JP4543887B2 - Polysaccharide-containing composition and tear film stabilized eye drops - Google Patents
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本発明は、多糖類含有組成物およびそれを含有する涙液層安定化点眼剤に関する。 The present invention relates to a polysaccharide-containing composition and a tear film-stabilized eye drop containing the same.
食品、医薬品、化粧品、トイレタリーなどの分野では、多糖類などから成る種々のゲル化剤、増粘剤が使用されており、ゲル状およびゾル状の製品が数多く上市されている。これらの分野では、ゾル／ゲル状態を厳密に制御することによって今までにない食感や塗布性、生体親和性、薬物滞留性、薬理的効果を付与する技術が求められている。 In the fields of foods, pharmaceuticals, cosmetics, toiletries, and the like, various gelling agents and thickeners comprising polysaccharides are used, and many gel-like and sol-like products are on the market. In these fields, there is a demand for a technology that imparts unprecedented texture, applicability, biocompatibility, drug retention, and pharmacological effects by strictly controlling the sol / gel state.
多糖類の中でも、寒天は、既に食品等に広く利用されており、日本薬局方に掲載されていることからも安全性が高い。また、寒天は、水分の蒸発を抑制する保水作用を有することから、食品、医薬品、化粧品などの保水剤として有用であることが知られている。最近では、寒天のブランド別の保水効果の比較までなされている(非特許文献１)。 Among the polysaccharides, agar is already widely used for foods and the like, and is highly safe because it is published in the Japanese Pharmacopoeia. In addition, agar is known to be useful as a water retention agent for foods, pharmaceuticals, cosmetics and the like because it has a water retention effect that suppresses evaporation of moisture. Recently, a comparison of the water retention effect by brand of agar has been made (Non-patent Document 1).
寒天（agar）は、テングサやオゴノリなど各種の紅藻の細胞壁マトリックスに含まれる多糖であり、熱水で抽出して得られる。寒天は均一な物質ではなく、硫酸基を含まないアガロース（agarose）と硫酸基などを含むアガロペクチン（agaropectin）とに大きく分けられる。アガロースの割合は紅藻の種類によって異なり、例えばテングサ寒天ではアガロースが約７０％を占める。 Agar (agar) is a polysaccharide contained in the cell wall matrix of various red algae such as Japanese prickly pear and ogonori, and is obtained by extraction with hot water. Agar is not a uniform substance and can be broadly divided into agarose that does not contain sulfate groups and agaropectin that contains sulfate groups. The proportion of agarose varies depending on the type of red algae. For example, agarose occupies about 70% in agaric agar.
塗布性や薬物滞留性を向上させるための低粘度の多糖類組成物が知られており、寒天をゲル化転移温度より高い温度で水系溶媒に溶解し、剪断力を加えながらゲル化転移温度以下に冷却することによって得られるマイクロゲルを含有する低粘度の液状多糖類組成物およびその製造方法が例えば特許文献１、２に開示されている。
A low-viscosity polysaccharide composition for improving coating properties and drug retention is known. Dissolve agar in an aqueous solvent at a temperature higher than the gel transition temperature, and apply a shearing force below the gel transition temperature. For example,
特許文献１には、多糖類組成物の眼科応用として薬物の組織移行性向上効果が開示されており、多糖類組成物が点眼剤の基剤として有用であることが知られている。
一方、コンピュータ等の作業が日常化している昨今では、ドライアイ症状の多発化が眼科領域で問題視されている。眼球表面を覆っている涙液層は極めて薄く、滑らかに保たれているが、涙液層が不安定になるとその表面が滑らかでなくなる結果、まばたきをするまでの短時間のあいだにドライスポットという乾燥部分が生じ、角膜の一部が露出することがある。このように、眼球表面の涙液層が不安定化すれば、眼部に乾燥感や不快感を伴い、さらに角膜の露出が頻繁に生じると、角膜や結膜などの外眼部に深刻な障害を引き起こすことがある。この点、特許文献３の発明は、イオン性のコンタクトレンズにポリビニルピロリドンを吸着させて、イオンチャージを中和することにより涙液層を安定化するシステムに関するものであり、コンタクトレンズ用点眼剤や装着液に適している。 On the other hand, in recent years when the work of computers and the like has become commonplace, the frequent occurrence of dry eye symptoms has been regarded as a problem in the ophthalmological field. The tear film covering the surface of the eyeball is extremely thin and kept smooth, but when the tear film becomes unstable, the surface becomes unsmoothed, so a dry spot is called for a short time before blinking. A dry part may occur, and a part of the cornea may be exposed. In this way, if the tear film on the surface of the eyeball becomes unstable, dryness and discomfort will occur in the eye, and if the cornea is frequently exposed, serious damage to the external eye such as the cornea and conjunctiva will occur. May cause. In this regard, the invention of Patent Document 3 relates to a system that stabilizes the tear film layer by adsorbing polyvinylpyrrolidone to an ionic contact lens and neutralizing the ion charge. Suitable for mounting fluid.
寒天を眼科分野に応用する技術としては、例えば特許文献１及び４には、寒天を点眼剤の基剤として使用することにより、薬物の眼内移行性を向上させる点眼剤に関する発明が記載されている。
As techniques for applying agar to the ophthalmic field, for example,
これまでに多糖類、とりわけ寒天の薬理的効果については殆ど知られておらず、寒天を利用して眼球表面の涙液層を安定化するという発想は未だ無い。特に寒天と水系溶媒から成る多糖類組成物において、そのゾル／ゲル成分比を制御することによって、その組成物と接触した組織を安定化させる技術は未だ知られていない。
安全性に優れ、哺乳類に局所投与したとき粘膜組織上に均一に分散可能な組成物を見出すと共に、接触する組織の安定性向上を図れる組成物の開発が望まれている。特に、眼科分野においては涙液層を長時間安定化し、眼球表面の涙液層を滑らかに保つことができる組成物を含む点眼剤の開発が望まれている。 It is desired to develop a composition that is excellent in safety and can be dispersed uniformly on mucosal tissues when locally administered to mammals, and can improve the stability of the tissues in contact. In particular, in the field of ophthalmology, development of eye drops containing a composition that can stabilize a tear film for a long time and keep the tear film on the surface of the eyeball smooth is desired.
