JP4493003B2 - Ｌ−メントール含有低温安定性平滑筋蠕動抑制製剤 - Google Patents

Description

本発明は、長期間安定で、光透過性が高く、低温環境下で保存した場合であっても、Ｌ-メントールの析出がなく、透明性を維持することが可能なＬ-メントール含有乳剤である平滑筋蠕動抑制製剤または消化管蠕動抑制製剤に関する。

胃や大腸などの消化管内視鏡検査時における消化管の過剰な蠕動は正確な診断の妨げとなり、微少癌などの微細な病変を見逃す原因ともなっている。
従来、消化管内視鏡検査時の抗蠕動薬として抗コリン剤である臭化ブチルスコポラミン（商品名；ブスコパン注射液(r)、日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社製）やグルカゴンが用いられてきた。しかしながらブスコパンは緑内障、前立腺肥大、不整脈を有する患者には使用禁忌であり、グルカゴンは胃蠕動抑制効果が非常に弱い等の問題があった。更にブスコパンは、静脈投与用又は筋肉内投与用であるため、検査直前又は検査中に行わなければならない。また、これらの製剤の中には、投与により目の調節障害、眩暈などを起こす可能性が危惧されるものもあり、内視鏡検査時にこれらの製剤を投与された人は、例えば自動車などの運転を避けねばならないなどとの問題もあった。

そこで、近年上記のような問題を解決するために、ペパーミントオイルを使用した消化管蠕動抑制剤の検討がなされている。しかし、従来実施されていた製剤では、ペパーミントオイルと水を攪拌、混合したのち、室温で24時間放置し、透明な部分のみを採取した製剤や、攪拌、混合したのち、室温で24時間放置し、水層を濾過した部分を採取した製剤が開示されているが、これらの製剤では昇華性の高いペパーミントオイルが一日室温下で放置される間に昇華してしまうおそれがあり、また患者に使用する際のペパーミントオイルの含量がその都度変わるといった問題が生じる。そのため、従来の方法で調製された製剤を例えば胃蠕動抑制剤として胃壁に噴霧しても効果が一定せず、蠕動が抑制できない可能性があった。また、これらの製剤では、長期保存ができず、用時調製する必要があるが、医療現場では製剤の調製が難しいという問題もある。
そこで、Ｌ-メントールを油脂と共に界面活性剤で乳化することにより、長期間安定で透明性の高いＬ-メントール含有平滑筋蠕動抑制剤または消化管蠕動抑制剤が提案されている（特許文献１）が、環境条件によっては乳液が不安定となる。更に乳剤の粒子径を調節したり（特許文献２）、脂肪酸またはそのエステルを配合する（特許文献３）ことにより、乳液を安定にし、光透過性を高めたりする試みもなされているが、長期低温保存するうちにＬ-メントールが析出してくるという問題があった。
特開2003-292450 国際公開公報ＷＯ 03/097026 A1 国際公開公報ＷＯ 03/097027 A1

このような状況のもと、Ｌ-メントールの透明度、すなわち光透過率が良好で、且つ低温環境下で保存した場合であってもＬ-メントールの析出がなく長期間安定な消化管蠕動抑制剤の開発が強く望まれていた。本発明はこの課題を解決しようとするものである。

本発明者らは、長期間安定で光透過率の高く、低温環境下で保存した場合であっても、長期にわたり、Ｌ-メントールの析出が起こらない、光透過率が良好で安定なＬ-メントール含有平滑筋蠕動抑制剤、特に消化管蠕動抑制剤を得るために種々研究を重ねた結果、Ｌ-メントール、界面活性剤及び水を混合したものに、安息香酸、その塩、そのエステルを安息香酸として製剤全体の0.01〜2.0重量％添加することによって、低温環境下で保存した場合であっても、長期に渡りＬ-メントールの析出が起こらない、光透過率が良好で且つ安定なＬ-メントール含有製剤が得られることを知見し、さらに検討を重ねて本発明を完成した。

