JP4463209B2

JP4463209B2 - Method for producing optically active amine compound

Info

Publication number: JP4463209B2
Application number: JP2005516268A
Authority: JP
Inventors: 佳司竹本
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2003-12-17
Filing date: 2004-06-25
Publication date: 2010-05-19
Anticipated expiration: 2024-06-25
Also published as: WO2005058805A1; JPWO2005058805A1

Description

本発明は、不斉尿素化合物を不斉触媒として用いる光学活性アミン化合物の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing an optically active amine compound using an asymmetric urea compound as an asymmetric catalyst.

イミン化合物への不斉求核付加反応により得られる光学活性アミン化合物は、アミン類、アミノ酸、医薬、農薬、食品添加物等の有用な合成中間体である（ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ，２００２年，第３１巻，第３号，ｐ．２７６−２７７参照）。
これまでに、イミン化合物への不斉求核付加反応による光学活性アミン化合物の合成例が幾つか報告されているが、それらは金属触媒を用いているものであり、金属廃液の処理が必要となるなど、環境上問題となるものであった（ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ，２００２年，第３１巻，第３号，ｐ．２７６−２７７；ＡｎｇｅｗａｎｄｔｅＣｈｅｍｉｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＥｄｉｔｉｏｎ，１９９９年，第３８巻，ｐ．３５０４−３５０６；Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００１年，ｐ．９８０−９８２；ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，２００１年，第１２３巻，第２４号，ｐ．５８４３−５８４４；ＡｎｇｅｗａｎｄｔｅＣｈｅｍｉｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＥｄｉｔｉｏｎ，２００１年，第４０巻，ｐ．２９９２−２９９５参照）。Optically active amine compounds obtained by asymmetric nucleophilic addition reaction to imine compounds are useful synthetic intermediates such as amines, amino acids, pharmaceuticals, agricultural chemicals, food additives, etc. (Chemistry Letters, 2002, Vol. 31). , No. 3, p. 276-277).
So far, several examples of synthesis of optically active amine compounds by asymmetric nucleophilic addition reaction to imine compounds have been reported, but these use metal catalysts and require treatment of metal waste liquid. (Chemistry Letters, 2002, Vol. 31, No. 3, p. 276-277; Angelwandte Chemie International Edition, 1999, Vol. 38, p. 3504-3506). Synlett, 2001, p. 980-982; Journal of the American Chemical Society, 2001, Vol. 123, No. 24, p. 5843-5844; Angewante Chemie International Edio. , 2001, Vol. 40, reference p.2992-2995).

本発明が解決しようとする課題は、環境への負担が少ない非金属の不斉触媒によるイミン化合物への不斉求核付加反応を開発することにより、アミン類、アミノ酸、医薬、農薬、食品添加物等の合成中間体として有用な光学活性アミン化合物の有利な製造方法を提供することである。
本発明者は、上記課題を解決するため、求核付加反応の非金属不斉触媒として、求核試薬を活性化する酸性部位と塩基性部位とが光学活性な足場に同時に結合する化合物に着目し、鋭意研究を行った。その結果、不斉尿素化合物を非金属不斉触媒として用いることにより、イミン化合物への求核付加反応が、高収率、高立体選択的に進行することを見出し。本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
（１）一般式（Ｉ）：

〔式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示し；Ｃ^＊およびＣ^＊＊はそれぞれ独立して不斉炭素を示し；Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示すか、あるいはＲ^１とＲ^２が結合する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい脂肪族複素環（当該脂肪族複素環は、芳香族炭化水素と縮合していてもよい。）を形成してもよく；Ｒ^３は置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し；Ｒ^４およびＲ^５は同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示すか、あるいはＲ^４とＲ^５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になって、置換基を有していてもよい同素環または置換基を有していてもよい複素環を形成してもよく；Ｒ^６およびＲ^７は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す。〕で表される化合物（以下、不斉尿素化合物（Ｉ）ともいう。）またはその塩の存在下、一般式（ＩＩ）：

〔式中、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ独立して、異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルケニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基または置換基を有していてもよいヘテロ原子、シアノ基、−ＣＯ_２Ｒ^１１、−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１３または−ＣＯＲ^１４（ここで、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は、それぞれ独立して、同一または異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示すか、あるいはＲ^１２とＲ^１３が結合する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい脂肪族複素環（当該脂肪族複素環は、芳香族炭化水素と縮合していてもよい。）を形成してもよい。）を示すか、あるいはＲ^８とＲ^９が結合する炭素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい同素環または置換基を有していてもよい複素環を形成してもよく；Ｒ^１０は−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ^１５Ｒ^１６、−ＳＯ_２Ｒ^１７、−ＣＯ_２Ｒ^１８、−ＣＯＮＲ^１９Ｒ^２０、−ＣＯＲ^２１、−ＮＲ^２２Ｒ^２３、−ＳｉＲ^２４Ｒ^２５Ｒ^２６（ここで、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５およびＲ^２６はそれぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示す。）、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基またはアリル基を示す。但し、Ｒ^８とＲ^１０は、それぞれ結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい複素環を形成してもよい。〕で表される化合物（以下、イミン化合物（ＩＩ）ともいう。）またはその塩に、一般式（ＩＩＩ）：Ｈ−Ｎｕ（ＩＩＩ）〔式中、Ｎｕは−Ｃ（ＮＯ_２）Ｒ^２７Ｒ^２８、−ＣＲ^２９（ＣＯＲ^３０）（ＣＯＲ^３１）、ＯＲ^３２、−ＳＲ^３３、−ＮＲ^３４Ｒ^３５（ここでＲ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４およびＲ^３５はそれぞれ独立して、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示すか、あるいはＲ^３４とＲ^３５は結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい脂肪族複素環を形成してもよく；Ｒ^２９は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有するヘテロ原子を示し；Ｒ^３０およびＲ^３１は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、モノ−低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。）、アジド基またはシアノ基を示す。〕で表される求核試薬（以下、求核試薬（ＩＩＩ）ともいう。）を反応させることを特徴とする、一般式（ＩＶ）：

（式中、Ｃ^＊＊＊は不斉炭素を示し、他の各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、光学活性アミン化合物（ＩＶ）ともいう。）またはその塩の製造方法。
（２）Ｘが硫黄原子である、上記（１）記載の製造方法。
（３）Ｒ^４およびＲ^５が、Ｒ^４とＲ^５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になってシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンを形成する、上記（１）または（２）記載の製造方法。
（４）Ｒ^４およびＲ^５が、Ｒ^４とＲ^５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になってシクロヘキサンを形成し、かつＲ^６およびＲ^７が水素原子である、上記（３）記載の製造方法。
（５）Ｃ^＊およびＣ^＊＊の絶対立体配置が、共にＳ配置であるか、または共にＲ配置である、上記（４）記載の製造方法。
（６）Ｒ^１０が−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ^１５Ｒ^１６（ここで、各記号は前記と同義を示す。）である、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の製造方法。
（７）Ｒ^１０が−ＣＯ_２Ｒ^１８（ここで、Ｒ^１８は前記と同義を示す。）である、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の製造方法。
（８）Ｒ^８が水素原子であり、かつＲ^９が置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基である、上記（１）〜（７）のいずれかに記載の製造方法。
（９）求核試薬がＨＣ（ＮＯ_２）Ｒ^２７Ｒ^２８（ここで、各記号は前記と同義を示す。）で表される、上記（１）〜（８）のいずれかに記載の製造方法。
（１０）Ｒ^２７が水素原子であり、かつＲ^２８が水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基である、上記（９）記載の製造方法。
（１１）塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンから選ばれる少なくとも一種の溶媒中で行うことを特徴とする、上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の製造方法。
発明の詳細な説明
以下、本発明を詳細に説明する。
まず、本明細書で使用している各記号の定義を行う。
本発明におけるアルキルにおいて、語頭（例えば、イソ、ネオ、ｓｅｃ−、ｔｅｒｔ−など）を付していない限り直鎖状であり、例えば単にプロピルとあれば、直鎖状のプロピルのことである。
Ｒ^２９に示される「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、好ましくは塩素原子または臭素原子である。
Ｒ^３０およびＲ^３１に示される「低級アルキル基」としては、炭素数１〜１２の直鎖または分枝のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられ、好ましくはメチル、エチルまたはプロピルである。
Ｒ^３０およびＲ^３１に示される「低級アルコキシ基」としては、アルキル部分が上記で定義された「低級アルキル基」であるアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ等が挙げられ、好ましくはメトキシまたはエトキシである。
Ｒ^３０およびＲ^３１に示される「モノ−低級アルキルアミノ基」としては、アルキル部分が上記で定義された「低級アルキル基」であるモノ−アルキルアミノ基、例えばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−イソブチルアミノ、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、Ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−イソペンチルアミノ、Ｎ−ネオペンチルアミノ、Ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ−ヘプチルアミノ、Ｎ−オクチルアミノ、Ｎ−ノニルアミノ、Ｎ−デシルアミノ、Ｎ−ウンデシルアミノ、Ｎ−ドデシルアミノ等が挙げられる。
Ｒ^３０およびＲ^３１に示される「ジ−低級アルキルアミノ基」としては、アルキル部分が上記で定義された、同一または異なる「低級アルキル基」であるジ−アルキルアミノ基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソペンチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジネオペンチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジヘプチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｓｅｃ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−イソペンチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘプチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−オクチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ノニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−デシルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ウンデシルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ドデシルアミノ等が挙げられる。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４およびＲ^３５に示される「置換基を有していてもよい低級アルキル基」の「低級アルキル基」としては、上記で定義された「低級アルキル基」と同じアルキル基が挙げられる。
当該低級アルキル基は置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、低級アルコキシ基（上記で定義したものと同じものが例示される）、モノ−低級アルキルアミノ基（上記で定義したものと同じものが例示される）、ジ−低級アルキルアミノ基（上記で定義したものと同じものが例示される）、ハロゲン原子（上記で定義したものと同じものが例示される）、アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ、α−またはβ−ナフチルメトキシ等）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯＯＲ^３６（ここで、Ｒ^３６は上記で定義したものと同じ低級アルキル基を示す）等が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
Ｒ^１０に示される「置換基を有していてもよい低級アルコキシ基」の「低級アルコキシ基」としては、上記で定義された「低級アルコキシ基」と同じアルコキシ基が挙げられる。
当該アルコキシ基は置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記「置換基を有していてもよい低級アルキル基」で例示された置換基と同じ置換基が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４およびＲ^３５に示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」としては、炭素数６〜２０のアリール基、例えばフェニル、１−または２−ナフチル、ビフェニル、ビナフチル等が挙げられる。
当該アリール基は置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、低級アルキル基（上記で定義したものと同じものが例示される）、低級アルコキシ基（上記で定義したものと同じものが例示される）、モノ−低級アルキルアミノ基（上記で定義したものと同じものが例示される）、ジ−低級アルキルアミノ基（上記で定義したものと同じものが例示される）、ハロゲン原子（上記で定義したものと同じものが例示される）、ハロアルキル基（ハロゲン原子が１個または２個以上置換した低級アルキル基、例えばトリフルオロメチル等）、アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ、α−またはβ−ナフチルメトキシ等）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯＯＲ^３６（ここで、Ｒ^３６は上記と同義を示す）等が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
Ｒ^３に示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「置換基」としては、アルキル基、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯＯＲ^３６（ここで、Ｒ^３６は上記と同義を示す）等が好ましく、ハロアルキル基等がより好ましい。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４およびＲ^３５に示される「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」としては、上記で定義された「低級アルキル基」の任意の位置に上記で定義された「アリール基」が置換して形成されるアラルキル基、例えばベンジル、１−または２−フェネチル、１−、２−または３−フェニルプロピル、１−または２−ナフチルメチル、ベンゾヒドリル、トリチル等が挙げられる。
当該アラルキル基は置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記「置換基を有していてもよいアリール基」で例示された置換基と同じ置換基が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
Ｒ^３、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４およびＲ^３５に示される「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」の「ヘテロアリール基」としては、例えば炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜１０員の芳香性を有する複素環基、及びその縮合ヘテロ環基等が挙げられる。例えば２−又は３−チエニル、２−又は３−フリル、１−、２−又は３−ピロリル、１−、２−、４−又は５−イミダゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、２−、４−又は５−チアゾリル、１−、３−、４−又は５−ピラゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾール−１、３、４又は５−イル、１，２，３−トリアゾール−１、２又は４−イル、１Ｈ−テトラゾール−１又は５−イル、２Ｈ−テトラゾール−２又は５−イル、２−、３−又は４−ピリジル、２−、４−又は５−ピリミジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチエニル、１−、２−、４−、５−、６−又は７−ベンズイミダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリル等が挙げられる。
当該ヘテロアリール基は置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記「置換基を有していてもよいアリール基」で例示された置換基と同じ置換基が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
Ｒ^３に示される「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」の「置換基」としては、アルキル基、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯＯＲ^３６（ここで、Ｒ^３６は上記と同義を示す）等が好ましい。
Ｒ^８およびＲ^９に示される「置換基を有していてもよい低級アルケニル基」の「低級アルケニル基」としては、炭素数２〜１０の直鎖または分枝のアルケニル基、例えばエテニル、１−プロペニル、アリル、１−メチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル等が挙げられ、好ましくはエテニルである。
当該低級アルケニル基は置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、低級アルコキシ基（上記で定義したものと同じものが例示される）、モノ−低級アルキルアミノ基（上記で定義したものと同じものが例示される）、ジ−低級アルキルアミノ基（上記で定義したものと同じものが例示される）、ハロゲン原子（上記で定義したものと同じものが例示される）、アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ、α−またはβ−ナフチルメトキシ等）、アリルオキシ基、プロパルギルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯＯＲ^３６（ここで、Ｒ^３６は上記で定義したものと同じ低級アルキル基を示す）、置換基を有していてもよいアリール基（上記で定義したものと同じものが例示される）等が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
Ｒ^８およびＲ^９に示される「置換基を有していてもよい低級アルケニル基」の好ましい態様としては、例えば、２−フェニルエテニル等が挙げられる。
Ｒ^８およびＲ^９に示される「置換基を有していてもよいヘテロ原子」の「ヘテロ原子」としては、例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子等が挙げられる。
当該ヘテロ原子が有していてもよい置換基としては、例えば上記で定義された「置換基を有していてもよい低級アルキル基」、「置換基を有していてもよいアラルキル基」、「置換基を有していてもよいアリール基」、「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」等が挙げられる。
Ｒ^２９で示される「置換基を有するヘテロ原子」の「ヘテロ原子」としては、例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子等が挙げられる。
当該ヘテロ原子が有する置換基としては、例えば上記で定義された「置換基を有していてもよい低級アルキル基」、「置換基を有していてもよいアラルキル基」、「置換基を有していてもよいアリール基」、「置換基を有していてもよいヘテロアリール基」、−ＣＯＯＲ^３７、−ＳＯ_２Ｒ^３８、−ＣＯＲ^３９、−ＣＯＮＲ^４０Ｒ^４１（ここで、Ｒ^３７、Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０およびＲ^４１は低級アルキル基（上記で定義したものと同じものが例示される。）を示すか、あるいはＲ^４０とＲ^４１結合する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい脂肪族複素環（当該脂肪族複素環は、芳香族炭化水素と縮合していてもよい。）（後掲で定義したものと同じものが例示される。）を形成してもよい。）等が挙げられる。
Ｒ^１とＲ^２が結合する窒素原子と一緒になって形成してもよい「置換基を有していてもよい脂肪族複素環」の「脂肪族複素環」としては、炭素原子と少なくとも１個の窒素原子を含み、それ以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含んでもよい、５〜１０員の脂肪族複素環、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等が挙げられる。
当該脂肪族複素環は、芳香族炭化水素と縮合してもよく、そのような芳香族炭化水素としては、ベンゼン、ナフタレン、ビフェニル、ビナフチル等が挙げられる。
当該脂肪族複素環は置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記「置換基を有していてもよいアリール基」で例示された置換基と同じ置換基が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
Ｒ^１２とＲ^１３またはＲ^３４とＲ^３５が結合する窒素原子と一緒になって形成してもよい「置換基を有していてもよい脂肪族複素環」としては、上記と同様のもの挙げられる。
Ｒ^４とＲ^５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になって形成してもよい「置換基を有していてもよい同素環」の「同素環」としては、例えば不斉尿素化合物（Ｉ）のＣ^＊およびＣ^＊＊で示される不斉炭素を含む、炭素数３〜７個のシクロアルカン（例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等）または炭素数４〜７個のシクロアルケン（例えばシクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン等）等が挙げられ、好ましくはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等が挙げられ、より好ましくはシクロヘキサン等が挙げられる。
Ｒ^４とＲ^５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になって形成してもよい「置換基を有していてもよい複素環」の「複素環」としては、例えば不斉尿素化合物（Ｉ）のＣ^＊およびＣ^＊＊で示される不斉炭素を含み、かつ炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜１０員の複素環、例えばテトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン等が挙げられる。
当該「同素環」および「複素環」は、さらに芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、ナフタレン、ビフェニル、ビナフチル等）と縮合してもよい。
当該「同素環」または「複素環」は、置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記「置換基を有していてもよいアリール基」で例示された置換基と同じ置換基が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
Ｒ^８とＲ^９が結合する炭素原子と一緒になって形成してもよい「置換基を有していてもよい同素環」の「同素環」としては、例えば、炭素数３〜７個のシクロアルカン（例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等）または炭素数４〜７個のシクロアルケン（例えばシクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン等）等が挙げられ、好ましくはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等が挙げられ、より好ましくはシクロヘキサン等が挙げられる。
Ｒ^８とＲ^９が結合する炭素原子と一緒になって形成してもよい「置換基を有していてもよい複素環」の「複素環」としては、例えば、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜１０員の複素環、例えばテトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン等が挙げられる。
当該「同素環」および「複素環」は、さらに芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、ナフタレン、ビフェニル、ビナフチル等）と縮合してもよい。
当該「同素環」または「複素環」は、置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記「置換基を有していてもよいアリール基」で例示された置換基と同じ置換基が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
Ｒ^８とＲ^１０がそれぞれ結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって形成してもよい「置換基を有していてもよい複素環」の「複素環」としては、例えば、炭素原子および窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、リン原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含む５〜１０員の複素環、例えばテトラヒドロ−１，２−ホスファジン、テトラヒドロ−１，２−チアジン等が挙げられる。
当該「複素環」は、置換可能な位置に置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、上記「置換基を有していてもよいアリール基」で例示された置換基と同じ置換基が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。
Ｃ^＊、Ｃ^＊＊およびＣ^＊＊＊に示される「不斉炭素」は、それぞれ独立の絶対立体配置を持ち、特に限定されない。不斉尿素化合物（Ｉ）中のＣ^＊およびＣ^＊＊の絶対配置は、所望の立体配置を有する光学活性アミン化合物（ＩＶ）を得るために、適宜選択すればよい。
不斉尿素化合物（Ｉ）、イミン化合物（ＩＩ）および光学活性アミン化合物（ＩＶ）は、塩の形態であってもよい。そのような塩としては、例えば無機酸塩（例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等）；有機酸塩（例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、メタンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等）；アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）；アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）；有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等）等が挙げられる。
不斉尿素化合物（Ｉ）のＸは、好ましくは硫黄原子である。
不斉尿素化合物（Ｉ）のＲ^４およびＲ^５は、好ましくはＲ^４とＲ^５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になって形成する置換基を有していてもよい同素環または置換基を有していてもよい複素環であり；より好ましくはＲ^４とＲ^５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になって形成する置換基を有していてもよい同素環であり；より好ましくはＲ^４とＲ^５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になって形成するシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンであり、さらに好ましくはＲ^４とＲ^５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になって形成するシクロヘキサンである。
Ｒ^４およびＲ^５が、Ｒ^４とＲ^５がそれぞれ結合する不斉炭素と一緒になって形成するシクロヘキサンであるとき、Ｒ^６およびＲ^７は水素原子が好ましく、さらにこのとき、Ｃ^＊およびＣ^＊＊の絶対立体配置が共にＳ配置であるか、または共にＲ配置であるのが好ましい。
不斉尿素化合物（Ｉ）のＲ^１およびＲ^２は、好ましくは置換基を有していてもよい低級アルキル基またはＲ^１とＲ^２が結合する窒素原子と一緒になって形成する、置換基を有していてもよく、芳香族炭化水素と縮合していてもよい脂肪族複素環であり、より好ましくはメチル、エチル、イソプロピルまたはＲ^１とＲ^２が結合する窒素原子と一緒になって形成するイソインドリンであり、さらに好ましくはメチルまたはイソプロピルである。
不斉尿素化合物（Ｉ）のＲ^３は、好ましくは置換基を有していてもよいアリール基であり、より好ましくは置換基を有していてもよいフェニル基であり、より好ましくはハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基または−ＣＯＯＲ^３６（ここで、Ｒ^３６は上記と同義を示す）で置換されたフェニルであり、より好ましくはハロアルキル基で置換されたフェニルであり、さらに好ましくはトリフルオロメチルで置換されたフェニルである。
イミン化合物（ＩＩ）のＲ^８およびＲ^９は、光学活性アミン化合物（ＩＶ）のＣ^＊＊＊が不斉炭素であるため、同じ基を示す場合はない。
イミン化合物（ＩＩ）のＲ^８およびＲ^９は、好ましくは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基であり、より好ましくは水素原子、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基である。
イミン化合物（ＩＩ）のＲ^１０は、電子吸引性の基が好ましく、好ましくは−ＣＯ_２Ｒ^１８、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ^１５Ｒ^１６、−ＳＯ_２Ｒ^１７（ここで、各記号は前記と同義を示す。）であり、より好ましくは−ＣＯ_２Ｒ^１８または−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ^１５Ｒ^１６（ここで、各記号は前記と同義を示す。）である。
求核試薬（ＩＩＩ）において好ましくは、ＨＣ（ＮＯ_２）Ｒ^２７Ｒ^２８（ここで、各記号は前記と同義を示す。）である。
求核試薬（ＩＩＩ）がＨＣ（ＮＯ_２）Ｒ^２７Ｒ^２８（ここで、各記号は前記と同義を示す。）であるとき、Ｒ^２７およびＲ^２８において好ましくは水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、さらに好ましくは両方が水素原子であるか、または一方が水素原子であり、他方がメチルまたはエチルである。
以下に、本発明の光学活性アミン化合物（ＩＶ）の製造方法（以下、単に本発明の製造方法とも呼ぶ。）について説明する。
本発明の製造方法は、下記反応スキームに示される。