そこで、本発明者は、種々の化合物について検討した結果、驚くべきことに食品等に汎用され、入手が容易で、かつ、人体に対する安全性にも優れている寒天に代表される多糖類および水を必須成分とする組成物において、遠心分離器で２５℃、４００００×ｇで１時間遠心分離した後の沈殿多糖類量が、全含有多糖類量の６５重量％未満であることを特徴とする多糖類含有組成物が、接触する組織の安定化効果を有することを見い出した。この安定化効果を検証するため、角膜表面不正指数変化試験を実施して、低粘度の寒天含有組成物から成る点眼剤を点眼した後に眼球表面の球面不正（なお、球面不正は、角膜表面の涙液層の形状が不正になるほど大きくなる。）を経時的に測定した結果、寒天を含有する点眼剤は眼球表面の涙液層を顕著に安定化することが判明した。 Thus, as a result of studying various compounds, the present inventors have surprisingly been widely used in foods and the like, are easily available, and are excellent in safety to the human body. In which the amount of precipitated polysaccharide after centrifugation at 40000 × g for 1 hour in a centrifuge is less than 65% by weight of the total content of polysaccharide. It has been found that the polysaccharide-containing composition has a stabilizing effect on the tissue in contact. In order to verify this stabilizing effect, a corneal surface irregularity index change test was conducted, and after applying an eye drop comprising a low-viscosity agar-containing composition, spherical irregularities on the surface of the eyeball (Note that spherical irregularities are As a result, it was found that eye drops containing agar remarkably stabilize the tear film on the surface of the eyeball.
すなわち、本発明は、
（１）多糖類および水を必須成分とする組成物において、遠心分離器で２５℃、４００００×ｇで１時間遠心分離した後の沈殿多糖類量が、全含有多糖類量の６５重量％未満であり、該多糖類の濃度が０．０００１〜０．０１重量％であることを特徴とする多糖類含有組成物。
That is, the present invention
(1) In a composition containing polysaccharides and water as essential components, the amount of precipitated polysaccharide after centrifugation for 1 hour at 25 ° C. and 40000 × g in a centrifuge is less than 65% by weight of the total amount of polysaccharide der is, polysaccharide-containing composition in which the concentration of the polysaccharide is characterized by a 0.0001% by weight.
（２）該沈殿多糖類量が５５重量％未満である（１）記載の多糖類含有組成物。 (2) The polysaccharide-containing composition according to (1), wherein the amount of precipitated polysaccharide is less than 55% by weight.
（３）該沈殿多糖類量が３０重量％未満である（１）記載の多糖類含有組成物。 (3) The polysaccharide-containing composition according to (1), wherein the amount of precipitated polysaccharide is less than 30% by weight.
（４）哺乳類に局所投与したとき粘膜上に均一に分散することを特徴とする（１）〜（３）記載の多糖類含有組成物。
( 4 ) The polysaccharide-containing composition according to any one of (1) to (3), wherein the composition is uniformly dispersed on the mucous membrane when locally administered to a mammal.
（５）粘膜が眼粘膜である（４）記載の多糖類含有組成物。
( 5 ) The polysaccharide-containing composition according to ( 4 ), wherein the mucosa is ocular mucosa.
（６）該多糖類が寒天である（１）〜（５）記載の多糖類含有組成物。
( 6 ) The polysaccharide-containing composition according to any one of (1) to ( 5 ), wherein the polysaccharide is agar.
（７）多糖類と水系媒体とを含む組成物を該多糖類のゲル転移温度以上に加熱して溶解し、該組成物をこれに剪断力を加えながらゲル転移温度以下に冷却して得る多糖類含有組成物の製造方法であって、得られた組成物を、遠心分離器で２５℃、４００００×ｇで１時間遠心分離した後の沈殿多糖類量が、全含有多糖類量の６５重量％未満であり、該多糖類の濃度が、０．０００１〜０．０１重量％であることを特徴とする、多糖類含有組成物の製造方法。
( 7 ) A composition comprising a polysaccharide and an aqueous medium is heated to a temperature above the gel transition temperature of the polysaccharide and dissolved, and the composition is obtained by cooling the composition to a temperature below the gel transition temperature while applying a shearing force to the composition. A method for producing a saccharide-containing composition, wherein the amount of precipitated polysaccharide after the obtained composition was centrifuged at 25 ° C. and 40000 × g for 1 hour in a centrifuge was 65% of the total amount of polysaccharide contained %. The method for producing a polysaccharide-containing composition , wherein the polysaccharide concentration is 0.0001 to 0.01% by weight .
（８）多糖類と水系媒体とを含む組成物を該多糖類のゲル転移温度以上に加熱して溶解し、該組成物をこれに剪断力を加えながらゲル転移温度以下に冷却した後、遠心分離器で２５℃、４００００×ｇで１時間遠心分離して得る上澄み液から成る多糖類含有組成物の製造方法であって、得られた組成物を、遠心分離器で４００００×ｇで遠心分離した後の沈殿多糖類量が、全含有多糖類量の６５重量％未満であり、該多糖類の濃度が、０．０００１〜０．０１重量％であることを特徴とする、多糖類含有組成物の製造方法。
( 8 ) A composition containing a polysaccharide and an aqueous medium is dissolved by heating to a temperature higher than the gel transition temperature of the polysaccharide, and the composition is cooled to a temperature lower than the gel transition temperature while applying a shearing force thereto. A method for producing a polysaccharide-containing composition comprising a supernatant obtained by centrifugation at 40000 × g for 1 hour in a separator at 25 ° C., wherein the resulting composition is centrifuged at 40000 × g in a centrifuge The polysaccharide content is characterized in that the amount of precipitated polysaccharide after the treatment is less than 65% by weight of the total amount of polysaccharide, and the concentration of the polysaccharide is 0.0001 to 0.01% by weight. Manufacturing method.