即ち本発明は、
（１）（ａ）Ｌ-メントール、（ｂ）界面活性剤及び（ｃ）安息香酸、パラオキシ安息香酸、それらの塩またはそれらのアルキルエステルを含有し、平均粒子径が100nm以下の乳剤であるＬ-メントール含有低温安定性平滑筋蠕動抑制製剤、
（２）光透過率が50％以上である（１）記載の平滑筋蠕動抑制製剤、
（３）製剤全体に対し、（ａ）Ｌ-メントールを0.1〜5.0重量％、（ｂ）界面活性剤を0.1〜10重量％含有する（１）又は（２）記載の平滑筋蠕動抑制製剤、
（４）製剤全体に対し、（ｃ）安息香酸、パラオキシ安息香酸、それらの塩またはそれらのアルキルエステルを安息香酸として0.01〜2.0重量％含有する（１）〜（３）のいずれかに記載の平滑筋蠕動抑制製剤、
（５）（ｃ）安息香酸、パラオキシ安息香酸、それらの塩またはアルキルエステルが、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸Ｃ１〜４アルキルエステルから選ばれる一種以上である（４）記載の平滑筋蠕動抑制製剤、
（６）（ｂ）界面活性剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油またはショ糖脂肪酸エステルから選ばれた少なくとも一種である（１）又は（３）記載の平滑筋蠕動抑制製剤、
（７）pHが３〜６である（１）〜（６）のいずれかに記載の平滑筋蠕動抑制製剤、
（８）さらにpH調節剤を添加してなる（７）記載の平滑筋蠕動抑制製剤、
（９）pH調節剤がクエン酸系緩衝液である（８）記載の平滑筋蠕動抑制製剤、
である。

本発明に使用されるＬ-メントールは、セイヨウハッカ又はニホンハッカの植物を水蒸気蒸留することにより得られるペパーミントオイルの主成分で、その中に30重量％以上含まれている。Ｌ-メントール含有原料としては、ペパーミントオイル又はハッカ油などを用いることも可能であるが、これらのペパーミントオイルなどから分別蒸留などにより高度精製されたものを好適に使用することができる。さらに好ましくは純度90重量％以上のものを使用するのが良い。また、最近では、合成によっても製造されている。いずれにしても、本発明に使用されるＬ-メントールとしては、日本薬局方記載のＬ-メントールの規格に適合するものが好適である。
本発明の製剤において、Ｌ-メントールは、製剤全体に対して0.1〜5重量％、好ましくは0.3〜3重量％、更に好ましくは0.5〜1.5重量％使用することができる。

本発明で使用する安息香酸、パラオキシ安息香酸、それらの塩またはエステルは、本発明の乳剤の低温保存安定化のために使用されるものであるが、医薬品で使用することが可能なものであればとくに制限はない。複数の安息香酸、パラオキシ安息香酸、それらの塩またはエステルの混合物も使用することができる。特に、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸C1〜C4アルキルエステルを使用することが好ましい。
また、本発明の製剤において、安息香酸、パラオキシ安息香酸、それらの塩またはエステルの使用量は、安息香酸として製剤全体に対して通常0.01〜2.0重量％、好ましくは0.05〜1.5重量％、更に好ましくは0.3〜0.9重量％である。また、これらの安息香酸、その塩、そのエステルは、製剤の低温安定化剤として用いられるが同時に、緩衝剤、pH調節剤など防腐剤としての効果も奏する。

本発明で使用する界面活性剤は、医薬品で使用することが可能な界面活性剤であれば特に制限はなく、複数の界面活性剤の混合物を使用することができるが、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含有していることが好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の濃度は製剤全体に対して1〜3重量％使用でき、好ましくは1.5〜2.0％が良い。また、ショ糖脂肪酸エステルやポリソルベートなども好ましく使用することができ、特にポリソルベート80等が好ましく使用できる。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油に加え、他の医薬品で使用することが可能なその他の界面活性剤、例えば可食性の非イオン界面活性剤、イオン界面活性剤などがあげられ、これらのものを組み合わせて使用しても良い。界面活性剤全体として、製剤全体に対して0.1〜10％使用することが好ましい。

本発明の製剤では、更に油脂を配合してもよい。使用する油脂は、医薬品で使用することが可能な油脂であれば特に制限はないが、好ましくは中鎖脂肪酸トリグリセライド（MCT）や大豆油、オリーブ油、椰子油などの長鎖脂肪酸トリグリセライド(LCT)である。
MCTとしては、脂肪酸部分の炭素数がC6〜C12のものが使用でき、炭素数の異なるものを混合したものを使用できるが、特にC8のみで構成されるトリカプリリン（ココナード RK，花王株式会社）を使用することが好ましい。また、この油脂は、Ｌ-メントールの溶剤としても使用することができ、製剤全体に対して0.1〜3重量％使用できる。好ましくは、0.3〜2.0重量％、さらに好ましくは0.5〜1.0重量％使用することが良い。

