JP4502368B2 - Method for producing organophosphate anhydride - Google Patents

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  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

本発明は有機リン酸エステル無水物の製造方法に関する。疾病の治療に際しては、薬剤や生理活性物質等の治療用物質を標的組織の細胞内に導入するための運搬体すなわちキャリアが必要となる。本発明は、かかるキャリアとして有用な各種のリン脂質誘導体を簡便に合成することができる中間体原料としての有機リン酸エステル無水物、特に長鎖脂肪族炭化水素基を有する有機リン酸エステル無水物の製造方法に関する。   The present invention relates to a method for producing an organic phosphate ester anhydride. When treating a disease, a carrier, that is, a carrier for introducing a therapeutic substance such as a drug or a physiologically active substance into cells of a target tissue is required. The present invention relates to an organic phosphate ester anhydride as an intermediate raw material that can easily synthesize various phospholipid derivatives useful as such carriers, particularly an organic phosphate ester anhydride having a long-chain aliphatic hydrocarbon group. It relates to the manufacturing method.

有機リン酸エステル無水物は一般に、相当する出発原料と縮合剤とを接触させて無水化反応させることにより製造されている。従来、かかる有機リン酸エステル無水物の製造方法としては、1)出発原料として、ジエチルクロロフォスフェートやジフェニルクロロフォスフェート等を用いる方法(例えば非特許文献1参照)、2)縮合剤として、塩化ニトロシルを用いる方法(例えば非特許文献2参照)等が知られている。   An organic phosphate ester anhydride is generally produced by bringing a corresponding starting material and a condensing agent into contact with each other to cause a dehydration reaction. Conventionally, as a method for producing such an organic phosphate ester anhydride, 1) a method using diethyl chlorophosphate, diphenyl chlorophosphate or the like as a starting material (for example, see Non-patent Document 1), 2) a chloride as a condensing agent A method using nitrosyl (for example, see Non-Patent Document 2) and the like are known.

しかし、前記のような従来法には、用いる出発原料や縮合剤が極めて毒性が強いため、安全性に問題がある。
ジャーナル オブ ザ ケミカル ソサエティー,ケミカル コミュニケーションズ(Journal of the Chemical Society,Chemical Communications)19号,1464−1466頁(1987年) ケミストリー アンド インダストリー,ロンドン,ユナイティッド キングダム(Chemistry and Industry (London, United Kingdom))376−377頁(1960年)
However, the conventional methods as described above have a safety problem because the starting materials and condensing agents used are extremely toxic.
Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, No. 19, pp. 1464-1466 (1987) Chemistry and Industry, London, United Kingdom (London, United Kingdom), 376-377 (1960)

本発明が解決しようとする課題は、長鎖脂肪族炭化水素基を有する有機リン酸エステル無水物を、安全性に問題を生じることなく製造できる方法を提供する処にある。   The problem to be solved by the present invention is to provide a method capable of producing an organophosphate ester anhydride having a long-chain aliphatic hydrocarbon group without causing a problem in safety.

前記の課題を解決する本発明は、非水系溶媒中にて、下記の化1で示される有機リン酸エステル1モル当たり、触媒として水分50ppm以下の無水ピリジンを2〜10モルの割合で用いて、該有機リン酸エステルと縮合剤としての1,3,5−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライドとを接触させ、無水化反応させることを特徴とする有機リン酸エステル無水物の製造方法に係る。





This invention which solves the said subject uses the anhydrous pyridine with a water | moisture content of 50 ppm or less as a catalyst in the ratio of 2-10 mol per mol of organic phosphate ester shown by following Chemical formula 1 in a non-aqueous solvent. The organic phosphate ester is brought into contact with 1,3,5-triisopropylbenzenesulfonyl chloride as a condensing agent and subjected to a dehydration reaction.





Figure 0004502368
Figure 0004502368

化1おいて、
,R:炭素数8〜18の脂肪族炭化水素基
In chemical formula 1,
R 1 , R 2 : Aliphatic hydrocarbon group having 8 to 18 carbon atoms

本発明では、出発原料として化1で示される有機リン酸エステルを用いる。化1で示される有機リン酸エステルにおいて、化1中のR,Rとしては、1)オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基(セチル基)、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ヘキサデセニル基、オクタデセニル基、オクタデカジエニル基、オクタデカトリエニル基等の炭素数8〜18の脂肪族炭化水素基が挙げられるが、なかでも炭素数12〜18の脂肪族炭化水素基が好ましい。化1中のR及びRは、同時に同じであっても又は異なっていてもよい。 In the present invention, an organic phosphate represented by Chemical Formula 1 is used as a starting material. In the organic phosphoric acid ester represented by Formula 1, as R 1, R 2 in Chemical Formula 1, 1) octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group, tridecyl group, tetradecyl group, pentadecyl group, hexadecyl Examples include aliphatic hydrocarbon groups having 8 to 18 carbon atoms such as a group (cetyl group), heptadecyl group, octadecyl group, hexadecenyl group, octadecenyl group, octadecadienyl group, octadecatrienyl group, etc. An aliphatic hydrocarbon group of several 12 to 18 is preferable. R 1 and R 2 in Chemical Formula 1 may be the same or different at the same time.