（式中、各記号は前記と同義を示す。）
すなわち、本発明の製造方法は、例えば、溶媒中または無溶媒において、不斉尿素化合物（Ｉ）の存在下、イミン化合物（ＩＩ）に求核試薬（ＩＩＩ）を求核付加させ、光学活性アミン化合物（ＩＶ）を製造する方法である。
本発明の製造方法において製造される光学活性アミン化合物（ＩＶ）の光学純度は特に限定はないが、ＨＰＬＣキラル分析によって測定されるエナンチオマー過剰率として、通常６３％ｅ．ｅ．以上であり、好ましくは７６％ｅ．ｅ．以上である。
本発明の製造方法において求核付加とは、イミン化合物（ＩＩ）において、イミノ基の炭素原子に求核試薬（ＩＩＩ）が付加する反応をいう。
本発明の製造方法において試薬の添加の順序は特に限定はなく、不斉尿素化合物（Ｉ）、イミン化合物（ＩＩ）および求核試薬（ＩＩＩ）をそれぞれ同時または順次添加すればよい。
本発明の製造方法に使用される不斉尿素化合物（Ｉ）の使用量は、イミン化合物（ＩＩ）１モルに対して触媒量でよく、例えば０．０１モル〜１．００モルが好ましく、０．０５モル〜０．２０モルがより好ましい。不斉尿素化合物（Ｉ）の使用量がこの範囲より少ないと反応が遅くなる傾向があり、この範囲を越えた場合、使用量に見合う効果が少なくなり、経済的に不利になる傾向がある。
本発明の製造方法に使用される求核試薬（ＩＩＩ）の使用量は、イミン化合物（ＩＩ）１モルに対して１モル〜２０モルが好ましく、１．２モル〜１０モルがより好ましい。求核試薬（ＩＩＩ）の使用量がこの範囲より少ないと反応が完結しにくくなる傾向があり、この範囲を越えても、使用量に見合う効果が少なくなり、経済的に不利になる傾向がある。
本発明の製造方法においては、溶媒中で行うことができるが、無溶媒で行うこともできる。無溶媒で行った場合は、溶媒が不要であるため経済的に有利であり、また容積効率も高くすることができるので、工業的に有利である。
本発明の製造方法に溶媒を使用する場合は、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン、α，α，α−トリフルオロトルエン等のハロゲン系溶媒、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、トルエン、キシレン、アセトニトリル等を単独または混合して使用することができるが、収率および立体選択性が良好なことから塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンを使用するのが好ましい。
混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。
溶媒の使用量としては、イミン化合物（ＩＩ）１ｋｇに対して通常１Ｌ〜１００Ｌであり、より好ましくは１０Ｌ〜３０Ｌである。
本発明の製造方法の反応温度は、通常は−７８℃〜１００℃であるが、０℃〜４０℃が好ましい。
反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常０．１時間〜１００時間である。
本発明の製造方法で製造される光学活性アミン化合物（ＩＶ）は、常法によって単離、精製することができる。例えば反応液を水に注いだ後、分液後、有機層を洗浄、減圧濃縮する、または反応液を濃縮することによって、光学活性アミン化合物（ＩＶ）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできるが、これに限定されるものではない。
光学活性アミン化合物（ＩＶ）を単離、精製する際に、不斉尿素化合物（Ｉ）を容易に分離回収することができる。例えば、不斉尿素化合物（Ｉ）には、塩基性のアミンが存在するため、抽出操作において、酸性水溶液（例えば、塩酸、硝酸、硫酸等）で処理することによって、水層に塩として移行させることにより光学活性アミン化合物（ＩＶ）と分離することができる。当該水溶液を中和した後、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン等）で抽出することにより、不斉尿素化合物（Ｉ）を分離回収することができる。また、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて分離回収してもよい。
このようにして分離回収された不斉尿素化合物（Ｉ）は、本発明の製造方法に再利用することができる。すなわち、本発明の不斉尿素化合物（Ｉ）は非金属であるため、金属触媒等にみられる触媒活性の劣化が起こりにくく、回収することによって何回でも再利用することができ、経済的に有利である。
本発明の製造方法によって製造される光学活性アミン化合物（ＩＶ）は、アミン類、アミノ酸、医薬、農薬、食品添加物等の有用な合成中間体である。例えば、光学活性アミン化合物（ＩＶ）の一例である（Ｓ）−Ｎ−（１−フェニル−２−ニトロエチル）−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミドは、ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ，２００２年，第３１巻，第３号記載の方法により、κ−オピオイド受容体作働薬であるＩＣＩ−１９９４４１に誘導することができる。
本発明で使用される不斉尿素化合物（Ｉ）は、下記反応スキームによって示される製法１によって製造することができる。
製法１

（式中、各記号は前記と同義を示す。）
すなわち、不斉尿素化合物（Ｉ）は、例えば溶媒中、一般式（Ｖ）で表される化合物〔以下、化合物（Ｖ）ともいう。〕と一般式（ＶＩ）で表されるイソシアネート化合物またはイソチオシアネート化合物〔以下、イソシアネート類（ＶＩ）ともいう。〕を反応させることによって合成することができる。
製法１において、化合物（Ｖ）およびイソシアネート類（ＶＩ）の添加順序に特に限定はなく、溶媒中に同時または順次添加すればよい。
製法１に使用されるイソシアネート類（ＶＩ）の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して０．５モル〜５モルが好ましく、０．９モル〜１．５モルがより好ましい。
製法１に使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン、α，α，α−トリフルオロトルエン等のハロゲン系溶媒、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、トルエン、キシレン、アセトニトリル等を単独または混合して使用することができる。混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。
溶媒の使用量としては、化合物（Ｖ）１ｋｇに対して通常１Ｌ〜１００Ｌであり、より好ましくは１０Ｌ〜３０Ｌである。
製法１の反応温度は、通常は−７８℃〜１００℃であるが、０℃〜４０℃が好ましい。
反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１時間〜１０時間である。
製法１で製造される不斉尿素化合物（Ｉ）は、常法によって単離、精製することができる。例えば反応液を水に注いだ後、分液後、有機層を洗浄、減圧濃縮する、または反応液を濃縮することによって、不斉尿素化合物（Ｉ）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできるが、これに限定されるものではない。
製法１の原料である化合物（Ｖ）は、公知の方法（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５７，１７６５−１７６９（２００１）に記載の方法）で製造することができる。例えば、本発明の好適な態様である、一般式（Ｖａ）：

