JP4536905B2

JP4536905B2 - Crystals of benzimidazole compounds

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Publication number: JP4536905B2
Application number: JP2000331386A
Authority: JP
Inventors: 聡藤島; 勲青木; 圭司神山
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-06-17
Filing date: 2000-10-30
Publication date: 2010-09-01
Anticipated expiration: 2020-06-16
Also published as: JP2001122783A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール化合物の結晶に関する。
【０００２】
【従来の技術】
抗潰瘍作用を有する２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその塩は、特開昭６１−５０９７８号等に報告されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
より安定で吸収性に優れた抗潰瘍剤が望まれている。
【０００４】
【発明が解決するための手段】
２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、分子内にキラル硫黄を有し、２種の光学異性体が存在する。本発明者は、鋭意探索した結果、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの（Ｒ）異性体を光学分割し、結晶化することに成功し、この結晶が医薬として十分満足できるものであることを初めて見出し、これらの知見に基づいて、本発明を完成した。
即ち、本発明は、
（１）（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその塩の結晶、
（２）（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの結晶、
（３）粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が１１．６８、６．７７、５．８４、５．７３、４．４３、４．０９、３．９４、３．８９、３．６９、３．４１、３．１１オングストローム（Å）に特徴的ピークが現われる粉末Ｘ線回折パターンを有する前記（２）記載の結晶、
（４）前記（１）記載の結晶を含有してなる医薬組成物、
（５）消化性潰瘍の予防・治療剤である前記（４）記載の医薬組成物等に関する。
【０００５】
「（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその塩」の「塩」としては、例えば金属塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられ、生理学的に許容される塩が好ましい。
金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩などが挙げられる。有機塩基との塩としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩としては、例えばアルギニン、リジンなどとの塩が挙げられる。
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその塩の結晶は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。
該「水和物」としては、０．５水和物ないし５．０水和物が挙げられる。このうち、０．５水和物、１．０水和物、１．５水和物、２．０水和物、２．５水和物が好ましい。特に好ましくは１．５水和物である。
【０００６】
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその塩の結晶は、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその塩を光学分割に付すか、２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを不斉酸化することにより（Ｒ）異性体を得た後、これを結晶化させて得られる。
光学分割の方法としては、自体公知の方法が挙げられ、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。不斉酸化は、自体公知の方法が用いられる。
「分別再結晶法」としては、ラセミ体と光学活性な化合物〔例、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等）とで塩を形成させ、これを分別再結晶法などによって分離し、所望により中和工程に付し、フリーの光学異性体を得る方法が挙げられる。
「キラルカラム法」としては、ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）に付す方法が挙げられる。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）またはダイセル社製ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムにラセミ体を添加し、水、緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、ヘキサン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン、トリエチルアミンなど）、またはこれらの混合溶媒で展開して光学異性体を分離する方法が挙げられる。例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸＣＢ（ジーエルサイセンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する方法が挙げられる。
「ジアステレオマー法」としては、ラセミ体および光学活性な試薬を反応させ（好ましくは、ベンズイミダゾール基の１位に光学活性な試薬を反応させ）てジアステレオマーの混合物を得、次いで通常の分離手段（例、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）により一方のジアステレオマーを得た後、化学反応（例、酸加水分解反応、塩基性加水分解反応、加水素分解反応等）に付して光学活性な試薬部位を切り離し、目的とする光学異性体を得る方法が挙げられる。該「光学活性な試薬」としては、例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸などの光学活性な有機酸；（１Ｒ−エンド）−２−（クロロメトキシ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどの光学活性なアルコキシメチルハライドなどが挙げられる。
【０００７】
２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその塩は、特開昭６１−５０９７８号公報、ＵＳＰ４，６２８，０９８等に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造される。
【０００８】
結晶化の方法としては、自体公知の方法が挙げられ、例えば、溶液からの結晶化、蒸気からの結晶化、溶融体からの結晶化が挙げられる。
該「溶液からの結晶化」の方法としては、例えば濃縮法、除冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法などが挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水などが用いられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１００）で混合して用いられる。
該「蒸気からの結晶化」の方法としては、例えば気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法などが挙げられる。
該「溶融体からの結晶化」の方法としては、例えばノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）などが挙げられる。
得られた結晶の解析方法としては、Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法なども挙げられる。
【０００９】
かくして得られた（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその塩の結晶（以下、「本発明の結晶」と略記することもある）は、優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクター・ピロリ作用等を有し、また毒性は低いため、医薬品として有用である。しかも、Ｒ体を結晶化することにより、安定性が向上するだけでなく、取り扱いが容易になり、再現性良く固体の医薬組成物に製造することができる。また、本発明の結晶を経口投与した場合、ラセミ体に比べて吸収性に優れ、作用が速く発現する。また、本発明の結晶を投与した場合、ラセミ体に比べてＣｍａｘ（最大血中濃度）は高く、ＡＵＣ（area under the concentration-time curve）は大きくなり、かつ蛋白結合率が高くなること等により代謝されにくくなり、作用の持続時間が長くなる。従って、投与量が少量で、かつ副作用の少ない医薬品として有用である。
【００１０】
本発明の結晶は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）において、消化性潰瘍（例、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Zollinger-Ellison）症候群等）、胃炎、逆流性食道炎、ＮＵＤ（Non Ulcer Dyspepsia）、胃癌、胃ＭＡＬＴリンパ腫等の治療および予防、ヘリコバクター・ピロリ除菌、消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍および出血性胃炎による上部消化管出血の抑制、侵襲ストレス（手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス）による上部消化管出血の抑制、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍の治療および予防；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍の治療および予防、麻酔前投与等に有用である。
本発明の結晶は、毒性が低く、そのままあるいは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、口腔内崩壊錠、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤などとして、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
本発明の結晶の本発明の医薬組成物中の含有量は、組成物全体の約０．０１ないし１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などによっても異なるが、例えば抗潰瘍剤として、成人（６０ｋｇ）に対し経口的に投与する場合、有効成分として約０．５〜１５００mg／日、好ましくは約５〜１５０mg／日である。本発明の結晶は、１日１回または２〜３回に分けて投与してもよい。
【００１１】
本発明の医薬組成物の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などがあげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料などの添加物を用いることもできる。
該「賦形剤」としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、酸化チタンなどが挙げられる。
該「滑沢剤」としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。
該「結合剤」としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、αデンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
【００１２】
該「崩壊剤」としては、（１）クロスポビドン、（２）クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ−旭化成）、カルメロースカルシウム（五徳薬品）などスーパー崩壊剤と称される崩壊剤、（３）カルボキシメチルスターチナトリウム（例、松谷化学（株）製）、（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、信越化学（株）製）、（５）コーンスターチ等が挙げられる。該「クロスポピドン」としては、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）、１−ビニル−２−ピロリジノンホモポリマーと称されているものも含め、１−エテニル−２−ピロリジノンホモポリマーという化学名を有し架橋されている重合物のいずれであってもよく、具体例としては、コリドンＣＬ（ＢＡＳＦ社製）、ポリプラスドンＸＬ（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＸＬ−１０（ＩＳＰ社製）、ポリプラスドンＩＮＦ−１０（ＩＳＰ社製）などである。
該「水溶性高分子」としては、例えばエタノール可溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと記載することがある）などのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドンなど〕、エタノール不溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと記載することがある)、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガムなど〕などが挙げられる。
