JP4484427B2 - Insulin resistance improving agent - Google Patents

Description

【００２２】
で示される化合物である。
【００２３】
本発明で用いられる化合物Ａはそれ自身であっても、薬理学的に許容される塩であってもよい。このような塩としては、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機アミン類、またはアルギニン、リジンおよびオルニチンなどの塩基性アミノ酸類等）などとの塩や、無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、またはアスパラギン酸およびグルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩が挙げられる。
【００２４】
化合物Ａまたはその薬理学的に許容される塩は、毒性も低く、そのまま、あるいは自体公知の方法により薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、サルなど）に対して、安全なインスリン抵抗性改善剤等として用いることができる。
【００２５】
ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが挙げられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
【００２６】
賦形剤の好適な例としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
【００２７】
滑沢剤の好適な例としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
【００２８】
結合剤の好適な例としては、例えば、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
【００２９】
崩壊剤の好適な例としては、例えば、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
【００３０】
溶剤の好適な例としては、例えば、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。
【００３１】
溶解補助剤の好適な例としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００３２】
懸濁化剤の好適な例としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
【００３３】
等張化剤の好適な例としては、例えば、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。
【００３４】
緩衝剤の好適な例としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
【００３５】
無痛化剤の好適な例としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
【００３６】
防腐剤の好適な例としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
【００３７】
抗酸化剤の好適な例としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
【００３８】
着色剤の好適な例としては、例えば、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素)、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩など）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラなど）などが挙げられる。
【００３９】
甘味剤の好適な例としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
【００４０】
医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、徐放剤などの経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、硝子体内注射剤など）、点滴剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）、ペレット、点滴剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。
【００４１】
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
【００４２】
例えば、経口剤は、有効成分に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン、Ｄ−マンニトールなど）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、結合剤（例、α化デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的としてコーティング基剤を用いて自体公知の方法でコーティングすることにより製造される。
【００４３】
該コーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
【００４４】
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
【００４５】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
【００４６】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
【００４７】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
【００４８】
前記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
【００４９】
注射剤は、有効成分を、例えば、分散剤（例、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖など）などと共に水性溶剤（例、蒸留水、生理的食塩水、リンゲル液等）あるいは油性溶剤（例、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油などの植物油、プロピレングリコール等）などに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。この際、所望により溶解補助剤（例、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン等）、無痛化剤（例、ベンジルアルコール等）等の添加物を用いてもよい。
【００５０】
医薬組成物中における化合物Ａまたはその塩の含有量は製剤全体に対して通常約０．０１〜約９９．９重量％、好ましくは約０．１〜約５０重量％である。
【００５１】
化合物Ａまたはその薬理学的に許容される塩の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、哺乳動物、特にインスリン抵抗性の成人（体重５０ｋｇ）に経口投与する場合、有効成分である化合物Ａまたはその薬理学的に許容される塩を通常１回量として約０．００１〜５００ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇ、より好ましくは５〜５０ｍｇであり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
【００５２】
また、本発明は、上記医薬組成物、ならびに上記組成物の使用用途、使用方法および／または用量等を記載した上記組成物に関する記載物を含む商業パッケージを包含する。
【００５３】
化合物Ａは、インスリン抵抗性の主因である細胞内インスリン情報伝達機構を正常化し、インスリン抵抗性を軽減するとともにインスリン作用を増強させ、耐糖能改善作用を有していることから、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対し、インスリンが関与する疾患の改善剤あるいは予防および／または治療剤として用いられる。このような疾患としては、例えば、インスリン抵抗性、耐糖能異常；インスリン非依存性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性を伴うＩＩ型糖尿病、耐糖能異常を伴うＩＩ型糖尿病などの糖尿病；高インスリン血症、インスリン抵抗性を伴う高血圧症、耐糖能異常を伴う高血圧症、糖尿病（例、ＩＩ型糖尿病など）を伴う高血圧症、高インスリン血症を伴う高血圧症、高血圧症に合併するインスリン抵抗性、高血圧症に合併する耐糖能異常、高血圧症に合併する糖尿病、高血圧症に合併する高インスリン血症、糖尿病性合併症［例、細小血管症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、糖尿病性脳血管障害、糖尿病性末梢血行障害、糖尿病性高血圧症など］、糖尿病性悪液質、糖尿病性ネフロパシーなどの各種合併症などが挙げられる。
【００５４】
また、生理活性化合物としての化合物Ａまたはその塩の適用対象となる疾患としては、例えば、アンジオテンシンＩＩ受容体を介して発現する血管の収縮および増殖や臓器障害により、アンジオテンシンＩＩの存在により、あるいはアンジオテンシンＩＩが存在すると誘発される因子により、発症するまたは発症が促進される疾患などが挙げられる。
【００５５】
このような疾患としては、例えば、高血圧症、血圧日内変動異常、心疾患（例、心肥大、急性心不全およびうっ血性を含む慢性心不全、心筋症、狭心症、心筋炎、不整脈、頻脈、心筋梗塞など）、脳血管障害（例、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳血管性痴呆、高血圧性脳症、脳梗塞など）、脳浮腫、脳循環障害、脳血管障害の再発および後遺症（例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害など）、虚血性末梢循環障害、心筋虚血、静脈機能不全、心筋梗塞後の心不全進行、腎疾患（例、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害など）、アテローム性を含む動脈硬化症（例、動脈瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症など）、血管肥厚、インターベンション（例、経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法など）後の血管肥厚または閉塞および臓器障害、バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植後の拒絶反応、眼疾患（例、緑内障、高眼圧症など）、血栓症、多臓器不全、内皮機能障害、高血圧性耳鳴り、その他の循環器系疾患（例、深部静脈血栓症、閉塞性末梢循環障害、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、虚血性脳循環障害、レイノー病、バージャー病など）、代謝・栄養障害（例、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、高尿酸血症、高カリウム血症、高ナトリウム血症など）、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ脳症など）、中枢神経障害（例、脳出血および脳梗塞等の障害およびその後遺症・合併症、頭部外傷、脊椎損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常、多発性硬化症など）、痴呆症、記憶障害、意識障害、健忘症、不安症状、緊張症状、不快精神状態、精神疾患（例、うつ病、てんかん、アルコール依存症など）、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨膜炎等の関節炎；手術・外傷後の炎症；腫脹の緩解；咽頭炎；膀胱炎；肺炎；アトピー性皮膚炎；クローン病、潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