（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物は、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，４１，８４３１−８４３４（２０００）に記載の方法にて製造することができる。
製法１の他の原料であるイソシアネート類（ＶＩ）は、公知の方法（例えば、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３００４−３０１４（２００２）に記載の方法）により、Ｒ^３−ＮＨ_２（ここで、Ｒ^３は前記と同義を示す）で表されるアミンより合成することができ、また市販品を用いることもできる。
本発明の製造方法の原料であるイミン化合物（ＩＩ）は、公知の方法、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９１，４７，５５６１−５５６８に記載の方法等に従い、下記一般式（ＶＩＩ）で表されるカルボニル化合物（以下、カルボニル化合物（ＶＩＩ）ともいう。）と下記一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物（以下、化合物（ＶＩＩＩ）ともいう。）を、四塩化チタンおよびトリエチルアミンの存在下、縮合させることによって製造することができる。

（式中、各記号は前記と同義を示す。）
また、イミン化合物（ＩＩ）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，１２３８−１２４０またはＣｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，１９９７，３，１６９１−１７０９に記載の方法に従い、カルボニル化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）とベンゼンスルフィン酸ナトリウムとを、ギ酸の存在下に反応させて、下記一般式（ＩＩ’）で表される化合物を得、これを炭酸カリウムなどの塩基と反応させて、ベンゼンスルホニル基を脱離させることによっても製造することができる。

（式中、各記号は前記と同義を示す。）
カルボニル化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）は、市販品として入手可能である。
本発明の原料である求核試薬（ＩＩＩ）は、公知の方法、例えば、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，３９，８０１３−８０１６（１９９８）、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６１，４０２９−４０３５（１９８８）等に記載の方法によって製造することができる。また、求核試薬（ＩＩＩ）の好適な例であるニトロメタン等の入手可能なものは、市販品を用いてもよい。The problem to be solved by the present invention is to develop an asymmetric nucleophilic addition reaction to an imine compound with a non-metallic asymmetric catalyst with a low environmental burden, thereby adding amines, amino acids, pharmaceuticals, agricultural chemicals, food additives It is an object of the present invention to provide an advantageous method for producing an optically active amine compound useful as a synthetic intermediate for products.
In order to solve the above problems, the present inventor has focused on a compound in which an acidic site and a basic site for activating a nucleophile are simultaneously bonded to an optically active scaffold as a nonmetallic asymmetric catalyst for a nucleophilic addition reaction. And conducted intensive research. As a result, it has been found that by using an asymmetric urea compound as a nonmetallic asymmetric catalyst, the nucleophilic addition reaction to the imine compound proceeds in a high yield and high stereoselectivity. The present invention has been completed.
That is, the present invention is as follows.
(1) General formula (I):

[In the formula, X represents an oxygen atom or a sulfur atom; ^* And C ^** Each independently represents an asymmetric carbon; R ¹ And R ² Are the same or different and represent a lower alkyl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent, or R ¹ And R ² Together with the nitrogen atom to which is bonded, may form an aliphatic heterocyclic ring which may have a substituent (the aliphatic heterocyclic ring may be condensed with an aromatic hydrocarbon). Well; R ³ Is a lower alkyl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent or a heteroaryl group which may have a substituent R; ⁴ And R ⁵ Are the same or different and represent a lower alkyl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent, or R ⁴ And R ⁵ Together with the asymmetric carbon to which each is bonded, may form an optionally substituted homocyclic ring or optionally substituted heterocyclic ring; R ⁶ And R ⁷ Are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent. In the presence of a compound represented by the formula (hereinafter also referred to as asymmetric urea compound (I)) or a salt thereof, general formula (II):

[In the formula, R ⁸ And R ⁹ Are each independently different, a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkenyl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, Aryl group optionally having substituent, heteroaryl group optionally having substituent, heteroatom optionally having substituent, cyano group, —CO ₂ R ¹¹ , -CONR ¹² R ¹³ Or -COR ¹⁴ (Where R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ And R ¹⁴ Are each independently the same or different, a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, or an aryl group which may have a substituent. Represents a heteroaryl group which may have a substituent, or R ¹² And R ¹³ Together with the nitrogen atom to which is bonded, may form an aliphatic heterocyclic ring which may have a substituent (the aliphatic heterocyclic ring may be condensed with an aromatic hydrocarbon). Good. ) Or R ⁸ And R ⁹ Together with the carbon atom to which may be attached may form an optionally substituted homocyclic ring or optionally substituted heterocyclic ring; R ¹⁰ Is -P (= O) R ¹⁵ R ¹⁶ , -SO ₂ R ¹⁷ , -CO ₂ R ¹⁸ , -CONR ¹⁹ R ²⁰ , -COR ²¹ , -NR ²² R ²³ , -SiR ²⁴ R ²⁵ R ²⁶ (Where R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ , R ¹⁹ , R ²⁰ , R ²¹ , R ²² , R ²³ , R ²⁴ , R ²⁵ And R ²⁶ Are independently the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, or an aryl group which may have a substituent. Or the heteroaryl group which may have a substituent is shown. ), A lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkoxy group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, an aryl which may have a substituent Group or allyl group. However, R ⁸ And R ¹⁰ May form a heterocyclic ring which may have a substituent, together with the carbon atom and the nitrogen atom to which each is bonded. ] (Hereinafter also referred to as imine compound (II)) or a salt thereof, the general formula (III): H-Nu (III) [wherein Nu is -C (NO ₂ ) R ²⁷ R ²⁸ , -CR ²⁹ (COR ³⁰ ) (COR ³¹ ), OR ³² , -SR ³³ , -NR ³⁴ R ³⁵ (Where R ²⁷ , R ²⁸ , R ³² , R ³³ , R ³⁴ And R ³⁵ Are independently the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, or an aryl group which may have a substituent. Or an optionally substituted heteroaryl group, or R ³⁴ And R ³⁵ May form an aliphatic heterocyclic ring which may have a substituent together with the nitrogen atom to be bonded; R ²⁹ Represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted lower alkyl group or an optionally substituted aryl group or a heteroatom having a substituent; R ³⁰ And R ³¹ Are the same or different and have a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a mono-lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, an aryl group which may have a substituent, or a substituent. Represents a good aralkyl group. ), An azide group or a cyano group. And a nucleophilic reagent represented by the following general formula (IV):

