ，８４％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.95(2H, m), 2.35(2H, m), 2.61(2H, m), 4.13(2H, q, J=7.1Hz), 5.39(1H, s).
【０１３９】
（２）４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酪酸
４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酪酸エチル（５００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、標題化合物の白色固体（１７４ｍｇ，４１％）を得た。
¹H−NMR(DMSO−d₆):δ 1.74(2H, m), 2.21(2H, t, J=7.3Hz), 2.45(2H, m), 5.23(1H, s), 10.94(1H, brs).
【０１４０】
（３）５−｛４−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］ブチル｝−３−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラゾール（化合物番号５４）
４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン（２７６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酪酸（５１４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過、濾液を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（２１ｍｇ，５％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.24−1.76(4H, m), 1.92(2H, m), 2.33(2H, m), 2.59(2H, m), 3.20(1H, m), 3.40(1H, m), 3.64(2H, m), 3.84(1H, m), 5.37(1H, s), 5.50(1H, s), 7.26−7.32(10H, m).
【０１４１】
例５５：化合物番号５５の化合物の製造
（１）３−（１−メチル−２，５−ジオキソシクロペンタ−１−イル）プロピオンアルデヒド
２−メチル−１，３−シクロペンタジオン（１．１２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）溶液に、アクロレイン（７４０μＬ，１１．１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、標題化合物の無色油状物（６７０ｍｇ，４０％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.14(3H, s), 1.94(2H, t, J=7.3Hz), 2.49(2H, dt, J=1.0, 7.3Hz), 2.81(4H, s), 9.08(1H, s).
【０１４２】
（２）２−｛３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピル｝−２−メチルシクロペンタン−１，３−ジオン（化合物番号５５）
４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン（１０８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び３−（１−メチル−２，５−ジオキソシクロペンタ−１−イル）プロピオンアルデヒド（８４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸をｐＨが２になるまで加え、次いで水酸化カリウム水溶液をｐＨが１１になるまで加えた。この溶液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の無色油状物（２７ｍｇ，１６％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.00(3H, s), 1.70−1.95(4H, m), 1.96−2.18(2H, m), 2.42(2H, m), 2.63(2H, m), 2.99(2H, m), 3.35(2H, m), 3.60(1H, m), 5.49(1H, s), 7.24−7.32(10H, m).
【０１４３】
例５６：化合物番号５６の化合物の製造
４−ベンジルオキシピペリジン（例５（３）の化合物；１９１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２０ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）及び３−（１−メチル−２，５−ジオキソシクロペンタ−１−イル）プロピオンアルデヒド（例５５（１）の化合物；１７０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸をｐＨが２になるまで加え、次いで水酸化カリウム水溶液をｐＨが１１になるまで加えた。この溶液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の無色油状物（１２９ｍｇ，３７％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 0.92(3H, s), 1.65(2H, m), 1.70−2.00(4H, m), 2.00−2.20(4H, m), 2.26−2.92(7H, m), 3.60(1H, m), 4.09(1H, m), 4.51(2H, s), 7.27−7.38(5H, m).
【０１４４】
例５７：化合物番号５７の化合物の製造
３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミン（例２１（３）の化合物；３２４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、無水マレイン酸（１００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（２１２ｍｇ，５２％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.90−2.10(6H, m), 2.98(2H, m), 3.12(2H, m), 3.35(2H, m), 3.48(2H, m), 3.73(1H, m), 5.44(1H, s), 6.01(1H, d, J=13.2Hz), 6.23(1H, d, J=13.2Hz), 7.26−7.33(10H, m).
EI−MS m/z: 404[M⁺].
【０１４５】
例５８：化合物番号５８の化合物の製造
４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン（２６７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ヒダントイン−５−酢酸（３．１ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（１８９ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）、及び２−クロロピリジン（１．８７ｍＬ，１９．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の白色固体（２０ｍｇ，５％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.74(2H, m), 1.89−2.07(4H, m), 2.56−2.67(4H, m), 2.85(2H, m), 3.49(1H, m), 4.09(1H, dd, J=3.8, 9.0Hz), 5.50(1H, s), 7.20−7.33(10H, m).
【０１４６】
例５９：化合物番号５９の化合物の製造
（１）３−（３−ブロモプロピル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
ヒダントイン（５００ｍｇ，４．９９ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパノール（７６４ｍｇ，４．９９ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．５７ｇ，６．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷、アルゴン雰囲気下、４０％アゾジカルボン酸ジエチル／トルエン溶液（２．６１ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、標題化合物の無色油状物（２２０ｍｇ，２０％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 2.20(2H, quint., J=6.9Hz), 3.39(2H, t, J=6.9Hz), 3.65(2H, t, J=6.9Hz), 3.91(2H, s), 6.89(1H, brs).
【０１４７】
（２）３−｛３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号５９）
４−ジフェニルメトキシピペリジン（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）及び３−（３−ブロモプロピル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（２２０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１０３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製して、標題化合物の淡黄色アモルファス（１５６ｍｇ，３１％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.61−1.94(6H, m), 2.00−2.13(2H, m), 2.35(2H, t, J=6.9Hz), 2.69−2.82(2H, m), 3.41(1H, m), 3.55(2H, t, J=6.9Hz), 3.89(2H, s), 5.51(1H, s), 6.21(1H, brs), 7.12−7.43(10H, m).
【０１４８】
例６０：化合物番号６０の化合物の製造
４−ジフェニルメトキシピペリジン（１２４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、５−（４−クロロブチル）ヒダントイン（９５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（２７ｍｇ，１３％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.42−2.00(10H, m), 2.47(4H, m), 2.83(2H, m), 3.55(1H, m), 4.05(1H, dd, J=4.4, 7.7Hz), 5.49(1H, s), 7.21−7.32(10H, m).
EI−MS m/z: 421[M⁺].
【０１４９】
例６１：化合物番号６１の化合物の製造
４−ベンジルオキシピペリジン（１９１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、５−（４−クロロブチル）ヒダントイン（１９０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（２２ｍｇ，６％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.30−2.00(6H, m), 2.00−2.20(2H, m), 2.50−2.97(6H, m), 3.63(2H, m), 4.08(1H, m), 4.21(1H, m), 4.52(2H, s), 7.27−7.56(5H, m).
【０１５０】
例６２：化合物番号６２の化合物の製造
（１）３−（３−ブロモプロピル）チアゾリジン−２，４−ジオン
２，４−チアゾリジンジオン（５００ｍｇ，４．２６ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロパノール（６５３ｍｇ，４．７０ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．３４ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷、アルゴン雰囲気下、４０％アゾジカルボン酸ジエチル／トルエン溶液（２．３３ｍＬ，５．１２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、標題化合物の無色油状物（３５１ｍｇ，３５％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 2.19(2H, quint., J=6.6Hz), 3.39(2H, t, J=6.6Hz), 3.79(2H, t, J=6.6Hz), 3.97(2H, s).
【０１５１】
（２）３−｛３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピル｝チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物番号６２）
４−ジフェニルメトキシピペリジン（８０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）及び３−（３−ブロモプロピル）チアゾリジン−２，４−ジオン（１４２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（３９ｍｇ，３１％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.52−1.93(6H, m), 1.95−2.13(2H, m), 2.33(2H, t, J=6.9Hz), 2.66−2.81(2H, m), 3.42(1H, m), 3.67(2H, t, J=6.9Hz), 3.89(2H, s), 5.50(1H, s), 7.15−7.46(10H, m).
【０１５２】
例６３：化合物番号６３の化合物の製造
２−｛３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピル｝マロン酸ジエチル（化合物番号１１；２６４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（５０μＬ，１．０ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（３８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をSephadex LH−20を用いたカラムクロマトグラフィー（メタノール）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（２１０ｍｇ，９１％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.70−1.90(6H, m), 2.22(2H, m), 2.65(4H, m), 2.90(1H, m), 3.14(1H, m), 3.40(2H, m), 5.46(1H, s), 7.26−7.33(10H, m).
FAB−MS m/z: 408[M+H]⁺.
【０１５３】
例６４：化合物番号６４の化合物の製造
３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミン（例２１（３）の化合物；４２９．６ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、無水フタル酸（２００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して、標題化合物の白色固体（１７２ｍｇ，３８％）を得た。
¹H−NMR(DMSO−d₆):δ 1.71(4H, m), 1.94(2H, m), 2.50(2H, m), 2.60(2H, m), 2.91(2H, m), 3.17(2H, m), 3.45(1H, m), 5.65(1H, s), 7.21−7.43(12H, m), 7.65(1H, m), 7.84(1H, m).
EI−MS m/z: 454[M⁺].
【０１５４】
例６５：化合物番号６５の化合物の製造
３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミン（例２１（３）の化合物；１６２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、トリメリット酸無水物（９６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で精製して、標題化合物の白色固体（８８ｍｇ，３５％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.60−2.20(6H, m), 3.05(2H, m), 3.42(2H, m), 3.60−3.80(4H, m), 3.95(1H, m), 5.49(1H, s), 7.20−7.40(10H, m), 7.72(1H, m), 8.22(1H, m), 8.54(1H, brs).
FAB−MS m/z: 499[M+H]⁺.
【０１５５】
例６６：化合物番号６６の化合物の製造
３−［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］プロピルアミン（例２１（３）の化合物；１６２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、４−クロロ無水フタル酸（９２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して、標題化合物の白色固体（８５ｍｇ，３５％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.50−2.00(6H, m), 3.02(2H, m), 3.30−3.68(6H, m), 3.96(1H, m), 5.59(1H, s), 7.20−7.32(10H, m), 7.50−7.68(2H, m), 8.00(1H, m).
【０１５６】
例６７：化合物番号６７の化合物の製造
（１）クロロ酢酸（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチルエステル
コウジ酸（１．４２ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のキシレン（１０ｍＬ）溶液に、クロロアセチルクロリド（８００μＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して、標題化合物の淡黄色固体（１．１５ｇ，５４％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 4.15(2H, s), 5.04(2H, s), 6.36(1H, brs), 6.53(1H, s), 7.92(1H, s).
【０１５７】
（２）［４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン−１−イル］酢酸（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチルエステル（化合物番号６７）
４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン（２７６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、クロロ酢酸（５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチルエステル（２６８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をクロロホルムに溶解した。クロロホルム溶液を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の白色固体（２２７ｍｇ，５１％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.73−1.94(4H, m), 2.42(2H, m), 2.81(2H, m), 3.31(2H, s), 3.48(1H, m), 4.95(2H, s), 5.50(1H, s), 6.47(1H, s), 7.20−7.36(10H, m), 7.81(1H, s).
EI−MS m/z: 449[M⁺].
【０１５８】
例６８：化合物番号６８の化合物の製造
（１）３−（３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−イル）プロピオニトリル
ノルトロピン（１．２７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、アクリロニトリル（６５６μＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の無色油状物（１．２０ｇ，６６％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.68(2H, m), 2.03−2.15(4H, m), 2.47(2H, m), 2.61(2H, m), 3.17(2H, m), 4.03(1H, t, J=5.2Hz).
FAB−MS m/z: 181[M+H]⁺.
【０１５９】
（２）３−（３−ジフェニルメトキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−イル）プロピオニトリル
３−（３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−イル）プロピオニトリル（１．１９ｇ，６．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、ベンズヒドリルクロリド（１．１７ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）及び粉末状水酸化カリウム（３７０ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。
溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（３９１ｍｇ，１７％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.82−1.90(6H, m), 2.18(2H, m), 2.45(2H, m), 2.60(2H, m), 3.16(2H, m), 3.57(1H, m), 5.40(1H, s), 7.19−7.35(9H, m).
FAB−MS m/z: 347[M+H]⁺.
【０１６０】
（３）３−（３−ジフェニルメトキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−イル）プロピルアミン及び３−ジフェニルメトキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン
水素化リチウムアルミニウム（４２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、３−（３−ジフェニルメトキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−イル）プロピオニトリル（３８０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、セライト濾過した。濾液を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル固相抽出カラム（洗浄：酢酸エチル、溶出：メタノール）で精製して、３−（３−ジフェニルメトキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−イル）プロピルアミンの淡黄色油状物（１２８ｍｇ，４０％）及び３−ジフェニルメトキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタンの淡黄色油状物（１７６ｍｇ，４６％）を得た。
３−（３−ジフェニルメトキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−イル）プロピルアミン；
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.80−1.95(4H, m), 2.02(2H, m), 2.30(2H, m), 3.57(2H, m), 3.64(1H, m), 5.50(1H, s), 7.16−7.44(10H, m).
FAB−MS m/z: 351[M+H]⁺.
３−ジフェニルメトキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン；
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.56−1.97(6H, m), 2.09−2.26(4H, m), 2.41(2H, m), 2.64(2H, t, J=7.0Hz), 3.21(2H, m), 3.57(1H, m), 5.48(1H, s), 7.17−7.37(10H, m).
FAB−MS m/z: 294[M+H]⁺.
【０１６１】
（４）３−｛３−（３−ジフェニルメトキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−イル）プロピルアミノ｝−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン
３−（３−ジフェニルメトキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−イル）プロピルアミン（１６６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（８４μＬ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の無色油状物（９２ｍｇ，４１％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 1.37(3H, t, J=7.1Hz), 1.95−2.20(6H, m), 2.20−2.52(4H, m), 3.02(2H, m), 3.56(1H, m), 3.70−3.80(3H, m), 4.63(2H, q, J=7.1Hz), 4.70(1H, m), 5.40(1H, s), 7.20−7.37(10H, m).
FAB−MS m/z: 475 [M+H]⁺.
【０１６２】
例６９：化合物番号６９の化合物の製造
３−ジフェニルメトキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン（例６８（３）の化合物；１１８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（６０μＬ，０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の淡黄色油状物（１１６ｍｇ，６９％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 1.48(3H, t, J=7.1Hz), 1.93−2.12(6H, m), 2.40(2H, m), 3.71(1H, m), 4.32(1H, s), 4.74(2H, q, J=7.1Hz), 4.81(1H, m), 5.42(1H, s), 7.19−7.39(10H, m).
【０１６３】
例７０：化合物番号７０の化合物の製造
３−（３−ジフェニルメトキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−イル）−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（化合物番号６９；１０５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水（０．１ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の白色固体（９１ｍｇ，９３％）を得た。
¹H−NMR(DMSO−d₆):δ 1.83−2.01(6H, m), 2.20(2H, m), 3.32(2H, s), 3.62(1H, s), 5.60(1H, s), 7.20−7.41(9H, m), 7.69(2H, s).
FAB−MS m/z: 389[M+H]⁺.
【０１６４】
例７１：化合物番号７１の化合物の製造
（１）４−（３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−イル）ブチロニトリル
ノルトロピン（１．３０ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、４−ブロモブチロニトリル（１．１ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧留去して、標題化合物の白色固体（１．９０ｇ，９８％）を得た。
¹H−NMR(DMSO−d₆):δ 1.88(2H, m), 1.98−2.08(4H, m), 2.24−2.36(4H, m), 2.63(2H, m), 2.98(2H, m), 3.89(1H, s), 3.97(2H, s), 9.20(1H, brs).
【０１６５】
（２）４−（３−ジフェニルメトキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−イル）ブチロニトリル
４−（３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−イル）ブチロニトリル（７７７ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、ベンズヒドリルクロリド（７２０μＬ，４．０ｍｍｏｌ）及び粉末状水酸化カリウム（２３０ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して、標題化合物の白色固体（３５９ｍｇ，２５％）を得た。
¹H−NMR(CDCl₃):δ 2.01−2.12(4H, m), 2.25(2H, m), 2.45−2.63(4H, m), 2.87(2H, m), 3.66(2H, brs), 3.77(1H, t, J=4.5Hz), 5.41(1H, s), 7.22−7.37(10H, m).
FAB−MS m/z: 361[M+H]⁺.
【０１６６】
（３）３−ジフェニルメトキシ−８−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル］−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン（化合物番号７１）
４−（３−ジフェニルメトキシ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−８−イル）ブチロニトリル（１１８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（６５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１２時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、濾過した。
濾液を減圧留去して得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、標題化合物の白色固体（１４ｍｇ，１１％）を得た。
¹H−NMR(CD₃OD):δ 2.10−2.30(8H, m), 2.50(2H, m), 3.00(2H, m), 3.10(2H, m), 3.78(1H, m), 3.96(2H, s), 5.50(1H, s), 7.20−7.41(10H, m).
FAB−MS m/z: 404[M+H]⁺.
【０１６７】
試験例１：脾臓型プロスタグランジンD2合成酵素阻害活性の測定
グルタチオン（0.1mM）とヒト造血器型プロスタグランジンD2合成酵素（適量）を含む100mM Tris(hydroxymethyl)aminomethane/HCl緩衝液（pH8.0）の緩衝液を被験化合物存在又は非存在下、２５℃で５分間プレインキュベーションし、１４CラベルしたプロスタグランジンH2（[14C]PGH2）（10μM）を加え、さらに２５℃で１分間インキュベーションした。反応液にエーテル、メタノール、クエン酸の混合物を添加し、エーテル層をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（TLC）にて展開し（展開溶媒＝エーテル：メタノール：酢酸＝９０：２：１）、イメージングプレートに露光することにより生成したPGD2を定量した。被験化合物の酵素阻害率は、被験化合物非存在下でのPGD2生成量を100％として計算した。 結果を以下に示す。
【０１６８】
【表８】