該「塩基性無機塩」としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩が挙げられる。好ましくはマグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩である。さらに好ましくはマグネシウムの塩基性無機塩である。該ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムなどが挙げられる。該カリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられる。該マグネシウムの塩基性無機塩としては、例えば、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト〔Ｍｇ₆Ａｌ₂（ＯＨ）₁₆・ＣＯ₃・４Ｈ₂Ｏ〕および水酸化アルミナ・マグネシウム、好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。該カルシウムの塩基性無機塩としては、例えば、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウムなどが挙げられる。
【００１３】
該「溶剤」としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
該「溶解補助剤」としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
該「懸濁化剤」としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
【００１４】
該「等張化剤」としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
該「緩衝剤」としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
該「無痛化剤」としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
該「防腐剤」としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
該「抗酸化剤」としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
該「着色剤」としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素、ベンガラなどが挙げられる。
該「甘味剤」としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
該「酸味剤」としては、例えばクエン酸（無水クエン酸）、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
該「発泡剤」としては、例えば重曹などが挙げられる。
該「香料」としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えばレモン、ライム、オレンジ、メントール、ストロベリーなどが挙げられる。
【００１５】
本発明の結晶は、自体公知の方法に従い、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。腸溶性製剤とする場合、腸溶層と薬剤含有層との間に両層の分離を目的として、自体公知の方法により中間層を設けることもできる。
本発明の結晶を口腔内崩壊錠とする場合、例えば、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核を、本発明の結晶および塩基性無機塩で被覆し、さらに水溶性高分子を含む被覆層で被覆して組成物を得、得られた組成物をポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層で被覆し、クエン酸トリエチルを含有する腸溶性被覆層で被覆し、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層で被覆し、さらにマンニトールで被覆して細粒を得、得られた細粒と添加剤とを混合し、成形する方法等が挙げられる。上記「腸溶性被覆層」としては、例えば、セルロースアセテートフタレート(ＣＡＰ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット(Eudragit) Ｌ３０Ｄ−５５（商品名;レーム社製）、コリコートＭＡＥ３０ＤＰ（商品名;ＢＡＳＦ社製）、ポリキッドＰＡ３０（商品名;三洋化成社製）など〕、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックなどの水系腸溶性高分子基剤；メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギットＮＥ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＬ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＳ３０Ｄ（商品名）など〕などの徐放性基剤；水溶性高分子；クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油などの可塑剤等の一種または二種以上混合したものなどが挙げられる。上記「添加剤」としては、例えば水溶性糖アルコール（例、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトールなど）、結晶セルロース（例、セオラスＫＧ８０１、アビセルＰＨ１０１、アビセルＰＨ１０２、アビセルＰＨ３０１、アビセルＰＨ３０２、アビセルＲＣ−５９１（結晶セルロース・カルメロースナトリウム）など）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、ＬＨ−２２、ＬＨ−３２、ＬＨ−２３、ＬＨ−３３（信越化学（株））およびこれらの混合物など）などが用いられ、さらに結合剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤なども用いられる。
【００１６】
本発明の結晶は、さらに他の１ないし３種の活性成分と併用してもよい。
該「他の活性成分」としては、例えば、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物、ビスマス塩、キノロン系化合物等が挙げられる。このうち、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物等が好ましい。該「抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質」としては、例えばペニシリン系抗生物質（例、アモキシシリン、ベンジルペニシリン、ピペラシリン、メシリナム等）、セフェム系抗生物質（例、セフィキシム、セファクロル等）、マクロライド系抗生物質（例、エリスロマイシン、クラリスロマイシン等）、テトラサイクリン系抗生物質（例、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ストレプトマイシン等）、アミノグリコシド系抗生物質（例、ゲンタマイシン、アミカシン等）、イミペネムなどが挙げられる。中でもペニシリン系抗生物質、マクロライド系抗生物質等が好ましい。該「イミダゾール系化合物」としては、例えばメトロニダゾール、ミコナゾール等が挙げられる。該「ビスマス塩」としては、例えばビスマス酢酸塩、ビスマスクエン酸塩等が挙げられる。該「キノロン系化合物」としては、例えばオフロキサシン、シプロキサシン等が挙げられる。
該「他の活性成分」と本発明の結晶とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物（例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤など）中に製剤化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与してもよい。
【００１７】
【発明の実施の形態】
以下に、参考例、実施例および実験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
以下の参考例、実施例において、室温は、約１５〜３０℃を意味する。
融点は、ＭｉｃｒｏＭｅｌｔｉｎｇＰｏｉｎｔＡｐｐａｒａｔｕｓ（柳本製作所製）を用いて測定し、補正していない数値を示した。
¹Ｈ−ＮＭＲは、ＶａｒｉａｎＧｅｍｉｎｉ−２００を用いて測定し、ＣＤＣｌ₃を溶媒として用い、内部標準のテトラメチルシランからのケミカルシフトδ（ppm）を示した。
ＩＲは、ＳＨＩＭＡＤＺＵＦＴＩＲ−８２００で測定した。
ＵＶは、ＨＩＴＡＣＨＩＵ−３２００Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒで測定した。
旋光度〔α〕_Dは、ＤＩＰ−３７０Ｄｉｇｉｔａｌｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ（日本分光（ＪＡＳＣＯ）製）を用い、２０℃で測定した。
光学純度の測定は、キラルカラムを用いてＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ４.６ｍｍφ×２５０ｍｍ、温度：約２０℃、移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝８０／２０またはヘキサン／２−プロパノール＝８５／１５、流速：１.０ｍＬ／分、検出波長：２８５ｎｍ）により行った。
スルホキシドの絶対構造を決定するための結晶のＸ線回折データは、Ｃｕ−Ｋ_α線を用い、四軸回折計（ＲＩＧＡＫＵＡＦＣ５Ｒ）により測定した。直接法で初期位相を決定し、ＳＨＥＬＸＬ−９３で構造を精密化した。粉末Ｘ線回折は、Ｘ−ｒａｙＰｏｗｄｅｒＤｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒＲｉｇａｋｕＲＩＮＴ２５００（ｕｌｔｒａＸ１８）Ｎｏ．ＰＸ−３を用いて測定した。
その他の本明細書中で記号は以下の意味を示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：クアルテット
ｍ：マルチプレット
bs：ブロードシングレット
Ｊ：結合定数
【００１８】
【実施例】
参考例１
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｒ（＋）−ランソプラゾール）の分取
２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）（ラセミ体）（３．９８ｇ）を、下記移動相（３３０ｍＬ）およびアセトニトリル（３７ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ２０ｍｍφ×２５０ｍｍ、温度：３０℃、移動相：ヘキサン／２−プロパノール／エタノール＝２５５／３５／１０、流速：１６ｍＬ／分、検出波長：２８５ｎｍ、１ショット：２０−２５ｍｇ）にて分画した。保持時間が小さい光学異性体の分画を集めて濃縮し、各ロットを集めてエタノールに溶解し、０．４５μｍのフィルターで濾過し、濾液にヘキサンを加えて再び乾固し、Ｒ（＋）−ランソプラゾール（１．６ｇ，光学純度＞９７．６％ｅｅ）をアモルファスとして得た。
得られたアモルファスを、再度上記と同様にして分画および分取し、Ｒ（＋）−ランソプラゾール（１．３７ｇ，光学純度＞９９．９％ｅｅ）をアモルファスとして得た。
〔α〕_D＝＋１７４．３°（ｃ＝０．９９４％，ＣＨＣｌ₃）
【００１９】
参考例２
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｒ（＋）−ランソプラゾール）の分取
ランソプラゾール（ラセミ体）（３４．２ｇ）を、トリエチルアミン（０．２％）を含む２−プロパノール（１７１０ｍＬ）およびヘキサン（１１４０ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ５０ｍｍφ×５００ｍｍ、温度：室温、移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝８５／１５、流速：６０ｍＬ／分、検出波長：２８５ｎｍ、１ショット：約３００ｍｇ）にて各光学異性体を分取した。保持時間が小さい光学異性体の分画を集めて濃縮し、各ロットを集めてエタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３ｍＬ）を添加後、０．４５μｍのフィルターで濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサンを加えて再び乾固し、Ｒ（＋）−ランソプラゾール（９．３１ｇ，光学純度９８．３％ｅｅ）をアモルファスとして得た。
【００２０】
実施例１
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｒ（＋）−ランソプラゾール）の結晶
参考例１で得られたアモルファスのＲ(＋）−ランソプラゾール（１００ｍｇ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、窒素気流下、室温でゆっくりとアセトニトリルを蒸発させた。結晶が生成し始めた後に、ジエチルエーテル（１．５ｍＬ）を加え、栓をして室温で放置した。
かくして生成された結晶のＸ線構造解析を行い、スルホキシドの絶対配置はＲ配置であることが、フラックパラメータを用いた判定法により判明した。残りの結晶を濾取し、ジエチルエーテル（１ｍＬ）で２回洗浄後、減圧下乾燥することによりＲ（＋）−ランソプラゾールの結晶（３８ｍｇ）を得た。
融点:１４４．０−１４４．５℃（分解）
元素分析
理論値：C：52.03，H：3.82，N：11.38，S：8.68，F：15.43，O:8.66
分析値：C：52.08，H：3.76，N：11.58，S：8.75，F：15.42
¹H-NMR：2.25(3H,s), 4.40(2H,q,J=7.8Hz), 4.68(1H,d,J=13.8Hz), 4.85(1H,d,J=13.8Hz), 6.69(1H,d,J=6.0Hz), 7.29-7.39(2H,m), 7.52(1H,m), 7.81(1H,m), 8.37(1H,d,J=6.0Hz),11.00(1H,bs)．
IR（νcm^-1）：3081,3042,2984,1586,1478,1441,1306,1267,1163．
UVmax（CHCl₃）：283.7 nm
〔α〕_D＝＋１９９．２°（ｃ＝０．２０２％，ＣＨＣｌ₃）
【００２１】
【表１】