患；髄膜炎；炎症性眼疾患；肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核等の炎症性肺疾患など）、アレルギー疾患（例、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシーなど）、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、カリニ肺炎、膠原病（例、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎等）、肝臓疾患（例、慢性を含む肝炎、肝硬変など）、門脈圧亢進症、消化器疾患（例、胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、食道や胃の静脈瘤破裂など）、血液・造血器疾患（例、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群、多発性骨髄症など）、骨疾患（例、骨折、再骨折、骨粗鬆症、骨軟化症、骨ペーチェット病、硬直性脊髄炎、慢性関節リウマチ、変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患における関節組織の破壊など）、固形腫瘍、腫瘍（例、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器（例、胃、腸など）癌など）、癌およびそれに伴う悪液質、癌の転移、内分泌疾患（例、アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞腫、原発性アルドステロン症など）、クロイツフェルト−ヤコブ病、泌尿器・男性性器疾患（例、膀胱炎、前立腺肥大症、前立腺癌、性感染症など）、婦人科疾患（例、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、性感染症など）、環境・職業性因子による疾患（例、放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病など）、呼吸器疾患（例、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓など）、感染症（例、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症など）、毒血症（例、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシンショック症候群など）、耳鼻咽喉疾患（例、メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害など）、皮膚疾患（例、ケロイド、血管腫、乾癬など）、透析低血圧、重症筋無力症、慢性疲労症候群などの全身疾患などが挙げられる。
【００５６】
また、長期的にアンジオテンシンＩＩの作用を抑制することにより、成人病や老化などに伴うさまざまな疾患の原因となる生体機能および生理作用の障害または異常を改善または亢進を抑制し、これらに起因する疾患または病態の一次および二次予防または進展を抑制できる。このような生体機能および生理作用の障害または異常としては、例えば、脳循環・腎循環自動調節能の障害または異常、循環障害（例、末梢、脳、微小循環など）、脳血液関門の障害、食塩感受性、凝固・線溶系異常、血液・血球成分の性状異常（例、血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常、白血球粘着能の亢進、血液粘度の上昇など）、増殖因子やサイトカイン（例、PDGF、VEGF、FGF、インターロイキン、TNF-α、MCP-1など）の産生および作用亢進、炎症系細胞の産生および浸潤亢進、フリーラジカルの産生亢進、脂肪沈着促進、内皮機能障害、内皮、細胞および臓器障害、浮腫、平滑筋などの細胞の形態変化（増殖型などへの形態変化）、血管作動性物質や血栓誘発物質（例、エンドセリン、トロンボキサンA₂など）の産生および機能亢進、血管などの異常収縮、代謝異常（例、血清脂質異常、血糖異常など）、細胞などの異常増殖、血管新生（粥状動脈硬化巣外膜の異常毛細血管網形成における異常な脈管形成を含む）などが挙げられ、なかでも、種々の疾患に伴う臓器障害（例、脳血管障害およびそれに伴う臓器障害、循環器疾患に伴う臓器障害、糖尿病に伴う臓器障害、インターベンション後の臓器障害など）の一次および二次予防・治療剤として用いることができる。したがって、インスリン抵抗性、耐糖能異常、糖尿病、高インスリン血症の患者が上記疾患を併発している場合にも本発明のインスリン抵抗性改善剤等を有利に用いることができる。
【００５７】
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
【００５８】
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
【００５９】
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
【００６０】
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
【００６１】
また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）と呼ぶ。
【００６２】
化合物Ａは、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）の改善剤あるいは予防・治療剤として、さらに上記判定基準（例えば、空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄｌ）以上の高血圧症患者の高血圧症の治療剤としても用いられる。さらに、化合物Ａは、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
【００６３】
本発明のインスリン抵抗性改善剤等は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、骨粗鬆症治療剤、抗痴呆剤、勃起不全改善剤、尿失禁・頻尿治療剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合せて用いることができる。この際、本発明のインスリン抵抗性改善剤等および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、化合物Ａ １重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【００６４】
なお、糖尿病治療剤としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤など）、他のインスリン抵抗性改善剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１、ＦＫ−６１４等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、インスリン分泌促進剤［例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１等］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、フォスフォチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）等が挙げられる。
【００６５】
糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＳＮＫ−８６０、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）等が挙げられる。
【００６６】
抗高脂血症剤としては、例えば、コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、セリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、クリノフィブラート等）等が挙げられる。
【００６７】
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタンカリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン メドキソミル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等が挙げられる。
【００６８】
抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。
【００６９】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【００７０】
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
【００７１】
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）などが挙げられ、中でもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などが好ましい。
【００７２】
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカルトニン（elcaltonin）、サケカルシトニン（calcitonin salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate disodium）等が挙げられる。
【００７３】
抗痴呆剤としては、例えば、タクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galantamine）等が挙げられる。
【００７４】
勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデナフィル（sildenafil citrate）等が挙げられる。
【００７５】
尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば、塩酸フラボキサート（flavoxate hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxybutynin hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propiverine hydrochloride）等が挙げられる。
【００７６】
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン等）〔キャンサー・リサーチ（Cancer Research）、第４９巻、５９３５〜５９３９頁、１９８９年〕、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Journal of Clinical Oncology）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン等）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（British Journal of Cancer）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明化合物と併用することができる。
【００７７】
併用薬剤は、好ましくは、インスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくは、スルホニルウレア剤）などである。特に、塩酸ピオグリタゾンなどのインスリン抵抗性改善剤が好ましい。
【００７８】
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
【００７９】
【実施例】
以下に実施例および実験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【００８０】
本発明におけるインスリン抵抗性改善剤等は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
【００８１】
（実施例）

（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