また本発明では、縮合剤として1,3,5−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライドを用いる。   In the present invention, 1,3,5-triisopropylbenzenesulfonyl chloride is used as the condensing agent.

更に本発明では、触媒として水分50ppm以下の無水ピリジン(以下、単にピリジンという)を用いる。   Furthermore, in the present invention, anhydrous pyridine (hereinafter simply referred to as pyridine) having a water content of 50 ppm or less is used as a catalyst.

そして本発明では、溶媒として非水系溶媒を用いる。かかる非水系溶媒としては、1)ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、2)クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、3)ジエチルエーテル、ジブチルエーテル等のエーテル系溶媒、4)ピリジン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、1−メチルイミダゾール、1,2−ジメチルイミダゾール等の、常温及び常圧で液状の有機塩基化合物等が挙げられる。なかでも前記4)の有機塩基化合物が好ましく、ピリジンがより好ましく、無水ピリジンが特に好ましい。非水系溶媒として有機塩基化合物を用いる場合、かかる有機塩基化合物は触媒としても機能する。   In the present invention, a non-aqueous solvent is used as the solvent. Examples of such non-aqueous solvents include 1) hydrocarbon solvents such as hexane, benzene and toluene, 2) halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and dichloroethane, 3) ether solvents such as diethyl ether and dibutyl ether, 4) Examples thereof include organic base compounds that are liquid at normal temperature and normal pressure, such as pyridine, triethylamine, tripropylamine, 1-methylimidazole, and 1,2-dimethylimidazole. Of these, the organic base compound 4) is preferred, pyridine is more preferred, and anhydrous pyridine is particularly preferred. When an organic base compound is used as the non-aqueous solvent, the organic base compound also functions as a catalyst.

本発明では、非水系溶媒中にて、化1で示される有機リン酸エステル1モル当たり、触媒として無水ピリジンを2〜10モルの割合で用いて、該有機リン酸エステルと縮合剤としての1,3,5−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライドとを接触させ、無水化反応を行ない、有機リン酸エステル無水物として、化1で示される有機リン酸エステルの無水物を生成させる。化1で示される有機リン酸エステルと1,3,5−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライドとを接触させる方法は特に制限されない。これには例えば、非水系溶媒兼触媒としての無水ピリジンと化1で示される有機リン酸エステルとの混合溶液に、縮合剤としての1,3,5−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライドを加えて混合する方法が挙げられる。   In the present invention, anhydrous pyridine is used as a catalyst in a ratio of 2 to 10 moles per mole of the organic phosphate ester represented by Chemical Formula 1 in a non-aqueous solvent, and 1 as the organic phosphate ester and the condensing agent. , 3,5-triisopropylbenzenesulfonyl chloride is brought into contact with each other to carry out a dehydration reaction to produce an organophosphate anhydride represented by Chemical Formula 1 as an organophosphate anhydride. The method for bringing the organophosphate represented by Chemical Formula 1 into contact with 1,3,5-triisopropylbenzenesulfonyl chloride is not particularly limited. For example, 1,3,5-triisopropylbenzenesulfonyl chloride as a condensing agent is added to and mixed with a mixed solution of anhydrous pyridine as a non-aqueous solvent and catalyst and an organic phosphate represented by Chemical Formula 1 A method is mentioned.

本発明において、化1で示される有機リン酸エステルと、縮合剤としての1,3,5−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライドとの仕込み比は特に制限されないが、化1で示される有機リン酸エステル1モル当たり、縮合剤としての1,3,5−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライドを3〜15モルの割合とするのが好ましい。また非水系溶媒の仕込み比も特に制限されないが、化1で示される有機リン酸エステル、縮合剤としての1,3,5−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライド及び触媒としての無水ピリジンの合計量の10〜20倍量とするのが好ましい。そして無水化反応は、窒素雰囲気下に、10〜30℃で30分間〜3時間行なうのが好ましい。   In the present invention, the feed ratio of the organophosphate represented by Chemical Formula 1 and 1,3,5-triisopropylbenzenesulfonyl chloride as the condensing agent is not particularly limited, but the organophosphate 1 represented by Chemical Formula 1 It is preferable that 1,3,5-triisopropylbenzenesulfonyl chloride as a condensing agent is used in a proportion of 3 to 15 mol per mol. Further, the charging ratio of the non-aqueous solvent is not particularly limited, but 10 to 10 of the total amount of the organic phosphate ester represented by Chemical Formula 1, 1,3,5-triisopropylbenzenesulfonyl chloride as the condensing agent and anhydrous pyridine as the catalyst. The amount is preferably 20 times. The dehydration reaction is preferably performed in a nitrogen atmosphere at 10 to 30 ° C. for 30 minutes to 3 hours.