本発明では更にpH調節剤を添加してもよい。この時、pHを3〜6に調節することが好ましい。本発明に使用されるpH調節剤は、医薬品で使用することが可能なｐＨ調節剤であれば、特に制限はないが、クエン酸系緩衝剤、リン酸系緩衝剤、塩酸、乳酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが好ましい。特にクエン酸系緩衝剤を使用することが好ましい。

本発明の平滑筋蠕動抑制剤である乳剤の平均粒子径は100nm以下で、好ましくは70nm以下、更に好ましくは50nm以下である。これは平均粒子径が大きいと製剤が白濁し、消化管などの内視鏡検査時に患部に吹き付けた際に患部が確認しにくい等の問題があるからである。しかし、本発明で得られる製剤は、透明もしくは少し白濁した透明な液体であるため、上記のような問題は生じない。
なお、平均粒子径の測定は、10mmセルに試料を2,3滴入れ、蒸留水を加えて試料溶液とし、この液を光散乱光度計（ELS8000、大塚電子株式会社）を用いて行った。

また、本発明の製剤の光透過率は、50％以上であることが好ましく、特に70％以上であることが好ましい。
なお、光透過率の測定は、10mmセルに試料溶液を入れ、U-2001形ダブルビーム分光光度計（株式会社日立製作所）を用いて測定波長550nmでおこなった。

本製剤の調製に当たっては、既知の乳化、可溶化のいずれの方法も使用することができる。好ましい方法として、次の方法を例示するがこれに限定されるものではない。
1.まず、油脂を使用する場合は、Ｌ-メントールを油脂に溶解させる。溶解は、室温下、又は加温下（例えば１０〜８５℃、好ましくは１５〜６０℃）に行っても良い。次に、水に界面活性剤を加えてホモミキサーなどの攪拌機で分散させたものに、Ｌ-メントールまたは調製したＬ-メントールと油脂の均一な混合物を加えホモミキサーなどの攪拌機を用いて良く攪拌する。必要により、さらに超音波処理や、高圧乳化機を用いる処理などをして、製剤の粒子がなるべく均質かつ微細なものとなるようにする。その後、この調製された製剤を115℃、30分間オートクレーブ滅菌するのがよい。
2.他の方法としては、上記の方法にて、製剤を調製し、60℃以上の温度で一週間保存する。
3.また、その他の方法としては、水に界面活性剤を加え、ホモミキサーなどの攪拌機で分散させその後、メントールと油脂を加えてホモミキサーで80℃、10分間攪拌する。

上記操作の過程において、必要により、他の有効成分や消泡剤、増粘剤、安定化剤、保存剤など適宜添加することができる。
本発明で使用することができる消泡剤は、医薬品で使用することが可能な消泡剤であれば特に限定はなく、複数の消泡剤の混合物を使用することができる。シリコーン系の消泡剤を使用することが好ましく、特にジメチルポリシロキサン系が好ましく、さらにジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物を使用することがより好ましい。また、消泡剤は、製剤全体に対して0.0001〜0.01重量％、好ましくは、0.0005〜0.007重量％、更に好ましくは0.0007〜0.005重量％使用することができる。

増粘剤としては、カラギナン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、グアーガム、ペクチンなどがあげられる。これらの増粘剤を添加することにより、製剤が消化管内部に散布されたときの垂下速度を適当なものに調節することができる。
増粘剤の添加量は、増粘剤の種類により異なるが、製剤全体に対し、通常0.01〜5重量％の範囲で選択される。
安定化剤としては、例えばエデト酸ナトリウムなどが、保存剤としては、例えばソルビン酸、塩化ベンザルコニウム等があげられ、それぞれの適量を添加することができる。

本発明によれば、Ｌ-メントール、界面活性剤及び水を混合した平均粒子径100nm以下である透明な乳液に、安息香酸、パラオキシ安息香酸、それらの塩またはエステルを安息香酸として0.01〜2.0重量％添加することにより、例えば、5℃以下といった低温環境下で保存した場合であっても、長期にわたり、Ｌ-メントールの析出が起こらない、光透過率が良好で安定なＬ-メントール含有製剤が得られる。この低温貯蔵においてもＬ-メントールの析出のない平滑筋蠕動抑制乳製剤は、光透過性が良好なだけでなく、どのような条件下で保存された場合も有効成分濃度が一定で、人などへの投与時、安定した効果が期待されるので、極めて有用である。