【００２２】
実施例２
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｒ（＋）−ランソプラゾール）の結晶
参考例２で得られたアモルファスの（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（９．１７ｇ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶解し、軽く加温しながら水（１５ｍＬ）を加えた。室温で一晩放置後、水（２０ｍＬ）を加え、超音波処理した。固体を濾取し、水（３０ｍＬ、２０ｍＬ）で洗浄後、ジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。減圧乾燥し、固体（９．１０ｇ）を得た。得られた固体（９．００ｇ）をアセトン（３０ｍＬ）に溶解し、濾過後、濾液にジイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）を加えた。結晶の種を入れ、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）で３回洗浄した。減圧乾燥し、結晶（７．８５ｇ）を得た。得られた結晶（７．８０ｇ）をアセトン（２２．５ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に加温溶解し、室温で１時間放置した。析出した固体を濾取し、アセトン−水（１：４）（１５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥することにより、固体（３．８８ｇ）を得た。得られた固体（３．８８ｇ）をアセトン（４ｍＬ）に加熱溶解し、ジイソプロピルエーテル（１４ｍＬ）を加えた。室温で３０分間放置した。析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテル（６ｍＬ）で２回洗浄した。減圧乾燥し、Ｒ（＋）−ランソプラゾールの結晶（３．４０ｇ，光学純度９９．８％ｅｅ）を得た。
融点：１４７．０−１４８．０℃（分解）
元素分析
理論値：C：52.03，H：3.82，N：11.38，S：8.68，F：15.43，O:8.66
分析値：C：51.85，H：3.92, N：11.26，S：8.82，F：15.22
¹H-NMR：2.24(3H,s), 4.38(2H,q,J=7.8Hz), 4.74(1H,d,J=13.6Hz), 4.87(1H,d,J=13.6Hz), 6.68(1H,d,J=5.8Hz), 7.26-7.36(2H,m), 7.45(1H,m), 7.78(1H,m), 8.35(1H,d,J=5.8Hz)．
IR（νcm^-1）：3083,3034,2975,1586,1478,1441,1306,1267,1163
UVmax（CHCl₃）：283.6 nm
〔α〕_D＝＋１８０．３°（ｃ＝１．００４％，ＣＨＣｌ₃）
【００２３】
【表２】