以上のような無水化反応により、目的とする有機リン酸エステル無水物の他に、非水系溶媒や反応副生物等を含有する反応系が生成する。かかる反応系から目的とする有機リン酸エステル無水物を単離する場合には、該反応系をそれ自体は公知の精製法に供する。かかる精製法としては、反応系から非水系溶媒等を減圧留去した後、1)クロロホルムを溶離液とし、またシリカゲルを固定相とするカラムクロマトグラフィーに供する方法、2)ヘキサン等の炭化水素系溶媒を用いた再結晶に供する方法等が挙げられる。   By the dehydration reaction as described above, a reaction system containing a non-aqueous solvent, a reaction byproduct, and the like is generated in addition to the target organic phosphate ester anhydride. When isolating the target organophosphate anhydride from such a reaction system, the reaction system is subjected to a purification method known per se. Such purification methods include distilling off non-aqueous solvents from the reaction system under reduced pressure, 1) a method for column chromatography using chloroform as an eluent and silica gel as a stationary phase, and 2) a hydrocarbon system such as hexane. Examples include a method for recrystallization using a solvent.

本発明によって得られる有機リン酸エステル無水物からは、これを各種のポリアミン類とアミノ化反応させることにより、キャリアとして有用な各種のリン脂質誘導体を簡便に合成できる。   From the organophosphate anhydride obtained by the present invention, various phospholipid derivatives useful as carriers can be easily synthesized by amination reaction with various polyamines.

本発明によると、長鎖脂肪族炭化水素基を有する有機リン酸エステル無水物を、安全性に問題を生じることなく製造できる。   According to the present invention, an organic phosphate ester anhydride having a long-chain aliphatic hydrocarbon group can be produced without causing a problem in safety.

本発明の実施形態としては、次の1)〜3)が挙げられる。
1)非水系溶媒兼触媒としての無水ピリジン1125gにジラウリルフォスフェート50g(115mmol)を溶解した後、その溶液に縮合剤として1,3,5−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライド228g(0.75mol)を加えて混合し、無水化反応させる有機リン酸エステル無水物の製造方法。
Examples of the present invention include the following 1) to 3).
1) After dissolving 50 g (115 mmol) of dilauryl phosphate in 1125 g of anhydrous pyridine as a non-aqueous solvent and catalyst, 228 g (0.75 mol) of 1,3,5-triisopropylbenzenesulfonyl chloride as a condensing agent was added to the solution. A method for producing an organophosphate anhydride that is additionally mixed and dehydrated.

2)非水系溶媒兼触媒としての無水ピリジン1831gにジミリスチルフォスフェート52g(106mmol)を溶解した後、その溶液に縮合剤として1,3,5−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライド322g(1.1mol)を加えて混合し、無水化反応させる有機リン酸エステル無水物の製造方法。   2) After dissolving 52 g (106 mmol) of dimyristyl phosphate in 1831 g of anhydrous pyridine as a nonaqueous solvent and catalyst, 322 g (1.1 mol) of 1,3,5-triisopropylbenzenesulfonyl chloride as a condensing agent was added to the solution. A method for producing an organophosphate anhydride that is additionally mixed and dehydrated.

3)非水系溶媒兼触媒としての無水ピリジン1977gにジセチルフォスフェート50g(90mmol)を溶解した後、その溶液に縮合剤として1,3,5−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライド277g(0.91mol)を加えて混合し、無水化反応させる有機リン酸エステル無水物の製造方法。   3) After dissolving 50 g (90 mmol) of dicetyl phosphate in 1977 g of anhydrous pyridine as a non-aqueous solvent and catalyst, 277 g (0.91 mol) of 1,3,5-triisopropylbenzenesulfonyl chloride was used as a condensing agent in the solution. A method for producing an organophosphate anhydride that is additionally mixed and dehydrated.

以下、本発明の構成及び効果をより具体的にするため、実施例等を挙げるが、本発明がこれらの実施例に限定されるというものではない。   Hereinafter, in order to make the configuration and effects of the present invention more specific, examples and the like will be described. However, the present invention is not limited to these examples.