（９）該沈殿多糖類量が５５重量％未満である（７）または（８）記載の多糖類含有組成物の製造方法。
( 9 ) The method for producing a polysaccharide-containing composition according to ( 7 ) or ( 8 ), wherein the amount of the precipitated polysaccharide is less than 55% by weight.
（１０）該沈殿多糖類量が３０重量％未満である（７）または（８）記載の多糖類含有組成物の製造方法。
( 10 ) The method for producing a polysaccharide-containing composition according to ( 7 ) or ( 8 ), wherein the amount of precipitated polysaccharide is less than 30% by weight.
（１１）多糖類と水系媒体とを含む組成物を該多糖類のゲル転移温度以上に加熱して溶解し、該組成物をこれに剪断力を加えながらゲル転移温度以下に冷却する多糖類含有組成物の製造方法であって、得られた組成物を希釈して０．０００１〜０．０１重量％に合わせることを特徴とする、多糖類含有組成物の製造方法。
( 11 ) A polysaccharide containing a polysaccharide and an aqueous medium are dissolved by heating to a temperature above the gel transition temperature of the polysaccharide, and the composition is cooled to a temperature below the gel transition temperature while applying a shearing force to the composition. A method for producing a polysaccharide-containing composition, characterized in that the composition obtained is diluted to 0.0001 to 0.01 % by weight.
（１２）哺乳類に局所投与したとき粘膜組織上に均一に分散する多糖類含有組成物である、（７）〜（１１）記載の多糖類含有組成物の製造方法。
( 12 ) The method for producing a polysaccharide-containing composition according to any one of ( 7 ) to ( 11 ), wherein the polysaccharide-containing composition is uniformly dispersed on a mucosal tissue when locally administered to a mammal.
（１３）粘膜が眼粘膜である（１２）記載の多糖類含有組成物の製造方法。
( 13 ) The method for producing a polysaccharide-containing composition according to ( 12 ), wherein the mucosa is ocular mucosa.
（１４）該多糖類が寒天である（７）〜（１３）記載の多糖類含有組成物の製造方法。
( 14 ) The method for producing a polysaccharide-containing composition according to any one of ( 7 ) to ( 13 ), wherein the polysaccharide is agar.
本発明に用いられる多糖類とは、広義には二糖、三糖、四糖等のオリゴ糖を含めて、加水分解によって二分子以上の単糖を生じる全ての炭水化物であるものを言い、天然に産生するものあるいは天然に産生する多糖類を加工したもの、人工的に合成されたもの等が挙げられる。具体例としては、寒天、アガロース、アガロペクチン、デンプン、アミロース、アミロペクチン、イソリケナン、ラミナラン、リケナン、グルカン、イヌリン、レバン、フルクタン、ガラクタン、マンナン、キシラン、アラビナン、ペントザン、アルギン酸、ペクチン酸、プロツベリン酸、キチン、コロミン酸、ポルフィラン、フコイダン、アスコフィラン、カラギナン、ペクチン、ローカストビーンガム、グアーガム、タマリンドガム、タラガム、アラビアガム、ジェランガム等が挙げられ、なかでも海草から得られる多糖類、寒天、アガロース、アガロペクチン、ラミナラン、フルクタン、ガラクタン、ペントザン、アルギン酸、キチン、ポルフィラン、フコイダン、アスコフィラン、カラギナン等が好ましく、更に好ましくは、寒天、アガロース、アガロペクチンである。特には寒天が好ましい。 The polysaccharide used in the present invention refers to all carbohydrates that produce two or more monosaccharides by hydrolysis, including oligosaccharides such as disaccharides, trisaccharides, and tetrasaccharides in a broad sense. Or those produced by processing naturally-produced polysaccharides, or those synthesized artificially. Specific examples include agar, agarose, agaropectin, starch, amylose, amylopectin, isolikenan, laminaran, lichenan, glucan, inulin, levan, fructan, galactan, mannan, xylan, arabinan, pentozan, alginic acid, pectic acid, protoberic acid, chitin , Colominic acid, porphyran, fucoidan, ascofilan, carrageenan, pectin, locust bean gum, guar gum, tamarind gum, tara gum, gum arabic, gellan gum etc., among them polysaccharides obtained from seaweed, agar, agarose, agaropectin, Laminaran, fructan, galactan, pentozan, alginic acid, chitin, porphyran, fucoidan, ascofilan, carrageenan, etc. are preferred, more preferably agar, Garosu, is agaropectins. In particular, agar is preferable.