【０１６９】
試験例２：遺伝性脱髄疾患における造血器型プロスタグランジンＤ合成酵素とＤＰ受容体の誘導
Galactosylceramidase欠損症であるヒトKrabbe病のモデルマウスTwitcher（Brain Res., 202:479−483(1980)、Brain, 103:695−710(1980)、J. Neurochem., 66:1118−1124(1996)、J. Neuropathol. Exp. Neurol., 58:644−653(1999)）を用いて、遺伝性の脱髄による脳損傷に伴うＨ−ＰＧＤＳとＤＰ受容体のmRNAの変化を定量的RT−PCR法により定量した。
その結果Ｈ−ＰＧＤＳとＤＰ受容体のmRNAの発現量は共に、脱髄による脳損傷に伴い増加した。免疫組織染色法により、Ｈ−ＰＧＤＳはミクログリア細胞と脱髄の進んだ組織局所に集積するAmeboid細胞やマクロファージ細胞に発現し、ＤＰ受容体は、脱髄の進んだ組織の周辺に分布する活性化されたアストログリア細胞に発現することを同定した。
【０１７０】
試験例３：自己免疫性脱髄疾患における造血器型プロスタグランジンＤ合成酵素とＤＰ受容体の誘導
ヒト多発性硬化症のモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎マウス（Cell Immunol., 191:97−104(1999)、Nature Review Neuroscience, 3:291−301(2002)）においても、定量的RT−PCR法により測定したＨ−ＰＧＤＳとＤＰ受容体のmRNAの発現量を測定した。その結果Ｈ−ＰＧＤＳとＤＰ受容体のmRNAの発現量は、共に、脱髄による脳損傷と相関した増加を示した。免疫組織染色法による観察では、Ｈ−ＰＧＤＳはミクログリア細胞と脱髄の進んだ組織局所に集積するAmeboid細胞やマクロファージ細胞に発現した。
【０１７１】
試験例４：外傷刺激における造血器型プロスタグランジンＤ合成酵素とＤＰ受容体の誘導
外傷性大脳皮質障害（Stab wound）モデル（Brain Res., 888:87−97(2000)、J. Neurochem., 73:812−820(1999)）を用いて、脳損傷におけるＨ−ＰＧＤＳとＤＰ受容体のmRNAの発現を調べた。その結果、Ｈ−ＰＧＤＳは損傷後２日目に最大値をとり、ＤＰ受容体は２日目から８日目にかけて持続的に増加した。損傷後２４時間後から障害部位周囲に集積するミクログリア細胞とマクロファージ細胞でＨ−ＰＧＤＳの誘導がおこり、障害部位周辺のアストログリア細胞ではＧＦＡＰとＤＰ受容体の発現が増強し、これらの現象は８日後まで持続した。
【０１７２】
試験例５：ヒト造血器型プロスタグランジンＤ合成酵素大量発現による外傷性脳損傷の増悪
ヒトＨ−ＰＧＤＳ大量発現トランスジェニックマウス（ＷＯ ０１／２４６０７）を用いたStab woundモデルでは、損傷部位でのマクロファージの集積および抗ＧＦＡＰ抗体を用いて免疫組織化学的に調べたアストログリア細胞の活性化が、野生型マウスに比べて顕著であり、治癒は遅延した。
【０１７３】
試験例６：造血器型プロスタグランジンＤ合成酵素阻害剤投与による遺伝性脱髄疾患におけるアストログリア細胞の活性化の抑制
Twitcherマウスに、Ｈ−ＰＧＤＳ阻害剤であるＨＱＬ−７９を３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量で、１４日間皮下投与した。その結果、アストログリア細胞の活性化が抑制され、同時にアストログリア細胞でのDP受容体の発現が低下した。
【０１７４】
試験例７：造血器型プロスタグランジンD合成酵素阻害剤投与による外傷性脳損傷におけるDP受容体の誘導の抑制と脳損傷の回復促進
Ｈ−ＰＧＤＳ阻害剤であるＨＱＬ−７９をStab woundモデルマウスに３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量で、４日間経口投与した。その結果、組織損傷領域でのＤＰ受容体mRNAは低下し、脳損傷の回復促進が認められた。
【０１７５】
【発明の効果】
本発明の医薬は、造血器型ＰＧＤ２合成酵素に対して強力な阻害作用を有することから、アレルギー、アレルギー性炎症、及び喘息薬などの疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。また、脳損傷の憎悪の予防及び／又は予後の改善、性周期調節、睡眠調節、体温調節、鎮痛、又は嗅覚調節などの作用を有する医薬としても有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a medicament having an inhibitory action on hematopoietic prostaglandin D2 synthase and having an action such as antiallergy, anti-inflammatory or antiasthma.
[0002]
[Prior art]
Prostaglandin D2 (PGD2) is a type of arachidonic acid metabolite that is synthesized using prostaglandin H2 (PGH2) as an intermediate through the cyclooxygenase pathway in the arachidonic acid cascade. In addition to PGD2, It is known that prostaglandin F2α (PGF2α), prostaglandin E2 (PGE2), prostaglandin I2 (PGI2) and thromboxane A2 (TXA2) are synthesized. In allergic inflammatory diseases such as asthma and allergic rhinitis, arachidone is activated in mast cells that are activated by the combination of antigen and immunoglobulin E (IgE) complex, which seems to play a central role in allergic reactions. It is considered that the acid metabolism cascade is activated and various inflammatory mediators derived from arachidonic acid are released, which plays an important role in causing allergic symptoms.
[0003]
Among them, PGD2 is an inflammatory mediator that is produced and released in the largest amount, and is detected at a high concentration in bronchoalveolar lavage fluid of asthmatic patients (J. Immumol., 129, 1267-1631 (1982); N. Engl. J. Med., 315, 800-804 (1986)). In fact, PGD2 not only shows a powerful airway contraction action, but also has an action to activate eosinophils that are deeply involved in inflammation and induce airway hypersensitivity, so allergic asthma among allergic inflammatory diseases (J. Immunol., 129, 1627-1631 (1982); N. Engl. J. Med., 315, 800-804 (1986); N. Engl. J. Med., 311, 209-213 (1984); J. Immunol., 148, 3536-3542 (1992); Science, 287, 2013-2017 (2000)).
[0004]
There are two known synthases that synthesize PGD2 from PGH2, a hematopoietic enzyme (H-PGDS) and a lipocalin-type enzyme. Since lipocalin-type enzymes are mainly distributed in the brain and PGD2 is a sleep inducer, it is known to be involved in the induction of sleep, other hypothermia, suppression of progesterone secretion, and regulation of pain and odor responses. (Vitam Horm, 58, 89-120 (2000); J. Biol. Chem., 260, 2140-2145 (1985); Biochimica Biophysica Acta, 1482, 259-271 (2000)), especially sleep-regulating action Attention has been paid to the relationship between and. On the other hand, hematopoietic enzymes are mainly distributed in the placenta, lungs, mast cells, and antigen-presenting cells. Therefore, it is considered that hematopoietic enzymes are mainly involved in allergic inflammatory diseases (J Immunol., 143, 2982-2989 (1989); J. Biol. Chem., 265, 371-375 (1990); J. Biol. Chem., 270, 3239-3246 (1995)). So far, HQL-79 (4-benzhydryloxy-1- {3- (1H-tetrazol-5-yl)-, which is a benzhydryloxy derivative having a tetrazole skeleton, is used as an inhibitor of hematopoietic enzymes. Propyl} pyridine) is known, and HQL-79 has been reported to suppress airway inflammatory conditions such as eosinophil infiltration into the respiratory tract and delayed asthmatic reaction in an asthmatic model (Jpn. J. Pharmacol., 78, 1-10 (1998), Jpn. J. Pharmacol., 78, 11-22 (1998)), and its activity is not sufficient.
[0005]
Currently, antiallergic agents such as ketotifen and terfenadine, antihistamines such as chlorpheniramine maleate and anti-inflammatory steroids are used for allergic diseases, but conventional antiallergic agents and antihistamines have sufficient efficacy. There are cases in which late allergic reaction is sufficiently suppressed, and there are problems of central side effects such as sleepiness and sedation. Anti-inflammatory steroids are effective in suppressing late-onset allergic reactions, but they are not easy-to-use drugs due to side effects such as immunosuppression. Therefore, selective and potent hematopoietic enzyme inhibitors can be expected to be effective therapeutic agents for allergic inflammatory diseases, particularly allergic asthma, with fewer side effects than conventional drugs.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to develop a selective inhibitor of hematopoietic PGD2 synthase and provide a highly safe medicament with few side effects. More specifically, the subject of the present invention is a drug for the treatment of allergic inflammatory diseases such as allergic rhinitis, in particular, allergic asthma, an exacerbation inhibitor of brain damage, a sexual cycle regulator, a sleep regulator, a body temperature regulator. It is providing the pharmaceutical which has an effect | action as an agent, an analgesic, or an olfactory regulator.
[0007]
[Means for solving problems]
Hematopoietic PGD2 synthase is a Glutathione-requiring enzyme that is a subtype of Glutathione S-transferase (GST) and is classified into σ class GST. In recent years, X-ray crystallographic analysis has elucidated its three-dimensional structure (Cell, 90, 1085-1095 (1997)), and the enzyme has a short fourth α-helix compared to other GSTs, and It was reported to have a wide and deep specific Cleft structure. The present inventors designed and synthesized a low molecular weight organic compound that seems to be able to bind to the Cleft structure of hematopoietic PGD2 synthase using a computer-based molecular design method based on the analyzed three-dimensional structure. did. Then, the compounds represented by the following general formula (I) are converted into hematopoietic PGD2 synthase (D) by further derivatizing the compound group in which the desired enzyme inhibitory activity is found according to the policy derived from the molecular design. It has been found that it has an extremely excellent inhibitory action on (H-PGDS). The present invention has been completed based on the above findings.
[0008]
That is, the present invention provides the following general formula (I):
[Chemical 7]

(Where
X is a single bond or the following linking group group α-1.
C ₁ ~ C ₆ An alkylene group of ₂ ~ C ₆ Alkenylene group of C ₁ ~ C ₆ An alkylene-amino group of ₁ ~ C ₆ An alkylene-amino-alkylene group
A group selected from the group (which group may have a substituent);
R ¹ Is an optionally substituted C ₆ ~ C _Ten Represents an aryl group of
R ² May have a hydrogen atom or a substituent. ₁ ~ C ₆ An alkyl group, or C which may have a substituent ₆ ~ C _Ten Represents an aryl group of
R ^Three Is an optionally substituted acyl group, or an optionally substituted 4- to 10-membered cyclic group (provided that R ^Four And R ^Five R is a hydrogen atom, R ^Three Represents a tetrazolyl group)
R ^Four And R ^Five Represents a hydrogen atom or R ^Four And R ^Five Together with C ₁ ~ C _Four Represents an alkylene group of
And a pharmacologically acceptable salt thereof, and a substance selected from the group consisting of hydrates and solvates thereof as an active ingredient, and inhibits hematopoietic prostaglandin D2 synthase The present invention provides a medicament having an action.
[0009]
According to a preferred embodiment of the present invention, X is a single bond or the following linking group group α-2:
[Chemical 8]

(However, the bond on the left is bonded to the nitrogen atom of the piperidine ring, and the bond on the right is R ^Three To join)
A group selected from the group ₁ ~ C ₆ The above-mentioned pharmaceutical which may be substituted with an alkoxy group or an acyl group of
R ¹ Wherein the drug is a phenyl group, a phenyl group substituted with a halogen atom, or a naphthyl group;
R ² Is a hydrogen atom, C ₁ ~ C ₆ The above-mentioned pharmaceutical which is an alkyl group or a phenyl group; R ^Three Is the following acyl group β:
Carboxy group, C ₁ ~ C ₆ Alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, C ₁ ~ C ₆ Alkanoyl group, benzoyl group, (furan-2-yl) carbonyl group
A group selected from the group (which group may have a substituent), or the following cyclic group group γ-1:
[Chemical 9]

A pharmaceutical agent (provided that R is optionally substituted) ^Four And R ^Five R is a hydrogen atom, R ^Three Except when is a tetrazolyl group);
R ^Three Is the following cyclic group γ-2:
[Chemical Formula 10]

A pharmaceutical agent as described above, which is a group selected from the group (which group may have a substituent); and R ^Four And R ^Five Is a hydrogen atom.
[0010]
According to a further preferred aspect, the above medicament having one or more actions selected from the group consisting of an antiallergic action, an antiallergic inflammation, and an antiasthma action; One or more actions selected from the group consisting of the above-mentioned medicines having an effect of improving prognosis; the above-mentioned medicines having a brain-protecting action; sexual cycle regulating action, sleep regulating action, body temperature regulating action, analgesic action, and olfactory regulating action A medicament as described above is provided.
[0011]
From another point of view, according to the present invention, the compound represented by the above general formula (I) and pharmacologically acceptable salts thereof, and hydrates and solvates thereof for the manufacture of the above medicament Use of a material selected from the group consisting of is provided.
[0012]
From still another aspect, the present invention provides a method for inhibiting hematopoietic PGD2 synthase in mammals including humans, which is a compound represented by the above general formula (I) and a pharmacologically acceptable method. A method comprising the step of administering an effective amount of a substance selected from the group consisting of salts thereof and hydrates and solvates thereof to mammals including humans; a group consisting of allergic diseases, allergic inflammatory diseases, and asthma A method for preventing and / or treating one or more diseases selected from the group consisting of a compound represented by the above general formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof, and hydrates and solvates thereof. A method comprising a step of administering a prophylactic and / or therapeutically effective amount of a substance selected from the group consisting of substances to mammals including humans; a method for preventing agitation of brain damage, represented by the above general formula (I): Be done A method comprising administering an effective amount of a substance selected from the group consisting of compounds and pharmacologically acceptable salts thereof, and hydrates and solvates thereof to mammals including humans; Effectiveness of a substance selected from the group consisting of compounds represented by the above general formula (I) and pharmacologically acceptable salts thereof, and hydrates and solvates thereof, which is a method for improving prognosis A method comprising the step of administering an amount to a mammal including humans; a method for protecting the brain, the compound represented by the above general formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof, and their hydration A method comprising administering an effective amount of a substance selected from the group consisting of a substance and a solvate to a mammal including a human; modulation of a biological action selected from the group consisting of sexual cycle, sleep, body temperature, pain sensation, and olfaction A process comprising the general formula (I) A method comprising administering to a mammal, including a human, an effective amount of a substance selected from the group consisting of the represented compounds and pharmacologically acceptable salts thereof, and hydrates and solvates thereof. Is done.
[0013]
Further, according to the present invention, the following general formula (I-1):
Embedded image

[Where,
X ′ is a single bond or the following linking group group α′-1:
C ₁ ~ C ₆ An alkylene group of ₂ ~ C ₆ Alkenylene group of C ₁ ~ C ₆ An alkylene-amino group of ₁ ~ C ₆ An alkylene-amino-alkylene group
A group selected from the group (which group may have a substituent);
R ¹ 'Is an optionally substituted C ₆ ~ C _Ten Represents an aryl group of
R ² 'Is a hydrogen atom or an optionally substituted C ₁ ~ C ₆ An alkyl group, or C which may have a substituent ₆ ~ C _Ten Represents an aryl group of
R ^Three 'Is an optionally substituted acyl group, or an optionally substituted 4- to 10-membered cyclic group (provided that R ^Four 'And R ^Five When 'is a hydrogen atom, R ^Three 'Unless the is a tetrazolyl group)
R ^Four 'And R ^Five 'Represents a hydrogen atom or R ^Four 'And R ^Five 'Together with C ₁ ~ C _Four Represents an alkylene group.
However, the following general formula (I-2):
Embedded image

(Where
X ¹⁰² 'C ₁ ~ C ₆ Represents an alkylene group of
R ³⁰² Or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate or a solvate thereof is provided as a novel substance. .
[0014]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The meanings of terms used in the present specification are as follows.
As the “halogen atom”, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom may be used unless otherwise specified.
“C ₁ ~ C ₆ The “alkyl group” may be any of linear, branched, cyclic, and combinations thereof. More specifically, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, cyclopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, cyclobutyl group, cyclopropylmethyl group, n-pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, cyclopentyl group, n-hexyl group, cyclohexyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group Group or 4-methylpentyl group. The same applies to the alkyl moiety of other substituents containing an alkyl moiety.
“C ₆ ~ C _Ten The “aryl group” may be either a single ring or a condensed ring, and examples thereof include a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group.
“C ₁ ~ C ₆ Examples of the “alkoxy group” include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, or a tert-butoxy group.
[0015]
“C ₁ ~ C ₆ Examples of the “alkoxycarbonyl group” include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbonyl group.
“C ₁ ~ C ₆ The “alkylene group” may be any of linear, branched, cyclic, and combinations thereof. More specifically, methylene group, ethylene group, ethane-1,1-diyl group, propane-1,3-diyl group, propane-1,2-diyl group, propane-1,1-diyl group, butane- 1,4-diyl group, pentane-1,5-diyl group, hexane-1,6-diyl group, cyclopropane-1,2-diyl group, cyclobutane-1,2-diyl group, cyclohexane-1,4- A diyl group or a cyclohexane-1,3-diyl group can be exemplified. The same applies to the alkylene moiety of other substituents containing an alkylene moiety.
“C ₂ ~ C ₆ The “alkenylene group” may be any of linear, branched, cyclic, and combinations thereof. More specifically, ethene-1,2-diyl group, ethene-1,1-diyl group, propene-1,3-diyl group, propene-1,2-diyl group, cyclopropene-1,2-diyl Group, cyclobutene-1,2-diyl group and the like.
[0016]
As the “4- to 10-membered cyclic group”, a 4- to 10-membered monocyclic or bicyclic or higher unsaturated, partially saturated or fully saturated cyclic hydrocarbon group (specific examples: cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, A cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group, a cyclohexadienyl group, a phenyl group, a naphthyl group, an indanyl group, an indenyl group, a tetrahydronaphthyl group, or the like, or a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom. 4- to 10-membered monocyclic or bicyclic or more unsaturated, partially saturated or fully saturated heterocyclic group containing 4 heteroatoms (specific examples: thienyl group, furyl group, pyrrolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, Thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, isoben Thiophenyl group, isobenzofuranyl group, indolyl group, isoindolyl group, indolizinyl group, 1H-indazolyl group, purinyl group, benzothiazolyl group, benzoxazolyl group, benzimidazolyl group, 1,2,3-thiadiazolyl group, 1, 2,4-thiadiazolyl group, 1,3,4-thiadiazolyl group, 1,3,4-oxadiazolyl group, 1,2,3-triazolyl group, 1,2,4-triazolyl group, tetrazolyl group, chromenyl group, pyridyl Group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, quinolidinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, phthalazinyl group, naphthyridinyl group, quinoxalinyl group, quinazolinyl group, cinnolinyl group, pteridinyl group, 1,2,4-triazinyl group, chromanyl group, Isochromanyl group, azetidi Group, 2-oxoazetidinyl group, pyrrolidinyl group, pyrrolinyl group, imidazolidinyl group, imidazolinyl group, pyrazolidinyl group, pyrazolinyl group, thiazolidinyl group, piperidyl group, piperazinyl group, morpholino group, morpholinyl group, thiomorpholino group, thiomorpholinyl group, An indolinyl group, an isoindolinyl group, a 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl group, a quinuclidinyl group, and the like.
[0017]
Examples of the “acyl group” include carboxy group, sulfo group, phosphono group, carbamoyl group, sulfamoyl group, formyl group, thioformyl group, glyoxyloyl group, C ₁ ~ C ₆ Alkanoyl groups (specific examples: acetyl group, propionyl group, n-butyryl group, pivaloyl group, etc.), C ₆ ~ C _Ten Aroyl groups (specific examples: benzoyl group, 1-naphthoyl group, 2-naphthoyl group, etc.), C ₁ ~ C ₆ Alkylsulfonyl groups (specific examples: methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, propanesulfonyl group, etc.), C ₆ ~ C _Ten Arylsulfonyl groups (specific examples: benzenesulfonyl group, 1-naphthalenesulfonyl group, 2-naphthalenesulfonyl group, etc.), C ₁ ~ C ₆ An alkoxycarbonyl group of C ₆ ~ C _Ten Aryloxycarbonyl groups (specific examples: phenoxycarbonyl group, 1-naphthyloxycarbonyl group, 2-naphthyloxycarbonyl group, etc.), C ₇ ~ C ₁₂ Aralkyloxycarbonyl groups (specific examples: benzyloxycarbonyl group, (1-naphthylmethyl) oxycarbonyl group, (2-naphthylmethyl) oxycarbonyl group, etc.), C ₁ ~ C ₆ Dialkylphosphono group (specific example: diethylphosphono group etc.), C ₆ ~ C _Ten Diarylphosphono group (specific example: diphenylphosphono group etc.), C ₇ ~ C ₁₂ A diaralkylphosphono group (specific examples: dibenzylphosphono group, etc.), a heterocyclic-carbonyl group (specific examples: furoyl group, thenoyl group, nicotinoyl group, isonicotinoyl group, (quinolin-3-yl) carbonyl group, Indol-2-yl) carbonyl group, piperidinocarbonyl group, morpholinocarbonyl group, etc., or heterocyclic-sulfonyl group (specific examples: (pyridin-3-yl) sulfonyl group, (quinolin-3-yl) sulfonyl group) , Piperidinosulfonyl group, morpholinosulfonyl group, etc.).
[0018]
In the present specification, when "may have a substituent" for a certain functional group, it has one or more "substituents" at chemically possible positions on the functional group. Means there is. The type of substituents present in the functional group, the number of substituents, and the substitution position are not particularly limited, and when two or more substituents are present, they may be the same or different. Examples of the “substituent” present in the functional group include a halogen atom, oxo group, thioxo group, nitro group, nitroso group, cyano group, isocyano group, cyanato group, thiocyanato group, isocyanato group, isothiocyanato group, hydroxy group, Sulfanyl group, carboxy group, sulfanylcarbonyl group, oxalo group, mesooxalo group, thiocarboxy group, dithiocarboxy group, carbamoyl group, thiocarbamoyl group, sulfo group, sulfamoyl group, sulfino group, sulfinamoyl group, sulfeno group, sulfenamoyl group, phosphono Group, hydroxyphosphonyl group, C ₁ ~ C ₆ Alkyl group of ₂ ~ C ₆ Alkenyl groups (specific examples: vinyl group, allyl group, 1-propenyl group, etc.), C ₂ ~ C ₆ Alkynyl group (specific examples: ethynyl group, 1-propynyl group, etc.), C ₆ ~ C _Ten Aryl group of ₇ ~ C ₁₂ Aralkyl groups (specific examples: benzyl group, phenethyl group, 1-naphthylmethyl group, 2-naphthylmethyl group, etc.), C ₁ ~ C ₆ An alkoxy group of ₆ ~ C _Ten Aryloxy groups (specific examples: phenoxy group, 1-naphthyloxy group, 2-naphthyloxy group, etc.), C ₇ ~ C ₁₂ Aralkyloxy groups (specific examples: benzyloxy group, (1-naphthylmethyl) oxy group, (2-naphthylmethyl) oxy group, etc.), C ₁ ~ C ₆ Alkylsulfanyl groups (specific examples: methylsulfanyl group, ethylsulfanyl group, etc.), C ₆ ~ C _Ten Arylsulfanyl groups (specific examples: phenylsulfanyl group, 1-naphthylsulfanyl group, 2-naphthylsulfanyl group, etc.), C ₇ ~ C ₁₂ Aralkylsulfanyl groups (specific examples: benzylsulfanyl group, (1-naphthylmethyl) sulfanyl group, (2-naphthylmethyl) sulfanyl group, etc.), C ₁ ~ C ₆ An alkanoyl group of C ₆ ~ C _Ten Aroyl group, C ₁ ~ C ₆ An alkylsulfonyl group of C ₆ ~ C _Ten Arylsulfonyl group of C ₁ ~ C ₆ Alkoxycarbonyl group, amino group, hydrazino group, hydrazono group, diazenyl group, ureido group, thioureido group, guanidino group, carbamoimidoyl group (amidino group), azide group, imino group, hydroxyamino group, hydroxyimino group, Aminooxy group, diazo group, semicarbazino group, semicarbazono group, allophanyl group, hydantoyl group, phosphano group, phosphoroso group, phospho group, boryl group, silyl group, stannyl group, seranyl group, oxide group, or nitrogen atom, oxygen atom And a 4- to 10-membered monocyclic or bicyclic or higher unsaturated, partially saturated or fully saturated heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from sulfur atoms.
[0019]
These substituents may be further substituted with a substituent. For example, C ₁ ~ C ₆ Halogenated alkyl groups (specific examples: chloromethyl group, dichloromethyl group, trichloromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, pentafluoroethyl group, etc.), C ₁ ~ C ₆ Halogenated alkoxy groups (specific examples: trifluoromethoxy group, pentafluoroethoxy group, etc.), C ₁ ~ C ₆ Carboxy-substituted alkyl group (specific examples: carboxymethyl group, carboxyethyl group, etc.), C ₁ ~ C ₆ And alkyl-substituted amino groups (methylamino group, ethylamino group, etc.). Moreover, two or more substituents among the above substituents may form a ring together with atoms to which they are bonded (carbon atom, nitrogen atom, boron atom, etc.). Such a ring may contain one or more heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom as a ring-constituting atom, and one or more substituents exist on the ring. You may do it. The ring may be a single ring or a condensed ring, and may be unsaturated, partially saturated or fully saturated.
[0020]
Hereinafter, the compounds represented by the general formulas (I) and (I-1) will be specifically described.
In the above general formula (I), the “substituent” of “the group may have a substituent” in the definition of X is the “substituent” of the above “optionally substituted”. And the like, and preferably C ₁ ~ C ₆ An alkoxy group and an acyl group.
X is a single bond, C ₁ ~ C ₆ An alkylene group of ₂ ~ C ₆ Alkenylene group of C ₁ ~ C ₆ An alkylene-amino group of ₁ ~ C ₆ And a group selected from the following linking group group α-2.
[Linking group group α-2]
Embedded image