・実施例1(ジラウリルフォスフェート無水物の合成)
ジラウリルフォスフェート50mg(115μmol)及び非水系溶媒兼触媒として無水ピリジン1125mgを反応容器に仕込み、均一に溶解した後、固体状の1,3,5−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライド228mg(0.75mmol)を加えた。反応容器内を窒素置換し、室温で2時間撹拌して、ジラウリルフォスフェートの無水化反応を行なった。反応系から非水系溶媒等を減圧留去した後、クロロホルムを溶離液とし、またシリカゲルを固定相としたカラムクロマトクラフィーに供して、ジラウリルフォスフェート無水物39.2mg(46mmol)を単離した。収率は90%であった。ここで、ジラウリルフォスフェートからジラウリルフォスフェート無水物への変換は、シリカゲルを固定相とする薄層クロマトグラフィーにより、モリブデンブルーの呈色反応で確認した。ジラウリルフォスフェート無水物の分析値は以下の通りであった。
Example 1 (Synthesis of dilauryl phosphate anhydride)
Dilauryl phosphate 50 mg (115 μmol) and 1125 mg of anhydrous pyridine as a non-aqueous solvent / catalyst were charged into a reaction vessel and dissolved uniformly, and then 228 mg (0.75 mmol) of solid 1,3,5-triisopropylbenzenesulfonyl chloride. Was added. The reaction vessel was purged with nitrogen and stirred at room temperature for 2 hours to carry out dehydration reaction of dilauryl phosphate. After distilling off the non-aqueous solvent from the reaction system under reduced pressure, it was subjected to column chromatography using chloroform as an eluent and silica gel as a stationary phase to isolate 39.2 mg (46 mmol) of dilauryl phosphate anhydride. did. The yield was 90%. Here, conversion from dilauryl phosphate to dilauryl phosphate anhydride was confirmed by molybdenum blue color reaction by thin layer chromatography using silica gel as a stationary phase. Analytical values of dilauryl phosphate anhydride were as follows.

ジラウリルフェート無水物の分析値
元素分析(C48100):
理論値;C67.73,H11.84
実測値:C67.70,H11.88
IRの主なピーク(単位はcm−1):2959,2920,2851,1462,1290,1025,956
H−NMRによるケミカルシフト(単位はppm):0.88(t,12H),1.25(broad s,64H),1.37(m,8H),1.70(m,8H),4.0−4.2(m,8H)
31P−NMRによるケミカルシフト(単位はppm):−12.21
13C−NMRによるケミカルシフト(単位はppm):14.11,22.68,25.36,29.15,29.35,29.53,29.59,29.64,29.66,30.14,31.91,69.12
(C48101に対するMALDI−TOF−MS質量分析:
理論値;851.70
実測値;851.41
Analysis Elemental analysis of dilauryl phosphate anhydride (C 48 H 100 O 7 P 2):
Theoretical value; C67.73, H11.84
Actual value: C67.70, H11.88
IR main peak (unit: cm −1 ): 2959, 2920, 2851, 1462, 1290, 1025, 956
Chemical shift by 1 H-NMR (unit: ppm): 0.88 (t, 12H), 1.25 (broads, 64H), 1.37 (m, 8H), 1.70 (m, 8H), 4.0-4.2 (m, 8H)
31 P-NMR according to the chemical shift (in ppm): - 12.21
Chemical shift by 13 C-NMR (unit: ppm): 14.11, 22.68, 25.36, 29.15, 29.35, 29.53, 29.59, 29.64, 29.66, 30 .14, 31.91, 69.12.
(C 48 H 101 O 7 P 2) + for MALDI-TOF-MS mass spectrometry:
Theoretical value; 851.70
Actual value; 851.41

・実施例2(ジミリスチルフォスフェート無水物の合成)
ジミリスチルフォスフェート52mg(106μmol)及び非水系溶媒兼触媒として無水ピリジン1832mgを反応容器に仕込み、均一に溶解した後、固体状の1,3,5−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライド322mg(1.1mmol)を加えた。反応容器内を窒素置換し、室温で3時間撹拌して、ジミリスチルフォスフェートの無水化反応を行なった。反応系から非水系溶媒等を減圧留去した後、クロロホルムを溶離液とし、またシリカゲルを固定相としたカラムクロマトクラフィーに供して、ジミリスチルフォスフェート無水物41mg(43mmol)を単離した。収率は90%であった。ここで、ジミリスチルフォスフェートからジミリスチルフォスフェート無水物への変換は、シリカゲルを固定相とする薄層クロマトグラフィーにより、モリブデンブルーの呈色反応で確認した。ジミリスチルフォスフェート無水物の分析値は以下の通りであった。
Example 2 (Synthesis of dimyristyl phosphate anhydride)
Dimyristyl phosphate 52 mg (106 μmol) and 1832 mg of anhydrous pyridine as a non-aqueous solvent and catalyst were charged into a reaction vessel and uniformly dissolved, and then 322 mg (1.1 mmol) of solid 1,3,5-triisopropylbenzenesulfonyl chloride Was added. The inside of the reaction vessel was purged with nitrogen, and stirred at room temperature for 3 hours to carry out demyristyl phosphate dehydration reaction. After distilling off the non-aqueous solvent and the like from the reaction system under reduced pressure, it was subjected to column chromatography using chloroform as an eluent and silica gel as a stationary phase to isolate 41 mg (43 mmol) of dimyristyl phosphate anhydride. The yield was 90%. Here, the conversion from dimyristyl phosphate to dimyristyl phosphate anhydride was confirmed by molybdenum blue color reaction by thin layer chromatography using silica gel as a stationary phase. Analytical values of dimyristyl phosphate anhydride were as follows.