(Where C ^*** Represents an asymmetric carbon, and the other symbols are as defined above. ) (Hereinafter also referred to as optically active amine compound (IV)) or a salt thereof.
(2) The production method according to the above (1), wherein X is a sulfur atom.
(3) R ⁴ And R ⁵ But R ⁴ And R ⁵ The production method according to the above (1) or (2), wherein cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane or cyclohexane is formed together with the asymmetric carbon to which is bonded.
(4) R ⁴ And R ⁵ But R ⁴ And R ⁵ Together with the asymmetric carbon to which each is attached forms cyclohexane, and R ⁶ And R ⁷ The manufacturing method of said (3) description whose is a hydrogen atom.
(5) C ^* And C ^** The production method according to the above (4), wherein the absolute configuration is both S configuration or both R configuration.
(6) R ¹⁰ Is -P (= O) R ¹⁵ R ¹⁶ (Here, each symbol is as defined above.) The production method according to any one of (1) to (5) above.
(7) R ¹⁰ -CO ₂ R ¹⁸ (Where R ¹⁸ Is as defined above. The production method according to any one of (1) to (5) above.
(8) R ⁸ Is a hydrogen atom and R ⁹ Are the lower alkyl group which may have a substituent, the aryl group which may have a substituent, or the heteroaryl group which may have a substituent, of said (1)-(7) The manufacturing method in any one.
(9) The nucleophile is HC (NO ₂ ) R ²⁷ R ²⁸ (Here, each symbol has the same meaning as described above.) The production method according to any one of (1) to (8) above.
(10) R ²⁷ Is a hydrogen atom and R ²⁸ Is a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent or a heteroaryl group which may have a substituent, Method.
(11) The production method according to any one of (1) to (10) above, which is performed in at least one solvent selected from methylene chloride, toluene, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane.
Detailed Description of the Invention
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
First, each symbol used in this specification is defined.
In the alkyl in the present invention, it is linear unless prefix (for example, iso, neo, sec-, tert-, etc.) is attached. For example, if it is simply propyl, it means linear propyl.
R ²⁹ The “halogen atom” shown in the above is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom.
R ³⁰ And R ³¹ The “lower alkyl group” represented by 1 is a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl. , Neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl and the like, preferably methyl, ethyl or propyl.
R ³⁰ And R ³¹ The “lower alkoxy group” shown in the above is an alkoxy group in which the alkyl part is the “lower alkyl group” defined above, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy Pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, decyloxy, undecyloxy, dodecyloxy, etc., preferably methoxy or ethoxy.
R ³⁰ And R ³¹ The “mono-lower alkylamino group” shown in the above is a mono-alkylamino group in which the alkyl portion is the “lower alkyl group” defined above, for example, N-methylamino, N-ethylamino, N-propylamino N-isopropylamino, N-butylamino, N-isobutylamino, N-sec-butylamino, N-tert-butylamino, N-pentylamino, N-isopentylamino, N-neopentylamino, N-hexyl Amino, N-heptylamino, N-octylamino, N-nonylamino, N-decylamino, N-undecylamino, N-dodecylamino and the like can be mentioned.
R ³⁰ And R ³¹ The “di-lower alkylamino group” shown in the above is a di-alkylamino group in which the alkyl part is the same or different “lower alkyl group” as defined above, for example, N, N-dimethylamino, N, N -Diethylamino, N, N-dipropylamino, N, N-diisopropylamino, N, N-dibutylamino, N, N-diisobutylamino, N, N-di-sec-butylamino, N, N-di-tert -Butylamino, N, N-dipentylamino, N, N-diisopentylamino, N, N-dineopentylamino, N, N-dihexylamino, N, N-diheptylamino, N-methyl-N- Ethylamino, N-methyl-N-propylamino, N-methyl-N-isopropylamino, N-methyl-N-butylamino, N-methyl-N-isobutyl Mino, N-methyl-N-sec-butylamino, N-methyl-N-tert-butylamino, N-methyl-N-pentylamino, N-methyl-N-isopentylamino, N-methyl-N-neo Pentylamino, N-methyl-N-hexylamino, N-methyl-N-heptylamino, N-methyl-N-octylamino, N-methyl-N-nonylamino, N-methyl-N-decylamino, N-methyl- N-undecylamino, N-methyl-N-dodecylamino and the like can be mentioned.
R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ , R ¹⁹ , R ²⁰ , R ²¹ , R ²² , R ²³ , R ²⁴ , R ²⁵ , R ²⁶ , R ²⁷ , R ²⁸ , R ²⁹ , R ³² , R ³³ , R ³⁴ And R ³⁵ Examples of the “lower alkyl group” of the “lower alkyl group optionally having substituent (s)” include the same alkyl groups as the “lower alkyl group” defined above.
The lower alkyl group may have a substituent at a substitutable position. Examples of such a substituent include a lower alkoxy group (the same as those defined above), mono-lower alkyl An amino group (same as defined above is exemplified), a di-lower alkylamino group (same as defined above), a halogen atom (same as defined above) Aralkyloxy group (eg, benzyloxy, α- or β-naphthylmethoxy, etc.), allyloxy group, propargyloxy group, nitro group, cyano group, —COOR ³⁶ (Where R ³⁶ Represents the same lower alkyl group as defined above). The number of the substituent is not particularly limited and is preferably 1 to 3, and may be the same or different in the case of 2 or more.
R ¹⁰ Examples of the “lower alkoxy group” of the “lower alkoxy group optionally having substituent (s)” include the same alkoxy groups as the “lower alkoxy group” defined above.
The alkoxy group may have a substituent at a substitutable position, and such a substituent is the same as the substituent exemplified in the above-mentioned “lower alkyl group optionally having substituent”. A substituent is mentioned. The number of the substituent is not particularly limited and is preferably 1 to 3, and may be the same or different in the case of 2 or more.
R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ , R ¹⁹ , R ²⁰ , R ²¹ , R ²² , R ²³ , R ²⁴ , R ²⁵ , R ²⁶ , R ²⁷ , R ²⁸ , R ²⁹ , R ³⁰ , R ³¹ , R ³² , R ³³ , R ³⁴ And R ³⁵ Examples of the “aryl group” of the “aryl group optionally having substituent (s)” include aryl groups having 6 to 20 carbon atoms such as phenyl, 1- or 2-naphthyl, biphenyl, binaphthyl and the like. .
The aryl group may have a substituent at a substitutable position. Examples of such a substituent include a lower alkyl group (the same as those defined above), a lower alkoxy group (above The same as defined above), mono-lower alkylamino groups (same as those defined above), di-lower alkylamino groups (same as defined above) Exemplified), halogen atoms (same as defined above), haloalkyl groups (lower alkyl groups substituted with one or more halogen atoms, such as trifluoromethyl, etc.), aralkyloxy groups (For example, benzyloxy, α- or β-naphthylmethoxy, etc.), allyloxy group, propargyloxy group, nitro group, cyano group, —COOR ³⁶ (Where R ³⁶ Indicates the same meaning as above). The number of the substituent is not particularly limited and is preferably 1 to 3, and may be the same or different in the case of 2 or more.
R ³ As the “substituent” of the “aryl group optionally having substituent (s)” shown in the above, an alkyl group, haloalkyl group, nitro group, cyano group, —COOR ³⁶ (Where R ³⁶ Are as defined above, and a haloalkyl group is more preferable.
R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ , R ¹⁹ , R ²⁰ , R ²¹ , R ²² , R ²³ , R ²⁴ , R ²⁵ , R ²⁶ , R ²⁷ , R ²⁸ , R ³⁰ , R ³¹ , R ³² , R ³³ , R ³⁴ And R ³⁵ As the “aralkyl group” of the “aralkyl group optionally having substituent (s)” shown in the above, the “aryl group” defined above is substituted at any position of the “lower alkyl group” defined above. Aralkyl groups formed in this manner, such as benzyl, 1- or 2-phenethyl, 1-, 2- or 3-phenylpropyl, 1- or 2-naphthylmethyl, benzohydryl, trityl and the like.
The aralkyl group may have a substituent at a substitutable position, and as such a substituent, the same substituent as the substituent exemplified in the above “aryl group which may have a substituent” is used. Groups. The number of the substituent is not particularly limited and is preferably 1 to 3, and may be the same or different in the case of 2 or more.
R ³ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ , R ¹⁹ , R ²⁰ , R ²¹ , R ²² , R ²³ , R ²⁴ , R ²⁵ , R ²⁶ , R ²⁷ , R ²⁸ , R ³² , R ³³ , R ³⁴ And R ³⁵ The “heteroaryl group” of the “heteroaryl group optionally having substituent (s)” shown in FIG. 1 includes, for example, 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to the carbon atom Examples thereof include 5- to 10-membered aromatic heterocyclic groups and condensed heterocyclic groups thereof. For example 2- or 3-thienyl, 2- or 3-furyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 2- 4-, 5-thiazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 1,2,4-triazole-1 3, 4, or 5-yl, 1,2,3-triazol-1, 2, or 4-yl, 1H-tetrazol-1 or 5-yl, 2H-tetrazol-2 or 5-yl, 2-, 3- Or 4-pyridyl, 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6 -Or 7-benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzothienyl, -, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzimidazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl and the like can be mentioned.
The heteroaryl group may have a substituent at a substitutable position, and such a substituent is the same as the substituent exemplified in the above “aryl group optionally having substituent”. A substituent is mentioned. The number of the substituent is not particularly limited and is preferably 1 to 3, and may be the same or different in the case of 2 or more.
R ³ As the “substituent” of the “heteroaryl group optionally having substituent (s)” shown in the above, an alkyl group, a haloalkyl group, a nitro group, a cyano group, —COOR ³⁶ (Where R ³⁶ Are as defined above.
R ⁸ And R ⁹ As the “lower alkenyl group” of the “lower alkenyl group optionally having substituent (s)”, a straight chain or branched alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms such as ethenyl, 1-propenyl, allyl, Examples include 1-methyl-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, and the like, and preferably ethenyl.
The lower alkenyl group may have a substituent at a substitutable position. Examples of such a substituent include a lower alkoxy group (the same as those defined above), mono-lower alkyl An amino group (same as defined above is exemplified), a di-lower alkylamino group (same as defined above), a halogen atom (same as defined above) Aralkyloxy group (eg, benzyloxy, α- or β-naphthylmethoxy, etc.), allyloxy group, propargyloxy group, nitro group, cyano group, —COOR ³⁶ (Where R ³⁶ Represents the same lower alkyl group as defined above), and optionally substituted aryl groups (the same as those defined above are exemplified). The number of the substituent is not particularly limited and is preferably 1 to 3, and may be the same or different in the case of 2 or more.
R ⁸ And R ⁹ As a preferable embodiment of the “lower alkenyl group optionally having substituent (s)” shown in the above, for example, 2-phenylethenyl and the like can be mentioned.
R ⁸ And R ⁹ Examples of the “heteroatom” of the “heteroatom optionally having a substituent” represented by the above include a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom and the like.
Examples of the substituent which the hetero atom may have include, for example, the above-defined “lower alkyl group which may have a substituent”, “aralkyl group which may have a substituent”, “Aryl group optionally having substituent (s)”, “Heteroaryl group optionally having substituent (s)” and the like.
R ²⁹ Examples of the “heteroatom” of the “heteroatom having a substituent” represented by the above include nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom and the like.
Examples of the substituent that the hetero atom has include the above-defined “lower alkyl group which may have a substituent”, “aralkyl group which may have a substituent”, and “having a substituent. Optionally substituted aryl group ”,“ optionally substituted heteroaryl group ”, —COOR ³⁷ , -SO ₂ R ³⁸ , -COR ³⁹ , -CONR ⁴⁰ R ⁴¹ (Where R ³⁷ , R ³⁸ , R ³⁹ , R ⁴⁰ And R ⁴¹ Represents a lower alkyl group (the same as those defined above are exemplified) or R ⁴⁰ And R ⁴¹ An aliphatic heterocyclic ring which may have a substituent together with a nitrogen atom to be bonded (the aliphatic heterocyclic ring may be condensed with an aromatic hydrocarbon) (defined later) The same thing as a thing is illustrated.) May be formed. ) And the like.
R ¹ And R ² The “aliphatic heterocycle” of the “aliphatic heterocycle optionally having substituent (s)” that may be formed together with the nitrogen atom to which is bonded is a carbon atom and at least one nitrogen atom. A 5- to 10-membered aliphatic heterocycle such as pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, etc., which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen Can be mentioned.
The aliphatic heterocyclic ring may be condensed with an aromatic hydrocarbon, and examples of such aromatic hydrocarbon include benzene, naphthalene, biphenyl, binaphthyl and the like.
The aliphatic heterocyclic ring may have a substituent at a substitutable position. Examples of such a substituent include the substituents exemplified in the above-mentioned “aryl group optionally having substituent (s)”. The same substituents can be mentioned. The number of the substituent is not particularly limited and is preferably 1 to 3, and may be the same or different in the case of 2 or more.
R ¹² And R ¹³ Or R ³⁴ And R ³⁵ As the “aliphatic heterocyclic ring optionally having substituent (s)” that may be formed together with the nitrogen atom to which is bonded, the same as those mentioned above may be mentioned.
R ⁴ And R ⁵ As the “homocyclic ring” of the “homocyclic ring optionally having substituent (s)” that may be formed together with the asymmetric carbon to which each is bonded, for example, C of the asymmetric urea compound (I) ^* And C ^** A cycloalkane having 3 to 7 carbon atoms (for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, etc.) or a cycloalkene having 4 to 7 carbon atoms (for example, cyclobutene, cyclopentene, Cyclohexene, cycloheptene and the like), preferably cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane and the like, more preferably cyclohexane and the like.
R ⁴ And R ⁵ As the “heterocycle” of the “heterocycle optionally having substituent (s)” that may be formed together with the asymmetric carbon to which each is bonded, for example, C of the asymmetric urea compound (I) ^* And C ^** A 5- to 10-membered heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to the carbon atom, such as tetrahydropyran, tetrahydrofuran, pyrrolidine, and piperidine Etc.
The “homocyclic ring” and “heterocyclic ring” may be further condensed with an aromatic hydrocarbon (for example, benzene, naphthalene, biphenyl, binaphthyl, etc.).
The “homocyclic ring” or “heterocycle” may have a substituent at a substitutable position, and examples of such substituent include the above-mentioned “aryl group optionally having substituent”. And the same substituents as those exemplified in the above. The number of the substituent is not particularly limited and is preferably 1 to 3, and may be the same or different in the case of 2 or more.
R ⁸ And R ⁹ As the “homocyclic ring” of the “homocyclic ring which may have a substituent” which may be formed together with the carbon atom to which is bonded, for example, a cycloalkane having 3 to 7 carbon atoms ( Examples thereof include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, etc.) and cycloalkenes having 4 to 7 carbon atoms (eg, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, etc.), preferably cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, etc. , Cyclohexane and the like, more preferably cyclohexane and the like.
R ⁸ And R ⁹ Examples of the “heterocycle” of the “heterocycle optionally having substituent (s)” that may be formed together with the carbon atom to which is bonded include, for example, an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to the carbon atom And 5- to 10-membered heterocycles containing 1 to 3 heteroatoms selected from: tetrahydropyran, tetrahydrofuran, pyrrolidine, piperidine and the like.
The “homocyclic ring” and “heterocyclic ring” may be further condensed with an aromatic hydrocarbon (for example, benzene, naphthalene, biphenyl, binaphthyl, etc.).
The “homocyclic ring” or “heterocycle” may have a substituent at a substitutable position, and examples of such substituent include the above-mentioned “aryl group optionally having substituent”. And the same substituents as those exemplified in the above. The number of the substituent is not particularly limited and is preferably 1 to 3, and may be the same or different in the case of 2 or more.
R ⁸ And R ¹⁰ Examples of the “heterocycle” of the “heterocycle optionally having substituent (s)” that may be formed together with the carbon atom and nitrogen atom to which each is bonded include, for example, oxygen other than carbon atom and nitrogen atom Examples thereof include 5- to 10-membered heterocycles containing 1 to 3 heteroatoms selected from an atom, a sulfur atom, a phosphorus atom and a nitrogen atom, such as tetrahydro-1,2-phosphadine and tetrahydro-1,2-thiazine.
The “heterocycle” may have a substituent at a substitutable position. Examples of such a substituent include the substituents exemplified in the above “aryl group optionally having substituents”. And the same substituents. The number of the substituent is not particularly limited and is preferably 1 to 3, and may be the same or different in the case of 2 or more.
C ^* , C ^** And C ^*** The “asymmetric carbon” shown in the above has an independent absolute configuration and is not particularly limited. C in the asymmetric urea compound (I) ^* And C ^** The absolute configuration may be appropriately selected in order to obtain an optically active amine compound (IV) having a desired steric configuration.
Asymmetric urea compound (I), imine compound (II) and optically active amine compound (IV) may be in the form of a salt. Examples of such salts include inorganic acid salts (for example, hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, etc.); organic acid salts (for example, acetate, propionate, methanesulfonate, 4-toluenesulfonate) , Oxalate, maleate, etc.); alkali metal salts (eg sodium salt, potassium salt etc.); alkaline earth metal salts (eg calcium salt, magnesium salt etc.); organic base salts (eg trimethylamine salt, triethylamine salt, etc.) Pyridine salt, picoline salt, dicyclohexylamine salt, etc.).
X in the asymmetric urea compound (I) is preferably a sulfur atom.
R of asymmetric urea compound (I) ⁴ And R ⁵ Is preferably R ⁴ And R ⁵ Is an allocyclic ring optionally having a substituent formed together with the asymmetric carbon to be bonded to each other or a heterocyclic ring optionally having a substituent; more preferably R ⁴ And R ⁵ Each of which is an allocyclic ring optionally having a substituent formed together with the asymmetric carbon to be bonded; more preferably R ⁴ And R ⁵ Are formed together with the asymmetric carbon to which each is bonded, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane or cyclohexane, more preferably R ⁴ And R ⁵ Are cyclohexane formed together with the asymmetric carbons to which each is bonded.
R ⁴ And R ⁵ But R ⁴ And R ⁵ Are cyclohexane formed together with the asymmetric carbon to which each is bonded, ⁶ And R ⁷ Is preferably a hydrogen atom, and at this time, C ^* And C ^** It is preferable that both of the absolute configurations are S configuration or R configuration.
R of asymmetric urea compound (I) ¹ And R ² Is preferably an optionally substituted lower alkyl group or R ¹ And R ² An aliphatic heterocyclic ring which may have a substituent and which may be condensed with an aromatic hydrocarbon, and is more preferably methyl, ethyl, isopropyl or R ¹ And R ² Is an isoindoline formed together with the nitrogen atom to which is bonded, more preferably methyl or isopropyl.
R of asymmetric urea compound (I) ³ Is preferably an aryl group which may have a substituent, more preferably a phenyl group which may have a substituent, more preferably a haloalkyl group, a nitro group, a cyano group or —COOR. ³⁶ (Where R ³⁶ Is a phenyl substituted with a haloalkyl group, more preferably a phenyl substituted with trifluoromethyl.
R of imine compound (II) ⁸ And R ⁹ Is C of the optically active amine compound (IV) ^*** Since are asymmetric carbons, they do not represent the same group.
R of imine compound (II) ⁸ And R ⁹ Is preferably a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent or a heteroaryl group which may have a substituent, more preferably A hydrogen atom, an aryl group which may have a substituent, or a heteroaryl group which may have a substituent.
R of imine compound (II) ¹⁰ Is preferably an electron-withdrawing group, preferably -CO ₂ R ¹⁸ , -P (= O) R ¹⁵ R ¹⁶ , -SO ₂ R ¹⁷ Here, each symbol has the same meaning as described above, and more preferably —CO. ₂ R ¹⁸ Or -P (= O) R ¹⁵ R ¹⁶ Here, each symbol has the same meaning as described above.
In the nucleophile (III), preferably HC (NO ₂ ) R ²⁷ R ²⁸ Here, each symbol has the same meaning as described above.
The nucleophile (III) is HC (NO ₂ ) R ²⁷ R ²⁸ Where each symbol is as defined above, and R ²⁷ And R ²⁸ Are preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent, and more preferably both are hydrogen atoms, or one is a hydrogen atom and the other is methyl or ethyl.
Below, the manufacturing method (henceforth the manufacturing method of this invention only) of the optically active amine compound (IV) of this invention is demonstrated.
The production method of the present invention is shown in the following reaction scheme.

(In the formula, each symbol is as defined above.)
That is, in the production method of the present invention, for example, a nucleophilic reagent (III) is nucleophilicly added to an imine compound (II) in the presence of an asymmetric urea compound (I) in a solvent or in the absence of a solvent, and an optically active amine This is a method for producing compound (IV).
The optical purity of the optically active amine compound (IV) produced in the production method of the present invention is not particularly limited, but the enantiomeric excess measured by HPLC chiral analysis is usually 63% e.e. e. Or more, preferably 76% e.e. e. That's it.
In the production method of the present invention, the nucleophilic addition refers to a reaction in which the nucleophilic reagent (III) is added to the carbon atom of the imino group in the imine compound (II).
In the production method of the present invention, the order of reagent addition is not particularly limited, and the asymmetric urea compound (I), imine compound (II) and nucleophilic reagent (III) may be added simultaneously or sequentially.
The amount of the asymmetric urea compound (I) used in the production method of the present invention may be a catalytic amount with respect to 1 mol of the imine compound (II), and is preferably 0.01 mol to 1.00 mol, for example. More preferred is 0.05 mole to 0.20 mole. If the amount of the asymmetric urea compound (I) used is less than this range, the reaction tends to be slow, and if it exceeds this range, the effect commensurate with the amount used tends to be small, which tends to be economically disadvantageous.
The amount of the nucleophile (III) used in the production method of the present invention is preferably 1 mol to 20 mol, more preferably 1.2 mol to 10 mol, per 1 mol of the imine compound (II). If the amount of the nucleophilic reagent (III) used is less than this range, the reaction tends to be difficult to complete, and if it exceeds this range, the effect commensurate with the amount used tends to be small and economically disadvantageous. .
The production method of the present invention can be carried out in a solvent, but can also be carried out without a solvent. When it is carried out without a solvent, it is economically advantageous since no solvent is required, and it is industrially advantageous because the volumetric efficiency can be increased.
When a solvent is used in the production method of the present invention, any solvent may be used as long as it does not inhibit the reaction. For example, halogen solvents such as methylene chloride, chloroform, chlorobenzene, α, α, α-trifluorotoluene, methyl-tert. -Butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethyl acetate, isopropyl acetate, tert-butyl acetate, toluene, xylene, acetonitrile, etc. can be used alone or in combination, but the yield Further, methylene chloride, toluene, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane is preferably used because of good stereoselectivity.
What is necessary is just to mix in arbitrary ratios when setting it as a mixed solvent.
As a usage-amount of a solvent, it is 1L-100L normally with respect to 1 kg of imine compound (II), More preferably, it is 10L-30L.
The reaction temperature of the production method of the present invention is usually -78 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 40 ° C.
The reaction time is usually 0.1 to 100 hours, although it depends on the reagents used and the reaction temperature.
The optically active amine compound (IV) produced by the production method of the present invention can be isolated and purified by a conventional method. For example, the optically active amine compound (IV) can be isolated by pouring the reaction solution into water, separating the solution, washing the organic layer, concentrating under reduced pressure, or concentrating the reaction solution. After isolation, it can be purified by, for example, silica gel column chromatography, but is not limited thereto.
When isolating and purifying the optically active amine compound (IV), the asymmetric urea compound (I) can be easily separated and recovered. For example, since a basic amine exists in the asymmetric urea compound (I), it is transferred to an aqueous layer as a salt by treatment with an acidic aqueous solution (for example, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, etc.) in the extraction operation. By this, it can be separated from the optically active amine compound (IV). After neutralizing the aqueous solution, the asymmetric urea compound (I) can be separated and recovered by extraction with an organic solvent (for example, ethyl acetate, toluene, chloroform, methylene chloride, etc.). Further, it may be separated and recovered by silica gel column chromatography.
The asymmetric urea compound (I) thus separated and recovered can be reused in the production method of the present invention. In other words, since the asymmetric urea compound (I) of the present invention is non-metallic, it does not easily deteriorate the catalytic activity seen in metal catalysts and the like, and can be reused any number of times by recovery, economically. It is advantageous.
The optically active amine compound (IV) produced by the production method of the present invention is a useful synthetic intermediate such as amines, amino acids, pharmaceuticals, agricultural chemicals and food additives. For example, (S) -N- (1-phenyl-2-nitroethyl) -P, P-diphenylphosphine amide, which is an example of an optically active amine compound (IV), is Chemistry Letters, 2002, Vol. 31, No. 3. Can be induced into ICI-199441, which is a κ-opioid receptor agonist.
The asymmetric urea compound (I) used in the present invention can be produced by the production method 1 shown by the following reaction scheme.
Manufacturing method 1