本発明で用いられる寒天は、特に制限はなく、例えば天草等の海草から容易に得ることができる寒天を使用することができる。また、市販の寒天は２０〜３０％の水分を含んでいるのが通常であるが、本発明の多糖類含有組成物において寒天を使用する場合、市販の寒天をそのまま使用してもよく、また、物理的又は化学的に修飾した寒天を使用することもできる。かかる寒天として、例えば伊那食品工業社製のＵＰ−６、ＵＰ−１６、ＵＰ−３７、Ｍ−７、Ｍ−９、ＡＸ−３０、ＡＸ−１００、ＡＸ−２００、ＢＸ−３０、ＢＸ−１００、ＢＸ−２００、ＰＳ−５、ＰＳ−６、ＰＳ−７、ＰＳ−８などが挙げられる。本発明で使用する寒天は、種々のグレードのものを単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。 The agar used in the present invention is not particularly limited, and for example, agar that can be easily obtained from seaweed such as Amakusa can be used. Moreover, although commercially available agar usually contains 20 to 30% of water, when using agar in the polysaccharide-containing composition of the present invention, commercially available agar may be used as it is, Physically or chemically modified agar can also be used. As such agar, for example, UP-6, UP-16, UP-37, M-7, M-9, AX-30, AX-100, AX-200, BX-30, BX-100 manufactured by Ina Food Industry Co., Ltd. BX-200, PS-5, PS-6, PS-7, PS-8 and the like. As the agar used in the present invention, those of various grades may be used alone, or two or more kinds thereof may be mixed and used.
本発明の多糖類含有組成物中の多糖類の含有量は特に制限されない。多糖類が寒天の場合、寒天の含有量は、特に制限されないが、０．０００１〜１重量％であることが好ましい。より好ましい寒天の含有量は０．００１〜０．５重量％であり、さらに好ましくは０．００５〜０．１重量％である。寒天の含有量が０．０００１重量％未満であると寒天による粘膜表層の安定化作用を充分には発揮せず、また、１重量％を超えると寒天含有組成物の粘度が上昇し、表面への広がりや浸透が悪化し、眼科用途に用いる場合には却って差し心地感が損なわれるからである。 The content of the polysaccharide in the polysaccharide-containing composition of the present invention is not particularly limited. When the polysaccharide is agar, the content of agar is not particularly limited, but is preferably 0.0001 to 1% by weight. The content of agar is more preferably 0.001 to 0.5% by weight, still more preferably 0.005 to 0.1% by weight. If the content of the agar is less than 0.0001% by weight, the stabilization of the mucous membrane surface layer by the agar will not be sufficiently exerted. If the content of the agar exceeds 1% by weight, the viscosity of the composition containing the agar will increase, and the surface This is because the spread and penetration of the skin deteriorate and the feeling of comfort is impaired when used for ophthalmic purposes.
本発明の多糖類含有組成物に含まれる多糖類の分子量は特に制限されない。特に寒天の分子量は特に制限されないが、重量平均分子量が１〜１００万であることが好ましい。より好ましい重量平均分子量は、２〜３０万である。寒天の重量平均分子量が１００万を超えると寒天含有組成物を低粘度に保つことが困難となるからである。なお、寒天の重量平均分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィーを用いて測定することができる。 The molecular weight of the polysaccharide contained in the polysaccharide-containing composition of the present invention is not particularly limited. In particular, the molecular weight of agar is not particularly limited, but the weight average molecular weight is preferably 1 to 1,000,000. A more preferred weight average molecular weight is 2 to 300,000. This is because if the weight average molecular weight of the agar exceeds 1,000,000, it becomes difficult to keep the agar-containing composition at a low viscosity. In addition, the weight average molecular weight of agar can be measured using gel permeation chromatography.
本発明の多糖類含有組成物の、遠心分離器で２５℃、４００００×ｇで１時間遠心分離した後の沈殿多糖類量は少ない方が好ましく、多すぎると粘膜表層への広がりや浸透を悪化させるだけでなく、とくに点眼剤の場合には差しごこち感を悪化させる。沈殿多糖類量は６５重量％未満が好ましく、更に５５重量％未満が好ましく、３０重量％未満が最も好ましい。 The amount of precipitated polysaccharide after the polysaccharide-containing composition of the present invention is centrifuged at 25 ° C. and 40000 × g for 1 hour in a centrifuge is preferably small, and if too large, the spread and penetration into the mucosal surface layer deteriorates. In addition, it causes a feeling of aggravation especially in the case of eye drops. The amount of precipitated polysaccharide is preferably less than 65% by weight, more preferably less than 55% by weight, and most preferably less than 30% by weight.
特に眼科用途で用いる場合の点眼剤の粘度は、Ｅ型粘度計（２５℃、ずり速度：１００ｓ−１）で３０mPas（＝３０センチポイズ）以下となるように調整することが好ましい。より好ましい点眼剤の粘度は、１０mPas以下である。点眼剤の粘度が３０mPasを越えると、差し心地が悪くなる傾向がある。 In particular, the viscosity of the eye drop when used for ophthalmic purposes is preferably adjusted to be 30 mPas (= 30 centipoise) or less with an E-type viscometer (25 ° C., shear rate: 100 s −1 ). More preferably, the eye drop has a viscosity of 10 mPas or less. When the viscosity of the eye drop exceeds 30 mPas, the feeling of insertion tends to deteriorate.
本発明の多糖類含有組成物は、その一成分として好ましくは水系媒体を含む。水系媒体とは水を主成分とする液状の物質であり、水以外の成分は特に限定されないが、水の含有率が８０重量％を越えるものが好ましく、９０重量％を越えるものがより好ましい。 The polysaccharide-containing composition of the present invention preferably contains an aqueous medium as one component thereof. The aqueous medium is a liquid substance containing water as a main component, and components other than water are not particularly limited. However, the water content is preferably more than 80% by weight, more preferably more than 90% by weight.
本発明の多糖類含有組成物において寒天を使用する場合の寒天の性状には、特に制約はなく、遠心分離器で２５℃、４００００×ｇで１時間遠心分離した後に、沈殿寒天量が全含有寒天量の６５重量％未満であればどんな性状でも良い。例えば寒天が完全に溶解した状態のものでも、寒天が部分的に溶解した状態のものでも、また、少なくともその一部が寒天の粒子として分散した状態のものでも良い。少なくともその一部が寒天の粒子として分散した状態のものとは、具体的には溶解した状態の寒天の他に粒子状の寒天が水に分散したものであり、粒子状の寒天の粒子径は１００μｍ以下のものが好ましい。より好ましくは２０μｍ以下のものであり、１０μｍ以下のものがさらに好ましい。寒天の粒子径が１００μｍを超えると点眼剤の保存安定性に悪影響を及ぼし、また、点眼時に物感を感じるなど差し心地に劣ることがある。微粒子状の寒天の形態は特に限定されないが、例えば球状、楕円状の他に不定型な形状を挙げることができる。 The properties of the agar when using the agar in the polysaccharide-containing composition of the present invention is not particularly limited, and the total amount of precipitated agar is contained after centrifugation for 1 hour at 25 ° C. and 40000 × g in a centrifuge. Any property is acceptable as long as it is less than 65% by weight of the agar amount. For example, the agar may be completely dissolved, the agar may be partially dissolved, or at least a part of the agar may be dispersed as agar particles. The state in which at least a part thereof is dispersed as agar particles is specifically a particle agar dispersed in water in addition to agar in a dissolved state, and the particle size of the particulate agar is The thing of 100 micrometers or less is preferable. More preferably, it is 20 μm or less, and more preferably 10 μm or less. If the particle size of the agar exceeds 100 μm, the storage stability of the eye drops may be adversely affected, and the feel may be inferior, for example, when the eye drops are felt. The form of the particulate agar is not particularly limited, and examples thereof include an irregular shape in addition to a spherical shape and an elliptical shape.
本発明の多糖類含有組成物は、多糖類と水系媒体とをゲル化転移温度以上、好ましくはゲル化転移温度＋２０℃以上に加温し、透明・均一な溶液状態とし、ついで応力を与えつつ、少なくともゲル化転移温度−２０℃以下にまで冷却することによって得られる。均一な組成物が得られるという点でこの方法が最も好ましい。 The polysaccharide-containing composition of the present invention warms a polysaccharide and an aqueous medium to a gel transition temperature or higher, preferably to a gel transition temperature + 20 ° C. or higher to make a transparent and uniform solution state, and then applies stress. , And obtained by cooling to at least a gelation transition temperature of −20 ° C. or lower. This method is most preferred in that a uniform composition can be obtained.
本発明の寒天含有点眼剤は、水に寒天を溶解または分散させることによっても得られるが、寒天を含有する水溶液を加熱して透明・均一な状態とし、必要に応じて、応力を与えつつ冷却することや超音波照射等の処理を行うことにより、寒天含有点眼剤の粘度を低下させることもできる。 The agar-containing ophthalmic solution of the present invention can also be obtained by dissolving or dispersing agar in water. However, the aqueous solution containing agar is heated to a transparent and uniform state, and if necessary, cooled while applying stress. It is possible to reduce the viscosity of the agar-containing eye drops by performing treatment such as ultrasonic irradiation.
応力を加える方法としては、振動、撹拌、圧縮、粉砕などいずれでもよいが、液体に剪断力を加えることになるので、撹拌が最も好ましい。マグネティックスターラー、メカニカルスターラー、ミキサー、シェーカー、ローター、ホモジナイザーといった機器を用いて撹拌できる。また、冷却する手段は、空冷、水冷、氷冷、溶媒冷、風冷などが挙げられる。冷却はゲル化転移温度以下に冷却すれば原理的に十分であるが、実用的にはゲル化転移温度−２０℃以下、あるいは、本発明の多糖類含有組成物はその使用が通常室温以下で行われることが多いので２０℃程度にまで冷却する。冷却した後に、遠心分離器で２５℃、４００００×ｇで１時間遠心分離し、その上清を採取することによっても本発明の寒天含有組成物が得られる。また、冷却した後に得られる組成物を水系媒体で希釈して濃度を０．０００１〜１重量％に合わせることによっても得られる。 As a method for applying the stress, any of vibration, stirring, compression, pulverization and the like may be used, but stirring is most preferable because a shearing force is applied to the liquid. Stirring is possible using equipment such as a magnetic stirrer, mechanical stirrer, mixer, shaker, rotor, and homogenizer. Examples of the cooling means include air cooling, water cooling, ice cooling, solvent cooling, and air cooling. Although it is theoretically sufficient to cool to the gel transition temperature or lower, the gel transition temperature is −20 ° C. or lower for practical use, or the polysaccharide-containing composition of the present invention is usually used at room temperature or lower. Since it is often performed, it is cooled to about 20 ° C. After cooling, the agar-containing composition of the present invention can also be obtained by centrifuging at 25 ° C. and 40000 × g for 1 hour in a centrifuge and collecting the supernatant. It can also be obtained by diluting the composition obtained after cooling with an aqueous medium and adjusting the concentration to 0.0001 to 1% by weight.
本発明の好ましい寒天含有点眼剤の態様としては、例えば重量平均分子量１〜１００万の寒天０．０００１〜１重量％を配合した粘度３０mPas以下の点眼剤が挙げられ、より好ましい態様としては、重量平均分子量２〜３０万の寒天０．００１〜０．５重量％を配合した粘度１０mPas以下の点眼剤である。 As an aspect of the preferable agar-containing eye drop of the present invention, for example, an eye drop having a viscosity of 30 mPas or less in which 0.0001 to 1% by weight of agar having a weight average molecular weight of 1 to 1,000,000 is blended can be mentioned. It is an eye drop having a viscosity of 10 mPas or less and containing 0.001 to 0.5% by weight of agar having an average molecular weight of 2 to 300,000.
本発明の多糖類含有組成物、特に寒天含有組成物には、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、安定化剤、保存剤等を適宜配合して点眼剤、塗布剤などの製剤にすることができる。本発明の多糖類含有組成物および点眼剤は、接触組織、特に涙液層の安定化を目的とするものであるが、その目的を損なわない範囲で薬物を配合することもできる。 The ophthalmic solution and the coating agent are appropriately formulated with an isotonic agent, a buffer, a pH adjuster, a solubilizer, a stabilizer, a preservative and the like in the polysaccharide-containing composition of the present invention, particularly the agar-containing composition. Or the like. The polysaccharide-containing composition and eye drop of the present invention are intended to stabilize the contact tissue, particularly the tear film, but a drug can be added within a range that does not impair the purpose.
その様な薬物としては、抗菌剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗緑内障剤、抗アレルギー剤、免疫抑制剤、代謝拮抗剤などが挙げられる。 Examples of such drugs include antibacterial agents, anti-inflammatory agents, antihistamines, antiglaucoma agents, antiallergic agents, immunosuppressive agents, antimetabolites and the like.
等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等を挙げることができる。 Examples of isotonic agents include glycerin, propylene glycol, sodium chloride, potassium chloride, sorbitol, mannitol and the like.
緩衝剤としては例えば、リン酸、リン酸塩、クエン酸、酢酸、ε-アミノカプロン酸、トロメタモール等を挙げることができる。 Examples of the buffer include phosphoric acid, phosphate, citric acid, acetic acid, ε-aminocaproic acid, trometamol, and the like.
ｐＨ調節剤としては、例えば塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ酸、ホウ砂、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。 Examples of the pH adjuster include hydrochloric acid, citric acid, phosphoric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, boric acid, borax, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
薬物や他の添加物が水難溶性の場合などに添加される可溶化剤としては、例えばポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００等を挙げることができる。 Examples of solubilizers added when the drug or other additives are poorly water soluble include polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, macrogol 4000, and the like.
安定化剤としては、例えばエデト酸、エデト酸ナトリウム等を挙げることができる。 Examples of the stabilizer include edetic acid and sodium edetate.
保存剤としては、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられ、これらの保存剤を組み合わせて使用することもできる。 Examples of the preservative include sorbic acid, potassium sorbate, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, chlorobutanol and the like, and these preservatives can be used in combination.
本発明の多糖類含有組成物、特に寒天含有組成物を製剤化する際には、ｐＨは４．０〜８．０に設定することが望ましく、また、浸透圧比は１．０付近に設定することが望ましい。 When formulating the polysaccharide-containing composition of the present invention, particularly an agar-containing composition, the pH is preferably set to 4.0 to 8.0, and the osmotic pressure ratio is set to around 1.0. It is desirable.
本発明の組成物は、ハードあるいはソフトコンタクトレンズの装着液または保存液としての使用も好ましい形態の一つとしてあげられ、特にドライアイなどで装着が困難な患者に適している。 The composition of the present invention can be used as a mounting liquid or a preservative liquid for hard or soft contact lenses, and is particularly suitable for patients who are difficult to wear due to dry eye or the like.
本発明の寒天含有点眼剤の点眼回数は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、１日１回〜数回点眼すればよい。 The number of eye drops of the agar-containing eye drop of the present invention can be appropriately selected depending on symptoms, age, dosage form, etc., but may be applied once to several times a day.
後述する角膜表面不正指数変化試験の項で詳述するが、本発明中の寒天含有組成物から成る点眼剤を点眼した後に眼球表面の球面不正を経時的に測定したところ、本発明の寒天含有点眼剤は、眼球表面の涙液層を長時間安定に保持する効果がある。また、本発明の点眼剤は、涙液分泌が不足する場合には人工涙液としての役割も併せもつ。さらに、本発明中の寒天含有組成物は、少量の寒天を含有するだけで涙液の安定化効果を発揮するので、眼科用途に用いた場合に点眼剤を低粘度に保つことができ、良好な差し心地感、うるおい感をもたらすと共に安全性にも優れている。なお、寒天とトレハロース（寒天と同様に保水作用を有する化合物）の涙液安定化効果を比較すれば明らかなように、寒天は単に水を蓄えるだけでなく、トレハロースには無い特異な性質により涙液を安定化している。 As will be described in detail in the section on corneal surface irregularity index change test described later, the spherical irregularity of the eyeball surface was measured over time after instillation of the eye drop comprising the agar-containing composition in the present invention. The eye drop has an effect of stably maintaining the tear film on the surface of the eyeball for a long time. The eye drop of the present invention also has a role as an artificial tear when secretion of tears is insufficient. Furthermore, since the agar-containing composition in the present invention exhibits the effect of stabilizing tears only by containing a small amount of agar, it can keep the eye drop at a low viscosity when used for ophthalmic purposes, and is good It provides a sense of comfort and moisture, as well as excellent safety. As is clear from the comparison of the tear stabilization effect of agar and trehalose (a compound having a water retention effect similar to agar), agar not only stores water but also has a unique property that trehalose does not have. The liquid is stabilized.
即ち、寒天自体が涙液安定化効果を有することを見出したものである。この涙液安定化効果を発揮するには、寒天が均一に粘膜表面に分散する必要がある。そのメカニズムは明らかになっていないが以下のように考えられる。ゲル状の寒天は寒天の分子の鎖どうしが分子鎖間で水素結合を形成し、水分子を取り込みながららせん構造を取り、より高次で強力な構造であり、遠心により沈殿すると考えられる。一方、水系媒体中に存在する寒天分子の中には、安定ならせん構造を形成せずに水和している自由度の高い寒天分子が存在し、このような寒天分子は遠心しても沈殿しない。このような状態にある寒天分子を含む液を眼粘膜表面上に投与すると、寒天分子は眼粘膜表面上に広範囲に広がることができるので、涙液安定化効果を発揮するものと考えられる。同じ量の寒天から成る高次構造のゲルを投与しても、眼粘膜表層への接触面が狭く、接触しても広がらないため涙液安定化は起こり得ないと考えられる。眼粘膜以外の粘膜についても同様の考察ができる。 That is, it has been found that agar itself has a tear stabilizing effect. In order to exert this tear stabilizing effect, agar must be uniformly dispersed on the mucosal surface. Although the mechanism is not clear, it is thought as follows. Gel-like agar is considered to be a higher-order and strong structure that forms a helical structure while water molecules are taken in by forming a hydrogen bond between the molecular chains of the agar, and precipitates by centrifugation. On the other hand, among agar molecules present in aqueous media, there are agar molecules with a high degree of freedom that are hydrated without forming a stable helical structure, and such agar molecules do not precipitate even when centrifuged. . When a liquid containing an agar molecule in such a state is administered on the surface of the ocular mucosa, the agar molecule can spread over a wide range on the surface of the ocular mucosa, so that it is considered that a tear fluid stabilizing effect is exhibited. Even when a gel having a higher-order structure composed of the same amount of agar is administered, the contact surface with the surface layer of the ocular mucosa is narrow, and it does not spread even when touched. Similar considerations can be made for mucous membranes other than ocular mucosa.
以下に、実施例を掲げて本発明を詳しく説明するが、これは本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。 The present invention will be described in detail below with reference to examples, but this is for better understanding of the present invention and does not limit the scope of the present invention.
［角膜表面不正指数変化試験］
本試験は、角膜形状測定装置を用いて、点眼剤を点眼した後の角膜表面の不正度(涙液層の不正度)を測定することによって、各被験点眼剤の涙液安定化作用を評価するものである。
[Cornea surface irregular index change test]
This test evaluates the tear stabilization effect of each eye drop by measuring the irregularity of the corneal surface after applying the eye drops using the cornea shape measuring device. To do.
（１）被験溶液の調製 (1) Preparation of test solution
等張化剤として濃グリセリン２．６ｇを１００ｍｌフラスコにとり、精製水を加えて１００ｍｌとした。この溶液に寒天（ＡＸ−３０：重量平均分子量約９万）０．１ｇを加え加熱し、約１００℃で寒天を溶解させた後、マグネチックスターラーで攪拌しながら室温まで冷却し、微かに白濁した被験溶液１（粘度：２．９mPas）を得た。 As an isotonizing agent, 2.6 g of concentrated glycerin was placed in a 100 ml flask, and purified water was added to make 100 ml. To this solution, 0.1 g of agar (AX-30: weight average molecular weight of about 90,000) was added and heated, and the agar was dissolved at about 100 ° C., then cooled to room temperature while stirring with a magnetic stirrer, and slightly cloudy Test solution 1 (viscosity: 2.9 mPas) was obtained.
寒天（ＡＸ−３０）０．１ｇに代えて寒天（ＡＸ−３０）０．０１ｇを加えること以外は、調製例１と同様の操作を行って、透明な被験溶液２（粘度：１．１mPas）を得た。 A transparent test solution 2 (viscosity: 1.1 mPas) was prepared in the same manner as in Preparation Example 1, except that 0.01 g of agar (AX-30) was added instead of 0.1 g of agar (AX-30). Got.
精製水１００ｍｌに寒天（ＵＰ−６：重量平均分子量約２２万）０．５ｇを加えて加熱し、約１００℃で溶解させた後、マグネチックスターラーで攪拌しながら室温まで冷却し、白濁した寒天溶液を得た。この寒天溶液２０ｍｌに濃グリセリン２．６ｇを加え、精製水を加えて１００ｍｌとして、白濁した被験溶液３（粘度：１．５mPas）を得た。 Add 0.5 g of agar (UP-6: weight average molecular weight of about 220,000) to 100 ml of purified water, heat and dissolve at about 100 ° C., then cool to room temperature with stirring with a magnetic stirrer, and cloudy agar A solution was obtained. 2.6 g of concentrated glycerin was added to 20 ml of this agar solution, and purified water was added to make 100 ml to obtain a cloudy test solution 3 (viscosity: 1.5 mPas).
等張化剤として濃グリセリン２．６ｇを１００ｍｌフラスコにとり、精製水を加えて１００ｍｌとして、透明な比較被験溶液１（粘度：１．０mPas）を得た。 As a tonicity agent, 2.6 g of concentrated glycerin was placed in a 100 ml flask, and purified water was added to make 100 ml to obtain a transparent comparative test solution 1 (viscosity: 1.0 mPas).
等張化剤として塩化ナトリウム０．９ｇを１００ｍｌメスフラスコに取り、トレハロース１．０ｇを加え、攪拌溶解して、透明な比較被験溶液２（粘度：１．０mPas）を得た。 0.9 g of sodium chloride as an isotonic agent was placed in a 100 ml volumetric flask, 1.0 g of trehalose was added, and dissolved by stirring to obtain a transparent comparative test solution 2 (viscosity: 1.0 mPas).
精製水１００ｍｌに寒天（ＡＸ−３０）０．５ｇを加えて加熱し、約１００℃で溶解させた後、ホモミキサーで攪拌しながら室温まで冷却し、白濁した寒天溶液を得た。この寒天溶液に濃グリセリン２．６ｇを加え、白濁した比較被験溶液３（粘度：約２０ mPas）を得た。 0.5 g of agar (AX-30) was added to 100 ml of purified water, heated and dissolved at about 100 ° C., and then cooled to room temperature while stirring with a homomixer to obtain a cloudy agar solution. To this agar solution, 2.6 g of concentrated glycerin was added to obtain a cloudy comparative test solution 3 (viscosity: about 20 mPas).
精製水１００ｍｌに寒天（ＵＰ−６）０．５ｇを加えて加熱し、約１００℃で溶解させた後、マグネチックスターラーで攪拌しながら室温まで冷却し、白濁した寒天溶液を得た。この寒天溶液に濃グリセリン２．６ｇを加え、白濁した比較被験溶液４（粘度：３８．１ mPas）を得た。 0.5 g of agar (UP-6) was added to 100 ml of purified water, heated and dissolved at about 100 ° C., and then cooled to room temperature while stirring with a magnetic stirrer to obtain a cloudy agar solution. To this agar solution, 2.6 g of concentrated glycerin was added to obtain a cloudy comparative test solution 4 (viscosity: 38.1 mPas).
（２）沈殿寒天量測定
上記調製方法によって得られた各被験溶液３ｍＬを、６０℃のセーフティオーブンＳＰＨ―１０１（タバイ ESPEC社製）に入れて２時間放置後、更に１２０℃に昇温して２時間処理し水を完全に除いた。デシケーター内で２５℃まで冷却した後、沈殿物の重量をＡＥ１６０（Ｍｅｔｔｌｅｒ社製）にて測定し、被験溶液の体積とそれから得られた沈殿寒天重量から被験溶液１０ｍＬに含まれる全含有寒天量を求めた。更に、各被験溶液１０ｍＬをインバータ・マルチパーパス高速冷却遠心機６９３０（ＫＵＢＯＴＡ社製、ローター：ＲＡ−１２０）を用いて２５℃、４００００×ｇで１時間遠心分離し、得られた沈殿についても同様に６０℃、２時間と１２０℃、２時間の加熱処理で水分を除き、冷却後沈殿寒天重量を測定した。各被験溶液について全含有寒天量に占める沈殿寒天量割合を求めた。グリセリンを除去するために重量測定前に乾燥物をアセトンで洗浄後、乾燥した。
(2) Precipitation agar amount measurement 3 mL of each test solution obtained by the above preparation method is placed in a safety oven SPH-101 (produced by Tabai ESPEC) at 60 ° C for 2 hours, and further heated to 120 ° C. Treated for 2 hours to completely remove water. After cooling to 25 ° C. in a desiccator, the weight of the precipitate is measured with AE160 (manufactured by Mettler), and the total amount of agar contained in 10 mL of the test solution is determined from the volume of the test solution and the precipitated agar weight obtained therefrom. Asked. Further, 10 mL of each test solution was centrifuged for 1 hour at 25 ° C. and 40000 × g using an inverter multipurpose high-speed cooling centrifuge 6930 (manufactured by KUBOTA, rotor: RA-120). The water was removed by heat treatment at 60 ° C. for 2 hours and 120 ° C. for 2 hours, and the weight of the precipitated agar was measured after cooling. For each test solution, the ratio of precipitated agar to the total amount of agar was determined. In order to remove glycerin, the dried product was washed with acetone and dried before measuring the weight.
（３）投与方法及び測定方法
上記調製方法によって得られた各被験溶液２０μｌを雄性日本白色ウサギの眼に全身麻酔下で点眼した後、強制開瞼下で０（点眼直後），１０，２０および３０分後の角膜表面形状を角膜形状測定装置（トーメー社製、ＴＭＳ−２Ｎ）を用いて測定し、球面不正指数（球面不正指数は角膜表面の涙液層の形状が不正になるほど大きな値となる。）および球面不正指数変化(点眼直後の球面不正指数を各時間における球面不正指数から減じた値をいう。)を算出した。これらの結果を表１に示し、球面不正指数変化の時間的推移を図１に示す。なお、各被験溶液の球面不正指数は、４例または５例の平均値を示す。
（４）考察
表１および図１から明らかなように、実施例１〜３の寒天含有点眼剤は、寒天を配合しない基剤だけの比較例１よりも遥かに優れた涙液層の安定化効果を有する。他方、保水作用を有するトレハロースを配合した比較例２では、比較例１とほとんど同程度の涙液層の安定化効果しか示さない。これに対して、寒天を配合した実施例１〜３では、顕著な安定化効果がみられるので、涙液層の安定化作用は、寒天が均一に粘膜表面に分散した結果生じた寒天のもつ薬理的作用であって、保水作用に基づくものではないことが明らかとなった。
(4) Discussion As is apparent from Table 1 and FIG. 1, the agar-containing eye drops of Examples 1 to 3 are much better in tear film stabilization than Comparative Example 1 with only a base containing no agar. Has an effect. On the other hand, Comparative Example 2 in which trehalose having a water-retaining action is blended shows only a tear film stabilizing effect almost the same as Comparative Example 1. On the other hand, in Examples 1 to 3 in which agar was blended, a remarkable stabilizing effect was observed. Therefore, the stabilizing action of the tear film was caused by the agar produced as a result of the agar being uniformly dispersed on the mucosal surface. It became clear that it was a pharmacological action and not based on a water retention action.
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|---|---|---|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000119166A (en) * | 1998-10-06 | 2000-04-25 | Naris Cosmetics Co Ltd | Viscous or solid aqueous cosmetic |
| JP2003128588A (en) * | 2001-08-10 | 2003-05-08 | Toray Ind Inc | Polysaccharide-containing composition and application thereof |
| JP2003201241A (en) * | 2001-10-22 | 2003-07-18 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | Ophthalmic composition |
| JP2003155377A (en) * | 2001-11-21 | 2003-05-27 | Kobayashi Pharmaceut Co Ltd | Aqueous gel composition |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013113086A1 (en) * | 2012-02-02 | 2013-08-08 | Universidade Federal De Pernambuco | Water-soluble agar polymer film and method for the production thereof |
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