ジミリスチルフォスフェート無水物の分析値
元素分析(C56116):
理論値;C69.81,H12.14
実測値;C69.80,H12.18
IRの主なピーク(単位はcm−1):2959,2920,2851,1462,1290,1025,956
H−NMRによるケミカルシフト(単位はppm):0.88(t,12H),1.25(broad s,80H),1.37(m,8H),1.70(m,8H),4.0−4.2(m,8H)
31P−NMRによるケミカルシフト(単位はppm):−12.22,−0.08
13C−NMRによるケミカルシフト(単位はppm):14.11,22.68,25.36,29.15,29.36,29.54,29.60,29.67,29.69,29.70,30.14,31.92,69.12
(C56116Na)に対するMALDI−TOF−MS質量分析:
理論値;985.81
実測値;986.12
Analytical value of dimyristyl phosphate anhydride Elemental analysis (C 56 H 116 O 7 P 2 ):
Theoretical value; C69.81, H12.14
Measured value; C69.80, H12.18
The main peak of the IR (unit is cm -1): 2959,2920,2851,1462,1290,1025,956
Chemical shift by 1 H-NMR (unit: ppm): 0.88 (t, 12H), 1.25 (broads, 80H), 1.37 (m, 8H), 1.70 (m, 8H), 4.0-4.2 (m, 8H)
Chemical shift by 31 P-NMR (unit: ppm): -12.22, -0.08
Chemical shift by 13 C-NMR (unit: ppm): 14.11, 22.68, 25.36, 29.15, 29.36, 29.54, 29.60, 29.67, 29.69, 29 .70, 30.14, 31.92, 69.12.
(C 56 H 116 O 7 P 2 Na) + for MALDI-TOF-MS mass spectrometry:
Theoretical value: 985.81
Actual value: 986.12

・実施例3(ジセチルフォスフェート無水物の合成)
ジセチルフォスフェート50mg(90μmol)及び非水系溶媒兼触媒として無水ピリジン1977mgとを反応容器に仕込み、均一に溶解した後、固体状の1,3,5−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライド277mg(0.91mmol)を加えた。反応容器内を窒素置換し、室温で3時間撹拌して、ジセチルフォスフェートの無水化反応を行なった。反応系から非水系溶媒等を減圧留去した後、クロロホルムを溶離液とし、またシリカゲルを固定相としてカラムクロマトクラフィーに供して、ジセチルフォスフェート無水物44.3mg(41mmol)を単離した。収率は90%であった。ここで、ジセチルフォスフェートからジセチルフォスフェート無水物への変換は、シリカゲルを固定相とする薄層クロマトグラフィーにより、モリブデンブルーの呈色反応で確認した。ジセチルフォスフェート無水物の分析値は以下の通りであった。
Example 3 (Synthesis of dicetyl phosphate anhydride)
Dicetyl phosphate 50 mg (90 μmol) and anhydrous pyridine 1977 mg as a non-aqueous solvent and catalyst were charged into a reaction vessel and dissolved uniformly, and then solid 1,3,5-triisopropylbenzenesulfonyl chloride 277 mg (0.91 mmol). ) Was added. The inside of the reaction vessel was purged with nitrogen and stirred at room temperature for 3 hours to carry out a decetyl phosphate dehydration reaction. After distilling off the nonaqueous solvent and the like from the reaction system under reduced pressure, 44.3 mg (41 mmol) of dicetyl phosphate anhydride was isolated by subjecting it to column chromatography using chloroform as an eluent and silica gel as a stationary phase. . The yield was 90%. Here, the conversion from dicetyl phosphate to dicetyl phosphate anhydride was confirmed by molybdenum blue color reaction by thin layer chromatography using silica gel as a stationary phase. Analytical values of dicetyl phosphate anhydride were as follows.