【００８２】

（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【００８３】
（実験例）
実験例１：高血圧自然発症ラット（ SHR ）におけるインスリン感受性の評価
（１）実験方法
インスリン抵抗性評価には23週齢の高血圧自然発症ラット（SHR）を用いた。Vehicle（0.5％メチルセルロース溶液投与）、化合物Ａ（0.3および 1 mg/kg/day）を２週間経口投与し、その後グルコース・クランプ法によるインスリン感受性評価試験を実施した。薬物投与開始前の血糖値、血漿インスリン値を基に各パラメータが均等になるように群分けを行った。SHRはグルコース・クランプ法実施前日の夕方から絶食した。
【００８４】
グルコース・クランプ法は以下の手順で行った。ラットをペントバルビタールナトリウム（50 mg/kg i.p.）で麻酔し、採血用およびインスリン〔ノボリンR注 40（商品名）、ノボノルディスクファーマ社〕静注用およびグルコース〔大塚糖液50％（商品名）、大塚製薬株式会社〕静注用のカテーテル〔PR45（商品名）、株式会社夏目製作所〕をそれぞれ右総頸動脈、左大腿静脈および右大腿静脈に留置した。血糖値は簡易血糖測定装置〔アドバンテージII（商品名）、ロシュ社〕を用いて測定した。ペリスタポンプ〔MINIPULS 3（商品名）、Gilson社〕を用いてインスリンを40、20 mU/kg/minの注入速度でそれぞれ5、3分間連続して持続注入して高インスリン状態とし、その後は8 mU/kg/minで高インスリン状態を維持した。グルコースは別のペリスタポンプを用いて血糖の初期値±10％の範囲内を維持するように静脈内に持続注入した。グルコースはインスリン注入開始後10分から持続静注し、グルコース注入速度は、5分ごとに行う血糖測定後に変更した。90分間グルコースを持続注入し、注入開始後50分から90分までの40分間のグルコース注入速度の平均値を算出し、インスリン感受性の指標（M-value）とした。M-valueが高いほど、インスリン感受性が高い（インスリン抵抗性が改善されている）ことを意味する。統計解析にはWilliamsの検定を用い、2.5％未満の危険率をもって有意とした。
【００８５】
（２）結果
Vehicle投与群（n=10）、化合物Ａ 0.3 mg/kg投与群（n=10）および化合物Ａ 1 mg/kg投与群（n=10）でのM-valueはそれぞれ5.9±0.5、7.8±0.5および8.6±0.6 mg/kg/minであり、化合物Ａ 0.3 mg/kg投与群から有意な増加が認められた。以上の結果から、SHRにおいて化合物Ａは用量に依存したインスリン感受性増強作用を示すことが明らかになった。
【００８６】
【発明の効果】
本発明のインスリン抵抗性改善剤等を用いることにより、哺乳動物のインスリン抵抗性、高血圧症でのインスリン抵抗性等を有効に改善することができる。また、本発明のインスリン抵抗性改善剤等は安全性にも優れており、かつ医薬品としての性質も優れている。
【００８７】
本発明の有効成分である２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩は、優れたインスリン抵抗性改善作用を有し、例えば、インスリン抵抗性改善剤、耐糖能異常改善剤、糖尿病（例えば、ＩＩ型糖尿病等）および高インスリン血症の予防・治療剤、インスリン抵抗性を伴う高血圧症の予防・治療剤、耐糖能異常を伴う高血圧症の予防・治療剤、糖尿病を伴う高血圧症の予防・治療剤、高インスリン血症を伴う高血圧症の予防・治療剤、高血圧症に合併するインスリン抵抗性の改善剤、高血圧症に合併する耐糖能異常の改善剤、高血圧症に合併する糖尿病の予防・治療剤、高血圧症に合併する高インスリン血症の予防・治療剤、空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄｌ以上の高血圧症患者の高血圧症の治療剤等として有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to 2-ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H. -Prevention of insulin resistance (sensitivity) improving agent, glucose tolerance improving agent, diabetes (for example, type II diabetes etc.) and hyperinsulinemia comprising benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof It relates to therapeutic agents.
[0002]
[Prior art]
In recent years, the number of diabetic patients has been increasing and has become a serious social problem. Type II diabetes, which accounts for the majority of diabetes, is a combination of decreased insulin secretion from pancreatic β-cells and decreased insulin sensitivity (insulin resistance) in skeletal muscle, liver, adipose tissue, etc., which are the target organs of insulin. A decrease occurs, leading to hyperglycemia. Low insulin secretion is likely to be mainly genetically regulated, and insulin resistance is thought to be largely related to genetic predisposition and obesity caused by environmental factors such as overeating, high-fat diet, and lack of exercise . The presence of insulin resistance associated with obesity results in hyperinsulinemia as a compensation. The living body responds to the insulin resistance caused by obesity by oversecreting insulin, but when insulin resistance persists, the pancreatic β cells are exhausted, the insulin secretory ability gradually decreases, and progresses to a diabetic state. When the hyperglycemic state persists, glucose itself increases insulin secretion of pancreatic β cells and insulin resistance in the periphery, and glucose toxicity is exhibited. A vicious circle is formed here, and the degree of failure gets worse.
[0003]
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole- 7-Carboxylic acid (hereinafter sometimes abbreviated as Compound A) has an angiotensin II antagonism and is excellent for cardiovascular diseases such as hypertension, heart disease, stroke, kidney disease, arteriosclerosis and the like. Although it is known that the compound has a therapeutic effect (see, for example, Patent Document 1), it is not known to exhibit an excellent effect as an insulin resistance improving agent.
[0004]
[Patent Document 1]
JP-A-5-271228
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
Insulin resistance is one of the causes of not only obesity and diabetes but also hypertension, hyperlipidemia, and arteriosclerosis, and the above-described compensatory hyperinsulinemia is considered to be involved in the mechanism. In addition, it is known that diabetes, hyperlipidemia, hypertension and obesity are likely to be combined with each other, but insulin resistance is a common factor among them. Therefore, a drug that improves insulin resistance is considered to be extremely useful as a prophylactic / therapeutic agent for lifestyle-related diseases such as diabetes (eg, type II diabetes), hypertension, and hyperlipidemia. The present invention provides a drug or the like that is excellent in safety and exhibits an excellent effect of improving insulin resistance and the like for many patients suffering from diseases such as diabetes accompanying insulin resistance.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
As a result of various studies, the present inventors have first investigated the effect of Compound A on insulin resistance by the glucose clamp method using spontaneously hypertensive rats. As a result, Compound A was unexpectedly based on its unique chemical structure. It has been found that it has an excellent insulin resistance-improving action, and that Compound A is extremely useful as an insulin resistance-improving agent, and consequently, a glucose tolerance-improving agent, a prophylactic / therapeutic agent for diabetes and hyperinsulinemia, etc. It was.