【００２４】
実施例３
（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｒ（＋）−ランソプラゾール）１．５水和物の結晶
参考例１で得られたアモルファスの（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１００ｍｇ）をエタノール（０．１５ｍＬ）に溶解し、水（０．１５ｍＬ）を加えた。種を入れ、室温で１時間放置した。析出した結晶を濾取し、水（２ｍＬ）で２回洗浄後、減圧下乾燥することにより（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｒ（＋）−ランソプラゾール）１．５水和物の結晶（９６ｍｇ）を得た。
融点：７６．０−８０．０℃
元素分析
理論値：C：48.48，H：4.32，N：10.60，S：8.09，F：14.38，O:14.13
分析値：C：48.52，H：4.44，N：10.49
【００２５】
【表３】

【００２６】
実験例１
ラットおける水浸拘束ストレス負荷による胃粘膜損傷に対する抑制作用
雄性ＳＤ系ラット（７週齢；体重２３０−２５０ｇ）を２４時間絶食後、拘束ケージに入れ、２３℃の恒温水槽中に立位で剣状突起下まで浸すことによりストレスを負荷した。５時間後、ラットをケージから取り出し炭酸ガスで致死させ、胃を摘出した。食道下部をクリップで閉塞後、十二指腸から１％ホルマリン液（１０ｍＬ）を胃内に注入し、十二指腸を閉塞し、同液中に浸した。１０分後、大彎に沿って切開し、個々の粘膜損傷の長さ（ｍｍ）を実体顕微鏡下に計測した。個々の胃における損傷の長さの総和を胃粘膜損傷指数とした。
実施例２で得られたＲ（＋）−ランソプラゾールの結晶を、０．０５ＭＮａＨＣＯ₃を含む０．５％メチルセルロース（ｐＨ９．５）に懸濁し、ストレス負荷の３０分前に経口投与した（投与容量２ｍＬ／ｋｇ）。各処置の例数は一群９匹とした。対照群（溶媒投与群）と薬物投与群との比較にはＳｔｅｅｌの検定を用いた。
結果を〔表４〕に示す。
【００２７】
【表４】

【００２８】
実験例２
実施例２で得られたＲ（＋）−ランソプラゾールの結晶および参考例１で得られたＲ（＋）−ランソプラゾールのアモルファスのそれぞれ約５ｍｇを、無色ガラス瓶にとり、６０℃（開栓）下で保存したときの安定性を調べた。保存終了後の試料を移動相に溶かして２５ｍＬとした液（濃度：約０．２ｍｇ／ｍＬ）を、イニシャル品を用いて調製した標準溶液と共に下記のＨＰＬＣ条件で分析し、得られたピーク面積から含量（残存率）を算出した。
結果を〔表５〕に示す。
ＨＰＬＣ分析条件
検出波長：ＵＶ２７５ｎｍ
カラム：ＹＭＣＰｒｏＣ１８４．６×１５０ｍｍ
移動相：水／アセトニトリル／トリエチルアミン（６３：３７：１）にリン酸を加えてｐＨ７に調整した液
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
注入量：１０μＬ
【００２９】
【表５】