ジセチルフォスフェート無水物の分析値
元素分析(C64132):
理論値;C71.46,H12.37
実測値;C71.49,H12.32
IRの主なピーク(単位はcm−1):2958,2918,2851,1468,1294,1015,954
H−NMRによるケミカルシフト(単位はppm):0.88(t,12H),1.25(broad s,96H),1.37(m,8H),1.70(m,8H),4.0−4.2(m,8H)
31P−NMRによるケミカルシフト(単位はppm):−12.27,−0.13
13C−NMRによるケミカルシフト(単位はppm):14.01,22.68,25.36,25.45,29.16,29.36,29.54,29.60,29.66,29.71,30.31,31.92,67.67,69.12
(C64133に対するSIMS質量分析:
理論値;1075.9
実測値;1075.4
Analytical value of dicetyl phosphate anhydride Elemental analysis (C 64 H 132 O 7 P 2 ):
Theoretical value: C71.46, H12.37
Measured value; C71.49, H12.32
Major peaks of IR (unit: cm −1 ): 2958, 2918, 2851, 1468, 1294, 1015, 954
Chemical shift by 1 H-NMR (unit: ppm): 0.88 (t, 12H), 1.25 (broads, 96H), 1.37 (m, 8H), 1.70 (m, 8H), 4.0-4.2 (m, 8H)
Chemical shift by 31 P-NMR (unit: ppm): -12.27, -0.13
Chemical shift by 13 C-NMR (unit: ppm): 14.01, 22.68, 25.36, 25.45, 29.16, 29.36, 29.54, 29.60, 29.66, 29 71, 30.31, 31.92, 67.67, 69.12.
SIMS mass spectrometry for (C 64 H 133 O 7 P 2 ) + :
Theoretical value: 1075.9
Actual value: 1075.4

・実施例4(ジラウリルフォスフェート無水物の合成)
ジラウリルフォスフェート50mg(115μmol)、触媒として無水ピリジン36.4mg及び非水系溶媒としてトルエン1720mgを反応容器に仕込み、均一に溶解した後、固体状の1,3,5−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライド438mg(1.44mmol)を加えた。反応容器内を窒素置換し、室温で3時間撹拌して、ジラウリルフォスフェートの無水化反応を行なった。反応系から非水系溶媒等を減圧留去した後、クロロホルムを溶離液とし、またシリカゲルを固定相としてカラムクロマトクラフィーに供して、ジラウリルフォスフェート無水物40.2mg(47mmol)を単離した。収率は90%であった。得られたジラウリルフォスフェート無水物の分析値は実施例1と同様であった。
Example 4 (Synthesis of dilauryl phosphate anhydride)
Dilauryl phosphate 50 mg (115 μmol), anhydrous pyridine 36.4 mg as a catalyst and toluene 1720 mg as a non-aqueous solvent were charged into a reaction vessel and dissolved uniformly, and then solid 1,3,5-triisopropylbenzenesulfonyl chloride 438 mg. (1.44 mmol) was added. The inside of the reaction vessel was purged with nitrogen and stirred at room temperature for 3 hours to carry out delauration of dilauryl phosphate. After distilling off the nonaqueous solvent and the like from the reaction system under reduced pressure, 40.2 mg (47 mmol) of dilauryl phosphate anhydride was isolated by subjecting it to column chromatography using chloroform as an eluent and silica gel as a stationary phase. . The yield was 90%. The analytical value of the obtained dilauryl phosphate anhydride was the same as in Example 1.

・実施例5(ジセチルフォスフェート無水物の合成)
ジセチルフォスフェート50mg(90μmol)、触媒として無水ピリジン57mg及び非水系溶媒としてクロロホルム1362mgを反応容器に仕込み、均一に溶解した後、固体状の1,3,5−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライド125mg(0.41mmol)を加えた。反応容器内を窒素置換し、20℃で2.5時間撹拌して、ジセチルフォスフェートの無水化反応を行なった。反応系から非水系溶媒等を減圧留去した後、クロロホルムを溶離液とし、またシリカゲルを固定相としたカラムクロマトクラフィーに供して、ジセチルフォスフェート無水物44.3mg(41mmol)を単離した。収率は90%であった。得られたジセチルフォスフェート無水物の分析値は実施例3と同様であった。
Example 5 (Synthesis of dicetyl phosphate anhydride)
Dicetyl phosphate 50 mg (90 μmol), 57 mg of anhydrous pyridine as a catalyst, and 1362 mg of chloroform as a non-aqueous solvent were charged in a reaction vessel and dissolved uniformly, and then 125 mg (0 mg of solid 1,3,5-triisopropylbenzenesulfonyl chloride) .41 mmol) was added. The inside of the reaction vessel was purged with nitrogen, and the mixture was stirred at 20 ° C. for 2.5 hours to carry out an anhydrous reaction of dicetyl phosphate. After distilling off the non-aqueous solvent from the reaction system under reduced pressure, 44.3 mg (41 mmol) of dicetyl phosphate anhydride was isolated by column chromatography using chloroform as an eluent and silica gel as a stationary phase. did. The yield was 90%. The analytical value of the obtained dicetyl phosphate anhydride was the same as in Example 3.

・参考例6(ジセチルフォスフェート無水物の合成)
ジセチルフォスフェート50mg(90μmol)、触媒として無水ピリジン10.7mg(0.27mmol)及び非水系溶媒としてトルエン1045mgを反応容器に仕込み、均一に溶解した後、固体状の1,3,5−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライド277mg(0.91mmol)を加えた。反応容器内を窒素置換し、室温で数時間撹拌して、ジセチルフォスフェートの無水化反応を行なった。反応系から非水系溶媒等を減圧留去した後、クロロホルムを溶離液とし、またシリカゲルを固定相としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、ジセチルフォスフェート無水物41.3mg(38μmol)を単離した。収率は84%であった。得られたジセチルフォスフェート無水物の分析値は実施例3と同様であった。
Reference Example 6 (Synthesis of dicetyl phosphate anhydride)
After charging 50 mg (90 μmol) of dicetyl phosphate, 10.7 mg (0.27 mmol) of anhydrous pyridine as a catalyst and 1045 mg of toluene as a nonaqueous solvent in a reaction vessel, and dissolving them uniformly, solid 1,3,5-trimethyl 277 mg (0.91 mmol) of isopropylbenzenesulfonyl chloride was added. The inside of the reaction vessel was purged with nitrogen and stirred at room temperature for several hours to carry out a decetyl phosphate dehydration reaction. After distilling off the non-aqueous solvent and the like from the reaction system under reduced pressure, 41.3 mg (38 μmol) of dicetyl phosphate anhydride was isolated by subjecting it to silica gel column chromatography using chloroform as an eluent and silica gel as a stationary phase. . The yield was 84%. The analytical value of the obtained dicetyl phosphate anhydride was the same as in Example 3.

・参考例7(ジセチルフォスフェート無水物の合成)
ジセチルフォスフェート50mg(90μmol)、触媒として1−メチルイミダゾール22.1mg(0.27mmol)及び非水系溶媒としてトルエン2094mgを反応容器に仕込み、均一に溶解した後、固体状の1,3,5−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライド277mg(0.91mmol)を加えた。反応容器内を窒素置換し、20℃で2.5時間撹拌して、ジセチルフォスフェートの無水化反応を行なった。反応系から非水系溶媒等を減圧留去した後、クロロホルムを溶離液とし、またシリカゲルを固定相としたカラムクロマトグラフィーに供して、ジセチルフォスフェート無水物41.3mg(38μmol)を単離した。収率は84%であった。得られたジセチルフォスフェート無水物の分析値は実施例3と同様であった。
Reference Example 7 (Synthesis of dicetyl phosphate anhydride)
Dicetyl phosphate 50 mg (90 μmol), 1-methylimidazole 22.1 mg (0.27 mmol) as a catalyst and toluene 2094 mg as a non-aqueous solvent were charged in a reaction vessel and dissolved uniformly, and then solid 1,3,5 -277 mg (0.91 mmol) of triisopropylbenzenesulfonyl chloride was added. The inside of the reaction vessel was purged with nitrogen, and the mixture was stirred at 20 ° C. for 2.5 hours to carry out a decetyl phosphate dehydration reaction. After distilling off the non-aqueous solvent and the like from the reaction system under reduced pressure, 41.3 mg (38 μmol) of dicetyl phosphate anhydride was isolated by column chromatography using chloroform as an eluent and silica gel as a stationary phase. . The yield was 84%. The analytical value of the obtained dicetyl phosphate anhydride was the same as in Example 3.

・参考例8(ジセチルフォスフェート無水物の合成)
ジセチルフォスフェート50mg(90μmol)、触媒としてトリエチルアミン57.7mg(0.57mmol)及び非水系溶媒としてクロロホルム1154mgを反応容器に仕込み、均一に溶解した後、固体状の1,3,5−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライド277mg(0.91mmol)を加えた。反応容器内を窒素置換し、室温で3時間撹拌して、ジセチルフォスフェートの無水化反応を行なった。反応系から非水系溶媒等を減圧留去した後、クロロホルムを溶離液とし、またシリカゲルを固定相としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、ジセチルフォスフェート無水物40.9mg(38.8μmol)を単離した。収率は83%であった。得られたジセチルフォスフェート無水物の分析値は実施例3と同様であった。以上で合成した実施例1〜5及び参考例6〜8の内容を表1にまとめて示した。
