[0021]
R ¹ In the definition of “optionally substituted C ₆ ~ C _Ten Examples of the “substituent” of the “aryl group” include the same groups as the “substituent” of the “optionally substituted”.
R ¹ As, C which may have a substituent ₆ ~ C _Ten The aryl group is preferably a phenyl group, a phenyl group substituted with a halogen atom, or a naphthyl group.
R ² In the definition of “optionally substituted C ₁ ~ C ₆ Of the alkyl group ”and“ optionally substituted C ” ₆ ~ C _Ten Examples of the “substituent” of the “aryl group” include the same groups as the “substituent” of the “optionally substituted”.
R ² As, C may have a hydrogen atom or a substituent. ₁ ~ C ₆ Alkyl group, and optionally substituted C ₆ ~ C _Ten Aryl group, preferably a hydrogen atom, C ₁ ~ C ₆ An alkyl group and a phenyl group.
[0022]
R ^Three In the definition of “acyl group which may have a substituent”, “4 to 10-membered cyclic group which may have a substituent” and “the group may have a substituent” As the “substituent” in the above, the same groups as the “substituent” in the above “optionally substituted” may be mentioned.
R ^Three As an optionally substituted acyl group and an optionally substituted 4- to 10-membered cyclic group (provided that R ^Four And R ^Five Is a hydrogen atom, a tetrazolyl group is excluded), preferably a group selected from the following acyl group group β (the group may have a substituent), or a cyclic group A group selected from the group γ-1 (which group may have a substituent), provided that R ^Four And R ^Five Is a hydrogen atom, a tetrazolyl group is excluded), and more preferably a group selected from the following cyclic group group γ-2 (which group may have a substituent).
[Acyl group group β] carboxy group, C ₁ ~ C ₆ Alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, C ₁ ~ C ₆ Alkanoyl group, benzoyl group, (furan-2-yl) carbonyl group
[0023]
[Cyclic group γ-1]
Embedded image

[Cyclic group group γ-2]
Embedded image

[0024]
R ^Four And R ^Five In the definition of "R ^Four And R ^Five Together with C ₁ ~ C _Four Represents an alkylene group of “C” ₁ ~ C _Four As the alkylene group of ₁ ~ C ₆ Methylene group, ethylene group, ethane-1,1-diyl group, propane-1,3-diyl group, propane-1,2-diyl group, propane-1,1-diyl group, butane Examples include an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms such as a -1,4-diyl group, a cyclopropane-1,2-diyl group, and a cyclobutane-1,2-diyl group.
R ^Four And R ^Five As a hydrogen atom and R ^Four And R ^Five When together, C ₁ ~ C _Four An alkylene group, and preferably R ^Four And R ^Five Is a hydrogen atom.
In the above general formula (I-1), “optionally substituted C” in the definition of X ′ ₁ ~ C ₆ Examples of the “substituent” of the “alkylene-amino group” include the same groups as the “substituent” of the above-mentioned “optionally substituted”. ₁ ~ C ₆ An alkoxy group and an acyl group.
X ′ may be a single bond or C ₁ ~ C ₆ An alkylene group of ₂ ~ C ₆ Alkenylene group of C ₁ ~ C ₆ An alkylene-amino group of ₁ ~ C ₆ And a group selected from the following linking group group α′-2.
[0025]
Embedded image

[Linking Group Group α′-2]
[0026]
R ¹ In the definition of 'optionally substituted C ₆ ~ C _Ten Examples of the “substituent” of the “aryl group” include the same groups as the “substituent” of the “optionally substituted”.
R ¹ As', optionally substituted C ₆ ~ C _Ten The aryl group is preferably a phenyl group, a phenyl group substituted with a halogen atom, or a naphthyl group.
R ² In the definition of 'optionally substituted C ₁ ~ C ₆ Of the alkyl group ”and“ optionally substituted C ” ₆ ~ C _Ten Examples of the “substituent” of the “aryl group” include the same groups as the “substituent” of the “optionally substituted”.
R ² As', a hydrogen atom, C which may have a substituent ₁ ~ C ₆ Alkyl group, and optionally substituted C ₆ ~ C _Ten Aryl group, preferably a hydrogen atom, C ₁ ~ C ₆ An alkyl group and a phenyl group.
[0027]
R ^Three In the definition of 'an optionally substituted acyl group', "an optionally substituted 4- to 10-membered cyclic group" and "the group may have a substituent; Examples of the “substituent” of “good” include the same groups as the “substituent” of the above-mentioned “optionally substituted”.
R ^Three As', an optionally substituted acyl group, and an optionally substituted 4- to 10-membered cyclic group (provided that R ^Four 'And R ^Five In the case where 'is a hydrogen atom, a tetrazolyl group is excluded), preferably a group selected from the following acyl group group β' (which group may have a substituent), or A group selected from formula group γ′-1 (which group may have a substituent) (provided that R ^Four And R ^Five In the case where is a hydrogen atom, a tetrazolyl group is excluded), more preferably a group selected from the following cyclic group group γ′-2 (which group may have a substituent).
[Acyl group group β ′] carboxy group, C ₁ ~ C ₆ Alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, C ₁ ~ C ₆ Alkanoyl group, benzoyl group, (furan-2-yl) carbonyl group
[0028]
[Cyclic group group γ′-1]
Embedded image

Embedded image

[Cyclic group group γ′-2]
[0029]
R ^Four 'And R ^Five In the definition of 'R ^Four 'And R ^Five 'Together with C ₁ ~ C _Four Represents an alkylene group of “C” ₁ ~ C _Four As the alkylene group of ₁ ~ C ₆ Methylene group, ethylene group, ethane-1,1-diyl group, propane-1,3-diyl group, propane-1,2-diyl group, propane-1,1-diyl group, butane Examples include an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms such as a -1,4-diyl group, a cyclopropane-1,2-diyl group, and a cyclobutane-1,2-diyl group.
R ^Four 'And R ^Five 'Includes a hydrogen atom and R ^Four 'And R ^Five If 'together, C ₁ ~ C _Four An alkylene group, and preferably R ^Four 'And R ^Five 'Is a hydrogen atom.
As a compound represented by the above general formula (I-1), the following general formula (I-2):
Embedded image

(Where
X ¹⁰² 'C ₁ ~ C ₆ Represents an alkylene group of
R ³⁰² 'Represents a carboxy group)
The compound represented by is excluded.
[0030]
The compound defined by the above general formula (I-1) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate or a solvate thereof is a novel compound and is a compound based on the present invention. There is no particular limitation on the use of.
The compounds represented by the above general formulas (I) and (I-1) can form a salt. As the pharmacologically acceptable salt, when an acidic group is present, for example, a metal salt such as lithium salt, sodium salt, potassium salt, magnesium salt, calcium salt, or ammonium salt, methylammonium salt, dimethyl Ammonium salts such as ammonium salt, trimethylammonium salt, dicyclohexylammonium salt and the like can be mentioned. When a basic group is present, for example, minerals such as hydrochloride, odorate, sulfate, nitrate, phosphate Acid salt or methanesulfonate, benzenesulfonate, paratoluenesulfonate, acetate, propionate, tartrate, fumarate, maleate, malate, oxalate, succinate, Examples thereof include organic acid salts such as citrate, benzoate, mandelate, cinnamate and lactate. It may form a salt with an amino acid such as glycine. As the active ingredient of the medicament of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt can also be suitably used.
[0031]
The compounds represented by the above general formulas (I) and (I-1) or salts thereof may exist as hydrates or solvates. Any of the above substances may be used as the active ingredient of the medicament of the present invention. Furthermore, the compounds represented by the general formulas (I) and (I-1) may have one or more asymmetric carbons and may exist as stereoisomers such as optically active substances and diastereomers. As the active ingredient of the medicament of the present invention, a pure stereoisomer, an enantiomer or an arbitrary mixture of diastereomers, a racemate and the like may be used.
In the compounds represented by the general formulas (I) and (I-1), for example, R ^Three Or R ^Three In the case where 'is a 4,5-dihydro-5-oxo-1H-pyrazol-3-yl group, in addition to the case where it is present as a pyrazolone structure, a hydroxypyrazole structure which is a tautomer (5- Hydroxy-1H-pyrazol-3-yl group). As the active ingredient of the medicament of the present invention, a pure tautomer or a mixture thereof may be used. Further, when the compounds represented by the general formulas (I) and (I-1) have a double bond such as olefin, imine, azo, the arrangement thereof may be either Z configuration or E configuration. As an active ingredient of the pharmaceuticals, geometrical isomers of any arrangement or a mixture thereof may be used.
[0032]
The compounds included in the general formulas (I) and (I-1) are exemplified below as the active ingredients of the medicament of the present invention, but the active ingredients of the medicament of the present invention are not limited to the following compounds.
In addition, the meaning of the abbreviation used in the following table | surface is as follows.
Me: methyl group, Et: ethyl group, t-Bu: tert-butyl group, Ph: phenyl group.
[0033]
[Table 1]

[0034]
[Table 2]

[0035]
[Table 3]

[0036]
[Table 4]

[0037]
[Table 5]

[0038]
[Table 6]

[0039]
[Table 7]

[0040]
The compounds represented by the general formulas (I) and (I-1) can be produced, for example, by the method shown below.
[Method 1]
The compounds represented by the general formulas (I) and (I-1) can be produced, for example, by the method shown in the following reaction process formula 1.
Reaction process formula 1
Embedded image

(Wherein R ¹ , R ² , R ^Three , R ^Four , R ^Five And X are as defined in general formula (I), and W ¹⁰¹ Represents a leaving group such as a halogen atom)
[0041]
For example, the target compound (3) can be produced by reacting the piperidine derivatives (1) and (2). This reaction is performed at a reaction temperature of −80 ° C. to the reflux temperature of the solvent in the absence or presence of a base in the absence or presence of a base. Examples of the base include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate; organic bases such as pyridine, triethylamine and N, N-diethylaniline. The solvent may be any solvent as long as it does not inhibit the reaction. For example, halogen solvents such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform; ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; benzene and toluene Aromatic solvents such as monochlorobenzene, o-dichlorobenzene and xylene; amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile. A solvent may be used independently or may use 2 or more types of mixed solvents.
In the compound (3), R ^Three C may have a substituent ₁ ~ C ₆ In the case of the alkoxycarbonyl group of R, by performing a hydrolysis reaction using a known method, R ^Three A compound in which is a carboxy group can be produced.
In the compound (3), the formula: —X—R ^Three In the case of having a β-ketoester structure, by reacting with a hydrazine derivative, the formula: —X—R ^Three A compound having a pyrazolone skeleton can be produced
The piperidine derivative (1) as a raw material is, for example, European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 26, pages 69-78, published in 1991 (Eur. J. Med. Chem., 1991, 26, 69). -78.) Etc., and can be produced with reference to known methods.
[0042]
[Method 2]
The compounds represented by the general formulas (I) and (I-1) can also be produced, for example, by the method shown in the following reaction process formula 2.
Reaction process formula 2
Embedded image

(Wherein R ¹ , R ² , R ^Three , R ^Four , R ^Five And X are as defined in general formula (I), and X ²⁰¹ Represents a group having one less methylene chain than X)
[0043]
For example, the target compound (3) can be produced by reacting the piperidine derivative (1) with the aldehyde (4). This reaction is carried out in a solvent at a reaction temperature of 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent in the presence of a reducing agent. Examples of the reducing agent include sodium cyanoborohydride. The solvent may be any solvent as long as it does not inhibit the reaction. For example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, ethylene glycol monomethyl ether, and ethylene glycol; tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxy Examples include ether solvents such as ethane; aromatic solvents such as benzene, toluene, monochlorobenzene, o-dichlorobenzene, and xylene. A solvent may be used independently or may use 2 or more types of mixed solvents.
[0044]
[Method 3]
The compounds represented by the general formulas (I) and (I-1) can also be produced, for example, by the method shown in the following reaction process formula 3.
Reaction process 3
Embedded image

(Wherein R ¹ , R ² , R ^Three , R ^Four , R ^Five And X are as defined in general formula (I), and X ³⁰¹ Represents a group having one less methylene chain than X)
[0045]
For example, the target compound (3) can be produced by reacting the piperidine derivative (1) with the carboxylic acid (4). This reaction is performed in the presence of a reducing agent and a reaction accelerator in a solvent at a reaction temperature of 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent. Examples of the reducing agent include sodium borohydride. Examples of the reaction accelerator include 2-chloropyridine. The solvent may be any solvent that does not inhibit the reaction, and ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; fragrances such as benzene, toluene, monochlorobenzene, o-dichlorobenzene and xylene. Group solvents and the like. A solvent may be used independently or may use 2 or more types of mixed solvents.
[0046]
[Method 4]
The compounds represented by the general formulas (I) and (I-1) can also be produced, for example, by the method shown in the following reaction process formula 4.
Reaction process formula 4
Embedded image

(Wherein R ¹ , R ² , R ^Three , R ^Four And R ^Five Is as defined in the general formula (I), and X ⁴⁰¹ Is an optionally substituted C ₁ ~ C _Five Represents an alkylene group of X ⁴⁰² Is an optionally substituted C ₁ ~ C ₆ Represents an alkylene group of ⁴⁰¹ , W ⁴⁰² And W ⁴⁰³ Each represents a leaving group such as a halogen atom or an alkoxy group)
[0047]
For example, the 4-hydroxypiperidine derivative (9) can be produced by reacting the piperidine derivative (6) with the nitrile (7) or (8). This reaction is performed at a reaction temperature of 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent in the absence or presence of a base in the presence or absence of a base. Examples of the base include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate; organic bases such as pyridine, triethylamine and N, N-diethylaniline. The solvent is not limited as long as it does not inhibit the reaction, and halogen solvents such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform; ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane; benzene, toluene, mono Aromatic solvents such as chlorobenzene, o-dichlorobenzene and xylene, amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile. A solvent may be used independently or may use 2 or more types of mixed solvents.
[0048]
Nitrile (11) can be produced by reacting the obtained 4-hydroxypiperidine derivatives (9) and (10). This reaction is performed at a reaction temperature of 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent in the absence or presence of a base in the presence or absence of a base. Examples of the base include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate; organic bases such as pyridine, triethylamine and N, N-diethylaniline. The solvent is not limited as long as it does not inhibit the reaction, and halogen solvents such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform; ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane; benzene, toluene, mono Aromatic solvents such as chlorobenzene, o-dichlorobenzene and xylene, amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile. A solvent may be used independently or may use 2 or more types of mixed solvents.
The amine (12) can be produced by reducing the nitrile (11) obtained. This reaction is carried out in a solvent at a reaction temperature of 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent in the presence of a reducing agent. Examples of the reducing agent include lithium aluminum hydride. The solvent may be any solvent that does not inhibit the reaction, and ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; fragrances such as benzene, toluene, monochlorobenzene, o-dichlorobenzene and xylene. Group solvents and the like. A solvent may be used independently or may use 2 or more types of mixed solvents. In this reaction, as a by-product, nitrogen of the piperidine ring and X ⁴⁰² In some cases, a piperidine derivative cleaved from is obtained. This piperidine derivative can also be used for the next reaction.
[0049]
Finally, the target compound (14) can be produced by reacting amines (12) and (13). This reaction is performed at a reaction temperature of −80 ° C. to the reflux temperature of the solvent in the absence or presence of a base in the absence or presence of a base. Examples of the base include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate; organic bases such as pyridine, triethylamine and N, N-diethylaniline. The solvent may be any solvent as long as it does not inhibit the reaction. For example, halogen solvents such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform; ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; benzene and toluene Aromatic solvents such as monochlorobenzene, o-dichlorobenzene and xylene; amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile. A solvent may be used independently or may use 2 or more types of mixed solvents.
[0050]
[Method 5]
The compounds represented by the general formulas (I) and (I-1) can also be produced, for example, by the method shown in the following reaction process formula 5.
Reaction process formula 5
Embedded image