(In the formula, each symbol is as defined above.)
That is, the asymmetric urea compound (I) is, for example, a compound represented by the general formula (V) in a solvent [hereinafter also referred to as compound (V). ] And an isocyanate compound or isothiocyanate compound represented by the general formula (VI) [hereinafter also referred to as isocyanates (VI). ] Can be synthesized.
In the production method 1, the order of adding the compound (V) and the isocyanates (VI) is not particularly limited, and they may be added simultaneously or sequentially into the solvent.
0.5 mol-5 mol is preferable with respect to 1 mol of compounds (V), and, as for the usage-amount of isocyanate (VI) used for the manufacturing method 1, 0.9 mol-1.5 mol is more preferable.
The solvent used in production method 1 may be any solvent that does not inhibit the reaction. For example, halogen solvents such as methylene chloride, chloroform, chlorobenzene, α, α, α-trifluorotoluene, methyl-tert-butyl ether, 1,2-Dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethyl acetate, isopropyl acetate, tert-butyl acetate, toluene, xylene, acetonitrile and the like can be used alone or in combination. What is necessary is just to mix in arbitrary ratios when setting it as a mixed solvent.
As a usage-amount of a solvent, it is 1L-100L normally with respect to 1 kg of compounds (V), More preferably, it is 10L-30L.
The reaction temperature of production method 1 is usually -78 ° C to 100 ° C, but preferably 0 ° C to 40 ° C.
The reaction time is usually 1 hour to 10 hours, although it depends on the reagent used and the reaction temperature.
The asymmetric urea compound (I) produced by Production Method 1 can be isolated and purified by a conventional method. For example, the asymmetric urea compound (I) can be isolated by pouring the reaction liquid into water, liquid separation, washing the organic layer and concentrating under reduced pressure, or concentrating the reaction liquid. After isolation, it can be purified by, for example, silica gel column chromatography, but is not limited thereto.
Compound (V) which is a raw material of production method 1 can be produced by a known method (for example, a method described in Tetrahedron, 57, 1765-1769 (2001)). For example, general formula (Va) which is a preferred embodiment of the present invention:

(Wherein each symbol has the same meaning as described above) can be produced by the method described in Tetrahedron Letters, 41, 8431-8434 (2000).
Isocyanates (VI), which are other raw materials for production method 1, can be prepared by known methods (for example, the method described in Eur. J. Org. Chem., 3004-3014 (2002)). ³ -NH ₂ (Where R ³ Is synonymous with the above), and a commercially available product can also be used.
The imine compound (II) which is a raw material of the production method of the present invention is a carbonyl compound represented by the following general formula (VII) according to a known method, for example, the method described in Tetrahedron, 1991, 47, 5561-5568. (Hereinafter also referred to as carbonyl compound (VII)) and a compound represented by the following general formula (VIII) (hereinafter also referred to as compound (VIII)) by condensation in the presence of titanium tetrachloride and triethylamine. Can be manufactured.

(In the formula, each symbol is as defined above.)
In addition, imine compound (II) is disclosed in J. Org. Org. Chem. , 1994, 59, 1238-1240 or Chem. Eur. J. et al. , 1997, 3, 1691-1709, the carbonyl compound (VII), the compound (VIII) and sodium benzenesulfinate are reacted in the presence of formic acid, and represented by the following general formula (II ′). Can also be produced by reacting with a base such as potassium carbonate to remove the benzenesulfonyl group.

(In the formula, each symbol is as defined above.)
The carbonyl compound (VII) and the compound (VIII) are commercially available.
The nucleophilic reagent (III) which is the raw material of the present invention can be obtained by a known method such as Tetrahedron Letters, 39, 8013-8016 (1998), Bull. Chem. Soc. Jpn. 61, 4029-4035 (1988) and the like. Commercially available products such as nitromethane, which are suitable examples of the nucleophile (III), may be used.

以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
製造例１Ａ
（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロヘキシル］チオ尿素

アルゴン雰囲気下、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート（６０５ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（１．０ｍｌ）に（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン（３１７ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール／トリエチルアミン＝１００／５／１）にて精製し、表題化合物を白色アモルファスの固体（５９７ｍｇ，収率６５％）として得た。
［α］_Ｄ ^１６−３２．７（ｃ０．９９，ＣＨＣｌ_３）；
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，７Ｈ），１．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．６３（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３１−１．０１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１７８．６，１４２．０，１３０．８，１３０．５，１３０．３，１３０．０，１２６．５，１２４．３，１２２．２，１２０．９，１２０．０，１１５．３，６５．０，５５．３，４５．７，３１．６，２４．６，２４．５，２１．０ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）ν：３４０２，３２００，２９４２，２８６５，１５２８，１４６９，１３８３，１２７８ｃｍ^−１；
ＭＳ（ＦＡＢ^＋）：４１４（ＭＨ^＋，１００）；
元素分析．計算値（ｆｏｒＣ_１７Ｈ_２１Ｆ_６Ｎ_３Ｓ）：Ｃ，４９，３９；Ｈ，５．１２；Ｎ，１０．１６；Ｆ，２７．５７．
分析値：Ｃ，４９．３６；Ｈ，５．２８；Ｎ，１０．１１；Ｆ，２７．７１．
製造例１Ｂ
（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロヘキシル］尿素