【００３０】
６０℃（開栓）下で保存したとき、結晶では４週間後まで９０％以上の含量を保ったが、アモルファスでは１週間後で７０．８％、２週間後で５７．５％の含量に低下した。これより、Ｒ（＋）−ランソプラゾールの結晶が、Ｒ（＋）−ランソプラゾールのアモルファスに比べて非常に安定であり、医薬品として用いる場合に優れていることは明らかである。
【００３１】
【発明の効果】
本発明の結晶は、優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクター・ピロリ作用等を有し、また毒性は低いため、医薬品として有用である。しかも、（Ｒ）異性体を結晶化することにより、安定性が向上するだけでなく、取り扱いが容易になり、再現性良く固体の医薬組成物に製造することができる。また、本発明の結晶を経口投与した場合、ラセミ体に比べて吸収性に優れ、作用が速く発現する。また、本発明の結晶を投与した場合、ラセミ体に比べてＣｍａｘは高く、ＡＵＣは大きくなり、かつ蛋白結合率が高くなること等により代謝されにくくなり、作用の持続時間が長くなる。従って、投与量が少量で、かつ副作用の少ない医薬品として有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a crystal of a benzimidazole compound having an anti-ulcer action.
[0002]
[Prior art]
2-[[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole or a salt thereof having an antiulcer action is disclosed in JP-A-61. -50978 etc.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
There is a demand for an anti-ulcer agent that is more stable and excellent in absorbability.
[0004]
[Means for Solving the Invention]
2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole has chiral sulfur in the molecule, Optical isomers exist. As a result of diligent search, the present inventor has found that [R] of 2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole. The inventors have succeeded in optically resolving and crystallizing isomers, and for the first time found that the crystals are sufficiently satisfactory as pharmaceuticals, and based on these findings, the present invention has been completed.
That is, the present invention
(1) (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole or a salt thereof,
(2) (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole crystals,
(3) The lattice spacing (d) of powder X-ray diffraction is 11.68, 6.77, 5.84, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.89, 3.69. The crystal according to the above (2) having a powder X-ray diffraction pattern in which a characteristic peak appears in 3.41, 3.11 angstrom (Å),
(4) A pharmaceutical composition comprising the crystal according to (1),
(5) The present invention relates to the pharmaceutical composition according to the above (4), which is a preventive / therapeutic agent for peptic ulcer.
[0005]
As a “salt” of “(R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole or a salt thereof” Examples thereof include metal salts, salts with organic bases, salts with basic amino acids, and the like, and physiologically acceptable salts are preferable.
Examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt. Examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like. Examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine and the like.
(R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole or a salt thereof is a hydrate. It may be a non-hydrate.
Examples of the “hydrate” include 0.5 hydrate to 5.0 hydrate. Among these, 0.5 hydrate, 1.0 hydrate, 1.5 hydrate, 2.0 hydrate, and 2.5 hydrate are preferable. Particularly preferred is 1.5 hydrate.
[0006]
(R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole or a salt thereof is a 2- [ [[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole or a salt thereof is subjected to optical resolution, or 2-[[[3- Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] thio] -1H-benzimidazole was obtained by asymmetric oxidation to obtain the (R) isomer, which was then crystallized. Can be obtained.
Examples of the optical resolution method include methods known per se, such as a fractional recrystallization method, a chiral column method, a diastereomer method, and the like. For asymmetric oxidation, a method known per se is used.
The “fractional recrystallization method” includes a racemate and an optically active compound [eg, (+)-mandelic acid, (−)-mandelic acid, (+)-tartaric acid, (−)-tartaric acid, (+)-1 -Phenethylamine, (-)-1-phenethylamine, cinchonine, (-)-cinchonidine, brucine, etc.) to form a salt, which is separated by fractional recrystallization or the like, and optionally subjected to a neutralization step. The method of obtaining the optical isomer of this is mentioned.
Examples of the “chiral column method” include a method in which a racemate or a salt thereof is applied to an optical isomer separation column (chiral column). For example, in the case of liquid chromatography, a racemate is added to a chiral column such as ENANTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corp.) or CHIRAL series (manufactured by Daicel Corp.), and water, buffer solution (eg, phosphate buffer solution), organic solvent (eg, hexane) , Ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine, triethylamine, etc.) or a mixed solvent thereof to separate optical isomers. For example, in the case of gas chromatography, a separation method using a chiral column such as CP-Chirasil-DeX CB (manufactured by GL Sciences) can be mentioned.
In the “diastereomer method”, a racemate and an optically active reagent are reacted (preferably, an optically active reagent is reacted at the 1-position of the benzimidazole group) to obtain a mixture of diastereomers, After obtaining one diastereomer by separation means (eg, fractional recrystallization, chromatography method, etc.), it is subjected to chemical reaction (eg, acid hydrolysis reaction, basic hydrolysis reaction, hydrogenolysis reaction, etc.). And an optically active reagent site is obtained to obtain the desired optical isomer. Examples of the “optically active reagent” include optically active organic acids such as MTPA [α-methoxy-α- (trifluoromethyl) phenylacetic acid] and (−)-menthoxyacetic acid; (1R-endo) -2 And optically active alkoxymethyl halides such as-(chloromethoxy) -1,3,3-trimethylbicyclo [2.2.1] heptane.
[0007]
2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole or a salt thereof is disclosed in JP-A-61-50978, It is produced by the method described in USP 4,628,098 or the like or a method analogous thereto.
[0008]
Examples of the crystallization method include methods known per se, such as crystallization from a solution, crystallization from a vapor, and crystallization from a melt.
Examples of the “crystallization from solution” include a concentration method, a cooling method, a reaction method (diffusion method, electrolysis method), a hydrothermal growth method, a flux method, and the like. Examples of the solvent used include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), saturated hydrocarbons (eg, hexane, heptane, cyclohexane). Etc.), ethers (eg, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), ketones (eg, acetone, etc.), sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide, etc.), acid amides (Eg, N, N-dimethylformamide, etc.), esters (eg, ethyl acetate, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.), water and the like are used. These solvents are used alone or in admixture of two or more at an appropriate ratio (eg, 1: 1 to 1: 100).
Examples of the “crystallization from vapor” include a vaporization method (sealed tube method, air flow method), a gas phase reaction method, a chemical transport method, and the like.
Examples of the “crystallization from melt” include normal freezing method (pulling method, temperature gradient method, Bridgman method), zone melting method (zone leveling method, float zone method), special growth method (VLS method). And liquid phase epitaxy method).
As a method for analyzing the obtained crystal, a crystal analysis method by X-ray diffraction is generally used. Further, examples of the method for determining the crystal orientation include a mechanical method and an optical method.
[0009]
Crystals of (R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole or a salt thereof thus obtained ( Hereinafter, it may be abbreviated as “crystal of the present invention”), which has an excellent anti-ulcer action, gastric acid secretion inhibitory action, mucosal protective action, anti-Helicobacter pylori action, etc. Useful. Moreover, by crystallizing the R form, not only the stability is improved, but also the handling becomes easy and the solid pharmaceutical composition can be produced with good reproducibility. In addition, when the crystal of the present invention is orally administered, it is more absorbable than the racemate and exhibits its action quickly. In addition, when the crystal of the present invention is administered, Cmax (maximum blood concentration) is higher than that of the racemate, AUC (area under the concentration-time curve) is increased, and the protein binding rate is increased. Less metabolized and longer duration of action. Therefore, it is useful as a pharmaceutical with a small dose and few side effects.
[0010]
The crystal of the present invention is a peptic ulcer (eg, gastric ulcer, duodenal ulcer, anastomotic ulcer, zollinger) in a mammal (eg, human, monkey, sheep, cow, horse, dog, cat, rabbit, rat, mouse, etc.).・ Ellison (Zollinger-Ellison syndrome, etc.), gastritis, reflux esophagitis, NUD (Non Ulcer Dyspepsia), gastric cancer, gastric MALT lymphoma treatment and prevention, Helicobacter pylori eradication, peptic ulcer, acute stress ulcer and Suppression of upper gastrointestinal bleeding due to hemorrhagic gastritis, invasive stress (stress caused by major surgery or intensive care requiring intensive management after surgery, head injury, multiple organ failure, extensive burn) Suppression of upper gastrointestinal bleeding, treatment and prevention of ulcers caused by non-steroidal anti-inflammatory agents; treatment of hyperacidity and ulcers due to postoperative stress and Proof, it is useful to the anesthesia prior to administration and the like.
The crystal of the present invention has low toxicity, and a pharmaceutical composition mixed with a pharmacologically acceptable carrier as it is or according to a method known per se, such as tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, granules, Capsule (including soft capsules), orally disintegrating tablets, liquids, injections, suppositories, sustained-release agents, patches, etc., orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous administration, etc.) Can be administered.
The content of the crystal of the present invention in the pharmaceutical composition of the present invention is about 0.01 to 100% by weight of the whole composition. The dose varies depending on the administration subject, administration route, disease and the like, but when administered orally to an adult (60 kg), for example, as an anti-ulcer agent, the active ingredient is preferably about 0.5 to 1500 mg / day, preferably Is about 5-150 mg / day. The crystal of the present invention may be administered once a day or divided into 2 to 3 times a day.
[0011]
Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the pharmaceutical composition of the present invention include various organic or inorganic carrier substances that are commonly used as pharmaceutical materials, such as excipients and lubricants in solid formulations. Agents, binders, disintegrants, water-soluble polymers, basic inorganic salts; solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents, etc. in liquid preparations. In addition, additives such as ordinary preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, sour agents, foaming agents, and fragrances can be used as necessary.
Examples of the “excipient” include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, titanium oxide and the like.
Examples of the “lubricant” include magnesium stearate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, talc, stearic acid and the like.
Examples of the “binder” include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, crystalline cellulose, α-starch, polyvinylpyrrolidone, gum arabic powder, gelatin, pullulan, low-substituted hydroxypropylcellulose, and the like.
[0012]
Examples of the “disintegrant” include (1) crospovidone, (2) disintegrants called super disintegrants such as croscarmellose sodium (FMC-Asahi Kasei), carmellose calcium (Gotoku Pharmaceutical), (3) carboxymethyl Examples include starch sodium (eg, Matsutani Chemical Co., Ltd.), (4) low-substituted hydroxypropylcellulose (eg, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), (5) corn starch and the like. The “crospovidone” is crosslinked with a chemical name of 1-ethenyl-2-pyrrolidinone homopolymer, including polyvinyl polypyrrolidone (PVPP) and 1-vinyl-2-pyrrolidinone homopolymer. Specific examples include Kollidon CL (manufactured by BASF), Polyplaston XL (manufactured by ISP), Polyplaston XL-10 (manufactured by ISP), and Polyplastidone. For example, INF-10 (manufactured by ISP).
