JP4499846B2 - Method for producing 7-isoindoline-quinolonecarboxylic acid derivative and method for producing isoindoline-5-boronic acid derivative - Google Patents

Description

「式中、Ｒ^１は、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｒ^２は、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基を；Ｒ^３は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシまたはアルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護または置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１つ以上の基を；Ｒ^４は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルアルキル、アリール、アルコキシまたはアルキルチオ基、保護されていてもよいヒドロキシルまたはイミノ基、保護または置換されていてもよいアミノ基、アルキリデン基、オキソ基、Ｒ^４が結合する炭素原子と共にシクロアルカン環を形成する基から選ばれる１つ以上の基を；Ｒ^５は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルまたはアリール基を；Ｒ^６は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ基、保護されていてもよいヒドロキシルもしくはアミノ基またはニトロ基を；Ａは、ＣＨまたはＣ−Ｙ（Ｙは、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アルコキシもしくはアルキルチオ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。）を、それぞれ示す。」
で表される７−イソインドリン−キノロンカルボン酸またはその塩の製造法並びにその中間体の製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
一般式［１］の化合物の製造法としては、ＷＯ９７／２９１０２に記載の方法が知られている。該公報には、つぎの一般式［２］
【化１４】

「式中、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、上記と同様の意味を；Ｘ^１は、ハロゲン原子を示す。」で表される５−ハロゲノイソインドリン誘導体またはその塩を、リチオ化あるいはグリニャール反応に付した後、ホウ酸トリアルキルと反応させ、つぎの一般式［４ｂ］
【化１５】

「式中、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、上記と同様の意味を；Ｒ^９は、水素原子またはアルキル基を示す。」で表されるイソインドリン−５−ボロン酸誘導体またはその塩とし、ついで、つぎの一般式［５ａ］
【化１６】

「式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６およびＡは、上記と同様の意味を；Ｘ^３は、ハロゲン原子を示す。」で表される７−ハロゲノキノロンカルボン酸と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）などのパラジウム錯体の存在下に反応させ、一般式［１］の化合物またはその塩を製造できることが記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
一般式［１］の化合物の中で、Ｔ−３８１１と名付けられたつぎの化合物は、抗菌剤としてとりわけ優れた化合物であり、このものの工業的製造法の開発が求められていた。
【化１７】

【０００４】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するため、本発明者らは鋭意研究を行った結果、つぎの一般式［４］
【化１８】

「式中、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、上記と同様の意味を；Ｒ^７およびＲ^８は、水素原子もしくは低級アルキル基または一緒になって形成される環を示す。」で表されるイソインドリン−５−ボロン酸誘導体またはその塩と、つぎの一般式［５］
【化１９】

「式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６、ＡおよびＸ^２は、上記と同様の意味を示す。」で表される７−脱離基置換−キノロンカルボン酸またはその塩のカップリング反応が金属パラジウムまたはパラジウム塩の存在下で容易に行えることを見出した。
【０００５】
また、つぎの一般式［４ａ］
【化２０】

「式中、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、上記と同様の意味を；Ｚは、アルキレン基を示す。」で表されるイソインドリン−５−ボロン酸誘導体またはその塩が、従来のリチオ化あるいはグリニャール反応を経由したホウ素化でなく、パラジウム触媒の存在下、つぎの一般式［２］
【化２１】

「Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＸ^１は、上記と同様の意味を示す。」で表される５−ハロゲノイソインドリン誘導体またはその塩に、ジアルコキシボランまたはアルコキシジボランを反応させて容易に得られることを見出し、さらに一般式［４ａ］の化合物またはその塩は、このものを単離せず、一般式［５］の化合物またはその塩を反応させ、一般式［１］で表される７−イソインドリン−キノロンカルボン酸誘導体またはその塩を製造する、いわゆるワンポット反応が行えることを見出した。そして、それらが工業的製造法として有用な方法であることから本発明を完成した。
【０００６】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において特に断らない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_{１ −１０}アルキル基を；低級アルキル基とは、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルおよびペンチルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_１−５アルキル基を；アルケニル基とは、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_２−１０アルケニル基を；低級アルケニル基とは、例えば、ビニルおよびアリルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_２−５アルケニル基を；アルキリデン基とは、例えば、メチレン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブチリデン、ヘキシリデンおよびオクチリデンなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_１−１０アルキリデン基を；低級アルキリデン基とは、例えば、メチレン、エチリデン、プロピリデンおよびイソプロピリデンなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_１−５アルキリデン基を；シクロアルキル基とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ_３−６シクロアルキル基を；シクロアルカン環とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンなどのＣ_３−６シクロアルカン環を；アルキレン基とは、例えば、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１,２−ジメチルエチレン、１,３−ジメチルトリメチレン、１,１,２,２−テトラメチルエチレンなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_１−１０アルキレン基を；
【０００７】
アルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_１−１０アルコキシ基を；低級アルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシおよびペンチルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_１−５アルコキシ基を；低級アルコキシカルボニル基とは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルおよびペンチルオキシカルボニルなどの低級アルコキシ−ＣＯ−基（低級アルコキシは、上記した直鎖状または分枝鎖状Ｃ_１−５アルコキシ基を示す。）を；低級アルキルアミノ基とは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノおよびジペンチルアミノなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_１−５アルキル基で置換されたアミノ基を；
【０００８】
アルキルチオ基とは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオおよびオクチルチオなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_１−１０アルキルチオ基を；低級アルキルチオ基とは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオおよびペンチルチオなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_１−５アルキルチオ基を；アルキルスルホニル基とは、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニルおよびオクチルスルホニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_１−１０アルキルスルホニル基を；低級アルキルスルホニル基とは、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニルおよびペンチルスルホニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_１−５アルキルスルホニル基を；アシル基とは、例えば、ホルミル基、アセチルおよびエチルカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ_２−５アルカノイル基並びにベンゾイルおよびナフチルカルボニルなどのアロイル基を；アリール基とは、例えば、フェニルおよびナフチル基を；アリールスルホニル基とは、例えば、フェニルスルホニルおよびナフチルスルホニル基を；アルアルキル基とは、例えば、ベンジルおよびフェネチル基を；複素環式基とは、該環を形成する異項原子として酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる１つ以上の異項原子を含む４員、５員もしくは６員環またはそれらの縮合環、例えば、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、キノリル、ピリミジニルおよびモルホリニル基を、それぞれ意味する。
【０００９】
アミノ基、低級アルキルアミノ基およびイミノ基の保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルカルボニル、o-ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert-アミルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニルおよびピバロイルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどのアルキル−もしくはアリール−スルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ−低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３,３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリデンなどのシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアル−低級アルキルホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；並びにトリメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１０】
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、１,１−ジメチルプロピル、n-ブチルおよびtert-ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、p-ニトロベンジル、p-メトキシベンジルおよびビス（p-メトキシフェニル）メチルなどのアル低級アルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、p-ニトロベンゾイルメチル、p-ブロモベンゾイルメチルおよびp-メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲノ−低級アルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどの低級アルキルシリル−低級アルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシ−低級アルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの低級アルコキシ−低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ−低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ−低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ−低級アルキル基；１,１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニルおよびアリルなどの低級アルケニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１１】
ヒドロキシル基の保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、tert-ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、p-メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、１−エトキシエチルおよび１−メチル−１−メトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどの低級アルキル−およびアリール−スルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１２】
Ｒ^２におけるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基；Ｒ^３におけるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルチオまたはアミノ基；Ｒ^４におけるアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルチオまたはアミノ基；Ｒ^５におけるアルキル、シクロアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルまたはアリール基；Ｒ^６におけるアルキル、アルコキシまたはアルキルチオ基；並びにＹにおけるアルキル、アルコキシまたはアルキルチオ基の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基が挙げられ、これらの一種または二種以上の基で置換されていてもよい。
【００１３】
Ｒ^７およびＲ^８が一緒になって形成される環としては、該環を形成する異項原子として酸素原子および窒素原子から選ばれる１つ以上の異項原子を含む５員〜８員環またはそれらの縮合環、例えば、１,３,２−ジオキサボロラン、１,３,２−ジオキサボリナン、１,３,５,２−ジオキサアザボリナン、１,３,５,２−トリオキサボリナン、１,３,６,２−トリオキサボロカン、１,３,６,２−ジオキサアザボロカンなどが挙げられる。
Ｘ^２の脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシなどのハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基；p-フルオロフェニルスルホニルオキシなどのハロゲン原子で置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。
つぎに、本発明の製造方法について説明する。
【００１４】
【式１】