That is, the present invention
[0007]
(1) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H— An insulin resistance improving agent comprising benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof,
(2) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H— A glucose tolerance improving agent comprising benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof,
(3) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H— A prophylactic / therapeutic agent for diabetes comprising benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof;
(4) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H— A prophylactic / therapeutic agent for hyperinsulinemia comprising benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof;
[0008]
(5) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H— A prophylactic / therapeutic agent for hypertension with insulin resistance, comprising benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof;
(6) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H— A prophylactic / therapeutic agent for hypertension accompanied by impaired glucose tolerance, comprising benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof;
(7) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H— A prophylactic / therapeutic agent for hypertension associated with diabetes, comprising benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof;
(8) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H— A prophylactic / therapeutic agent for hypertension associated with hyperinsulinemia, comprising benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof;
[0009]
(9) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H— An agent for improving insulin resistance associated with hypertension, comprising benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof;
(10) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H— An agent for improving impaired glucose tolerance associated with hypertension, comprising benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof;
(11) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H— A prophylactic / therapeutic agent for diabetes associated with hypertension, comprising benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof;
(12) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H— A prophylactic / therapeutic agent for hyperinsulinemia associated with hypertension, comprising benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof;
[0010]
(13) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,) for the treatment of hypertension in hypertensive patients having a fasting blood glucose level of 126 mg / dl or more 4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof, a therapeutic agent for hypertension,
(14) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazole-3] is administered to a hypertensive patient having a fasting blood glucose level of 126 mg / dl or more. -Il) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof, a method for treating hypertension,
[0011]
(15) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H— A method for improving insulin resistance, comprising administering an effective amount of benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof to a mammal;
(16) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H— A method for ameliorating impaired glucose tolerance, comprising administering an effective amount of benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof to a mammal;
(17) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H— A method for preventing and treating diabetes, comprising administering an effective amount of benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof to a mammal;
(18) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H— A method for preventing or treating hyperinsulinemia, comprising administering an effective amount of benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof to a mammal;
[0012]
(19) 2-Ethoxy-1-[[2 '-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H- A method for preventing and treating hypertension associated with insulin resistance, which comprises administering an effective amount of benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof to a mammal;
(20) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H— A method for preventing and treating hypertension accompanied by impaired glucose tolerance, comprising administering an effective amount of benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof to a mammal;
(21) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H— A method for preventing and treating hypertension associated with diabetes, comprising administering an effective amount of benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof to a mammal;
(22) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H— A method for preventing and treating hypertension associated with hyperinsulinemia, comprising administering an effective amount of benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof to a mammal;
[0013]
(23) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H— A method for improving insulin resistance associated with hypertension, which comprises administering an effective amount of benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof to a mammal;
(24) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H— A method for improving impaired glucose tolerance associated with hypertension, comprising administering an effective amount of benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof to a mammal;
(25) 2-Ethoxy-1-[[2 '-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H- A method for preventing / treating diabetes associated with hypertension, which comprises administering an effective amount of benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof to a mammal;
(26) 2-Ethoxy-1-[[2 '-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H- A method for preventing and treating hyperinsulinemia associated with hypertension, comprising administering an effective amount of benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof to a mammal;
[0014]
(27) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl for producing an insulin resistance improving agent -4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof,
(28) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl for producing a glucose tolerance abnormality improving agent -4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof,
(29) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) for producing a prophylactic / therapeutic agent for diabetes Use of biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof,
(30) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazole-3) for producing a prophylactic / therapeutic agent for hyperinsulinemia -Yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof,
[0015]
(31) 2-ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadi) for producing a prophylactic / therapeutic agent for hypertension accompanied by insulin resistance Use of (azol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof,
(32) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadi) for producing a prophylactic / therapeutic agent for hypertension accompanied by impaired glucose tolerance Use of (azol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof,
(33) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazole-) for producing a prophylactic / therapeutic agent for hypertension associated with diabetes 3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof,
(34) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxa) for producing a prophylactic / therapeutic agent for hypertension associated with hyperinsulinemia Use of diazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof,
[0016]
(35) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazole) for producing an agent for improving insulin resistance associated with hypertension -3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof,
(36) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazole) for producing an agent for improving impaired glucose tolerance associated with hypertension -3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof,
(37) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazole) for producing a prophylactic / therapeutic agent for diabetes associated with hypertension -3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof,
(38) 2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-) for producing a prophylactic / therapeutic agent for hyperinsulinemia associated with hypertension Use of oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof,
[0017]
(39) 2-Ethoxy-1-[[2 '-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H- A pharmaceutical composition for improving insulin resistance comprising benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof and a pharmacologically acceptable carrier;
(40) A commercial product including the composition according to (39) above, and a description relating to the composition, which describes that the composition can be used for improving insulin resistance or should be used package,
(41) 2-Ethoxy-1-[[2 '-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H- A pharmaceutical composition for improving impaired glucose tolerance, comprising benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof, and a pharmacologically acceptable carrier;
(42) The composition described in (41) above, and a commercial including a description related to the composition, which describes that the composition can or should be used for improving glucose tolerance package,
(43) 2-Ethoxy-1-[[2 '-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H- A pharmaceutical composition for the prophylaxis / treatment of diabetes, comprising benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof, and a pharmacologically acceptable carrier;
(44) The composition according to the above (43), and a commercial including a description related to the composition, which describes that the composition can be used for prevention or treatment of diabetes package,
(45) 2-Ethoxy-1-[[2 '-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H- A pharmaceutical composition for the prevention / treatment of hyperinsulinemia, comprising benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof, and a pharmacologically acceptable carrier;
(46) The composition according to (45) above, and a description relating to the composition, wherein the composition can be used for or should be used for prevention or treatment of hyperinsulinemia Including commercial package,
[0018]
(47) 2-Ethoxy-1-[[2 '-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H- A pharmaceutical composition for preventing / treating hypertension associated with insulin resistance, comprising benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof and a pharmacologically acceptable carrier.
(48) The composition described in (47) above, and the composition described above, which can be used for or should be used for the prevention and treatment of hypertension associated with insulin resistance Commercial package, including a statement about
(49) 2-Ethoxy-1-[[2 '-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H- A pharmaceutical composition for preventing and treating hypertension accompanied by impaired glucose tolerance, comprising benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof and a pharmacologically acceptable carrier;
(50) The composition described in (49) above, and the composition described above that can be used for or should be used for the prevention and treatment of hypertension accompanied by impaired glucose tolerance Commercial package, including a statement about
(51) 2-Ethoxy-1-[[2 '-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H- A pharmaceutical composition for preventing / treating hypertension associated with diabetes, comprising benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof and a pharmacologically acceptable carrier;
(52) The composition according to (51) above, and the composition relating to the composition, wherein the composition can be used for or should be used for the prevention and treatment of hypertension associated with diabetes Commercial package, including objects
(53) 2-Ethoxy-1-[[2 '-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H- A pharmaceutical composition for preventing / treating hypertension associated with hyperinsulinemia, comprising benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof and a pharmacologically acceptable carrier;
(54) The composition described in (53) above, and the composition described above, which can be used for or should be used for the prevention and treatment of hypertension associated with hyperinsulinemia A commercial package containing a description of the goods,
[0019]
(55) 2-Ethoxy-1-[[2 '-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H- A pharmaceutical composition for improving insulin resistance associated with hypertension, comprising benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof and a pharmacologically acceptable carrier;
(56) The composition described in (55) above, and the composition described above, which can be used for or should be used for improving insulin resistance associated with hypertension Commercial package, including listed items,
(57) 2-Ethoxy-1-[[2 '-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H- A pharmaceutical composition for improving impaired glucose tolerance associated with hypertension, comprising benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof and a pharmacologically acceptable carrier;
(58) The composition described in (57) above, and the composition described above, which can be used for or should be used for improving glucose tolerance abnormality associated with hypertension Commercial package, including listed items,
(59) 2-Ethoxy-1-[[2 '-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H- A pharmaceutical composition for preventing / treating diabetes associated with hypertension, comprising benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof and a pharmacologically acceptable carrier;
(60) The composition according to (59) above, and the composition described above, which can be used for or should be used for the prevention and treatment of diabetes complicated with hypertension Commercial package, including listed items,
(61) 2-Ethoxy-1-[[2 '-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H- A pharmaceutical composition for preventing or treating hyperinsulinemia associated with hypertension, comprising benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof, and a pharmacologically acceptable carrier; and
(62) The composition described in (61) above, and the composition described above can be used for or should be used for the prevention and treatment of hyperinsulinemia associated with hypertension, The present invention relates to a commercial package including a description related to the composition.