Examples of the “water-soluble polymer” include ethanol-soluble water-soluble polymers [eg, cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose (hereinafter sometimes referred to as HPC), polyvinylpyrrolidone, etc.], ethanol-insoluble water-soluble polymers. [For example, hydroxypropyl methylcellulose (hereinafter sometimes referred to as HPMC), cellulose derivatives such as methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, sodium polyacrylate, polyvinyl alcohol, sodium alginate, guar gum and the like].
Examples of the “basic inorganic salt” include basic inorganic salts of sodium, potassium, magnesium and / or calcium. Preferred is a basic inorganic salt of magnesium and / or calcium. More preferred is a basic inorganic salt of magnesium. Examples of the basic inorganic salt of sodium include sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, disodium hydrogen phosphate and the like. Examples of the basic inorganic salt of potassium include potassium carbonate and potassium hydrogen carbonate. Examples of the basic inorganic salt of magnesium include heavy magnesium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, magnesium hydroxide, magnesium metasilicate aluminate, magnesium silicate, magnesium aluminate, synthetic hydrotalcite [Mg ₆ Al ₂ (OH) ₁₆ ・ CO _Three ・ 4H ₂ O] and alumina / magnesium hydroxide, preferably heavy magnesium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, magnesium hydroxide and the like. Examples of the basic inorganic salt of calcium include precipitated calcium carbonate and calcium hydroxide.
[0013]
Examples of the “solvent” include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
Examples of the “dissolution aid” include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
Examples of the “suspending agent” include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; Examples thereof include hydrophilic polymers such as pyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
[0014]
Examples of the “isotonic agent” include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
Examples of the “buffering agent” include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
Examples of the “soothing agent” include benzyl alcohol.
Examples of the “preservative” include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
Examples of the “antioxidant” include sulfite, ascorbic acid, α-tocopherol and the like.
Examples of the “coloring agent” include edible pigments such as edible yellow No. 5, edible red No. 2 and edible blue No. 2; edible lake pigments and red peppers.
Examples of the “sweetening agent” include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizin, aspartame, stevia, thaumatin and the like.
Examples of the “acidulant” include citric acid (anhydrous citric acid), tartaric acid, malic acid and the like.
Examples of the “foaming agent” include sodium bicarbonate.
The “fragrance” may be a synthetic product or a natural product, and examples thereof include lemon, lime, orange, menthol, and strawberry.
[0015]
The crystals of the present invention are compression-molded according to a method known per se, for example, by adding excipients, disintegrants, binders or lubricants, and then, if necessary, for taste masking, enteric or sustained purposes. Therefore, an oral preparation can be obtained by coating by a method known per se. In the case of an enteric preparation, an intermediate layer may be provided between the enteric layer and the drug-containing layer by a method known per se for the purpose of separating both layers.
When the crystal of the present invention is an orally disintegrating tablet, for example, a core containing crystalline cellulose and lactose is coated with the crystal of the present invention and a basic inorganic salt, and further coated with a coating layer containing a water-soluble polymer. The composition obtained is coated with an enteric coating layer containing polyethylene glycol, coated with an enteric coating layer containing triethyl citrate, and coated with an enteric coating layer containing polyethylene glycol. Further, a method of coating with mannitol to obtain fine particles, mixing the obtained fine particles with an additive, and molding is included. Examples of the “enteric coating layer” include cellulose acetate phthalate (CAP), hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxymethylcellulose acetate succinate, and a methacrylic acid copolymer [for example, Eudragit L30D-55 (trade name; Rame Co., Ltd.), Kollicoat MAE30DP (trade name; manufactured by BASF), Polykid PA30 (trade name; manufactured by Sanyo Kasei Co., Ltd.), etc.], water-based enteric polymer bases such as carboxymethyl ethyl cellulose and shellac; Sustained release bases such as coalescent [eg Eudragit NE30D (trade name), Eudragit RL30D (trade name), Eudragit RS30D (trade name), etc.]; water-soluble polymer; triethyl citrate, polyethylene glycol, acetylated monog One kind or a mixture of two or more kinds of plasticizers such as riseride, triacetin and castor oil can be used. Examples of the “additives” include water-soluble sugar alcohols (eg, sorbitol, mannitol, maltitol, reduced starch saccharified product, xylitol, reduced palatinose, erythritol, etc.), crystalline cellulose (eg, Theolas KG 801, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-591 (crystalline cellulose / carmellose sodium), etc., low-substituted hydroxypropyl cellulose (eg, LH-22, LH-32, LH-23, LH- 33 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and mixtures thereof, etc.), binders, acidulants, foaming agents, sweeteners, fragrances, lubricants, colorants, stabilizers, excipients, disintegration Agents are also used.
[0016]
The crystal of the present invention may be used in combination with 1 to 3 other active ingredients.
Examples of the “other active ingredients” include anti-Helicobacter pylori active substances, imidazole compounds, bismuth salts, quinolone compounds, and the like. Of these, anti-Helicobacter pylori active substances and imidazole compounds are preferred. Examples of the “anti-Helicobacter pylori active substance” include penicillin antibiotics (eg, amoxicillin, benzylpenicillin, piperacillin, mesilinum, etc.), cephem antibiotics (eg, cefixime, cefaclor, etc.), macrolide antibiotics (eg Examples include erythromycin, clarithromycin, etc.), tetracycline antibiotics (eg, tetracycline, minocycline, streptomycin, etc.), aminoglycoside antibiotics (eg, gentamicin, amikacin, etc.), imipenem and the like. Of these, penicillin antibiotics and macrolide antibiotics are preferred. Examples of the “imidazole compound” include metronidazole, miconazole and the like. Examples of the “bismuth salt” include bismuth acetate and bismuth citrate. Examples of the “quinolone compound” include ofloxacin, cyproxacin and the like.
The “other active ingredient” and the crystal of the present invention are mixed according to a method known per se, and a single pharmaceutical composition (eg, tablet, powder, granule, capsule (including soft capsule), liquid, injection, suppository) is prepared. Preparations, sustained release preparations, etc.) may be formulated and used together, or each may be formulated separately and administered to the same subject simultaneously or with a time difference.
[0017]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to reference examples, examples, and experimental examples, but these do not limit the present invention.
In the following reference examples and examples, room temperature means about 15 to 30 ° C.
The melting point was measured using Micro Melting Point Apparatus (manufactured by Yanagimoto Seisakusho), and an uncorrected numerical value was shown.
¹ H-NMR was measured using Varian Gemini-200 and CDCl. _Three Was used as a solvent, and a chemical shift δ (ppm) from tetramethylsilane as an internal standard was shown.
IR was measured with SHIMADZU FTIR-8200.
UV was measured with a HITACHI U-3200 Spectrophotometer.
Optical rotation [α] _D Was measured at 20 ° C. using a DIP-370 Digital polarimeter (manufactured by JASCO).
The optical purity was measured by HPLC using a chiral column (column: CHIRALCEL OD 4.6 mmφ × 250 mm, temperature: about 20 ° C., mobile phase: hexane / 2-propanol = 80/20 or hexane / 2-propanol = 85/15. Flow rate: 1.0 mL / min, detection wavelength: 285 nm).
The X-ray diffraction data of the crystal to determine the absolute structure of sulfoxide is Cu—K _α The measurement was performed with a four-axis diffractometer (RIGAKU AFC5R). The initial phase was determined by the direct method, and the structure was refined by SHELXL-93. Powder X-ray diffraction was determined by X-ray Powder Diffractometer Rigaku RINT2500 (ultraX18) No. Measured using PX-3.
Other symbols in the present specification have the following meanings.
s: Singlet
d: Doublet
t: triplet
q: Quartet
m: Multiplet
bs: Broad singlet
J: Coupling constant
[0018]
【Example】
Reference example 1
(R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (R (+)-lansoprazole) Take
2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (lansoprazole) (racemic) (3.98 g) Dissolved in the following mobile phase (330 mL) and acetonitrile (37 mL), HPLC (column: CHIRALCEL OD 20 mmφ × 250 mm, temperature: 30 ° C., mobile phase: hexane / 2-propanol / ethanol = 255/35/10, flow rate: 16 mL / Min, detection wavelength: 285 nm, 1 shot: 20-25 mg). Fractions of optical isomers with a short retention time were collected and concentrated. Each lot was collected and dissolved in ethanol, filtered through a 0.45 μm filter, hexane was added to the filtrate, and the mixture was dried again, and R (+) -Lansoprazole (1.6 g, optical purity> 97.6% ee) was obtained as amorphous.
The obtained amorphous was fractionated and fractionated again in the same manner as described above to obtain R (+)-lansoprazole (1.37 g, optical purity> 99.9% ee) as an amorphous substance.
[Α] _D = + 174.3 ° (c = 0.994%, CHCl _Three )
[0019]
Reference example 2
(R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (R (+)-lansoprazole) Take
Lansoprazole (racemate) (34.2 g) was dissolved in 2-propanol (1710 mL) and hexane (1140 mL) containing triethylamine (0.2%), and HPLC (column: CHIRALCEL OD 50 mmφ × 500 mm, temperature: room temperature, Each optical isomer was fractionated at a mobile phase: hexane / 2-propanol = 85/15, flow rate: 60 mL / min, detection wavelength: 285 nm, 1 shot: about 300 mg). Fractions of optical isomers with a short retention time were collected and concentrated, and each lot was collected and dissolved in ethanol (250 mL), and triethylamine (3 mL) was added, followed by filtration through a 0.45 μm filter. The filtrate was concentrated, hexane was added and the mixture was again dried to obtain R (+)-lansoprazole (9.31 g, optical purity 98.3% ee) as an amorphous substance.
[0020]
Example 1
Crystal of (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (R (+)-lansoprazole)
Amorphous R (+)-lansoprazole (100 mg) obtained in Reference Example 1 was dissolved in acetonitrile (1 mL), and acetonitrile was slowly evaporated at room temperature under a nitrogen stream. After crystals began to form, diethyl ether (1.5 mL) was added, stoppered and left at room temperature.
An X-ray structural analysis of the thus produced crystal was performed, and it was found by the determination method using the Flack parameter that the absolute configuration of sulfoxide was the R configuration. The remaining crystals were collected by filtration, washed twice with diethyl ether (1 mL), and then dried under reduced pressure to obtain R (+)-lansoprazole crystals (38 mg).
Melting point: 144.0-144.5 ° C. (decomposition)
Elemental analysis
Theoretical value: C: 52.03, H: 3.82, N: 11.38, S: 8.68, F: 15.43, O: 8.66
Analytical values: C: 52.08, H: 3.76, N: 11.58, S: 8.75, F: 15.42
¹ H-NMR: 2.25 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.8Hz), 4.68 (1H, d, J = 13.8Hz), 4.85 (1H, d, J = 13.8Hz), 6.69 (1H , d, J = 6.0Hz), 7.29-7.39 (2H, m), 7.52 (1H, m), 7.81 (1H, m), 8.37 (1H, d, J = 6.0Hz), 11.00 (1H, bs) .
IR (νcm ^-1 ): 3081,3042,2984,1586,1478,1441,1306,1267,1163.
UVmax (CHCl _Three ): 283.7 nm
[Α] _D = + 199.2 ° (c = 0.202%, CHCl _Three )
[0021]
[Table 1]