【００１５】
【式２】

【００１６】
「式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｘ^１、Ｘ^２、ＡおよびＺは、上記と同じ意味を有する。」
一般式［１］、［２］、［４］、［４ａ］および［５］の化合物は、塩とすることもでき、それらの塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、乳酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
【００１７】
製造法１
（１）一般式［１］の化合物またはその塩の製法。
一般式［１］の化合物またはその塩は、塩基の存在下または不存在下、金属パラジウムを用いて、一般式［４］の化合物またはその塩と一般式［５］の化合物またはその塩をカップリング反応に付すことによって製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、水；メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で所望に応じて用いられる塩基としては、例えば、酢酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどが挙げられる。その使用量は、一般式［５］の化合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、1〜3倍モルである。
この反応で用いられる金属パラジウムは、例えば、パラジウム−活性炭素、パラジウム黒などが挙げられる。また、パラジウム塩としては、例えば、塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩、酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩が挙げられる。それらの使用量は、一般式［５］の化合物またはその塩に対して、0.00001倍モル以上であればよく、好ましくは、0.001〜0.05倍モルである。
一般式［４］の化合物またはその塩の使用量は、一般式［５］の化合物またはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、1.0〜1.5倍モルである。
このカップリング反応は、通常、不活性気体（例えば、アルゴン、窒素）雰囲気下、50〜170℃で、１分〜24時間実施すればよい。
なお、一般式［５］の化合物またはその塩は、例えば、ＷＯ９７／２９１０２に記載の方法で製造することができる。
【００１８】
製造法２
(２.１)一般式［４ａ］の化合物またはその塩の製法。
一般式［４ａ］の化合物またはその塩は、塩基の存在下または不存在下、パラジウム触媒を用いて、一般式［２］の化合物またはその塩に一般式［３ａ］のジアルコキシボランまたは一般式［３ｂ］のアルコキシジボランを反応させることよって製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；n-ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類；酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応で所望に応じて用いられる塩基としては、例えば、酢酸カリウム、カリウム tert-ブトキシド、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]−７−ウンデセン、トリブチルアミンおよびトリエチルアミンなどが挙げられる。その使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対して等モル以上、好ましくは１〜３倍モルである。
【００１９】
この反応で用いられるパラジウム触媒としては、例えば、パラジウム-活性炭素、パラジウム黒などの金属パラジウム、塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩、酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリドなどの有機パラジウム錯体が挙げられる。それらの使用量は、一般式［５］の化合物またはその塩に対して、0.00001倍モル以上であればよく、好ましくは、0.001〜0.05倍モルである。
この反応に使用されるジアルコキシボランとしては、例えば、４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン、カテコールボランなどが挙げられ、アルコキシジボランとしては、例えば、４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル−４',４',５',５'−テトラメチル−１',３',２'−ジオキサボロランなどが挙げられる。その使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対して等モル以上、好ましくは1.0〜1.5倍モルである。
この反応は通常、不活性気体（例えば、アルゴン、窒素）雰囲気下、０〜150℃、好ましくは、80〜110℃で１〜24時間実施すればよい。
【００２０】
（２.２）一般式［１］の化合物またはその塩の製法。
一般式［１］の化合物またはその塩は、上記の（２.１）で製造される一般式［４ａ］の化合物またはその塩を、単離することなく、反応液中に、必要に応じて、パラジウム触媒を追加添加し、塩基の存在下または不存在下、不活性気体（例えば、アルゴン、窒素）雰囲気下、一般式［５］の化合物またはその塩を加え、さらに反応させることによって製造することができる。
【００２１】
上で述べた製造法における一般式［２］、［４］、［４ａ］および［５］の化合物またはそれらの塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体を使用することができ、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を使用することができる。
また、一般式［２］、［４］、［４ａ］および［５］の化合物またはそれらの塩におけるアミノ基は、あらかじめ通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
このようにして製造された一般式［１］の化合物またはその塩は、抽出、晶出およびカラムクロマトグラフィーなど１種またはそれ以上の常法に従って単離精製することができる。
【００２２】
本発明の方法で製造される一般式［１］の化合物において好ましい化合物としては、Ｒ^２が、置換されていてもよいシクロアルキル基；Ｒ^３が、水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基；Ｒ^４が、水素原子またはアルキル基；Ｒ^５が、水素原子またはアルキル基；Ａが、ＣＨまたはＣ−Ｙ（Ｙは、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルもしくは低級アルコキシ基を示す。）である化合物を挙げることができ、代表的化合物としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
【００２３】
・１−シクロプロピル−７−（イソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・８−クロロ−１−シクロプロピル−７−（イソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−８−フルオロ−７−（イソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（イソインドリン−５−イル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（イソインドリン−５−イル）−８−メトキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（イソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（イソインドリン−５−イル）−８−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【００２４】
・７−（７−クロロイソインドリン−５−イル）−１−シクロプロピル−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（７−フルオロイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（７−フルオロイソインドリン−５−イル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（７−フルオロイソインドリン−５−イル）−８−メトキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（７−フルオロイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（７−フルオロイソインドリン−５−イル）−８−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−８−メトキシ−７−（７−メチルイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（２−メチルイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【００２５】
・１−シクロプロピル−８−メチル−７−（２−メチルイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−８−メトキシ−７−（２−メチルイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（２−メチルイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（２−メチルイソインドリン−５−イル）−８−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【００２６】
・（±）−１−シクロプロピル−７−（１−メチルイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・（±）−１−シクロプロピル−８−メチル−７−（１−メチルイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・（＋）−１−シクロプロピル−８−メチル−７−（１−メチルイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・（−）−１−シクロプロピル−８−メチル−７−（１−メチルイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・（±）−１−シクロプロピル−８−メトキシ−７−（１−メチルイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・（＋）−１−シクロプロピル−８−メトキシ−７−（１−メチルイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・（−）−１−シクロプロピル−８−メトキシ−７−（１−メチルイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・（±）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチルイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・（＋）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチルイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・（−）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチルイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【００２７】
・１−シクロプロピル−７−（４−フルオロイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（４−フルオロイソインドリン−５−イル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（４−フルオロイソインドリン−５−イル）−８−メトキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（４−フルオロイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（４−フルオロイソインドリン−５−イル）−８−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（６−フルオロイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（６−フルオロイソインドリン−５−イル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（６−フルオロイソインドリン−５−イル）−８−メトキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（６−フルオロイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（６−フルオロイソインドリン−５−イル）−８−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【００２８】