アルゴン雰囲気下、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．２６ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）の乾燥ベンゼン溶液（０．６０ｍｌ）に（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン（２１３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ＝２０／１−７／１）にて精製し、表題化合物を白色アモルファスの固体として得た。
［α］_Ｄ ^２５−３５．３（ｃ０．９３，ＣＨＣｌ_３）；
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．３９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄｔ，Ｊ＝３．１，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．８５−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３１−０．９６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１５４．９，１４２．９，１３１．３，１３１．１，１３０．８，１３０．５，１２６．９，１２４．７，１２２．５，１２０．４，１１７．１２，１１７．０９，１１３．４，１１３．３，６５．６，５０．９，３９．９，３３．２，２４．９，２４．５，２１．４ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）ν：３４２４，３３３２，２９３９，２８６４，２７９２，１６９５，１５４９，１４７３ｃｍ^−１；
ＭＳ（ＦＡＢ^＋）：３９８（ＭＨ^＋，１００）；
元素分析．計算値（ｆｏｒＣ_１７Ｈ_２１Ｆ_６Ｎ_３Ｏ）：Ｃ，５１．３８；Ｈ，５．３３；Ｎ，１０．５７；Ｆ，２８．６９．
分析値：Ｃ，５１．３０；Ｈ，５．２２；Ｎ，１０．５８；Ｆ，２８．４６．
製造例２
Ｎ−ベンジリデン−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド
Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド（０．２２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加熱乾燥した２５ｍｌの試験管に入れ、塩化メチレン（４．４ｍｌ）で溶解した。その溶液に、ベンズアルデヒド（０．２０ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４２ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を氷水浴にて冷却した。四塩化チタンの塩化メチレン溶液（１．０Ｍ，０．５５ｍｌ）を冷却した溶液に、約５分かけて滴下した。氷水浴を除いた後、混合物を室温で２時間攪拌し、ついでトルエン（約２０ｍｌ）で希釈した。混合物を２００ｍｌのフラスコに移し、さらにトルエン（約７０ｍｌ）で希釈した。懸濁物をセライトを通して濾過し、セライトをトルエンで洗浄した。溶媒を留去し、主に表題化合物とベンズアルデヒドを含む褐色油状物を得た。過剰のベンズアルデヒドは、高減圧下にて除去し、得られた固体をベンゼンから再結晶して、表題化合物を得た（０．２６ｇ、収率８５％）。融点：１４１−１４２℃（ベンゼン）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．４１−７．５４（８Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９５（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１１．９Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３２．４Ｈｚ）ｐｐｍ；
ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：３０６０，１６４０，１６００，１５００，１２２０ｃｍ^−１；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７（Ｍ^＋，６９），２０１（１００），１５４（７），１２５（１８），９６（７６），７７（５８）．
製造例３〜９
製造例２と同様にして、以下の化合物を合成した。
製造例３：Ｎ−（４−メチルベンジリデン）−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド
製造例４：Ｎ−（４−クロロベンジリデン）−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド
製造例５：Ｎ−（２−ナフチルメチレン）−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド
製造例６：Ｎ−（２−フルフリデン）−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド
製造例７：Ｎ−（２−ピリジルメチレン）−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド
製造例８：Ｎ−（２−チエニルメチレン）−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド
製造例９：Ｎ−シンナミリデン−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド
製造例１０
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ベンジリデンカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１０．０ｇ，８５．５ｍｍｏｌ）とベンゼンスルフィン酸ナトリウム（２８ｇ，１７０ｍｍｏｌ）のメタノール／水懸濁液（１／２，２５０ｍＬ）にベンズアルデヒド（１３．０ｍＬ，１２８ｍｍｏｌ）とギ酸（９８％，６．４ｍＬ）をそれぞれ一気に加え、室温で４８時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水とジエチルエーテルを用いて洗浄後、減圧下乾燥して無色の結晶を得た（２３．６ｇ，８０％）。
減圧下、加熱乾燥した無水炭酸カリウム（１２．４ｇ，９０．０ｍｍｏｌ）と無水硫酸ナトリウム（１５ｇ）の混合物に、上記の結晶（５．２ｇ，１５ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下加熱環流した。１５時間後、反応液を冷却してからろ過し、得られたろ液を減圧下留去して、表題化合物を無色の油状物として得た（３．０７ｇ，収率１００％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．８８（１Ｈ，ｓ），７．９３−７．９０（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．５７−７．５４（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．４９−７．４３（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），１．５９（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ_３）_３）ｐｐｍ；
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）１６９．７，１６２．６，１３４．０，１３３．５，１３０．２，１２８．８，８２．３，２７．９ｐｐｍ；
ＩＲ（ｔｈｉｎｆｉｌｍ）ν：２９８０，１７１７，１６３３，１２７０，１１５２ｃｍ^−１；
ＭＳ（ＡＰ，ｍ／ｚ）：２０６（Ｍ^＋）．
［実施例１］
（Ｓ）−Ｎ−（１−フェニル−２−ニトロエチル）−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド
Ｎ−ベンジリデン−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド（６１．１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）と（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロヘキシル］チオ尿素（８．３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．４０ｍｌ）に、攪拌しながらニトロメタン（０．１１ｍｌ，２．００ｍｍｏｌ）を添加し、２４時間攪拌した。ついで、反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／アセトン＝１０／１）で精製し、表題化合物の結晶を得た（６３．７ｍｇ，収率８７％）。収率と光学純度を表１に示す。融点１９７−１９８℃（クロロホルム／ｎ−ヘキサン）。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ（ダイセル化学社製），移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０，流速：１．０ｍｌ／分，検出：λ＝２５４ｎｍ，保持時間：（Ｓ）異性体（主ピーク）；１３．９分，（Ｒ）異性体；２１．９分．
［α］_Ｄ ^２８＋３３．２（ｃ０．９０，ＣＨＣｌ_３）；
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．９３−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．５９−７．１０（ｍ，１１Ｈ），４．９７−４．７７（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１３８．０４，１３７．９９，１３２．４４，１３２．３６，１３２．３，１３１．８，１３１．７，１３１．３，１３０．８，１２９．１，１２８．７，１２８．６，１２８．５，１２６．４，８０．８，８０．７，５３．３，５３．２ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）ν：３３７１，３０６３，３０３４，２９９１，１５５５ｃｍ^−１；
ＭＳ（ＦＡＢ^＋）：３６７（ＭＨ^＋，７６），１５４（１００）；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）計算値［Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_３Ｐ］^＋：３６７．１２１１；分析値：３６７．１２１０．
［実施例２］
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−メチルフェニル）−２−ニトロエチル］−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド
Ｎ−ベンジリデン−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミドの代わりにＮ−（４−メチルベンジリデン）−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミドを用いたこと以外は実施例１と同様に行い、表題化合物を得た。収率と光学純度を表１に示す。
融点１４２−１４３℃（クロロホルム／ｎ−ヘキサン）。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ（ダイセル化学社製），移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０，流速：１．０ｍｌ／分，検出：λ＝２５４ｎｍ，保持時間：（Ｓ）異性体（主ピーク）；１４．２分，（Ｒ）異性体；１９．０分．
［α］_Ｄ ^３０＋８７．３（ｃ１．１３，ＣＨＣｌ_３）；
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．８１−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．５９−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｔ，Ｊ＝１７．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１３７．１，１３６．６０，１３６．５７，１３３．８，１３３．６，１３２．８，１３２．６，１３１．８１，１３１．７８，１３１．７４，１３１．７１，１３１．６７，１３１．６，１２９．０，１２８．５２，１２８．４５，１２８．４３，１２８．３５，１２６．８，８０．９，８０．８，５３．２，２０．６ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）ν：３３７１，２９９２，１５５５ｃｍ^−１；
ＭＳ（ＦＡＢ^＋）：３８１（ＭＨ^＋，１００）；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）計算値［Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３Ｐ］^＋：３８１．１３６８；分析値：３８１．１３７４．
［実施例３］
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−２−ニトロエチル］−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド
Ｎ−ベンジリデン−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミドの代わりにＮ−（４−クロロベンジリデン）−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミドを用いたこと以外は実施例１と同様に行い、表題化合物を得た。収率と光学純度を表１に示す。
融点１６９−１７１℃（クロロホルム／ｎ−ヘキサン）。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ（ダイセル化学社製），移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール＝９７／３，流速：１．０ｍｌ／分，検出：λ＝２５４ｎｍ，保持時間：（Ｓ）異性体（主ピーク）；２３．９分，（Ｒ）異性体；２６．３分．
［α］_Ｄ ^２９＋４６．６（ｃ１．０１，ＣＨＣｌ_３）；
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．８９−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９３−４．７６（ｍ，３Ｈ），４．３２−４．１６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１３６．５，１３６．４，１３４．５，１３２．４４，１３２．３５，１３２．３，１３２．１，１３１．８，１３１．７，１３１．６，１３１．０，１３０．６，１２９．３，１２８．８，１２８．７，１２７．８，８０．５８，８０．５６，５２．７ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）ν：３３７０，２９９２，１５５６ｃｍ^−１；
ＭＳ（ＦＡＢ^＋）：４０１（ＭＨ^＋，４４）；
元素分析．計算値（ｆｏｒＣ_２０Ｈ_１８ＣｌＮ_２Ｏ_３Ｐ）：Ｃ，５９．９３；Ｈ，４．５３；Ｎ，６．９９；Ｃｌ，８．８５；Ｐ，７．７３．分析値：Ｃ，５９．６４；Ｈ，４．６３；Ｎ，６．９７；Ｃｌ，８．７８；Ｐ，７．４７．
［実施例４］
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−ナフチル）−２−ニトロエチル］−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド
Ｎ−ベンジリデン−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミドの代わりにＮ−（２−ナフチルメチレン）−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミドを用いたこと以外は実施例１と同様に行い、表題化合物を得た。収率と光学純度を表１に示す。融点１９１−１９３℃（クロロホルム）。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ（ダイセル化学社製），移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０，流速：１．０ｍｌ／分，検出：λ＝２５４ｎｍ，保持時間：（Ｓ）異性体（主ピーク）；２６．０分，（Ｒ）異性体；３２．３分．
［α］_Ｄ ^３０＋５６．６（ｃ０．４７，ＭｅＯＨ）；
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．９６−７．７６（ｍ，７Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．３２（ｍ，９Ｈ），５．１３−４．８８（ｍ，３Ｈ），４．２２−４．１４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１３７．０４，１３７．０２，１３３．９，１３３．５，１３２．８，１３２．７，１３２．５，１３１．９，１３１．８４，１３１．７７，１３１．７，１３１．６，１２８．６，１２８．５，１２８．４，１２８．３４，１２８．２５，１２７．９，１２７．６，１２６．４，１２６．３，１２５．８，１２４．８，８０．８，８０．７，５３．７ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）ν：３３６０，３０６０，１５５５ｃｍ^−１；
ＭＳ（ＦＡＢ^＋）：４１７（ＭＨ^＋，４７）；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）計算値［Ｃ_２４Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３Ｐ］^＋：４１７．１３６８；分析値：４１７．１３７３．
［実施例５］
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−フリル）−２−ニトロエチル］−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド
Ｎ−ベンジリデン−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミドの代わりにＮ−（２−フルフリデン）−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミドを用いたこと以外は実施例１と同様に行い、表題化合物を得た。収率と光学純度を表１に示す。融点１３７−１３８℃（クロロホルム／ｎ−ヘキサン）。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ（ダイセル化学社製），移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０，流速：１．０ｍｌ／分，検出：λ＝２５４ｎｍ，保持時間：（Ｓ）異性体（主ピーク）；１２．５分，（Ｒ）異性体；１８．１分．
［α］_Ｄ ^２９＋４１．８（ｃ０．９８，ＣＨＣｌ_３）；
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．２９（ｍ，２Ｈ），５．０５−４．８２（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１５０．７，１５０．６，１４２．８，１３２．４１，１３２．３８，１３２．３，１３２．１，１３１．８，１３１．７，１３１．６，１３１．１，１３０．６，１２８．８２，１２８．７５，１２８．７１，１２８．６５，１１０．７，１０８．２，７８．４，７８．３，４７．７ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）ν：３３７６，２９９２，１５５７ｃｍ^−１；
ＭＳ（ＦＡＢ^＋）：３５７（ＭＨ^＋，８３），１５４（１００）；
元素分析．計算値（ｆｏｒＣ_１８Ｈ_１７ＣｌＮ_２Ｏ_４Ｐ）：Ｃ，６０．６８；Ｈ，４．８１；Ｎ，７．８６；Ｐ，８．６９．
分析値：Ｃ，６０．８４；Ｈ，４．８５；Ｎ，７．７０；Ｐ，８．９６．
［実施例６］
（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−ピリジル）−２−ニトロエチル］−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド
Ｎ−ベンジリデン−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミドの代わりにＮ−（２−ピリジルメチレン）−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミドを用いたこと以外は実施例１と同様に行い、表題化合物を得た。収率と光学純度を表１に示す。融点１６４−１６６℃（クロロホルム／ｎ−ヘキサン）。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ（ダイセル化学社製），移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール＝９５／５，流速：１．０ｍｌ／分，検出：λ＝２５４ｎｍ，保持時間：（Ｓ）異性体（主ピーク）；３７．８分，（Ｒ）異性体；４６．９分．
［α］_Ｄ ^２７＋３３．５（ｃ０．８２，ＣＨＣｌ_３）；
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．５４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．７５（ｍ，４Ｈ），７．６９（ｄｔ，Ｊ＝１．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．３４（ｍ，７Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１５６．８，１５６．７，１４９．４，１３７．２，１３２．３，１３２．２３，１３２．２０，１３２．１５，１３２．１，１３２．０，１３１．８，１３１．７，１３１．２，１３０．９，１２８．７，１２８．５８，１２８．５７，２３．３，１２２．３，７９．４１，７９．３８，５３．３ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）ν：３３６３，３０６１，２９９１，１５９２，１５５４ｃｍ^−１；
ＭＳ（ＦＡＢ^＋）：３６８（ＭＨ^＋，１００）；
元素分析．計算値（ｆｏｒＣ_１９Ｈ_１８Ｎ_３Ｏ_３Ｐ）：Ｃ，６２．１２；Ｈ，４．９４；Ｎ，１１．４４；Ｐ，８．４３．
分析値：Ｃ，６１．８２；Ｈ，４．９５；Ｎ，１１．２９；Ｐ，８．１７．
［実施例７］
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−チエニル）−２−ニトロエチル］−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド
Ｎ−ベンジリデン−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミドの代わりにＮ−（４−チエニルメチレン）−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミドを用いたこと以外は実施例１と同様に行い、表題化合物を得た。収率と光学純度を表１に示す。融点１７１−１７２℃（クロロホルム／ｎ−ヘキサン）。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ（ダイセル化学社製），移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０，流速：１．０ｍｌ／分，検出：λ＝２５４ｎｍ，保持時間：（Ｓ）異性体（主ピーク）；１２．８分，（Ｒ）異性体；２５．０分．
［α］_Ｄ ^２５＋２１．１（ｃ１．１６，ＣＨＣｌ_３）；
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．８９（ｍ，２Ｈ），５．１５−４．８８（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１４２．０，１４１．９，１３２．５，１３２．４，１３２．３，１３２．２，１３１．７，１３１．６，１３１．４，１３１．２，１３０．４，１２８．８，１２８．７２，１２８．６７，１２８．６，１２７．４，１２５．５，１２５．０，８０．２９，８０．２８，４９．３ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）ν：３３５９，３０６１，２９９２，１５５６ｃｍ^−１；
ＭＳ（ＦＡＢ^＋）：３７３（ＭＨ^＋，１００）；
元素分析．計算値（ｆｏｒＣ_１８Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_３ＰＳ）：Ｃ，５８．０６；Ｈ，４．６０；Ｎ，７．５；Ｐ，８．３２．分析値：Ｃ，５７．７８；Ｈ，４．５８；Ｎ，７．４６；Ｐ，８．１９．
［実施例８］
（Ｓ）−Ｎ−（４−フェニル−１−ニトロ−３−ブテン−２−イル）−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド
Ｎ−ベンジリデン−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミドの代わりにＮ−シンナミリデン−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミドを用いたこと以外は実施例１と同様に行い、表題化合物を得た。収率と光学純度を表１に示す。融点１４５−１４８℃（クロロホルム／ｎ−ヘキサン）。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ（ダイセル化学社製），移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０，流速：１．０ｍｌ／分，検出：λ＝２５４ｎｍ，保持時間：（Ｓ）異性体（主ピーク）；１７．５分，（Ｒ）異性体；２５．１分．
［α］_Ｄ ^３０＋３９．１（ｃ１．０４，ＣＨＣｌ_３）；
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．９３−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．５３−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．７１（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．９１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１３５．６，１３３．４，１３２．５，１３２．４４，１３２．３５，１３２．０，１３１．８，１３１．７，１３１．５，１３０．９，１２８．８４，１２８．７９，１２８．７３，１２８．６８，１２８．６５，１２８．４，１２６．８，１２５．４４，１２５．３９，８０．３，５１．６ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）ν：３３７１，３０３１，２９９３，１５５４ｃｍ^−１；
ＭＳ（ＦＡＢ^＋）：３９３（ＭＨ^＋，２５），１５４（１００）；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）計算値［Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３Ｐ］^＋：３９３．１３６８；分析値：３９３．１３７４．
［実施例９］
Ｎ−［１−フェニル−２−ニトロプロピル］−Ｐ，Ｐ−ジフェニルホスフィンアミド
ニトロメタンの代わりにニトロエタンを用いたこと以外は実施例１と同様に行い、表題化合物のジアステレオマー混合物（７３／２７）を得た。収率８３％。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／アセトン＝１０／１）で精製した。主ジアステレオマーの光学純度を表１に示す。融点２１２−２１５℃（クロロホルム）。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：キラルセルＡＤ（ダイセル化学社製），移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０，流速：１．０ｍｌ／分，検出：λ＝２５４ｎｍ，保持時間：（Ｓ）異性体（主ピーク）；３９．８分，（Ｒ）異性体；４３．４分．
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｄｔ，Ｊ＝６．７，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｔ，Ｊ＝６．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１３９．２，１３４．０，１３３．８，１３３．０，１３２．８，１３１．７２，１３１．７０，１３１．６２，１３１．５７，１３１．５，１２８．４，１２８．３，１２８．２，１２８．１，１２７．９，１２７．５，８７．７，８７．６，５８．６，１６．４ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）ν：３３８１，２９９１，１５５４ｃｍ^−１；
ＭＳ（ＦＡＢ^＋）：３８１（ＭＨ^＋，１００）；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）計算値［Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３Ｐ］^＋：３８１．１３６８；分析値：３８１．１３６５．
［実施例１０］
ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｒ）−２−ニトロ−１−フェニルエチル］カルバメート
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ベンジリデンカルバメート（４１．１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）と（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロヘキシル］尿素（７．９ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．４ｍＬ）に、撹拌しながらニトロメタン（０．１１ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。２４時間後、反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製し、表題化合物を無色針状結晶として得た（４５．８ｍｇ，収率８６％，光学純度８７％ｅｅ）。収率と光学純度を表１に示す。融点９９−１００℃（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：キラルセルＡＤ（ダイセル化学社製），移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール＝８５／１５，流速：１．０ｍｌ／分，検出：λ＝２１０ｎｍ，保持時間：（Ｒ）異性体（主ピーク）；９．８分，（Ｒ）異性体；１２．１分．
［α］_Ｄ ^３０−２５．３（ｃ１．２，ＣＨＣｌ_３）；
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．３０−７．４２（ｍ，５Ｈ），５．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６９−４．８７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；
^１３Ｃ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１５４．９，１３７．０，１２９．３，１２８．９，１２６．４，８０．８，７９．０，５２．９，２８．３ｐｐｍ；
ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）ν：３４４２，３０２７，２９８１，１７１３，１５５７，１１６４，８６２，７５８，６９９ｃｍ^−１；
ＭＳ（ＦＡＢ^＋）：２６７（ＭＨ^＋，１００）；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ^＋）：計算値（Ｃ_１３Ｈ_１９Ｎ_２Ｏ_４），［Ｍ＋Ｈ］^＋：２６７．１３４５；分析値：２６７．１３５２．

Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. The present invention is not limited by these.
Production Example 1A
(R, R) -trans-1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3- [2- (N, N-dimethylamino) cyclohexyl] thiourea

Under an argon atmosphere, (R, R) -trans-N, N-dimethyl-1, 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl isothiocyanate (605 mg, 2.23 mmol) in a dry tetrahydrofuran solution (1.0 ml) was added. 2-Diaminocyclohexane (317 mg, 2.23 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform / methanol / triethylamine = 100/5/1) to give the title compound as a white amorphous solid (597 mg, yield 65%).
[Α]_D ¹⁶-32.7 (c0.99, CHCl₃);
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) Δ: 10.0 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 4.09 (brs, 1H), 2. 54 (brs, 1H), 2.21 (s, 7H), 1.82 (brs, 1H), 1.74 (brs, 1H), 1.63 (brd, J = 11.0 Hz, 1H), 1 .31-1.01 (m, 4H) ppm;
¹³C-NMR (126 MHz, DMSO-d₆) Δ: 178.6, 142.0, 130.8, 130.5, 130.3, 130.0, 126.5, 124.3, 122.2, 120.9, 120.0, 115.3 65.0, 55.3, 45.7, 31.6, 24.6, 24.5, 21.0 ppm;
IR (CHCl₃) Ν: 3402, 3200, 2942, 2865, 1528, 1469, 1383, 1278 cm^-1;
MS (FAB⁺): 414 (MH⁺, 100);
Elemental analysis. Calculated value (for C₁₇H₂₁F₆N₃S): C, 49, 39; H, 5.12; N, 10.16; F, 27.57.
Analytical value: C, 49.36; H, 5.28; N, 10.11; F, 27.71.
Production Example 1B
(R, R) -trans-1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3- [2- (N, N-dimethylamino) cyclohexyl] urea