(Wherein R ¹ , R ² , R ^Four And R ^Five Is as defined in the general formula (I), and X ⁵⁰¹ Is an optionally substituted C ₁ ~ C _Five Represents an alkylene group of X ⁵⁰¹ Is an optionally substituted C ₁ ~ C ₆ Represents an alkylene group of R ⁵⁰¹ And R ⁵⁰² Together represent a cyclic group together with the bonded formula:-(CO) -O- (CO)-, or the formula:-(CO) -N- (CO)-)
[0051]
For example, the target compound (16) can be produced by reacting an amine (12) with a cyclic acid anhydride (15). This reaction is carried out at a reaction temperature of 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent in the absence or presence of a base in the presence or absence of a base. Examples of the base include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate; organic bases such as pyridine, triethylamine and N, N-diethylaniline. The solvent is not limited as long as it does not inhibit the reaction, and halogen solvents such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform; ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane; benzene, toluene, mono Aromatic solvents such as chlorobenzene, o-dichlorobenzene and xylene, amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile. A solvent may be used independently or may use 2 or more types of mixed solvents.
[0052]
[Method 6]
The compounds represented by the general formulas (I) and (I-1) can also be produced, for example, by the method shown in the following reaction process formula 6.
Reaction process formula 6
Embedded image

(Wherein R ¹ , R ² , R ^Four And R ^Five Is the same as defined in general formula (I) and W ⁶⁰¹ Represents a leaving group such as a halogen atom, and X ⁶⁰¹ Is an optionally substituted C ₁ ~ C ₆ Represents an alkylene group of R ⁶⁰¹ And R ⁶⁰² Together represent a cyclic group together with the bonded formula:-(CO) -N- (CO)-)
[0053]
For example, the piperidine alcohol derivative (18) can be produced by reacting the piperidine derivative (1) with the alcohol derivative (17). This reaction is performed at a reaction temperature of 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent in the absence or presence of a base in the presence or absence of a base. Examples of the base include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate; organic bases such as pyridine, triethylamine and N, N-diethylaniline. The solvent is not limited so long as it does not inhibit the reaction, and alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, ethylene glycol monomethyl ether, and ethylene glycol; halogen solvents such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform; tetrahydrofuran, 1, Ether solvents such as 4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane; aromatic solvents such as benzene, toluene, monochlorobenzene, o-dichlorobenzene and xylene, amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone System solvents; nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile. A solvent may be used independently or may use 2 or more types of mixed solvents.
By reacting the obtained piperidine alcohol derivative (18) with the cyclic imide derivative (19), the target compound (20) can be produced. This reaction is a known reaction called “Mitsunobu Reaction” and is produced by referring to a known method described in, for example, Synthesis, page 1, 1981 (Synthesis, 1981, 1.). can do.
[0054]
The compounds represented by the general formulas (I) and (I-1) produced by the method as described above can be obtained by methods well known to those skilled in the art, for example, extraction, precipitation, fractional chromatography, fractional crystallization, suspension. It can be isolated and purified by washing, recrystallization and the like. In addition, pharmacologically acceptable salts of the compounds of the present invention, and hydrates and solvates thereof can also be produced by methods well known to those skilled in the art.
In the examples of the present specification, methods for producing representative compounds included in the general formulas (I) and (I-1) are specifically described. Accordingly, those skilled in the art will select appropriate reaction raw materials, reaction reagents, and reaction conditions while referring to the above description of the general production method and the specific production method of the examples, and if necessary, By appropriately modifying or altering the method, any of the compounds encompassed by the general formulas (I) and (I-1) can be produced.
[0055]
The compounds represented by the general formulas (I) and (I-1) have an inhibitory action on hematopoietic prostaglandin D2 (PGD2) synthase, and can be suitably used as an allergic inflammation inhibitor. The above medicament is useful as an active ingredient of a medicament for the prevention and / or treatment of inflammatory diseases caused by allergic reactions. More specifically, the medicament of the present invention has the following diseases that are considered to be associated with allergic inflammatory reactions, such as contact dermatitis, atopic dermatitis, eczema, hay fever, asthma, bronchia Allergies such as inflammation, vasculitis, rhinitis, interstitial pneumonia, arthritis, ophthalmitis, conjunctivitis, neuritis, otitis media, encephalomyelitis, cystitis, laryngitis, food allergy, insect allergy, drug allergy, anaferoxy shock It is useful as a preventive and / or therapeutic agent for sexually transmitted diseases.
[0056]
Further, from recent research (Japanese Patent Application No. 2002-204725), hematopoietic prostaglandin D2 synthesis is observed in microglia cells and macrophages at sites of brain damage caused by diseases such as cerebrovascular disorders, brain degenerative diseases, and demyelinating diseases. It was confirmed that prostaglandin D receptor (DP receptor) was induced in astroglial cells in which the expression of the enzyme (H-PGDS) increased and significant activation was observed at the site of injury. When an H-PDGS inhibitor such as HQL-79 or a DP receptor antagonist is administered to a brain injury model animal, the activation of astroglial cells is suppressed, and in the brain injury model in H-PGDS overexpressing transgenic mice Since damage is hated, it is clear that PGD2 is related to brain damage hatred. Therefore, a potent inhibitor of H-PGDS is useful as a drug useful for preventing the exacerbation of brain injury and / or improving the prognosis of brain injury, and the medicament of the present invention can also be used for this purpose. The brain damage to which the medicament of the present invention is applied is not particularly limited, for example, traumatic due to traffic accidents, cerebrovascular disorders such as cerebral infarction or cerebral hemorrhage, brain degenerative diseases, demyelinating diseases However, the present invention is not limited to these examples.
[0057]
Furthermore, prostaglandin D2 is known to be involved in sleep induction, hypothermia, lutein hormone secretion suppression, pain and odor response regulation (Vitam Horm, 58, 89-120 ( 2000); J. Biol. Chem., 260, 2140-2145 (1985); Biochimica Biophysica Acta, 1482, 259-271 (2000)), the medicament of the present invention has sexual cycle regulating action, sleep regulating action, body temperature regulation. It is useful as a medicament having one or more actions selected from the group consisting of action, analgesic action, and olfactory regulation action.
[0058]
The active ingredients of the medicament of the present invention include the compounds represented by the general formulas (I) and (I-1) and pharmacologically acceptable salts thereof, and hydrates and solvates thereof. One or more kinds of substances selected from the group consisting of can be used.
The above substance itself may be used as the medicament of the present invention, but preferably, the medicament of the present invention comprises the above substance as an active ingredient and one or more pharmaceutically acceptable additives for pharmaceutical preparations. Is provided in the form of a pharmaceutical composition. In the above pharmaceutical composition, the ratio of the active ingredient to the additive for preparation is about 1% to 90% by weight.
[0059]
The medicament of the present invention may be administered as a pharmaceutical composition for oral administration such as granules, fine granules, powders, hard capsules, soft capsules, syrups, emulsions, suspensions, or liquids. Good for injections for intravenous, intramuscular or subcutaneous administration, drops, suppositories, transdermal absorbents, transmucosal absorbents, nasal drops, ear drops, eye drops, inhalants, etc. It can also be administered as a pharmaceutical composition for parenteral administration. A preparation prepared as a pharmaceutical composition in the form of a powder may be dissolved at the time of use and used as an injection or an infusion.
[0060]
For the production of a pharmaceutical composition, solid or liquid pharmaceutical additives can be used.
The formulation additive may be either organic or inorganic. That is, when producing an oral solid preparation, after adding excipients, further binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents and the like to the active ingredient as necessary, tablets by conventional methods, Formulations in the form of coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be prepared. Examples of the excipient used include lactose, sucrose, sucrose, glucose, corn starch, starch, talc, sorbite, crystalline cellulose, dextrin, kaolin, calcium carbonate, silicon dioxide and the like. Examples of the binder include polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, calcium citrate, dextrin, and pectin. Examples of the lubricant include magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, and hardened oil. Any colorant can be used as long as it is normally allowed to be added to pharmaceutical products. As a flavoring agent, cocoa powder, mint brain, aromatic acid, mint oil, Borneolum, cinnamon powder and the like can be used.
These tablets and granules can be appropriately coated with sugar coating, gelatin coating, etc. if necessary. Moreover, antiseptic | preservative, antioxidant, etc. can be added as needed.
[0061]
For the production of liquid preparations for oral administration such as emulsions, syrups, suspensions and solutions, generally used inert diluents such as water or vegetable oils can be used. In addition to the inert diluent, an auxiliary agent such as a wetting agent, a suspension auxiliary agent, a sweetening agent, a fragrance, a coloring agent, or a preservative can be added to the preparation. After preparing a liquid formulation, it may be filled into a capsule of an absorbable substance such as gelatin.
Examples of solvents or suspensions used in the preparation of parenteral preparations such as injections or suppositories include water, propylene glycol, polyethylene glycol, benzyl alcohol, ethyl oleate, and lecithin. . As a base used for manufacture of a suppository, cacao butter, emulsified cacao butter, laurin butter, witepsol can be mentioned, for example. The preparation method of a formulation is not specifically limited, Any method widely used in this industry can be used.
[0062]
In the case of an injection, the carrier is, for example, a diluent such as water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, citric acid, acetic acid, phosphoric acid, lactic acid, sodium lactate, sulfuric acid and sodium hydroxide; PH adjusting agents and buffers such as sodium acid, sodium acetate and sodium phosphate; stabilizers such as sodium pyrosulfite, ethylenediaminetetraacetic acid, thioglycolic acid and thiolactic acid can be used. In this case, a sufficient amount of sodium chloride, glucose, mannitol or glycerin may be added to the preparation to prepare an isotonic solution, such as a normal solubilizer, soothing agent or local anesthetic. Can also be used.
[0063]
In the case of ointments such as pastes, creams and gels, commonly used bases, stabilizers, wetting agents and preservatives can be blended as necessary. It can be formulated by mixing. As the base, for example, white petrolatum, polyethylene, paraffin, glycerin, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicon, bentonite, and the like can be used. As preservatives, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate and the like can be used. In the case of a patch, the ointment, cream, gel, paste or the like can be applied to a normal support by a conventional method. As the support, a woven or non-woven fabric made of cotton, suf and chemical fibers; a film or foam sheet of soft vinyl chloride, polyethylene, polyurethane and the like can be suitably used.
[0064]
The dosage of the medicament of the present invention is not particularly limited, but in the case of oral administration, it is usually 0.01 to 5,000 mg as the weight of the compound of the present invention per adult day. It is preferable to increase / decrease this dose appropriately according to the age, disease state and symptoms of the patient. The daily dose may be administered once a day, or divided into 2-3 times a day at an appropriate interval, or may be administered intermittently every several days. When used as an injection, the weight of the compound of the present invention per adult day is about 0.001 to 100 mg.
[0065]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further more concretely, the scope of the present invention is not limited to the following Example. The compound numbers in the examples correspond to the compound numbers shown in the above table.
Example 1: Preparation of compound number 1
To a solution of 4-diphenylmethoxypiperidine (276 mg, 1.0 mmol) in N, N-dimethylformamide (1 mL) was added ethyl 4-bromobutyrate (160 μL, 1.1 mmol) and potassium carbonate (415 mg, 3.0 mmol), Heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give the title compound as a colorless oil (317 mg, 91%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.25 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.65-1.90 (6H, m), 2.10 (2H, m), 2.31 (4H, dd, J = 7.7, 8.1Hz), 2.73 (2H, m ), 3.42 (1H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.1Hz), 5.51 (1H, s), 7.30 (10H, m).
[0066]
Example 2: Preparation of compound No. 2
Sodium hydroxide (800 mg, 20 mmol) was added to a methanol / water (4 mL + 2 mL) mixed solution of ethyl 4- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] butyrate (Compound No. 1; 316 mg, 0.8 mmol), Heated to reflux for 1 hour. To the reaction mixture was added 2N hydrochloric acid, concentrated under reduced pressure, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, 4M hydrochloric acid / ethyl acetate solution was added to the obtained residue, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as a pale yellow oil (98 mg, 33%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 2.06 (4H, m), 2.10 (2H, m), 2.27 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.97 (2H, m), 3.11 (2H, m), 3.80 (1H, m ), 5.54 (1H, s), 7.30 (10H, m).
[0067]
Example 3: Preparation of compound No. 3
To a solution of 4-diphenylmethoxypiperidine (910 mg, 3.4 mmol) in N, N-dimethylformamide (1 mL) was added ethyl 5-bromovalerate (540 μL, 3.4 mmol) and potassium carbonate (415 mg, 3.0 mmol). Heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give the title compound as a colorless oil (711 mg, 53%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.25 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.42-1.78 (4H, m), 1.88 (2H, m), 2.09 (2H, m), 2.31 (4H, m), 2.73 (2H, m ), 3.43 (1H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.1Hz), 5.52 (1H, s), 7.20-7.35 (10H, m).
[0068]
Example 4: Preparation of compound No. 4
To a mixed solution of ethyl 5- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] valerate (Compound No. 3; 700 mg, 1.9 mmol) in methanol / water (4 mL + 2 mL), sodium hydroxide (800 mg, 20.0 mmol) And heated to reflux for 1 hour. To the reaction mixture was added 2N hydrochloric acid, concentrated under reduced pressure, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, 4M hydrochloric acid / ethyl acetate solution was added to the obtained residue, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as a white solid (680 mg, 97%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.70 (2H, m), 1.95−2.44 (8H, m), 2.95 (2H, m), 3.08 (2H, m), 3.39 (2H, m), 3.86 (1H, m), 5.43 (1H) , s), 7.22-7.42 (10H, m), 11.68 (1H, s).
[0069]
Example 5: Preparation of compound No. 5
Tert-Butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate
To a solution of 4-hydroxypiperidine (7.45 g, 73.7 mmol) in triethylamine (4.4 mL, 31.7 mmol) was added tert-butyl dicarbonate (17.70 g, 80.9 mmol), and 3 hours at room temperature. Stir. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give the title compound as a pale yellow oil (15 g, 100%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.46 (9H, s), 1.71 (2H, m), 1.85 (2H, m), 3.03 (2H, ddd, J = 3.6, 9.8, 17.0Hz), 3.85 (3H, m).
[0070]
(2) tert-butyl 4-benzyloxypiperidine-1-carboxylate
To a solution of tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (2.01 g, 10.0 mmol) in toluene (5 mL) was added benzyl bromide (1.43 mL, 12.0 mmol) and powdered potassium hydroxide (673 mg, 12.2. 0 mmol) was added and the mixture was heated to reflux for 1.5 hours. The reaction mixture was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give the title compound as a colorless oil (1.77 g, 61%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.46 (9H, s), 1.85 (2H, m), 3.10 (2H, m), 3.56 (1H, m), 3.77 (2H, m), 4.56 (2H, s), 7.25-7.37 (5H) , m).
[0071]
(3) 4-Benzyloxypiperidine
To a solution of tert-butyl 4-benzyloxypiperidine-1-carboxylate (822 mg, 2.8 mmol) in diethyl ether (5 mL) was added trifluoroacetic acid (240 μL, 3.1 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour. . Next, diethyl ether was distilled off, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture and the mixture was filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound as a pale yellow oil (673 mg, 100%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.50 (2H, m), 1.86 (1H, s), 1.96 (3H, s), 2.60 (2H, m), 3.10 (2H, m), 3.47 (1H, m), 4.56 (2H, s) ), 7.34 (5H, m).
[0072]
(4) tert-butyl 3- (4-benzyloxypiperidin-1-yl) propionate (Compound No. 5)
To a solution of 4-benzyloxypiperidine (158 mg, 0.8 mmol) in tetrahydrofuran (2 mL) was added tert-butyl acrylate (120 μL, 0.8 mmol), and the mixture was stirred at 45 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as a colorless oil (211 mg, 80%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.44 (9H, s), 1.67 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.16 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.64 (2H, m), 2.77 (2H, m ), 3.41 (1H, m), 4.54 (2H, s), 7.25-7.35 (5H, m).
[0073]
Example 6: Preparation of compound No. 6
To a solution of tert-butyl 3- (4-benzyloxypiperidin-1-yl) propionate (Compound No. 5; 312 mg, 1.0 mmol) in dichloromethane (2 mL) was added trifluoroacetic acid (200 μL, 2.6 mmol), The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture was diluted with chloroform, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. 4M hydrochloric acid / ethyl acetate solution was added to the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized from ethyl acetate to give the title compound as a white solid (247 mg, 84%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 2.07 (4H, m), 2.88 (2H, m), 3.08−3.50 (6H, m), 3.82 (1H, m), 4.52 (2H, s), 7.24−7.35 (5H, m), 10.40 (1H, brs).
[0074]
Example 7: Preparation of compound No. 7
To a solution of 4-benzyloxypiperidine (compound of Example 5 (3); 380 mg, 2.0 mmol) in N, N-dimethylformamide (2 mL), ethyl 4-bromobutyrate (320 μL, 2.2 mmol) and potassium carbonate (415 mg) , 3.0 mmol) was added and heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give the title compound as a colorless oil (374 mg, 61%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.25 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.60-1.94 (6H, m), 2.11 (2H, m), 2.33 (4H, m), 2.76 (2H, m), 3.41 (1H, m ), 4.12 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.54 (2H, s), 7.33 (5H, m).
[0075]
Example 8: Preparation of compound No. 8
To a mixed solution of ethyl 4- (4-benzyloxypiperidin-1-yl) butyrate (Compound No. 7; 370 mg, 1.2 mmol) in methanol / water (4 mL + 2 mL) was added sodium hydroxide (400 mg, 10.0 mmol), Heated to reflux for 1 hour. 2N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, 4M hydrochloric acid / ethyl acetate solution was added to the resulting residue, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as a pale yellow solid (74 mg, 22%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 2.07 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.51 (4H, m), 3.05 (4H, m), 3.37 (2H, m), 3.84 (1H, m), 4.52 (2H, s ), 7.32 (5H, m).
[0076]
Example 9: Preparation of compound number 9
To a solution of 4-benzyloxypiperidine (compound of Example 5 (3); 380 mg, 2.0 mmol) in N, N-dimethylformamide (2 mL), ethyl 5-bromovalerate (540 μL, 3.4 mmol) and potassium carbonate ( (415 mg, 3.0 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give the title compound as a colorless oil (282 mg, 44%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.25 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.53 (2H, m), 1.64 (4H, m), 1.93 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.32 (4H, dd, J = 7.1, 8.2Hz), 2.76 (2H, m), 3.41 (1H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.54 (2H, s), 7.25-7.35 (5H, m).
[0077]
Example 10: Preparation of compound number 10
To a mixed solution of ethyl 5- (4-benzyloxypiperidin-1-yl) valerate (Compound No. 9; 282 mg, 0.9 mmol) in methanol / water (3 mL + 1 mL) was added sodium hydroxide (300 mg, 7.5 mmol). Heated to reflux for 1 hour. 2N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to give the title compound as a white solid (100 mg, 39%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.30 (6H, m), 2.42 (4H, m), 3.00 (4H, m), 3.34 (2H, m), 3.85 (1H, s), 4.51 (2H, s), 7.20 (5H, m ).
[0078]
Example 11: Preparation of compound number 11
To a solution of 4-diphenylmethoxypiperidine (276 mg, 1.0 mmol) in N, N-dimethylformamide (5 mL), diethyl 2- (3-chloropropyl) malonate (1 mL, 4.7 mmol) and potassium carbonate (250 mg, 1 .8 mmol) was added and heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 50: 1) to give the title compound as a colorless oil (303 mg, 65%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.26 (6H, t, J = 7.3Hz), 1.51 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.88 (4H, m), 2.10 (2H, m), 2.32 (2H, m), 2.71 (2H, m), 3.35 (1H, t, J = 7.4Hz), 3.43 (1H, m), 4.16 (4H, q, J = 7.3Hz), 5.51 (1H, s), 7.20-7.35 (10H , m).
EI-MS m / z: 467 [M ⁺ ].
[0079]
Example 12: Preparation of compound No. 12
To a mixed solution of diethyl 2- {3- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] propyl} malonate (Compound No. 11; 300 mg, 0.6 mmol) in methanol / water (4 mL + 2 mL) was added sodium hydroxide (400 mg , 10 mmol) was added and heated to reflux for 1 hour. 2N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was diluted with chloroform, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to give the title compound as a white solid (145 mg, 55%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.70 (2H, m), 2.01 (6H, m), 2.88 (2H, m), 3.04 (2H, m), 3.16 (1H, m), 3.47 (2H, m), 3.82 (1H, m ), 5.42 (1H, s), 7.22-7.37 (10H, m), 12.25 (1H, brs).
FAB−MS m / z: 412 [M + H] ⁺ .
[0080]
Example 13: Preparation of compound No. 13
To a solution of 4-diphenylmethoxypiperidine (276 mg, 1.0 mmol) in acetonitrile (5 mL) was added methyl 4-chloro-2-methylbutyrate (300 μL, 2.2 mmol) and potassium carbonate (138 mg, 1.0 mmol). Heated to reflux for hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to give the title compound as a colorless oil (238 mg, 62%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.15 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.52-1.76 (2H, m), 1.81-1.95 (4H, m), 2.10 (2H, m), 2.30 (2H, m), 2.47 (1H) , m), 2.72 (2H, m), 3.42 (1H, m), 3.66 (3H, s), 5.51 (1H, s), 7.20-7.33 (10H, m).
FAB−MS m / z: 382 [M + H] ⁺ .
[0081]
Example 14: Preparation of compound No. 14
To a solution of methyl 4- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] -2-methylbutyrate (Compound No. 13; 171 mg, 0.4 mmol) in methanol (2 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (1 mL, 2 mmol) And stirred at room temperature for 18 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to give the title compound as a white solid (162 mg, 93%).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): δ 1.04 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.57 (2H, m), 1.81 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.51 (4H, m), 2.69 (2H, m), 3.36 (1H, m), 4.03 (1H, q, J = 6.9Hz), 5.63 (1H, s), 7.19-7.38 (10H, m).
FAB−MS m / z: 368 [M + H] ⁺ .
[0082]
Example 15: Preparation of compound No. 15
To a solution of 4-diphenylmethoxypiperidine (276 mg, 1.0 mmol) in acetonitrile (5 mL) was added methyl (E) -4-chloro-3-methoxy-2-butenoate (170 mg, 1.0 mmol) and potassium carbonate (138 mg, 1.0 mmol) was added and heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to give the title compound as a colorless oil (301 mg, 76%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.76 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.26 (2H, m), 2.83 (2H, m), 3.44 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.67 (3H, s ), 3.69 (2H, s), 5.13 (1H, s), 5.50 (1H, s), 7.20-7.35 (10H, m).
EI-MS m / z: 395 [M ⁺ ].
[0083]
Example 16: Preparation of compound No. 16
To a solution of methyl (E) -4- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] -3-methoxy-2-butenoate (Compound No. 15; 117 mg, 0.3 mmol) in methanol (2 mL) was added 2N water. An aqueous sodium oxide solution (2 mL, 4 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to give the title compound as a white solid (77 mg, 64%).
¹ H-NMR (CD _Three OD): δ 1.90-2.10 (4H, m), 3.09 (2H, m), 3.25 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.74 (1H, m), 3.85 (2H, s), 5.38 ( 1H, s), 5.60 (1H, s), 7.20-7.38 (10H, m).
FAB−MS m / z: 382 [M + H] ⁺ .
[0084]
Example 17: Preparation of compound No. 17
To a solution of 4-diphenylmethoxypiperidine (276 mg, 1.0 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added succinic acid monoethyl chloride (200 μL, 1.4 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to give the title compound as a colorless oil (348 mg, 88%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.22 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.93−2.07 (4H, m), 2.57 (4H, m), 3.19 (2H, m), 3.34 (2H, m), 3.75 (1H, m ), 4.10 (2H, q, J = 7.3Hz), 5.43 (1H, s), 7.21-7.31 (10H, m).
EI-MS m / z: 395 [M ⁺ ].
[0085]
Example 18: Preparation of compound No. 18
To a solution of ethyl 4- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] -4-oxobutyrate (Compound No. 17; 204 mg, 0.5 mmol) in methanol (2 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (1 mL, 2 mmol) And stirred at room temperature for 18 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to give the title compound as a white solid (157 mg, 78%).
¹ H-NMR (CD _Three OD): δ 1.64−1.98 (4H, m), 2.55−2.64 (4H, m), 3.30 (2H, m), 3.69−3.78 (3H, m), 5.61 (1H, s), 7.22−7.37 (10H) , m).
FAB−MS m / z: 390 [M + H] ⁺ .
[0086]
Example 19: Preparation of compound No. 19
To a solution of 4-diphenylmethoxypiperidine (276 mg, 1.0 mmol) in acetonitrile (5 mL) were added ethyl 4-chloroacetoacetate (150 μL, 1.1 mmol) and potassium carbonate (138 mg, 1.0 mmol), and the mixture was heated to reflux for 3 hours. . The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to obtain a pale yellow oil (351 mg, 89%) of the title compound.
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.27 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.77 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.26 (2H, m), 2.72 (2H, m), 3.21 (2H, s), 3.45 (1H, m), 3.49 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.3Hz), 5.50 (1H, s), 7.20-7.64 (10H, m).
EI-MS m / z: 395 [M ⁺ ].
[0087]
Example 20: Preparation of compound No. 20
To a solution of ethyl 4- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] -3-oxobutyrate (Compound No. 19; 70 mg, 0.2 mmol) in methanol (2 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (1 mL, 2 mmol) And heated to reflux for 1 hour. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by preparative thin layer chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to give the title compound as a white solid (14 mg, 20%).
¹ H-NMR (CD _Three OD): δ 1.74 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.74 (2H, m), 3.22 (2H, m), 3.45 (1H, m), 5.56 (1H, s), 7.17-7.36 (10H, m).
Example 21: Preparation of compound No. 21
(1) 3- (4-Hydroxypiperidin-1-yl) propionitrile
Acrylonitrile (3.3 mL, 50.4 mmol) was added to a solution of 4-hydroxypiperidine (5.0 g, 49.4 mmol) in acetonitrile (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as a pale yellow oil (7.7 g, 100%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.60 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.26 (2H, m), 2.50 (2H, dd, J = 6.6, 7.3Hz), 2.67-2.81 (4H, m), 3.72 (1H) , m).
EI-MS m / z: 154 [M ⁺ ].
[0088]
(2) 3- [4- (Diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] propionitrile
To a solution of 3- (4-hydroxypiperidin-1-yl) propionitrile (15.4 g, 100 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added benzhydryl chloride (20.0 mL, 112.5 mmol) and powdered potassium hydroxide ( (6.0 g, 106.9 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 40 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1) to give the title compound as a pale yellow oil (18.4 g, 57%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.74 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.24 (2H, m), 2.47 (2H, ddd, J = 0.7, 6.6, 7.3Hz), 2.67 (2H, ddd, J = 0.7, (6.6, 7.3Hz), 2.73 (2H, m), 3.45 (1H, m), 5.50 (1H, s), 7.17-7.42 (10H, m).
[0089]
(3) 3- [4- (Diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] propylamine
To a solution of lithium aluminum hydride (760 mg, 20.0 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL) under argon atmosphere, 3- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] propionitrile (6.8 g, 21.2 mmol) Of tetrahydrofuran (20 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water and 2N aqueous sodium hydroxide solution were added to the reaction mixture, and the mixture was filtered through celite. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound as a pale yellow oil (6.12 g, 89%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.68−1.93 (4H, m), 2.19 (2H, m), 2.44 (2H, t, J = 6.8Hz), 2.76 (2H, m), 2.87 (2H, m), 3.46 (1H, m ), 3.75 (2H, m), 5.50 (1H, s), 7.14-7.42 (10H, m).
[0090]
(4) {3- [4- (Diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] propyl} urea (Compound No. 21)
Trimethylsilyl isocyanate (220 mg, 1.92 mmol) was added to a solution of 3- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] propylamine (420 mg, 1.28 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours. did. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 2) to give the title compound as a white powder (450 mg, 96%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.42-1.58 (4H, m), 1.76−2.05 (4H, m), 2.21 (2H, t, J = 6.9Hz), 2.62−2.66 (2H, m), 2.94 (2H, q, J = 6.3Hz), 3.32 (1H, m), 5.38 (2H, brs), 5.62 (1H, s), 5.89 (1H, brt, J = 5.7Hz), 7.08-7.51 (10H, m).
[0091]
Example 22: Preparation of the compound of Compound No. 22.
(1) 3- [4- (Diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] propan-1-ol
To a solution of 4- (diphenylmethoxy) piperidine (500 mg, 1.87 mmol) and 3-bromopropanol (456 mg, 2.99 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) was added potassium carbonate (567 mg, 3.74 mmol) and heated to reflux for 3 hours. did. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 10: 1) to give the title compound as a pale yellow oil (436 mg, 71.6%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.70-1.89 (4H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.40-2.64 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 5.9Hz), 2.79-2.99 (2H, m) , 3.57 (1H, s), 3.80 (2H, t, J = 5.3Hz), 3.90 (1H, brs), 5.49 (1H, s), 7.18-7.41 (10H, m).
[0092]
(2) Methyl {3- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] propylamino} acetate
To a solution of 3- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] propan-1-ol (410 mg, 1.26 mmol) and triethylamine (0.35 mL, 2.52 mmol) in dichloromethane (10 mL) under ice-cooling, Methanesulfonyl chloride (173 mg, 1.51 mmol) was added and stirred for 10 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 2N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the resulting residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (10 mL), glycine methyl ester hydrochloride (475 mg, 3.80 mmol) and potassium carbonate (833 mg, 6.30 mmol) were added, The mixture was stirred at 90 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 1: 1) to obtain a pale yellow oil (398 mg, 80%) of the title compound.
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.61-1.96 (8H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.25-2.40 (3H, m), 2.63 (2H, t, J = 6.9Hz), 2.73 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.72 (2H, s), 5.51 (1H, s), 7.19-7.38 (10H, m).
[0093]
(3) Methyl (1- {3- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] propylamino} ureido) acetate (Compound No. 22)
To a solution of methyl {3- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] propylamino} acetate (100 mg, 0.252 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL) was added trimethylsilyl isocyanate (291 mg, 2.52 mmol), and 50 ° C. For 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give the title compound as a white powder (10.6 mg, 9.6%).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): δ 1.41-1.63 (4H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 1.90-2.21 (2H, m), 2.20 (2H, t, J = 6.9Hz), 2.62-2.66 (2H, m) , 2.90-2.97 (2H, m), 3.26 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.64 (2H, s), 5.32-5.42 (2H, brs), 5.62 (1H, s), 7.18-7.38 (10H, m).
[0094]
Example 23: Preparation of the compound of Compound No. 23
To a solution of 3- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] propylamine (the compound of Example 21 (3); 648 mg, 2.0 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) was added acetoxyacetyl chloride (215 μL, 2.0 mmol). And stirred at room temperature for 2 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 50: 1) to give the title compound as a pale yellow oil (301 mg, 35%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.90-2.30 (6H, m), 2.24 (3H, s), 2.90 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.45 (4H, m), 3.78 (1H, s), 4.55 (2H) , s), 5.44 (1H, s), 7.27-7.36 (10H, m).
EI-MS m / z: 424 [M ⁺ ].
[0095]
Example 24: Preparation of the compound of Compound No. 24
To a solution of acetic acid {3- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] propylcarbamoyl} methyl ester (Compound No. 23; 250 mg, 0.6 mmol) in acetonitrile (2 mL) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 mL, 4 mmol). ) And stirred at room temperature for 1 hour. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to give the title compound as a white solid (200 mg, 88%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.80-2.10 (6H, m), 2.80-3.00 (4H, m), 3.30-3.50 (4H, m), 3.70 (1H, m), 4.08 (2H, s), 5.45 (1H, s) , 7.26-7.32 (10H, m).
EI-MS m / z: 383 [M ⁺ ].
[0096]
Example 25: Preparation of the compound of Compound No. 25
To a solution of 3- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] propylamine (the compound of Example 21 (3); 324 mg, 1.0 mmol) in tetrahydrofuran (2 mL) was added furan-2-carbonyl chloride (100 μL, 1 0.0 mmol) was added and stirred at room temperature for 18 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 100: 1) to obtain a pale yellow oil (151 mg, 36%) of the title compound.
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 2.20 (4H, m), 2.30 (2H, m), 2.80-3.10 (6H, m), 3.57 (2H, m), 3.75 (1H, m), 5.45 (1H, s), 6.46 (1H) , m), 7.14 (1H, m), 7.26-7.31 (10H, m), 7.45 (1H, m).
EI-MS m / z: 418 [M ⁺ ].
[0097]
Example 26: Preparation of the compound of Compound No. 26
To a solution of 4-diphenylmethoxypiperidine (276 mg, 1.0 mmol) in acetonitrile (5 mL), (3-chlorophenoxy) acetic acid (192 mg, 1.0 mmol) and potassium carbonate (223 mg, 1.6 mmol) were added and heated for 3 hours. Refluxed. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to obtain a pale yellow oil (72 mg, 17%) of the title compound.
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.74−1.93 (4H, m), 2.86 (2H, m), 3.14 (2H, m), 3.58 (1H, m), 4.39 (2H, s), 5.43 (1H, s), 6.75 (1H) , m), 6.83 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J = 7.9, 8.3Hz), 7.22-7.37 (10H, m).
[0098]
Example 27: Preparation of the compound of Compound No. 27
To a solution of 4-diphenylmethoxypiperidine (165 mg, 0.6 mmol) in acetonitrile (5 mL) was added terephthalic acid monomethyl chloride (180 mg, 0.9 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give the title compound as a colorless oil (240 mg, 93%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.72-1.91 (4H, m), 3.18 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.93 (3H, s), 5.52 (1H, s), 7.20-7.34 (10H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.3Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.3Hz).
EI-MS m / z: 429 [M ⁺ ].
[0099]
Example 28: Preparation of the compound of Compound No. 28.
4-{[4- (Diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] carbonyl} methyl benzoate (Compound No. 27; 180 mg, 0.4 mmol) in methanol (2 mL) in 2N aqueous sodium hydroxide (1 mL, 2 mmol) And stirred at room temperature for 18 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure and the resulting residue was suspended and washed with methanol to give the title compound as a white solid (116 mg, 70%).
¹ H-NMR (Acetone-d ₆ ): δ 1.82 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.88 (2H, m), 3.23 (2H, m), 3.65 (1H, m), 5.67 (1H, s), 7.20-7.42 (12H) , m), 7.92 (2H, d, J = 8.3Hz).
FAB−MS m / z: 438 [M + Na] ⁺ .
[0100]
Example 29: Preparation of the compound of Compound No. 29
Trimellitic anhydride chloride (216 mg, 1.0 mmol) was added to a solution of 4-diphenylmethoxypiperidine (276 mg, 1.0 mmol) in dichloromethane (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to give the title compound as a white solid (291 mg, 66%).
¹ H-NMR (CD _Three OD): δ 1.70-2.00 (4H, m), 3.29 (2H, m), 3.61 (2H, m), 3.75 (1H, m), 5.62 (1H, s), 7.22-7.38 (10H, m), 7.58 (1H, dd, J = 1.7, 7.9Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.7Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.9Hz).
EI-MS m / z: 441 [M ⁺ ].
[0101]
Example 30: Preparation of compound No. 30
(1) (4-Hydroxypiperidin-1-yl) acetonitrile
Bromoacetonitrile (6.7 mL, 100.5 mmol) and potassium carbonate (13.82 g, 100.0 mmol) and a solution of 4-hydroxypiperidine (10.11 g, 100.0 mmol) in acetonitrile (50 mL) were added at room temperature for 18 hours. Stir for hours. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound as a pale yellow solid (13.11 g, 94%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.64 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.45 (2H, m), 2.78 (2H, m), 3.53 (2H, s), 3.75 (1H, m).
[0102]
(2) [4- (Diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] acetonitrile
To a solution of (4-hydroxypiperidin-1-yl) acetonitrile (6.10 g, 43.5 mmol) in acetonitrile (5 mL), benzhydryl chloride (8.5 mL, 47.8 mmol) and powdered potassium hydroxide (2. 70 g, 48.1 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 40 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, and extracted with dilute hydrochloric acid. The diluted hydrochloric acid layer was neutralized with sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was recrystallized from acetonitrile to give the title compound as white crystals (736 mg, 6%).
FAB−MS m / z: 307 [M + H] ⁺ .
[0103]
(3) 2- [4- (Diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] ethylamine To a solution of lithium aluminum hydride (76 mg, 2.0 mmol) in tetrahydrofuran (2 mL) under an argon atmosphere, [4- (diphenylmethoxy) piperidine A solution of -1-yl] acetonitrile (612 mg, 2.0 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL) was added and stirred at room temperature for 18 hours. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by a silica gel solid phase extraction column (washing: ethyl acetate, elution: methanol), and the title compound was difficult to separate from 4-diphenylmethoxypiperidine (243 mg, yellow). Oil).
FAB−MS m / z: 311 [M + H] ⁺ , 268 [M + H] ⁺ .
[0104]
(4) 3- {2- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] ethylamino} -4-ethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (Compound No. 30)
To a solution of 2- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] ethylamine and 4- (diphenylmethoxy) piperidine (219 mg) obtained in (3) above in ethanol (2 mL), 3,4- Diethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (105 μL, 0.7 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was partitioned with hexane / methanol.
The residue obtained by evaporating the methanol layer under reduced pressure was purified by a silica gel solid phase extraction column (wash: hexane → ethyl acetate, elution: dichloromethane / methanol = 9/1) to give the title compound as a colorless oil (164 mg, 54%).
¹ H-NMR (CD _Three OD): δ 1.44 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.71 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.25 (2H, m), 2.56 (2H, t, J = 6.5Hz), 2.81 (2H, m), 3.50 (2H, m), 3.71 (1H, m), 4.72 (2H, m), 5.58 (1H, s), 7.19-7.36 (10H, m).
FAB−MS m / z: 435 [M + H] ⁺ .
Example 31: Preparation of the compound of Compound No. 31
A colorless oil (36 mg, 13%) of the title compound was obtained as a by-product of purification by silica gel solid phase extraction column of Example 30 (4).
¹ H-NMR (CD _Three OD): δ 1.43 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.80 (2H, m), 1.92 (2H, m), 3.40 (1H, m), 3.74 (3H, m), 4.03 (1H, m) , 4.70 (2H, q, J = 7.1Hz), 5.61 (1H, s), 7.19-7.39 (10H, m).
FAB−MS m / z: 392 [M + H] ⁺ .
[0105]
Example 32: Preparation of the compound of Compound No. 32
Ethanol of 3- {2- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] ethylamino} -4-ethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (Compound No. 30; 72 mg, 0.2 mmol) (1 mL) To the solution was added 28% aqueous ammonia (20 μL), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by a silica gel solid phase extraction column (washing: dichloromethane → ethyl acetate, elution: methanol) to obtain the title compound as a white solid (39 mg, 58%).
¹ H-NMR (CD _Three OD): δ 1.71 (2H, m), 1.92 (2H, m), 2.23 (2H, m), 2.57 (2H, m), 2.82 (2H, m), 3.47 (1H, m), 3.72 (2H, m), 5.58 (1H, s), 7.19-7.36 (10H, m).
FAB-MS m / z: 406 [M + H] ⁺ .
[0106]
Example 33: Preparation of the compound of Compound No. 33.
(1) 3- [4- (4-Chlorophenyl-phenylmethoxy) piperidin-1-yl] propionitrile
To a solution of 3- (4-hydroxypiperidin-1-yl) propionitrile (the compound of Example 21 (1); 1.54 g, 10.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added 4-chlorobenzhydryl chloride (2. 1 mL, 11.0 mmol) and powdered potassium hydroxide (560 mg, 10.0 mmol) were added, and the mixture was heated to reflux for 6 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1) to give the title compound as a pale yellow oil (1.13 g, 32%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.74 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.24 (2H, m), 2.48 (2H, t, J = 6.6Hz), 2.67 (2H, t, J = 6.6Hz), 2.72 ( 2H, m), 3.43 (1H, m), 5.47 (1H, s), 7.15-7.35 (9H, m).
FAB-MS m / z: 355 [M + H] ⁺ .
[0107]
(2) 4- (4-Chlorophenyl-phenylmethoxy) piperidine
To a solution of lithium aluminum hydride (118 mg, 3.1 mmol) in tetrahydrofuran (2 mL) under argon atmosphere, 3- [4- (4-chlorophenyl-phenylmethoxy) piperidin-1-yl] propionitrile (1.10 g, (3.1 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water and 2N aqueous sodium hydroxide solution were added to the reaction mixture, and the mixture was filtered through celite. The residue obtained by evaporating the filtrate under reduced pressure was purified by a silica gel solid phase extraction column (washing: ethyl acetate, elution: methanol) to give the title compound as a pale yellow oil (463 mg, 43%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.54 (2H, m), 1.80−1.89 (2H, m), 2.52 (2H, m), 3.00 (2H, m), 3.50 (1H, m), 5.60 (1H, s), 7.23−7.35 (9H, m).
FAB−MS m / z: 359 [M + H] ⁺ .
[0108]
(3) 3- [4- (4-Chlorophenyl-phenylmethoxy) piperidin-1-yl] -4-ethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (Compound No. 33)
To a solution of 4- (4-chlorophenyl-phenylmethoxy) piperidine (206 mg, 0.7 mmol) in ethanol (2 mL) was added 3,4-diethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (100 μL, 0.7 mmol). ) And stirred at room temperature for 2 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give the title compound as a pale yellow oil (184 mg, 63%).
¹ H-NMR (CD _Three OD): δ 1.44 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.78−1.94 (4H, m), 3.46−3.54 (1H, m), 3.69−3.89 (3H, m), 3.98−4.08 (1H, m ), 4.75 (2H, q, J = 7.1Hz), 5.48 (1H, s), 7.15-7.36 (9H, m).
FAB−MS m / z: 426 [M + H] ⁺ .
[0109]
Example 34: Preparation of the compound of Compound No. 34.
3- [4- (4-Chlorophenyl-phenylmethoxy) piperidin-1-yl] -4-ethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (Compound No. 33; 78 mg, 0.2 mmol) in tetrahydrofuran (2 mL) ) 28% aqueous ammonia (0.1 mL) was added to the solution and stirred at room temperature for 18 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to obtain a pale yellow oil (67 mg, 92%) of the title compound.
¹ H-NMR (CD _Three OD): δ 1.79 (2H, m), 1.97 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.73 (1H, m), 3.95 (2H, m), 5.65 (1H, s), 7.22-7.40 ( 9H, m).
FAB−MS m / z: 397 [M + H] ⁺ .
[0110]
Example 35: Preparation of the compound of Compound No. 35.
(1) 3- [4- (1-Phenylethoxy) piperidin-1-yl] propionitrile
To a solution of 3- (4-hydroxypiperidin-1-yl) propionitrile (the compound of Example 21 (1); 1.54 g, 10.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added (1-bromoethyl) benzene (1.4 mL). , 10.3 mmol) and powdered potassium hydroxide (560 mg, 10.0 mmol) were added and heated to reflux for 6 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give the title compound as a pale yellow oil (540 mg, 21%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.41 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.57-1.76 (4H, m), 2.15 (2H, m), 2.47 (2H, dd, J = 6.3, 6.9Hz), 2.63-2.79 (4H) , m), 3.25 (1H, m), 4.55 (1H, q, J = 6.6Hz), 7.23-7.37 (5H, m).
FAB−MS m / z: 259 [M + H] ⁺ .
[0111]
(2) 3- [4- (1-Phenylethoxy) piperidin-1-yl] propylamine
To a solution of lithium aluminum hydride (76 mg, 2.0 mmol) in tetrahydrofuran (2 mL) under argon atmosphere, 3- [4- (1-phenylethoxy) piperidin-1-yl] propionitrile (520 mg, 2.0 mmol) In tetrahydrofuran (5 mL) was added and stirred at room temperature for 1 hour. Water and 2N aqueous sodium hydroxide solution were added to the reaction mixture, and the mixture was filtered through celite. The residue obtained by distilling off the filtrate under reduced pressure was purified by a silica gel solid phase extraction column (washing: ethyl acetate, elution: methanol), and the title compound was difficult to separate from 4- (1-phenylethoxy) piperidine. (251 mg, pale yellow oil).
FAB-MS m / z: 263 [M + H] ⁺ , 206 [M + H] ⁺ .
[0112]
(3) 3- {3- [4- (1-Phenylethoxy) piperidin-1-yl] propylamino} -4-ethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (Compound No. 35)
To a solution of 2- [4- (1-phenylethoxy) piperidin-1-yl] propylamine and 4- (1-phenylethoxy) piperidine (240 mg) obtained in (2) above in ethanol (2 mL). 3,4-diethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (173 μL, 1.2 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by a silica gel solid phase extraction column (washing: ethyl acetate, elution: methanol) to obtain the title compound as a pale yellow oil (106 mg, 30%).
¹ H-NMR (CD _Three OD): δ 1.37 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.58-1.84 (5H, m), 1.96 (1H, m), 2.14 (2H, m) , 2.42 (2H, m), 2.80 (2H, m), 3.38 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.63 (1H, m), 4.62 (1H, q, J = 6.5Hz), 4.72 ( 2H, m), 7.22-7.33 (5H, m).
FAB−MS m / z: 358 [M + H] ⁺ .
Example 36: Preparation of the compound of Compound No. 36.
A colorless oil (165 mg, 56%) of the title compound was obtained as a by-product of purification by silica gel solid phase extraction column of Example 35 (3).
¹ H-NMR (CD _Three OD): δ 1.41 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.63 (1H, m), 1.79 (2H, m), 1.98 (1H, m), 3.50 (2H, m), 3.76 (2H, m), 4.07 (1H, m), 4.65 (1H, q, J = 6.5Hz), 4.72 (2H, m), 7.23-7.37 (5H, m).
FAB−MS m / z: 330 [M + H] ⁺ .
[0113]
Example 37: Preparation of the compound of Compound No. 37.
3- {3- [4- (1-Phenylethoxy) piperidin-1-yl] propylamino} -4-ethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (Compound No. 35; 79.8 mg,. 2 mmol) in ethanol (2 mL) was added 28% aqueous ammonia (0.1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to give the title compound as a white solid (18 mg, 45%).
¹ H-NMR (CD _Three OD): δ 1.37 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.53-1.97 (8H, m), 2.24 (2H, m), 2.51 (2H, m), 2.86 (2H, m), 3.62 (1H, m), 4.61 (1H, q, J = 6.6Hz), 7.21-7.33 (5H, m).
FAB−MS m / z: 358 [M + H] ⁺ .
[0114]
Example 38: Preparation of the compound of Compound No. 38.
3- [4- (1-Phenylethoxy) piperidin-1-yl] -4-ethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (Compound No. 36; 62.7 mg, 0.2 mmol) in ethanol (2 mL) ) 28% aqueous ammonia (0.1 mL) was added to the solution and stirred at room temperature for 18 hours. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by a silica gel solid phase extraction column (washing: hexane / ethyl acetate = 1/1 → ethyl acetate, elution: dichloromethane / methanol = 4/1). A white solid (42 mg, 73%) was obtained.
¹ H-NMR (CD _Three OD): δ 1.41 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.62 (1H, m), 1.77 (2H, m), 1.99 (1H, m), 3.56 (3H, m), 3.97 (2H, m) , 4.65 (1H, q, J = 6.6Hz), 7.23-7.37 (5H, m).
FAB-MS m / z: 301 [M + H] ⁺ .
[0115]
Example 39: Preparation of the compound of Compound No. 39.
(1) 3- [4- (2-Naphtylmethoxy) piperidin-1-yl] propionitrile
To a solution of 3- (4-hydroxypiperidin-1-yl) propionitrile (the compound of Example 21 (1); 1.54 g, 10.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added 2- (bromomethyl) naphthalene (2.43 g). , 11.0 mmol) and powdered potassium hydroxide (560 mg, 10.0 mmol) were added and heated to reflux for 6 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give the title compound as a pale yellow oil (611 mg, 21%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.74 (2H, m), 1.92 (2H, m), 2.26 (2H, m), 2.49 (2H, dd, J = 6.6, 7.6Hz), 2.69 (2H, dd, J = 6.6, 7.6Hz) ), 2.76 (2H, m), 3.49 (1H, m), 4.70 (2H, s), 7.43-7.50 (3H, m), 7.72-7.82 (4H, m).
FAB−MS m / z: 295 [M + H] ⁺ .
[0116]
(2) 3- [4- (2-Naphtylmethoxy) piperidin-1-yl] propylamine
To a solution of lithium aluminum hydride (76 mg, 2.0 mmol) in tetrahydrofuran (2 mL) under argon atmosphere, 3- [4- (2-naphthylmethoxy) piperidin-1-yl] propionitrile (600 mg, 2.0 mmol) In tetrahydrofuran (5 mL) was added and stirred at room temperature for 1 hour. Water and 2N aqueous sodium hydroxide solution were added to the reaction mixture, and the mixture was filtered through celite. The residue obtained by evaporating the filtrate under reduced pressure was purified by ODS column chromatography (50-100% methanol), and the title compound was mixed with 4- (2-naphthylmethoxy) piperidine (200 mg, Obtained as a pale yellow oil).
FAB-MS m / z: 299 [M + H] ⁺ , 242 [M + H] ⁺ .
[0117]
(3) 3- {3- [4- (2-naphthylmethoxy) piperidin-1-yl] propylamino} -4-ethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (Compound No. 39)
To a solution of 3- [4- (2-naphthylmethoxy) piperidin-1-yl] propylamine and 4- (2-naphthylmethoxy) piperidine (50 mg) obtained in (2) above in ethanol (2 mL). 3,4-diethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (26 μL, 0.2 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by preparative thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give the title compound as a colorless oil (38 mg, 53%).
¹ H-NMR (CD _Three OD): δ 1.44 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.72 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.23 (2H, m), 2.43 (2H, m) , 2.81 (2H, m), 3.46 (1H, t, J = 6.9Hz), 3.54 (1H, m), 3.64 (1H, t, J = 6.9Hz), 4.71 (2H, s), 4.73 (2H, q, J = 7.1Hz), 7.43-7.49 (3H, m), 7.80-7.85 (4H, m).
FAB−MS m / z: 423 [M + H] ⁺ .
[0118]
Example 40: Preparation of the compound of Compound No. 40.
A colorless oil (5 mg, 8%) of the title compound was obtained as a by-product of purification by preparative thin layer chromatography of Example 39 (3).
¹ H-NMR (CD _Three OD): δ1.45 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.83 (2H, m), 2.02 (2H, m), 3.55 (1H, m), 3.70−3.90 (3H, m), 4.11 (1H , m), 4.73 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.75 (2H, s), 7.52-7.45 (3H, m), 7.86-7.83 (4H, m).
FAB-MS m / z: 366 [M + H] ⁺ .
[0119]
Example 41: Preparation of the compound of Compound No. 41.
To a solution of 3- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] propylamine (the compound of Example 21 (3); 648 mg, 2.0 mmol) in ethanol (2 mL) was added 3,4-diethoxycyclobuta-3. -Ene-1,2-dione (400 μL, 2.7 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to obtain a pale yellow oil (257 mg, 57%) of the title compound.
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.43 (3H, m), 1.74−1.89 (6H, m), 2.23 (2H, m), 2.43 (2H, m), 2.79 (2H, m), 3.45 (2H, m), 3.63 (1H) , m), 4.72 (2H, m), 5.57 (1H, s), 7.19-7.36 (10H, m).
EI−MS m / z: 448 [M ⁺ ].
[0120]
Example 42: Preparation of the compound of Compound No. 42.
3- {3- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] propylamino} -4-ethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (Compound No. 41; 173 mg, 0.4 mmol) in tetrahydrofuran (3 mL) To the solution was added 28% aqueous ammonia (20 μL), and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was filtered through Celite, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound as a white solid (146 mg, 89%).
¹ H-NMR (CD _Three OD): δ 1.76-1.90 (6H, m), 2.20 (2H, m), 2.43 (2H, m), 2.76 (2H, m), 3.63 (1H, m), 3.72 (2H, m), 5.58 ( 1H, s), 7.21-7.35 (10H, m).
EI−MS m / z: 419 [M ⁺ ].
[0121]
Example 43: Preparation of the compound of Compound No. 43.
3- {3- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] propylamino} -4-ethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (Compound No. 41; 70 mg, 0.2 mmol) in tetrahydrofuran To the (2 mL) solution, 2N hydrochloric acid (50 μL) was added and stirred at room temperature for 18 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by preparative thin layer chromatography (dichloromethane: methanol = 5: 1) to give the title compound as a white solid (23 mg, 36%).
¹ H-NMR (CD _Three OD): δ 2.04 (6H, m), 3.19 (4H, m), 3.35 (2H, m), 3.62 (2H, m), 3.76 (1H, m), 5.60 (1H, s), 7.20-7.39 ( 10H, m).
FAB−MS m / z: 421 [M + H] ⁺ .
[0122]
Example 44: Preparation of the compound of Compound No. 44.
Ethanol of 3- {3- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] propylamino} -4-ethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (Compound No. 41; 35 mg, 0.1 mmol) To the (1 mL) solution, a 35% aqueous methylamine solution (100 μL) was added and stirred at room temperature for 18 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was suspended and washed with isopropanol to give the title compound as a pale yellow solid (19 mg, 56%).
¹ H-NMR (CD _Three OD): δ 1.62-1.97 (6H, m), 2.16 (2H, m), 2.41 (2H, m), 2.76 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.46 (1H, m), 3.59 ( 2H, m), 5.57 (1H, s), 7.18-7.36 (10H, m).
FAB−MS m / z: 434 [M + H] ⁺ .
[0123]
Example 45: Preparation of the compound of Compound No. 45
3- {3- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] propylamino} -4-ethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (Compound No. 41; 50 mg, 0.1 mmol) in ethanol To the (1 mL) solution were added aniline (10 μL, 0.1 mmol) and 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was filtered and washed with isopropanol to give the title compound as a pale yellow solid (14 mg, 26%).
¹ H-NMR (CD _Three OD): δ 1.71 (2H, m), 1.87 (4H, m), 2.21 (2H, m), 2.44 (2H, m), 2.78 (2H, m), 3.46 (1H, m), 3.70 (2H, t, J = 6.6Hz), 5.57 (1H, s), 6.97-7.35 (15H, m).
FAB−MS m / z: 496 [M + H] ⁺ .
[0124]
Example 46: Preparation of the compound of Compound No. 46.
3- {3- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] propylamino} -4-ethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (Compound No. 41; 150 mg, 0.3 mmol) in tetrahydrofuran To the (2 mL) solution, 2- (2-aminoethoxy) ethanol (50 μL, 0.5 mmol) was added and stirred at room temperature for 4 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to obtain a pale yellow oil (116 mg, 69%) of the title compound.
¹ H-NMR (CD _Three OD): δ 1.72-1.91 (6H, m), 2.29 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.84 (2H, m), 3.50-3.68 (10H, m), 3.77 (1H, m), 5.58 (1H, s), 7.19-7.36 (10H, m).
FAB-MS m / z: 507 [M + H] ⁺ .
[0125]
Example 47: Preparation of the compound of Compound No. 47
To a solution of potassium tert-butoxide (22 mg, 0.2 mmol) in tetrahydrofuran (0.5 mL) was added 3- {3- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] propylamino} -4- [2- (2 -Hydroxyethoxy) ethylamino] cyclobut-3-ene-1,2-dione (Compound No. 46; 100 mg, 0.2 mmol) in tetrahydrofuran (2 mL) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. Next, penta (ethylene glycol) di-p-toluenesulfonate (217 μL, 0.5 mmol) was added and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to obtain a pale yellow oil (42 mg, 35%) of the title compound.
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.60-2.00 (12H, m), 2.18 (4H, m), 2.46 (4H, m), 2.78 (4H, m), 3.30-3.90 (42H, m), 5.50 (2H, s), 7.10 −7.40 (20H, m).
FAB−MS m / z: 1217 [M + H] ⁺ .
[0126]
Example 48: Preparation of the compound of Compound No. 48.
(1) 4- (4-Hydroxypiperidin-1-yl) butyronitrile
To a solution of 4-hydroxypiperidine (1.01 g, 9.99 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added 4-bromobutyronitrile (1.2 mL, 11.9 mmol) and potassium carbonate (1.38 g, 10.0 mmol). Heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound as a pale yellow oil (2.73 g, 100%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.61 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.21 (2H, m), 2.41−2.61 (4H, m), 2.77 (2H, m), 3.52 (2H, t, J = 6.3Hz ), 3.75 (1H, m).
[0127]
(2) 4- [4- (Diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] butyronitrile
To a solution of 4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) butyronitrile (2.73 g, 10.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added benzhydryl bromide (2.47 g, 10.0 mmol) and powdered potassium hydroxide ( (560 mg, 10.0 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 100: 1) to give the title compound as a pale yellow oil (1.17 g, 35%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.65-1.86 (6H, m), 2.16 (2H, m), 2.41 (4H, m), 2.72 (2H, m), 3.45 (1H, m), 5.51 (1H, s), 7.17-7.33 (10H, m).
[0128]
(3) 4- [4- (Diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] butylamine To a solution of lithium aluminum hydride (133 mg, 3.5 mmol) in tetrahydrofuran (2 mL) under an argon atmosphere, 4- [4- (diphenylmethoxy) ) Piperidin-1-yl] butyronitrile (1.17 g, 3.5 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL) was added and stirred at room temperature for 18 hours. Water and 2N aqueous sodium hydroxide solution were added to the reaction mixture, and the mixture was filtered through celite. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound as a pale yellow oil (950 mg, 80%).
¹ H-NMR (CD _Three OD): δ 1.58-1.79 (4H, m), 1.90 (2H, m), 2.24 (2H, m), 2.38 (2H, m), 2.73-2.89 (4H, m), 3.50 (1H, m), 5.58 (1H, s), 7.15-7.42 (10H, m).
FAB-MS m / z: 339 [M + H] ⁺ .
[0129]
(4) 3- {4- [4- (Diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] butylamino} -4-ethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (Compound No. 48)
To a solution of 4- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] butylamine (220 mg, 0.6 mmol) in ethanol (2 mL) was added 3,4-diethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ( 144 μL, 1.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to obtain a pale yellow oil (247 mg, 82%) of the title compound.
¹ H-NMR (CD _Three OD): δ 1.43 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.61 (4H, m), 1.81 (2H, m), 1.92 (2H, m), 2.51 (4H, m), 2.92 (2H, m) , 3.44 (1H, m), 3.59 (2H, m), 4.71 (2H, m), 5.58 (1H, s), 7.19-7.37 (10H, m).
FAB−MS m / z: 463 [M + H] ⁺ .
[0130]
Example 49: Preparation of the compound of Compound No. 49.
3- {4- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] butylamino} -4-ethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (Compound No. 48; 110 mg, 0.2 mmol) in tetrahydrofuran (2 mL) To the solution was added 28% aqueous ammonia (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to give the title compound as a white solid (76 mg, 74%).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): δ 1.63 (4H, m), 1.79 (2H, m), 1.92 (2H, m), 2.41 (2H, m), 2.54 (2H, m), 2.91 (2H, m), 3.53 (1H, m ), 3.62 (2H, m), 5.58 (1H, s), 7.18-7.37 (10H, m).
FAB−MS m / z: 434 [M + H] ⁺ .
[0131]
Example 50: Preparation of the compound of Compound No. 50
3- {4- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] butylamino} -4-ethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (Compound No. 48; 100 mg, 0.2 mmol) in tetrahydrofuran To the (2 mL) solution, 2N hydrochloric acid (100 μL) was added and stirred at room temperature for 18 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 50: 1) to give the title compound as a colorless oil (17 mg, 18%).
¹ H-NMR (CD _Three OD): δ 1.58 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.94 (4H, m), 3.02 (2H, m), 3.21 (4H, m), 3.52 (2H, m), 3.68 (1H, m), 5.52 (1H, s), 7.14-7.27 (10H, m).
FAB−MS m / z: 435 [M + H] ⁺ .
[0132]
Example 51: Preparation of the compound of Compound No. 51
(1) 5- (4-hydroxypiperidin-1-yl) valeronitrile
To a solution of 4-hydroxypiperidine (5.00 g, 49.4 mmol) in acetonitrile (10 mL), 5-bromovaleronitrile (8.10 g, 50.0 mmol) and potassium carbonate (7.0 g, 50.6 mmol) were added, Heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was filtered through Celite, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound as a pale-yellow oil (2.91 g, 32%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.51-1.76 (6H, m), 1.90 (2H, m), 2.12 (2H, m), 2.37 (4H, m), 2.75 (2H, m), 3.70 (1H, m).
FAB−MS m / z: 183 [M + H] ⁺ .
[0133]
(2) 5- [4- (Diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] valeronitrile
To a solution of 5- (4-hydroxypiperidin-1-yl) valeronitrile (2.70 g, 14.8 mmol) in acetonitrile (15 mL), benzhydryl chloride (2.7 mL, 15.2 mmol) and powdered potassium hydroxide (840 mg, 15.0 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, and extracted with dilute hydrochloric acid. The diluted hydrochloric acid layer was neutralized with sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to give the title compound as a pale yellow solid (396 mg, 8%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.78 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.38-2.52 (6H, m), 2.94 (2H, m), 3.10 (2H, m), 3.33 (2H, m), 3.87 (1H) , m), 5.43 (1H, s), 7.26-7.34 (10H, m).
FAB−MS m / z: 349 [M + H] ⁺ .
[0134]
(3) 5- [4- (Diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] valerylamine
To a solution of lithium aluminum hydride (26 mg, 0.7 mmol) in tetrahydrofuran (0.5 mL) under argon atmosphere, 5- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] valeronitrile (240 g, 0.7 mmol) was added. Tetrahydrofuran (4 mL) solution was added and stirred at room temperature for 18 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by an ODS solid phase extraction column (methanol / water) to obtain a pale yellow oil (228 mg, 94%) of the title compound.
¹ H-NMR (CD _Three OD): δ 1.32 (4H, m), 1.51 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.18 (2H, m), 2.33 (2H, m), 2.46 (1H, m), 2.63 (1H, t, J = 7.1Hz), 2.77 (2H, m), 3.47 (1H, m), 5.58 (1H, s), 7.18-7.37 (10H, m ).
FAB−MS m / z: 353 [M + H] ⁺ .
[0135]
(4) 3- {5- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] valerylamino} -4-ethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (Compound No. 51)
To a solution of 5- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] valerylamine (217 mg, 0.6 mmol) in ethanol (2 mL) was added 3,4-diethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione ( 92 μL, 0.6 mmol) was added and stirred at room temperature for 18 hours. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by a silica gel solid phase extraction column (washing: hexane / ethyl acetate = 1/1 → ethyl acetate, elution: dichloromethane / methanol = 9/1). A pale yellow oil (177 mg, 62%) was obtained.
¹ H-NMR (CD _Three OD): δ 1.39 (2H, m), 1.44 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.64 (4H, m), 1.84 (2H, m), 1.93 (2H, m), 2.62 (4H, m) , 3.00 (2H, m), 3.42 (1H, m), 3.60 (2H, m), 4.72 (2H, m), 5.59 (1H, s), 7.20-7.37 (10H, m).
FAB−MS m / z: 477 [M + H] ⁺ .
[0136]
Example 52: Preparation of the compound of Compound No. 52
Of 3- {5- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] valerylamino} -4-ethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (Compound No. 51; 152.9 mg, 0.3 mmol) 28% aqueous ammonia (1 mL) was added to an ethanol (2 mL) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to give the title compound as a white solid (85 mg, 59%).
¹ H-NMR (CD _Three OD): δ 1.38 (2H, m), 1.50−1.77 (6H, m), 1.89 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.35 (2H, m), 2.78 (2H, m), 3.47 ( 1H, m), 3.60 (2H, m), 5.57 (1H, s), 7.19-7.36 (10H, m).
FAB-MS m / z: 448 [M + H] ⁺ .
[0137]
Example 53: Preparation of the compound of Compound No. 53
To a solution of ethyl 4- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] -3-oxobutyrate (Compound No. 19; 200 mg, 0.5 mmol) in toluene (2 mL) was added phenylhydrazine (54 μL, 0.5 mmol). The mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to obtain the title compound as a pale yellow solid (90 mg, 41%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.40-1.90 (4H, m), 2.21 (2H, m), 2.73 (2H, m), 3.32 (2H, s), 3.51 (3H, m), 5.51 (1H, s), 7.10-7.40 (14H, m), 7.86 (1H, m).
FAB-MS m / z: 440 [M + H] ⁺ .
[0138]
Example 54: Preparation of the compound of Compound No. 54.
(1) Ethyl 4- (5-hydroxy-1H-pyrazol-3-yl) butyrate
To a solution of diethyl 3-oxopimelate (2.0 mL, 9.3 mmol) in ethanol (5 mL) was added hydrazine monohydrate (452 μL, 9.3 mmol), and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 100: 1) to obtain a pale yellow oil (1.56 g, 84%) of the title compound.
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.25 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.95 (2H, m), 2.35 (2H, m), 2.61 (2H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.1Hz), 5.39 ( 1H, s).
[0139]
(2) 4- (5-hydroxy-1H-pyrazol-3-yl) butyric acid
To a solution of ethyl 4- (5-hydroxy-1H-pyrazol-3-yl) butyrate (500 mg, 2.5 mmol) in methanol (5 mL) was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. 2N Hydrochloric acid (5 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to give the title compound as a white solid (174 mg, 41%).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): δ 1.74 (2H, m), 2.21 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.45 (2H, m), 5.23 (1H, s), 10.94 (1H, brs).
[0140]
(3) 5- {4- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] butyl} -3-hydroxy-2H-pyrazole (Compound No. 54)
To a solution of 4- (diphenylmethoxy) piperidine (276 mg, 1.0 mmol) in tetrahydrofuran (2 mL) was added 4- (5-hydroxy-1H-pyrazol-3-yl) butyric acid (514 mg, 3.0 mmol) and sodium borohydride. (76 mg, 2.0 mmol) was added and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to obtain a pale yellow oil (21 mg, 5%) of the title compound.
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.24−1.76 (4H, m), 1.92 (2H, m), 2.33 (2H, m), 2.59 (2H, m), 3.20 (1H, m), 3.40 (1H, m), 3.64 (2H) , m), 3.84 (1H, m), 5.37 (1H, s), 5.50 (1H, s), 7.26-7.32 (10H, m).
[0141]
Example 55: Preparation of the compound of Compound No. 55
(1) 3- (1-Methyl-2,5-dioxocyclopent-1-yl) propionaldehyde
To a solution of 2-methyl-1,3-cyclopentadione (1.12 g, 10.0 mmol) in water (8 mL) was added acrolein (740 μL, 11.1 mmol), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as a colorless oil (670 mg, 40%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.14 (3H, s), 1.94 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.49 (2H, dt, J = 1.0, 7.3Hz), 2.81 (4H, s), 9.08 (1H, s).
[0142]
(2) 2- {3- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] propyl} -2-methylcyclopentane-1,3-dione (Compound No. 55)
To a solution of 4- (diphenylmethoxy) piperidine (108 mg, 0.4 mmol) in methanol (1 mL) was added sodium cyanoborohydride (30 mg, 0.5 mmol) and 3- (1-methyl-2,5-dioxocyclopenta). -1-yl) propionaldehyde (84 mg, 0.5 mmol) was added and stirred at room temperature for 18 hours. 2N hydrochloric acid was added to the reaction mixture until the pH was 2, and then an aqueous potassium hydroxide solution was added until the pH was 11. This solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to give the title compound as a colorless oil (27 mg, 16%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.00 (3H, s), 1.70-1.95 (4H, m), 1.96-2.18 (2H, m), 2.42 (2H, m), 2.63 (2H, m), 2.99 (2H, m), 3.35 (2H, m), 3.60 (1H, m), 5.49 (1H, s), 7.24-7.32 (10H, m).
[0143]
Example 56: Preparation of the compound of Compound No. 56.
To a solution of 4-benzyloxypiperidine (the compound of Example 5 (3); 191 mg, 1.0 mmol) in methanol (5 mL), sodium cyanoborohydride (320 mg, 5.1 mmol) and 3- (1-methyl-2, 5-Dioxocyclopent-1-yl) propionaldehyde (Compound of Example 55 (1); 170 mg, 1.0 mmol) was added and stirred at room temperature for 18 hours. 2N hydrochloric acid was added to the reaction mixture until the pH was 2, and then an aqueous potassium hydroxide solution was added until the pH was 11. This solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to give the title compound as a colorless oil (129 mg, 37%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 0.92 (3H, s), 1.65 (2H, m), 1.70-2.00 (4H, m), 2.00-2.20 (4H, m), 2.26-2.92 (7H, m), 3.60 (1H, m) , 4.09 (1H, m), 4.51 (2H, s), 7.27-7.38 (5H, m).
[0144]
Example 57: Preparation of the compound of Compound No. 57.
To a solution of 3- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] propylamine (the compound of Example 21 (3); 324 mg, 1.0 mmol) in ethanol (2 mL), maleic anhydride (100 mg, 1.0 mmol) And stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 25: 1) to obtain a pale yellow oil (212 mg, 52%) of the title compound.
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.90-2.10 (6H, m), 2.98 (2H, m), 3.12 (2H, m), 3.35 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.73 (1H, m), 5.44 (1H) , s), 6.01 (1H, d, J = 13.2Hz), 6.23 (1H, d, J = 13.2Hz), 7.26-7.33 (10H, m).
EI-MS m / z: 404 [M ⁺ ].
[0145]
Example 58: Preparation of the compound of Compound No. 58.
To a solution of 4- (diphenylmethoxy) piperidine (267 mg, 1.0 mmol) in dioxane (5 mL), hydantoin-5-acetic acid (3.1 g, 19.6 mmol), sodium borohydride (189 mg, 5.0 mmol), and 2-Chloropyridine (1.87 mL, 19.9 mmol) was added and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to give the title compound as a white solid (20 mg, 5%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.74 (2H, m), 1.89−2.07 (4H, m), 2.56−2.67 (4H, m), 2.85 (2H, m), 3.49 (1H, m), 4.09 (1H, dd, J = 3.8, 9.0Hz), 5.50 (1H, s), 7.20-7.33 (10H, m).
[0146]
Example 59: Preparation of the compound of Compound No. 59
(1) 3- (3-Bromopropyl) imidazolidine-2,4-dione
To a solution of hydantoin (500 mg, 4.99 mmol), 3-bromopropanol (764 mg, 4.99 mmol), and triphenylphosphine (1.57 g, 6.00 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) under ice-cooling and argon atmosphere, 40 % Diethyl azodicarboxylate / toluene solution (2.61 mL, 6.00 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 min. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give the title compound as a colorless oil (220 mg, 20%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 2.20 (2H, quint., J = 6.9Hz), 3.39 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.65 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.91 (2H, s), 6.89 (1H , brs).
[0147]
(2) 3- {3- [4- (Diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] propyl} imidazolidine-2,4-dione (Compound No. 59)
To a solution of 4-diphenylmethoxypiperidine (100 mg, 0.37 mmol) and 3- (3-bromopropyl) imidazolidine-2,4-dione (220 mg, 1.0 mmol) in acetonitrile (5 mL) was added potassium carbonate (103 mg, 0 .75 mmol) was added and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 2) to give the title compound as a pale yellow amorphous product (156 mg, 31%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.61-1.94 (6H, m), 2.00-2.13 (2H, m), 2.35 (2H, t, J = 6.9Hz), 2.69-2.82 (2H, m), 3.41 (1H, m), 3.55 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.89 (2H, s), 5.51 (1H, s), 6.21 (1H, brs), 7.12-7.43 (10H, m).
[0148]
Example 60: Preparation of the compound of Compound No. 60.
To a solution of 4-diphenylmethoxypiperidine (124 mg, 0.5 mmol) in N, N-dimethylformamide (1 mL) was added 5- (4-chlorobutyl) hydantoin (95 mg, 0.5 mmol) and potassium carbonate (69 mg, 0.5 mmol). And stirred at 100 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to obtain a pale yellow oil (27 mg, 13%) of the title compound.
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.42−2.00 (10H, m), 2.47 (4H, m), 2.83 (2H, m), 3.55 (1H, m), 4.05 (1H, dd, J = 4.4, 7.7Hz), 5.49 (1H , s), 7.21-7.32 (10H, m).
EI-MS m / z: 421 [M ⁺ ].
[0149]
Example 61: Preparation of the compound of Compound No. 61.
To a solution of 4-benzyloxypiperidine (191 mg, 1.0 mmol) in N, N-dimethylformamide (2 mL), 5- (4-chlorobutyl) hydantoin (190 mg, 1.0 mmol) and potassium carbonate (138 mg, 1.0 mmol) And heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to obtain a pale yellow oil (22 mg, 6%) of the title compound.
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.30-2.00 (6H, m), 2.00-2.20 (2H, m), 2.50-2.97 (6H, m), 3.63 (2H, m), 4.08 (1H, m), 4.21 (1H, m) , 4.52 (2H, s), 7.27-7.56 (5H, m).
[0150]
Example 62: Preparation of the compound of Compound No. 62.
(1) 3- (3-Bromopropyl) thiazolidine-2,4-dione
To a solution of 2,4-thiazolidinedione (500 mg, 4.26 mmol), 3-bromopropanol (653 mg, 4.70 mmol), and triphenylphosphine (1.34 g, 5.12 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL), ice-cooled, Under an argon atmosphere, 40% diethyl azodicarboxylate / toluene solution (2.33 mL, 5.12 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give the title compound as a colorless oil (351 mg, 35%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 2.19 (2H, quint., J = 6.6Hz), 3.39 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.79 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.97 (2H, s).
[0151]
(2) 3- {3- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] propyl} thiazolidine-2,4-dione (Compound No. 62)
To a solution of 4-diphenylmethoxypiperidine (80 mg, 0.29 mmol) and 3- (3-bromopropyl) thiazolidine-2,4-dione (142 mg, 0.60 mmol) in acetonitrile (2 mL) was added potassium carbonate (83 mg, .0. 60 mmol), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 2) to give the title compound as a pale yellow oil (39 mg, 31%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.52-1.93 (6H, m), 1.95-2.13 (2H, m), 2.33 (2H, t, J = 6.9Hz), 2.66-2.81 (2H, m), 3.42 (1H, m), 3.67 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.89 (2H, s), 5.50 (1H, s), 7.15-7.46 (10H, m).
[0152]
Example 63: Preparation of the compound of Compound No. 63
To a solution of diethyl 2- {3- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] propyl} malonate (Compound No. 11; 264 mg, 0.6 mmol) in ethanol (2 mL) was added hydrazine monohydrate (50 μL, 1.0 mmol) and sodium ethoxide (38 mg, 0.6 mmol) were added and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (methanol) using Sephadex LH-20 to give the title compound as a pale-yellow oil (210 mg, 91%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.70-1.90 (6H, m), 2.22 (2H, m), 2.65 (4H, m), 2.90 (1H, m), 3.14 (1H, m), 3.40 (2H, m), 5.46 (1H) , s), 7.26-7.33 (10H, m).
FAB-MS m / z: 408 [M + H] ⁺ .
[0153]
Example 64: Preparation of the compound of Compound No. 64.
To a solution of 3- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] propylamine (the compound of Example 21 (3); 429.6 mg, 1.3 mmol) in ethanol (2 mL) was added phthalic anhydride (200 mg, 1. 4 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 100: 1) to give the title compound as a white solid (172 mg, 38%).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): δ 1.71 (4H, m), 1.94 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.60 (2H, m), 2.91 (2H, m), 3.17 (2H, m), 3.45 (1H, m ), 5.65 (1H, s), 7.21-7.43 (12H, m), 7.65 (1H, m), 7.84 (1H, m).
EI-MS m / z: 454 [M ⁺ ].
[0154]
Example 65: Preparation of the compound of Compound No. 65.
To a solution of 3- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] propylamine (Example 21 (3); 162 mg, 0.5 mmol) in ethanol (1 mL) was added trimellitic anhydride (96 mg,. 5 mmol) was added and stirred at room temperature for 18 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 50: 1) to give the title compound as a white solid (88 mg, 35%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.60-2.20 (6H, m), 3.05 (2H, m), 3.42 (2H, m), 3.60-3.80 (4H, m), 3.95 (1H, m), 5.49 (1H, s), 7.20 -7.40 (10H, m), 7.72 (1H, m), 8.22 (1H, m), 8.54 (1H, brs).
FAB−MS m / z: 499 [M + H] ⁺ .
[0155]
Example 66: Preparation of the compound of Compound No. 66.
To a solution of 3- [4- (diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] propylamine (the compound of Example 21 (3); 162 mg, 0.5 mmol) in ethanol (1 mL) was added 4-chlorophthalic anhydride (92 mg, 0 0.5 mmol) was added and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 100: 1) to give the title compound as a white solid (85 mg, 35%).
¹ H-NMR (CD _Three OD): δ 1.50-2.00 (6H, m), 3.02 (2H, m), 3.30-3.68 (6H, m), 3.96 (1H, m), 5.59 (1H, s), 7.20-7.32 (10H, m ), 7.50-7.68 (2H, m), 8.00 (1H, m).
[0156]
Example 67: Preparation of the compound of Compound No. 67
(1) Chloroacetic acid (5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-yl) methyl ester
Chloroacetyl chloride (800 μL, 10.0 mmol) was added to a solution of kojic acid (1.42 mg, 10.0 mmol) in xylene (10 mL), and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 100: 1) to give the title compound as a pale yellow solid (1.15 g, 54%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 4.15 (2H, s), 5.04 (2H, s), 6.36 (1H, brs), 6.53 (1H, s), 7.92 (1H, s).
[0157]
(2) [4- (Diphenylmethoxy) piperidin-1-yl] acetic acid (5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-yl) methyl ester (Compound No. 67)
To a solution of 4- (diphenylmethoxy) piperidine (276 mg, 1.0 mmol) in acetonitrile (2 mL) was added chloroacetic acid (5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-yl) methyl ester (268 mg, 1.2 mmol). And potassium carbonate (138 mg, 1.0 mmol) was added, and it heated and refluxed for 2 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in chloroform. The chloroform solution was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to give the title compound as a white solid (227 mg, 51%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.73−1.94 (4H, m), 2.42 (2H, m), 2.81 (2H, m), 3.31 (2H, s), 3.48 (1H, m), 4.95 (2H, s), 5.50 (1H) , s), 6.47 (1H, s), 7.20-7.36 (10H, m), 7.81 (1H, s).
EI-MS m / z: 449 [M ⁺ ].
[0158]
Example 68: Preparation of the compound of Compound No. 68.
(1) 3- (3-Hydroxy-8-azabicyclo [3,2,1] octane-8-yl) propionitrile
To a solution of nortropine (1.27 g, 10.0 mmol) in acetonitrile (5 mL) was added acrylonitrile (656 μL, 10.0 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to give the title compound as a colorless oil (1.20 g, 66%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.68 (2H, m), 2.03-2.15 (4H, m), 2.47 (2H, m), 2.61 (2H, m), 3.17 (2H, m), 4.03 (1H, t, J = 5.2Hz ).
FAB-MS m / z: 181 [M + H] ⁺ .
[0159]
(2) 3- (3-Diphenylmethoxy-8-azabicyclo [3,2,1] octane-8-yl) propionitrile
To a solution of 3- (3-hydroxy-8-azabicyclo [3,2,1] octane-8-yl) propionitrile (1.19 g, 6.6 mmol) in acetonitrile (5 mL) was added benzhydryl chloride (1. 17 mL, 6.6 mmol) and powdered potassium hydroxide (370 mg, 6.6 mmol) were added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour.
The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give the title compound as a pale yellow oil (391 mg, 17%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.82-1.90 (6H, m), 2.18 (2H, m), 2.45 (2H, m), 2.60 (2H, m), 3.16 (2H, m), 3.57 (1H, m), 5.40 (1H) , s), 7.19-7.35 (9H, m).
FAB−MS m / z: 347 [M + H] ⁺ .
[0160]
(3) 3- (3-Diphenylmethoxy-8-azabicyclo [3,2,1] octane-8-yl) propylamine and 3-diphenylmethoxy-8-azabicyclo [3,2,1] octane
To a solution of lithium aluminum hydride (42 mg, 1.1 mmol) in tetrahydrofuran (2 mL) under an argon atmosphere, 3- (3-diphenylmethoxy-8-azabicyclo [3,2,1] octane-8-yl) propionitrile. A solution of (380 mg, 1.1 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water and 2N aqueous sodium hydroxide solution were added to the reaction mixture, and the mixture was filtered through celite. The residue obtained by evaporating the filtrate under reduced pressure was purified by a silica gel solid phase extraction column (washing: ethyl acetate, elution: methanol) to give 3- (3-diphenylmethoxy-8-azabicyclo [3,2,1]. A pale yellow oil (128 mg, 40%) of octan-8-yl) propylamine and a pale yellow oil (176 mg, 46%) of 3-diphenylmethoxy-8-azabicyclo [3,2,1] octane were obtained. .
3- (3-diphenylmethoxy-8-azabicyclo [3,2,1] octane-8-yl) propylamine;
¹ H-NMR (CD _Three OD): δ 1.80-1.95 (4H, m), 2.02 (2H, m), 2.30 (2H, m), 3.57 (2H, m), 3.64 (1H, m), 5.50 (1H, s), 7.16- 7.44 (10H, m).
FAB−MS m / z: 351 [M + H] ⁺ .
3-diphenylmethoxy-8-azabicyclo [3,2,1] octane;
¹ H-NMR (CD _Three OD): δ 1.56-1.97 (6H, m), 2.09-2.26 (4H, m), 2.41 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.21 (2H, m), 3.57 ( 1H, m), 5.48 (1H, s), 7.17-7.37 (10H, m).
FAB−MS m / z: 294 [M + H] ⁺ .
[0161]
(4) 3- {3- (3-Diphenylmethoxy-8-azabicyclo [3,2,1] octane-8-yl) propylamino} -4-ethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione
To a solution of 3- (3-diphenylmethoxy-8-azabicyclo [3,2,1] octane-8-yl) propylamine (166 mg, 0.5 mmol) in ethanol (2 mL), 3,4-diethoxycyclobuta- 3-ene-1,2-dione (84 μL, 0.6 mmol) was added and stirred at room temperature for 18 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by preparative thin layer chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to give the title compound as a colorless oil (92 mg, 41%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.95-2.20 (6H, m), 2.20-2.52 (4H, m), 3.02 (2H, m), 3.56 (1H, m), 3.70-3.80 (3H, m), 4.63 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.70 (1H, m), 5.40 (1H, s), 7.20-7.37 (10H, m).
FAB−MS m / z: 475 [M + H] ⁺ .
[0162]
Example 69: Preparation of the compound of Compound No. 69.
To a solution of 3-diphenylmethoxy-8-azabicyclo [3,2,1] octane (Example 68 (3); 118 mg, 0.4 mmol) in ethanol (2 mL) was added 3,4-diethoxycyclobut-3- En-1,2-dione (60 μL, 0.4 mmol) was added and stirred at room temperature for 18 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by preparative thin layer chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to give the title compound as a pale yellow oil (116 mg, 69%).
¹ H-NMR (CD _Three OD): δ 1.48 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.93−2.12 (6H, m), 2.40 (2H, m), 3.71 (1H, m), 4.32 (1H, s), 4.74 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.81 (1H, m), 5.42 (1H, s), 7.19-7.39 (10H, m).
[0163]
Example 70: Preparation of the compound of Compound No. 70
3- (3-Diphenylmethoxy-8-azabicyclo [3,2,1] octane-8-yl) -4-ethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (Compound No. 69; 105 mg, 0.3 mmol) ) In methanol (2 mL) was added 28% aqueous ammonia (0.1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by preparative thin layer chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to give the title compound as a white solid (91 mg, 93%).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): δ 1.83−2.01 (6H, m), 2.20 (2H, m), 3.32 (2H, s), 3.62 (1H, s), 5.60 (1H, s), 7.20−7.41 (9H, m), 7.69 (2H, s).
FAB−MS m / z: 389 [M + H] ⁺ .
[0164]
Example 71: Preparation of the compound of Compound No. 71.
(1) 4- (3-Hydroxy-8-azabicyclo [3,2,1] octane-8-yl) butyronitrile
4-Bromobutyronitrile (1.1 mL, 10.9 mmol) and potassium carbonate (138 mg, 1.0 mmol) were added to a solution of nortropine (1.30 g, 10.2 mmol) in acetonitrile (10 mL), and heated under reflux for 2 hours. did. The reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound as a white solid (1.90 g, 98%).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): δ 1.88 (2H, m), 1.98−2.08 (4H, m), 2.24−2.36 (4H, m), 2.63 (2H, m), 2.98 (2H, m), 3.89 (1H, s), 3.97 (2H, s), 9.20 (1H, brs).
[0165]
(2) 4- (3-Diphenylmethoxy-8-azabicyclo [3,2,1] octane-8-yl) butyronitrile
To a solution of 4- (3-hydroxy-8-azabicyclo [3,2,1] octane-8-yl) butyronitrile (777 mg, 4.0 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added benzhydryl chloride (720 μL, 4.0 mmol). And powdery potassium hydroxide (230 mg, 4.1 mmol) was added and heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 9: 1) to give the title compound as a white solid (359 mg, 25%).
¹ H-NMR (CDCl _Three ): δ 2.01−2.12 (4H, m), 2.25 (2H, m), 2.45−2.63 (4H, m), 2.87 (2H, m), 3.66 (2H, brs), 3.77 (1H, t, J = 4.5Hz), 5.41 (1H, s), 7.22-7.37 (10H, m).
FAB−MS m / z: 361 [M + H] ⁺ .
[0166]
(3) 3-Diphenylmethoxy-8- [3- (2H-tetrazol-5-yl) propyl] -8-azabicyclo [3,2,1] octane (Compound No. 71)
To a solution of 4- (3-diphenylmethoxy-8-azabicyclo [3,2,1] octane-8-yl) butyronitrile (118 mg, 0.3 mmol) in N, N-dimethylformamide (1 mL) was added sodium azide (65 mg). , 1.0 mmol) and ammonium chloride (54 mg, 1.0 mmol) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 12 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in ethyl acetate and filtered.
The filtrate was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative thin layer chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1) to give the title compound as a white solid (14 mg, 11%).
¹ H-NMR (CD _Three OD): δ 2.10-2.30 (8H, m), 2.50 (2H, m), 3.00 (2H, m), 3.10 (2H, m), 3.78 (1H, m), 3.96 (2H, s), 5.50 ( 1H, s), 7.20-7.41 (10H, m).
FAB−MS m / z: 404 [M + H] ⁺ .
[0167]
Test Example 1: Measurement of spleen-type prostaglandin D2 synthase inhibitory activity
A buffer solution of 100 mM Tris (hydroxymethyl) aminomethane / HCl (pH 8.0) containing glutathione (0.1 mM) and human hematopoietic prostaglandin D2 synthase (appropriate amount) at 25 ° C. in the presence or absence of the test compound For 5 minutes, 14C-labeled prostaglandin H2 ([14C] PGH2) (10 μM) was added, and further incubated at 25 ° C. for 1 minute. A mixture of ether, methanol, and citric acid was added to the reaction solution, and the ether layer was developed by silica gel thin layer chromatography (TLC) (developing solvent = ether: methanol: acetic acid = 90: 2: 1). PGD2 produced by exposure was quantified. The enzyme inhibition rate of the test compound was calculated assuming that the amount of PGD2 produced in the absence of the test compound was 100%. The results are shown below.
[0168]
[Table 8]

[0169]
Test Example 2: Induction of hematopoietic prostaglandin D synthase and DP receptor in hereditary demyelinating disease
Model mouse Twitcher (Brain Res., 202: 479-483 (1980), Brain, 103: 695-710 (1980), J. Neurochem., 66: 1118-1124 (1996) of human Krabbe disease which is Galactosylceramidase deficiency J. Neuropathol. Exp. Neurol., 58: 644-653 (1999)), quantitative RT-PCR of mRNA changes in H-PGDS and DP receptor accompanying brain damage caused by hereditary demyelination Quantified by the method.
As a result, both H-PGDS and DP receptor mRNA expression levels increased with brain damage caused by demyelination. By immunohistochemical staining, H-PGDS is expressed in microglial cells and Ameboid cells and macrophage cells that accumulate locally in demyelinated tissues, and DP receptors are distributed around the demyelinated tissues. Was identified to be expressed in astroglial cells.
[0170]
Test Example 3: Induction of hematopoietic prostaglandin D synthase and DP receptor in autoimmune demyelinating disease
Also quantitative in experimental autoimmune encephalomyelitis mice (Cell Immunol., 191: 97-104 (1999), Nature Review Neuroscience, 3: 291-301 (2002)), which is a model of human multiple sclerosis. H-PGDS and DP receptor mRNA expression levels measured by RT-PCR were measured. As a result, both H-PGDS and DP receptor mRNA expression levels increased in correlation with brain damage caused by demyelination. In the observation by the immunohistochemical staining method, H-PGDS was expressed in microglial cells and Ameboid cells and macrophage cells accumulating locally in the demyelinated tissue.
[0171]
Test Example 4: Induction of hematopoietic prostaglandin D synthase and DP receptor in trauma stimulation
H-PGDS and DP in brain injury using the traumatic stab wound model (Brain Res., 888: 87-97 (2000), J. Neurochem., 73: 812-820 (1999)) Receptor mRNA expression was examined. As a result, H-PGDS reached its maximum value on the second day after injury, and the DP receptor increased continuously from the second day to the eighth day. Induction of H-PGDS occurs in microglial cells and macrophage cells that accumulate around the damaged site 24 hours after the injury, and GFAP and DP receptor expression is enhanced in astroglial cells around the damaged site. Persisted until day later.
[0172]
Test Example 5: Exacerbation of traumatic brain injury due to high expression of human hematopoietic prostaglandin D synthase
In the Stab wound model using human H-PGDS overexpressing transgenic mice (WO 01/24607), accumulation of macrophages at the injury site and activation of astroglial cells examined by immunohistochemistry using anti-GFAP antibody However, it was prominent compared to wild-type mice, and healing was delayed.
[0173]
Test Example 6: Suppression of astroglial cell activation in hereditary demyelinating disease by administration of hematopoietic prostaglandin D synthase inhibitor
Twitcher mice were subcutaneously administered with HQL-79, an H-PGDS inhibitor, at a dose of 30 mg / kg / day for 14 days. As a result, activation of astroglial cells was suppressed, and at the same time, expression of DP receptors in astroglial cells was reduced.
[0174]
Test Example 7: Inhibition of DP receptor induction and promotion of brain injury recovery in traumatic brain injury by hematopoietic prostaglandin D synthase inhibitor
HQL-79, an H-PGDS inhibitor, was orally administered to Stab wound model mice at a dose of 30 mg / kg / day for 4 days. As a result, DP receptor mRNA in the tissue damage area decreased, and the recovery of brain damage was promoted.
[0175]
【The invention's effect】
Since the medicament of the present invention has a strong inhibitory action on hematopoietic PGD2 synthase, it is useful as a medicament for the prevention and / or treatment of diseases such as allergies, allergic inflammation, and asthma drugs. . It is also useful as a medicament having effects such as prevention of hatred of brain damage and / or improvement of prognosis, sexual cycle regulation, sleep regulation, body temperature regulation, analgesia, or olfactory regulation.

Claims (6)

The following general formula (I):

(Where
X is a single bond or the following linking group group α-1.
Alkylene group of C ₁ ~C _6, C 2 ~C alkenylene group _6, alkylene of C 1 -C ₆ - amino group, -C (= O) -, and alkylene of _C 1 -C ₆ - amino - alkylene group more groups selected (said group, an alkoxy group having C ₁ -C _6, a carboxy group, a carbamoyl group, or a C ₁ may be substituted by an alkoxycarbonyl group -C ₆₎ represent,
R ¹ and R ² represent a phenyl group,
R ³ is a group selected from a C _{1 to} C ₆ alkoxycarbonyl group and a (furan-2-yl) carbonyl group (this group may have a substituent), or the following cyclic group group γ: -1:

A group selected from the group (which group may have a substituent);
R ⁴ and R ⁵ represent a hydrogen atom.
However, when X is a C ₁ -C ₆ alkylene group or a C ₂ -C ₆ alkenylene group, R ³ is a (furan-2-yl) carbonyl group (even if the group has a substituent). Or a group selected from the cyclic group γ-1 (which group may have a substituent). )
And a pharmacologically acceptable salt thereof, and a hematopoietic prostaglandin D2 synthase inhibitor comprising as an active ingredient a substance selected from the group consisting of hydrates and solvates thereof . X is a single bond or the following linking group group α-2:

(However, the bond on the left side is bonded to the nitrogen atom of the piperidine ring, and the bond on the right side is bonded to R ³ )
2. The group according to claim ₁ , wherein the group is a C ₁ -C ₆ alkoxy group, a carboxy group, a carbamoyl group, or a C ₁ -C ₆ alkoxycarbonyl group. Hematopoietic prostaglandin D2 synthase inhibitor. R ³ represents the following cyclic group γ-2:

The hematopoietic prostaglandin D2 synthase inhibitor according to claim 1 or 2, wherein the hematopoietic prostaglandin D2 synthase inhibitor is a group selected from the group (which group may have a substituent).   An agent for preventing and / or treating one or more diseases selected from the group consisting of allergic diseases, allergic inflammatory diseases, and asthma, comprising the substance according to any one of claims 1 to 3 as an active ingredient. Medicine.   The pharmaceutical for prevention of the exacerbation of brain injury and / or improvement of the prognosis of brain injury which contains the substance of any one of Claims 1-3 as an active ingredient. The following general formula (I-1):

[Where,
X ′ is a single bond or the following linking group group α′-1:
Alkylene group of C ₁ ~C _6, C 2 ~C alkenylene group _6, alkylene of C 1 -C ₆ - amino group, -C (= O) -, and alkylene of _C 1 -C ₆ - amino - alkylene group more groups selected (said group, an alkoxy group having C ₁ -C _6, a carboxy group, a carbamoyl group, or a C ₁ may be substituted by an alkoxycarbonyl group -C ₆₎ represent,
R ¹ ′ and R ² ′ represent a phenyl group,
R ³ ′ is a group selected from a C _{1 to} C ₆ alkoxycarbonyl group and a (furan-2-yl) carbonyl group (this group may have a substituent), or the following cyclic group group γ-1:

A group selected from the group (which group may have a substituent);
R ⁴ ′ and R ⁵ ′ represent a hydrogen atom.
However, when X ′ is a C _{2 to} C ₆ alkenylene group, R ³ ′ is a (furan-2-yl) carbonyl group (the group may have a substituent), or the cyclic group A group selected from the group γ-1 (the group may have a substituent);
When X ′ is a C ₁ -C ₆ alkylene group, R ³ ′ is a (furan-2-yl) carbonyl group (the group may have a substituent), the following cyclic group group:

A group selected from the group (which group may have a substituent), or the following cyclic group group :

A group selected from the group (the group has a substituent). Or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate or a solvate thereof.