・１−シクロプロピル−７−（４,７−ジフルオロイソインドリン−５−イル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（４,７−ジフルオロイソインドリン−５−イル）−８−メチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（４,７−ジフルオロイソインドリン−５−イル）−８−メトキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（４,７−ジフルオロイソインドリン−５−イル）−８−ジフルオロメトキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
・１−シクロプロピル−７−（４,７−ジフルオロイソインドリン−５−イル）−８−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
【００２９】
また、本発明の方法で製造法される一般式［４ａ］の化合物において好ましい化合物としては、Ｒ^３が、水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基；Ｒ^４が、水素原子またはアルキル基；Ｒ^５が、水素原子またはアルキル基；Ｚが、１,１,２,２−テトラメチルエチレンである化合物を挙げることができ、代表的化合物としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
【００３０】
・５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン
・７−クロロ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン
・７−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン
・７−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン
・２−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン
・１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン
・(±)−１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン
・(＋)−１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン
・(−)−１−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン
・４−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン
・６−フルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン
・４,７−ジフルオロ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン
【００３１】
【実施例】
つぎに、本発明を具体的に実施例、参考例を挙げて説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、溶離液における混合比は、全て容量比であり、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲル60、70〜230メッシュ（メルク社製）を用いた。
【００３２】
実施例１
（Ｒ）−５−ブロモ−２−（２,２−ジメチルプロパノイル）−１−メチル−イソインドリン500mgをトルエン5mlに溶解させ、これにトリエチルアミン510mg、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド35mgおよび４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン330mgを順次加えた後、窒素雰囲気下、5時間加熱還流する。ついで、反応液に７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル480mg、炭酸ナトリウム360mgおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド35mgを加えた後、窒素雰囲気下、3時間加熱還流する。反応液を酢酸エチル20mlおよび水10mlの混合溶媒に加え、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン:酢酸エチル＝1:2）で精製すれば、（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−［２−（２,２−ジメチルプロパノイル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリン−５−イル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル470mgを得る。
IR(KBr)cm^−１：1730,1610
NMR(CDCl_３)δ値：0.85〜1.45(4H,m),1.37(9H,s),1.40(3H,d,J=6.0Hz),1.50(3H,t,J=7.0Hz),4.12(1H,m),4.41(2H,q,J=7.0Hz),4.95(1H,d,J=12.0Hz),5.08(1H,d,J=12.0Hz),5.50(1H,q,J=6.0Hz),5.90(1H,t,J=76.0Hz),7.39(1H,d,J=8.0Hz),7.41(1H,d,J=8.0Hz),7.49(1H,s),7.54(1H,d,J=8.0Hz),8.45(1H,d,J=8.0Hz),8.69(1H,s)
【００３３】
実施例２
（Ｒ）−５−ブロモ−２−（２,２−ジメチルプロパノイル）−１−メチル−イソインドリン1gをジオキサン10mlに溶解させ、これにトリエチルアミン1.02g、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリドおよび４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン650mgを順次加えた後、窒素雰囲気下、2時間加熱還流する。反応液を酢酸エチル30mlおよび水20mlの混合溶媒に加え、2mol/L塩酸でpH2に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン:酢酸エチル＝5:1）で精製すれば、（Ｒ）−２−（２,２−ジメチルプロパノイル）−１−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン400mgを得る。
IR(KBr)cm^−１：1740,1620,1360,1145
NMR(CDCl_３)δ値：1.33(9H,s),1.35(12H,s),1.46(3H,d,J=6.0Hz),4.93(1H,d,J=12.0Hz),5.00(1H,d,J=12.0Hz),5.46(1H,q,J=6.0Hz),7.25(1H,d,J=7.0Hz),7.71(1H,s),7.75(1H,d,J=7.0Hz)
【００３４】
実施例３
（Ｒ）−５−ブロモ−２−（２,２−ジメチルプロパノイル）−１−メチル−イソインドリン200mgをジメチルスルホキシド3mlに溶解させ、これに酢酸カリウム200mg、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド14mgおよび４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル−４',４',５',５'−テトラメチル−１',３',２'−ジオキサボロラン170mgを順次加えた後、窒素雰囲気下、5時間加熱還流する。反応液を酢酸エチル10mlおよび水10mlの混合溶媒に加え、2mol/L塩酸でpH2に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン:酢酸エチル＝5:1）で精製すれば、（Ｒ）−２−（２,２−ジメチルプロパノイル）−１−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン140mgを得る。
【００３５】
実施例４
（Ｒ）−２−（２,２−ジメチルプロパノイル）−１−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン2.5gをエタノール15mlに溶解させ、これに７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル2.8gおよび炭酸ナトリウム1.1gを加える。ついで、窒素雰囲気下、10%パラジウム−活性炭素150mgを加えた後、同雰囲気下で3時間撹拌還流する。反応液を冷却し濾過後、水15mlおよびアセトン30mlの混合溶媒に加え、得られた析出晶を濾取すれば、（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−［２−（２,２−ジメチルプロパノイル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリン−５−イル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル3.6gを得る。
【００３６】
実施例５
（Ｒ）−２−（２,２−ジメチルプロパノイル）−１−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン0.39gをアセトン10mlと水10mlの混合溶媒に溶解させ、これに７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル0.5gおよび炭酸カリウム0.26gを加える。ついで、窒素雰囲気下、酢酸パラジウム1mgを加えた後、同雰囲気下で２時間撹拌還流する。反応液を冷却後、酢酸エチル50mlと水50mlの混合溶媒に加え有機層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をアセトン5mlに溶解し水5mlを加え、30分間撹拌後さらに水30mlを加え30分間撹拌し析出晶を濾取すれば、（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−［２−（２,２−ジメチルプロパノイル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル0.52gを得る。
【００３７】
参考例１
１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−［２−（２,２−ジメチルプロパノイル）−１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリン−５−イル］−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル34gを濃塩酸68mlに懸濁し、3時間撹拌還流した後、水340mlを加え、常圧下に溶媒170mlを3時間要して留去する。反応液を冷却後、エタノール17mlを加え、得られた析出晶を濾取する。得られた（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリン−５−イル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸・塩酸塩を水340mlに懸濁させ、氷冷下、2mol/L水酸化ナトリウムでpH7.5とし、得られた析出晶を濾取すれば、（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリン−５−イル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸・一水和物25.55gを得る。
【００３８】
参考例２
（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリン−５−イル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸・一水和物24gを50%エタノール192mlに懸濁させ、40℃に加温した後、メタンスルホン酸5.71gを加え均一溶液とする。ついで活性炭2.4gを加え、同温度で10分間撹拌した後濾過し、濾液を濃縮し、得られた析出晶を濾取すれば、（Ｒ）−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−（１−メチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリン−５−イル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸のメタンスルホン酸塩・一水和物26.64gを得る。
【００３９】
【発明の効果】
本発明の製造法は、抗菌剤として有用な７−イソインドリン−キノロンカルボン酸誘導体、とりわけ、Ｔ−３８１１およびその中間体であるイソインドリン−５−ボロン酸誘導体の工業的製造法として有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention provides the following general formula [1] useful as an antibacterial agent.
Embedded image