Reference Example 8 (Synthesis of dicetyl phosphate anhydride)
Dicetyl phosphate 50 mg (90 μmol), triethylamine 57.7 mg (0.57 mmol) as a catalyst and chloroform 1154 mg as a non-aqueous solvent were charged into a reaction vessel and dissolved uniformly, and then solid 1,3,5-triisopropyl 277 mg (0.91 mmol) of benzenesulfonyl chloride was added. The inside of the reaction vessel was purged with nitrogen and stirred at room temperature for 3 hours to carry out a decetyl phosphate dehydration reaction. After distilling off the non-aqueous solvent and the like from the reaction system under reduced pressure, it was subjected to silica gel column chromatography using chloroform as an eluent and silica gel as a stationary phase to obtain 40.9 mg (38.8 μmol) of dicetyl phosphate anhydride. Isolated. The yield was 83%. The analytical value of the obtained dicetyl phosphate anhydride was the same as in Example 3. The contents of Examples 1-5 and Reference Examples 6-8 synthesized above are summarized in Table 1.
















Figure 0004502368
Figure 0004502368

表1において、
*1:化1で示される有機リン酸エステル1モル当たりの縮合剤としての1,3,5−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライドの割合(モル)
*2:化1で示される有機リン酸エステル1モル当たりの触媒としての有機塩基化合物の割合(モル)
P−1:ジラウリルフォスフェート
P−2:ジミリスチルフォスフェート
P−3:ジセチルフォスフェート
B−1:無水ピリジン
B−2:1−メチルイミダゾール
B−3:トリエチルアミン
S−1:無水ピリジン
S−2:トルエン
S−3:クロロホルム
In Table 1,
* 1: Ratio of 1,3,5-triisopropylbenzenesulfonyl chloride as a condensing agent per mole of the organic phosphate represented by Chemical Formula 1 (mol)
* 2: Ratio (mole) of organic base compound as a catalyst per mole of the organic phosphate represented by Chemical formula 1
P-1: Dilauryl phosphate P-2: Dimyristyl phosphate P-3: Dicetyl phosphate B-1: Anhydrous pyridine B-2: 1-Methylimidazole B-3: Triethylamine S-1: Anhydrous pyridine S -2: Toluene S-3: Chloroform

Claims (4)

非水系溶媒中にて、下記の化1で示される有機リン酸エステル1モル当たり、触媒として水分50ppm以下の無水ピリジンを2〜10モルの割合で用いて、該有機リン酸エステルと縮合剤としての1,3,5−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライドとを接触させ、無水化反応させることを特徴とする有機リン酸エステル無水物の製造方法。
Figure 0004502368
(化1おいて、
,R:炭素数8〜18の脂肪族炭化水素基)
In a non-aqueous solvent, per organophosphate 1 mole represented by the following Symbol of formula 1, with a water content 50ppm following anhydrous pyridine at a ratio of 2 to 10 mol of a catalyst, organic phosphoric acid ester and a condensing agent And a 1,3,5-triisopropylbenzenesulfonyl chloride as a contact product , followed by a dehydration reaction.
Figure 0004502368
(In chemical formula 1,
R 1 and R 2 : aliphatic hydrocarbon group having 8 to 18 carbon atoms)
化1で示される有機リン酸エステル1モル当たり、縮合剤としての1,3,5−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライドを3〜15モルの割合で用いる請求項1記載の有機リン酸エステル無水物の製造方法。 Of 1 per organophosphate 1 mole represented by the organophosphate anhydrides according to claim 1, wherein the use of 1,3,5-triisopropylbenzene sulfonyl chloride as a condensing agent in a proportion of 3 to 15 molar Production method. 非水系溶媒を、化1で示される有機リン酸エステル、縮合剤としての1,3,5−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライド及び触媒としての水分50ppm以下の無水ピリジンの合計量の10〜20倍量用いる請求項1又は2記載の有機リン酸エステル無水物の製造方法。 The non-aqueous solvent is used in an amount of 10 to 20 times the total amount of the organic phosphate ester represented by Chemical Formula 1, 1,3,5-triisopropylbenzenesulfonyl chloride as the condensing agent and anhydrous pyridine having a water content of 50 ppm or less as the catalyst. The manufacturing method of the organic phosphate ester anhydride of Claim 1 or 2. 非水系溶媒とて水分50ppm以下の無水ピリジンを用いる請求項1〜3のいずれか一つの項記載の有機リン酸エステル無水物の製造方法。 Method for producing an organic phosphate ester anhydrides of any one of claims 1 to 3 in which the non-aqueous solvent medium using water 50ppm following anhydrous pyridine.
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