[0022]
Example 2
Crystal of (R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (R (+)-lansoprazole)
Amorphous (R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole obtained in Reference Example 2 ( 9.17 g) was dissolved in acetone (20 mL) and water (15 mL) was added while gently warming. After standing overnight at room temperature, water (20 mL) was added and sonicated. The solid was collected by filtration, washed with water (30 mL, 20 mL), and then washed with diisopropyl ether (20 mL). Drying under reduced pressure gave a solid (9.10 g). The obtained solid (9.00 g) was dissolved in acetone (30 mL), filtered, and diisopropyl ether (50 mL) was added to the filtrate. Crystal seeds were added and left overnight at room temperature. The precipitated crystals were collected by filtration and washed 3 times with diisopropyl ether (10 mL). Drying under reduced pressure gave crystals (7.85 g). The obtained crystals (7.80 g) were dissolved by heating in acetone (22.5 mL) and water (30 mL) and left at room temperature for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration, washed with acetone-water (1: 4) (15 mL), and dried under reduced pressure to obtain a solid (3.88 g). The obtained solid (3.88 g) was dissolved by heating in acetone (4 mL), and diisopropyl ether (14 mL) was added. Left at room temperature for 30 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration and washed twice with diisopropyl ether (6 mL). Drying under reduced pressure gave R (+)-lansoprazole crystals (3.40 g, optical purity 99.8% ee).
Melting point: 147.0-148.0 ° C. (decomposition)
Elemental analysis
Theoretical value: C: 52.03, H: 3.82, N: 11.38, S: 8.68, F: 15.43, O: 8.66
Analytical value: C: 51.85, H: 3.92, N: 11.26, S: 8.82, F: 15.22
¹ H-NMR: 2.24 (3H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.8Hz), 4.74 (1H, d, J = 13.6Hz), 4.87 (1H, d, J = 13.6Hz), 6.68 (1H , d, J = 5.8Hz), 7.26-7.36 (2H, m), 7.45 (1H, m), 7.78 (1H, m), 8.35 (1H, d, J = 5.8Hz).
IR (νcm ^-1 ): 3083, 3034, 2975, 1586, 1478, 1441, 1306, 1267, 1163
UVmax (CHCl _Three ): 283.6 nm
[Α] _D = + 180.3 ° (c = 1.004%, CHCl _Three )
[0023]
[Table 2]