“Where R¹Is a hydrogen atom or a carboxyl protecting group; R²Is an optionally substituted alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl or heterocyclic group; R³Is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, alkoxy or alkylthio group, a nitro group, a cyano group, an acyl group, an optionally protected hydroxyl group, protected or substituted. One or more groups selected from an optionally substituted amino group; R⁴Is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aralkyl, aryl, alkoxy or alkylthio group, an optionally protected hydroxyl or imino group, protected or substituted Amino group, alkylidene group, oxo group, R⁴One or more groups selected from the group that forms a cycloalkane ring with the carbon atom to which R is bonded;⁵Is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, acyl or aryl group; R⁶Is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, alkoxy or alkylthio group, an optionally protected hydroxyl or amino group or a nitro group; A is CH or C—Y (Y is a halogen atom) Each represents an optionally substituted alkyl, alkoxy or alkylthio group or an optionally protected hydroxyl group. "
The method for producing 7-isoindoline-quinolonecarboxylic acid or a salt thereof represented by formula (1) and the method for producing an intermediate thereof.
[0002]
[Prior art]
As a method for producing the compound of the general formula [1], a method described in WO97 / 29102 is known. The gazette includes the following general formula [2]
Embedded image

“Where R³, R⁴And R⁵Means the same as above; X¹Represents a halogen atom. And a salt thereof is subjected to lithiation or Grignard reaction and then reacted with a trialkyl borate to give the following general formula [4b]
Embedded image

“Where R³, R⁴And R⁵Means the same as above; R⁹Represents a hydrogen atom or an alkyl group. ], And then the following general formula [5a]
Embedded image

“Where R¹, R², R⁶And A are as defined above; X³Represents a halogen atom. In the presence of a palladium complex such as bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), and the like. Or a salt thereof can be produced.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
Among the compounds of the general formula [1], the next compound named T-3811 is a particularly excellent compound as an antibacterial agent, and development of an industrial production method for this compound has been demanded.
Embedded image

[0004]
[Means for Solving the Problems]
In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have conducted intensive research, and as a result, the following general formula [4]
Embedded image

“Where R³, R⁴And R⁵Means the same as above; R⁷And R⁸Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group or a ring formed together. And an indoline-5-boronic acid derivative represented by the following general formula [5]
Embedded image

“Where R¹, R², R⁶, A and X²Indicates the same meaning as above. It was found that the coupling reaction of 7-leaving group substituted quinolone carboxylic acid or a salt thereof represented by the above formula can be easily performed in the presence of metallic palladium or a palladium salt.
[0005]
Further, the following general formula [4a]
Embedded image

“Where R³, R⁴And R⁵Represents the same meaning as described above; Z represents an alkylene group. Is represented by the following general formula [2] in the presence of a palladium catalyst, instead of the conventional lithiation or boronation via Grignard reaction.
Embedded image

"R³, R⁴, R⁵And X¹Indicates the same meaning as above. It is found that the 5-halogenoisoindoline derivative represented by the above formula or a salt thereof can be easily obtained by reacting a dialkoxyborane or an alkoxydiborane. Further, the compound of the general formula [4a] or a salt thereof is It is possible to perform a so-called one-pot reaction in which the compound of the general formula [5] or a salt thereof is reacted without producing the 7-isoindoline-quinolonecarboxylic acid derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof. I found it. And since they are a useful method as an industrial manufacturing method, this invention was completed.
[0006]
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
Unless otherwise specified in the present specification, a halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; an alkyl group is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, linear or branched C such as sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl and octyl_{1 -10}An alkyl group; a lower alkyl group is, for example, linear or branched C such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and pentyl_1-5An alkyl group; an alkenyl group is, for example, linear or branched C, such as vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl and octenyl_2-10An alkenyl group; a lower alkenyl group is, for example, linear or branched C, such as vinyl and allyl_2-5An alkenyl group; an alkylidene group is, for example, a linear or branched C, such as methylene, ethylidene, propylidene, isopropylidene, butylidene, hexylidene and octylidene_1-10An alkylidene group; a lower alkylidene group is, for example, linear or branched C, such as methylene, ethylidene, propylidene and isopropylidene._1-5An alkylidene group; a cycloalkyl group is, for example, a C such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl._3-6A cycloalkyl group; a cycloalkane ring means, for example, C, such as cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane and cyclohexane_3-6A cycloalkane ring; an alkylene group is, for example, a straight chain such as ethylene, trimethylene, tetramethylene, 1,2-dimethylethylene, 1,3-dimethyltrimethylene, 1,1,2,2-tetramethylethylene, etc. Or branched C_1-10An alkylene group;
[0007]
The alkoxy group is, for example, linear or branched, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy and octyloxy. Branch C_1-10An alkoxy group; a lower alkoxy group is, for example, linear or branched C such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and pentyloxy_1-5An alkoxy group; a lower alkoxycarbonyl group means, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and pentyloxycarbonyl A lower alkoxy-CO- group such as a lower alkoxy is a linear or branched C_1-5An alkoxy group is shown. A lower alkylamino group is, for example, methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino, pentylamino, hexylamino, dimethylamino, diethylamino, methylethylamino, dipropylamino, dibutylamino, dipentylamino, etc. Linear or branched C_1-5An amino group substituted with an alkyl group;
[0008]
The alkylthio group is, for example, linear or branched such as methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, heptylthio and octylthio C_1-10An alkylthio group; a lower alkylthio group is, for example, linear or branched C such as methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio and pentylthio_1-5An alkylthio group; an alkylsulfonyl group is, for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl, Linear or branched C such as heptylsulfonyl and octylsulfonyl_1-10An alkylsulfonyl group; a lower alkylsulfonyl group includes, for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl and pentylsulfonyl Linear or branched C_1-5An alkylsulfonyl group; an acyl group is, for example, a linear or branched C, such as formyl group, acetyl and ethylcarbonyl_2-5An alkanoyl group and an aroyl group such as benzoyl and naphthylcarbonyl; an aryl group such as phenyl and naphthyl group; an arylsulfonyl group such as phenylsulfonyl and naphthylsulfonyl group; and an aralkyl group such as A benzyl and phenethyl group; a heterocyclic group is a 4-membered, 5-membered or 6-membered member containing one or more heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom as the heteroatoms forming the ring Rings or fused rings thereof such as oxetanyl, thietanyl, azetidinyl, furyl, pyrrolyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrrolidinyl, benzofuranyl, benzothiazolyl, pyridyl, quinolyl, pyrimidinyl and morpho The group, means respectively.
[0009]
Examples of protecting groups for amino group, lower alkylamino group and imino group include all groups which can be used as usual protecting groups for amino group, such as trichloroethoxycarbonyl, tribromoethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p- Nitrobenzylcarbonyl, o-bromobenzyloxycarbonyl, (mono-, di-, tri-) chloroacetyl, trifluoroacetyl, phenylacetyl, formyl, acetyl, benzoyl, tert-amyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, p- Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4- (phenylazo) benzyloxycarbonyl, 2-furfuryloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopro Acyl groups such as xyloxycarbonyl, phthaloyl, succinyl, alanyl, leucyl, 1-adamantyloxycarbonyl, 8-quinolyloxycarbonyl and pivaloyl; ar-lower alkyl groups such as benzyl, diphenylmethyl and trityl; 2-nitrophenylthio and Arylthio groups such as 2,4-dinitrophenylthio; alkyl- or aryl-sulfonyl groups such as methanesulfonyl and p-toluenesulfonyl; di-lower alkylamino-lower alkylidene groups such as N, N-dimethylaminomethylene; benzylidene; Al-lower alkylidene groups such as 2-hydroxybenzylidene, 2-hydroxy-5-chlorobenzylidene and 2-hydroxy-1-naphthylmethylene; including 3-hydroxy-4-pyridylmethylene Cyclohexylidene group; cycloalkylidene such as cyclohexylidene, 2-ethoxycarbonylcyclohexylidene, 2-ethoxycarbonylcyclopentylidene, 2-acetylcyclohexylidene and 3,3-dimethyl-5-oxycyclohexylidene Groups; diaryl- or dial-lower alkyl phosphoryl groups such as diphenylphosphoryl and dibenzylphosphoryl; oxygen-containing heterocyclic alkyl groups such as 5-methyl-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-yl-methyl As well as substituted silyl groups such as trimethylsilyl.
[0010]
The carboxyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary carboxyl groups, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 1,1-dimethylpropyl, n-butyl and tert-butyl. Lower alkyl groups; aryl groups such as phenyl and naphthyl; lower alkyl groups such as benzyl, diphenylmethyl, trityl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl and bis (p-methoxyphenyl) methyl; acetylmethyl, benzoylmethyl Acyl-lower alkyl groups such as p-nitrobenzoylmethyl, p-bromobenzoylmethyl and p-methanesulfonylbenzoylmethyl; oxygen-containing heterocyclic groups such as 2-tetrahydropyranyl and 2-tetrahydrofuranyl; Halogeno-lower alkyl such as 2-trichloroethyl Groups; lower alkylsilyl-lower alkyl groups such as 2- (trimethylsilyl) ethyl; acyloxy-lower alkyl groups such as acetoxymethyl, propionyloxymethyl and pivaloyloxymethyl; nitrogen-containing heterocyclic groups such as phthalimidomethyl and succinimidomethyl A lower alkyl group; a cycloalkyl group such as cyclohexyl; a lower alkoxy-lower alkyl group such as methoxymethyl, methoxyethoxymethyl and 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl; an al-lower alkoxy-lower alkyl group such as benzyloxymethyl; Lower alkylthio-lower alkyl groups such as methyl and 2-methylthioethyl; arylthio-lower alkyl groups such as phenylthiomethyl; 1,1-dimethyl-2-propenyl, 3-methyl Lower alkenyl groups such as 3-butenyl and allyl; and substitutions such as trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, diphenylmethylsilyl and tert-butylmethoxyphenylsilyl A silyl group etc. are mentioned.
[0011]
Examples of the protecting group for hydroxyl group include all groups that can be used as protecting groups for ordinary hydroxyl groups, such as benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-bromobenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxy. Carbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxy Carbonyl, 2,2,2-tribromoethoxycarbonyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl, 2- (phenylsulfonyl) ethoxycarbonyl, 2- (triphenylphosphonio) e Xyloxycarbonyl, 2-furfuryloxycarbonyl, 1-adamantyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, S-benzylthiocarbonyl, 4-ethoxy-1-naphthyloxycarbonyl, 8-quinolyloxycarbonyl, acetyl, formyl Acyl groups such as chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, methoxyacetyl, phenoxyacetyl, pivaloyl and benzoyl; lower groups such as methyl, tert-butyl, 2,2,2-trichloroethyl and 2-trimethylsilylethyl Alkyl groups; lower alkenyl groups such as allyl; ar-lower alkyl groups such as benzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, diphenylmethyl and trityl; Oxygen-containing and sulfur-containing heterocyclic groups such as thiomethyl, tetrahydropyranyl and tetrahydrothiopyranyl; methoxymethyl, methylthiomethyl, benzyloxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2,2,2-trichloroethoxymethyl, 2- (Trimethylsilyl) lower alkoxy- and lower alkylthio-lower alkyl groups such as ethoxymethyl, 1-ethoxyethyl and 1-methyl-1-methoxyethyl; lower alkyl- and aryl-sulfonyl groups such as methanesulfonyl and p-toluenesulfonyl; Trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, diphenylmethylsilyl and tert-butylmethoxyphenylsilyl. Such as substituted silyl group.
[0012]
R²An alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl or heterocyclic group in R;³An alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, alkoxy, alkylthio or amino group in R;⁴An alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aralkyl, aryl, alkoxy, alkylthio or amino group in R;⁵An alkyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, acyl or aryl group in R;⁶And a substituent for the alkyl, alkoxy or alkylthio group in Y includes a halogen atom, a cyano group, an optionally protected carboxyl group, an optionally protected hydroxyl group, and a protected group. An optionally substituted amino group, an optionally protected lower alkylamino group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, an aryl group, a cycloalkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkyl group substituted with a halogen atom And may be substituted with one or two or more of these groups.
[0013]
R⁷And R⁸As a ring formed by combining together, a 5-membered to 8-membered ring containing one or more hetero atoms selected from an oxygen atom and a nitrogen atom as a hetero atom forming the ring, or a condensed ring thereof, For example, 1,3,2-dioxaborolane, 1,3,2-dioxaborinane, 1,3,5,2-dioxaazaborinane, 1,3,5,2-trioxaborinane, 1,3,6 , 2-trioxaborocan, 1,3,6,2-dioxaazaborocan and the like.
X²As the leaving group, halogen atom such as chlorine atom, bromine atom and iodine atom; alkylsulfonyloxy group optionally substituted with halogen atom such as methylsulfonyloxy and trifluoromethylsulfonyloxy; p-fluorophenylsulfonyl An arylsulfonyloxy group which may be substituted with a halogen atom such as oxy may be mentioned.
Next, the production method of the present invention will be described.
[0014]
[Formula 1]

[0015]
[Formula 2]

[0016]
“Where R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, X¹, X², A and Z have the same meaning as above. "
The compounds of the general formulas [1], [2], [4], [4a] and [5] can also be made into salts, and these salts are generally known basic groups such as amino groups. Or the salt in acidic groups, such as a hydroxyl or a carboxyl group, can be mentioned. Examples of the salt in the basic group include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid; salts with organic carboxylic acids such as tartaric acid, formic acid, lactic acid, citric acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; And salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid, and as salts in acidic groups, for example, alkali metals such as sodium and potassium Salts of alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine , Procaine, Benzylamine, N- benzyl -β- phenethylamine, 1-Efenamin and N, N'and salts with nitrogen-containing organic bases such as di-dibenzylethylenediamine and the like.
[0017]
Manufacturing method 1
(1) A process for producing a compound of the general formula [1] or a salt thereof.
The compound of the general formula [1] or a salt thereof is a cup of a compound of the general formula [4] or a salt thereof and a compound of the general formula [5] or a salt thereof using metallic palladium in the presence or absence of a base. It can be produced by subjecting it to a ring reaction.
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, water; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol diethyl ether and dimethyl cellosolve; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone Nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Gerare, these solvents may be used as a mixture.
Examples of the base used as desired in this reaction include potassium acetate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine and the like. The amount used is equimolar or more, preferably 1 to 3 times the molar amount of the compound of the general formula [5] or a salt thereof.
Examples of the metal palladium used in this reaction include palladium-activated carbon and palladium black. Examples of the palladium salt include inorganic palladium salts such as palladium chloride and organic palladium salts such as palladium acetate. The amount thereof used may be 0.00001 times mol or more, preferably 0.001 to 0.05 times mol, of the compound of the general formula [5] or a salt thereof.
The amount of the compound of the general formula [4] or a salt thereof used is equimolar or more, preferably 1.0 to 1.5 times the mol of the compound of the general formula [5] or a salt thereof.
This coupling reaction is usually carried out at 50 to 170 ° C. for 1 minute to 24 hours in an inert gas (eg, argon, nitrogen) atmosphere.
In addition, the compound of the general formula [5] or a salt thereof can be produced, for example, by the method described in WO97 / 29102.
[0018]
Manufacturing method 2
(2.1) A method for producing a compound of the general formula [4a] or a salt thereof.
The compound of the general formula [4a] or a salt thereof is prepared by adding a dialkoxyborane of the general formula [3a] to the compound of the general formula [2] or a salt thereof using a palladium catalyst in the presence or absence of a base. It can be produced by reacting the alkoxydiborane of [3b].
The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as n-hexane and cyclohexane; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol diethyl ether and dimethyl cellosolve; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; acetonitrile Nitriles such as; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and the like. May be used.
Examples of the base used as desired in this reaction include potassium acetate, potassium tert-butoxide, diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, tributylamine and triethylamine. Is mentioned. The amount used is equimolar or more, preferably 1 to 3 times the molar amount of the compound of the general formula [2] or a salt thereof.
[0019]
Examples of the palladium catalyst used in this reaction include palladium-activated carbon, palladium metal such as palladium black, inorganic palladium salts such as palladium chloride, organic palladium salts such as palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) And organic palladium complexes such as bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride. The amount thereof used may be 0.00001 times mol or more, preferably 0.001 to 0.05 times mol, of the compound of the general formula [5] or a salt thereof.
Examples of dialkoxyboranes used in this reaction include 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane and catecholborane. Examples of alkoxydiboranes include 4,4. , 5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl-4 ′, 4 ′, 5 ′, 5′-tetramethyl-1 ′, 3 ′, 2′-dioxaborolane and the like. The amount used is equimolar or more, preferably 1.0 to 1.5 times the molar amount of the compound of the general formula [2] or a salt thereof.
This reaction is usually carried out in an inert gas (for example, argon, nitrogen) atmosphere at 0 to 150 ° C., preferably 80 to 110 ° C. for 1 to 24 hours.
[0020]
(2.2) A method for producing a compound of the general formula [1] or a salt thereof.
The compound of the general formula [1] or a salt thereof may be added to the reaction solution as needed without isolation of the compound of the general formula [4a] produced in the above (2.1) or a salt thereof. In the presence or absence of a base, in the presence or absence of a base, an inert gas (eg, argon, nitrogen) atmosphere is added, and the compound of the general formula [5] or a salt thereof is added and further reacted. be able to.
[0021]
In the compounds of the general formulas [2], [4], [4a] and [5] or their salts in the production method described above, isomers (for example, optical isomers, geometric isomers, tautomers, etc.) ), These isomers can be used, and solvates, hydrates and various forms of crystals can be used.
In addition, the amino groups in the compounds of the general formulas [2], [4], [4a] and [5] or their salts are protected in advance with a usual protecting group, and after the reaction, these amino acids are known per se. It is also possible to remove the protecting group.
The thus produced compound of the general formula [1] or a salt thereof can be isolated and purified according to one or more conventional methods such as extraction, crystallization and column chromatography.
[0022]
Preferred compounds in the compound of the general formula [1] produced by the method of the present invention include R²Is an optionally substituted cycloalkyl group; R³Is a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group; R⁴Is a hydrogen atom or an alkyl group; R⁵Are compounds in which A is a hydrogen atom or an alkyl group; A is CH or C—Y (Y represents a halogen atom, a lower alkyl or lower alkoxy group which may be substituted with a halogen atom). As typical compounds, for example, the following compounds may be mentioned.
[0023]
1-cyclopropyl-7- (isoindoline-5-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
8-chloro-1-cyclopropyl-7- (isoindoline-5-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
1-cyclopropyl-8-fluoro-7- (isoindoline-5-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
1-cyclopropyl-7- (isoindoline-5-yl) -8-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
1-cyclopropyl-7- (isoindoline-5-yl) -8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-7- (isoindoline-5-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
1-cyclopropyl-7- (isoindoline-5-yl) -8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
[0024]
7- (7-Chloroisoindoline-5-yl) -1-cyclopropyl-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
1-cyclopropyl-7- (7-fluoroisoindoline-5-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
1-cyclopropyl-7- (7-fluoroisoindoline-5-yl) -8-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
1-cyclopropyl-7- (7-fluoroisoindoline-5-yl) -8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-7- (7-fluoroisoindoline-5-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
1-cyclopropyl-7- (7-fluoroisoindoline-5-yl) -8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
1-cyclopropyl-8-methoxy-7- (7-methylisoindoline-5-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
1-cyclopropyl-7- (2-methylisoindoline-5-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
[0025]
1-cyclopropyl-8-methyl-7- (2-methylisoindoline-5-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
1-cyclopropyl-8-methoxy-7- (2-methylisoindoline-5-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-7- (2-methylisoindoline-5-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
1-cyclopropyl-7- (2-methylisoindoline-5-yl) -8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
[0026]
(±) -1-cyclopropyl-7- (1-methylisoindoline-5-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
(±) -1-cyclopropyl-8-methyl-7- (1-methylisoindoline-5-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
(+)-1-cyclopropyl-8-methyl-7- (1-methylisoindoline-5-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
(-)-1-cyclopropyl-8-methyl-7- (1-methylisoindoline-5-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
(±) -1-cyclopropyl-8-methoxy-7- (1-methylisoindoline-5-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
(+)-1-cyclopropyl-8-methoxy-7- (1-methylisoindoline-5-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
(-)-1-cyclopropyl-8-methoxy-7- (1-methylisoindoline-5-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
(±) -1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-7- (1-methylisoindoline-5-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
(+)-1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-7- (1-methylisoindoline-5-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
(-)-1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-7- (1-methylisoindoline-5-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
[0027]
1-cyclopropyl-7- (4-fluoroisoindoline-5-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
1-cyclopropyl-7- (4-fluoroisoindoline-5-yl) -8-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
1-cyclopropyl-7- (4-fluoroisoindoline-5-yl) -8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-7- (4-fluoroisoindoline-5-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
1-cyclopropyl-7- (4-fluoroisoindoline-5-yl) -8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
1-cyclopropyl-7- (6-fluoroisoindoline-5-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
1-cyclopropyl-7- (6-fluoroisoindoline-5-yl) -8-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
1-cyclopropyl-7- (6-fluoroisoindoline-5-yl) -8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-7- (6-fluoroisoindoline-5-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
1-cyclopropyl-7- (6-fluoroisoindoline-5-yl) -8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
[0028]
1-cyclopropyl-7- (4,7-difluoroisoindoline-5-yl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
1-cyclopropyl-7- (4,7-difluoroisoindoline-5-yl) -8-methyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
1-cyclopropyl-7- (4,7-difluoroisoindoline-5-yl) -8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
1-cyclopropyl-7- (4,7-difluoroisoindoline-5-yl) -8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
1-cyclopropyl-7- (4,7-difluoroisoindoline-5-yl) -8-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
[0029]
Moreover, as a preferable compound in the compound of general formula [4a] manufactured by the method of the present invention, R³Is a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group; R⁴Is a hydrogen atom or an alkyl group; R⁵Is a hydrogen atom or an alkyl group; compounds in which Z is 1,1,2,2-tetramethylethylene can be exemplified, and examples of typical compounds include the following compounds.
[0030]
・ 5- (4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) isoindoline
7-chloro-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) isoindoline
7-fluoro-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) isoindoline
7-methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) isoindoline
2-methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) isoindoline
1-methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) isoindoline
(±) -1-Methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) isoindoline
(+)-1-Methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) isoindoline
(-)-1-Methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) isoindoline
4-Fluoro-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) isoindoline
6-fluoro-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) isoindoline
4,7-difluoro-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) isoindoline
[0031]
【Example】
Next, the present invention will be specifically described with reference to examples and reference examples, but the present invention is not limited thereto.
The mixing ratios in the eluent are all volume ratios, and silica gel 60, 70-230 mesh (manufactured by Merck) was used as the carrier in column chromatography.
[0032]
Example 1
(R) -5-Bromo-2- (2,2-dimethylpropanoyl) -1-methyl-isoindoline (500 mg) was dissolved in toluene (5 ml), to which triethylamine (510 mg), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride was dissolved. 35 mg and 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (330 mg) are sequentially added, and the mixture is heated to reflux for 5 hours under a nitrogen atmosphere. Subsequently, 7-bromo-1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester 480 mg, sodium carbonate 360 mg and bis (triphenylphosphine) palladium ( II) After adding 35 mg of chloride, heat to reflux for 3 hours under nitrogen atmosphere. The reaction solution is added to a mixed solvent of 20 ml of ethyl acetate and 10 ml of water, and the organic layer is separated. The separated organic layer is washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 1: 2) to give (R) -1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy. -7- [2- (2,2-dimethylpropanoyl) -1-methyl-2,3-dihydro-1H-isoindoline-5-yl] -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarbon 470 mg of acid ethyl ester is obtained.
IR (KBr) cm^-1: 1730,1610
NMR (CDCl₃) δ value: 0.85 ~ 1.45 (4H, m), 1.37 (9H, s), 1.40 (3H, d, J = 6.0Hz), 1.50 (3H, t, J = 7.0Hz), 4.12 (1H, m) , 4.41 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.95 (1H, d, J = 12.0Hz), 5.08 (1H, d, J = 12.0Hz), 5.50 (1H, q, J = 6.0Hz), 5.90 (1H, t, J = 76.0Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.49 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.45 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.69 (1H, s)