  Under an argon atmosphere, (R, R) -trans-N, N-dimethyl-1 was added to a dry benzene solution (0.60 ml) of 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl isocyanate (0.26 ml, 1.5 mmol). , 2-diaminocyclohexane (213 mg, 1.5 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then the mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (CHCl₃/ MeOH = 20 / 1-7 / 1) to give the title compound as a white amorphous solid.
[Α]_D ²⁵-35.3 (c0.93, CHCl₃);
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) Δ: 9.39 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 6.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.35 (ddd) , J = 15.2, 10.5, 4.3 Hz, 1H), 2.28 (dt, J = 3.1, 10.2 Hz, 1H), 2.18 (brs, 1H), 2.15 ( s, 6H), 1.85-1.66 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.31-0.96 (m, 4H) ppm;
¹³C-NMR (126 MHz, DMSO-d₆): 154.9, 142.9, 131.3, 131.1, 130.8, 130.5, 126.9, 124.7, 122.5, 120.4, 117.12, 117.09 113.4, 113.3, 65.6, 50.9, 39.9, 33.2, 24.9, 24.5, 21.4 ppm;
IR (CHCl₃) Ν: 3424, 3332, 2939, 2864, 2792, 1695, 1549, 1473 cm^-1;
MS (FAB⁺): 398 (MH⁺, 100);
Elemental analysis. Calculated value (for C₁₇H₂₁F₆N₃O): C, 51.38; H, 5.33; N, 10.57; F, 28.69.
Analytical value: C, 51.30; H, 5.22; N, 10.58; F, 28.46.
Production Example 2
N-benzylidene-P, P-diphenylphosphine amide
  P, P-diphenylphosphinamide (0.22 g, 1.0 mmol) was placed in a heat-dried 25 ml test tube and dissolved in methylene chloride (4.4 ml). To the solution was added benzaldehyde (0.20 ml, 2.0 mmol) and triethylamine (0.42 ml, 3.0 mmol), then the mixture was cooled in an ice-water bath. A solution of titanium tetrachloride in methylene chloride (1.0 M, 0.55 ml) was added dropwise to the cooled solution over about 5 minutes. After removing the ice water bath, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then diluted with toluene (ca. 20 ml). The mixture was transferred to a 200 ml flask and further diluted with toluene (about 70 ml). The suspension was filtered through celite and the celite was washed with toluene. The solvent was distilled off to obtain a brown oil mainly containing the title compound and benzaldehyde. Excess benzaldehyde was removed under high vacuum and the resulting solid was recrystallized from benzene to give the title compound (0.26 g, 85% yield). Melting point: 141-142 ° C. (benzene).
¹H-NMR (CDCl₃): 7.41-7.54 (8H, m), 7.59 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.95 (4H, dd, J = 8.2, 11.9 Hz), 8.02 (2H, d, J = 7.6 Hz), 9.33 (1H, d, J = 32.4 Hz) ppm;
IR (film) ν: 3060, 1640, 1600, 1500, 1220 cm^-1;
MS (m / z): 297 (M⁺, 69), 201 (100), 154 (7), 125 (18), 96 (76), 77 (58).
Production Examples 3-9
  In the same manner as in Production Example 2, the following compounds were synthesized.
Production Example 3: N- (4-methylbenzylidene) -P, P-diphenylphosphine amide
Production Example 4: N- (4-chlorobenzylidene) -P, P-diphenylphosphine amide
Production Example 5: N- (2-naphthylmethylene) -P, P-diphenylphosphine amide
Production Example 6: N- (2-furfuridene) -P, P-diphenylphosphine amide
Production Example 7: N- (2-pyridylmethylene) -P, P-diphenylphosphine amide
Production Example 8: N- (2-thienylmethylene) -P, P-diphenylphosphine amide
Production Example 9: N-cinnamylidene-P, P-diphenylphosphine amide
Production Example 10
tert-Butyl N-benzylidenecarbamate
  Benzaldehyde (13.0 mL, 128 mmol) and formic acid (98) were added to a methanol / water suspension (1/2, 250 mL) of tert-butyl carbamate (10.0 g, 85.5 mmol) and sodium benzenesulfinate (28 g, 170 mmol). %, 6.4 mL) was added at once, and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and diethyl ether, and then dried under reduced pressure to obtain colorless crystals (23.6 g, 80%).
  To a mixture of anhydrous potassium carbonate (12.4 g, 90.0 mmol) and anhydrous sodium sulfate (15 g) dried under reduced pressure, the above crystals (5.2 g, 15 mmol) and anhydrous tetrahydrofuran (140 mL) were added, and a nitrogen atmosphere was added. The mixture was refluxed under heating. After 15 hours, the reaction mixture was cooled and filtered, and the resulting filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound as a colorless oil (3.07 g, yield 100%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.88 (1H, s), 7.93-7.90 (2H, m, ArH), 7.57-7.54 (1H, m, ArH), 7.49-7.43 ( 2H, m, ArH), 1.59 (9H, s, C (CH₃)₃) Ppm;
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) 169.7, 162.6, 134.0, 133.5, 130.2, 128.8, 82.3, 27.9 ppm;
IR (thin film) ν: 2980, 1717, 1633, 1270, 1152 cm^-1;
MS (AP, m / z): 206 (M⁺).
[Example 1]
(S) -N- (1-phenyl-2-nitroethyl) -P, P-diphenylphosphine amide
  N-benzylidene-P, P-diphenylphosphinamide (61.1 mg, 0.20 mmol) and (R, R) -trans-1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3- [2- To a solution of (N, N-dimethylamino) cyclohexyl] thiourea (8.3 mg, 0.02 mmol) in methylene chloride (0.40 ml) was added nitromethane (0.11 ml, 2.00 mmol) with stirring. Stir for hours. Then, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform / acetone = 10/1) to obtain the title compound crystal (63.7 mg, yield 87). %). The yield and optical purity are shown in Table 1. Melting point 197-198 [deg.] C. (chloroform / n-hexane).
HPLC analysis conditions:
Column: Chiralcel OD-H (manufactured by Daicel Chemical Industries), mobile phase: n-hexane / 2-propanol = 90/10, flow rate: 1.0 ml / min, detection: λ = 254 nm, retention time: (S) isomer (Main peak); 13.9 min, (R) isomer; 21.9 min.
[Α]_D ²⁸+33.2 (c 0.90, CHCl₃);
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) Δ: 7.93-7.67 (m, 4H), 7.59-7.10 (m, 11H), 4.97-4.77 (m, 3H), 4.36 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1 H) ppm;
¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃): 138.04, 137.999, 132.44, 132.36, 132.3, 131.8, 131.7, 131.3, 130.8, 129.1, 128.7, 128.6 , 128.5, 126.4, 80.8, 80.7, 53.3, 53.2 ppm;
IR (CHCl₃) Ν: 3371, 3063, 3034, 2991, 1555cm^-1;
MS (FAB⁺): 367 (MH⁺, 76), 154 (100);
HRMS (FAB⁺) Calculated value [C₂₀H₂₀N₂O₃P]⁺: 367.1211; analysis value: 367.1210.
[Example 2]
(S) -N- [1- (4-Methylphenyl) -2-nitroethyl] -P, P-diphenylphosphine amide
  The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that N- (4-methylbenzylidene) -P, P-diphenylphosphinamide was used instead of N-benzylidene-P, P-diphenylphosphineamide. The yield and optical purity are shown in Table 1.
Melting point 142-143 [deg.] C. (chloroform / n-hexane).
HPLC analysis conditions:
Column: Chiralcel OD-H (manufactured by Daicel Chemical Industries), mobile phase: n-hexane / 2-propanol = 90/10, flow rate: 1.0 ml / min, detection: λ = 254 nm, retention time: (S) isomer (Main peak); 14.2 min, (R) isomer; 19.0 min.
[Α]_D ³⁰+87.3 (c1.13, CHCl₃);
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) Δ: 7.81-7.59 (m, 4H), 7.59-7.35 (m, 6H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.26 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 8.9, 12.2 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 6.1, 12.2 Hz, 1 H), 4.64 (dt, J = 17.4, 8.7 Hz, 1 H), 2.26 (s, 3 H) ppm;
¹³C-NMR (126 MHz, DMSO-d₆): 137.1, 136.60, 136.57, 133.8, 133.6, 132.8, 132.6, 131.81, 131.78, 131.74, 131.71, 131.67. 131.6, 129.0, 128.52, 128.45, 128.43, 128.35, 126.8, 80.9, 80.8, 53.2, 20.6 ppm;
IR (CHCl₃) Ν: 3371, 2992, 1555 cm^-1;
MS (FAB⁺): 381 (MH⁺, 100);
HRMS (FAB⁺) Calculated value [C₂₁H₂₂N₂O₃P]⁺: 381.1368; Analytical value: 381.1374.
[Example 3]
(S) -N- [1- (4-Chlorophenyl) -2-nitroethyl] -P, P-diphenylphosphine amide
  The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that N- (4-chlorobenzylidene) -P, P-diphenylphosphinamide was used instead of N-benzylidene-P, P-diphenylphosphineamide. The yield and optical purity are shown in Table 1.
Melting point 169-171 [deg.] C. (chloroform / n-hexane).
HPLC analysis conditions:
Column: Chiralcel OD-H (manufactured by Daicel Chemical Industries), mobile phase: n-hexane / ethanol = 97/3, flow rate: 1.0 ml / min, detection: λ = 254 nm, retention time: (S) isomer (main) Peak); 23.9 min, (R) isomer; 26.3 min.
[Α]_D ²⁹+46.6 (c1.01, CHCl₃);
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.89-7.71 (m, 4H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.93-4.76 (m, 3H), 4.32-4.16 (m, 1H) ppm;
¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) 136.5, 136.4, 134.5, 132.44, 132.35, 132.3, 132.1, 131.8, 131.7, 131.6, 131.0, 130.6 , 129.3, 128.8, 128.7, 127.8, 80.58, 80.56, 52.7 ppm;
IR (CHCl₃) Ν: 3370, 2992, 1556 cm^-1;
MS (FAB⁺): 401 (MH⁺, 44);
Elemental analysis. Calculated value (for C₂₀H₁₈ClN₂O₃P): C, 59.93; H, 4.53; N, 6.99; Cl, 8.85; P, 7.73. Analytical value: C, 59.64; H, 4.63; N, 6.97; Cl, 8.78; P, 7.47.
[Example 4]
(S) -N- [1- (2-naphthyl) -2-nitroethyl] -P, P-diphenylphosphine amide
  The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that N- (2-naphthylmethylene) -P, P-diphenylphosphinamide was used instead of N-benzylidene-P, P-diphenylphosphineamide. The yield and optical purity are shown in Table 1. Melting point 191-193 ° C. (chloroform).
HPLC analysis conditions:
Column: Chiralcel OD-H (manufactured by Daicel Chemical Industries), mobile phase: n-hexane / 2-propanol = 90/10, flow rate: 1.0 ml / min, detection: λ = 254 nm, retention time: (S) isomer (Main peak); 26.0 min, (R) isomer; 32.3 min.
[Α]_D ³⁰+56.6 (c 0.47, MeOH);
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) Δ: 7.96-7.76 (m, 7H), 7.73 (s, 1H), 7.59-7.32 (m, 9H), 5.13-4.88 (m, 3H) , 4.22-4.14 (m, 1H) ppm;
¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃): 137.04, 137.02, 133.9, 133.5, 132.8, 132.7, 132.5, 131.9, 131.84, 131.77, 131.7, 131.6 , 128.6, 128.5, 128.4, 128.34, 128.25, 127.9, 127.6, 126.4, 126.3, 125.8, 124.8, 80.8, 80 .7, 53.7 ppm;
IR (CHCl₃) Ν: 3360, 3060, 1555cm^-1;
MS (FAB⁺): 417 (MH⁺47);
HRMS (FAB⁺) Calculated value [C₂₄H₂₂N₂O₃P]⁺: 417.1368; analysis value: 417.1373.
[Example 5]
(S) -N- [1- (2-furyl) -2-nitroethyl] -P, P-diphenylphosphinamide
  The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that N- (2-furfuridene) -P, P-diphenylphosphinamide was used instead of N-benzylidene-P, P-diphenylphosphineamide. The yield and optical purity are shown in Table 1. Melting point 137-138 ° C. (chloroform / n-hexane).
HPLC analysis conditions:
Column: Chiralcel OD-H (manufactured by Daicel Chemical Industries), mobile phase: n-hexane / 2-propanol = 90/10, flow rate: 1.0 ml / min, detection: λ = 254 nm, retention time: (S) isomer (Main peak); 12.5 min, (R) isomer; 18.1 min.
[Α]_D ²⁹+41.8 (c 0.98, CHCl₃);
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) Δ: 7.91 (dd, J = 8.2, 12.2 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 8.4, 12.4 Hz, 2H), 7.59-7.51 (m , 2H), 7.51-7.43 (m, 4H), 7.40-7.31 (m, 1H), 6.41-6.29 (m, 2H), 5.05-4.82. (M, 3H), 3.87 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H) ppm;
¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃): 150.7, 150.6, 142.8, 132.41, 132.38, 132.3, 132.1, 131.8, 131.7, 131.6, 131.1, 130.6 , 128.82, 128.75, 128.71, 128.65, 110.7, 108.2, 78.4, 78.3, 47.7 ppm;
IR (CHCl₃) Ν: 3376, 2992, 1557 cm^-1;
MS (FAB⁺): 357 (MH⁺83), 154 (100);
Elemental analysis. Calculated value (for C₁₈H₁₇ClN₂O₄P): C, 60.68; H, 4.81; N, 7.86; P, 8.69.
Analytical value: C, 60.84; H, 4.85; N, 7.70; P, 8.96.
[Example 6]
(S) -N- [1- (2-Pyridyl) -2-nitroethyl] -P, P-diphenylphosphine amide
  The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that N- (2-pyridylmethylene) -P, P-diphenylphosphinamide was used instead of N-benzylidene-P, P-diphenylphosphineamide. The yield and optical purity are shown in Table 1. Melting point 164-166 ° C. (chloroform / n-hexane).
HPLC analysis conditions:
Column: Chiralcel OD-H (manufactured by Daicel Chemical Industries), mobile phase: n-hexane / ethanol = 95/5, flow rate: 1.0 ml / min, detection: λ = 254 nm, retention time: (S) isomer (main) Peak); 37.8 minutes, (R) isomer; 46.9 minutes.
[Α]_D ²⁷+33.5 (c0.82, CHCl₃);
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): 8.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.96-7.75 (m, 4H), 7.69 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 7.61-7.34 (m, 7H), 7.24 (dd, J = 4.9, 6.7 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 4.9, 12.5 Hz, 1H) , 4.98-4.82 (m, 2H), 4.43 (t, J = 8.5 Hz, 1H) ppm;
¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃): 156.8, 156.7, 149.4, 137.2, 132.3, 132.23, 132.20, 132.15, 132.1, 132.0, 131.8, 131.7 , 131.2, 130.9, 128.7, 128.58, 128.57, 23.3, 122.3, 79.41, 79.38, 53.3 ppm;
IR (CHCl₃) Ν: 3363, 3061, 2991, 1592, 1554cm^-1;
MS (FAB⁺): 368 (MH⁺, 100);
Elemental analysis. Calculated value (for C₁₉H₁₈N₃O₃P): C, 62.12; H, 4.94; N, 11.44; P, 8.43.
Analytical value: C, 61.82; H, 4.95; N, 11.29; P, 8.17.
[Example 7]
(S) -N- [1- (4-thienyl) -2-nitroethyl] -P, P-diphenylphosphine amide
  The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that N- (4-thienylmethylene) -P, P-diphenylphosphinamide was used instead of N-benzylidene-P, P-diphenylphosphineamide. The yield and optical purity are shown in Table 1. Melting point 171-172 ° C. (chloroform / n-hexane).
HPLC analysis conditions:
Column: Chiralcel OD-H (manufactured by Daicel Chemical Industries), mobile phase: n-hexane / 2-propanol = 90/10, flow rate: 1.0 ml / min, detection: λ = 254 nm, retention time: (S) isomer (Main peak); 12.8 min, (R) isomer; 25.0 min.
[Α]_D ²⁵+21.1 (c1.16, CHCl₃);
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) Δ: 7.91 (dd, J = 7.2, 12.1 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 7.6, 11.6 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7) .5 Hz, 2H), 7.48-7.39 (m, 4H), 7.32-7.21 (m, 1H), 7.02-6.89 (m, 2H), 5.15-4 .88 (m, 3H), 4.39 (dd, J = 6.4, 10.7 Hz, 1H) ppm;
¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) Δ: 142.0, 141.9, 132.5, 132.4, 132.3, 132.2, 131.7, 131.6, 131.4, 131.2, 130.4, 128.8 , 128.72, 128.67, 128.6, 127.4, 125.5, 125.0, 80.29, 80.28, 49.3 ppm;
IR (CHCl₃) Ν: 3359, 3061, 2992, 1556 cm^-1;
MS (FAB⁺): 373 (MH⁺, 100);
Elemental analysis. Calculated value (for C₁₈H₁₇N₂O₃PS): C, 58.06; H, 4.60; N, 7.5; P, 8.32. Analytical value: C, 57.78; H, 4.58; N, 7.46; P, 8.19.
[Example 8]
(S) -N- (4-Phenyl-1-nitro-3-buten-2-yl) -P, P-diphenylphosphine amide
  The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 except that N-cinnamylidene-P, P-diphenylphosphine amide was used instead of N-benzylidene-P, P-diphenylphosphine amide. The yield and optical purity are shown in Table 1. Melting point 145-148 ° C. (chloroform / n-hexane).
HPLC analysis conditions:
Column: Chiralcel OD-H (manufactured by Daicel Chemical Industries), mobile phase: n-hexane / 2-propanol = 90/10, flow rate: 1.0 ml / min, detection: λ = 254 nm, retention time: (S) isomer (Main peak); 17.5 min, (R) isomer; 25.1 min.
[Α]_D ³⁰+39.1 (c1.04, CHCl₃);
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) Δ: 7.93-7.82 (m, 4H), 7.53-7.45 (m, 6H), 7.30-7.26 (m, 5H), 6.59 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 15.9, 6.1 Hz, 1H), 4.80-4.71 (m, 2H), 4.41-4.40 (m, 1H) ), 3.94-3.91 (m, 1 H) ppm;
¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃): 135.6, 133.4, 132.5, 132.44, 132.35, 132.0, 131.8, 131.7, 131.5, 130.9, 128.84, 128.79 128.73, 128.68, 128.65, 128.4, 126.8, 125.44, 125.39, 80.3, 51.6 ppm;
IR (CHCl₃) Ν: 3371, 3031, 993, 1554cm^-1;
MS (FAB⁺): 393 (MH⁺25), 154 (100);
HRMS (FAB⁺) Calculated value [C₂₂H₂₂N₂O₃P]⁺: 393.1368; analysis value: 393.1374.
[Example 9]
N- [1-phenyl-2-nitropropyl] -P, P-diphenylphosphine amide
  Except having used nitroethane instead of nitromethane, it carried out like Example 1 and the diastereomeric mixture (73/27) of the title compound was obtained. Yield 83%. The product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform / acetone = 10/1). The optical purity of the main diastereomer is shown in Table 1. Mp 212-215 ° C (chloroform).
HPLC analysis conditions:
Column: Chiralcel AD (manufactured by Daicel Chemical Industries), mobile phase: n-hexane / 2-propanol = 90/10, flow rate: 1.0 ml / min, detection: λ = 254 nm, retention time: (S) isomer (main) Peak); 39.8 minutes, (R) isomer; 43.4 minutes.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) Δ: 7.81 (dd, J = 7.5, 12.1 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 7.6, 12.2 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7) .2 Hz, 1H), 7.51-7.40 (m, 3H), 7.36-7.28 (m, 5H), 7.15 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.89. (Dt, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 6.9, 10.3 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 7.3, 10.4 Hz) , 1H), 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 3H) ppm;
¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃): 139.2, 134.0, 133.8, 133.0, 132.8, 131.72, 131.70, 131.62, 131.57, 131.5, 128.4, 128.3 , 128.2, 128.1, 127.9, 127.5, 87.7, 87.6, 58.6, 16.4 ppm;
IR (CHCl₃) Ν: 3381, 2991, 1554cm^-1;
MS (FAB⁺): 381 (MH⁺, 100);
HRMS (FAB⁺) Calculated value [C₂₁H₂₂N₂O₃P]⁺: 381.1368; Analytical value: 381.1365.
[Example 10]
tert-Butyl [(R) -2-nitro-1-phenylethyl] carbamate
  Under an argon atmosphere, tert-butyl N-benzylidenecarbamate (41.1 mg, 0.20 mmol) and (R, R) -trans-1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3- [2- To a solution of (N, N-dimethylamino) cyclohexyl] urea (7.9 mg, 0.02 mmol) in methylene chloride (0.4 mL) was added nitromethane (0.11 mL, 2.00 mmol) at room temperature with stirring. . After 24 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 5/1) to give the title compound as colorless needle crystals. (45.8 mg, yield 86%, optical purity 87% ee). The yield and optical purity are shown in Table 1. Melting point 99-100 ° C. (n-hexane / ethyl acetate).
HPLC analysis conditions:
Column: Chiralcel AD (manufactured by Daicel Chemical Industries), mobile phase: n-hexane / ethanol = 85/15, flow rate: 1.0 ml / min, detection: λ = 210 nm, retention time: (R) isomer (main peak) 9.8 min, (R) isomer; 12.1 min.
[Α]_D ³⁰-25.3 (c1.2, CHCl₃);
¹H-NMR (500 Hz, CDCl₃) Δ: 7.30-7.42 (m, 5H), 5.39 (brs, 1H), 5.29 (brs, 1H), 4.69-4.87 (m, 2H), 1.44 (S, 9H) ppm;
¹³C-NMR (500 Hz, CDCl₃): 154.9, 137.0, 129.3, 128.9, 126.4, 80.8, 79.0, 52.9, 28.3 ppm;
IR (CHCl₃) Ν: 3442, 3027, 2981, 1713, 1557, 1164, 862, 758, 699 cm^-1;
MS (FAB⁺): 267 (MH⁺, 100);
HRMS (FAB⁺): Calculated value (C₁₃H₁₉N₂O₄), [M + H]⁺: 267.1345; analysis value: 267.1352.