[0020]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
2-Ethoxy used for the insulin resistance improving agent, the glucose tolerance improving agent of the present invention, or the preventive / therapeutic agent for diabetes and hyperinsulinemia (hereinafter sometimes abbreviated as insulin resistance improving agent). -1-[[2 '-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole-7-carvone The acid (compound A) has the formula:
[0021]
[Chemical 1]

[0022]
It is a compound shown by these.
[0023]
Compound A used in the present invention may be itself or a pharmacologically acceptable salt. Such salts include inorganic bases (eg, alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, transition metals such as zinc, iron and copper) and organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine). , Pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, organic amines such as N, N′-dibenzylethylenediamine, or basic amino acids such as arginine, lysine and ornithine) , Inorganic and organic acids (eg hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, bicarbonate, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, Malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfuric acid Etc. phosphate), or salts with acidic amino acids such as such as aspartic acid and glutamic acid.
[0024]
Compound A or a pharmacologically acceptable salt thereof has low toxicity, and can be used as a mammal (eg, by mixing it with a pharmacologically acceptable carrier as it is or by a method known per se. , Humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cows, pigs, monkeys, etc.) and can be used as safe insulin resistance improving agents and the like.
[0025]
Here, as the pharmacologically acceptable carrier, various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used. For example, excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; liquid preparations Solvents, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers, soothing agents and the like. Further, if necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can be used.
[0026]
Preferable examples of the excipient include, for example, lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, dextrin , Pullulan, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate aluminate and the like.
[0027]
Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
[0028]
Preferable examples of the binder include pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, hydroxypropylcellulose. , Hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like.
[0029]
Preferable examples of the disintegrant include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, light anhydrous silicic acid, low substituted hydroxypropyl cellulose and the like.
[0030]
Preferable examples of the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, cottonseed oil and the like.
[0031]
Suitable examples of solubilizers include, for example, polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, Examples thereof include sodium acetate.
[0032]
Suitable examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; polyvinyl alcohol, Examples include hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose; polysorbates, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and the like.
[0033]
Preferable examples of the isotonic agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glucose and the like.
[0034]
Preferable examples of the buffer include buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
[0035]
Preferable examples of the soothing agent include benzyl alcohol.
[0036]
Preferable examples of the preservative include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
[0037]
Preferable examples of the antioxidant include sulfite and ascorbate.
[0038]
Suitable examples of the colorant include, for example, water-soluble food tar dyes (eg, food dyes such as food red Nos. 2 and 3, food yellow Nos. 4 and 5, food blue Nos. 1 and 2), water-insoluble Examples include lake dyes (eg, aluminum salts of the aforementioned water-soluble edible tar dyes), natural dyes (eg, β-carotene, chlorophyll, bengara, etc.).
[0039]
Preferable examples of the sweetening agent include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.
[0040]
Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include oral agents such as tablets, capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, syrups, emulsions, suspensions, sustained-release agents; and injections ( Examples, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, intravitreal injections, etc.), drops, external preparations (eg, nasal preparations, transdermal preparations, ointments, etc.) Examples include suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories), pellets, drip infusions and the like, and these can be safely administered orally or parenterally.
[0041]
The pharmaceutical composition can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia. Below, the specific manufacturing method of a formulation is explained in full detail.
[0042]
For example, the oral preparation contains active ingredients such as excipients (eg, lactose, sucrose, starch, D-mannitol, etc.), disintegrants (eg, carboxymethylcellulose calcium, etc.), binders (eg, pregelatinized starch, Gum arabic, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc.) or a lubricant (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000, etc.) is added and compression molded. For the purpose of solubility or durability, it is produced by coating by a method known per se using a coating base.
[0043]
Examples of the coating base include sugar coating base, water-soluble film coating base, enteric film coating base, sustained-release film coating base and the like.
[0044]
As the sugar coating base, sucrose is used, and one or more selected from talc, precipitated calcium carbonate, gelatin, gum arabic, pullulan, carnauba wax and the like may be used in combination.
[0045]
Examples of the water-soluble film coating base include cellulose polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and methylhydroxyethylcellulose; polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name) Synthetic polymers such as polyvinyl pyrrolidone; polysaccharides such as pullulan.
[0046]
Examples of the enteric film coating base include cellulose polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose and cellulose acetate phthalate; methacrylic acid copolymer L [Eudragit L (trade name) , Rohm Pharma Co., Ltd.], acrylic acid polymers such as methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], methacrylic acid copolymer S [Eudragit S (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.] A natural product such as shellac.
[0047]
Examples of the sustained-release film coating base include cellulose polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer Examples thereof include acrylic acid polymers such as suspension [Eudragit NE (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.].
[0048]
Two or more of the coating bases described above may be mixed and used at an appropriate ratio. Moreover, you may use light-shielding agents, such as a titanium oxide, ferric oxide, etc. in the case of coating.
[0049]
Injections contain active ingredients such as dispersants (eg, polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyethylene glycol, carboxymethylcellulose, sodium alginate, etc.), preservatives (eg, methylparaben, propylparaben, benzyl alcohol, Chlorobutanol, phenol, etc.), isotonic agents (eg, sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glucose, etc.) and other aqueous solvents (eg, distilled water, physiological saline, Ringer's solution, etc.) or oily It is produced by dissolving, suspending or emulsifying in a solvent (eg, vegetable oil such as olive oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil, propylene glycol, etc.). At this time, additives such as a solubilizer (eg, sodium salicylate, sodium acetate, etc.), a stabilizer (eg, human serum albumin, etc.), a soothing agent (eg, benzyl alcohol, etc.) may be used as desired.
[0050]
The content of Compound A or a salt thereof in the pharmaceutical composition is usually about 0.01 to about 99.9% by weight, preferably about 0.1 to about 50% by weight, based on the entire preparation.
[0051]
The dose of Compound A or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, etc., and is orally administered to, for example, mammals, particularly insulin-resistant adults (body weight 50 kg). When administered, the active ingredient Compound A or a pharmacologically acceptable salt thereof is usually about 0.001 to 500 mg, preferably 0.1 to 50 mg, more preferably 5 to 50 mg as a single dose. It is desirable to administer this amount once to three times a day.
[0052]
The present invention also includes a commercial package containing the above-mentioned pharmaceutical composition, and a description relating to the above-described composition describing the intended use, method of use and / or dose of the above-mentioned composition.
[0053]
Compound A normalizes the intracellular insulin signal transduction mechanism that is the main cause of insulin resistance, reduces insulin resistance, enhances insulin action, and has glucose tolerance improving action. , Humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs, monkeys, etc.) for use in improving or preventing and / or treating diseases related to insulin. Such diseases include, for example, insulin resistance and glucose intolerance; non-insulin-dependent diabetes, type II diabetes, type II diabetes with insulin resistance, type II diabetes with impaired glucose tolerance, etc .; high insulin , Hypertension with insulin resistance, hypertension with impaired glucose tolerance, hypertension with diabetes (eg, type II diabetes), hypertension with hyperinsulinemia, insulin resistance associated with hypertension , Glucose intolerance associated with hypertension, diabetes associated with hypertension, hyperinsulinemia associated with hypertension, diabetic complications [eg, microangiopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic Retinopathy, diabetic cataract, macrovascular disorder, osteopenia, diabetic hyperosmotic coma, infection (eg, respiratory infection, urinary tract infection, digestive tract infection, skin soft tissue) Dysplasia, lower limb infection, etc.), diabetic gangrene, xerostomia, hearing loss, diabetic cerebrovascular disorder, diabetic peripheral blood circulation, diabetic hypertension, etc.], diabetic cachexia, diabetic nephropathy, etc. There are various complications.
[0054]
Examples of the disease to which Compound A or a salt thereof as a physiologically active compound is applied include, for example, contraction and proliferation of blood vessels expressed through angiotensin II receptor, organ damage, presence of angiotensin II, or angiotensin. Examples include diseases that develop or are accelerated by factors induced by the presence of II.
[0055]
Such diseases include, for example, hypertension, abnormal blood pressure fluctuations, heart disease (eg, cardiac hypertrophy, chronic heart failure including acute heart failure and congestiveness, cardiomyopathy, angina, myocarditis, arrhythmia, tachycardia, Myocardial infarction), cerebrovascular disorder (eg, asymptomatic cerebrovascular disorder, transient ischemic attack, stroke, cerebrovascular dementia, hypertensive encephalopathy, cerebral infarction, etc.), cerebral edema, cerebral circulation disorder, brain Recurrence and sequelae of vascular disorders (eg, neurological symptoms, psychiatric symptoms, subjective symptoms, impaired daily activities), ischemic peripheral circulation disorder, myocardial ischemia, venous dysfunction, progression of heart failure after myocardial infarction, renal disease (eg , Nephritis, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, renal failure, thrombotic microangiopathy, complications of dialysis, organ damage including nephropathy due to radiation), arteriosclerosis including atherosclerosis (eg, aneurysm) , Coronary arteriosclerosis, cerebral arteriosclerosis, peripheral arteriosclerosis ), Vessel thickening, intervention (eg, percutaneous coronary angioplasty, stenting, coronary endoscopy, intravascular ultrasound, coronary thrombolysis, etc.), vessel thickening or occlusion and organ damage, bypass surgery Vascular reocclusion / restenosis after transplantation, erythrocytosis / hypertension / organ damage / vascular thickening after transplantation, rejection after transplantation, eye diseases (eg, glaucoma, ocular hypertension, etc.), thrombosis, multiple organ failure, Endothelial dysfunction, hypertensive tinnitus, other cardiovascular diseases (eg deep vein thrombosis, obstructive peripheral circulatory disorder, obstructive arteriosclerosis, obstructive thromboangiitis, ischemic cerebral circulation disorder, Raynaud's disease, Buerger's disease), metabolic / nutrient disorders (eg, obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hyperuricemia, hyperkalemia, hypernatremia), neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease) Parkinson's disease Amyotrophic lateral sclerosis, AIDS encephalopathy, etc., central nervous system disorders (eg, disorders such as cerebral hemorrhage and cerebral infarction, and subsequent sequelae / complications, head trauma, spinal cord injury, brain edema, sensory dysfunction, sensory dysfunction , Autonomic dysfunction, autonomic dysfunction, multiple sclerosis, etc.), dementia, memory impairment, consciousness disorder, amnesia, anxiety symptoms, tension symptoms, uncomfortable mental state, mental illness (eg, depression, epilepsy, Alcoholism, etc.), inflammatory diseases (eg, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rheumatoid myelitis, arthritis such as periosteitis; inflammation after surgery / traumatic injury; remission of swelling; pharyngitis; cystitis; pneumonia; Atopic dermatitis; inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease, ulcerative colitis; meningitis; inflammatory eye diseases; inflammatory lung diseases such as pneumonia, silicosis, pulmonary sarcoidosis, pulmonary tuberculosis), allergic diseases (eg, allergic rhinitis, Conjunctivitis, gastrointestinal allergy, hay fever, anaphylaxis, etc.), chronic obstructive pulmonary disease, interstitial pneumonia, carini pneumonia, collagen disease (eg, systemic lupus erythematosus, scleroderma, polyarteritis, etc.), liver disease (eg, , Chronic hepatitis, cirrhosis, etc.), portal hypertension, gastrointestinal disorders (eg, gastritis, gastric ulcer, gastric cancer, post-surgery disorders, dyspepsia, esophageal ulcer, pancreatitis, colon polyps, cholelithiasis, hemorrhoids, Esophageal and gastric varices rupture), blood / hematopoietic diseases (eg, erythrocytosis, vascular purpura, autoimmune hemolytic anemia, disseminated intravascular coagulation syndrome, multiple myelopathy, etc.), bone disease (Eg, fractures, re-fractures, osteoporosis, osteomalacia, osteopecht's disease, ankylosing myelitis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis of the joints and similar diseases, solid tumors, tumors (eg Malignant melanoma, malignant Cancer, gastrointestinal (eg, stomach, intestinal, etc.) cancer, cancer and associated cachexia, cancer metastasis, endocrine disease (eg, Addison's disease, Cushing syndrome, pheochromocytoma, primary aldosteronism) , Creutzfeldt-Jakob disease, urological / male genital diseases (eg, cystitis, benign prostatic hyperplasia, prostate cancer, sexually transmitted disease, etc.), gynecological diseases (eg, menopause, pregnancy poisoning, endometriosis, uterine fibroids) , Ovarian diseases, breast diseases, sexually transmitted diseases, etc.), environmental and occupational factors (eg, radiation damage, UV / IR / laser damage, altitude sickness, etc.), respiratory diseases (eg, cold syndrome, pneumonia, Asthma, pulmonary hypertension, pulmonary thrombus, pulmonary embolism, etc.), infection (eg, viral infections such as cytomegalovirus, influenza virus, herpes virus, rickettsial infection, bacterial infection, etc.) Toxemia (eg, sepsis, septic shock, endotoxic shock, gram-negative sepsis, toxin shock syndrome, etc.), otolaryngology (eg, Menuel syndrome, tinnitus, taste disorder, dizziness, balance disorder, dysphagia) , Skin diseases (eg, keloids, hemangiomas, psoriasis), dialysis hypotension, myasthenia gravis, systemic diseases such as chronic fatigue syndrome, and the like.
[0056]
In addition, by suppressing the action of angiotensin II over the long term, it is possible to improve or suppress the impairment or abnormality of biological functions and physiological actions that cause various diseases associated with adult diseases and aging, etc. Primary and secondary prevention or progression of a disease or condition can be suppressed. Examples of such disorders or abnormalities of biological functions and physiological actions include disorders or abnormalities of the cerebral circulation / renal circulation automatic regulation ability, circulatory disorders (eg, peripheral, brain, microcirculation, etc.), cerebral blood barrier disorders, Salt sensitivity, abnormal coagulation / fibrinolytic system, abnormal blood / blood cell properties (eg, increased platelet aggregation, abnormal red blood cell deformability, increased white blood cell adhesion, increased blood viscosity), growth factors and cytokines (eg, PDGF, VEGF, FGF, interleukin, TNF-α, MCP-1, etc.) production and action enhancement, inflammatory cell production and infiltration enhancement, free radical production enhancement, fat deposition promotion, endothelial dysfunction, endothelium, cells And morphological changes of cells such as organ damage, edema, and smooth muscle (morphological changes to proliferative type, etc.), vasoactive substances and thrombus inducers (eg, endothelin, thromboxane A)₂Production) and hyperfunction, abnormal contraction of blood vessels, metabolic abnormalities (eg, abnormal serum lipids, abnormal blood glucose, etc.), abnormal proliferation of cells, angiogenesis (abnormal capillary network formation of the atherosclerotic epithelium) In particular, organ disorders associated with various diseases (eg, cerebrovascular disorders and associated organ disorders, organ disorders associated with circulatory diseases, organ disorders associated with diabetes, etc.) It can be used as a primary and secondary preventive / therapeutic agent (eg organ damage after intervention). Therefore, the insulin resistance ameliorating agent of the present invention can be advantageously used even when a patient with insulin resistance, impaired glucose tolerance, diabetes, or hyperinsulinemia has the above-mentioned diseases.
[0057]
Regarding the criteria for determining diabetes, a new criterion was reported in 1999 by the Japan Diabetes Society.
[0058]
According to this report, diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or higher, and a 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT) 2-hour value (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dl or higher. This is a state in which the blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is at least 200 mg / dl as needed. In addition, it does not correspond to the above-mentioned diabetes, and “a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is less than 110 mg / dl or a 75 g oral glucose tolerance test (75 g OGTT) 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is 140 mg / dl. A state that is not “a state indicating less than dl” (normal type) is referred to as a “boundary type”.
[0059]
As for the criteria for determining diabetes, new criteria were reported from ADA (American Diabetes Association) in 1997 and from WHO in 1998.
[0060]
According to these reports, diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or more, and a 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is 200 mg / dl. This is a state showing dl or more.
[0061]
According to the above report, glucose intolerance is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of less than 126 mg / dl, and a 75-g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma). Is a state showing 140 mg / dl or more and less than 200 mg / dl. Furthermore, according to the report of ADA, the state where the fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 110 mg / dl or more and less than 126 mg / dl is called IFG (Impaired Fasting Glucose). On the other hand, according to the report of WHO, the IFG (Impaired Fasting Glucose) is a state where the 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is less than 140 mg / dl as IFG (Impaired Fasting Glycemia). Call.
[0062]
Compound A is further used as an agent for improving or preventing or treating diabetes, borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) and IFG (Impaired Fasting Glycemia) determined by the above-mentioned new criteria. It is also used as a therapeutic agent for hypertension in hypertensive patients (for example, fasting blood glucose level is 126 mg / dl) or more. Furthermore, Compound A can also prevent progression from borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) or IFG (Impaired Fasting Glycemia) to diabetes.
[0063]
The insulin resistance improving agent of the present invention includes a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, an antihyperlipidemic agent, an antihypertensive agent, an antiobesity agent, a diuretic, a chemotherapeutic agent, an immunotherapeutic agent, and an osteoporosis therapeutic agent. , Anti-dementia agents, erectile dysfunction-improving agents, urinary incontinence / frequent urinary remedies and the like (hereinafter abbreviated as concomitant drugs). At this time, the administration timing of the insulin resistance improving agent and the like and the concomitant drug of the present invention is not limited, and these may be administered simultaneously to the administration subject or may be administered with a time difference. The dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose. The compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of Compound A.
[0064]
Examples of diabetes therapeutic agents include insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations synthesized by genetic engineering using Escherichia coli and yeast), and other insulin resistances. (Eg, pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone, GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614, etc.), α-glucosidase inhibitor ( Eg, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate, etc.), biguanide (eg, phenformin, metformin, buformin, etc.), insulin secretagogue [eg, sulfonylurea (eg, tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, chlorpropamide, tolazamide, Aceto Oxamide, glyclopyramide, glimepiride, glipizide, glybsol, etc.), repaglinide, senaglinide, nateglinide, mitiglinide or its calcium salt hydrate, GLP-1, etc.], amylin agonist (eg, pramlintide, etc.), phosphotyrosine phosphatase inhibitor ( Examples, vanadic acid, etc.), dipeptidyl peptidase IV inhibitors (eg, NVP-DPP-278, PT-100, P32 / 98, etc.), β3 agonists (eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG) -307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140, etc.), gluconeogenesis inhibitors (eg, glycogen phosphorylase inhibitors, glucose-6-phosphatase inhibitors, glucagon antagonists, etc.), SGLT (sodium-glucose) c otransporter) inhibitors (eg, T-1095 etc.) and the like.
[0065]
Examples of the therapeutic agent for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, SNK-860, CT-112, etc.), neurotrophic factors (eg, , NGF, NT-3, BDNF, etc.), PKC inhibitors (eg, LY-333531, etc.), AGE inhibitors (eg, ALT946, pimagedin, pyratoxatin, N-phenacylthiazolium bromide (ALT766), EXO-226 Etc.), active oxygen scavengers (eg, thioctic acid, etc.), cerebral vasodilators (eg, thioprid, mexiletine, etc.) and the like.
[0066]
Antihyperlipidemic agents include, for example, statins that are cholesterol synthesis inhibitors (eg, cerivastatin, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, itavastatin, or salts thereof (eg, sodium salt), etc. ), A squalene synthase inhibitor, or a fibrate compound having a triglyceride lowering effect (eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.).
[0067]
Examples of the antihypertensive agent include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, candesartan, losartan, losartan potassium, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan Olmesartan, olmesartan medoxomil, etc.), calcium antagonists (eg, manidipine, nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine etc.), clonidine and the like.
[0068]
Anti-obesity agents include, for example, central anti-obesity drugs (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampepramon, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzorex, etc.), pancreatic lipase Inhibitor (eg, orlistat, etc.), β3 agonist (eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140, etc.), peptidic appetite suppression Drugs (eg, leptin, CNTF (ciliary neurotrophic factor), etc.), cholecystokinin agonists (eg, lynchtrypto, FPL-15849, etc.) and the like can be mentioned.
[0069]
Examples of diuretics include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine, etc.), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopentiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, penfluolide. Thiazide, poly-5 thiazide, meticlotiazide, etc.), anti-aldosterone preparations (eg, spironolactone, triamterene, etc.), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide, etc.), chlorobenzenesulfonamide preparations (eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.) ), Azosemide, isosorbide, ethacrynic acid, piretanide, bumetanide, furosemide and the like.