[0033]
Example 2
1 g of (R) -5-bromo-2- (2,2-dimethylpropanoyl) -1-methyl-isoindoline was dissolved in 10 ml of dioxane, 1.02 g of triethylamine, and 1,1′-bis (diphenylphosphino). ) Ferrocene palladium (II) chloride and 650 mg of 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane are sequentially added, followed by heating under reflux for 2 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction solution is added to a mixed solvent of 30 ml of ethyl acetate and 20 ml of water, adjusted to pH 2 with 2 mol / L hydrochloric acid, and the organic layer is separated. The separated organic layer is washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give (R) -2- (2,2-dimethylpropaline). 400 mg of (noyl) -1-methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) isoindoline is obtained.
IR (KBr) cm^-1: 1740,1620,1360,1145
NMR (CDCl₃) δ value: 1.33 (9H, s), 1.35 (12H, s), 1.46 (3H, d, J = 6.0Hz), 4.93 (1H, d, J = 12.0Hz), 5.00 (1H, d, J = 12.0Hz), 5.46 (1H, q, J = 6.0Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.0Hz), 7.71 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 7.0Hz)
[0034]
Example 3
200 mg of (R) -5-bromo-2- (2,2-dimethylpropanoyl) -1-methyl-isoindoline was dissolved in 3 ml of dimethyl sulfoxide, and 200 mg of potassium acetate, bis (triphenylphosphine) palladium (II ) 14 mg of chloride and 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl-4 ′, 4 ′, 5 ′, 5′-tetramethyl-1 ′, 3 ′, 2 ′ -After sequentially adding 170 mg of dioxaborolane, the mixture is heated to reflux for 5 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction solution is added to a mixed solvent of 10 ml of ethyl acetate and 10 ml of water, adjusted to pH 2 with 2 mol / L hydrochloric acid, and the organic layer is separated. The separated organic layer is washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give (R) -2- (2,2-dimethylpropaline). 140 mg of (noyl) -1-methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) isoindoline are obtained.
[0035]
Example 4
(R) -2- (2,2-Dimethylpropanoyl) -1-methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) isoindoline 2.5 g Is dissolved in 15 ml of ethanol and to this is added 2.8 g of 7-bromo-1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester and 1.1 g of sodium carbonate. Next, 150 mg of 10% palladium-activated carbon is added under a nitrogen atmosphere, and the mixture is stirred and refluxed for 3 hours under the same atmosphere. The reaction solution is cooled and filtered, then added to a mixed solvent of 15 ml of water and 30 ml of acetone, and the resulting precipitated crystals are collected by filtration to give (R) -1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-7- [2- ( 2,2-dimethylpropanoyl) -1-methyl-2,3-dihydro-1H-isoindoline-5-yl] -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester 3.6 g is obtained. .
[0036]
Example 5
(R) -2- (2,2-Dimethylpropanoyl) -1-methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) isoindoline 0.39 g Is dissolved in a mixed solvent of 10 ml of acetone and 10 ml of water, and 0.5 g of 7-bromo-1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester and carbonic acid are dissolved therein. Add 0.26 g of potassium. Next, 1 mg of palladium acetate is added under a nitrogen atmosphere, and the mixture is stirred and refluxed for 2 hours under the same atmosphere. After cooling the reaction solution, it is added to a mixed solvent of 50 ml of ethyl acetate and 50 ml of water, and the organic layer is separated. The obtained organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 5 ml of acetone, 5 ml of water was added, and after stirring for 30 minutes, 30 ml of water was further added and stirred for 30 minutes, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain (R) -1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy. -7- [2- (2,2-dimethylpropanoyl) -1-methyl-2,3-dihydro-1H-5-isoindolyl] -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester 0.52 g is obtained.
[0037]
Reference example 1
1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-7- [2- (2,2-dimethylpropanoyl) -1-methyl-2,3-dihydro-1H-isoindoline-5-yl] -4-oxo-1 34 g of 1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester is suspended in 68 ml of concentrated hydrochloric acid, stirred and refluxed for 3 hours, 340 ml of water is added, and 170 ml of solvent is distilled off under normal pressure over 3 hours. After cooling the reaction solution, 17 ml of ethanol is added, and the resulting precipitated crystals are collected by filtration. The resulting (R) -1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-7- (1-methyl-2,3-dihydro-1H-isoindoline-5-yl) -4-oxo-1,4-dihydro- If 3-quinolinecarboxylic acid / hydrochloride is suspended in 340 ml of water, adjusted to pH 7.5 with 2 mol / L sodium hydroxide under ice cooling, and the resulting precipitated crystals are collected by filtration, (R) -1-cyclo Propyl-8-difluoromethoxy-7- (1-methyl-2,3-dihydro-1H-isoindoline-5-yl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid monohydrate 25.55 g is obtained.
[0038]
Reference example 2
(R) -1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-7- (1-methyl-2,3-dihydro-1H-isoindoline-5-yl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoline Suspend 24 g of carboxylic acid monohydrate in 192 ml of 50% ethanol, warm to 40 ° C., and add 5.71 g of methanesulfonic acid to make a homogeneous solution. Next, 2.4 g of activated carbon was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes, followed by filtration. The filtrate was concentrated, and the resulting precipitated crystals were collected by filtration. (R) -1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-7- 26.64 g of methanesulfonate monohydrate of (1-methyl-2,3-dihydro-1H-isoindoline-5-yl) -4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid are obtained. .
[0039]
【The invention's effect】
The production method of the present invention is useful as an industrial production method of 7-isoindoline-quinolonecarboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents, especially T-3811 and its intermediate isoindoline-5-boronic acid derivatives. .

Claims (1)

The following general formula [1]

“Wherein R ¹ represents a hydrogen atom ; R ² represents an optionally substituted cycloalkyl group ; R ³ represents a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted alkyl group ; R ⁴ represents , a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group; R ⁵ is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl or acyl group; R ⁶ is a hydrogen atom; a is CH or C-Y ( Y represents a halogen atom or an optionally substituted alkyl or alkoxy group , respectively.) A method for producing a compound represented by “is a production method 1 below,” 7 -Method for producing isoindoline-quinolonecarboxylic acid derivative or salt thereof.
Manufacturing method 1
In the presence of metallic palladium or a palladium salt, the following general formula [4]

In the formula, R ³ , R ⁴ and R ⁵ have the same meaning as above; R ⁷ and R ⁸ represent a ring formed together . An acid derivative or a salt thereof and the following general formula [5]

“Wherein R ¹ , R ² , R ⁶ and A have the same meanings as described above; X ² represents a leaving group.” 7-leaving group substituted-quinolonecarboxylic acid or its A method characterized by reacting a salt.