[0024]
Example 3
(R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (R (+)-lansoprazole) Pentahydrate crystals
Amorphous (R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole obtained in Reference Example 1 ( 100 mg) was dissolved in ethanol (0.15 mL) and water (0.15 mL) was added. Seeds were placed and left at room temperature for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration, washed twice with water (2 mL), and dried under reduced pressure to give (R) -2-[[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy). A crystal (96 mg) of 2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (R (+)-lansoprazole) hemihydrate was obtained.
Melting point: 76.0-80.0 ° C
Elemental analysis
Theoretical value: C: 48.48, H: 4.32, N: 10.60, S: 8.09, F: 14.38, O: 14.13
Analytical value: C: 48.52, H: 4.44, N: 10.49
[0025]
[Table 3]

[0026]
Experimental example 1
Inhibitory effect on gastric mucosal damage by water immersion restraint stress loading in rats
Male SD rats (7 weeks old; body weight 230-250 g) were fasted for 24 hours, then placed in a restraint cage, and stressed by immersing them in a standing water bath at 23 ° C. up to the xiphoid process. After 5 hours, the rat was removed from the cage and killed with carbon dioxide, and the stomach was removed. After closing the lower part of the esophagus with a clip, 1% formalin solution (10 mL) was injected into the stomach from the duodenum, the duodenum was blocked and immersed in the same solution. Ten minutes later, an incision was made along the large vagina and the length (mm) of each mucosal injury was measured under a stereomicroscope. The total length of damage in each stomach was taken as the gastric mucosa damage index.
The crystals of R (+)-lansoprazole obtained in Example 2 were converted to 0.05M NaHCO 3. _Three Was suspended in 0.5% methylcellulose (pH 9.5) and administered orally 30 minutes before stress loading (dosing volume 2 mL / kg). The number of cases for each treatment was 9 per group. Steel test was used for comparison between the control group (solvent administration group) and the drug administration group.
The results are shown in [Table 4].
[0027]
[Table 4]

[0028]
Experimental example 2
About 5 mg of each of the R (+)-lansoprazole crystals obtained in Example 2 and the R (+)-lansoprazole amorphous obtained in Reference Example 1 is placed in a colorless glass bottle and stored at 60 ° C. (opened). The stability was investigated. A solution (concentration: about 0.2 mg / mL) obtained by dissolving the sample after storage in mobile phase to 25 mL was analyzed under the following HPLC conditions together with the standard solution prepared using the initial product, and the peak area obtained From this, the content (residual rate) was calculated.
The results are shown in [Table 5].
HPLC analysis conditions
Detection wavelength: UV275nm
Column: YMC Pro C18 4.6 × 150 mm
Mobile phase: Liquid adjusted to pH 7 by adding phosphoric acid to water / acetonitrile / triethylamine (63: 37: 1)
Flow rate: 1.0 mL / min
Column temperature: 40 ° C
Injection volume: 10 μL
[0029]
[Table 5]

[0030]
When stored at 60 ° C. (opened), the crystal maintained a content of 90% or more until 4 weeks later, but the amorphous content remained 70.8% after 1 week and 57.5% after 2 weeks. Declined. From this, it is clear that the crystal of R (+)-lansoprazole is very stable as compared with the amorphous form of R (+)-lansoprazole and is excellent when used as a pharmaceutical product.
[0031]
【The invention's effect】
The crystal of the present invention has an excellent anti-ulcer action, gastric acid secretion inhibitory action, mucosal protective action, anti-Helicobacter pylori action and the like, and is low in toxicity, so that it is useful as a pharmaceutical product. Moreover, by crystallizing the (R) isomer, not only the stability is improved, but also the handling becomes easy, and a solid pharmaceutical composition can be produced with good reproducibility. In addition, when the crystal of the present invention is orally administered, it is more absorbable than the racemate and exhibits its action quickly. Moreover, when the crystal of the present invention is administered, Cmax is higher than that of the racemate, AUC is increased, and the protein binding rate is increased, so that it is difficult to be metabolized and the duration of action is prolonged. Therefore, it is useful as a pharmaceutical with a small dose and few side effects.

Claims

(R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole or a salt thereof pharmaceuticals.

(R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole or a hydrate crystal thereof is obtained. The pharmaceutical according to claim 1 comprising.

(R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole or a non-hydrate crystal thereof The medicament according to claim 1, comprising:

(R) -2 - [[[ 3- methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl]-1H-pharmaceuticals comprising a crystalline benzimidazole.

The lattice spacing (d) of the powder X-ray diffraction of the crystal is 11.68, 6.77, 5.84, 5.73, 4.43, 4.09, 3.94, 3.89, 3.69, 4. a medicament according with powder X-ray diffraction pattern appears characteristic peaks at 3.41,3.11 angstroms.

Pharmaceuticals according to claim 1, wherein an agent for the prophylaxis or treatment of peptic ulcer.

(R) -2-[[[3-Methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole or a salt thereof and pharmacologically A method for producing a pharmaceutical composition comprising mixing with an acceptable carrier.