[0070]
Examples of chemotherapeutic agents include alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil, etc.), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, adriamycin, etc.) Plant-derived anticancer agents (eg, vincristine, vindesine, taxol, etc.), cisplatin, carboplatin, etoposide and the like. Of these, 5-fluorouracil derivatives such as furuluron or neofluturon are preferable.
[0071]
Examples of immunotherapeutic agents include microorganisms or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.), polysaccharides having immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.), cytokines obtained by genetic engineering techniques (Eg, interferon, interleukin (IL), etc.), colony stimulating factor (eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.) and the like can be mentioned, among which IL-1, IL-2, IL-12 and the like are preferable.
[0072]
Examples of the osteoporosis therapeutic agent include alfacalcidol, calcitriol, elcaltonin, salmon calcitonin salmon, estriol, ipriflavone, and disodium pamidronate. disodium), alendronate sodium hydrate, incadronate disodium, and the like.
[0073]
Examples of the anti-dementia agent include tacrine, donepezil, rivastigmine, galantamine and the like.
[0074]
Examples of the erectile dysfunction ameliorating agent include apomorphine, sildenafil citrate, and the like.
[0075]
Examples of the therapeutic agent for urinary incontinence / frequent urination include flavoxate hydrochloride, oxybutynin hydrochloride, propiverine hydrochloride and the like.
[0076]
Furthermore, drugs that have been shown to improve cachexia in animal models and clinically, ie, cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin, etc.) [Cancer Research, 49, 5935-5939, 1989] ], Progesterone derivatives (eg, megesterol acetate) [Journal of Clinical Oncology, Vol. 12, 213-225, 1994], carbohydrate steroids (eg, dexamethasone, etc.), metoclopramide Drugs, tetrahydrocannabinol drugs (the literature is the same as above), fat metabolism improving agents (eg, eicosapentaenoic acid, etc.) [British Journal of Cancer, Vol. 68, 314 -318, 1993], growth hormone, IG -1, or TNF-alpha is a factor which induce cachexia, LIF, IL-6, or oncostatin M, can also be used in combination with the compounds of the present invention.
[0077]
The concomitant drug is preferably an insulin preparation, an insulin resistance improving agent, an α-glucosidase inhibitor, a biguanide agent, an insulin secretagogue (preferably a sulfonylurea agent) and the like. In particular, an insulin resistance improving agent such as pioglitazone hydrochloride is preferable.
[0078]
Two or more of the above concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
[0079]
【Example】
EXAMPLES The present invention will be described more specifically with reference to examples and experimental examples below, but these do not limit the present invention.
[0080]
The insulin resistance improving agent and the like in the present invention can be produced by, for example, the following prescription.
[0081]
(Example)

After mixing (1), (2) and 1/2 of (3) and (4), granulate. The remaining (4) is added to this and the whole is enclosed in a gelatin capsule.
[0082]

After mixing 2/3 of (1), (2), (3), (4) and 1/2 of (5), granulate. The remaining (4) and (5) are added to the granules and pressed into tablets.
[0083]
(Experimental example)
Experimental Example 1: Spontaneously hypertensive rat ( SHR ) Evaluation of insulin sensitivity
(1) Experimental method
23 weeks old spontaneously hypertensive rats (SHR) were used for insulin resistance evaluation. Vehicle (0.5% methylcellulose solution administration) and compound A (0.3 and 1 mg / kg / day) were orally administered for 2 weeks, and then an insulin sensitivity evaluation test was performed by the glucose clamp method. Based on the blood glucose level and plasma insulin level before the start of drug administration, grouping was performed so that each parameter was equal. SHR was fasted from the evening before the glucose clamp method.
[0084]
The glucose clamp method was performed according to the following procedure. Rats were anesthetized with sodium pentobarbital (50 mg / kg ip) for blood collection and insulin [Novoline R Injection 40 (trade name), Novo Nordisk Pharma Ltd.] for intravenous injection and glucose [Otsuka Sugar Solution 50% (trade name) ), Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.] Intravenous catheters [PR45 (trade name), Natsume Seisakusho Co., Ltd.] were placed in the right common carotid artery, left femoral vein and right femoral vein, respectively. The blood glucose level was measured using a simple blood glucose measuring device [Advantage II (trade name), Roche]. Using a peristaltic pump (MINIPULS 3 (trade name), Gilson), insulin was continuously infused for 5 or 3 minutes at an infusion rate of 40 or 20 mU / kg / min to achieve a high insulin state, and then 8 mU The high insulin state was maintained at / kg / min. Glucose was continuously infused intravenously using another peristaltic pump so as to maintain the blood glucose level within the range of ± 10%. Glucose was continuously infused from 10 minutes after the start of insulin infusion, and the glucose infusion rate was changed after blood glucose measurement every 5 minutes. The glucose was continuously infused for 90 minutes, and the average value of the glucose infusion rate for 40 minutes from 50 minutes to 90 minutes after the start of the infusion was calculated and used as an index (M-value) of insulin sensitivity. Higher M-value means higher insulin sensitivity (improved insulin resistance). The statistical analysis used the Williams test, and was considered significant with a risk rate of less than 2.5%.
[0085]
(2) Results
The M-values in the vehicle administration group (n = 10), compound A 0.3 mg / kg administration group (n = 10) and compound A 1 mg / kg administration group (n = 10) are 5.9 ± 0.5 and 7.8 ± 0.5, respectively. And 8.6 ± 0.6 mg / kg / min, a significant increase was observed from the compound A 0.3 mg / kg administration group. From the above results, it was clarified that Compound A exhibits a dose-dependent insulin sensitivity enhancing action in SHR.
[0086]
【The invention's effect】
By using the insulin resistance improving agent and the like of the present invention, the insulin resistance of mammals, the insulin resistance in hypertension and the like can be effectively improved. Moreover, the insulin resistance improving agent and the like of the present invention are excellent in safety and are excellent in properties as pharmaceuticals.
[0087]
2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl which is an active ingredient of the present invention ] -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof has an excellent insulin resistance improving action, for example, an insulin resistance improving agent, a glucose tolerance improving agent, diabetes (for example, type II diabetes, etc.) Preventive / therapeutic agent for hyperinsulinemia, preventive / therapeutic agent for hypertension with insulin resistance, preventive / therapeutic agent for hypertension with impaired glucose tolerance, preventive / therapeutic agent for hypertension with diabetes, high insulin Preventive / therapeutic agent for hypertension accompanied by hypertension, improving agent for insulin resistance associated with hypertension, improving agent for impaired glucose tolerance associated with hypertension, preventive / therapeutic agent for diabetes complicated by hypertension, hypertension Agent for the prophylaxis or treatment of hyperinsulinemia merging, fasting blood glucose level is useful as a therapeutic agent such as a 126 mg / dl or more hypertension of hypertensive patients.

Claims (1)

2-Ethoxy-1-[[2 ′-(5-oxo-2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -1H-benzimidazole- An insulin resistance improving agent comprising 7-carboxylic acid or a salt thereof .