以下に実施例、及び試験例を挙げて本発明を具体的に説明する。

ショ糖脂肪酸エステル（サーフホープ J1616，三菱化学フーズ株式会社）20.0g，ツイーン80（イオネット T-80PA，三洋化成工業株式会社）10.0g、HCO-60（NIKKOL HCO-60，日光ケミカルズ株式会社）36.0g，MCT（ココナード RK，花王株式会社）16.0g，安息香酸ナトリウム（安息香酸ナトリウム，株式会社伏見製薬所）12.0g及び安息香酸（安息香酸，和光純薬工業株式会社）12.0gを水 1600mLに添加し、ホモミキサー（液温60℃）で分散させた。この液に、Ｌ-メントール（Ｌ-メントール（薄荷脳），鈴木薄荷株式会社）16.0gを添加し、ホモミキサー（液温80℃）で乳化した。この液に水を加えて全量を2000mLとし、目的の乳剤とした。

ショ糖脂肪酸エステル（サーフホープ J1616，三菱化学フーズ株式会社）20.0g，ツイーン80（イオネット T-80PA，三洋化成工業株式会社）10.0g、HCO-60（NIKKOL HCO-60，日光ケミカルズ株式会社）36.0g，MCT（ココナード RK，花王株式会社）16.0g，安息香酸（安息香酸，和光純薬工業株式会社）12.0gを水 1600mLに添加し、ホモミキサー（液温60℃）で分散した。この液に、Ｌ-メントール（Ｌ-メントール（薄荷脳），鈴木薄荷株式会社）16.0gを添加し、ホモミキサー（液温80℃）で乳化した。この液に水を加えて全量を2000mLとし、目的の乳剤とした。

ツイーン 80（イオネット T-80PA，三洋化成工業株式会社）10.0g，ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物（TSA750，ジーイー東芝シリコーン株式会社）0.02gを水200mLに添加し、ホモミキサー（液温60℃）で乳化し、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物溶液とした。ショ糖脂肪酸エステル（サーフホープ J1616，三菱化学フーズ株式会社）20.0g，HCO-60（NIKKOL HCO-60，日光ケミカルズ株式会社）36.0g，MCT（ココナード RK，花王株式会社）16.0g，安息香酸ナトリウム（安息香酸ナトリウム，株式会社伏見製薬所）14.0g及びクエン酸（クエン酸，小松屋化学株式会社）8.0gを水 1600mLに添加し、ホモミキサー（液温60℃）で分散した。この液に、Ｌ-メントール（Ｌ-メントール（薄荷脳），鈴木薄荷株式会社）16.0g及びジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物溶液を添加し、ホモミキサー（液温80℃）で乳化した。この液に水を加えて全量を2000mLとし、目的の乳剤とした。

ショ糖脂肪酸エステル（サーフホープ J1616，三菱化学フーズ株式会社）20.0g，ツイーン80（イオネット T-80PA，三洋化成工業株式会社）10.0g HCO-60（NIKKOL HCO-60，日光ケミカルズ株式会社）40.0g ，MCT（ココナード RK，花王株式会社）18.0g、安息香酸ナトリウム（安息香酸ナトリウム，株式会社伏見製薬所）16.0g及びクエン酸（クエン酸，小松屋化学株式会社）10.0gを水 1600mLに添加し、ホモミキサーで分散した。この液に、 Ｌ-メントール（Ｌ-メントール（薄荷脳），鈴木薄荷株式会社）16.0gを添加し、液温80℃でホモミキサーで乳化した。この液に水を加えて全量を2000mLとし、目的の乳剤とした。

ツイーン 80（イオネット T-80PA，三洋化成工業株式会社）10.0g，ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物（TSA750，ジーイー東芝シリコーン株式会社）0.02gを水200mLに添加し、ホモミキサー（液温60℃）で乳化し、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物溶液とした。ショ糖脂肪酸エステル（サーフホープ J1616，三菱化学フーズ株式会社）30.0g，HCO-60（NIKKOL HCO-60，日光ケミカルズ株式会社）40.0g，MCT（ココナード RK，花王株式会社）18.0g，安息香酸ナトリウム（安息香酸ナトリウム，株式会社伏見製薬所）12.0g及びクエン酸（クエン酸，小松屋化学株式会社）6.0gを水 1600mLに添加し、ホモミキサー（液温60℃）で分散した。この液に、Ｌ-メントール（Ｌ-メントール（薄荷脳），鈴木薄荷株式会社）16.0g及びジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物溶液を添加し、ホモミキサー（液温80℃）で乳化した。この液に水を加えて全量を2000mLとし、目的の乳剤とした。

比較例１

ショ糖脂肪酸エステル（サーフホープ J1616，三菱化学フーズ株式会社）20.0g，ツイーン80（イオネット T-80PA，三洋化成工業株式会社）10.0g HCO-60（NIKKOL HCO-60，日光ケミカルズ株式会社）36.0g ，MCT（ココナード RK，花王株式会社）16.0g、クエン酸ナトリウム（クエン酸ナトリウム，小松屋化学株式会社）5.0g及びクエン酸（クエン酸，小松屋化学株式会社）5.0gを水 1600mLに添加し、ホモミキサーで分散した。この液に、 Ｌ-メントール（Ｌ-メントール（薄荷脳），鈴木薄荷株式会社）16.0gを添加し、液温80℃でホモミキサーで乳化した。この液に水を加えて全量を2000mLとし、目的の乳剤とした。

試験例１

前記実施例1〜５及び比較例1で得られた製剤を20mL容量のバイアル瓶に20mL収容し、4℃で3ヶ月貯蔵後、平均粒子径、光透過率(％)、外観を測定した。また、平均粒子径は、10mmセルに試料を2〜3適入れ、蒸留水を加えて、試料溶液とし、この液を光散乱光度計 ELS 8000（大塚電子株式会社）にて、測定を実施した。また、光透過率については、10mmセルに試料を入れ，試料溶液とした。この液をU-2001 形 ダブルビーム分光光度計（株式会社日立製作所）にて、測定波長550nmで測定を実施した。また、pHについては、pHメーター F-21（株式会社堀場製作所）で、シュウ酸塩 pH 標準液、中性りん酸塩 pH 標準液とフタル酸塩 pH 標準液を用いてキャリブレーションを行った後、試料を試験管に約5mL 入れ、撹拌しながら、測定した（測定時間：3分間）。
結果をそれぞれの初期値と共に［表１］に示す。

安息香酸ナトリウムを配合した実施例1〜5の製剤は、4℃、3ヶ月の保存後も乳剤の平均粒子径は100nmを越えず、光透過率も70％以上であり、外観も透明であった。一方、安息香酸ナトリウムを配合しなかった比較例１の製剤は、液面に油状物質が析出していた。

本発明のＬ-メントール含有製剤は、例えば開腹による消化管手術時や内視鏡による手術時、内視鏡による消化管検査時、その他の消化管蠕動を抑制する必要のある医療行為において、噴霧器や内視鏡鉗子孔などを通じて、消化管内部に直接散布される。噴霧器や内視鏡先端の鉗子孔からの一定量の乳剤の直接投与を可能とするため、前記の調製した製剤をプレフィルドシリンジなどの押出可能な容器に一回投与分を充填することが好ましい。もちろん本発明の製品は、バイアル、アンプルなどの容器に充填し保存することも出来るが、特に、ポリオレフィン容器を使用することが好ましい。

Claims (9)

1. （ａ）Ｌ-メントール、（ｂ）界面活性剤及び（ｃ）安息香酸、パラオキシ安息香酸、それらの塩またはそれらのアルキルエステルを含有し、平均粒子径が100nm以下の乳剤であるＬ-メントール含有低温安定性平滑筋蠕動抑制製剤。
2. 光透過率が50％以上である請求項1記載の平滑筋蠕動抑制製剤。
3. 製剤全体に対し、（ａ）Ｌ-メントールを0.1〜5.0重量％、（ｂ）界面活性剤を0.1〜10重量％含有する請求項１又は２記載の平滑筋蠕動抑制製剤。
4. 製剤全体に対し、（ｃ）安息香酸、パラオキシ安息香酸、それらの塩またはそれらのアルキルエステルを安息香酸として0.01〜2.0重量％含有する請求項１〜３のいずれかに記載の平滑筋蠕動抑制製剤。
5. （ｃ）安息香酸、パラオキシ安息香酸、それらの塩またはアルキルエステルが、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸Ｃ１〜４アルキルエステルから選ばれる一種以上である請求項４記載の平滑筋蠕動抑制製剤。
6. （ｂ）界面活性剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油またはショ糖脂肪酸エステルから選ばれた少なくとも一種である請求項１又は３記載の平滑筋蠕動抑制製剤。
7. pHが３〜６である請求項１〜６のいずれかに記載の平滑筋蠕動抑制製剤。
8. さらにpH調節剤を添加してなる請求項７記載の平滑筋蠕動抑制製剤。
9. pH調節剤がクエン酸系緩衝液である請求項８記載の平滑筋蠕動抑制製剤。