本発明によれば、非金属である不斉尿素化合物（Ｉ）をイミン化合物（ＩＩ）への不斉求核付加反応の不斉触媒として用いることにより、光学活性アミン化合物（ＩＶ）を高収率かつ高立体選択的に製造することができる。
また、本発明の不斉尿素化合物（Ｉ）は非金属であるため、金属廃液の処理等をする必要がなく、環境に優しい触媒である。さらに非金属であるため、回収再利用も容易に行うことができる。
本出願は、日本で出願された特願２００３−４２０１０５を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。According to the present invention, a high yield of optically active amine compound (IV) can be obtained by using non-metallic asymmetric urea compound (I) as an asymmetric catalyst for asymmetric nucleophilic addition reaction to imine compound (II). And can be produced in a highly stereoselective manner.
Moreover, since the asymmetric urea compound (I) of the present invention is non-metallic, it is not necessary to treat a metal waste liquid and is an environmentally friendly catalyst. Further, since it is non-metallic, it can be easily recovered and reused.
This application is based on Japanese Patent Application No. 2003-420105 for which it applied in Japan, The content is altogether included in this specification.

Claims

Formula (I):

[Wherein, X represents an oxygen atom or a sulfur atom; C ^* and C ^** each independently represents an asymmetric carbon; R ¹ and R ² may be the same or different and may have a substituent. A lower alkyl group, an optionally substituted aralkyl group or an optionally substituted aryl group, or together with the nitrogen atom to which R ¹ and R ² are bonded, An aliphatic heterocycle (which may be condensed with an aromatic hydrocarbon); and R ³ may have a substituent. A lower alkyl group, an aralkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, or a heteroaryl group which may have a substituent; R ⁴ and R ⁵ are The same or different lower alkyl which may have a substituent Group, or represents an aryl group which may have an optionally substituted aralkyl group or substituent, or taken together with the asymmetric carbon to which R ⁴ and R ⁵ are bonded respectively, the substituents R ⁶ and R ⁷ may be the same or different and each may have a hydrogen atom or a substituent. Or a lower alkyl group. In the presence of a compound represented by the formula (II):

[Wherein, R ⁸ and R ⁹ are each independently a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkenyl group which may have a substituent, or a substituent. An aralkyl group which may have, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, a heteroatom which may have a substituent, a cyano group,- CO ₂ R ¹¹ , —CONR ¹² R ¹³ or —COR ¹⁴ (wherein R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ and R ¹⁴ are independently the same or different and have a hydrogen atom or a substituent. A lower alkyl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, or R ¹² and R ¹³ binds Together with the nitrogen atom, an aliphatic heterocyclic ring which may have a substituent (the aliphatic heterocyclic ring may be condensed with an aromatic hydrocarbon) may be formed.) Or a carbon atom to which R ⁸ and R ⁹ are bonded may form an allocyclic ring which may have a substituent or a heterocyclic ring which may have a substituent. ^{well; R 10} is ^{^{_{^{-P (= O) R 15 R}}}} 16, -SO 2 R 17, -CO 2 R 18, -CONR 19 R 20, -COR 21, -NR 22 R 23, -SiR 24 R 25 R ²⁶ ^{^{^{^{(where, R 15, R 16, R}}}} 17, R 18, R 19, R 20, R 21, R 22, R 23, R 24, R 25 and ^{R 26} are each independently same or different , A hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, An aralkyl group which may have a group, an aryl group which may have a substituent, or a heteroaryl group which may have a substituent.), A lower which may have a substituent An alkyl group, a lower alkoxy group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, an aryl group or an allyl group which may have a substituent are shown. However, R ⁸ and R ¹⁰ may form a heterocyclic ring which may have a substituent together with a carbon atom and a nitrogen atom to which R ⁸ and R ¹⁰ are bonded, respectively. A compound represented by or a salt thereof], the general formula (III): H-Nu ( III) wherein, Nu is _{^{^{^{-C (NO 2) R 27 R}}}} 28, -CR 29 (COR 30) (COR 31 ), -OR ³² , -SR ³³ , -NR ³⁴ R ³⁵ (wherein R ²⁷ , R ²⁸ , R ³² , R ³³ , R ³⁴ and R ³⁵ are each independently the same or different, a hydrogen atom, a substituent A lower alkyl group which may have a group, an aralkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent or a heteroaryl group which may have a substituent Or R ³⁴ and R ³⁵ together with the nitrogen atom to which they are bonded may form an optionally substituted aliphatic heterocyclic ring; R ²⁹ may be a hydrogen atom, a halogen atom or a substituent. Lower alkyl which may have Or shows a heteroatom with an aryl group or a substituted group may have a substituent; R ³⁰ and R ³¹ are the same or different, a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a mono - lower alkylamino group , A di-lower alkylamino group, an aryl group which may have a substituent or an aralkyl group which may have a substituent.), An azido group or a cyano group. And a nucleophile represented by the general formula (IV):

(Wherein C ^*** represents an asymmetric carbon, and other symbols are as defined above) or a method for producing a salt thereof.

The production method according to claim 1, wherein X is a sulfur atom.

R ⁴ and R ^5, R ⁴ and cyclopropane together with the asymmetric carbons where R ⁵ are attached, respectively, cyclobutane, form a cyclopentane or cyclohexane, claim 1 or 2 A process according.

R ⁴ and R ^5, R ⁴ and R ⁵ form a cyclohexane together with the asymmetric carbon bonded to each other and R ⁶ and R ⁷ are hydrogen atom, a manufacturing method of claim 3, wherein.

The production method according to claim 4, wherein the absolute configuration of C ^* and C ^** is both S configuration or both R configuration.

(Wherein each symbol is as defined above.) R ¹⁰ is ^{^{-P (= O) R 15 R}} 16 is The method according to any one of claims 1 to 5.

R ¹⁰ is _-CO 2 ^{R 18} ^{(wherein, R 18} is. Indicating the same meaning) is The method according to any one of claims 1 to 5.

R ⁸ is a hydrogen atom, and R ⁹ is a lower alkyl group that may have a substituent, an aryl group that may have a substituent, or a heteroaryl group that may have a substituent. The manufacturing method in any one of Claims 1-7.

The production method according to claim 1, wherein the nucleophile is represented by HC (NO ₂ ) R ²⁷ R ²⁸ (wherein each symbol has the same meaning as described above).

R ²⁷ is a hydrogen atom, and R ²⁸ is a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, or a heteroaryl which may have a substituent. The manufacturing method of Claim 9 which is group.

The process according to any one of claims 1 to 10, wherein the process is carried out in at least one solvent selected from ethylene chloride, toluene, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane.